CZ20021550A3

CZ20021550A3 - Produkt zahrnující inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu kombinovaný s jiným protirakovinným činidlem pro terapeutické použití v léčbě rakoviny

Info

Publication number: CZ20021550A3
Application number: CZ20021550A
Authority: CZ
Inventors: Grégoire Prevost; Marie-Odile Lonchampt; Thomas Gordon; Barry Morgan
Original assignee: Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-11-08
Publication date: 2003-02-12
Also published as: CA2390317A1; EP1233787A1; PT1233787E; ES2234692T3; JP2003513940A; DE60016625D1; EP1430934A1; AU1400401A; EP1233787B8; HUP0203241A2; RU2298417C2; RU2002115262A; DK1233787T3; US7034024B1; PL204716B1; ATE284224T1; CA2390317C; DE60016625T2; PL356028A1; EP1233787B1

Description

Předložená přihláška vynálezu se týká produktu zahrnujícího alespoň jeden inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu, který s výhodou odpovídá obecnému vzorci (I), který je níže definován, který je kombinovaný s alespoň jedním dalším protirakovinným činidlem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující taxol, analoga taxolu, gemcitabin a inhibitory prenyltransferázy, zvláště sloučenin obecného vzorce (II) nebo (III), které jsou níže definované, pro terapeutické použití v léčbě rakoviny, současné, oddělené nebo rozložené po časové období.

Dosavadní stav techniky

Vývoj nových protirakovinným léčeb nastává z velké části objevem účinných kombinací mezi různými terapeutickými třídami ke zvýraznění protirakovinného účinku každé třídy.

Kombinace anti-Her-2/neu protilátky a cisplatinu nebo etopozidu inhibuje proliferaci buněk rakoviny prsu významnějším způsobem než by odpovídalo pouhému součtu • · · • · · · · účinků každého produktu (viz. Pegram, Μ., a kol., Oncogene, 18(1999): 2241-2251). Kombinace této protilátky taxolem nebo metotrexátem poukazuje na sčítání účinků, zatímco jeho kombinace s 5-fluoruracylem poukazuje na antagonizmus produktů (McGuire W.P. a kol., Semin. Oncol. 19,97 Feb. 24 (1 Suppl 2):S2-13S2-16) .

farnesyltransferázy účinkují v synergii s která depolymerizují mikrotubuly (taxol, (viz. Moasser a kol., Proč. Nati. Acad. Sci.

95, 1369-1374). Kombinace inhibitorů s cytotoxickým doxorubicinem,

Inhibitory činidly, epotilony)

U.S.A. (1998), farnesyltransferáz cisplatinem nebo 5-fluoruracylem poukazuje na pouhé sčítání účinků.

Heterotrimerické G proteiny jsou ve skutečnosti strukturální sdružení tří různých podjednotek nazývaných a, β a γ, ale fungují jako jednotky, které jsou schopné disociace, tvořené na jedné straně podjednotkou a a na druhé straně podjednotkami β/γ dimerů. Jsou popisovány různé formy typu podjednotek α, β a γ.

G proteiny se podílí na přenosu signálů z vnějšku buňky díky jejich interakci s receptory se sedmi transmembránovými doménami, z vnitřku buňky za použití různých efektorů zahrnující adenylát cyklázu, fosfolipázu C nebo také iontové kanály. Enzym adenylát cykláza generuje cyklický adenosin monofosfát (cAMP) (viz. Gilman, Biosci. Rep. (1995), 15, 65-97). Je takto známo, že za účelem aktivace adenylát cyklázy je nutné, aby G proteiny byly « φφφφ φ φφ · φφ φ • · · • φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φ φ φ

ΦΦΦ · přechodně v heterotrimerické formě, ve které je monomer sestávající z α podjednotky sdružen s dimerem sestávajícím z β a γ podjednotek. Také je známo, že aby byly G proteiny nalezeny ve své heterotrimerické formě, musí být přichyceny svojí γ podjednotkou k membráně. Pouze v této situaci může signál z vnějšku buňky aktivovat α podjednotku G proteinu, která může po odloučení působit na efektory, jako je adenylát cykláza a měnit tvorbu cAMP.

Také je známo, efektory, což že β/γ dimery mohou přímo aktivovat vede k aktivaci kináz regulovaných extracelulárními signály (ERK) nebo MAP kinázami. Byla prokázána přímá vazba mezi β/γ podjednotkami a src nebo src-podobnými kinázami (viz. Gutkind, J. Biol. Chem. (1998), 273, 1839-1842).

Jsou také známy neblahé účinky abnormální cAMP hladiny a nastávají zvláště na úrovni následujících biologických funkcí nebo nemocí: čichu, chuti, vnímání světla, neurotransmise, neurodegenerace, fumkce endokrinních a exokrinních žláz, autokrinní a parakrinní regulace, tepenného tlaku krve, embryogeneze, benigní buněčné proliferace, onkogeneze, virové infekce a imunologických funkcí, diabetů a obezity.

Přihlašovatel předloženého vynálezu již popsal v PCT přihlášce vynálezu WO 00/02881 použití sloučeniny obecného vzorce (I), jak je níže definováno, jako inhibitorů G proteinu. Některé produkty byly předtím popsány PCT přihlášce vynálezu WO 97/30053.

» ♦ * • · · • · · * ♦ · · • » · · · ·

Inhibitory prenyltransferázy jsou již používány při léčbě rakoviny (viz. Sebti a kol., Pharmacol. Ther. (1997), 74, 103-114; Sepp-Lorenzino a kol., Cancer Res. (1997), 55, 5302-5309). Užitečnost inhibitorů prenyltransferázy v tomto typu léčby vychází z jejich účinku, který vylučuje prenylaci na úrovni Ras substrátu. Nicméně prenylace některých forem Ras není měněna prenylaci inhibitorů (Lerner a kol., Oncogene (1997), 15, 1283-1288).

Pokud se týká protirakovinných činidel, jsou inhibitory prenyltransferázy zvláště popsané v přihláškách vynálezu: PCT Přihlášky WO

97/16443, WO 98/00409, WO 96/21456, WO následujících 97/21701, WO 97/24378, WO

97/17321, WO 97/18813, WO 95/00497; Patenty US 5,532,359, US 5,523,430, US 5,510,510 a US 5,627,202. Navíc byly sloučeniny obecného vzorce (II) popsané v PCT přihlášce vynálezu WO 00/39130. Taxol je zvláště popsaný v Merck Index, llth ed., 1989, pod číslem 9049 a v uvedených referencích. Kamptotecinová analoga byla zvláště popsaná v Patentu US 4,894,456 a v PCT přihláškách vynálezů WO 94/11376, WO 97/00876, WO 98/28304, WO 98/28305, WO 99/11646 a WO 99/33829.

Produkt podle předloženého vynálezu nabízí možnosti použití nižších dávek vybraného protirakovinnového činidla, což má za hlavní účinek snížení toxicity léčby při současném získání farmakologického účinku s minimem přísad.

Podstata vynálezu

Předložená přihlášky vynálezu se proto týká produktu, zahrnujícího alespoň , jeden inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu, kombinovaný s alespoň jedním protirakovinným činidlem, s výhodou vybraným ze skupiny zahrnující taxol, analoga taxolu, gemcitabin a inhibitory prenyltransferázy, pro terapeutické použití současné, oddělené nebo rozložené po časové období, v léčbě rakoviny.

S výhodou je inhibitor prenyltransferázy kombinovaný s inhibitorem transdukce signálů heterotrimerického G proteinu inhibitor farnesyltransferázy.

Přestože taxol, analoga taxolu, gemcitabin a inhibitory prenyltransferázy jsou inhibitorem transdukce upřednostňovány, může být s signálů heterotrimerického G proteinu také kombinováno mnoho dalších protirakovinných činidel, podle předloženého vynálezu, například: enzymatické inhibitory, jakými jsou inhibitory topoisomerázy, jako je kamptotecin a analoga kamptotecinu (ve formě analogů zahrnujících šestičlenný E laktonový kruh, jakými jsou například sloučeniny popsané v PCT přihlášce vynálezu WO 94/11376, ve formě analogů zahrnujících sedmičlenný E laktonový kruh, jakými jsou například sloučeniny popsané v PCT přihlášce vynálezu WO 97/00876 nebo také ve formě otevřených tetracyklických analogů, jakými jsou například sloučeniny popsané v PCT přihlášce vynálezu WO 99/33829), inhibitory Cdc25 fosfatázy, inhibitory MAP kinázy nebo inhibitory MAP kinázy «· · * · fr

kinázy, inhibitory protein kinázy C, inhibitory tyrosin kinázy, inhibitory telomerázy; induktory apoptózy; alkylační činidla, jako je cisplatin; antimetabolická činidla, jako je 5-fluoruracil; diferenciační činidla; jedy,, které působí proti dělícímu vřetýnku; inhibitory angiogeneze; anti-hormony nebo antagonisté steroidních receptorů; antioxidanty; činidla komplementárního vlákna nukleové kyseliny (antisense); anti-p53 činidla (genová terapie); činidla chemoprevence; protivirová činidla; imunoterapeutická činidla; protilátky, jako je heregulin.

S výhodou je inhibitorem transdukce signálů heterotrimerického G proteinu sloučenina obecného vzorce (I)

(I) odpovídající vzorcům (I_A) nebo (I_B) :

CB) kde:

X představuje R12 a Y představuj šestičlenný kruh, přičemž X-Y CH (Rg) -CH (R₉)-;

Rg nebo X a Y spolu vytvářejí společně představují zbytek Ri představuje H, zbytek alkyl nebo alkylthio;

R₂ a R3 nezávisle představují H nebo zbytek alkyl;

R₄ představuje H₂ nebo 0;

R₅ představuje H nebo jeden ze zbytků alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, tyto zbytky jsou schopné popřípadě být substituované zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytek alkyl, -O-R10, -S(0)_mRio (m představuje 0, 1 nebo 2),

-N(Ri₀) (Ru) , -N-C(O)-Ri₀, -NH-(S0₂)-Rio, -C0₂-Rio, C (O) N (R₁₀) (R_n) , a -(SO₂)-N(R₁₀) (Ru) ;

Rg a R7 nezávisle představují H, -C (O)-NH-CHR13-CO2R14 zbytek nebo jeden ze zbytků alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl

nebo heterocyklylalkyl, tyto zbytky jsou popřípadě substituované zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky OH, alkyl nebo alkoxy, N (R_i0) (Ru) , COON, CON(Ri₀) (Ru) , a halogen, nebo R₆ a R7 společně tvoří zbytek aryl nebo heterocyklus;

R₈ a Rg nezávisle představují H nebo jeden ze zbytků alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, tyto zbytky jsou schopné popřípadě být substituované zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky OH, alkyl nebo alkoxy, N(Rio) (Ru) , COOH, CON(Rio) (Ru) a halogen, nebo Rg a Rg společně tvoří zbytek aryl nebo heterocyklus;

R10 a Ru, nezávisle představují H, zbytek aryl nebo heterocyklyl nebo alkyl, aralkyl nebo heterocyklylalkyl;

R12 představuje NRg, S nebo 0;

R_í3 představuje zbytek alkyl popřípadě substituovaný zbytek vybraný ze zbytků alkyl, -ORi₀, -S(O)_mRi₀ (m představuje 0, 1 nebo 2) a -N(Rio) (Ru) ;

Ri4 představuje H nebo zbytek alkyl;

nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny.

Níšším alkylovým zbytkem se myslí lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, a zvláště • to zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Heterocyklickým zbytkem se myslí zbytek sestávající z jednoho nebo více kruhů a zahrnujícím alespoň jeden heteroatom. Nižším zbytkem arylalkyl, heterocyklický alkyl, alkylthio nebo alkoxy se myslí zbytky, kde zbytek alkyl má stejný význam, jako význam, který je předtím uveden.

S výhodou jsou sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že:

X a Y spolu vytvářejí šestičlenný kruh, přičemž X-Y společně představují zbytek -CH (Rg)-CH (Rg)-;

Ri představuje zbytek alkyl nebo nižší;

R₂ a R3 představují H;

R4 představuje 0;

R₅ představuje H nebo jeden ze zbytků nižší alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nižší arylsulfonylalkyl, nižší aralkoxyalkyl, tyto zbytky jsou schopné být popřípadě substituované zbytky vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl nebo -OR10 zbytek;

R₆ a R7 nezávisle představují H nebo zbytek aryl popřípadě substituované zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky OH, alkyl nebo nižší alkoxy, ·· ··

R_g a Rg představují H;

a Rio a Ru, nezávisle představují H nebo nižší zbytek alkyl.

Následující sloučeniny obecného vzorce (I) se zvláště upřednostňují pro předloženým vynálezem:

• 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2-(2methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;

• 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-butyl-2-(2methoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;

• bis-1,1'-[7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2methoxyfenyl)-8-(1-methylpropyl)5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin] disulfid;

• bis-1,1'-[7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8(cyklohexylmethyl)-2-(2-methoxyfenyl)-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin disulfid;

• bis-1,1'-7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl-(2-(1-naftyl)-8(2-methylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin-7yl) disulfid;

• 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2fenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;

• · · titi • tititi • ti ·<

• · ti • ti · • · · • ti ti • ti titititi • 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-methoxyfenyl)-8(fenylmethoxy)methyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;

• 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-methoxyfenyl)- 8— (1— fenylmethoxy)ethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;

• 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-methoxyfenyl)-8(fenoxyethyl)- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;

• 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-methoxyfenyl)-8(fenoxyethyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2a]pyrazin nebo jeho dimerické formy;

• a 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-2-(2-methoxyfenyl)-8(fenylsulfonylethyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1, 2a] pyrazin;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl jednoho z posledně uvedených.

Když je s výhodou protirakovinným činidlem kombinovaným s inhibitorem transdukce signálů heterotrimerického G proteinu inhibitor prenyltransferázy, je to inhibitor farnesyltransferázy.

Výhodněji je inhibitor farnesyltransferázy vybraný ze skupiny, kterou tvoří:

sloučenina obecného vzorce (II) • ·

• · ·	• · ··
« «	• ·	• ·	•		•
• ·	•	•	•		•
• · ·	•	•	• ·		•
• · ·	•	•			•
	• · ·	• · ·		··

φ • · · ·

kde:

nl představuje O nebo 1;

X nezávisle představuje ve všech (CHR¹¹) _n3 (CH₂) _n4Z (CH₂)_n5;

svých výskytech

Z představuje O, N(R¹²), S nebo vazbu;

n3 nezávisle představuje ve všech svých výskytech 0 nebo 1;

každý z n4 a n5 nezávisle představují ve všech svých výskytech 0, 1, 2 nebo 3;

Y nezávisle představuje ve všech svých výskytech CO, CH₂, CS nebo vazbu;

R¹ představuje jeden ze zbytků <13

• 4 ·· · · · * • · · nebo N(R²⁴R²⁵);

každý z R², R¹¹, a R¹² nezávisle představují ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající z (Ci-6) zbytku alkyl a zbytku aryl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán z R⁸ a R³⁰ zbytků, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

R₃ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Ci_6) alkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₂_ ₆) alkinyl, (C₃_₆) cykloalkyl, (C₃_₆) cykloalkyl (Ci_₆) alkyl, (C₅_ ₇) cykloalkenyl, (C₅_₇) cykloalkenyl (Ci_₆) alkyl, aryl, aryl (Ci_ g) alkyl, heterocyklyl, a heterocyklyl (Ci_6) alkyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán z R³⁰ zbytků, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

• e ·· « *· · · · • · · •< ····

» ft··*	•
• ft ·	• ·'	• ·
• ft	•
• ftft	•
• ftft	•
• ftft · *	···	• ·

každý z R⁴ a R⁵ nezávisle představují ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Οχ-ε) alkyl, (C₃_ ₆)cykloalkyl, aryl a heterocyklyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán z R³⁰ zbytků, každý substituent se vybere nezávisle na dalších nebo R⁴ a R⁵společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou přichyceny, společně tvoří zbytek aryl;

R⁶ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Ci_₆) alkyl, (C2-6) alkenyl, (C₃_ ₆) cykloalkyl, (C₃_e) cykloalkyl (0χ_₆) alkyl, (C5-7.) cykloalkenyl, (C5-7) cykloalkenyl (Ci_₆) alkyl, aryl, aryl (Οχ-ε) alkyl, heterocyklyl a heterocyklyl (Ci_e) alkyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán ze zbytků OH, (Ci_₆) alkyl, (Ci-₆) alkoxy, -N(R⁸R⁹), -COOH, -CON(R⁸R⁹) a halogen, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

Po každé, když se vyskytuje, R⁷ nezávisle představuje H., =0, =S, H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (0χ_₆) alkyl, (C₂ε) alkenyl, (C₃_₆) cykloalkyl, (C₃_₆) cykloalkyl (Ci_₆) alkyl, (C₅_

7) cykloalkenyl, (C₅_₇) cykloalkenyl (0χ_₆) alkyl, aryl/ aryl(Ciε) alkyl, heterocyklyl a heterocyklyl (Οχ_ε) alkyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán ze zbytků OH, (0χ_

0» ««

0 0 <· -0 0

0« > 0

II»· » 00·« » ' * • 0-0 ·0 ··

Λ ♦ · 0

0 0 · 0

0 0 » 0 •II 00 0·· 100 ₆) alkyl, (Ci_₆) alkoxy, -N(R⁸R⁹), -COOH, -CON(R⁸R⁹) a halogen, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

každý z R⁸ a R⁹ nezávisle představují ve všech svých výskytech H, (Ci_₆) alkyl, (C₂-6) alkenyl, (C₂-6) alkinyl, . aryl nebo aryl (Ci_₆) alkyl;

R¹⁰ představuje C;

nebo když nl = 0, R⁶ a R⁷ mohou společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou přichyceny, tvořit, zbytek aryl nebo cyklohexyl;

R²¹ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Ci_₆) alkyl a aryl (Ci_s) alkyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán z R⁸ a R³⁰ zbytků, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

R²² představuje H, (Ci_₆) alkylthio, (C₃_₆) cykloalkylthio, R⁸CO- nebo substituent vzorce

každý z R²⁴ a R²⁵ nezávisle představují ve všech svých výskytech H, (Ci_g) alkyl nebo aryl (Ci__e) alkyl;

R³⁰ nezávisle představuje ve všech svých výskytech (Ci_ 6) alkyl, -O-R⁸, -S(O)n6R⁸, -S (O) n7N (R⁸R⁹) , -N(R⁸R⁹), -CN, -NO2, -CO₂R⁸, -CON(R⁸R⁹), -NCO-R⁸ nebo halogen, každý z n⁵ a n⁷ nezávisle představují ve všech svých výskytech 0, 1 nebo 2;

uvedený heterocyklový zbytek je azepinyl, benzimidazolyl, benzísoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyl sulfon, furyl, imidazolidinyl, imídazolínyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, «

0' * oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl-N-oxid, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydro-chinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl nebo thienyl;

uvedený aryl zbytek je fenyl nebo naftyl;

rozumí se, že:

když je nl = 1, R¹⁰ je C a R⁶ představuje H, potom R¹⁰ a R⁷mohou společně tvořit

zbytek nebo když nl = 1, R¹⁰ je C, a R⁷ je =0, -H nebo =S, potom R¹⁰ a R⁶ mohou společně tvořit

<R*°) (R⁶) to · · · *

• · to • * ϊ . :

• · · toto to ·· *· • to to · · • ♦ · · • · · · Φ • to · · • · to to · totototo zbytek kde každý z X¹, X², a X³ nezávisle představují, H, atom halogenu, -NO₂, -NCO-R⁸, -CO₂R⁸, -CN nebo -CON(R⁸R⁹); a když je R¹ je N(R²⁴R²⁵), potom n3 představuje 1, každý z n4 a n5 představují 0, Z je vazba, a R³ a R l¹ mohou společně tvořit zbytek

kde n2 představuje celé číslo, které jde od 1 do 6, a každý z X⁴ a X⁵ nezávisle představují, H, (Ci_6) alkyl nebo aryl nebo X⁴ a X⁵ společně tvoří zbytek (C3_₆) cykloalkyl;

sloučenina obecného vzorce (III) • · · ·

kde:

R¹ představuje H nebo zbytek alkyl, OR¹⁰, SR¹⁰ nebo NRⁿR¹²;

R² představuje H nebo zbytek alkyl;

R³, R⁴ a R⁵ nezávisle představují, H, atom halogenu nebo zbytek alkyl, trihalogenmethyl, hydroxy, kyano nebo alkoxy zbytek;

R⁶ představuje H nebo zbytek alkyl;

R⁷ představuje H, atom halogenu nebo zbytek alkyl, hydroxyalkyl, amino, hydroxykarbonyl;

R⁸ a R⁹ nezávisle představují H, atom halogenu nebo zbytek kyano, alkyl, trihalogenmethyl, alkoxy, alkylthio nebo dialkylamino;

• · · » • · fr * · frfr ♦ * ♦ • fr ♦ · * · ♦ • fr· · »··· ·

O A · · · frfr.··· ~ ZU ·“ ··· ·· ··♦ »·· ·» ····

R¹⁰ představuje H nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl zbytek;

Rn představuje H nebo zbytek alkyl;

R¹² představuje H nebo zbytek alkyl nebo alkylkarbonyl;

a Y představuje O nebo S;

- a farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce (II) nebo sloučeniny obecného vzorce (III).

V některých případech mohou obsahovat sloučeniny, které se použijí v kompozici produktu podle předloženého vynálezu, asymetrické atomy uhlíku. Výsledkem toho je, že uvedené sloučeniny mají dvě možné enantiomerní formy, t.j. R a S konfigurace. Předložená přihláška vynálezu zahrnuje obě enantiomerní formy a všechny kombinace těchto forem, zahrnující racemické směsi RS. Pro usnadnění se rozumí, že pokud není ve strukturálních vzorcích znázorněna specifická konfigurace, že jsou znázorněny obě enantiomerní formy a jejich směsi.

Alkylem, pokud nebude upřesněno jinak, se myslí lineární nebo rozvětvený zbytek alkyl obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Zbytky alkylkarbonyl, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkinyl, aralkyl, heterocyklylalkyl se myslí, v pořadí, zbytky alkylkarbonyl, alkylthio, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, · · · · • # * alkinyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, kde zbytek alkyl má význam, který je uveden výše.

Lineárním nebo rozvětveným alkylem, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku se myslí zvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Konečně halogenem se myslí atomy fluóru, chlóru, brómu nebo iódu.

Když má chemická struktura, jako ty, které jsou zde používané, šipku, která z ní vyzařuje, ukazuje šipka bod vazby. Například, struktura je zbytek pentyl. Když se hodnota v závorkách jeví blízko šipky, ukazuje hodnota, kde může být nalezen bod připevnění ve sloučenině. Například, v obecném vzorci (II) —xR

(II) ·· ·» * » ·

Φ Φ • 44 · » · • * Φ » · • 4 « 4 · ··· ·· · · jak je dříve definováno, když R¹⁰ a R⁷ společně tvoří zbytek

vznikne následující struktura:

Konečně farmaceuticky přijatelnou solí se myslí zvláště adiční sole anorganických kyselin, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, fosfát, difosfát a nitrát nebo anorganické kyseliny, jako je octan, maleát, fumarát, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, metansulfonát, ptoluensulfonát, pamoát a stearát. Sole, které se vytvoří z baží jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, také spadají do rozsahu předloženého vynálezu, pokud mohou být použity. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí «···· · · ·* ·· ·· * · «· 4 · 4 • * φ · · * 4 • « · · · * · 4 4 • ·· · · · · * • · « · * ··· »4». * * · 4 · 4 lze odkázat na referenci Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Zvláště inhibitory transdukce signálů heterotrimerického G proteinu mohou být podle předloženého vynálezu užitečné kombinované s následujícími sloučeninami:

Inhibitory prenyltransferázy, a zvláště inhibitory farnesyltransferázy, jako je

1(2-(1-((4-kyano)fenylmethyl)imidazol-4-yl)- 1-oxoethyl2,5-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepin,

4-(2-bromofenyl)-1-(2-(1-((4-kyano-3-methoxy)fenylmethyl)imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-díhydro-8-fluorimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepin nebo (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-[(4-chlorofenyl)amino-(1-methyl-l H-imidazol-5-yl)methyl]-l-methyl-2(1H)chinolinon;

-jedy, které působí proti dělícímu vřetýnku, jako je taxol;

- alkylačními činidly, jako je cisplatin;

- antimetabolickými činidly, jako je gemcitabin nebo 5fluoruracyl.

S výhodou jsou inhibitory transdukce signálů heterotrimerického G proteinu používáné v předložené přihlášce vynálezu takové, že odpovídají obecnému podvzorci (I_A) , dříve definovaného, kde:

Ri představuje H;

R₂ a R₃ nezávisle představují, H nebo nižší zbytek alkyl;

R₄ představuje O;

R₅ představuje H nebo jeden ze zbytků nižší alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;

R₆ představuje zbytek aryl popřípadě substituovaný zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky OH, alkyl nebo nižší alkoxy, N (R₁₀) (Rn)', COOH, CON (R₁₀) (R_n) a halogen;

Rio a Riiz nezávisle představují H nebo nižší zbytek alkyl;

nebo jsou solemi těchto stejných sloučenin.

Když se s výhodou použijí v předložené přihlášce vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce (II) takové, ve kterých se nezávisle nachází zbytky vykazující následující vlastnosti:

• R¹ představuje

LX • · « · *· ·0 » * 0 zbytek

R²¹ představuje zbytek aralkyl, jehož aryl skupina může být popřípadě substituovaná zbytkem nebo zbytky vybraných z atomu halogenu a zbytků kyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino a dialkylamino;

• R4 představuje zbytek aryl popřípadě substituovaný zbytkem nebo zbytky vybranými z atomu halogenu a zbytků hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino a dialkylamino;

• X představuje zbytek alkylen obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

• Y představuje CO;

• nl = 1, R¹⁰ je C, R⁶ představuje H a R¹⁰ a R“⁷ společně tvoří zbytek

každý z X¹, X², a X³ nezávisle představují H nebo atom halogenu.

Když se s výhodou použijí v předložené přihlášce vynálezu sloučeniny obecného vzorce (III), jsou takové, že se v nich nacházejí nezávisle zbytky vykazující následující vlastnosti:

• R¹ představuje OH nebo NH₂;

• R² představuje alkyl a s výhodou methyl;

• jeden z R³, R⁴ a R⁵ představuje atom halogenu;

• R⁶ představuje alkyl a s výhodou methyl;

• jeden z R⁸ a R⁹ představuje atom halogenu;

• Y představuje O.

Ve výhodném provedení předloženého vynálezu, jsou inhibitory transdukce signálů heterotrimerického G proteinu vybrané ze skupiny, která se skládá z

- 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2-(2methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazinu; a

7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2fenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazinu;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Stále ještě ve shodě se zvláště upřednostňovanou variantou předloženého vynálezu, jsou' protirakovinná činidla, kombinovaná s uvedenými inhibitory transdukce signálů heterotrimerického G proteinu, vybraná ze skupiny, která zahrnuje:

1-(2-(1-{(4-kyano)fenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl2,5-dihydro-4-(2methoxyfenyl)imidazo[1,2c] [1,4]benzodiazepin;

4-(2-bromofenyl)-1-(2-(1-( (4-kyar.o-3methoxy)fenylmethyl)-imidazo-5-yl)-loxoethyl)-1,2-dihydro8-fluor-imidazo[1,2a] [1,4]-benzodiazepin;

- (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-[(4-chlorofenyl)-amino-(1-methyllH-imidazol-5-yl) methyl]-l-methyl-2(1 H)chinolinon;

- taxol;

- gemcitabin;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Popřípadě se může také použít dodatečná protirakovinná sloučenina, jiná vzhledem k protirakovinnému činidlu kombinovanému s inhibitorem transdukce signálů heterotrimerického G proteinu, v kompozici produktu předloženého vynálezu. S výhodou se uvedená dodatečná sloučenina vybere ze skupiny, kterou tvoří:

1-(2-(1-((4-kyano)fenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl2,5-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)imidazo[l,2c] [1,4]benzodiazepin;

♦ to ·· • * * toto ♦ ·«· to·· ·* totototo

4-(2-bromofenyl)-1-(2-(1-((4-kyano-3methoxy)fenylmethyl)-imidazo-5-yl)-loxoethyl)-1,2-dihydro8-fluor-imidazo[1,2a] [1,4]-benzodiazepin

- (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-[(4-chlorofenyl)-amino-(1-methyllH-imidazol-5yl)methyl]-l-methyl-2(1H)chinolinon;

- taxol;

-gemcitabin;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Předmětem předloženého vynálezu je také farmaceutická kompozice zahrnující alespoň jeden z produktů podle předloženého vynálezu.

Farmaceutické kompozice zahrnující produkt podle předloženého vynálezu mohou být v pevném stavu, například prášky, granule, tablety, želatinové kapsle, lipozómy nebo čípky. Vhodnými pevnými nosiči moho být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrolidin a vosk.

Farmaceutické kompozice zahrnující produkt podle předloženého vynálezu mohou také být v tekutém stavu například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodnými • * · • * ·' · ·· tekutými nosiči mohou například být voda, organická rozpouštědla, jako je glycerol nebo glykoly, a podobně jejich směsi, v různých proporcích s vodou.

Podání léku podle předloženého vynálezu může být provedeno topícky, perorálně, parenterálně, injekcí (vnitrosvalovou, podkožní, vnitrožilní atd.) · atd. Cesta podání záleží samozřejmě na typu nemoci, která se léčí.

Předpokládají se následující dávky pro podání (denně, kromě kontraindikací) pro různé sloučeniny používáné v kompozici produktu podle předloženého vynálezu:

sloučenina obecného vzorce (I) : od 50 do 200 mg/m² intraperitoneálním podáním;

- sloučenina obecného vzorce (II): od 50 do 500 mg/m² perorálně;

- taxol: 1 až 10 mg/kg (intraperitoneálním podáním) nebo 1 do 3 mg/kg (vnitrožilně);

- cisplatin: 50 do 80 mg/m²;

- 5-fluoruracil: 400 do 800 mg/m² vnitrožilně, podání jsou opakována od 1 do 4 krát za měsíc;

- gemcitabin: 100 do 500 mg/m² vnitrožilně (perfuze, které trvají přibližně 6 hodin).

fr fr

Příprava něktrých sloučenin používáých v kompozici produktů předloženého vynálezu:

I) Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou připravené ve shodě s postupy, které jsou podobné těm, které jsou popsané v PCT přihlášce vynálezu WO 97/30053.

Nicméně byly následující sloučeniny předtím popsány v přihlášce vynálezu WO 00/02881:

- 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2-(2methylfenyl)- 5,6,7,8-tétrahydroimidazo[1,2a]pyrazin; a

7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2fenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin.

II) Sloučeniny obecného vzorce (II), kde

1-(2-(1-((4kyano)fenylmethyl)imidazol-4-yl)-l-oxoethyl-2, 5 -dihydro-4-(2-methoxyfenyl) imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepin a 4-(2-bromofenyl)-1-(2-(1-((4-kyano-3methoxy)fenylmethyl)-imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-dihydro8-fluorimidazol-[1,2a][1,4]-benzodiazepin jsou připraveny ve shodě s postupy, které jsou popsané v PCT přihlášce vynálezu WO 00/39130.

C) Sloučeniny obecného vzorce (III) jsou připravené ve shodě s postupy, které jsou popsané v PCT přihlášce vynálezu WO 97/21701.

Pokud nebudou jinak definovány, budou všechny technické a vědecké termíny, které jsou zde používány, mít stejný význam jako význam, který mají pro znalce v oboru, do kterého tato předložená přihláška vynálezu spadá. Podobně jsou všechny zde uvedené publikace, všechny zde uvedené přihlášky vynálezu, všechny zde uvedené patenty a všechny další reference zahrnuty jako reference.

Účelem následujících příkladů je ilustrovat výše zmíněné postupy a v žádném případě není jejich smyslem omezovat rozsah předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Za účelem ilustrace užitečnosti předloženého vynálezu se studuje účinek působení 7-(2-amino-l~oxo-3-thiopropyl)-8(cyklohexylmethyl)-2-(2-methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazinu nebo 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)8-(cyklohexylmethyl)-2-fenyl-5,6,7,8tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazinu (popsaným v PCT Přihlášce WO 00/02881), kombinovaným s různými protirakovinnými činidly, na nádorovou linii Mia-Paca2 lidských buněk slinivky břišní.

Konvencí jsou produkty, které inhibují transdukci signálů heterotrirneríckého G proteinu, které jsou používány v testech, identifikovatelné písmenem A, a další protirakovinná činidla používaná v testech písmenem B.

i · ·· ·» • · · · 9 * · • · 9 9 9 • 4 9 9 4 · • · · · · ·*· ··· ·· ····

1) Postupy

Materiál

Následující sloučeniny (připravené ve shodě s předtím popsanými postupy) se použijí v kompozici testovaných produktů:

- 7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl) -2-(2methylfenyl)- 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin (sloučenina Ai);

7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2fenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin (sloučenina A₂) ;

1-(2-(1-((4-kyano)fenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl2,5-dihydro-4-(2methoxyfenyl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepin (sloučenina Bi) ;

- taxol (sloučenina B₂) ;

- gemcitabin (sloučenina B₃) ;

- (+)-4-(3-chlorofenyl)-6-[(4-chlorofenyl)-amino-(1-methyllH-imidazol-5yl)methyl]-l-methyl-2(1H)chinolinon (sloučenina B₄) ;

• 9 ·· • · · • * ·

-4-(2-bromofenyl)-1-(2-(1-((4-kyano-3-methoxy)fenylmethyl)imidazo-5-yl)-loxoethyl)-l,2-dihydro-8-fluorimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepin (sloučenina B₅) .

Buněčná linie

Buněčná linie Mia-Paca2 (lidské buňky rakoviny slinivky břišní) se získaly z American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).

Měření buněčné proliferace in vitro

Mia-Paca2 buňky (1500 buněk/jamka) se kultivují v destičkách, které mají 96 jamek, které jsou již potažené s polyhematem (Sigma), který umožňuje pouze růst buněk vykazujících rakovinotvorný fenotyp.

V den 0 se tyto buňky nasadily do 90 μΐ Dulbeccova modifikovaného Eagle média (GibcoBrl, Cergy-Pontoise, France) obohaceného 10 % fetálním telecím sérem, které se inaktivovalo zahřátím (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), 50000 jednotek/1 penicilinu a 50 mg/l streptomycinu (GibcoBrl, Cergy-Pontoise, France), a 2 mmol glutaminu (GibcoBrl, Cergy-Pontoise, France).

Na buňky se působilo rostoucími koncetracemi obou produktů samostatné nebo kombinovaně v matrix, t.j.: během dne 1, prvním produktem po dobu 96 hodin, a během dne 2 druhým produktem po dobu 72 hodin. Ve shodě s postupem a, inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu,

·· ·· • 4 « • 4 · • 4 · 4 • · 4

4444 se kterým se kombinuje protirakovinné činidlo, se podá před protirakovinným činidlem, potom ve shodě s postupem β, se podá po podání protirakovinného činidla.

Na konci této periody se kvantifikace buněčné proliferace vyhodnotí za pomoci kolorimetrického testu, který je založený na štěpení tetrazoliové sole WST1 mitochondriálními dehydrogenázami v živé buňce, což vede k tvorbě formazanu (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Tyto testy jsou provedeny dvakrát pro každý test se 4 měřeními pro každý jednotlivý produkt a pro každou testovanou kombinaci. Toto umožňuje zjistit počet žijících buněk na konci každého působení, t.j. pozorovanou hodnotu. Vypočítaná hodnota žijících buněk pro každé působení odpovídá vynásobení pozorovaných hodnot účinků jednotlivých produktů. Tyto pozorované a vypočítané hodnoty se srovnají pro každou kombinaci. Když je pozorovaná, hodnota žijících buněk nižší než vypočítaná hodnota žijících buněk, předpokládá se existence synergie. Když je pozorovaná hodnota rovna vypočítané hodnotě, předpokládá se existence aditivního účinku. Když je pozorovaná hodnota vyšší než vypočítaná hodnota, předpokládá se existence antagonismu.

2) Výsledky:

Získané výsledky jsou uvedeny v níže uvedených tabulkách.

Výsledky uvedené v tabulkách I, II, III, IV a IV ukazují, že produkty zahrnující sloučeninu Ai kombinovanou se sloučeninou Bi, sloučeninu B₂ nebo sloučeninu B3 nebo

0000 00 00 00

0 00 00 000

0 0 · · · « 0 00 0 0 0000

000 0 0 000

00· 00 000 000 ·· 0000 produkty zahrnující sloučeninu A₂ kombinovanou se sloučeninou B₄ nebo sloučeninu B5 jsou schopny inhibice proliferace in vitro Mia-Paca2 lidských nádorových buněk. Kombinovaný účinek kombinace, hodnocený postupem, který je popsaný v Cote, S. and Momparler, R.L., Anticancer Drugs (1993), 4, 327-333, umožňuje zaznamenat synergii kombinací Al + Bl, Al + B2, Al + B3, A2 + B4 a A2 + B5.

Dávky	Samostatná	Pozorované	Vypočítané
sloučeniny B_x	sloučenina B_x	hodnoty	hodnoty
		(metoda a n=4)	Sloučenina A_x
		Sloučenina A_x	(20 pmol) +
		(20 pmol) +	Sloučenina B_x
		Sloučenina B_x
0 pmol	100	51±8,9
0,04 pmol	94±2,3	39±8,4	47 ± 7,1
0,2 pmol	80+4,2	23±5,9	38 + 4,9
1 -pmol	68+2,3	23±6,5	34±5,0

Tabulka I

• fcfcfcfc • · fc	• • ·	fc • ·	•fc •	•	• fc •
• fc	•	•	•	•	«
fc · *	fc	•	• ·	•	fc
• · ·	•	•		•	•
• fc · · ·	···	«··	• fc		····

Dávky sloučeniny B₂	Samostatná sloučenina B₂	Pozorované hodnoty (metoda α n=3) Sloučenina Αχ (20 pmol) + Sloučenina B₂	Vypočítané hodnoty Sloučenina Αχ (20 pmol) + Sloučenina B₂
0 nM	100	49 + 7,7
0,8nM	1005,8	342,4	48+6,7
4nM	10010,3	322,2	49+7,5
20nM	60+10,6	174,5	30+7,2

Tabulka II

Dávky sloučeniny B3	Samostatná sloučenina B3	Pozorované hodnoty (metoda qí n=3) Sloučenina Αχ (20 pmol) + Sloučenina B3	Vypočítané hodnoty Sloučenina Αχ (20 pmol) + Sloučenina B3
0 nM	100	65 ± 7,3
4 nM	95+9,8	48+2,1	59 ± 1,3
20 nM	72+11,5	27±6,8	45 ± 4,0
100 nM	62±1,9	30±4,0	40 ± 3,1

Tabulka III

4 4*4« • 4 S	4 . 4 4	4 44	44 4	•	4« •
» «	4		9	4	4
• 4 4	•		4 4	•	4
• 4 4	•	4	4	4	4
*« 4 4 «	444	• 44	• 4		4444

Dávky sloučeniny B₄	Samostatná sloučenina B₄	Pozorované hodnoty (metoda β n=2) Sloučenina A₂ (20 pmol) + Sloučenina B₄	Vypočítané hodnoty Sloučenina A₂ (20 pmol) + Sloučenina B₄
0 nM	100	42 ± 11,0
4 0nM	104±2,0	28±3,0	44±12,0
0,2 μΜ	90±9,0	13+2,0	37±6,0
1 μΜ	72±3	14±1,0	30±7,0

Tabulka IV

Dávky sloučeniny B5	Samostatná sloučenina B₅	Pozorované hodnoty (metoda β n=3) Sloučenina A₂ (20 pmol) + Sloučenina B5	Vypočítané hodnoty Sloučenina A₂ (20 pmol) + Sloučenina B5
0 pmol	100	44 ± 6,4
0,2pM	86±0,9	17±2,7	38±5,2
lpM	63+2,6	11±1,4	27+3,0

Tabulka V

Zastupuje:

JUDr. O. Švorčík í · I ·· · · *

JUDr. Otakar Švorčík - 38 advokát

Hálkova 2,120 00 Praha 2

Claims

1. Produkt zahrnující alespoň, jeden inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu a alespoň jedno další protirakovinné činidlo vybrané ze skupiny sestávající z inhibitorů prenyltransferázy, taxolu a jeho analogů, gemcitabinu a kamptotecinu a jeho analogů, pro terapeutické použití současné, oddělené nebo rozložené po časové období, v léčbě rakoviny.

2. Produkt podle nároku 1, vyznačující se tím, že dalším protirakovinným činidlem je inhibitor prenyltransferázy.

3. Produkt podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor prenyltransferázy je inhibitor farnesyltransferázy.

4. Produkt podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu obecného vzorce (I)

d)

99 ·· • · · • · ·

9 · ·

9 9 ·

9 · 9 9 9 9 odpovídající vzorcům (Ia, ) nebo (I_B) :

(Ia) σ_Β) kde:

X představuje R_i2 a Y představuj šestičlenný kruh, přičemž X-Y CH(R₈) -CH(R₉) i R₈ nebo X a Y spolu vytvářejí společně představují zbytek Ri představuje H, zbytek alkyl nebo alkylthio;

R₂ a R₃ nezávisle představují H nebo zbytek alkyl;

R₄ představuje H₂ nebo O;

R₅ představuje H nebo jeden ze zbytků alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, tyto zbytky jsou popřípadě substituované zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytek alkyl, -O-Ri₀, -S(O)_mRi₀ (m představuje 0, 1 nebo 2), -N(R_1O)(R_U), -N-C (O)-Rio, -NH-(S0₂)-Rio, -CO₂-R₁₀, C(O)-N(Riq) (Ru), a - (SO₂) -N (R₁₀) (R_n) ;

I

R₆ a R7 nezávisle představují, H, zbytek -C (O)-NH-CHR13CO2R14 nebo jeden ze zbytků alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, tyto zbytky jsou schopné popřípadě být substituované zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky OH, alkyl nebo alkoxy, N(Rio)(Rn), COOH, CON (R10) (Ru), a halogen, nebo R6 a R7 společně tvoří zbytek aryl nebo heterocyklus;

R₈ a Rg nezávisle představují H nebo jeden ze zbytků alkyl, aryl, aralkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylalkyl, tyto zbytky jsou schopné popřípadě být substituované zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky OH, alkyl nebo alkoxy, N (Ri₀) (R11), COOH, CON (R_i0) (R11) a halogen, nebo Rs a Rg společně tvoří zbytek aryl nebo heterocyklus;

R_lo a Rn, nezávisle představují H, zbytek aryl nebo heterocyklyl nebo alkyl, aralkyl nebo heterocykloalkyl;

R₁₂ představuje NRg, S nebo O;

r₁₃ představuje zbytek alkyl popřípadě substituovaný zbytkem vybraným ze zbytků alkyl, -OR10, -S(O)_mRi₀ (m představuje 0, 1 nebo 2) a -N(Rio) (Ru);

R_i4 představuje H nebo zbytek alkyl;

kombinovaný s alespoň jedním dalším protirakovinným činidlem vybraným ze skupiny zahrnující gemcitabin, taxol, • v analoga taxolu a inhibitor farnesyltransferázy vybraný ze skupiny, kterou tvoří:

- sloučenina obecného vzorce (II) kde:

nl představuje 0 nebo 1;

X nezávisle představuje ve všech svých výskytech (CHR^1:L)n3(CH₂)_n4Z(CH₂)_n5;

Z představuje 0, N(R¹²), S nebo vazbu;

n3 nezávisle představuje ve všech svých výskytech, 0 nebo

1;

to • ··· • toto toto toto··

Y nezávisle představuje ve všech svých výskytech CO, CH₂, CS nebo vazbu;

R¹ představuje jeden ze zbytků nebo N(R²⁴R²⁵);

každý z R², R¹¹, a R¹² nezávisle představují ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající z (Ci-₆) alkylu a zbytku aryl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán ze zbytků R⁸ a R³⁰, každý substituent je vybrán nezávisle na dalších;

R³ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Ci-₆) alkyl, (C₂-₆) alkenyl,

4 » • 4 4 (C₂-e) alkinyl, (C₃_₆) cykloalkyl, (C₃-e) cykloalkyl (Ci_₆) alkyl, (C5-7) cykloalkenyl, (C5-7) cykloalkenyl (Ci-₆) alkyl, aryl, aryl (Cx-6) alkyl, heterocyklyl a heterocyklyl (Ci_₆) alkyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán ze zbytků R³⁰, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

každý z R⁴ a R⁵ nezávisle představují ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Ci-₆) alkyl, (C₃-₆) cykloalkyl, aryl a heterocyklyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán ze zbytků R³⁰, každý substituent se vybere nezávisle na dalších, nebo

R⁴ a R⁵, tvoří, společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, zbytek aryl;

R⁶ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Ci_₆) alkyl, (C₂_₆) alkenyl, (C₃-₆) cykloalkyl, (C₃-₆) cykloalkyl (Ci_₆) alkyl, (C5-7) cykloalkenyl, (C₅_₇) cykloalkenyl (Ci-₆) alkyl, aryl, aryl (Ci_₆) alkyl, heterocyklyl a heterocyklyl (C1-6) alkyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán ze zbytků OH, (Ci_₆) alkyl, (Ci-₆) alkoxy, -N(R⁸R⁹), -COOH, -CON(R⁸R⁹) a halogen, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

• · · * · * · « • * • ti

R⁷ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H, =0, =S, H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Ci-g) alkyl, (0₂-β) alkenyl, (C₃-6) cykloalkyl, (C₃_₆) cykloalkyl (Ci_₆) alkyl, (C5-7) cykloalkenyl, {C₅_₇) cykloalkenyl (Ci_₆) alkyl, aryl, aryl (Ci_6) alkyl, heterocyklyl a heterocyklyl (C1-6) alkyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem vybraným ze zbytků z OH, (C].-₆) alkyl, (Ci-₆) alkoxy, -N(R⁸R⁹), -COOH, -CON(R⁸R⁹) a halogen, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

každý z R⁸ a R⁹ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H, (Ci_₆) alkyl, (C₂.₆) alkenyl, (C₂_₆) alkinyl, aryl nebo aryl (C1-6) alkyl;

R¹⁰ představuje C;

nebo když nl = 0, R⁶ a R⁷ mohou společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, tvořit zbytek aryl nebo cyklohexyl;

R²¹ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H nebo popřípadě substituovaný zbytek, který je vybraný ze skupiny sestávající ze zbytků (Ci_₆) alkyl a aryl (Ci-₆) alkyl, uvedený popřípadě substituovaný zbytek je popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem, který je vybrán ze zbytků R⁸ a R³⁰, každý substituent se vybere nezávisle na dalších;

R²² představuje H, (Ci-₆) alkylthio, (C₃-_e) cykloalkylthio, R⁸CO- nebo substituent obecného vzorce

4 44 4 « 4 ·» « 4 · 4 4 4 4 4

Φ • · * 4 4 *4« • 44 «4 ·»· «44 ·· 4444 každý z R²⁴ a R²⁵ nezávisle představuje ve všech svých výskytech H, (Ci_₆) alkyl nebo aryl (Ci_₆) alkyl;

R³⁰ nezávisle představuje ve všech svých výskytech (Ci-6) alkyl, -O-R⁸, -S(O)n6R⁸, -S (O) n7N (R⁸R⁹) , -N(R⁸R⁹), -CN, -NO2, -CO₂R^s, -CON(R⁸R⁹), -NCO-R⁸ nebo halogen, každý z n6 a n7 nezávisle představují ve všech svých výskytech 0, 1 nebo 2;

uvedený heterocyklový zbytek je zbytek azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothio-pyranyl sulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, ísoindolínyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, 2• 0 • 0 ·

0 0 0 0 oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2oxopyrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, pyridyl-N-oxid, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydro-chinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl sulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl nebo thienyl;

uvedený arylový zbytek je fenyl nebo naftyl;

přitom když je nl = 1, R¹⁰ je C a R⁶ představuje H, potom R¹⁰ a R⁷mohou společně, tvořit zbytek nebo když nl = 1, R¹⁰ je C a R⁷ je =0, -H nebo =S, potom R¹⁰a R⁶ mohou společně tvořit zbytek fr · kde každý z X¹, X² a X³ nezávisle představují H, atom halogenu, -N02, NCO-R⁸, -CO2R⁸, -CN nebo -CON(R⁸R⁹); a když je R¹ je N(R²⁴R²⁵), potom n3 představuje 1, každý z n4 a n5 představuje 0, Z je vazba a R³ a R¹¹ mohou společně tvořit zbytek, kde n2 představuje celé číslo, které jde od 1 do 6, a každý z X⁴ a X⁵ nezávisle představuje H, (Ci__s) alkyl nebo aryl nebo X⁴ a X⁵ společně tvoří zbytek (C3-6) cykloalkyl;

- sloučenina obecného vzorce (III) (III) kde:

R¹ představuje H nebo zbytek alkyl, OR¹⁰, SR¹⁰ nebo NRⁿR¹²;

R² představuje H nebo zbytek alkyl;

R³, R⁴ a R⁵ nezávisle představují H, atom halogenu nebo zbytek alkyl, trihalogenmethyl, hydroxy, kyano nebo alkoxy;

R⁶ představuje H nebo zbytek alkyl;

R⁸ a R⁹ nezávisle představují H, atom halogenu nebo kyano, alkyl, trihalogenmethyl, alkoxy, alkylthio dialkylamino; zbytek ’ nebo R¹⁰ představuje alkylkarbonyl; H nebo zbytek alkyl nebo zbytek Rn představuje H nebo zbytek alkyl; R¹² představuje H nebo zbytek alkyl nebo zbytek

alkylkarbonyl;

a Y představuje 0 nebo S;

a farmaceuticky ' přijatelnou sůl sloučeniny vzorce (II) nebo sloučeniny obecného vzorce (III);

obecného • ft · ♦ ftft · _ · · · •·· ftftft ·· ftftftft pro terapeutické použití současné, oddělené nebo rozložené po časové období, v léčbě rakoviny.

5. Produkt podle nároku 4, vyznačující se tím, že používaným inhibitorem transdukce signálů heterotrimerického G proteinu je sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci (I_A) kde:

Rx představuje H;

R₂ a R₃ nezávisle představují H nebo nižší zbytek alkyl;

R₄ představuje 0;

R₆ představuje zbytek aryl popřípadě substituovaný zbytky vybranými ze skupiny zahrnující zbytky OH, alkyl nebo nižší alkoxy, N(Rxo) (Rxx), COOH, CON (R₁₀) (Rxx) a halogen;

R10 a Rxx nezávisle představují H nebo zbytek nižší alkyl;

nebo je farmaceuticky přijatelnou solí dříve definované sloučeniny.

6. Produkt podle nároku 4, vyznačující se tím, že protirakovinným činidlem, kombinovaným s inhibitorem • 9 · transdukce signálů heterotrimerického sloučenina obecného vzorce (II)

G proteinu, je kde:

R¹ představuje zbytek

R²¹ představují zbytek aralkyl, kde arylová skupina může popřípadě být substituovaná jedním zbytkem nebo zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky kyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino a dialkylamino;

R⁴ představuje zbytek aryl popřípadě substituovaný jedním zbytkem nebo zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino a dialkylamino;

X představuje zbytek alkylen obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;

Y představuje CO;

nl = 1, R¹⁰ je C, R⁶ představuje H a R¹⁰ a R⁷ společně tvoří zbytek každý z X¹, X², a X³ nezávisle představují H nebo atom halogenu;

nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedené sloučeniny.

7. Produkt podle nároku 4, vyznačující se tím, že protirakovinným činidlem kombinovaným s inhibitorem transdukce signálů heterotrimerického G proteinu, je sloučenina obecného vzorce (III) • ·444 9 4

44 « ·· 4·

4 · · · • · · · ·

9 4 4 · · ··· 94 444 444

44 ·* • 4 4 • · · • · 4 · • · 4 •4 ···· kde:

R¹ představuje OH nebo NH₂;

R² představuje alkyl a s výhodou methyl;

jeden z R³, R⁴ a R⁵ představuje atom halogenu;

R⁶ představuje alkyl a s výhodou methyl;

jeden z R⁸ a R⁹ představuje atom halogenu;

Y představuje 0;

nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedené sloučeniny.

8. Produkt podle jednoho z patentových nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že inhibitor G proteinů je vybraný ze souboru, zahrnujícího ftft ··

I · ·

7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2-(2methylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin; a

7-(2-amino-l-oxo-3-thiopropyl)-8-(cyklohexylmethyl)-2fenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pyrazin;

a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

9. Produkt podle nároku 1, vyznačující se tím, že protirakovinným činidlem je

1-(2-(1((4-kyano)fenylmethyl)imidazol-4-yl)-l-oxoethyl-2,5dihydro-4-(2-methoxyfenyl)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepin,

4-(2-bromfenyl)-1-(2-(1-((4-kyano-3-methoxy)fenylmethyl)imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-dihydro-8-fluorimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepin, (±)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(4-chlor-fenyl)amino-(1-methyl-lHimidazol-5-yl)methyl]-l-methyl-2(1H)chinolinon, taxol nebo gemcitabin.

10. Produkt podle jednoho z patentových nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje dodatečnou protirakovinnou sloučeninu, která je jiná než protirakovinné činidla, která jsou kombinovaná s inhibitorem transdukce signálů heterotrimerického G proteinu, uvedená dodatečná sloučenina je vybraná ze skupiny, která se skládá z:

1-(2-(1-((4-kyano)fenylmethyl)imidazol-4-yl)-1-oxoethyl2,5-dihydro-4-(2-methoxyfenyl)imidazo[1,2c] [1,4] — benzodiazepin;

··· • toto· to • to to • · • · • · · ··· to· to· toto • ·* • · · ··· ··· •to ····

4-(2-bromofenyl)-1-(2-(1-((4-kyano-3-methoxy)fenylmethyl)imidazo-5-yl)-1-oxoethyl)-1,2-dihydro-8-fluor-imidazo[1,2a] [1,4]-benzodiazepin (±)-4-(3-chlorofenyl)-6-[(4-chlorofenyl)-amino-(1-methyllH-imidazol-5yl)methyl]-l-methyl-2(1H)chinolinon;

taxol;

gemcitabin;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.