ES2753163T3 - Derivados de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol y compuestos relacionados como inhibidores de la autotaxina (ATX) y como inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (LPA) para tratar, por ejemplo, enfermedades renales - Google Patents

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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, quinolilo, quinolinilo sustituido, isoquinolilo, isoquinolinilo sustituido, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo sustituido, 1H-indol-2-ilo sustituido o benzofuran-2-ilo sustituido en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo sustituido, 1H-indol-2-ilo sustituido y benzofuran-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10; **Fórmula** Y es -OC(O)-, -NR7C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-, o A es -N- o CR5-; W es -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-; R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo y cicloalquilo; R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo y cicloalquilo; R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido , piridinilo, piridinilo sustituido, pirrolilo, pirrolilo sustituido, pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo sustituido, halógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, cicloalquilsulfanilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo , aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido, en los que aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo, y en los que fenilo sustituido, pirrolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos por entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; m, n, p y q se seleccionan independientemente de 1 o 2; R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI y AJ;**Fórmula** R11 es H, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo; R12 es alquilo, halógeno, haloalquilo y alcoxi; y sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol y compuestos relacionados como inhibidores de la autotaxina (ATX) y como inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (LPA) para tratar, por ejemplo, enfermedades renales La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para tratamiento o profilaxis en mamíferos y, en particular, a inhibidores de la autotaxina (ATX) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (LPA) y, por tanto, moduladores de los niveles de LPA y de la señalización asociada, para el tratamiento o la profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones del sistema nervioso, afecciones del sistema respiratorio, afecciones vasculares y cardiovasculares, enfermedades fibróticas, cáncer, afecciones oculares, afecciones metabólicas, prurito colestásico y otras formas de prurito crónico y rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos.
La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, quinolilo, quinolinilo sustituido, isoquinolilo, isoquinolinilo sustituido, 2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo sustituido, 1 H-indol-2-ilo sustituido o benzofuran-2-ilo sustituido en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, 2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo sustituido, 1 H-indol-2-ilo sustituido y benzofuran-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10;
Figure imgf000002_0002
A es -N- o CR5-;
W es -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo y cicloalquilo;
R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo y cicloalquilo;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido , piridinilo, piridinilo sustituido, pirrolilo, pirrolilo sustituido, pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo sustituido, halógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, cicloalquilsulfanilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo , aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido, en los que aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo, y en los que fenilo sustituido, pirrolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos por entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
m, n, p y q se seleccionan independientemente de 1 o 2;
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
R11 es H, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo;
R12 es alquilo, halógeno, haloalquilo y alcoxi;
R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI y AJ;
y sales farmacéuticamente aceptables.
La autotaxina (ATX) es una enzima secretada, también llamada ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 2 o lisofosfolipasa D, que es importante para convertir la lisofosfatidilcolina (LPC) en la molécula de señalización bioactiva, el ácido lisofosfatídico (LPA). Se ha mostrado que los niveles plasmáticos del LPA están bien correlacionados con la actividad de la ATX y, por tanto, se cree que la ATX es una fuente importante de LPA extracelular. Los primeros experimentos con un prototipo de inhibidor de la ATX han mostrado que dicho compuesto es capaz de inhibir la actividad de síntesis del LPA en plasma de ratón. El trabajo realizado en los años 70 y principios de los 80 ha demostrado que el LPA puede provocar una amplia gama de respuestas celulares como, por ejemplo, la contracción de las células del músculo liso, la activación plaquetaria, la proliferación celular, la quimiotaxia y otros. El LPA surte efecto por medio de la señalización a varios receptores acoplados a proteínas G (GPCR); los primeros miembros se denominaron originalmente receptores Edg (gen de diferenciación de células endoteliales) o gen de zona ventricular-1 (vzg-1), pero ahora se denominan receptores de LPA. El grupo prototípico consiste ahora en LPA1/Edg-2/VZG-1, LPA2/Edg-4 y LPA3/Edg-7. Recientemente se han descrito tres receptores de LPA adicionales, LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 y LPA6/p2Y5, que están más estrechamente relacionados con los receptores purinérgicos selectivos de nucleótidos que con los receptores prototípicos LPA1-3. El eje de señalización ATX-LPA participa en una amplia gama de funciones fisiológicas y fisiopatológicas, que incluyen, por ejemplo, la función del sistema nervioso, el desarrollo vascular, la fisiología cardiovascular, la reproducción, la función del sistema inmunitario, la inflamación crónica, la metástasis y progresión tumoral, la fibrosis orgánica, así como la obesidad y/u otras enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus. Por lo tanto, el incremento de la actividad de la ATX y/o incremento de los niveles de LPA, la expresión alterada de receptores del LPA y las respuestas alteradas al LPA pueden contribuir al inicio, progresión y/o desenlace de una serie de afecciones fisiopatológicas diferentes relacionadas con el eje ATX/LPA.
El documento WO2011/006569 divulga derivados tricíclicos de 1,3,4,11-a-tetrahidro-2H,10H-2,4a,10-triazadibenzo[a,d]ciclohepten-5,11-diona que son moduladores de autotaxina fosfodiesterasa y autotaxina lisofosfolipasa para el tratamiento de, por ejemplo, tumores, enfermedades oculares y artritis.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, trastornos o afecciones que están asociados con la actividad de la autotaxina y/o la actividad biológica del ácido lisofosfatídico (LPA).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en el presente documento inhiben la actividad de la autotaxina y, por lo tanto, inhiben la producción de lPa y modulan los niveles de LPA y la señalización asociada. Los inhibidores de la autotaxina descritos en el presente documento son útiles como agentes para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones en las que participan la actividad de la ATX y/o la señalización de LPA, están implicadas en la etiología o patología de la enfermedad, o están asociadas de otro modo con al menos un síntoma de la enfermedad. El eje ATX-LPA se ha implicado, por ejemplo, en angiogénesis, inflamación crónica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades fibróticas, cáncer y metástasis y progresión tumoral, afecciones oculares, afecciones metabólicas tales como obesidad y/o diabetes mellitus, afecciones tales como prurito colestásico u otras formas de prurito crónico, así como rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos.
La presente invención divulga los compuestos de fórmula (I) y sus sales y ésteres mencionados anteriormente y su uso como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación de dichos compuestos, intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para el tratamiento o la profilaxis de trastornos o afecciones que están asociados con la actividad de la ATX y/o la actividad biológica del ácido lisofosfatídico (LPA), en particular en el tratamiento o la profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones del sistema nervioso, afecciones del sistema respiratorio, afecciones vasculares y cardiovasculares, enfermedades fibróticas, cáncer, afecciones oculares, afecciones metabólicas, prurito colestásico u otras formas de prurito crónico y rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos, y el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones del sistema nervioso, afecciones del sistema respiratorio, afecciones vasculares y cardiovasculares, enfermedades fibróticas, cáncer, afecciones oculares, afecciones metabólicas, prurito colestásico u otras formas de prurito crónico y rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos.
El término "alquenilo" indica un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de 2 a 7 átomos de carbono con al menos un doble enlace. En modos de realización particulares, el alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono con al menos un doble enlace. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, prop-2-enilo, isopropenilo, n-butenilo e iso-butenilo. Un grupo alquenilo particular es etenilo.
El término "alcoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi. Un grupo alcoxi particular incluye metoxi.
El término "alcoxialcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por otro grupo alcoxi. Los ejemplos de grupo alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi. Los grupos alcoxialcoxi particulares incluyen metoximetoxi y metoxietoxi.
El término "alcoxialcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxialcoxi. Los ejemplos de grupo alcoxialcoxialquilo incluyen metoximetoximetilo, etoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metoxipropoximetilo, etoxipropoximetilo, metoximetoxietilo, etoximetoxietilo, metoxietoxietilo, etoxietoxietilo, metoxipropoxietilo y etoxipropoxietilo.
El término "alcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Entre los grupos alcoxialquilo ejemplares se incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo, etoxipropilo e isopropoximetilo. Un grupo alcoxialquilo particular incluye metoximetilo, metoxietilo e isopropoximetilo.
El término "alcoxihaloalquilo" indica un grupo haloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo haloalquilo se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Entre los grupos alcoxihaloalquilo ejemplares se incluyen metoxitrifluoroetilo, etoxitrifluoroetilo, metoxitrifluoropropilo, etoxitrifluoropropilo e isopropoxitrifluoroetilo. Un grupo alcoxihaloalquilo particular incluye metoxitrifluoroetilo.
El término "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. En modos de realización particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono, y en modos de realización más particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y pentilo. Entre los grupos alquilo particulares se incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo. Unos grupos alquilo más particulares son metilo e isopropilo.
El término "alquilcarbonilo" indica un grupo de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es metilo o etilo. Entre los grupos alquilcarbonilo particulares se incluyen grupos de fórmula -C(O)-R ' en la que R' es metilo.
El término "alquilsulfanilo" indica un grupo de la fórmula -S-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilsulfanilo incluyen grupos de fórmula -S-R', en la que R' es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo. Entre los grupos alquilsulfanilo particulares se incluye un grupo de fórmula -S-R', en la que R' es metilo.
El término "alquilsulfinilo" indica un grupo de fórmula -S(O)-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilsulfinilo incluyen grupos de fórmula -S(O)-R', en la que R' es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo o terc-butilo. Entre los grupos alquilsulfinilo particulares se incluye un grupo de fórmula -S(O)-R' en la que R' es metilo.
El término "alquilsulfonilo" indica un grupo de fórmula -S(O)2-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo incluyen grupos de fórmula -S(O)2-R', en la que R' es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo. Entre los grupos alquilsulfonilo particulares se incluye un grupo de fórmula -S(O)2-R' en la que R' es metilo.
El término "alquinilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 2 a 7 átomos de carbono que comprende uno, dos o tres triples enlaces. En modos de realización particulares, el alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono que comprenden uno o dos triples enlaces. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, prop-2-inilo, isopropinilo y n-butinilo.
El término "amino" indica un grupo -NH2.
El término "aminoalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo amino. Los ejemplos de aminoalquilo incluyen aminometilo, aminoetilo, amino-1-metil-etilo, aminopropilo, aminometilpropilo y aminopropilo. Ejemplos particulares son aminometilo y aminoetilo.
El término "aminosulfonilo" indica un grupo -S(O)2-NH2.
El término "carbonilo" indica un grupo -C(O)-.
El término "ciano" indica un grupo -CeN.
El término "cicloalcoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupo cicloalcoxi incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. Un grupo cicloalcoxi particular es ciclopropoxi.
El término "cicloalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo cicloalcoxi. Los ejemplos de grupos cicloalcoxialquilo incluyen ciclopropoximetilo, ciclopropoxietilo, ciclobutoximetilo, ciclobutoxietilo, ciclopentiloximetilo, ciclopentiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclohexiloxietilo, cicloheptiloximetilo, cicloheptiloxietilo, ciclooctiloximetilo y ciclooctiloxietilo. El término "cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. En modos de realización particulares, cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. El término "bicíclico" significa un sistema de anillo que consiste en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los ejemplos de cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. Grupos cicloalquilo monocíclicos particulares son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Un grupo cicloalquilo monocíclico más particular es ciclopropilo.
El término "cicloalquilalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se reemplaza por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalcoxi incluyen ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, cicloheptilmetoxi y ciclooctilmetoxi.
El término "cicloalquilalcoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza por un grupo cicloalquilalcoxi. Los ejemplos de cicloalquilalcoxialquilo incluyen ciclopropilmetoximetilo, ciclopropilmetoxietilo, ciclobutilmetoximetilo, ciclobutilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclohexilmetoximetilo, ciclohexilmetoxietilo, cicloheptilmetoximetilo, cicloheptilmetoxietilo, ciclooctilmetoximetilo y ciclooctilmetoxietilo.
El término "cicloalquilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilpropilo, 2-ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, biciclo[4.1.0]heptanilmetilo, biciclo[4.1.0]heptaniletilo, biciclo[2.2.2]octanilmetilo, biciclo[2.2.2]octaniletilo, adamentanilmetilo y adamantaniletilo. Los ejemplos particulares de cicloalquilalquilo son ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, biciclo[4.1.0]heptanilmetilo, biciclo[4.1.0]heptaniletilo, biciclo[2.2.2]octanilmetilo, biciclo[2.2.2]octaniletilo, adamentanilmetilo y adamantaniletilo. Otros ejemplos particulares de cicloalquilalquilo son ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, biciclo[4.1.0]heptanilmetilo, biciclo[2.2.2]octanilmetilo, adamentanilmetilo y adamantaniletilo.
El término "cicloalquilcarbonilo" de fórmula -C(O)-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilcarbonilo incluyen grupos de fórmula -C(O)-R', en la que R' es ciclopropilo.
El término "cicloalquilsulfanilo" indica un grupo de fórmula -S-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilsulfanilo incluyen grupos de fórmula -S-R', en la que R' es ciclopropilo.
El término "cicloalquilsulfinilo" indica un grupo de fórmula -S(O)-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilsulfinilo incluyen grupos de fórmula -S(O)-R', en la que R' es ciclopropilo.
El término "cicloalquilsulfonilo" indica un grupo de fórmula -S(O)2-R', en la que R' es un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilsulfonilo incluyen grupos de fórmula -S(O)2-R', en la que R' es ciclopropilo.
El término "haloalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalcoxi" indica un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi. Un grupo haloalcoxi particular es trifluorometoxi.
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. El término "perhaloalquilo" indica un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. Un grupo haloalquilo particular es trifluorometilo.
El término "haloalquilsulfanilo" indica un grupo de fórmula -S-R', en la que R' es un grupo haloalquilo. Los ejemplos de grupos haloalquilsulfanilo incluyen grupos de fórmula -S-R', en la que R' es trifluorometilo.
El término "haloalquilsulfinilo" indica un grupo de fórmula -S(O)-R', en la que R' es un grupo haloalquilo. Los ejemplos de grupos haloalquilsulfinilo incluyen grupos de fórmula -S(O)-R', en la que R' es trifluorometilo.
El término "haloalquilsulfinilo" indica un grupo de fórmula -S(O)2-R', en la que R' es un grupo haloalquilo. Los ejemplos de grupos haloalquilsulfinilo incluyen grupos de fórmula -S(O)2-R', en la que R' es trifluorometilo.
Los términos "halógeno" y "halo" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos particulares son cloro, flúor y bromo. Los halógenos más particulares son cloro y flúor.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Entre los ejemplos de hidroxialquilo se incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi-1-metil-etilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo. Ejemplos particulares son hidroximetilo e hidroxietilo.
El término "hidroxihaloalquilo" indica un grupo haloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo haloalquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Entre los grupos hidroxihaloalquilo ejemplares se incluyen hidroxitrifluoroetilo e hidroxitrifluoropropilo. Los grupos hidroxihaloalquilo particulares incluyen hidroxitrifluoroetilo.
El término "indaniloxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo indanilo.
El término "indaniloxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo indaniloxi. Entre los grupos indaniloxialquilo ejemplares se incluyen indaniloximetilo, indaniloxietilo e indaniloxipropilo. El grupo indaniloxialquilo particular es indaniloximetilo.
El término "fenoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo fenilo.
El término "fenoxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo fenoxi. Entre los grupos fenoxialquilo ejemplares se incluyen fenoximetilo, fenoxietilo y fenoxipropilo. Un grupo fenoxialquilo particular es fenoximetilo.
El término "fenilalquenilo" indica un grupo alquenilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo se ha reemplazado por un fenilo. Un grupo fenilalquenilo particular es feniletenilo.
El término "fenilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un fenilo. Grupos fenilalquilo particulares son bencilo, fenetilo y fenilpropilo. Grupos fenilalquilo más particulares son bencilo y fenetilo. Otro grupo fenilalquilo particular es bencilo.
El término "fenilalquinilo" indica un grupo alquinilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo se ha reemplazado por un fenilo. Un grupo fenilalquinilo particular es feniletinilo.
El término "fenilcicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo cicloalquilo se ha reemplazado por un fenilo. Un grupo fenilcicloalquilo particular es fenilciclopropilo.
El término "piridinilalquenilo" indica un grupo alquenilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo se ha reemplazado por un piridinilo. Un grupo piridinilalquenilo particular es piridiniletenilo.
El término "piridinilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un piridinilo. Grupos piridinilalquilo particulares son piridinilmetilo, piridiniletilo y piridinilpropilo. Un grupo piridinilalquilo más particular es piridiniletilo.
El término "piridinilalquinilo" indica un grupo alquinilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo se ha reemplazado por un piridinilo. Un grupo piridinilalquinilo particular es piridiniletinilo. El término "tiofenilalquenilo" indica un grupo alquenilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo se ha reemplazado por un tiofenilo. Un grupo tiofenilalquenilo particular es tiofeniletenilo.
El término "tiofenilalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un tiofenilo. Grupos tiofenilalquilo particulares son tiofenilmetilo, tiofeniletilo y tiofenilpropilo. Un grupo tiofenilalquilo más particular es tiofenilmetilo.
El término "tiofenilalquinilo" indica un grupo alquinilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo se ha reemplazado por un tiofenilo. Un grupo tiofenilalquinilo particular es tiofeniletinilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o por otras causas. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular, ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se pueden preparar añadiendo una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliimina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de los compuestos de fórmula (I) son las sales de clorhidrato, sales de ácido metanosulfónico y sales de ácido cítrico.
Por "ésteres farmacéuticamente aceptables" se entiende que los compuestos de fórmula general (I) se pueden derivatizar en grupos funcionales para proporcionar derivados que se pueden convertir de nuevo en los compuestos precursores in vivo. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen derivados de ésteres fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos y ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, cualquier equivalente fisiológicamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), similar a los ésteres metabólicamente lábiles, que puede producir los compuestos originales de fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de la presente invención.
El término "grupo protector" (PG) indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional, de modo que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado asociado convencionalmente con él en química sintética. Los grupos protectores se pueden eliminar en el momento apropiado. Grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxilo o grupos protectores de hidroxilo. Grupos protectores particulares son los grupos terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Otros grupos protectores particulares son los grupos terc-butoxicarbonilo (Boc) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc). Un grupo protector más particular es terc-butoxicarbonilo (Boc).
La abreviatura uM significa micromolar y es equivalente al símbolo pM.
La abreviatura ul significa microlitro y es equivalente al símbolo pl.
La abreviatura ug significa microgramo y es equivalente al símbolo pg.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
De acuerdo con la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede ser de configuración "R" o "S".
Un modo de realización de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento.
Otro modo de realización de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, 2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo sustituido, 1 H-indol-2-ilo sustituido o benzofuran-2-ilo sustituido en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, 2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo sustituido, 1 H-indol-2-ilo sustituido y benzofuran-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10;
Figure imgf000010_0001
A es -N- o CR5-;
W es -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo y cicloalquilo;
R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo y cicloalquilo;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido , piridinilo, piridinilo sustituido, halógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, cicloalquilsulfanilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo , aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido, en los que aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno por entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo, y en los que fenilo sustituido y piridinilo sustituido están opcionalmente sustituidos por entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
m, n, p y q se seleccionan independientemente de 1 o 2;
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD y AE;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Otro modo de realización de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido o 1 H-indol-2-ilo sustituido, en los que cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilaquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido y 1 H-indol-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10
Otro modo de realización más de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido o 1 H-indol-2-ilo sustituido, en los que cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilaquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido y 1 H-indol-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10.
Un modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en el que R1 es fenilalquilo sustituido o fenilalquenilo sustituido, en el que fenilalquilo sustituido o fenilalquenilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R1 es fenilalquilo sustituido por R8, R9 y R10
La presente invención se refiere también a compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el
Figure imgf000013_0001
presente documento, en la que Y es -OC(O)-, -C(O)-, -S(0)2- o
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que Y es -OC(O)- o -C(O)-.
Otro modo de realización más de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que Y es -OC(O)- y la fórmula (In).
Figure imgf000013_0002
Otro modo de realización de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que Y es -C(O)-.
Un modo de realización más particular de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que A es -N-.
Un modo de realización de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que W es -O-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-.
Otro modo de realización de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que W es -C(O)-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-.
Otro modo de realización de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que W es -C(O)-.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH y AI.
Otro modo de realización particular más de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en este documento, en la que R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD y AE.
Otro modo de realización particular de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, D, H, M, O, R y AJ.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, D, H, O y R. Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 se selecciona de los sistemas de anillo B y D.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R2 es el sistema de anillo D.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R3 y R4 son H.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R5 es H.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R6 es H o alquilo.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, hidroxiloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, pirrolilo sustituido por un alquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, alquilcarbonilo, y aminosulfonilo sustituido en el átomo de nitrógeno por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo.
Otro modo de realización particular de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, hidroxiloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y aminosulfonilo sustituido en el átomo de nitrógeno por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, hidroxiloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y aminosulfonilo sustituido en el átomo de nitrógeno por dos alquilos.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno y alquilsulfonilo.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 es H, alquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, pirrolilo sustituido con un alquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, alquilcarbonilo o aminosulfonilo sustituido en el átomo de nitrógeno por dos alquilos.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 es H, alquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o aminosulfonilo sustituido en el átomo de nitrógeno por dos alquilos.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 es haloalquilo, haloalcoxi, halógeno o alquilsulfonilo. Un modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 es haloalcoxi o halógeno.
Un modo de realización de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 es halógeno.
La presente invención también se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, ciano o halógeno.
La presente invención también se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 es H, alquilo, haloalquilo, alcoxi o halógeno.
Otro modo de realización de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 es H, alquilo o halógeno.
La presente invención se refiere también a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R8 y R9 son halógeno.
Un modo de realización de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R9 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, ciano o halógeno.
Además, un modo de realización de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 es H o alquilo.
Otro modo de realización de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R10 es H.
Un modo de realización de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que R11 es haloalquilo.
Un modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que m es 1.
Otro modo de realización particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que n es 1.
Un modo de realización más particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que m y n son 1.
Un modo de realización particular de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que p y q son 1.
La presente invención se refiere también a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que n, p y q son 1.
Otro modo de realización más particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
R1 es fenilalquilo sustituido o fenilalquenilo sustituido, en la que fenilalquilo sustituido y fenilalquenilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10;
Y es -OC(O)- o -C(O)-;
A es -N-;
W es -C(O)-;
R8 es haloalquilo, haloalcoxi, halógeno o alquilsulfonilo;
R9 es H, alquilo o halógeno;
R10 es H o alquilo;
m y n son 1;
p y q se seleccionan independientemente de 1 o 2;
R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, D, H, M, O, R y AJ;
R12 es halógeno
y sales farmacéuticamente aceptables.
Otro modo de realización más particular de la presente invención son también los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento, en la que
R1 es fenilalquilo sustituido o fenilalquenilo sustituido, en la que fenilalquilo sustituido y fenilalquenilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10;
Y es -OC(O)- o -C(O)-;
A es -N-;
W es -C(O)-;
R8 es haloalquilo, haloalcoxi, halógeno o alquilsulfonilo;
R9 es H, alquilo o halógeno;
R10 es H o alquilo;
m y n son 1;
p y q se seleccionan independientemente de 1 o 2;
R2 se selecciona de los sistemas de anillo B y D;
y sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)propan-1-ona;
6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-diclorofenil)propanoil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; (3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(9H-pirido[3,4-b]indol-3-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-(1 H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(9H-carbazol-3-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(1 H-indazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; trans-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
cis-2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,8aS)-2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}metanona; (3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-clorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxifenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil}-hexahidrobenzooxazol-2-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4 trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(2-isopropilfenil)prop-2-en-1-ona;
trans-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxifenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil}-3H-benzooxazol-2-ona;
(3aR,5s,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-iloxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,5r,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-iloxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aS,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 3-metanosulfonil-5-trifluorometilbencílico del ácido trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxílico;
(3aR,6aR)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico;
éster 3-metanosulfonil-5-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d] azepin-6-carboxílico;
éster 3-metanosulfonil-5-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
cis-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,7aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxílico;
trans-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,8aS)-6-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 1-(3-clorofenil)ciclopropílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster biciclo[4.1.0]hept-7-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster adamantan-2-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 1-fluoro-ciclohexilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-adamantan-2-iletílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-adamantan-1-iletílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster adamantan-1-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster ciclohexilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)bencílico del ácido cis-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)bencílico del ácido cis-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 2-ciclohexiletilo;
éster 3-fluoro-5-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3-cloro-5-cianobencilo;
éster 3-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-fluoro-5-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-cloro-5-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-fluoro-3-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3-ciano-5-fluorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3-cloro-5-metoxibencilo;
éster (1S,4R)-3-metil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster (1R,4S)-1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aR,5s,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)carbamoil]hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)carbamoil]hexahidrociclopirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,5r,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-((1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; 1-((3aR,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)propan-1-ona;
(3aR,6aS)-5-((1H-indazol-5-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-diclorofenil)propanoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona;
4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(3aR,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
cis-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)decahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil)hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2(1H)-ona;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro-1 H-[1,6]naftiridin-2-ona;
(3aR,7aR) 5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil}-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-ona;
(1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)amida del ácido (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d] azepin-2-carboxílico;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
(1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)amida del ácido (3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
(4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)amida del ácido (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxílico;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)amida del ácido (3aS,8aR)-6-[3-(3-cloro-fenil)-2,2-dimetil-propionil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxílico;
(3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)etil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aS,7aS)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aS,7aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
(+)-trans-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(-)-trans-2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(-)-trans-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(+)-trans-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(3,5-dicloro-fenil)prop-2-en-1-ona; (1H-benzotriazol-5-il)-{trans-2-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il}metanona; (E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
(E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)propan-1-ona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(6-cloro-1H-indol-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-p-tolilprop-2-en-1-ona;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-N,N-dimetilbencenosulfonamida;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)benzonitrilo;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
1- ((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-2-il)prop-2- en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-clorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(difluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxoprop-1-enil)benzonitrilo;
(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(-)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1- ona;
(+)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-4-il)prop-2- en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2,4-difluorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2,4-diclorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-difluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-oxo-propenil}benzonitrilo; 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-3-fluorobenzonitrilo;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-3-fluorobenzonitrilo;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(difluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[cis-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
3- ((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)benzonitrilo;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-3-4- (trifluro metoxi )fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona;
(E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-metanosulfonilfenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-metoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxo-propenil}-5-clorobenzonitrilo;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-metoxi-5 -trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4 trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-fenil-prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-fenil-propan-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona; (3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-5-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxamida;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)-N-metiloctahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-bifenil-4-il-propan-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometiltio)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
1- ((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etanona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(3-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(3-cloro-5-trifluorometoxi-fenil)prop-2- en-1-ona;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(3,5-dicloro-fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-3-metil-fenoxi)etanona; 1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)etanona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometilsulfinil)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanoil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-(3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoil)-N-metiloctahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-fenil)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(2-fluoro-4-trifluorometoxifenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-1-ona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(2-isopropil-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-3-il-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)propan-1-ona;
[2-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)etil]amida del ácido (3aS,8aR)-6-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propionil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxílico;
clorhidrato de (E)-3-[4-(trifluoro-metoxi)fenil]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]prop-2-en-1-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)etanona; (E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propenona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciclopropilfenil)prop-2-en-1-ona;
éster 4-fluoro-2-trifluorometilbencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
éster 2-ciclopropil-4-trifluorometilbencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-trifluorometoxi-fenoxi)etanona; éster 2-metoxi-4-trifluorometoxibencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c] piridin-5-carboxílico;
4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-oxo-etoxi}-3-trifluorometilbenzonitrilo;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-[4-metil-2-(1-metil-pirrolidin-3-il)fenoxi]etanona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)etanona; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etanona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(6-isopropil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etanona;
éster 2-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d] azepin-6-carboxílico;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(5-cloro-2-(trifluorometil)fenoxi)etanona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)etanona;
4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-oxoetoxi]-3 propan-2-il-benzonitrilo;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propan-1-ona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-[2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propan-1-ona;
éster 3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-triazolo[4,5-b]piridin-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-ona;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 7-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 6-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-cloro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 6-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-trifluorometil-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-metil-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 6-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-metil-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
1-[(3aR,6aR)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)propan-1-ona;
(4-etoxiquinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona;
(4-etoxiquinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;
6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-cianobencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-difluorometoxi-3-fluorobencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-difluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 5-trifluorometoxi-piridin-2-ilmetílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropil-5-metilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-etoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropil-5-metilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-fluoro-4-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-etoxi-5-fluorobencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-metoxi-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-ciclobutoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-cloro-2-etoxi-5-fluorobencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propenona; éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-sulfamoil-piperidin-1-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-isopropil-fenoxi)etanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-trifluorometil-fenoxi)etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(bifenil-2-iloxi)etanona;
(E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propenona;
1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi)etanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-pirrol-1-il-fenoxi)etanona;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-metoxi-benzonitrilo; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-benzonitrilo;
1- [(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-fenoxi-etanona;
2- {2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluorometoxibenzonitrilo;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(6-trifluorometoxi-1H-indol-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona; 1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciclopropilfenil)propan-1 -ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-isopropil-5-metil-fenoxi)etanona; 1- [(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-bromo-4-trifluorometoxifenoxi)etanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-isopropilbenzonitrilo;
2- (2-acetil-fenoxi)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etanona;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-5-isopropil-2-metilbenzonitrilo;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(naftalen-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4-metoxi-naftalen-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-etoxi-benzonitrilo; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluoro-4-trifluorometoxifenil)propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-fenoxi)etanona;
[(3aS,6aS)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-il-metanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-[2-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi]etanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4-metoxi-naftalen-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-terc-butil-fenoxi)etanona;
[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[trans-4-(4-clorofenil)ciclohexil]metanona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-piridin-3ilfenoxi)etanona;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxopropil]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitrilo;
4- [3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxopropil]-3-propan-2-ilbenzonitrilo;
[(3aR,6aR)-5-[1-(4-clorofenil)piperidin-4-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(1H-benzotriazol-5- il)metanona;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4-propan-2-iloxinaftalen-2-il)metanona;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4-propan-2-iloxiquinolin-2-il)metanona;
1- [(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-ona;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2- il]-2-oxoetoxi]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitrilo;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)isoquinolin-3-il]metanona;
1- [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2- (4-bromo-2-terc-butilfenoxi)etanona;
1- [(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-bromo-2-tercbutilfenoxi)etanona;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2- il]-2-oxoetoxi]-3-terc-butilbenzonitrilo;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxoetoxi]-3-tercbutilbenzonitrilo;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[1-metil-5-(trifluorometoxi)indol-2-il]metanona;
1- [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2- [4-(trifluorometoxi)fenoxi]etanona;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(1-etoxiisoquinolin-3-il)metanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)etanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-etoxiquinolin-2-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-ciclobutoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-bromo-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-ciclopropil-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-cloro-fenil)piperidin-1-carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}metanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-cloro-fenil)piperazin-1-carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}metanona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
trans-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
trans-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También, otros ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento se seleccionan de
trans-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
trans-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procedimientos para la fabricación de los compuestos de fórmula (I) como se describe en el presente documento son un objetivo de la invención.
La preparación de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en vías de síntesis secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas generales. Las habilidades requeridas para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos resultantes son conocidas por los expertos en la técnica. En caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros se pueden separar mediante los procedimientos descritos en el presente documento o conocidos por el experto en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía (quiral) o cristalización. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen la significación dada en el presente documento.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden sintetizar a partir del precursor de amina 1 y los reactivos apropiados, usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Figure imgf000032_0001
Por ejemplo, la amina 1 se hace reaccionar con un éster de cloroformiato adecuado de fórmula R1-OC(O)-Cl (2), o con un éster de imidazol-1-carboxilato de fórmula (3A), o con un derivado de succinimidil carbonato de fórmula (3B), dando lugar a un compuesto de fórmula (I) en la que Y es -OC(O)-.
Figure imgf000032_0002
La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de los mismos, en presencia o no de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes.
Los ésteres de cloroformiato 2 están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar a partir del alcohol correspondiente de fórmula R1-OH, por reacción con el fosgeno o un equivalente del fosgeno (por ejemplo, difosgeno, trifosgeno), como se describe en la literatura.
Los ésteres de imidazol-1-carboxilato 3A se sintetizan a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula R1-OH, por reacción con 1,1'-carbonildiimidazol. La reacción se realiza a temperatura ambiente, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo. Los ésteres de imidazol-1-carboxilato 3A típicamente no se aíslan sino que se hacen reaccionar directamente con aminas 1 como se describe anteriormente.
Los derivados del carbonato de succinimidilo 3B se sintetizan a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula R1-OH, por reacción con el carbonato de N,N'-disuccinimidilo. La reacción se realiza a temperatura ambiente, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina. Los derivados del carbonato de succinimidilo 3B típicamente no se aíslan sino que se hacen reaccionar directamente con aminas 1 como se describe anteriormente.
Los alcoholes de fórmula R1-OH están disponibles comercialmente o se pueden producir por los procedimientos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica.
De forma alternativa, la amina 1 se hace reaccionar con una N-(clorocarbonil)amina adecuada de fórmula R1-N(R7)-C(O)-Cl (4) o, en el caso de que R7 sea H, con un isocianato de fórmula R1-NCO (5), dando lugar a compuestos de fórmula (I) en la que Y es -NR7C(O)-.
Las N-(clorocarbonil)aminas (4) se sintetizan a partir de las aminas correspondientes de fórmula R1-N(R7)H por reacción con el fosgeno o un equivalente del fosgeno, como se describe en la literatura.
Los isocianatos 5 están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de las aminas correspondientes de fórmula R1-NH2 , por reacción con el fosgeno o un equivalente del fosgeno (por ejemplo, difosgeno, trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol) como se describe en la literatura.
De forma alternativa, la amina 1 se hace reaccionar con un ácido carboxílico adecuado de fórmula R1-COOH (6), dando lugar a un compuesto de fórmula (I), en la que Y es -C(O)-. La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfonio, en disolventes apróticos tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -40 °C y 80 °C en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina y/o 4-(dimetilamino)piridina.
La amina 1 también se puede hacer reaccionar con reactivos de acilación adecuados tales como cloruros de acilo de fórmula R1-COCl (7) para dar lugar a compuestos de fórmula (I) en la que Y es -C(O)-. La reacción se realiza en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como trietilamina o 4-metilmorfolina, a temperaturas entre 0 °C y 80 °C.
Los ácidos carboxílicos (6) y los haluros de acilo (7) están disponibles comercialmente o se pueden preparar como se describe en el presente documento o en la literatura.
De forma alternativa, la amina 1 se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo adecuado de fórmula R1-SO2Cl (8), dando lugar a compuestos de fórmula (I), en la que Y es -S(O2)-. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de los mismos, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes.
Los cloruros de sulfonilo (8) están disponibles comercialmente o se pueden preparar como se describe en el presente documento o en la literatura.
De forma alternativa, la amina 1 se hace reaccionar con un reactivo de clorooxadiazol adecuado de fórmula general 9, o con el reactivo de oxadiazolona 10, dando lugar a un compuesto de fórmula (I), en la que Y es
Figure imgf000033_0001
En el caso de que los compuestos de fórmula (I) se produzcan a partir de la amina 1 y el clorooxadiazol 9, la reacción se realiza en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente tal como tolueno, etanol, N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano a temperaturas entre 20 °C y 150 °C.
En el caso de que los compuestos de fórmula (I) se produzcan a partir de la amina 1 y la oxadiazolona 10, la reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio y una base, por ejemplo, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, a temperaturas entre 20 °C y 100 °C como se describe en la literatura.
Las oxadiazolonas 10 están disponibles comercialmente o se pueden producir como se describe en la literatura.
Los clorooxadiazoles 9 están disponibles comercialmente o se pueden producir a partir de las oxadiazolonas correspondientes, por reacción con un reactivo halogenante adecuado, por ejemplo, oxicloruro de fósforo y/o pentacloruro de fósforo, a temperaturas entre 60 °C y 120 °C.
De forma alternativa, la amina 1 se hace reaccionar con un reactivo de halotiadiazol adecuado de fórmula general 11 (X = Cl o Br) o con un reactivo de tiadiazoletiona 12, dando lugar a los compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000034_0001
en la que Y es
RS N í- VN x RS N r-N V
H
11 12
En el caso de que los compuestos de fórmula (I) se produzcan a partir de la amina 1 y el halooxadiazol 11, la reacción se realiza en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina o 1,8­ diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente tal como tolueno, etanol, N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano a temperaturas entre 20 °C y 150 °C.
En el caso de que los compuestos de fórmula (I) se produzcan a partir de la amina 1 y la tiadiazoletioniona 12, la reacción se realiza en un disolvente tal como etanol o N,N-dimetilformamida a temperaturas entre 20 °C y 100 °C como se describe en la literatura.
Las tiadiazoletionas 12 están disponibles comercialmente o se pueden producir como se describe en la literatura. Los halotiadiazoles 11 están disponibles comercialmente o se pueden producir como se describe en la literatura. Las aminas de fórmula general 1 se sintetizan a partir de precursores 13 protegidos adecuadamente.
Figure imgf000034_0002
Los grupos protectores (PG) adecuados son terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido tal como 3,5-dicloro-benciloxicarbonilo. La desprotección de los intermedios 13 se puede realizar usando procedimientos y reactivos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, en el caso de que PG sea benciloxicarbonilo opcionalmente sustituido, la desprotección se puede realizar por hidrogenación a presiones entre 1 bar y 100 bar, en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón activado, a temperaturas entre 20 °C y 150 °C en disolventes tales como metanol o etanol. De forma alternativa, en el caso de que PG sea terc-butoxicarbonilo, la desprotección se puede realizar en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como agua, 2-propanol, diclorometano o 1,4-dioxano a temperaturas entre 0 °C y 30 °C.
Los carbamatos 13 en los que A es N se representan por la estructura general 13A.
Figure imgf000034_0003
PG es un grupo protector adecuado, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido tal como 3,5-dicloro-benciloxicarbonilo.
Los carbamatos 13A se pueden producir a partir de precursores de amina de fórmula general 14 por reacción con reactivos apropiados, usando procedimientos conocidos en la técnica.
Figure imgf000035_0001
Por ejemplo, 14 se hace reaccionar con agentes alquilantes de fórmula general X-CR3R4-R2 (15) donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I u OSO 2 CH 3 , dando lugar a 13A , donde W es -CR3R4-. Esta reacción se realiza en un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y 100 °C.
De forma alternativa, para los compuestos de fórmula 13A, en la que W es -CR3R4-, R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y R3 es H, la amina 14 se hace reaccionar con aldehídos o cetonas de fórmula general R4-C(O)-R2 (16) en una reacción de aminación reductora, dando lugar a 13A. Esta reacción se realiza en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente tal como metanol, ácido acético, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0 °C y 50 °C.
De forma alternativa, la amina 14 se hace reaccionar con un ácido carboxílico adecuado de fórmula R2-COOH (17) , dando lugar a compuestos de fórmula 13A, en la que W es -C(O)-. La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfonio, en disolventes apróticos tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -40 °C y 80 °C en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina y/o 4-(dimetilamino)piridina.
De forma alternativa, la amina 14 se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo adecuado de fórmula R2-SO2Cl (18) , dando lugar a compuestos de fórmula 13A, en la que W es -S(O2)-. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de los mismos, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes.
De forma alternativa, la amina 14 se hace reaccionar con una N-(clorocarbonil)amina adecuada de fórmula R2-N(R6)-C(O)-Cl (19) dando lugar a compuestos de fórmula 13A, en la que W es -C(O)-NR6-, o con un isocianato de fórmula R2-Nc O (20), dando lugar a compuestos de fórmula 13A, en la que W es -C(O)-NR6- y R6 es H.
De forma alternativa, la amina 14 se hace reaccionar con el fosgeno o equivalente del fosgeno (difosgeno, trifosgeno) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina) en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, para proporcionar la N-(clorocarbonil)amina correspondiente de fórmula 21, que a continuación se hace reaccionar con una amina de fórmula HN(R6)R2 (22) en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, dando lugar a compuestos de fórmula 13A, en la que W es -C(O)-NR6-.
Figure imgf000035_0002
De forma alternativa, la amina 14 se hace reaccionar con el fosgeno o un equivalente del fosgeno (difosgeno, trifosgeno) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina), en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, dando lugar a la N-(clorocarbonil)amina correspondiente de fórmula 21, que a continuación se hace reaccionar con aminas de fórmula H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA o H-AF en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, dando lugar a compuestos de la fórmula 13A, en la que W es -C(O)- y R2 es O, P, Q, R, T, U, V, X, AA o AF.
Las N-(clorocarbonil)aminas 19 se sintetizan a partir de las aminas 22 correspondientes por reacción con el fosgeno o un equivalente del fosgeno (difosgeno, trifosgeno) como se describe en la literatura.
Los isocianatos 20 están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de las aminas correspondientes de fórmula R2-NH2, por reacción con el fosgeno o un equivalente del fosgeno (por ejemplo, difosgeno, trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol) como se describe en la literatura.
Las aminas 14, los agentes alquilantes 15, los aldehídos/cetonas 16, los ácidos carboxílicos 17, los cloruros de sulfonilo 18 y las aminas 22 están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar como se describe en el presente documento o en la literatura.
Los carbamatos 13 en los que A es CR5 y R5 es H están representados por la fórmula general 13B, en la que PG es un grupo protector adecuado, por ejemplo terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo sustituido tal como 3,5-dicloro-benciloxicarbonilo.
Figure imgf000036_0001
El compuesto 13B, en el que W es -NR6-, se produce a partir de la cetona 23 por reacción con una amina de fórmula HN(R6)R2 (22) en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente tal como metanol, ácido acético, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0 °C y 50 °C.
Figure imgf000036_0002
Las cetonas 23 y las aminas 22 están disponibles comercialmente o se pueden preparar como se describe en la literatura.
El compuesto 13B , en el que W es -O- o -S-, se produce a partir del alcohol 24 usando procedimientos y reactivos conocidos en la técnica.
Figure imgf000036_0003
Por ejemplo, el alcohol 24 se hace reaccionar a temperatura ambiente con feno1HO-R2 o tiofeno1HS-R2 en presencia de trifenilfosfina y un dialquilazodicarboxilato, por ejemplo, diisopropilazodicarboxilato o dietilazodicarboxilato, en un disolvente tal como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano, dando lugar a 13B, en el que W es -O- o -S-.
En el caso de que W sea -O- y R 2 es B, los compuestos de fórmula 13B también se pueden producir a partir de alcohol 24 en una secuencia de tres etapas. Por lo tanto, el compuesto 24 se hace reaccionar en la etapa 1 a temperatura ambiente con un éster alquílico del ácido 2,4-dihidroxibenzoico en presencia de trifenilfosfina y un dialquilazodicarboxilato, por ejemplo, diisopropilazodicarboxilato o dietilazodicarboxilato, en un disolvente tal como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano, convirtiendo el grupo hidroxilo en un sustituyente 3-hidroxi-4-(alcoxicarbonil)fenil éter. Este se hidroliza en la etapa 2 al grupo 3-hidroxi-4-carboxifenilo correspondiente, usando una base tal como hidróxido de sodio en agua y en presencia de codisolventes como tetrahidrofurano y/o metanol o etanol. En la etapa 3, el intermedio 3-hidroxi-4-carboxifenil éter se puede someter a una reordenación de Curtius como se describe en la literatura, por ejemplo, usando difenilforforilazida, en un disolvente tal como tolueno, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina , a temperaturas entre 60 °C y 110 °C, dando lugar al correspondiente 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il éter 13B, en el que W es -O- y R2 es B.
De forma alternativa, la conversión del alcohol 24 en el metanosulfonato correspondiente usando cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -20 °C y 30 °C, y el tratamiento del metanosulfonato intermedio con fenol HO-R2 o tiofenol HS-R2 en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, a temperaturas entre 20 °C y 100 °C, dan lugar a 13B , en el que W es -O- o -S-.
El compuesto 13B, en el que W es -SO2-, se produce a partir del compuesto 13B, en el que W es -S- por oxidación con un reactivo adecuado, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido 3-cloroperbenzoico, en un disolvente tal como ácido fórmico, ácido acético o diclorometano, a temperaturas entre 0 °C y 50 °C.
Los alcoholes 24 se producen a partir de las cetonas 23 usando un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio, en un disolvente tal como metanol, a temperaturas entre 0 °C y 50 °C.
Los carbamatos 13 en los que A es CR5, R5 es H y W es-C(O)-N(R6)- están representados por la fórmula general 13C, en la que R12 es N(R6)R2, O, P, Q, R, T, U, V, X, AA o AF.
Figure imgf000037_0001
La amida 13C se produce a partir del ácido carboxílico 25 por reacción de acoplamiento con una amina de fórmula HN(R6)R2 (22), H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA o H-AF.
Figure imgf000037_0002
La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, en disolventes apróticos tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -40 °C y 80 °C en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina y/o 4-(dimetilamino)piridina.
Los ácidos carboxílicos 25 están disponibles comercialmente o se pueden producir como se describe en la literatura.
Los compuestos de fórmula (I), en la que A es N, se pueden producir a partir de precursores de amina de fórmula general 26 por reacción con reactivos apropiados, usando procedimientos conocidos en la técnica.
Figure imgf000037_0003
Por ejemplo, una amina de fórmula 26 se hace reaccionar con agentes alquilantes de fórmula general X-CR3R4-R2 (15) donde X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I u OSO2CH3 , dando lugar a compuestos de fórmula (I), en la que A es N y W es -CR3R4-. Esta reacción se realiza en un disolvente tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y 100 °C.
De forma alternativa, una amina de fórmula 26 se hace reaccionar con aldehidos o cetonas de fórmula general R4-C(O)-R2 (16) en una reacción de aminación reductora, dando lugar a compuestos de fórmula (I) en la que A es N, W es -CR3R4-, R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo y R3 es H. Esta reacción se realiza en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente tal como metanol, ácido acético, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0 °C y 50 °C.
De forma alternativa, la amina 26 se hace reaccionar con un ácido carboxilico adecuado de fórmula R2-COOH (17) , dando lugar a compuestos de fórmula (I) en la que A es N y W es -C(O)-. La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, en disolventes apróticos tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre 40°C y 80 °C en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina y/o 4-(dimetilamino)piridina.
De forma alternativa, la amina 26 se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo adecuado de fórmula R2-SO2Cl (18) , dando lugar a compuestos de fórmula (I) en la que A es N y W es -S(O2)-. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de los mismos, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes.
De forma alternativa, la amina de fórmula 26 se hace reaccionar con una N-(clorocarbonil)amina adecuada de fórmula R2-N(R6)-C(O)-Cl (19) dando lugar a compuestos de fórmula (I), en la que A es N y W es C(O)-NR6, o con isocianato R2-NCO (20), dando lugar a compuestos de fórmula (I), en la que A es N, W es -C(O)-NR6 - y R6 es H.
De forma alternativa, la amina 26 se hace reaccionar con el fosgeno o un equivalente del fosgeno (difosgeno, trifosgeno) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina), en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, dando lugar a la N-(clorocarbonil)amina correspondiente de fórmula 27, que a continuación se hace reaccionar con una amina de fórmula H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA o H-AF en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, dando lugar a compuestos de fórmula (I), en la que A es N, W es -C(O)-y R2 es O, P, Q, R, T, U, V, X, AA o AF.
Figure imgf000038_0001
Las aminas 26 se pueden sintetizar a partir de sus derivados de carbamato de terc-butilo de fórmula 28 por desprotección de carbamato. La desprotección se puede realizar en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como agua, 2-propanol, diclorometano o 1,4-dioxano a temperaturas entre 0 °C y 30 °C.
Figure imgf000038_0002
Los carbamatos de terc-butilo 28 se pueden sintetizar a partir de precursores de amina de fórmula 29 y reactivos apropiados, usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Figure imgf000039_0001
Por ejemplo, una amina de fórmula 29 se hace reaccionar con un éster de cloroformiato adecuado de fórmula R1-OC(O)-Cl (2), o con un éster de imidazol-1-carboxilato de fórmula (3A), o con un derivado de succinimidil carbonato de fórmula (3B), dando lugar a un compuesto de fórmula 28, en la que Y es -OC(O)-. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de los mismos, en presencia o no de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes.
De forma alternativa, una amina de fórmula 29 se hace reaccionar con una N-(clorocarbonil)amina adecuada de fórmula R1-N(R7)-C(O)-Cl (4) dando lugar a compuestos de fórmula 28, en la que Y es -NR7C(O)-, o con un isocianato de fórmula R1-NCO (5) dando lugar a compuestos de fórmula 28, en la que Y es -NR7C(O)- y R7 es H.
De forma alternativa, la amina 29 se hace reaccionar con un ácido carboxílico adecuado de fórmula R1-COOH (6), dando lugar a compuestos de fórmula 28, en la que Y es -C(O)-. La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfonio, en disolventes apróticos tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -40 °C y 80 °C en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina y/o 4-(dimetilamino)piridina.
La amina 29 también se puede hacer reaccionar con reactivos de acilación adecuados, tales como cloruros de acilo de fórmula R1-COCl (7) para proporcionar compuestos de fórmula 28, en la que Y es -C(O)-. La reacción se realiza en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como trietilamina o 4-metilmorfolina, a temperaturas entre 0 °C y 80 °C.
De forma alternativa, la amina 29 se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo adecuado de fórmula R1-SO2Cl (8), dando lugar a compuestos de fórmula 28, en la que Y es -S(O2)-. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de los mismos, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes.
De forma alternativa, la amina 29 se hace reaccionar con un reactivo de clorooxadiazol adecuado de fórmula general 9, o con el reactivo de oxadiazolona 10, dando lugar a compuestos de fórmula 28, en la que Y es
Figure imgf000039_0002
En el caso en que el compuesto 28 se produce a partir de la amina 29 y el clorooxadiazol 9, la reacción se realiza en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente tal como tolueno, etanol, N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano, a temperaturas entre 20 °C y 150 °C.
En el caso de que 28 se produzca a partir de la amina 29 y la oxadiazolona 10, la reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio y una base, por ejemplo, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, a temperaturas entre 20 °C y 100 °C como se describe en la literatura.
De forma alternativa, la amina 29 se hace reaccionar con un reactivo de halotiadiazol adecuado de fórmula general 11 (X es Cl o Br) o con el reactivo de tiadiazoletiona 12, dando lugar a compuestos de fórmula 28, en la que Y es
Figure imgf000040_0001
En caso de que el compuesto 28 se produzca a partir de la amina 29 y el halotiadiazol 11, la reacción se realiza en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente tal como tolueno, etanol, N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano, a temperaturas entre 20 °C y 150 °C.
En caso de que el compuesto 28 se produzca a partir de la amina 29 y la tiadiazoletioniona 12, la reacción se realiza en un disolvente tal como etanol o N,N-dimetilformamida a temperaturas entre 20 °C y 100 °C como se describe en la literatura.
De forma alternativa, la amina 29 se acila con un haluro de haloalcanoilo, por ejemplo, cloruro de bromoacetilo, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -78 °C y 20 °C, dando lugar al correspondiente intermedio de haloalcanamida, que en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, experimenta una reacción de sustitución nucleófila con un fenol sustituido, dando lugar a compuestos de fórmula 28, en la que Y es -C(O)- y R1 es fenoxialquilo sustituido.
Las aminas de fórmula 29 están disponibles comercialmente o se pueden producir como se describe en la literatura.
Los compuestos de fórmula (I), en la que A es CR5 y W es-C(O)-N(R6)- se pueden producir a partir de precursores de ácido carboxílico de fórmula general 30 por reacción con reactivos de amina apropiados de fórmula general HN(R6)R2, H-O, H-P, H-Q, H-R, H-T, H-U, H-V, H-X, H-AA o H-AF usando procedimientos conocidos en la técnica.
Figure imgf000040_0002
Por ejemplo, esta reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, en disolventes apróticos tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -40 °C y 80 °C en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina y/o 4-(dimetilamino)piridina.
Los ácidos carboxílicos 30 se pueden producir a partir de los precursores de éster correspondiente 31, en los que Ra es alquilo inferior, por ejemplo metilo o etilo, usando procedimientos y reactivos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reacción se realiza en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en disolventes tales como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 20 °C y 100 °C.
Figure imgf000040_0003
Los compuestos de fórmula 31 se pueden sintetizar a partir de precursores de amina de fórmula 32 y reactivos apropiados, usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Figure imgf000041_0001
Por ejemplo, una amina de fórmula 32 se hace reaccionar con un éster de cloroformiato adecuado de fórmula R1-OC(O)-Cl (2) o con un éster de imidazol-1-carboxilato de fórmula 3, dando lugar a compuestos de fórmula 31, en la que Y es -OC(O)-. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de los mismos, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes.
De forma alternativa, una amina de fórmula 32 se hace reaccionar con una N-(clorocarbonil)amina adecuada de fórmula R1-N(R7)-C(O)-Cl (4) dando lugar a compuestos de fórmula 31, en la que Y es -NR7C(O)-, o con un isocianato de fórmula R1-NCO (5) dando lugar a compuestos de fórmula 31, en la que Y es -NR7C(O)- y R7 es H.
De forma alternativa, la amina 32 se hace reaccionar con un ácido carboxílico adecuado de fórmula R1-COOH (6), dando lugar a compuestos de fórmula 31, en la que Y es -C(O)-. La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfonio, en disolventes apróticos tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre -40 °C y 80 °C en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina y/o 4-(dimetilamino)piridina.
La amina 32 también se puede hacer reaccionar con reactivos de acilación adecuados, tales como cloruros de acilo de fórmula R1-COCl (7) para dar lugar a compuestos de fórmula 31, en la que Y es -C(O)-. La reacción se realiza en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como trietilamina o 4-metilmorfolina, a temperaturas entre 0 °C y 80 °C.
De forma alternativa, la amina 32 se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo adecuado de fórmula R1-SO2Cl (8), dando lugar a compuestos de fórmula 31, en la que Y es -S(O2)-. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, agua o mezclas de los mismos, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio, a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes.
De forma alternativa, la amina 32 se hace reaccionar con un reactivo de clorooxadiazol adecuado de fórmula general 9, o con el reactivo de oxadiazolona 10, dando lugar a compuestos de fórmula 31, en la que Y es
Figure imgf000041_0002
En caso de que el compuesto 31 se produzca a partir de la amina 32 y el clorooxadiazol 9, la reacción se realiza en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente tal como tolueno, etanol, N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano, a temperaturas entre 20 °C y 150 °C.
En caso de que 31 se produzca a partir de la amina 32 y la oxadiazolona 10, la reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio y una base, por ejemplo, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, a temperaturas entre 20 °C y 100 °C como se describe en la literatura.
De forma alternativa, la amina 32 se hace reaccionar con un reactivo de halotiadiazol adecuado de fórmula general
Figure imgf000041_0003
o con el reactivo de tiadiazoletiona 12, dando lugar a compuestos de fórmula 31, en la
que Y e
En caso de que el compuesto 31 se produzca a partir de la amina 32 y el halotiadiazol 11, la reacción se realiza en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente tal como tolueno, etanol, N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano, a temperaturas entre 20 °C y 150 °C.
En caso de que el compuesto 31 se produzca a partir de la amina 32 y la tiadiazoletioniona 12, la reacción se realiza en un disolvente tal como etanol o N,N-dimetilformamida a temperaturas entre 20 °C y 100 °C como se describe en la literatura.
Las aminas de fórmula general 32 se sintetizan a partir de precursores 33 protegidos adecuadamente.
Figure imgf000042_0001
Los grupos protectores (PG) adecuados son terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. La desprotección de los intermedios 33 se puede realizar usando procedimientos y reactivos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, en el caso de que PG sea benciloxicarbonilo, la desprotección se puede realizar por hidrogenación a presiones entre 1 bar y 100 bar, en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón activado, a temperaturas entre 20 °C y 150 °C en disolventes tales como metanol o etanol.
De forma alternativa, en el caso de que PG sea terc-butoxicarbonilo, la desprotección se puede realizar en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como agua, 2-propanol, diclorometano o 1,4-dioxano a temperaturas entre 0 °C y 30 °C.
Figure imgf000042_0002
Los sustituyentes R5 se pueden introducir comenzando a partir del precursor de éster 34, utilizando reactivos y procedimientos adecuados conocidos en la técnica. Por ejemplo, 34 se hace reaccionar con agentes alquilantes de fórmula general R5-X en la que R5 es alquilo o cicloalquilo y X es un grupo saliente tal como Cl, Br, I u OSO2CH3 , dando lugar a 33, en el que R5 es alquilo o cicloalquilo. Esta reacción se realiza en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio o pirrolidida de litio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o tolueno, a temperaturas entre -78 °C y 50 °C.
Los ésteres 34, en los que Ra es metilo o etilo, se producen a partir de ácidos carboxílicos 25 usando procedimientos y reactivos conocidos en la técnica. Por ejemplo, 25 se alquila con yoduro de metilo o bromuro de etilo en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a entre -20 °C y 30 °C, dando lugar al éster metílico o etílico 34, respectivamente.
Un modo de realización de la presente invención es también un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III);
Figure imgf000043_0001
en la que R1, R2, A, W, m, n, p y q son como se definen anteriormente, Y es -OC(O)-.
En particular, en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como 4-metilmorfolina y a una temperatura comprendida entre -78 °C y reflujo, en particular entre -10 °C y temperatura ambiente.
Un objetivo de la presente invención es también un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Asimismo, un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento y un vehículo terapéuticamente inerte. La presente invención divulga un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones del sistema nervioso, afecciones del sistema respiratorio, afecciones vasculares y cardiovasculares, enfermedades fibróticas , cáncer, afecciones oculares, afecciones metabólicas, prurito colestásico y otras formas de prurito crónico y rechazo agudo y crónico de trasplante de órganos.
Las afecciones renales incluyen, pero no se limitan a, lesión renal aguda y enfermedad renal crónica con y sin proteinuria, incluida la insuficiencia renal terminal (IRT). Más pormenorizadamente, esto incluye disminución del aclaramiento de creatinina y disminución de la tasa de filtración glomerular, microalbuminuria, albuminuria y proteinuria, glomeruloesclerosis con expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa (en particular, nefropatía diabética y amiloidosis), trombosis focal de capilares glomerulares (en particular, microangiopatías trombóticas), necrosis fibrinoide global, lesiones isquémicas, nefrosclerosis maligna (tal como retracción isquémica, flujo sanguíneo renal reducido y arteriopatía renal), hinchazón y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas) como en entidades de nefritis glomerular, esclerosis glomerular segmentaria focal, nefropatía por IgA, vasculitis/enfermedades sistémicas, así como rechazo agudo y crónico de trasplante renal.
Las afecciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, cirrosis hepática, congestión hepática, hepatopatía colestásica que incluye prurito, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo agudo y crónico de trasplante hepático. Las afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, artritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, trastorno de evacuación anómala y similares, así como enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma bronquial crónica.
Otras afecciones del sistema respiratorio incluyen, pero no se limitan a, otras enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologías, que incluyen fibrosis yatrógena inducida por fármacos, fibrosis ocupacional y/o ambiental, enfermedades sistémicas y vasculitis, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), conjuntivopatía vascular, proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioliomiomatosis, enfermedades hereditarias (síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, trastornos de almacenamiento metabólico, enfermedad pulmonar intersticial familiar), fibrosis inducida por radiación, silicosis, fibrosis pulmonar inducida por amianto o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
Las afecciones del sistema nervioso incluyen, pero no se limitan a, dolor neuropático, esquizofrenia, neuroinflamación (por ejemplo, astrogliosis), neuropatías periféricas y/o autónomas (diabéticas) y similares. Las afecciones vasculares incluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis, enfermedad vascular trombótica, así como microangiopatías trombóticas, arteriopatía proliferativa (tal como células miointimales hinchadas rodeadas por matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), ateroesclerosis, distensibilidad vascular disminuida (tal como rigidez, distensibilidad ventricular reducida y distensibilidad vascular reducida), disfunción endotelial y similares.
Las afecciones cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, hipertensión arterial y pulmonar, arritmia cardíaca tal como fibrilación auricular, apoplejía y otros daños vasculares.
Las enfermedades fibróticas incluyen, pero no se limitan a, fibrosis miocárdica y vascular, fibrosis renal, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis cutánea, esclerodermia y peritonitis encapsulante.
En un modo de realización particular se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la profilaxis de la fibrosis orgánica o cutánea.
En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es fibrosis tubulointersticial renal o glomeruloesclerosis. En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es esteatosis hepática no alcohólica, fibrosis hepática o cirrosis hepática.
En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es fibrosis pulmonar idiopática.
El cáncer y la metástasis del cáncer incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, mesotelioma, glioma, carcinoma hepático, cánceres gastrointestinales y progresión y agresividad metastásica de los mismos.
Las afecciones oculares incluyen, pero no se limitan a, retinopatía proliferativa y no proliferativa (diabética), degeneración macular senil (DMS) seca y húmeda, edema macular, oclusión arterial/venosa central, lesión traumática, glaucoma y similares.
Las afecciones metabólicas incluyen, pero no se limitan a, obesidad y diabetes.
En otro modo de realización, se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o la profilaxis de prurito colestásico u otras formas de prurito crónico.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones del sistema nervioso, enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para uso en el tratamiento o la profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas y enfermedades fibróticas.
Un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento o profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones del sistema nervioso, enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos.
Un modo de realización particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describe en el presente documento para el tratamiento o la profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas y enfermedades fibróticas.
En un modo de realización particular, la afección renal se selecciona del grupo que consiste en lesión renal aguda, enfermedad renal crónica, nefropatía diabética, rechazo agudo de trasplante renal y nefropatía crónica por aloinjerto.
En otro modo de realización particular, la afección renal es una lesión renal aguda.
En otro modo de realización particular, la afección renal es una enfermedad renal crónica.
En un modo de realización particular adicional, la afección renal es nefropatía diabética.
En otro modo de realización particular, la afección renal es un rechazo agudo de trasplante renal.
En otro modo de realización particular, la afección renal es nefropatía crónica por aloinjerto.
En un modo de realización particular, la afección hepática es un rechazo agudo y crónico de trasplante hepático.
En un modo de realización particular, la afección inflamatoria es artritis.
En un modo de realización particular, la afección del sistema nervioso es dolor neuropático.
En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es peritonitis encapsulante.
En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es fibrosis pulmonar idiopática.
En otro modo de realización, la enfermedad fibrótica es esteatosis hepática no alcohólica, fibrosis hepática o cirrosis hepática.
Procedimientos de ensayo
PRODUCCIÓN DE ATX HUMANA DE LONGITUD COMPLETA, CON Y SIN SU MARCA
Clonación de autotaxina (ATX - ENPP2): el ADNc se preparó a partir de ARN total de células hematopoyéticas humanas comerciales y se usó como molde en PCR por solapamiento para generar un ORF de ENPP2 humano de longitud completa con o sin una marca 3'-6xHis. Estos insertos de longitud completa se clonaron en el vector pcDNA3.1V5-His TOPO (Invitrogen). Se verificaron las secuencias de ADN de varios clones individuales. Se usó el ADN de un clon correcto de longitud completa para transfectar células Hek293 para la verificación de la expresión de proteínas. La secuencia de ENPP2 codificado se ajusta a la entrada Q13822 de Swissprot, con o sin la marca 6xHis C-terminal adicional.
Fermentación de ATX: la proteína recombinante se produjo mediante transfección transitoria a gran escala en biorreactores de tanque agitado controlado de 20 l (Sartorius). Durante el crecimiento celular y la transfección, la temperatura, la velocidad del agitador, el pH y la concentración de oxígeno disuelto se mantuvieron a 37 °C, 120 rpm, 7,1 y 30 % de OD, respectivamente. Se cultivaron células FreeStyle 293-F (Invitrogen) en suspensión en medio FreeStyle 293 (Invitrogen) y se transfectaron a aprox. 1-1,5 x 10E6 células/ml con los ADN plasmídicos anteriores usando X-tremeGENE Ro-1539 (producto comercial, Roche Diagnostics) como agente complejante. Las células se alimentaron con una solución de nutrientes concentrada [J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1­ 199 (página 193)] y se indujeron con butirato de sodio (2 mM) 72 h después de la transfección y se recogieron 96 h después de la transfección. La expresión se analizó mediante inmunoelectrotransferencia, ensayo enzimático y/o cromatografía IMAC analítica. Después de enfriar la suspensión celular a 4 °C en un intercambiador de calor de flujo continuo, se realizó la separación celular y la filtración estéril del sobrenadante mediante filtración a través de unidades filtradoras Zeta Plus 60M02 E16 (Cuno) y Sartopore 2 XLG (Sartorius). El sobrenadante se almacenó a 4 °C antes de la purificación.
Purificación de ATX: se acondicionaron 20 litros de sobrenadante de cultivo para ultrafiltración añadiendo Brij 35 a una concentración final de 0,02 % y ajustando el pH a 7,0 usando HCl 1 M. A continuación, el sobrenadante se microfiltró primero a través de un filtro Ultran-Pilot Open Channel PES de 0,2 pm (Whatman) y luego se concentró hasta 1 litro a través de un filtro Ultran-Pilot Screen Channel PES con MWCO de 30 kDa (Whatman). Antes de la cromatografía IMAC, se añadió NiSO4 a una concentración final de 1 mM. El sobrenadante aclarado se aplicó a continuación a una columna HisTrap (GE Healthcare) previamente equilibrada en Na2HPO450 mM, pH 7,0, NaCl 0,5 M, glicerol al 10 %, CHAPS al 0,3 %, NaN3 al 0,02 %. La columna se lavó por etapas con el mismo tampón que contenía imidazol 20 mM, 40 mM y 50 mM, respectivamente. La proteína se eluyó posteriormente usando un gradiente lineal de imidazol hasta 0,5 M en 15 volúmenes de columna. Las fracciones que contenían ATX se agruparon y se concentraron usando una célula Amicon equipada con una membrana de filtrado PES de 30 kDa. La proteína se purificó adicionalmente mediante cromatografía de exclusión por tamaño en Superdex S-200 de grado preparativo (XK 26/100) (GE Healthcare) en BICINE 20 mM, pH 8,5, NaCl 0,15 M, glicerol al 10 %, CHAPS al 0,3 %, NaN3 al 0,02 %. El rendimiento final de proteína después de la purificación fue de 5-10 mg de ATX por litro de sobrenadante de cultivo. La proteína se almacenó a -80 °C.
ENSAYO DE INHIBICIÓN DE LA ENZIMA ATX HUMANA
La inhibición de ATX se midió mediante un ensayo de extinción de fluorescencia usando un sustrato análogo marcado específicamente (sustrato MR121). Para obtener este sustrato MR121, el éster (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etoxi)propionilamino]etoxi}hidroxi-fosforiloxi)-2-hidroxi-propílico del ácido 6-aminohexanoico protegido con BOC y TBS (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) se marcó con el fluoróforo MR121 (CAS 185308-24-1, 1-(3-carboxipropil)-11-etil-1,2,3,4,8,9,10,11-octahidro-dipirido[3,2-b:2',3'-i]fenoxazin-13-io) en la amina libre del lado de la etanolamina y a continuación, después de la desprotección, posteriormente con triptófano en el lado del ácido aminohexanoico.
Las soluciones de trabajo del ensayo se realizaron como sigue:
tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, NaCI 140 mM, KCl 5 mM, CaCl21 mM, MgCÍ21 mM, Triton-X-100 al 0,01 %, pH 8,0;
Solución de ATX: ATX (humana marcada con His) solución madre (1,08 mg/ml en bicina 20 mM, pH 8,5, NaCl 0,15 M, glicerol al 10 %, CHAPS al 0,3 %, NaN3 al 0,02 %, diluido a una concentración final de 1,4-2,5x en tampón de ensayo;
Solución de sustrato MR121: solución madre de sustrato MR121 (sustrato MR121 800 pM en DMSO), diluida a una concentración final de 2-5x en tampón de ensayo.
Los compuestos de prueba (madre 10 mM en DMSO, 8 pl) se obtuvieron en placas de muestra de 384 pocillos (Corning Costar n. ° 3655) y se diluyeron con 8 pl de DMSo . Se hicieron diluciones en serie en fila transfiriendo 8 pl de solución de cpd a la siguiente fila hasta la fila O. El compuesto y las soluciones de control se mezclaron cinco veces y se transfirieron 2 pl a placas de ensayo de 384 pocillos (Coming Costar n. ° 3702). A continuación, se añadieron 15 pl de solución ATX 41,7 nM (concentración final 30 nM), se mezcló cinco veces y a continuación se incubó durante 15 minutos a 30 °C. Se añadieron 10 pl de solución de sustrato MR121 (concentración final 1 pM), se mezcló 30 veces y a continuación se incubó durante 15 minutos a 30 °C. A continuación se midió la fluorescencia cada 2 minutos durante 1 hora (placa de Perkin Elmer: lector de visión multimodo); intensidad de luz: 2,5 %; tiempo de exposición: 1,4 s, filtro: Fluo_630/690 nm) y los valores de CI50 se calcularon a partir de estas lecturas.
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Los compuestos de fórmula (I) y las sales o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describen en el presente documento tienen valores de CI50 entre 0,00001 pM y 1000 pM, los compuestos particulares tienen valores de CI50 entre 0,0005 pM y 500 pM, otros compuestos particulares tienen valores de CI50 entre 0,0005 pM y 50 pM y los compuestos más particulares tienen valores de CI50 entre 0,0005 pM y 5 pM. Estos resultados se han obtenido usando el ensayo enzimático descrito anteriormente.
Se pueden usar los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por vía interna, tal como por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales) o por vía rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración se puede efectuar también por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables).
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden procesar con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementen la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria aproximada de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de 0,5 mg a 4 mg aproximadamente por kg de peso corporal (por ejemplo, de 300 mg aproximadamente por persona), dividida preferentemente en 1­ 3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Sin embargo, quedará claro que se puede sobrepasar el límite superior proporcionado en el presente documento cuando se demuestre que está indicado.
La invención se ilustra a continuación en el presente documento mediante ejemplos, que no tienen carácter limitante.
En caso de que los ejemplos preparativos se obtengan como una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros se pueden obtener mediante procedimientos descritos en el presente documento o mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía quiral o cristalización.
Ejemplos
Todos los ejemplos e intermedios se prepararon en atmósfera de nitrógeno si no se especifica otra cosa.
Abreviaturas:
ac. = acuoso; CAS-RN = número de registro del Chemical Abstracts Service; e.r. = proporción enantiomérica; HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento; MS = espectro de masas; sat. = saturado
Ejemplo 1
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-Tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona
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A una solución de clorhidrato de (E)-1-((3aR,8aS)-octahidrop¡rrolo[3,4-d]azep¡n-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona (intermedio 5; 40 mg, 102 pmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadieron N-metilmorfolina (51,8 mg, 512 pmol), ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxílico (CAS-RN 33062-47-4; 17,1 mg, 102 pmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (42,8 mg, 113 pmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 16 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (41 mg, 80 %). Goma incolora, MS: 504,7 (M+H)+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el ejemplo 1, reemplazando el clorhidrato de (E)-1-((3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona y el ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxílico por los reactivos de amina y ácido carboxílico apropiados, respectivamente.
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Ejemplo 2
trans-2-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
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A una solución de clorhidrato de trans-hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 1.1; 50 mg, 137 pmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadieron 4-metilmorfolina (69,1 mg, 684 pmol), ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (20,9 mg, 137 pmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (62,4 mg, 164 pmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 18 h, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (50,3 mg, 301 pmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución ac. 1 M de ácido clorhídrico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (35 mg, 52 %). Goma amarilla clara, MS: 490,5 (M+H)+.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con el ejemplo 2, reemplazando el clorhidrato de transhexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencio por el material de partida apropiado.
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Ejemplo 3
(3aR,5s,6aS)-5-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-iloxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
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Una mezcla de ácido 4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-diclorobenciloxi)carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-iloxi)-2hidroxibenzoico (intermedio 12.1; 63 mg, 135 jmol), trietilamina (13,7 mg, 135 jmol) y difenilfosforilazida (37,2 mg, 135 |jmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 110 °C durante 20 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía (sílice, gradiente de heptano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (19 mg, 30 %). Sólido blanco, MS: 463,2 (M+H)+.
Ejemplo 3.01
(3aR,5r,6aS)-5-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-iloxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
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El compuesto del título se produjo de forma análoga al ejemplo 3 a partir del ácido 4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-diclorobenciloxi)carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-iloxi)-2-hidroxibenzoico (intermedio 12). Sólido blanco, MS: 463,2 (M+H)+.
Ejemplo 4
(3aS,6aS)-5-(1 H-Benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5­ diclorobencilo
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A una solución de (3,5-diclorofenil)metanol (21,4 mg, 121 jmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (20,6 mg, 127 jmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 3 h, se añadieron trietilamina (61,3 mg, 606 jmol) y diclorhidrato de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (intermedio 2.4; 40 mg, 121 jmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 16 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de cloruro de amonio, la fase orgánica se lavó con solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (38 mg, 68%). Espuma amarilla clara, MS: 460,4 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se produjeron de forma análoga al ejemplo 4, reemplazando el diclorhidrato de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona y el (3,5-diclorofenil)metanol por los precursores de amina y alcohol apropiados, respectivamente.
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Ejemplo 5
(3aR,5r,6aS)-5-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
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Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (121 mg, 556 pmol) a temperatura ambiente a una solución de (3aR,6aS)-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 13; 128 mg, 371 pmol), 6-aminobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona (CAS-RN 22876-17-1; 57,3 mg, 371 pmol) y ácido acético (134 mg, 2,22 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,5 ml); a continuación, después de 16 h, se añadió otra porción de triacetoxiborohidruro de sodio (39,3 mg, 185 pmol). Después de otras 6 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoníaco al 25 % 95:5:0,25), seguida de cromatografía HPLC (Reprosil Chiral-NR, heptano/etanol 3:2) produjo el compuesto del título (70 mg, 41 %). Sólido blanco, MS: 462,2 (M+H)+.
Ejemplo 6
(3aR,6aS)-5-((1 H-Benzo[d]imidazol-5-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
A una suspensión blanca de clorhidrato de (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 1; 35 mg, 99,5 pmol) y 1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído (15,0 mg, 99,5 pmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (31,6 mg, 149 pmol) y ácido acético (9,0 mg, 150 pmol); a continuación, después de 3 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (42 mg, 95%). Espuma blanca, MS: 445,3 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se produjeron de forma análoga al ejemplo 6, reemplazando el clorhidrato de (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo y el 1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído por los reactivos de amina y aldehído apropiados, respectivamente.
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Ejemplo 7
(3aR,6aS)-5-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
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A una suspensión de clorhidrato de (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 1; 40 mg, 114 pmol) y piridina (45,0 mg, 569 pmol) en acetona (2 ml) se añadió cloruro de 2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-sulfonilo (25,2 mg, 108 pmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 40 h, la mezcla de reacción se repartió entre solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo; a continuación, después de 40 min, la suspensión formada se trató con acetato de etilo/heptano 1:1 y el precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (24 mg, 41 %). Sólido blanco, MS: 512,2 (M+H)+.
Ejemplo 8
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-Tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
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A una suspensión de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (CAS-RN 706757-05-3; 52,5 mg, 423 pmol) en diclorometano (8 ml) se añadió una solución de (3aR,6aS)-5-(clorocarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 9; 168 mg, 423 pmol) en diclorometano (2 ml) gota a gota a temperatura ambiente; a continuación, después de 1 h, se añadió N,N-dimetilformamida (1 ml). Después de 96 h, la mezcla de reacción se lavó con solución ac. sat. de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (136 mg, 69%). Aceite incoloro, MS: 465,5 (M+H)+.
Los siguientes ejemplos se produjeron de forma análoga al ejemplo 8, reemplazando el (3aR,6aS)-5-(clorocarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo por cloruro de (3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carbonilo (intermedio 9.1) y la 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina por el precursor de amina apropiado.
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Ejemplo 9
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-Triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida
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Se añadió una solución de bis(triclorometil)carbonato (73,7 mg, 248 pmol) en acetato de etilo (10 ml), gota a gota a 0 °C durante un período de 5 minutos, a una solución de (E)-1-((3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona (intermedio 5; 176 mg, 497 pmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se retiró el baño de hielo; a continuación, después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de la concentración a vacío, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (7 ml); a continuación, después de la adición de clorhidrato de (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina (66,8 mg, 497 pmol) y trietilamina (251 mg, 2,48 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y a continuación se repartió entre solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; heptano/acetato de etilo 4:1, seguido de diclorometano/metanol 95:5) dio el compuesto del título (68 mg, 28 %). Sólido blanco, MS: 479,5 (M+H)+.
Los siguientes ejemplos se produjeron de forma análoga al ejemplo 8, reemplazando la (E)-1-((3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona por el material de partida apropiado y el clorhidrato de (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina por el reactivo de amina apropiado.
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Ejemplos 10A y 10B
Éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aR,7aS)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico y éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aS,7aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico
Figure imgf000083_0001
cis-2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo racémico (ejemplo 1.02; 616 mg, 1,30 mmol) se separó por HPLC preparativa usando una columna Reprosil Chiral-NR como fase estacionaria y heptano/etanol 3:2 como fase móvil. Esto produjo el enantiómero de elución más rápida (ejemplo 10A; 227 mg, 37 %; espuma naranja, MS: 474,5 (M+H)+) y el enantiómero de elución más lenta (ejemplo 10B; 211 mg, 34 %; espuma naranja, MS: 474,5 (M+H)+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma análoga a los ejemplos 10A y 10B por separación por HPLC de sus racematos:
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Ejemplo 13
(E)-1-[trans-2-(1H-Benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(3,5-dicloro-fenil)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000083_0002
Una solución de trans-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (ejemplo 1.08; 105 mg, 221 pmol) en etanol (2 ml) se agitó durante 72 h bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) en presencia de paladio (10 % sobre carbono, 100 mg, 94 pmol), a continuación, el material insoluble se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, se recogió en solución de ácido clorhídrico (5-6 M en 2-propanol, 1 ml); a continuación, se concentró a vacío durante 1 h y el residuo se trituró en acetato de etilo para producir un sólido blanquecino (32 mg). Este material se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml); a continuación, se añadieron 4-metilmorfolina (44,8 mg, 443 jmol), ácido 3,5-diclorocinámico (19,2 mg, 88,5 |jmol) y hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (50,5 mg, 133 jmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 18 h, la mezcla de reacción se repartió entre solución ac. sat. de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (9 mg, 9 %). Goma incolora, MS: 470,5 (M+H)+.
Ejemplo 14
(1H-Benzotriazol-5-il)-{trans-2-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il}metanona
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A una solución de 5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (CAS-RN 1711-61-1; 30 mg, 153 jmol) y N,N-diisopropiletilamina (98,6 mg, 763 jmol) en N,N-dimetilformamida (3,00 ml) se añadió clorhidrato de (1H-benzotriazol-5-il)-trans-octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il-metanona (intermedio 2.1; 51,7 mg, 168 jmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 10 min, se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio (75,8 mg, 16 8 jmol). Después de 16 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución ac. sat. de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (42 mg, 61%). Sólido blanco, MS: 450,4 (M+H)+.
Ejemplo 15
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-Benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000084_0002
A una solución de clorhidrato de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (intermedio 2.2; 30 mg, 102 jmol), 4-metilmorfolina (51,6 mg, 511 jmol) y ácido (E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acrílico (23,7 mg, 102 jmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se añadió hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (38,8 mg, 102 jmol) a 0 °C; a continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente durante un período de 16 h. Después de repartir entre acetato de etilo y solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (38 mg, 79%). Espuma blanca, MS: 472,4 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se produjeron de forma análoga al ejemplo 15, reemplazando el clorhidrato de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona y el ácido (E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acrílico por la amina y el ácido carboxílico apropiados, respectivamente.
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Ejemplo 16
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-Benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometilsulfinil)fenil)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000103_0001
A la solución de (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-carbon¡l)octahidrop¡rrolo[3,4-d]azep¡n-6(7H)-¡l)-3-(4-(tr¡fluoromet¡lt¡o)fen¡l)prop-2-en-1-ona (ejemplo 15.69; 25 mg, 48,5 pmol) en ác¡do acét¡co (1 ml) se añad¡ó soluc¡ón ac. de peróx¡do de h¡drógeno al 35 % (9,43 mg, 97,0 pmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 95 °C; a cont¡nuac¡ón, después de 3 h, se añad¡ó otra porc¡ón de soluc¡ón ac. de peróx¡do de h¡drógeno al 35 % (18,9 mg, 194 pmol). Después de otras 15 h, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de etilo y soluc¡ón ac. sat. de h¡drogenocarbonato de sod¡o. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se evaporó. La cromatografía (gel de síl¡ce, grad¡ente de d¡clorometano a d¡clorometano/metanol/soluc¡ón ac. de amon¡aco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (11 mg, 43%). Espuma blanca, MS: 532,4 (M+H)+.
Ejemplo 17
1-((3aR,8aS)-2-(1H-Benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona
Figure imgf000103_0002
Una soluc¡ón de (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)prop-2-en-1-ona (ejemplo 1.15; 63 mg, 122 pmol) en metanol (4 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de h¡drógeno (1 bar) en presenc¡a de palad¡o (10 % sobre carbón act¡vado, 39 mg, 0,37 mmol); a cont¡nuac¡ón, después de 18 h, se el¡m¡nó el mater¡al ¡nsoluble por f¡ltrac¡ón a través de t¡erra de d¡atomeas. El f¡ltrado se evaporó y se pur¡f¡có por cromatografía (gel de síl¡ce; grad¡ente de heptano/acetato de etilo) para produc¡r el compuesto del título (48 mg, 74 %). Espuma blanca, MS: 520,7 (M+H)+.
Los s¡gu¡entes ejemplos se produjeron de forma análoga al ejemplo 17, reemplazando la (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-carbon¡l)octah¡drop¡rrolo[3,4-d]azep¡n-6(7H)-¡l)-3-(3-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)prop-2-en-1-ona por el mater¡al de part¡da aprop¡ado.
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Ejemplo 18
Clorhidrato de (E)-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]prop-2-en-1-ona
Figure imgf000107_0001
Etapa 1: (S)-6-((3aR.8aS)-6-((E)-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)acr¡lo¡l)decahidrop¡rrolo[3.4-d1azep¡n-2-carbon¡l)-6.7-dihidro-1 H-¡m¡dazo[4.5-c]p¡r¡d¡n-1,5(4H)-dicarbox¡lato de di-terc-butilo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al ejemplo 15 a partir del clorhidrato de (E)-1-((3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona (intermedio 5) y el ácido (S)-1,5-bis(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxílico (CAS-RN 175289-42-6). Espuma blanca, MS: 704,3 (M+H)+.
Etapa 2: clorhidrato de (E)-3-[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l1-1-[(3aS.8aR)-2-((S)-4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-¡m¡dazo[4.5-c1p¡r¡d¡n-6-carbon¡l)octah¡drop¡rrolo[3.4-d1azep¡n-6-¡l1prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 1, etapa 2 a partir del (S)-6-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)decahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil)-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1,5(4H)-dicarboxilato de di-terc-butilo. Sólido blanco, MS: 504,2 (M+H)+.
Ejemplo 19
1-[(3aS,6aS)-5-(1H-Benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-isopropil-5-metil- fenoxi)etanona
A una suspensión de clorhidrato de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (intermedio 2.04; 25 mg, 85,1 pmol, 1,00 equiv.), N-metilmorfolina (43,0 mg, 426 pmol) y ácido 2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)acético (17,7 mg, 85,1 pmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (32,4 mg, 85,1 pmol) a 0 °C; a continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante un periodo de 16 h. Después de repartir entre acetato de etilo y solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (37 mg, 97%). Espuma blanca, MS: 448,6 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se produjeron de forma análoga al ejemplo 19, reemplazando el clorhidrato de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona y el ácido 2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)acético por la amina y el ácido carboxílico apropiados, respectivamente.
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Ejemplo 20
(1H-Benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-cloro-fenil)piperidin-1-carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}metanona
Figure imgf000116_0001
A una suspensión blanca de clorhidrato de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona (intermedio 2.4; 40 mg, 136 pmol) y trietilamina (68,9 mg, 681 pmol) en diclorometano (4 ml) se añadió una solución de cloruro de 4-(4-clorofenil)piperidin-1-carbonilo (intermedio 9.3; 44,9 mg, 163 pmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente; a continuación, después de 19 h, la mezcla de reacción se repartió entre solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (50 mg, 77 %). Espuma blanca, MS: 479,6 (M+H)+.
El siguiente ejemplo se produjo de forma análoga al ejemplo 20, reemplazando el cloruro de 4-(4-clorofenil)piperidin-1-carbonilo por el reactivo apropiado.
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Intermedios
Intermedio 1
Clorhidrato de (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
Etapa 1: (3aR.6aS)-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c1p¡rrol-2.5(1H.3H)-d¡carbox¡lato de 2-terc-butilo 5-(3,5-d¡clorobenc¡lo) A una solución marrón clara de (3,5-diclorofenil)metanol (425 mg, 2,35 mmol) en diclorometano (7 ml) se añadió N,N'-carbonildiimidazol (401 mg, 2,47 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h; a continuación se añadió (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo (CAS-RN 250275-15­ 1; 526 mg, 2,35 mmol); a continuación, después de 15 h, la mezcla de reacción se repartió entre solución ac. 1 M de ácido clorhídrico y diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (972 mg, 99 %). Aceite viscoso marrón claro, MS: 359,2 (M+H-isobuteno)+.
Etapa 2: clorhidrato de (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
A una solución de (3aR,6aS)-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2,5(1H,3H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo 5-(3,5-diclorobencilo) (962 mg, 2,32 mmol) en 2-propanol (4 ml) se añadió ácido clorhídrico (5-6 M en 2-propanol) (11,6 ml, 57,9 mmol); a continuación, después de 3 h, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo y unas pocas gotas de etanol; a continuación, el precipitado se recogió por filtración para producir el compuesto del título (738 mg, 91 %). Sólido blanco, MS: 315,3 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el intermedio 1, reemplazando el (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo y el (3,5-diclorofenil)metanol por la amina y el alcohol apropiados, respectivamente.
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Intermedio 2
Clorhidrato de (1 H-benzotriazol-5-M)-cis-octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il-metanona
Etapa 1: cis-5-( 1 H-benzo[d][ 1.2.31triazol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1 H-p¡rrolo[3.4-c]p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-butilo A una solución de c¡s-hexahidro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-butilo (intermedio 14; 50 mg, 210 pmol) en N.N-dimetilformamida (1 ml) se añadieron 4-metilmorfolina (84,9 mg. 840 pmol), ácido 1H-benzo[d][1.2.3]tr¡azol-5-carboxíl¡co (36,0 mg. 220 pmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N.N.N'.N'-tetrametiluronio (120 mg. 315 pmol) a temperatura ambiente; a continuación. después de 16 h. la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de magnesio. se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice. gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (52 mg. 67%). Goma amarilla clara. MS: 370,5 (M-H)-.
Etapa 2: clorhidrato de (1H-benzotr¡azol-5-¡l)-c¡s-octah¡drop¡rrolo[3,4-c1p¡r¡d¡n-5-¡l-metanona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 1. etapa 2 a partir del (3aS,7aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rid¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-butilo. Sólido blanco. MS: 272,5 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el intermedio 2. reemplazando el (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo y el ácido 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxílico por la amina y el ácido carboxílico apropiados. respectivamente.
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000119_0001
________________ Intermedio 3
Clorhidrato de 3-(3,5-diclorofenil)-1-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)propan-1-ona
Etapa 1: (3aR.6aS)-5-(3-(3.5-d¡clorofen¡l)propano¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo A una soluc¡ón de ác¡do 3-(3,5-d¡clorofen¡l)propano¡co (103 mg, 470 pmol), (3aR,6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (CAS-RN 250275-15-1; 100 mg. 471 pmol) y 4-met¡lmorfol¡na (238 mg. 2,35 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (1 ml) se añad¡ó hexafluorofosfato O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N.N.N'.N'-tetramet¡luron¡o (268 mg. 705 pmol) a temperatura amb¡ente; a cont¡nuac¡ón. después de 16 h. la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de et¡lo y soluc¡ón ac. sat. de h¡drogenocarbonato de sod¡o. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se evaporó. La cromatografía (gel de síl¡ce; grad¡ente de heptano/acetato de et¡lo) proporc¡onó el compuesto del título (161 mg. 83 %). Ace¡te ¡ncoloro. MS: 357.1 (M-¡sobuteno+H)+.
Etapa 2: clorh¡drato de 3-(3.5-d¡clorofen¡l)-1-((3aR.6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-¡l)propan-1-ona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 1. etapa 2 a part¡r del (3aR.6aS)-5-(3-(3.5-d¡clorofen¡l)propano¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo. Sól¡do blanco. MS: 313.1 (M+H)+.
Intermedio 4
(3aR,5s,6aS)-N-((1H-1,2,3-Triazol-4-il)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato Etapa 1: (3aR.5s.6aS)-5-((1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡lcarbamo¡l)hexah¡droc¡clopenta[c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de tercbutílo
A una soluc¡ón de ác¡do (3aR.5s.6aS)-2-(terc-butox¡carbon¡l)octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-5-carboxíl¡co (WuX¡ AppTec (Wuhan) Co.. Ltd.; referenc¡a WX110047; 100 mg. 392 pmol) y clorh¡drato de (1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metanam¡na (52.7 mg. 392 pmol) en d¡clorometano (2 ml) se añad¡eron a 0 °C d¡¡soprop¡let¡lam¡na (127 mg. 979 pmol) y hexafluorofosfato de benzotr¡azol-1-¡l-ox¡-tr¡s-(d¡met¡lam¡no)fosfon¡o (182 mg. 411 pmol); a cont¡nuac¡ón. después de 15 h. a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se evaporó y el res¡duo se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se evaporó. La cromatografía (gel de síl¡ce. grad¡ente de acetato de et¡lo/metanol) produjo el compuesto del título (100 mg. 75 %). Espuma blanca. MS: 334.5 (M-H)-.
Etapa 2: (3aR.5s.6aS)-N-((1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡l)octah¡droc¡clopenta[c1p¡rrol-5-carboxam¡da 2.2.2-tr¡fluoroacetato Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (340 mg. 2.98 mmol) a temperatura amb¡ente a una soluc¡ón de (3aR.5s.6aS)-5-((1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡lcarbamo¡l)hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (100 mg. 298 pmol) en d¡clorometano; a cont¡nuac¡ón. después de 4 h. la mezcla de reacc¡ón se evaporó para produc¡r el compuesto del título. que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. Ace¡te amar¡llo claro. MS: 236.5 (M+H)+.
Intermedio 5
Clorhidrato de (E)-1-((3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona
Etapa 1: (3aR.8aS)-6-((E)-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)acr¡lo¡l)octah¡drop¡rrolo[3.4-d1azep¡n-2(1H)-carbox¡lato de tercbut¡lo
A una soluc¡ón de clorh¡drato de (3aR.8aS)-octah¡drop¡rrolo[3.4-d]azep¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (CAS-RN 1251013-07-6; 1.50 g. 5.42 mmol). 4-met¡lmorfol¡na (2.19 g. 21.7 mmol) y ác¡do (E)-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)acríl¡co (1.26 g. 5.42 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (30 ml) se añad¡ó hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol)-1-¡l)-N.N.N'.N'-tetramet¡luron¡o (2.06 g. 5.42 mmol) a 0 °C. Después de 60 m¡n. se ret¡ró el baño de h¡elo; a cont¡nuac¡ón. después de 16 h. la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de et¡lo y soluc¡ón ac. sat. de h¡drogenocarbonato de sod¡o. La fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón ac. sat. de cloruro de amon¡o. agua y salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se tr¡turó en heptano/acetato de et¡lo 9:1 para produc¡r el compuesto del título (2.20 g. 89 %). Sól¡do blanco. MS: 399.5 (M+H-¡sobuteno)+.
Etapa 2: clorhidrato de (E)-1-((3aR.8aS)-octah¡drop¡rrolo[3.4-d1azep¡n-6(7H)-¡l)-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)prop-2-en-1-ona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 1. etapa 2 a part¡r del (3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)acr¡lo¡l)octah¡drop¡rrolo[3,4-d]azep¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo. Sól¡do blanco. MS: 355.5 (M+H)+.
Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os se produjeron de acuerdo con el ¡ntermed¡o 5. reemplazando el clorh¡drato de (3aR.8aS)-octah¡drop¡rrolo[3.4-d]azep¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo y el ác¡do (E)-3-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)acríl¡co por los precursores de am¡na y ác¡do carboxíl¡co aprop¡ados. respect¡vamente.
Figure imgf000120_0001
Intermedio 6
cis-2-(1 H-Benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
Una soluc¡ón de c¡s-2-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c]p¡r¡d¡n-5(6H)-carbox¡lato de 3.5-d¡clorobenc¡lo (ejemplo 1.02; 100 mg. 211 pmol) en metanol (3 ml) se ag¡tó durante 20 h a 100 °C bajo una atmósfera de h¡drógeno (10 bar) en presenc¡a de palad¡o (10 % sobre carbono. 10 mg); a cont¡nuac¡ón. el mater¡al ¡nsoluble se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón a través de t¡erra de d¡atomeas y el f¡ltrado se evaporó para produc¡r el compuesto del título (62 mg). que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. Espuma amar¡lla clara. MS: 272.5 (M+H)+.
Los s¡gu¡entes ¡ntermed¡os se prepararon de acuerdo con el ¡ntermed¡o 6. reemplazando el c¡s-2-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c]p¡r¡d¡n-5(6H)-carbox¡lato de 3.5-d¡clorobenc¡lo por el mater¡al de part¡da aprop¡ado.
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000121_0001
Intermedio 7A
Clorhidrato de (1 H-benzotriazol-5-M)-trans-octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il-metanona, enantiómero A Etapa 1: trans-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de tercbutilo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 2. etapa 1 a part¡r del trans-hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (CAS-RN 1251014-37-5) y el ác¡do 1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-5-carboxíl¡co. Espuma amar¡lla clara. MS: 370,4 (M-H)'.
Etapa 2: (-)-trans-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de tercbutílo y (+)- trans-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de tercbutílo
La separac¡ón por HPLC de trans-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-but¡lo racém¡co (668 mg. 1.80 mmol) usando una columna Repros¡l Ch¡ral-NR como fase estac¡onar¡a y heptano/etanol 3:2 como eluyente produjo el enant¡ómero (-) de eluc¡ón más ráp¡da (251 mg. 37 %; goma ¡ncolora. MS: 370.6 (M-H)-). segu¡do del enant¡ómero (+) de eluc¡ón más lenta (212 mg. 32 %; goma ¡ncolora. MS: 370.6 (M-H)-).
Etapa 3: clorh¡drato de (1H-benzotr¡azol-5-¡l)-trans-octah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-5-¡l-metanona. enant¡ómero A El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 1. etapa 2 a part¡r de (-)-trans-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-but¡lo. Sól¡do blanco. MS: 272.5 (M+H)+.
Intermedio 7B
Clorhidrato de (1H-benzotriazol-5-il)-trans-octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il-metanona, enantiómero B El s¡gu¡ente ¡ntermed¡o se preparó de acuerdo con el ¡ntermed¡o 7A. etapa 3 a part¡r de (+)-trans-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 7A. etapa 2). Sól¡do blanco. MS: 272.5 (M+H)+.
Intermedio 8
Diclorhidrato de (1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)((3aS,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona Etapa 1: trans-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 2. etapa 1 a part¡r del trans-hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (¡ntermed¡o 16) y el ác¡do 1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carboxíl¡co. Espuma amar¡lla clara. MS: 358.5 (M+H)+.
Etapa 2: (+)-(3aR.6aR)-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de tercbut¡lo y (-)-(3aS.6aS)-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de tercbut¡lo
La separac¡ón por HPLC de trans-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo racém¡co (790 mg. 2.21 mmol) usando una columna Ch¡ralpak AD como fase estac¡onar¡a y heptano/etanol 7:3 como eluyente produjo el enant¡ómero (+)-(R.R) de eluc¡ón más ráp¡da (350 mg. 44 %; espuma amar¡lla clara. MS: 358.5 (M+H)+; e.r. 100:0). segu¡do del enant¡ómero (-)-(S.S) de eluc¡ón más lenta (388 mg. 49 %; espuma amar¡lla clara. mS: 358.5 (M+H)+; e.r. 4:96).
Etapa 3: d¡clorh¡drato de (1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-¡l)((3aS.6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-¡l)metanona El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 1. etapa 2 a part¡r del (3aR.6aR)-5-(1H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol-5-carbon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo. Sól¡do blanco. MS: 258,5 (M+H)+.
Intermedio 9
(3aR,6aS)-5-(Clorocarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
A una solución incolora de clorhidrato de (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 1; 152 mg, 432 pmol) y piridina (106 mg, 1,34 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (57,7 mg, 195 pmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C; a continuación, después de 30 min, se retiró el baño de hielo. Después de 16 h, la mezcla de reacción se repartió entre solución ac. 1 M de ácido clorhídrico y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (172 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa. Aceite incoloro, MS: 401,3 (M+Na)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el intermedio 9, reemplazando el clorhidrato de (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo por el material de partida apropiado.
Figure imgf000122_0001
____ Intermedio 10
(3aR,5r,6aS)-5-Hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
Etapa 1: (3aR.5r.6aS)-5-h¡drox¡hexah¡droc¡clopenta[c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de (3aR,6aS)-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (CAS-RN 146231-54­ 1; 4,3 g, 19,1 mmol) en metanol (100 ml) se añadió borohidruro de sodio (1,44 g, 38,2 mmol) a 0 °C; a continuación, después de 1 h, la mezcla de reacción se trató con agua con hielo y se eliminó el metanol bajo presión reducida. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (4,38 g, 100 %). Sólido blanquecino, MS: 228,3 (M+H)+. Etapa 2: clorhidrato de (3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-ol
El (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (4,37 g, 19,0 mmol) se combinó con una solución de ácido clorhídrico (5-6 M en 2-propanol) (49 ml, 245 mmol); a continuación, después de 2 h, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró en acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2,84 g, 91 %).
Etapa 3: (3aR.5r.6aS)-5-h¡drox¡hexah¡droc¡clopenta[c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de 3.5-diclorobencilo
A una solución de (3,5-diclorofenil)metanol (541 mg, 3,06 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimizadol (520 mg, 3,21 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, después de 3 h, se añadieron clorhidrato de (3aR,5r,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-ol (500 mg, 3,06 mmol) y trietilamina (309 mg, 3,06 mmol); a continuación, después de 18 h, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) produjo el compuesto del título (847 mg, 84 %). Aceite incoloro, MS: 330,1 (M+H)+.
Intermedio 11
(3aR,5s,6aS)-5-Hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
Etapa 1: (3aR,5s,6aS)-5-(4-nitrobenzoiloxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo Una solución de azodicarboxilato de dietilo (40 % en tolueno; 168 pl, 424 pmol) se añadió a temperatura ambiente a una solución de (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 10; 140 mg, 424 pmol), ácido 4-nitrobenzoico (85,0 mg, 509 pmol) y trifenilfosfina (111 mg, 424 pmol) en tolueno (10 ml); a continuación, después de 16 h, se añadió otra porción de trifenilfosfina (33,4 mg, 127 pmol) y solución de azodicarboxilato de dietilo (40 % en tolueno; 50 pl, 127 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante otras 5 h a temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; gradiente heptano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (167 mg, 82 %). Aceite incoloro, MS: 479,0 (M+H)+. Etapa 2: (3aR.5s.6aS)-5-h¡drox¡hexah¡drociclopentaíc1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de 3,5-diclorobencilo
Una mezcla de (3aR,5s,6aS)-5-(4-nitrobenzo¡lox¡)hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de 3,5-diclorobencilo (163 mg, 340 pmol) y solución ac. sat. 2 M de hidróxido de sodio (1 ml, 2 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Tras la evaporación del material volátil, el residuo se repartió entre solución ac.
1 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto del título (109 mg, 97 %). Aceite incoloro, MS: 330,1 (M+H)+.
Intermedio 12
Ácido 4-((3aR,5r,6aS)-2-((3,5-diclorobenciloxi)carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-Moxi)-2-hidroxibenzoico Etapa 1: (3aR.5r.6aS)-5-(3-h¡drox¡-4-(metox¡carbon¡l)fenox¡)hexah¡droc¡clopenta[c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de 3,5-diclorobencilo
Una solución de azodicarboxilato de dietilo (40 % en tolueno, 157 pl, 398 pmol) se añadió a temperatura ambiente a una solución de (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (101 mg, 306 pmol), 2,4-dihidroxibenzoato de metilo (68,9 mg, 398 pmol) y trifenilfosfina (104 mg, 398 pmol) en tolueno (2 ml). A continuación, después de 18 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (144 mg, 98 %). Goma incolora, MS: 480,1 (M+H+).
Etapa 2: ácido 4-((3aR.5r.6aS)-2-((3.5-d¡clorobenc¡lox¡)carbon¡l)octah¡droc¡clopenta[c1p¡rrol-5-¡lox¡)-2-h¡drox¡benzo¡co El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 11, etapa 2 a partir del (3aR,5r,6aS)-5-(3-hidroxi-4-(metoxicarbonil)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo. Goma incolora, MS: 466,2 (M+H)+.
Intermedio 12.1
Ácido 4-((3aR,5s,6aS)-2-((3,5-diclorobenciloxi)carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-iloxi)-2-hidroxibenzoico El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 12 a partir del (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 10). Goma incolora, MS: 466,2 (M+H)+.
Intermedio 13
(3aR,6aS)-5-Oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo
A una solución agitada de (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo (intermedio 10; 144 mg, 436 pmol) en diclorometano (3 ml) se añadió una solución de 1,1,1 -triacetoxi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (15 % en diclorometano; 1,48 g, 523 pmol) a 0 °C. A continuación, después de 2,5 h, se añadió bicarbonato de sodio sólido (256 mg, 3,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 5 min y, a continuación, se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) para producir el compuesto del título (132 mg, 88%). Aceite incoloro, MS: 328,2 (M+H)+.
Intermedio 14
cis-Hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa 1: c¡s-6-oxohexah¡drop¡rano[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo
El (3aR,6aS)-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (CAS-RN 146231-54-1; 5,00 g, 17,8 mmol) se disolvió en diclorometano seco (250 ml) y, a continuación, se añadieron hidrogenofosfato de disodio (63,0 g, 444 mmol) y ácido 3-cloroperbenzoico (10,9 g, 44,4 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. A continuación, se añadió solución ac. 2 M de sulfito de sodio (200 ml). Después de agitar durante otros 30 min, la fase orgánica se lavó con solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir una mezcla (4,66 g) que contenía el compuesto del título (MS: 264,5 (M+Na)+) como producto principal, junto con parte del material de partida sin reaccionar.
Etapa 2: cis-3-(2-hidroxietil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El cis-6-oxohexahidropirano[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (mezcla en bruto de la etapa 1; 4,46 g) se disolvió en etanol (300 ml) y, a continuación, se añadió cloruro de calcio anhidro en polvo recién preparado (3,69 g, 33,3 mmol) de una sola vez. A continuación se añadió borohidruro de sodio (2,52 g, 66,5 mmol) en porciones a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se vertió sobre agua con hielo (800 ml) y acetato de etilo (800 ml). Las dos fases se saturaron con cloruro de sodio sólido y se agitaron durante 15 min; a continuación, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) produjo el compuesto del título (2,57 g, aprox.
60 % de rendimiento en 2 etapas). Aceite incoloro, MS: 268,5 (M+Na)+.
Etapa 3: c¡s-3-(2-(met¡lsulfon¡lox¡)et¡l)-4-((met¡lsulfon¡lox¡)metil)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Se añadió una solución de cloruro de metanosulfonilo (3,60 g, 31,4 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C a una solución de cis-3-(2-hidroxietil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (2,57 g, 10,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (8,12 g, 62,9 mmol) en diclorometano (70 ml); a continuación, después de 1 h, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (3,47 g, 83 %). Aceite amarillo claro, MS: 424,5 (M+Na)+.
Etapa 4: c¡s-5-benc¡lhexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡rid¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de cis-3-(2-(metilsulfoniloxi)etil)-4-((metilsulfoniloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,05 g, 7,60 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadieron fenilmetanamina (2,44 g, 22,8 mmol) y carbonato de potasio (5,25 g, 38,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 22 h y, a continuación, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con solución ac. sat. de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 95:5:0,25) produjo el compuesto del título (1,63 g, 64 %). Aceite amarillo claro, MS: 317,6 (M+H)+.
Etapa 5: c¡s-hexah¡dro-1H-p¡rrolo[3.4-c1p¡r¡d¡n-2(3H)-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de cis-5-bencilhexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de terc-butilo (1,63 g, 4,89 mmol) en metanol (33 ml) se añadió paladio (10 % sobre carbono; 260 mg, 245 pmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 24 h; a continuación, se eliminó el material insoluble por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco al 25 % 95:5:0,25) para producir el compuesto del título (895 mg, 81 %). Aceite amarillo claro, MS: 227,5 (M+H)+.
Intermedio 15
(3aS,6aS)-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa 1: (3R.4R)-3.4-b¡s((met¡lsulfon¡lox¡)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 14, etapa 3 a partir del éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (CAS-RN 895245-32-6). Aceite amarillo claro, MS: 332,4 (M-isobuteno+H)+.
Etapa 2: (3aS,6aS)-5-bencilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 14, etapa 4 a partir de (3R,4R)-3,4-bis((metilsulfoniloxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo. Sólido amarillo claro, MS: 303,5 (M+H)+.
Etapa 3: (3aS,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (3aS,6aS)-5-bencilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (2,22 g, 7,34 mmol) en metanol (20 ml) se añadió paladio (10 % sobre carbono, 220 mg, 7,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 24 h; a continuación se eliminó el material insoluble por filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título (1,60 g, 100 %). Sólido ceroso blanco, MS: 213,5 (M+H)+.
Intermedio 15.1
(3aR,6aR)-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 15, reemplazando el éster terc-butílico del ácido (3R,4R)-3,4-bis-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico por el éster terc-butílico del ácido (3S,4S)-3,4-bis-hidroximetilpirrolidin-1-carboxílico (CAS-RN 895245-30-4). Sólido ceroso blanco, MS: 213,3 (M+H)+.
Intermedio 16
trans-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 15 a partir del éster terc-butílico del ácido trans-3,4-bis(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxílico (CAS-RN 895245-31-5). Sólido ceroso blanco, MS: 213,5 (M+H)+.
Intermedio 17
(3-Cloro-5-(metilsulfonil)fenil)metanol
A una solución de ácido 3-cloro-5-(metilsulfonil)benzoico (CAS-RN 151104-63-1; 500 mg, 2,13 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió lentamente una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1 M en tetrahidrofurano, 5,33 ml, 5,33 mmol) a 0 °C; a continuación, después de 3 h, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató a continuación cuidadosamente con metanol (3 ml) y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (428 mg, 91 %). Sólido blanco, MS: 221,3 (M+H)+. El siguiente intermedio se produjo de acuerdo con el intermedio 17, reemplazando el ácido 3-cloro-5-(metilsulfonil)benzoico con el ácido carboxílico apropiado.
Figure imgf000125_0001
_______ Intermedio 18
2,2,2-Trifluoro-1-(3-(hidroximetil)fenil)etanol
Se añadió gota a gota una solución de borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 1,15 ml, 2,31 mmol) a 0 °C a una solución de 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzoato de metilo (CAS-RN 1188323-28-5; 180 mg, 769 pmol) en tetrahidrofurano (6 ml); a continuación, después de 15 min, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 21 h. A continuación, se añadió otra porción de solución de borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 0,77 ml, 1,54 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante otras 5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre solución ac. 1 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (86 mg, 53%). Sólido blanco, MS: 206,0 (M+).
Intermedio 19
(3-(2,2,2-Trifluoro-1-metoxietil)fenil)metanol
Etapa 1: 3-(2.2,2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)benzoato de metilo
Se añadió dispersión de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 93,2 mg, 2,33 mmol) a -5 °C a una solución de 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzoato de metilo (303 mg, 1,29 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml); a continuación, después de 30 min, se añadió gota a gota yodometano (643 mg, 4,53 mmol) durante un periodo de 5 min. Después de 1 h, se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante otros 90 min. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (pureza aprox. 90 %; 263 mg, 74 %). Líquido amarillo claro, MS: 248,0 (M+).
Etapa 2: (3-(2.2.2-tr¡fluoro-1-metox¡et¡l)fen¡l)metanol
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 18 a partir de 3-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)benzoato de metilo. Líquido incoloro, MS: 220,0 (M+).
Intermedio 20
(3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-Triazol-4-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato
Etapa 1: (3aR.6aS)-5-((1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡lcarbamo¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de tercbutilo
Se añad¡ó una soluc¡ón de tr¡fosgeno (140 mg. 471 pmol) en acetato de et¡lo (12 ml) a 0 °C a una soluc¡ón de (3aR.6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1-p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (CAS-RN 250275-15-1; 200 mg. 942 pmol) en tetrah¡drofurano (5 ml). Se ret¡ró el baño de h¡elo; a cont¡nuac¡ón. después de 30 m¡n. la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 h y. a cont¡nuac¡ón. se concentró a vacío. El res¡duo se recog¡ó en tetrah¡drofurano (20 ml); a cont¡nuac¡ón. después de la ad¡c¡ón de tr¡et¡lam¡na (286 mg. 2.83 mmol) y clorh¡drato de (1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metanam¡na (127 mg. 942 pmol). la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 h. Después de repart¡r entre agua y acetato de et¡lo. la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o. se f¡ltró y se evaporó. La cromatografía (gel de síl¡ce; grad¡ente d¡clorometano/metanol) produjo el compuesto del título (110 mg. 34 %). Espuma blanca. MS: MS: 337.5 (M+H)+.
Etapa 2: (3aR.6aS)-N-((1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-carboxam¡da 2.2.2-tr¡fluoroacetato
El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 4. etapa 2 a part¡r del (3aR.6aS)-5-((1 H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)met¡lcarbamo¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1-p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo. Ace¡te amar¡llo claro. MS: 237.5 (M+H)+.
El s¡gu¡ente ¡ntermed¡o se produjo de acuerdo con el ¡ntermed¡o 20. reemplazando el clorh¡drato de (1H-1.2.3-tr¡azol-4-¡l)metanam¡na por la am¡na aprop¡ada.
Figure imgf000126_0001
Intermedio 21
(3aR,6aS)-2-(3-Clorofenetilsulfonil)octahidropirrolo[3,4-c]-pirrol
Etapa 1: (3aR.6aS)-5-(3-clorofenet¡lsulfon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1-p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de (3aR.6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1-p¡rrol-2(1 H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (CAS-RN 250275-15-1; 300 mg. 1.34 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (5 ml) se añad¡ó cloruro de 2-(3-clorofen¡l)etanosulfon¡lo (321 mg. 1.34 mmol). tr¡et¡lam¡na (291 mg. 2.87 mmol) y 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na; a cont¡nuac¡ón. después de 16 h. la mezcla de reacc¡ón se concentró a vacío. El res¡duo se repart¡ó entre soluc¡ón ac. sat. de h¡drogenocarbonato de sod¡o y acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se evaporó para produc¡r el compuesto del título (520 mg. 93 %). que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa 2: (3aR.6aS)-2-(3-clorofenet¡lsulfon¡l)octah¡drop¡rrolo[3.4-c1-p¡rrol
A una soluc¡ón de (3aR.6aS)-5-(3-clorofenet¡lsulfon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1-p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-but¡lo (520 mg. 1.25 mmol) en metanol (10 ml) se añad¡ó soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno (4 M en 1.4-d¡oxano. 6.3 ml); a cont¡nuac¡ón. después de 1 h. se añad¡eron unas gotas de soluc¡ón ac. de ác¡do clorhídr¡co al 37 %. A cont¡nuac¡ón. después de otras 2 h, la mezcla de reacción se concentró a A del volumen. Esto se basificó a pH 7 con solución ac.
2 M de h¡dróx¡do de sod¡o y se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnes¡o para produc¡r el compuesto del título (320 mg. 81 %). Ace¡te ¡ncoloro. MS: 315.4 (M+H)+.
Intermedio 22
3-Cloro-5-(metilsulfonil)benzaldehído
A una soluc¡ón transparente ¡ncolora de (3-cloro-5-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)metanol (¡ntermed¡o 17; 505 mg. 2.29 mmol) en d¡clorometano (10 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de 1.1.1-tr¡acetox¡-1.1-d¡h¡dro-1.2-benz¡odoxol-3(1H)-ona (15 % en d¡clorometano; 5.7 ml. 2.75 mmol) a 0 °C; a cont¡nuac¡ón. después de 1 h. se dejó que la mezcla de reacc¡ón alcanzara temperatura amb¡ente durante 1 h. Después de repart¡r entre d¡clorometano y soluc¡ón ac. 1 M de t¡osulfato de sod¡o. la fase orgán¡ca se lavó con agua y salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se evaporó. La cromatografía (gel de síl¡ce; d¡clorometano) d¡o el compuesto del título (376 mg. 75 %). Sól¡do blanco. MS: 218 (M+).
El siguiente intermedio se produjo de acuerdo con el intermedio 20, reemplazando el clorhidrato de (1H-1,2,3-triazol-4-il)metanamina por la amina apropiada.
Figure imgf000127_0001
______ Intermedio 23
Ácido (E)-3-(3-cloro-5-(metilsulfonM)fenil)acrílico
A una solución amarilla clara de 3-cloro-5-(metilsulfonil)benzaldehído (intermedio 22; 370 mg, 1,69 mmol) y ácido malónico (352 mg, 3,38 mmol) en piridina (3 ml) se añadió piperidina (28,8 mg, 338 pmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se trató con solución ac. 4 M de ácido clorhídrico. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (352 mg, 78 %). Sólido blanco, MS: 259,5 (M-H)-.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el intermedio 23, reemplazando el 3-cloro-5-(metilsulfonil)benzaldehído por el aldehído apropiado.
Figure imgf000127_0002
Intermedio 24
Ácido (E)-3-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)acrílico
Etapa 1: (E)-3-(3-metox¡-5-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)acr¡lato de terc-butilo
A una solución incolora de 1-bromo-3-metoxi-5-(trifluorometoxi)benceno (CAS-RN 1330750-28-1; 1,00 g, 3,62 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió trietilamina (1,1 g, 10,8 mmol), acrilato de terc-butilo (567 mg, 4,34 mmol), acetato de paladio(II) (16,2 mg, 72,3 pmol) y tri-o-tolilfosfina (88 mg, 289 pmol). La mezcla de reacción de color amarillo claro se purgó y se rellenó con argón, tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C; a continuación, después de 16 h, se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua, solución ac. sat. de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (984 mg, 85%). Aceite incoloro, MS: 318 (M+).
Etapa 2: ácido (E)-3-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)acrílico
A una solución de (E)-3-(3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil)acrilato de terc-butilo (966 mg, 3,03 mmol) en diclorometano (9 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3,5 ml); a continuación, después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se trituró en heptano para dar el compuesto del título (752 mg, 95 %). Sólido blanco, MS: 261,2 (M-H)-.
El siguiente intermedio se preparó de acuerdo con el intermedio 24, reemplazando el 1-bromo-3-metoxi-5-(trifluorometoxi)benceno por el material de partida apropiado.
Figure imgf000128_0001
Intermedio 25
Clorhidrato de (6,7-dihidro-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)((3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona
Etapa 1: (3aS.6aS)-5-(4.5.6.7-tetrah¡dro-1H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡n-5-carbon¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c1p¡rrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución incolora de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡rid¡na (CAS-RN 706757-05-3; 102 mg, 819 pmol) y N.N-diisopropiletilamina (222 mg, 1,72 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió una solución de (3aR,6aR)-5-(clorocarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (intermedio 9.2; 225 mg, 819 pmol) en diclorometano (8 ml); a continuación, después de 70 h, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución ac. sat. de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 90:10:0,25) produjo el compuesto del título (225 mg, 76%). Espuma blanca, MS: 363,6 (M+H)+.
Etapa 2: clorhidrato de (6,7-dihidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridin-5(4H)-il)((3aR,6aR)-hexahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-il)metanona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 1, etapa 2 a partir de (3aS,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c1pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo. Sólido blanco, MS: 263,5 (M+H)+.
El siguiente intermedio se produjo de acuerdo con el intermedio 25, reemplazando la 4,5,6,7-tetrahidro-1H-[1,2,31triazolo[4,5-c1piridina por la amina apropiada:
Figure imgf000128_0002
Intermedio 26
(E)-1-((3aR,8aS)-Octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona Etapa 1: a partir de (3aR.8aS)-6-((E)-3-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)acr¡lo¡l)octah¡drop¡rrolo[3,4-d1azep¡n-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de (3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d1azepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (CAS-RN 1251013-07-6; 353 mg, 1,47 mmol) y ácido (E)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)acrílico (341 mg, 1,47 mmol) en N.N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron N-etildiisopropilamina (570 mg, 4,41 mmol) gota a gota durante un periodo de 2 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (563 mg, 1,47 mmol); a continuación, después de 1 h, se retiró el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y, a continuación, se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) produjo el compuesto del título (768 mg, 87%). Espuma blanca, MS: 399,5 (M+H-isobuteno)+.
Etapa 2: (E)-1-((3aR.8aS)-octah¡drop¡rrolo[3.4-d1azep¡n-6(7H)-¡l)-3-(3-(trifluorometox¡)fen¡l)prop-2-en-1-ona Se añadió ácido trifluoroacético (1,1 ml, 15 mmol) durante 5 min a una solución de (3aR,8aS)-6-((E)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d1azepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (768 mg, 1,49 mmol) en diclorometano (12 ml) a temperatura ambiente; a continuación, después de 5 h, la mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo, se basificó a pH 10 con solución ac. 2 M de hidróxido de sodio y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; diclorometano/metanol 9:1) produjo el compuesto del título (526 mg, 95 %). Goma amarilla, MS: 355,5 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el intermedio 26, reemplazando el (3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo por la amina apropiada y el ácido (E)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)acrílico por el ácido carboxílico apropiado.
Figure imgf000129_0001
Intermedio 27
Clorhidrato de (3aR,7aR)-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2(1 H)-ona
Etapa 1: (3aR.7aR)-2-oxohexah¡drooxazolo[5.4-c1p¡rid¡n-5(6H)-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de (3R,4R)-4-amino-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (CAS-RN 1007596-95-3; 500 mg, 2,31 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,00 ml) se añadió imidazol (157 mg, 2,31 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (375 mg, 2,31 mmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 18 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió (gel de sílice; gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol /solución acuosa de amoniaco al 25 % 95:5:0,25) para producir el compuesto del título (401 mg, 72 %) como un sólido blanco. Etapa 2: clorhidrato de (3aR.7aR)-hexahidrooxazolo[5.4-c1p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 1, etapa 2 a partir del (3aR,7aR)-2-oxohexahidrooxazolo[5,4-c1piridin-5(6H)-carboxilato de terc-butilo. Sólido blanco, MS: 143,2 (M+h )+.
Intermedio 28
Clorhidrato de cis-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2(1H)-ona
Etapa 1: c¡s-2-oxohexah¡drooxazolo[5.4-c1p¡r¡d¡n-5(6H)-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución amarilla clara de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidin-4-carboxílico (CAS-RN 1260876-51­ 4; 196 mg, 799 jmol) en tolueno (2 ml) se añadió trietilamina (97 mg, 0,96 mmol) y difenilfosforilazida (269 mg, 959 |jmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h y, a continuación, se repartió entre acetato de etilo y solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/metanol) produjo el compuesto del título (66 mg, 34 %). Sólido blanco, MS: 241,4 (M-H)\
Etapa 2: clorhidrato de c¡s-hexah¡drooxazolo[5.4-c1p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 1, etapa 2 a partir del cis-2-oxohexahidrooxazolo[5,4-c1piridin-5(6H)-carboxilato de terc-butilo. Sólido blanco, MS: 142,1 (M+).
Intermedio 29
Ácido (3aSR,6SR,7aSR)-2-oxooctahidrobenzo[d]oxazol-6-carboxílico
Etapa 1: (1SR.3SR.4RS)-4-bromo-3-(fenox¡carbon¡lox¡)c¡clohexanocarbox¡lato de metilo
A una solución de (1SR,3SR,4RS)-4-bromo-3-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo (CAS 38361-11-4; 500 mg, 2,11 mmol) y piridina (175 mg, 2,21 mmol) en diclorometano (8 ml) se añadió una solución de carbonocloridato de fenilo (347 mg, 2,21 mmol) en diclorometano (1 ml) a -5 °C; a continuación, después de 1 h, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con solución ac. sat. de cloruro de amonio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) produjo el compuesto del título (545 mg, 72%). Aceite incoloro, MS: 357,4 (M+H)+.
Etapa 2: (1SR.3SR.4SR)-4-az¡do-3-(fenox¡carbon¡lox¡)c¡clohexanocarbox¡lato de metilo
A una solución de (1SR,3SR,4RS)-4-bromo-3-(fenoxicarboniloxi)ciclohexanocarboxilato de metilo (533 mg, 1,49 mmol) y 15-corona-5 (23,0 mg, 104 jmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió azida de sodio (437 mg, 6,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 72 h y, a continuación, se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; diclorometano) produjo el compuesto del título (60 mg, 13 %). Aceite incoloro, MS: 337,2 (M+NH4)+.
Etapa 3: (3aSR,6SR,7aSR)-2-oxooctahidrobenzo[d]oxazol-6-carboxilato de metilo
A una solución incolora de (1R,3R,4R)-4-azido-3-(fenoxicarboniloxi)ciclohexanocarboxilato de metilo (56 mg, 175 jmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (50 jl) se añadió trifenilfosfina (138 mg, 526 jmol). La solución se calentó a 50 °C durante 3 h y, a continuación, se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco al 25 % 95:5:0,25 produjo el compuesto del título (49 mg), que contenía óxido de trifenilfosfina como una impureza inseparable.
Etapa 4: ácido (3aSR,6SR,7aSR)-2-oxooctahidrobenzo[d]oxazol-6-carboxílico
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 11, etapa 2 a partir del (3aSR,6SR,7aSR)-2-oxooctahidrobenzo[d]oxazol-6-carboxilato de metilo. Sólido blanco, MS: 184,3 (M-H)\
Intermedios 30A y 30B
Ácido (+)-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxílico y ácido (-)-(S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxílico
El ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxílico racémico (CAS-RN 33062-47-4; 1,10 g, 6,58 mmol) se separó mediante HPLC preparativa usando una columna Chiralpak AD como fase estacionaria y heptano/etanol 3:2 como fase móvil. Esto produjo el enantiómero (+)-(R) de elución más rápida (452 mg, 41 %), seguido del enantiómero (-)-(S) de elución más lenta (381 mg, 35 %).
Intermedio 31
Clorhidrato de 2-(4-cloro-2-metilfenoxi)-1-((3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)etanona Etapa 1: (3aR.6aS)-5-(2-bromoacet¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c]p¡rrol-2(1H)-carbox¡lato de terc-butilo
A una solución de (3aR,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (CAS-RN 250275-15-1; 400 mg, 1,88 mmol) y trietilamina (191 mg, 1,88 mmol) se añadió cloruro de 2-bromoacetilo (297 mg, 1,88 mmol) a -40 °C; a continuación, después de 2 h, la mezcla de reacción se lavó con agua a 0 °C. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (628 mg, 100 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (3aR,6aS)-5-(2-(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo A una solución de (3aR,6aS)-5-(2-bromoacetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (100,6 mg, 302 pmol) y 4-cloro-2-metilfenol (64,6 mg, 453 pmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió carbonato de cesio (197 mg, 604 pmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 16 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) produjo el compuesto del título (57 mg, 48%). Aceite incoloro, mS: 339,5 (M+H-isobuteno)+.
Etapa 3: clorhidrato de 2-(4-cloro-2-met¡lfenox¡)-1-((3aR.6aS)-hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-2(1H)-¡l)etanona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 1, etapa 2 a partir del (3aR,6aS)-5-(2-(4-cloro-2-metilfenoxi)acetil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo. Sólido marrón claro, MS: 295,5 (M+H)+.
El siguiente intermedio se produjo de forma análoga al intermedio 31, reemplazando el 4-cloro-2-metilfenol en la etapa 2 por el fenol apropiado.
Figure imgf000131_0001
Intermedio 32
(3aR,8aS)-Octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-carboxilato de 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencilo
Etapa 1: (3aR,8aS)-hexahidropirrolo[3,4-d]azepin-2,6(1H,7H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo 6-(2-fluoro-4-(trifluorometox¡)benc¡lo)
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 1, etapa 1 a partir de clorhidrato del éster tercbutílico del ácido cis-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxílico (CAS-r N 1251013-07-6) y (2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)metanol (CAS-RN 1240257-07-1).
Etapa 2: (3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-carboxilato de 2-fluoro-4-(trifluorometox¡)benc¡lo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 4, etapa 2 a partir del (3aR,8aS)-hexahidropirrolo[3,4-d]azepin-2,6(1H,7H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo 6-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)bencilo). Goma marrón clara, m S: 377,6 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se produjeron de acuerdo con el intermedio 32, reemplazando el clorhidrato del éster terc-butílico del ácido cis-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxílico y el (2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)metanol por la amina y el alcohol apropiados, respectivamente.
Figure imgf000132_0001
Intermedio 33
Ácido 2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi)acético
Etapa 1: 2-í2-ítetrah¡drofuran-2-¡l)fenox¡acetato de etilo
A una solución de 2-(tetrahidrofuran-2-il)fenol (CAS-RN 40324-49-0; 510 mg, 3,11 mmol) en acetona (4 ml) se añadieron carbonato de potasio (859 mg, 6,21 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (545 mg, 3,26 mmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 3 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (754 mg, 97 %). Aceite amarillo claro, MS: 251,5 (M+H)+.
Etapa 2: ácido 2-(2-(tetrah¡drofuran-2-¡l)fenox¡)acét¡co
A una solución de 2-(2-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi)acetato de etilo (754 mg, 3,01 mmol) en metanol (2,5 ml) y tetrahidrofurano (12 ml) se añadió solución ac. 1 M de hidróxido de litio (5,12 ml, 5,12 mmol); a continuación, después de 90 min, la mezcla de reacción se acidificó con solución ac. 2 M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (650 mg, 97 %). Sólido blanco, MS: 221,2 (M-H)\
Los siguientes intermedios se produjeron de acuerdo con el intermedio 33, reemplazando el 2-(tetrahidrofuran-2-il)fenol por el fenol apropiado.
Figure imgf000132_0002
Intermedio 34
Ácido 2-(4-ciano-2-isopropil-5-metilfenoxi)acético
Etapa 1: 2-(4-c¡ano-2-¡soprop¡l-5-met¡lfenox¡)acetato de terc-butilo
A una solución de 4-h¡drox¡-5-¡soprop¡l-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (CAS-RN 858026-56-9; 156 mg, 890 pmol) en acetona (4 ml) se añadieron carbonato de potasio (246 mg, 1,78 mmol) y 2-bromoacetato de terc-butilo (188 mg, 935 pmol) a temperatura ambiente; a continuación, después de 3 h, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (253 mg, 98 %). Sólido blanco, MS: 290,5 (M+H)+.
Etapa 2: ácido 2-(4-c¡ano-2-¡soprop¡l-5-met¡lfenox¡)acét¡co
A una solución incolora de 2-(4-c¡ano-2-¡soprop¡l-5-met¡lfenox¡)acetato de terc-butilo (248 mg, 857 pmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,95 g, 17,1 mmol); a continuación, después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró en heptano. El producto bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice; gradiente de diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título (179 mg, 90 %). Sólido blanco, MS: 232,5 (M-H)-.
Los siguientes intermedios se produjeron de acuerdo con el intermedio 34, reemplazando el 4-hidroxi-5-isopropil-2-metilbenzonitrilo por el fenol apropiado.
Figure imgf000133_0001
Intermedio 35
Ácido 3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoico
Una solución de ácido (E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acrílico (intermedio 23.3; 500 mg, 2,00 mmol) en metanol (7 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) en presencia de paladio (10 % sobre carbón activado; 50 mg); a continuación, después de 20 h, el material insoluble se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título (485 mg, 96 %). Sólido blanco, MS: 251,2 (M-H)-.
Los siguientes intermedios se produjeron de acuerdo con el intermedio 35, reemplazando el ácido (E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acrílico por el material de partida apropiado.
Figure imgf000133_0002
Intermedio 36
2-(5-Cloro-2-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)etanona
Etapa 1: (3aR,8aS)-6-(2-(5-cloro-2-(trifluorometil)fenoxi)acetil)octahidropirrolo[3,4-d1azepin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo.
Se añadió carbonato de cesio (132 mg, 404 pmol) a una solución de 5-cloro-2-(trifluorometil)fenol (47,7 mg, 242 pmol) y (3aR,8aS)-6-(2-bromoacetil)octah¡drop¡rrolo[3,4-d]azep¡n-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (intermedio 37; 73 mg, 202 pmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente; a continuación, después de 18 h, la mezcla de reacción se repartió entre agua con hielo y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/acetato de etilo) produjo el compuesto del título (82 mg, 83 %). Espuma blanca, MS: 421,5 (M+H-isobuteno)+.
Etapa 2: 2-(5-cloro-2-(tr¡fluoromet¡l)fenox¡)-1-((3aR.8aS)-octah¡drop¡rrolo[3.4-d1azep¡n-6(7H)-¡l)etanona
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 26, etapa 2 a partir del (3aR,8aS)-6-(2-(5-cloro-2-(trifluorometil)fenoxi)acetil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo. Espuma amarilla clara, MS: 377,5 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se produjeron de acuerdo con el intermedio 36, reemplazando el 5-cloro-2-(trifluorometil)fenol por el fenol apropiado.
Figure imgf000134_0001
Intermedio 37
(3aR,8aS)-6-(2-Bromoacetil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de clorhidrato de (3aR,8aS)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (CAS-RN 1251013-07-6; 600 mg, 2,17 mmol) y trietilamina (439 mg, 4,34 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió cloruro de 2-bromoacetilo (341 mg, 2,17 mmol) gota a gota a -40 °C; a continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente durante 2 h y se repartió entre agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (600 mg, 69 %; aceite marrón), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Intermedio 38
[2-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]metanol
Se añadió borohidruro de sodio en porciones a 0 °C a una solución de 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído (intermedio 39; 500 mg, 2,25 mmol) en metanol (3 ml); a continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente durante 3 h. Después de la adición de agua (5 ml) y la evaporación de metanol, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (450 mg, 87 %). Aceite incoloro, MS: 224 (M+).
Intermedio 39
2-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldehído
A una solución de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (1,00 g, 7,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadieron carbonato de potasio (1,48 g, 10,7 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,99 g, 8,56 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h y, a continuación, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (1,30 g, 80 %). Sólido blanco, MS: 222 (M+).
Intermedio 40
Ácido 2-(2-terc-butil-4-cianofenoxi)acético
Una mezcla de ácido 2-(4-bromo-2-terc-butilfenoxi)acético (CAS-RN 425372-86-7; 453 mg, 1,58 mmol,), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (26,2 mg, 47,3 pmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (14,4 mg, 15,8 pmol), cianuro de zinc (102 mg, 868 pmol), polvo de zinc (4,13 mg, 63,1 pmol) y acetato de zinc (11,6 mg, 63,1 pmol), N,N-dimetilformamida (4,5 ml) y agua (45 pl) se calentó a 180 °C durante 15 min bajo irradiación de microondas y a continuación, se evaporó a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, a continuación se eliminó el material insoluble mediante filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; gradiente de acetato de etilo/metanol, seguido de gradiente de diclorometano/metanol) para producir el compuesto del título (64 mg, 22 %). Sólido marrón oscuro. MS: 232,5 (M-H)\
Intermedio 41
4-(Hidroximetil)-3-isopropilbenzonitrilo
Etapa 1: trifluorometanosulfonato de 4-ciano-2-¡soprop¡lfen¡lo
A una solución de piridina (895 mg, 11,3 mmol) en diclorometano (70 ml) se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,93 g, 10,4 mmol) a 0 °C; a continuación, después de 10 min, se añadió gota a gota una solución de 4-h¡drox¡-3-¡soprop¡lbenzon¡tr¡lo (CAS-RN 46057-54-9; 1,52 g, 9,43 mmol) en diclorometano (40 ml) a la suspensión blanca que se había formado. Se retiró el baño de hielo; a continuación, después de 75 min, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/diclorometano) produjo el compuesto del título (2,63 g, 95 %). Líquido amarillo, MS: 292,1 (M-H)\
Etapa 2: 4-c¡ano-2-¡soprop¡lbenzoato de metilo
Una solución de trifluorometanosulfonato de 4-c¡ano-2-¡soprop¡lfen¡lo (2,62 g, 8,93 mmol), trietilamina (2,26 g, 22,3 mmol) y complejo en diclorometano de bis^ifenilfosfinoferroceno-dicloruro de paladio(II) (365 mg, 447 pmol) se agitó durante 20 h bajo una atmósfera de monóxido de carbono (50 bar) a 110 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; diclorometano/heptano 1:1) para producir el compuesto del título (1,40 g, 77 %). Aceite amarillo claro, MS: 218,5 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(h¡drox¡met¡l)-3-¡soprop¡lbenzon¡tr¡lo
Se añadió solución de borohidruro de litio (2 M en tetrahidrofurano, 9,06 ml, 18,1 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 4-ciano-2-isopropilbenzoato de metilo (1,227 g, 6,04 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h y, a continuación, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, gradiente de diclorometano a diclorometano/metanol/solución ac. de amoniaco al 25 % 95:5:0,25) dio el compuesto del título (802 mg, 76 %). Aceite amarillo claro, MS: 176,2 (M+H)+.
Los siguientes intermedios se produjeron de acuerdo con el intermedio 41, reemplazando el 4-hidroxi-3-isopropilbenzonitrilo por el fenol apropiado.
Figure imgf000135_0001
____ Intermedio 42
Ácido 3-(4-ciano-2-isopropilfenil)propanoico
Se añadió trietilamina (1,22 g, 12,1 mmol) gota a gota a ácido fórmico (1,36 g, 29,6 mmol) a 0 °C. Esta mezcla se añadió a 4-form¡l-3-¡soprop¡lbenzon¡tr¡lo (190 mg, 1,1 mmol) y 2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxan-4,6-d¡ona (158 mg, 1,1 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h; a continuación, se vertió sobre agua con hielo, se acidificó con solución ac. 4 M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar 4-[(2,2-d¡met¡l-4,6-d¡oxo-1,3-d¡oxan-5-¡l)met¡l]-3-isopropil-benzonitrilo en bruto (334 mg) como una espuma de color amarillo claro, MS: 302,4 (M+H)+. Este producto se disolvió en acetonitrilo/agua 100:1 (2 ml) y se calentó a 100 °C durante 30 min bajo irradiación de microondas; a continuación, se concentró a vacío. El residuo se repartió entre solución 2 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (240 mg), que se usó directamente en la siguiente etapa. Aceite amarillo, MS: 216,3 (M+H)+. El siguiente intermedio se produjo de acuerdo con el intermedio 42, reemplazando el 4-form¡l-3-¡soprop¡lbenzon¡tr¡lo por el aldehído apropiado.
Figure imgf000135_0002
Intermedio 43
Ácido 6-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxílico
Etapa 1: 6-fluoro-1H-benzordin.2.31tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo
Una solución de 5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (CAS-RN 1242336-69-1; 492 mg. 2.28 mmol). trietilamina (576 mg. 5,69 mmol) y complejo en diclorometano de 1,1'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-d¡cloruro de paladio(II) (74.4 mg. 91.1 pmol) en metanol (6 ml) se agitó a 110 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono (70 bar) durante 18 h. Después de enfriar. el material insoluble se separó mediante filtración a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía (gel de sílice; gradiente de diclorometano/metanol) para producir el compuesto del título (281 mg. 63 %). Sólido rojo claro. MS: 194.2 (M-H)-.
Etapa 2: ácido 6-fluoro-1H-benzo[d1[1.2.31triazol-5-carboxíl¡co
A una solución de 6-fluoro-1H-benzo[d][1.2.3]tr¡azol-5-carbox¡lato de metilo (276 mg. 1.41 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (1.5 ml) se añadió solución ac. 1 M de hidróxido de litio en agua (4.24 ml. 4.24 mmol). Después de 5 h. la mayoría de los disolventes orgánicos se eliminaron por concentración bajo presión reducida y a continuación. la solución acuosa se acidificó con solución ac. 1 M de ácido clorhídrico. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título (266 mg. 100 %). Sólido blanquecino. MS: 180.2 (M-H)\
Los siguientes intermedios se produjeron de acuerdo con el intermedio 43. reemplazando el 5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d][1.2.3]tr¡azol por el material de partida apropiado.
Figure imgf000136_0001
Ejemplo 44
5-Bromo-7-fluoro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol
Una solución de nitrito de sodio (185 mg. 2.68 mmol) en agua (0.5 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una solución de 5-bromo-3-fluorobenceno-1.2-diamina (500 mg. 2.44 mmol) en agua (5 ml) y ácido acético (1.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h; a continuación. se calentó a 85 °C durante otra hora y. a continuación. se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato de magnesio. se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título (498 mg. 94 %). Sólido marrón claro. MS: 214.1 (M-H)-.
El siguiente intermedio se produjo de acuerdo con el intermedio 44. reemplazando el 5-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d][1.2.3]tr¡azol por el material de partida apropiado.
Figure imgf000136_0002
Intermedio 45
Ácido 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-carboxílico
Etapa 1: 3H-[1.2.31tr¡azolo[4.5-c1p¡r¡d¡n-6-carbox¡lato de metilo
Una solución de nitrito de sodio (413 mg. 5.99 mmol) en agua (1.5 ml) se añadió gota a gota a 0 °C a una solución de 4.5-diaminopicolinato de metilo (CAS-RN 850689-13-3; 910 mg. 5.44 mmol) en agua (10 ml) y ácido acético (2 ml) a 0 °C; a continuación. después de 1 h. se añadió ácido acético (2 ml) a la suspensión formada. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 85 °C y se filtró en caliente. El precipitado se trituró en metanol para producir el compuesto del título (758 mg. 78 %). Sólido rojo. MS: 177.2 (M-H)\
Etapa 2: ácido 3H-H.2.31tr¡azolor4.5-clp¡r¡d¡n-6-carboxíl¡co
El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 43. etapa 2 a part¡r del 3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-c]p¡r¡d¡n-6-carbox¡lato de et¡lo. Sól¡do marrón claro. MS: 163,1 (M-H)-.
El s¡gu¡ente ¡ntermed¡o se produjo de acuerdo con el ¡ntermed¡o 45. reemplazando el 4,5-d¡am¡nop¡col¡nato de met¡lo por el mater¡al de part¡da aprop¡ado.
Figure imgf000137_0001
Intermedio 46
3-Ciclobutoxi-4-(hidroximetil)benzonitrilo
Etapa 1: ác¡do 4-c¡ano-2-c¡clobutox¡benzo¡co
A una suspens¡ón de h¡druro de sod¡o (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral, 545 mg. 13,6 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (20 ml) se añad¡ó c¡clobutanol (1,05 g. 13,9 mmol) gota a gota por debajo de 30 °C. La soluc¡ón transparente obten¡da se ag¡tó durante 2 h. a cont¡nuac¡ón se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de ác¡do 4-c¡ano-2-fluorobenzo¡co (1,00 g. 6,06 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (15 ml) por debajo de 35 °C. La suspens¡ón amar¡lla clara se ag¡tó durante 66 h a temperatura amb¡ente y. a cont¡nuac¡ón, se repart¡ó entre agua y heptano. La fase acuosa se separó y se ac¡d¡f¡có a pH 2.5 con soluc¡ón ac. 3 M de ác¡do clorhídr¡co. El prec¡p¡tado se recog¡ó med¡ante f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (1,03 g. 79 %). Espuma blanca. MS: 216,2 (M-H)-.
Etapa 2: 3-c¡clobutox¡-4-(h¡drox¡met¡l)benzon¡tr¡lo
Se añad¡ó complejo borano-d¡met¡lsulfuro (429 mg. 5,64 mmol) a 0 °C a una soluc¡ón de ác¡do 4-c¡ano-2-c¡clobutox¡benzo¡co (613 mg. 2,82 mmol) en tetrah¡drofurano (8 ml). Después de 30 m¡n, se ret¡ró el baño de h¡elo; a cont¡nuac¡ón, después de 3 h. la reacc¡ón se detuvo al añad¡r agua cu¡dadosamente. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con acetato de et¡lo, la fase orgán¡ca se lavó con soluc¡ón ac. sat. de cloruro de amon¡o y salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se evaporó. La cromatografía (gel de síl¡ce; d¡clorometano) d¡o el compuesto del título (452 mg. 79 %). Sól¡do blanco. MS: 203 (M+).
El s¡gu¡ente ¡ntermed¡o se produjo de acuerdo con el ¡ntermed¡o 46. reemplazando el c¡clobutanol por el alcohol aprop¡ado.
Figure imgf000137_0002
______ Intermedio 47
(4-Cloro-2-etox¡-5-fluorofenil)metanol
Etapa 1: 4-cloro-2-etox¡-5-fluorobenzoato de etilo
A una soluc¡ón de 4-cloro-2,5-d¡fluorobenzoato de met¡lo (CAS-RN 1214361-01-9; 848 mg. 4,11 mmol) en N.N-d¡met¡lformam¡da (8 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de etóx¡do de sod¡o rec¡én preparada (94,4 mg/4,11 mmol de sod¡o en 2 ml de etanol) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacc¡ón alcanzara temperatura amb¡ente durante 30 m¡n y. a cont¡nuac¡ón, se repart¡ó entre acetato de et¡lo y soluc¡ón 1 M de ác¡do clorhídr¡co. La fase orgán¡ca se lavó agua y con salmuera. se secó sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se evaporó. La cromatografía (gel de síl¡ce; grad¡ente de heptano/acetato de et¡lo) d¡o el compuesto del título (484 mg. 48 %) y 4-cloro-2-etox¡-5-fluorobenzoato de met¡lo (192 mg. 20 %). Sól¡do blanco. MS: 247,2 (M+H)+.
Etapa 2: (4-cloro-2-etox¡-5-fluorofen¡l)metanol
El compuesto del título se produjo de forma análoga al ¡ntermed¡o 41. etapa 3 a part¡r del 4-cloro-2-etox¡-5-fluorobenzoato de et¡lo. Sól¡do blanco. MS: 204 (M+).
El s¡gu¡ente ¡ntermed¡o se produjo de acuerdo con el ¡ntermed¡o 47. reemplazando el clorh¡drato del 4-cloro-2,5-d¡fluorobenzoato de met¡lo y el etanol por el éster y el alcohol aprop¡ados, respect¡vamente.
Figure imgf000138_0001
______ Intermedio 48
4-(Hidroximetil)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Etapa 1: 4-ciano-2-(met¡lt¡o)benzoato de metilo
A una solución de 4-ciano-2-fluorobenzoato de metilo (500 mg, 2,79 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió tiometóxido de sodio (293 mg, 4,19 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se repartió 3 veces entre solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (434 mg, 75 %). Sólido blanco, MS: 207 (M+).
Etapa 2: 4-c¡ano-2-(met¡lsulfon¡lbenzoato de metilo)
A una solución de 4-ciano-2-(metiltio)benzoato de metilo (420 mg, 2,03 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió una suspensión de ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,82 g, 8,11 mmol) en diclorometano (15 ml) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 45 min; a continuación, se repartió entre diclorometano y solución 1 M de sulfito de sodio. La fase orgánica se lavó con solución ac. sat. de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró en heptano/acetato de etilo 7:3 para dar el compuesto del título (453 g, 93 %). Sólido blanco, MS: 239 (M+).
Etapa 3: 4-(h¡drox¡met¡l)-3-(met¡lsulfon¡l)benzon¡tr¡lo
Una solución de cloruro de calcio (390 mg, 3,51 mmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente a una solución de 4-ciano-2-(metilsulfonil)benzoato de metilo (420 mg, 1,76 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). A continuación, se añadió borohidruro de sodio (266 mg, 7,02 mmol) en porciones durante 20 min. Después de 2 h, la mezcla de reacción se repartió entre solución ac. sat. de cloruro de amonio y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La cromatografía (gel de sílice, diclorometano/etanol 19:1) dio el compuesto del título (123 mg, 33 %). Sólido blanco, MS: 211 (M+).
Intermedio 49
5-Etoxi-2-fluoro-4-(hidroximetil)benzonitrilo
Etapa 1: 4-bromo-2-etoxi-5-fluorobenzoato de etilo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 47, etapa 1 a partir del 4-bromo-2,5-difluorobenzoato de metilo (CAS-RN 1193162-21-8). Sólido blanco, MS: 290 (M+).
Etapa 2: 4-c¡ano-2-etox¡-5-fluorobenzoato de etilo
Una mezcla de 4-bromo-2-etoxi-5-fluorobenzoato de etilo (50 mg, 172 pmol), cianuro de zinc (11,1 mg, 94,5 pmol), polvo de zinc (0,4 mg, 7 pmol, 0,04 equiv.), acetato de zinc (1,3 mg, 7 pmol, 0,04 equiv.), 1,1'-bis^ifenilfosfinoferroceno (2,9 mg, 5,2 pmol) y tris^ibencilidenacetona) dipaladio(0) (1,6 mg, 1,8 pmol) en N,N-dimetilformamida (500 pl) y agua (5 pl) se calentó a 120 °C durante 15 min bajo irradiación de microondas; a continuación, el material insoluble se eliminó mediante filtración a través de tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice; gradiente de heptano/diclorometano) para producir el compuesto del título (41 mg, cuant.). Sólido blanco. MS: 237 (M+).
Etapa 3: 5-etox¡-2-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)benzon¡tr¡lo
El compuesto del título se produjo de forma análoga al intermedio 41, etapa 3 a partir del 4-ciano-2-etoxi-5-fluorobenzoato de etilo. Sólido blanco. MS: 195 (M+).
Ejemplo A
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como principio activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Por comprimido
Principio activo 200 mg
Celulosa microcristalina 155 mg
Almidón de maíz 25 mg
Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como principio activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
Por cápsula
Principio activo 100,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
220,0 mg

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000140_0001
en la que
R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, quinolilo, quinolinilo sustituido, isoquinolilo, isoquinolinilo sustituido, 2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo sustituido, 1 H-indol-2-ilo sustituido o benzofuran-2-ilo sustituido en el que cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, 2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo sustituido, 1 H-indol-2-ilo sustituido y benzofuran-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10;
Figure imgf000140_0002
A es -N- o CR5-;
W es -O-, -S-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-;
R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo y cicloalquilo;
R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de H, alquilo y cicloalquilo;
R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido , piridinilo, piridinilo sustituido, pirrolilo, pirrolilo sustituido, pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo sustituido, halógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfanilo, haloalquilsulfanilo, cicloalquilsulfanilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo , aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido, en los que aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos en el átomo de nitrógeno por uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo, y en los que fenilo sustituido, pirrolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos por entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
m, n, p y q se seleccionan independientemente de 1 o 2;
R2 se selecciona de los sistemas de anillo B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB,
AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI y AJ;
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
R12 es alquilo, halógeno, haloalquilo y alcoxi;
y sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido o 1 H-indol-2-ilo sustituido, en los que cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilaquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido y 1 H-indol-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que Y es -OC(O)-, -C(O)-, -S(0)2-
Figure imgf000143_0001
o
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es -N-.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que W es -O-, -NR6-, -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 a 5, en el que R 2 se selecciona de los sistemas de anillo B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH y AI.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, alquilo, haloalquilo, hidroxiloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, pirrolilo sustituido con un alquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, alquilcarbonilo, y aminosulfonilo sustituido en el átomo de nitrógeno por entre uno y dos sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado de
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)propan-1-ona;
6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-diclorofenil)propanoil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(9H-pirido[3,4-b]indol-3-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-(1 H-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(9H-carbazol-3-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(1 H-indazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; trans-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
cis-2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,8aS)-2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-cloro-fenil)-etanosulfonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}metanona;
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-clorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxifenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil}-hexahidrobenzooxazol-2-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(2-isopropilfenil)prop-2-en-1-ona; trans-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxifenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil}-3H-benzooxazol-2-ona; (3aR,5s,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-iloxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,5r,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-iloxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aS,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 3-metanosulfonil-5-trifluorometilbencílico del ácido trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-carboxílico;
(3aR,6aR)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-metanosulfonil-5-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 3-metanosulfonil-5-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
cis-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,7aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4 c]piridin-2-carboxílico;
trans-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,8aS)-6-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 1-(3-clorofenil)ciclopropílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster biciclo[4.1.0]hept-7-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster adamantan-2-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 1-fluoro-ciclohexilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-adamantan-2-iletílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-adamantan-1-iletílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster adamantan-1-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster ciclohexilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico; éster 3-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)bencílico del ácido cis-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)bencílico del ácido cis-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 2-ciclohexiletilo; éster 3-fluoro-5-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3-cloro-5-cianobencilo;
éster 3-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-fluoro-5-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-cloro-5-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-fluoro-3-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3-ciano-5-fluorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3-cloro-5-metoxibencilo;
éster (1S,4R)-3-metil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster (1R,4S)-1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetílico del ácido (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aR,5s,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)carbamoil]hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)carbamoil]hexahidrociclopirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(3aR,5r,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilamino)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-((1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; 1-((3aR,6aS)-5-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)propan-1-ona;
(3aR,6aS)-5-((1H-indazol-5-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-diclorofenil)propanoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(3aR,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
cis-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)decahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil)hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2(1H)-ona;
6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona;
(3aR,7aR) 5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carbonil}-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-trifluorometil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-ona;
(1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)amida del ácido (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d] azepin-2-carboxílico;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H) carboxamida;
(1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)amida del ácido (3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]hexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2-carboxílico;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d] azepin-2(1H)-carboxamida;
(4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)amida del ácido (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxílico;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)amida del ácido (3aS,8aR)-6-[3-(3-cloro-fenil)-2,2-dimetil-propionil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxílico;
(3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)etil)-6-((E)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aR,7aS)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
éster 3,5-diclorobencílico del ácido (3aS,7aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
(+)-trans-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(-)-trans-2-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(-)-trans-5-(1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(+)-trans-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(3,5-dicloro-fenil)prop-2-en-1-ona; (1H-benzotriazol-5-il)-{trans-2-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il}metanona; (E)-1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
(E)-1-[(3aR,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)propan-1-ona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(6-cloro-1H-indol-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-p-tolilprop-2-en-1-ona;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-N,N-dimetilbencenosulfonamida;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)benzonitrilo;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
1- ((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluorofenil)prop-2- en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-clorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-6-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(difluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxoprop-1-enil)benzonitrilo;
(E)-1-((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(-)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(+)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-4-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2,4-difluorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2,4-diclorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aS,7aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-difluorometoxi-fenil)prop-2-en-1- ona;
4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-oxo-propenil}benzonitrilo;
4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-3- fluorobenzonitrilo;
4- ((E)-3-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-3-fluorobenzonitrilo;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(difluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[cis-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona; 3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)benzonitrilo;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)prop-2- en-1-ona;
(E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona; (E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-metanosulfonilfenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-metoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
3- {(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxo-propenil}-5-clorobenzonitrilo;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-metoxi-5 -trifluorometoxifenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)acriloil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
(3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propionil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-hexahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-fenil-prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-fenil-propan-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona; (3aR,6aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-5-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanoil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)acriloil)-N-metiloctahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-bifenil-4-il-propan-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometiltio)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(3-(trifluorometoxi)fenoxi)etanona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(3-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(3-cloro-5-trifluorometoxi-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(3,5-dicloro-fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-3-il-fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)prop-2-en-1-ona;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-3-metil-fenoxi)etanona;
1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)etanona;
(E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluorometilsulfinil)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propanoil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
(3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-(3-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propanoil)-N-metiloctahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-carboxamida;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-difluorometoxi-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(2-fluoro-4-trifluorometoxifenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propan-1-ona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(2-isopropil-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-trifluorometil-piridin-2-il)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-3-il-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)propan-1-ona;
[2-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)etil]amida del ácido (3aS,8aR)-6-[3-(4-trifluorometoxi-fenil)propionil]octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2-carboxílico;
clorhidrato de (E)-3-[4-(trifluoro-metoxi)fenil]-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]prop-2-en-1-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado de éster etílico 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)etanona;
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propenona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciclopropilfenil)prop-2-en-1-ona;
éster 4-fluoro-2-trifluorometilbencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
éster 2-ciclopropil-4-trifluorometilbencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-trifluorometoxi-fenoxi)etanona; éster 2-metoxi-4-trifluorometoxibencílico del ácido trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-carboxílico;
4-{2-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-oxo-etoxi}-3-trifluorometilbenzonitrilo;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-[4-metil-2-(1-metil-pirrolidin-3-il)fenoxi]etanona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)etanona; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi)etanona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(6-isopropil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etanona;
éster 2-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(5-cloro-2-(trifluorometil)fenoxi)etanona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)etanona;
4-[2-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-oxoetoxi]-3-propan-2-il-benzonitrilo;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-[3-fluoro-4-(2,2,2 trifluoroetoxi)fenil]propan-1-ona;
1-[(3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-[2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propan-1-ona;
éster 3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-triazolo[4,5-b]piridin-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-ona;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 7-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 6-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-cloro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 6-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-trifluorometil-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-metil-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 6-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-metil-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
1-[(3aR,6aR)-5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxifenil)propan-1-ona;
(4-etoxiquinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona;
(4-etoxiquinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-(4-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;
6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propanoil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-cianobencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico; éster 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-difluorometoxi-3-fluorobencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-difluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 5-trifluorometoxi-piridin-2-ilmetílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropil-5-metilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-etoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-fluoro-4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropil-5-metilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 2-fluoro-4-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-etoxi-5-fluorobencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-metoxi-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-ciclobutoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-isopropoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-ciano-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-cloro-2-etoxi-5-fluorobencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(E)-1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propenona; éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(4-sulfamoil-piperidin-1-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-isopropil-fenoxi)etanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-trifluorometil-fenoxi)etanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(bifenil-2-iloxi)etanona;
(E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propenona;
1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-cloro-4-trifluorometoxifenoxi)etanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-pirrol-1-il-fenoxi)etanona;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-metoxi-benzonitrilo; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-benzonitrilo;
1- [(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-fenoxi-etanona;
2- {2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluorometoxibenzonitrilo;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(6-trifluorometoxi-1H-indol-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona; 1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona; 1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)propan-1-ona;
1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciclopropilfenil)propan-1 -ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[3-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-isopropil-5-metil-fenoxi)etanona; 1- [(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-bromo-4-trifluorometoxifenoxi)etanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-isopropil-benzonitrilo; 2- (2-acetil-fenoxi)-1-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]etanona;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-5-isopropil-2-metilbenzonitrilo;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(naftalen-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4-metoxi-naftalen-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-etoxi-benzonitrilo; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluoro-4-trifluorometoxifenil)propan-1-ona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-fenoxi)etanona;
[(3aS,6aS)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-ilmetanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-[2-(tetrahidrofuran-2-il)fenoxi]etanona; (1H-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4-metoxi-naftalen-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-terc-butil-fenoxi)etanona;
[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[trans-4-(4-cloro-fenil)ciclohexil]metanona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona;
1- [(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-piridin-3-ilfenoxi)etanona;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxopropil]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitrilo;
4-[3-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxopropil]-3-propan-2- ilbenzonitrilo;
[(3aR,6aR)-5-[1-(4-clorofenil)piperidin-4-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(1H-benzotriazol-5-il)metanona;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4-propan-2-iloxinaftalen-2-il)metanona;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4-propan-2-iloxiquinolin-2-il)metanona;
1- [(3aR,6aR)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]propan-1-ona;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2- oxoetoxi]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitrilo;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[1-(2,2,2-trifluoroetoxi)isoquinolin-3-il]metanona;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-bromo-2-terc-butilfenoxi)etanona;
1- [(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-bromo-2-tercbutilfenoxi)etanona;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2- oxoetoxi]-3-terc-butilbenzonitrilo;
4-[2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxoetoxi]-3-tercbutilbenzonitrilo;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[1-metil-5-(trifluorometoxi)indol-2-il]metanona;
1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-[4-(trifl uoro metoxi )fenoxi]etanona;
[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(1-etoxiisoquinolin-3-il)metanona;
1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)etanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-etoxiquinolin-2-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-ciclobutoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-bromo-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-bromo-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-ciclopropil-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanona;
((3aS,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona;
(1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-cloro-fenil)piperidin-1-carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}metanona; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-cloro-fenil)piperazin-1-carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionado de trans-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1 H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
trans-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo;
éster 3-cloro-5-metanosulfonilbencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico;
(E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)prop-2-en-1-ona;
1-((3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)propan-1-ona;
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(1 H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metilfenoxi)etanona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9, seleccionado de
1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-1-ona, éster 4-trifluorometoxibencílico del ácido (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) en presencia de un compuesto de fórmula (III), en la que R1, R2, A, W, m, n, p y q son como se define anteriormente, Y es -OC(O)-.
Figure imgf000158_0001
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo terapéuticamente inerte.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el tratamiento o profilaxis de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones del sistema nervioso, enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos.
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