ES2234692T3 - Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimetricas en asociacion con otro agente anti-canceroso para una utilizacion terapeutica en el tratamiento del cancer. - Google Patents
Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimetricas en asociacion con otro agente anti-canceroso para una utilizacion terapeutica en el tratamiento del cancer.Info
- Publication number
- ES2234692T3 ES2234692T3 ES00976116T ES00976116T ES2234692T3 ES 2234692 T3 ES2234692 T3 ES 2234692T3 ES 00976116 T ES00976116 T ES 00976116T ES 00976116 T ES00976116 T ES 00976116T ES 2234692 T3 ES2234692 T3 ES 2234692T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- imidazo
- inhibitor
- transduction
- thiopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un producto que comprende al menos un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas, elegido entre 7-(2-amino-1-oxo-3- tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5, 6, 7, 8- tetrahidroimidazo1, 2apirazina, 7-(2-amino-1-oxo-3- tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- imidazo1, 2a pirazina y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y al menos otro agente anticanceroso elegido entre el grupo formado por 1-(2-(1- ((4-ciano)fenilmetil)imidazol-4-il)-1-oxoetil)-2, 5-dihidro- 4-(2-metoxifenil)imidazo1, 2c1, 4benzodiazepina, taxol, gemcitabina, ()-4-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-amino-(1- metil-1H-imidazol-5-il)metil-1-metil-2(1H)quinolinona, 4-(2- bromofenil)-1-(2-(1-((4-ciano-3-metoxi)fenilmetil)-imidazo- 5-il)-1-oxoetil)-1, 2-dihidro-8-fluoro- imidazo1, 2a1, 4benzodiazepina y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, para una utilización terapéutica simultánea, separada o extendida en el tiempo,en el tratamiento del cáncer.
Description
Producto que comprende un inhibidor de la
transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas en
asociación con otro agente anti-canceroso para una
utilización terapéutica en el tratamiento del cáncer.
El presente invento se refiere a un producto que
comprende al menos un inhibidor de la transducción de las señales de
las proteínas G heterotriméricas, en asociación con al menos otro
agente anti-canceroso elegido entre el grupo
compuesto de taxol, gemcitabina e inhibidores de preniltransferasas,
para uso terapéutico simultáneo, separado o extendido en el tiempo,
en el tratamiento del cáncer.
El desarrollo de nuevos tratamientos
anti-cancerosos pasan en gran parte por el
descubrimiento de asociaciones eficaces entre diferentes clases
terapéuticas para acentuar el efecto antitumoral de cada clase.
La asociación entre el anticuerpo
anti-Her-2/neu y cisplatín o
etopósido inhibe la proliferación de células tumorales mamarias de
manera más importante que la simple adición de los efectos de cada
producto (cf. Pegram, M., et coll., Oncogene, 18
(1.999): 2.241-2.251). La asociación de este
anticuerpo con taxol o metotrexato muestra una adición de los
efectos mientras que su asociación con
5-fluororacilo muestra un antagonismo de los
productos (McGuire W.P. et coll., Semin. Oncol. 24 de Febrero
de 1.997 (1 Supl 2): S2-13
S2-16).
Los inhibidores de farnesiltransferasas actúan en
sinergia con agentes que despolimerizan los microtúbulos (taxol,
epotilonas) (cf. Moasser et coll., Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. (1.998), 95, 1.369-1.374). Las
asociaciones de inhibidores de farnesiltransferasas con los
citotóxicos doxorrubicina, cisplatín o
5-fluorouracilo muestran solamente una adición de
los efectos.
Las proteínas G heterotriméricas son, de hecho,
la asociación estructural de tres subunidades distintas llamadas
\alpha, \beta y \gamma, pero funcionan como entidades
disociables formadas por las subunidades \alpha de un lado y de
dímeros \beta/\gamma del otro. Se describen diferentes formas de
subunidades del tipo \alpha, \beta y \gamma.
Las proteínas G participan en la transmisión de
señales del exterior de la célula gracias a su interacción con los
receptores en siete dominios transmembranales hacia el interior por
mediación de diferentes efectores que incluyen adelinato ciclasa,
fosfolipasa C o incluso los canales iónicos. La enzima adenilato
ciclasa genera adenosina monofosfato cíclico (AMPc) (cf. Gilman,
Biosci. Rep. (1.995), 15, 65-97). De
este modo, se dice que para activar adenilato ciclasa, es necesario
que las proteínas G estén transitoriamente en forma heterotrimérica,
forma en la que el monómero constituido por una subunidad \alpha
se asocia al dímero constituido por las subunidades \beta y
\gamma. Se dice incluso que para que las proteínas G se encuentren
en su forma heterotrimérica, hace falta que se fijen por sus
subunidades \gamma a la membrana. Es únicamente en esta situación
cuando la señal del exterior de la célula puede activar la subunidad
\alpha de una proteína G, que podrá, después de la disociación,
modular los efectores como la adenilato ciclasa y modular la
producción de AMPc.
Se dice también que los dímeros \beta/\gamma
pueden activar directamente los efectores que llevan a la activación
de quinasas reguladas por las señales extracelulares (ERKs) o de las
MAP quinasas. Se ha demostrado un vínculo directo entre las
subunidades \beta/\gamma y las quinasas scr o similares a scr
(cf. Gutkind, J. Biol. Chem. (1.998), 273,
1.839-1.842).
Se conocen igualmente los efectos pésimos de un
porcentaje anormal de AMPCc y tienen lugar especialmente al nivel de
las funciones biológicas o desordenes siguientes: olfato, gusto,
percepción de la luz, neurotransmisioón, neurodegeneración,
funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, regulaciones
autocrina y paracrina, tensión arterial, embriogenesis,
proliferación celular benigna, oncogénesis, infección viral y
funciones inmunológicas, diabetes y obesidad.
La solicitante ya había descrito ella misma en la
solicitud de patente PCT WO 00/02881, la utilización de los
compuestos de fórmula general (I), como inhibidores de la proteína
G. Algunos de estos productos se habían descrito anteriormente en la
solicitud de patente PCT WO 97/30053.
Los inhibidores de preniltransferasas ya se han
utilizado en la técnica del tratamiento del cáncer (cf. Rebutir et
coll., Pharmacol. Ther. (1.997), 74,
103-114,; Sepp-Lorenzino et coll.,
Cancer Res. (1.997), 55, 5.302-5.309).
La utilidad de los inhibidores de preniltransferasas en este tipo de
tratamiento procederán de su acción que impedirá la prenilación al
nivel del substrato Ras. Sin embargo, la prenilación de ciertas
formas de Ras no se modifica por los inhibidores de prenilación
(Lerner et coll., Oncogene (1.997), 15,
1.283-1.288).
En lo que concierne a los agentes anticancerosos,
se describen especialmente los inhibidores de preniltransferasas en
las siguientes solicitudes de patente: solicitudes PCT WO 97/21701,
WO 97/16443, WO 98/00409, WO 96/21456, WO 97/24378, WO 97/17321, WO
97/18813, WO 95/00497; documentos de patentes de EE.UU. 5.532.359,
5.523.430, 5.510.510 y 5.627.202. Por otra parte, se han descrito
los compuestos de fórmula general (II) en la solicitud de patente
PCT WO 00/39130. En cuanto al taxol, se ha descrito especialmente en
Merck Index, 11ª edición, 1.989, bajo el número de sección
9.049 y en las referencias citadas. Se han descrito especialmente
los análogos de campotecinas en el documento de patente de EE.UU.
4.894.456 y en las solicitudes de patente PCT WO 94/11376, WO
97/00876, WO 98/28304, WO 98/28305, WO 99/11646 y WO 99/33829.
Un producto según el invento ofrece la ventaja de
poder utilizar dosis menos elevadas de los agentes anticancerosos
elegidos, lo que tiene el efecto principal de disminuir la toxicidad
de todo el tratamiento obteniendo un efecto farmacológico con el
mínimo aditivo.
Por tanto, el invento tiene por objetivo un
producto que comprende al menos un inhibidor de la transducción de
las señales de las proteínas G heterotriméricas en asociación con al
menos un agente anticanceroso elegido entre el grupo compuesto de
taxol, gemcitabina e inhibidores de preniltransferasas, para una
utilización terapéutica simultánea, separada o extendida en el
tiempo, en el tratamiento del cáncer.
Preferentemente, el inhibidor de
preniltransferasas, asociado al inhibidor de la transducción de las
señales de las proteínas G heterotriméricas, será un inhibidor de
farnesiltransferasas.
Aunque se prefieren el taxol, los análogos del
taxol, la gemcitabina y los inhibidores de preniltransferasas,
pueden asociarse igualmente, muchos otros agentes anticancerosos, en
un inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas, por ejemplo: inhibidores enzimáticos como los
inhibidores de topoisomerasas como la camptotecina y los análogos de
la camptotecina (bajo la forma de análogos que constan de un ciclo
lactónico E de seis cadenas tales como por ejemplo, los compuestos
descritos en la solicitud de patente PCT WO 94/11376, bajo la forma
de análogos que constan de un ciclo lactónico E de siete cadenas
tales como por ejemplo, los compuestos descritos en la solicitud de
patente PCT WO 97/00876 o incluso bajo la forma de análogos
tetracíclicos abiertos tales como por ejemplo, los compuestos
descritos en la solicitud de patente PCT WO 99/33829), los
inhibidores de fosfatasas Cdc25, los inhibidores de MAP quinasas o
de MAP quinasas quinasas, los inhibidores de la proteína quinasa C,
los inhibidores de tirosina quinasas, los inhibidores de
telomerasas; inductores de apoptosis; agentes alquilantes como
cisplatín; agentes antimetabólicos como la
5-fluororacilo; agentes de diferenciación; venenos
del huso celular; inhibidores de la angiogénesis; antihormonas o
antagonistas de los receptores de esteroides; antioxidantes; agentes
anti-sentido; agentes anti-p53
(terapia génica); agentes de quimioprevención, agentes antivirales;
agentes inmunoterapéuticos; anticuerpos como la heregulina.
El inhibidor de la transducción de las señales de
las proteínas G heterotriméricas se elige entre:
- \bullet
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2a] pirazina;
- \bullet
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a] pirazina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de una de estas
últimas.
Preferentemente, cuando el agente anticanceroso
asociado al inhibidor de la transducción de las señales de las
proteínas G heterotriméricas sea un inhibidor de preniltransferasas,
se tratará de un inhibidor de farnesiltransfe-
rasas.
rasas.
Según el invento, los inhibidores de la
traducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas se
elegirán entre el grupo compuesto de:
- \bullet
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2a] pirazina; y
- \bullet
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a] pirazina;
y de las sales farmacéuticamente
aceptables de estas
últimas.
Siempre según el invento, los agentes
anticancerosos asociados a dichos inhibidores de la transducción de
las señales de las proteínas G heterotriméricas se elegirán entre el
grupo compuesto:
- \bullet
- de 1-(2-(1-((4-ciano)fenilmetil)imidazol-4-il)-1-oxoetil)-2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)imidazo[1,2c] [1,4] benzodiazepina;
- \bullet
- de 4(2-bromofenil)-1-(2-(1-((4-ciano-3-metoxi) fenilmetil)-imidazo-5-il)-1-oxoetil)-1,2-dihidro-8-fluoro-imidazo[1,2a] [1,4] benzodiazepina;
- \bullet
- de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-amino-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H) quinolinona;
- \bullet
- de taxol;
- \bullet
- de gemcitabina;
y de las sales farmacéuticamente
aceptables de estos
últimos.
Opcionalmente, se podrá hacer entrar igualmente
un compuesto anticanceroso suplementario, distinto del agente
anticanceroso asociado al inhibidor de la transducción de las
señales de las proteínas G heterotriméricas, en la composición del
producto del invento. Preferentemente, dicho compuesto suplementario
se elegirá entre el grupo compuesto:
- \bullet
- de 1-(2-(1-((4-ciano)fenilmetil)imidazol-4-il)-1-oxoetil)-2,5-dihidro-4-(2-metoxi-fenil)imidazo[1,2c] [1,4] benzodiazepina;
- \bullet
- de 4-(2-bromofenil)-1-(2-(1-((4-ciano-3-metoxi) fenilmetil)-imidazo-5-il)-1-oxoetil)-1,2-dihidro-8-fluoro-imidazo[1,2a] [1,4] benzodiazepina;
- \bullet
- de (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-amino-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H) quinolinona;
- \bullet
- de taxol;
- \bullet
- de gemcitabina;
y de las sales farmacéuticamente
aceptables de estos
últimos.
El invento tiene igualmente por objetivo una
composición farmacéutica que comprende al menos uno de los productos
según el invento.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un
producto según el invento pueden estar bajo la forma de sólidos, por
ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos, grageas, liposomas o
supositorios. Los soportes sólidos adecuados pueden ser, por
ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, celulosa de metilo,
celulosa carboximetilo de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un
producto según el invento pueden presentarse también bajo la forma
de líquidos, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o
jarabes. Los soportes líquidos adecuados pueden ser, por ejemplo,
agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, lo mismo
que sus mezclas, en proporciones variables, en el agua.
La administración de un medicamento según el
invento podrá hacerse por vía tópica, oral, parenteral, por
inyección (intramuscular, subcutánea, intravenosa, etc), etc. La vía
de administración dependerá, por supuesto, del tipo de enfermedad a
tratar.
Las dosis de administración siguientes (diarias,
salvo indicación contraria) podrán considerarse para los diferentes
compuestos que entran en la composición de un producto según el
invento:
- -
- Inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas: de 50 a 200 mg/m^{2} por vía intraperitoneal;
- -
- Inhibidor de farnesiltransferasa: de 50 a 500 mg/m^{2} por hueso;
- -
- Taxol: de 1 a 10 mg/kg (vía intraperitoneal) o 1 a 3 mg/kg (vía intravenosa);
- -
- Gemcitabina: de 100 a 500 mg/m^{2} por vía intravenosa (perfusiones de 6 h aproximadamente).
- I)
- Los inhibidores de la transducción de las señales de las proteínas G heterotriméricas se preparan según métodos análogos a los descritos en la solicitud de patente PCT WO 97/30053.
- Sin embargo, los siguientes compuestos se han descrito posteriormente en la solicitud de patente WO 00/02881.
- -
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a] pirazina; y
- -
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2a] pirazina.
- II)
- Los compuestos de 1-(2-(1-((4-ciano)fenilmetil) imidazol-4-il)-1-oxoetil)-2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil) imidazo [1,2c][1,4] benzodiazepina y 4-(2-bromofenil)-1-(2-(1-((4-ciano-3-metoxi)fenilmetil) imidazo-5-il)-1-oxoetil)-1,2-dihidro-8-fluoroimidazol[1,2a][1,4] benzodiazepina, se preparan según los procedimientos descritos en la solicitud de patente PCT WO 00/39130.
C) Otros compuestos se preparan según los métodos
descritos en la solicitud de patente PCT WO 97/21701.
A menos que no se definan de otra manera, todos
los términos técnicos y científicos utilizados en este contexto
tienen el mismo significado que los que comúnmente comprende un
experto normal de la técnica a la que pertenece este invento.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar los procedimientos descritos a continuación y no deben
considerarse en ningún caso como una limitación al alcance del
invento.
A fin de ilustrar la utilidad del invento, se
estudiará el efecto de un tratamiento sobre una línea tumoral de
células humanas pancreáticas Mia-Paca2 por la
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo
[1,2a]pirazina o la
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina
(descritas en la solicitud PCT WO 00/02881) en asociación con
diferentes agentes anticancerosos.
Los siguientes compuestos (preparados según los
métodos descritos anteriormente) entran en la composición de los
productos ensayados:
- -
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina (compuesto A_{1});
- -
- 7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2a]pirazina (compuesto A_{2});
- -
- 1-(2-(1-((4-ciano)fenilmetil)imidazol-4-il)-1-oxoetil)-2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil) imidazo[1,2c] [1,4] benzodiazepina (compuesto B_{1});
- -
- taxol (compuesto B_{2});
- -
- gemcitabina (compuesto B_{3});
- -
- (\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-amino-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)quinolinona (compuesto B_{4});
- -
- 4-(2-bromofenil)-1-(2-(1-((4-ciano-3-metoxi) fenilmetil)-imidazo-5-il)-1-oxoetil)-1,2-dihidro-8-fluoro- imidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepina (compuesto B_{5}).
La línea celular Mia-Paca2
(células humanas del cáncer de páncreas) ha sido adquirida en la
American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
Las células Mia-Paca2 (1.500
células/pocillos) se cultivan en placas de 96 pocillos
prerrevestidos por el polihema (Sigma) que permite únicamente el
crecimiento de células que presentan un fenotipo tumoral.
En el día 0, estas células se cultivan en 90
\mul de un medio de Eagle modificado por Dulbecco
(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia)
completado con 10% de suero fetal de ternera inactivado por
calentamiento (Gibco-Brl,
Cergy-Pontoise, Francia), 50.000 unidades/l de
penicilina y 50 mg/l de estreptomicina (Gibco-Brl,
Cergy-Pontoise, Francia), y glutamina 2 mM
(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise,
Francia).
Las células se han tratado con concentraciones
crecientes de dos productos sólos o en asociación de manera
matricial, es decir: en el día 1, el primer producto durante 96
horas con el día 2 el segundo producto durante 72 horas. Según el
método \alpha, el inhibidor de la transducción de las señales de
las proteínas G heterotriméricas en el que el agente anticanceroso
está asociado y se administra antes de este último, mientras
que según el método \beta, está después.
Al final de este periodo, la cuantificación de la
proliferación celular se evalúa por ensayo colorimétrico basándose
en la separación de la sal de tetrazolio WST1 por las
deshidrogenasas mitocondriales en las células vivas dirigidas a la
formación de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, Francia). Estos
ensayos se realizan por duplicado con 4 determinaciones para cada
producto sólo y para cada asociación ensayada. Esto permite
determinar el número de células vivas al final de cada tratamiento,
de acuerdo con el valor observado. El valor calculado de células
vivas para cada tratamiento corresponde a la multiplicación de los
valores observados de los efectos de los productos separados. Estos
valores observados y calculados se comparan para cada asociación.
Cuando el valor observado de células vivas es inferior al valor
calculado de células vivas, se considera una sinergia. Cuando el
valor observado es igual al valor calculado, se considera un
aditivo. Cuando el valor observado es superior al valor calculado,
se considera un antagonismo.
Los resultados obtenidos se detallan en las
tablas que figuran a continuación.
Los resultados detallados en las tablas I, II,
III, IV y V muestran que los productos que comprenden el compuesto
A_{1} en asociación con el compuesto B_{1}, el compuesto B_{2}
o el compuesto B_{3} o los que comprenden el compuesto A_{2} en
asociación con el compuesto B_{4} o el compuesto B_{5} son
capaces de inhibir la proliferación in vitro de las células
tumorales humanas Mia-Paca2. El efecto combinado de
la asociación, evaluado por el método descrito en Cote, S. et
Momparler, R. L., Anticancer Drugs (1.993), 4,
327-333, permite observar una sinergia para las
asociaciones A_{1} + B_{1}, A_{1} + B_{2}, A_{1} +
B_{3}, A_{2} + B_{4} y A_{2} + B_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Un producto que comprende al menos un
inhibidor de la transducción de las señales de las proteínas G
heterotriméricas, elegido entre
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina,
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]
pirazina y las sales farmacéuticamente aceptables de estos
compuestos y al menos otro agente anticanceroso elegido entre el
grupo formado por
1-(2-(1-((4-ciano)fenilmetil)imidazol-4-il)-1-oxoetil)-2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepina,
taxol, gemcitabina,
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-amino-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)quinolinona,
4-(2-bromofenil)-1-(2-(1-((4-ciano-3-metoxi)fenilmetil)-imidazo-5-il)-1-oxoetil)-1,2-dihidro-8-fluoro-imidazo[1,2a][1,4]benzodiazepina
y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, para
una utilización terapéutica simultánea, separada o extendida en el
tiempo, en el tratamiento del cáncer.
2. Un producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el inhibidor de la transducción de las
señales de las proteínas G heterotriméricas es
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
y el otro agente anticanceroso es
1-(2-(1-((4-ciano)fenilmentil)imidazol-4-il)-1-oxoetil)-2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)imidazo[1,2c]
[1,4]benzodiazepina.
3. Un producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el inhibidor de la transducción de las
señales de las proteínas G heterotriméricas es
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
y el otro agente anticanceroso es taxol.
4. Un producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el inhibidor de la transducción de las
señales de las proteínas G heterotriméricas es
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]pirazina
y el otro agente anticanceroso es gemcitabina.
5. Un producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el inhibidor de la transducción de las
señales de las proteínas G heterotriméricas es
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]pirazina
y el otro agente anticanceroso es
(\pm)-4-(3-clorofenil)-6-[(4-clorofenil)-amino-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)quinolinona.
6. Un producto según la reivindicación 1,
caracterizado porque el inhibidor de la transducción de las
señales de las proteínas G heterotriméricas es
7-(2-amino-1-oxo-3-tiopropil)-8-(ciclohexilmetil)-2-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]
pirazina y el otro agente anticanceroso es
4-(2-bromofenil)-1-(2-(1-((4-ciano-3-metoxi)fenilmetil)-imidazo-5-il)-1-oxoetil)-1,2-dihidro-8-fluoro-imidazo[1,2a][1,4]benzodiazepina.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9914037A FR2800616B1 (fr) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| FR9914037 | 1999-11-09 | ||
| FR0000104A FR2803524B1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| FR0000104 | 2000-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2234692T3 true ES2234692T3 (es) | 2005-07-01 |
Family
ID=26212071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00976116T Expired - Lifetime ES2234692T3 (es) | 1999-11-09 | 2000-11-08 | Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimetricas en asociacion con otro agente anti-canceroso para una utilizacion terapeutica en el tratamiento del cancer. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7034024B1 (es) |
| EP (2) | EP1430934A1 (es) |
| JP (1) | JP2003513940A (es) |
| AT (1) | ATE284224T1 (es) |
| AU (1) | AU1400401A (es) |
| CA (1) | CA2390317C (es) |
| CZ (1) | CZ20021550A3 (es) |
| DE (1) | DE60016625T2 (es) |
| DK (1) | DK1233787T3 (es) |
| ES (1) | ES2234692T3 (es) |
| HU (1) | HUP0203241A3 (es) |
| PL (1) | PL204716B1 (es) |
| PT (1) | PT1233787E (es) |
| RU (1) | RU2298417C2 (es) |
| WO (1) | WO2001034203A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2825278A1 (fr) * | 2001-05-30 | 2002-12-06 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| FR2834289B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-03-19 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| KR100594353B1 (ko) * | 2002-05-28 | 2006-07-03 | 주식회사 엠디바이오알파 | 신규한 인삼잎 및 줄기 다당체, 그 제조방법 및 그를활성성분으로 함유하는 항암제 및 항암보조제 조성물 |
| FR2856688B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2008-05-30 | Sod Conseils Rech Applic | PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX |
| FR2877667B1 (fr) | 2004-11-05 | 2007-03-23 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| FR2879598B1 (fr) | 2004-12-17 | 2007-03-30 | Sod Conseils Rech Applic | Inhibiteurs de phosphatases cdc25 |
| CA2620223A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| AR077463A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Irm Llc | Derivados de imidazo[1, 2 - a]pirazina y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades parasitarias |
| DE102009033392A1 (de) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
| MX368615B (es) * | 2012-09-25 | 2019-10-09 | Hoffmann La Roche | Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos. |
| MA39792B1 (fr) | 2014-03-26 | 2019-12-31 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa) |
| CN106317057B (zh) * | 2015-07-02 | 2019-02-01 | 北京桦冠医药科技有限公司 | 具有咪唑并吡嗪类衍生物，其制备及其在医药上的应用 |
| UA123362C2 (uk) | 2015-09-04 | 2021-03-24 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Феноксиметильні похідні |
| AU2018233079B9 (en) | 2017-03-16 | 2021-07-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors |
| WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
| AU2018260414A1 (en) | 2017-04-24 | 2019-10-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and combinations thereof |
| CN112480122B (zh) * | 2020-11-24 | 2022-03-22 | 中山大学 | 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH0517353A (ja) * | 1991-07-10 | 1993-01-26 | Kanebo Ltd | 制癌作用増強剤 |
| US5731334A (en) * | 1994-01-11 | 1998-03-24 | The Scripps Research Institute | Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| EP0865440B1 (en) * | 1995-12-08 | 2002-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
| US6673927B2 (en) * | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
| WO1999007705A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | The Regents Of The University Of California | Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases |
| US6096757A (en) * | 1998-12-21 | 2000-08-01 | Schering Corporation | Method for treating proliferative diseases |
| HUP0102473A3 (en) * | 1997-12-22 | 2003-07-28 | Schering Corp | Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases |
| FR2787327B1 (fr) * | 1998-12-21 | 2003-01-17 | Aventis Pharma Sa | Compositions contenant des inhibiteurs de farnesyle transferase |
-
2000
- 2000-11-08 DK DK00976116T patent/DK1233787T3/da active
- 2000-11-08 JP JP2001536200A patent/JP2003513940A/ja active Pending
- 2000-11-08 US US10/129,569 patent/US7034024B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-08 DE DE60016625T patent/DE60016625T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-08 AT AT00976116T patent/ATE284224T1/de active
- 2000-11-08 PL PL356028A patent/PL204716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-08 CA CA2390317A patent/CA2390317C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-08 PT PT00976116T patent/PT1233787E/pt unknown
- 2000-11-08 AU AU14004/01A patent/AU1400401A/en not_active Abandoned
- 2000-11-08 WO PCT/FR2000/003098 patent/WO2001034203A1/fr active IP Right Grant
- 2000-11-08 HU HU0203241A patent/HUP0203241A3/hu unknown
- 2000-11-08 ES ES00976116T patent/ES2234692T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-08 EP EP04075491A patent/EP1430934A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-11-08 RU RU2002115262/15A patent/RU2298417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-08 EP EP00976116A patent/EP1233787B8/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-08 CZ CZ20021550A patent/CZ20021550A3/cs unknown
-
2005
- 2005-11-10 US US11/272,304 patent/US20060074078A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-02 US US12/496,896 patent/US20090270341A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2390317A1 (fr) | 2001-05-17 |
| EP1233787A1 (fr) | 2002-08-28 |
| PT1233787E (pt) | 2005-04-29 |
| JP2003513940A (ja) | 2003-04-15 |
| DE60016625D1 (de) | 2005-01-13 |
| EP1430934A1 (fr) | 2004-06-23 |
| AU1400401A (en) | 2001-06-06 |
| EP1233787B8 (fr) | 2005-05-18 |
| HUP0203241A2 (hu) | 2003-02-28 |
| RU2298417C2 (ru) | 2007-05-10 |
| RU2002115262A (ru) | 2004-01-27 |
| DK1233787T3 (da) | 2005-08-15 |
| US7034024B1 (en) | 2006-04-25 |
| PL204716B1 (pl) | 2010-02-26 |
| ATE284224T1 (de) | 2004-12-15 |
| CA2390317C (fr) | 2010-03-23 |
| DE60016625T2 (de) | 2005-12-22 |
| PL356028A1 (en) | 2004-06-14 |
| EP1233787B1 (fr) | 2004-12-08 |
| US20060074078A1 (en) | 2006-04-06 |
| HUP0203241A3 (en) | 2006-07-28 |
| US20090270341A1 (en) | 2009-10-29 |
| WO2001034203A1 (fr) | 2001-05-17 |
| CZ20021550A3 (cs) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2234692T3 (es) | Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimetricas en asociacion con otro agente anti-canceroso para una utilizacion terapeutica en el tratamiento del cancer. | |
| JP6360025B2 (ja) | 有機化合物 | |
| TWI556820B (zh) | Ｈｓｐ９０抑制劑之組合 | |
| US5719132A (en) | Compositions and methods of treating HIV with d4T, 5-fluorouracil/tegafur, and uracil | |
| JP5231242B2 (ja) | ヌクレオチド及びヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（テノホビル及びラミブジン）を剤形の異なる部分に含む医薬組合せ | |
| US20150290235A1 (en) | Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections | |
| WO2008070095A1 (en) | Novel uses | |
| KR19980703420A (ko) | 지도부딘, 1592ｕ89 및 3ｔｃ 또는 ｆｔｃ의 상승적 배합물 | |
| US10792277B2 (en) | Methods of treatment of fibrosis and cancers | |
| CN101229164A (zh) | 含氮杂吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的药物制剂 | |
| KR20100126479A (ko) | 개선된 항종양 치료법들 | |
| BR112021006033A2 (pt) | Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina | |
| WO2019113487A1 (en) | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms | |
| CA3164063A1 (en) | Methods of treating splenomegaly | |
| MX2008012903A (es) | Uso de inhibidores de c-src en combinacion con un compuesto de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de la leucemia. | |
| ES2341404T3 (es) | Utilizacion de derivados de la cisteina para preparar un medicamento destinado a tratar las patologias resultantes de la formacion de la proteina g het. | |
| KR20040025900A (ko) | 신호 전달 억제제 및 에포틸론 유도체를 포함하는 배합물 | |
| CN108239074A (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 | |
| ES2243740T3 (es) | Una terapia de combinacion para el tratamiento de insuficiencia cardiaca. | |
| TWI430801B (zh) | 使用小檗鹼化合物製造抑制癌幹細胞生長或轉移的藥劑之用途 | |
| RU2415672C2 (ru) | Производные пиримидиламинобензамида для лечения синдрома гиперэозинофилии | |
| RU2003332C1 (ru) | Средство дл лечени депрессий | |
| AU3889301A (en) | Blood pressure stabilization during hemodialysis | |
| RU2139059C1 (ru) | Противовирусная комбинация, содержащая нуклеозидный аналог, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| AU702469B2 (en) | Composition and method of treating retroviral infection |