PL204716B1 - Produkt zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z innym środkiem przeciwrakowym do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka - Google Patents
Produkt zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z innym środkiem przeciwrakowym do stosowania terapeutycznego w leczeniu rakaInfo
- Publication number
- PL204716B1 PL204716B1 PL356028A PL35602800A PL204716B1 PL 204716 B1 PL204716 B1 PL 204716B1 PL 356028 A PL356028 A PL 356028A PL 35602800 A PL35602800 A PL 35602800A PL 204716 B1 PL204716 B1 PL 204716B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- signal transduction
- cancer
- thiopropyl
- cyclohexylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest produkt zawierający co najmniej jeden inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, w kombinacji z co najmniej jednym innym środkiem przeciwrakowym, do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka, jednocześnie, oddzielnie lub w dłuższym, rozciągniętym w czasie, okresie.
Rozwój terapii przeciwrakowych nastąpił w dużym stopniu przez opracowanie skutecznych kombinacji różnych klas środków, co miało na celu wzmocnienie działania każdej z tych klas.
Kombinacja przeciwciała anty-Her-2/neu i cisplatyny lub etopozydu hamuje proliferację komórek raka sutka w znacznie większym stopniu niż zwykła suma działania każdego z tych produktów (patrz M. Pegram i in., Oncogene, 18 (1999): 2241-2251). Kombinacja tego przeciwciała z taksolem lub metotreksatem wykazuje działanie addytywne, zaś kombinacja z 5-fluorouracylem wykazuje antagonizm (W.P. McGuire i in., Semin. Oncol. 1997, 24 lutego (1 supl. 2):str. 2-13, 2-16).
Inhibitory farnezylotransferazy działają synergistycznie ze środkami, które depolimeryzują mikrotubule (taksol, epotilony) (patrz. Moasser i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95, 1369-1374). Kombinacja inhibitorów farnezylotransferazy z cytotoksyczną doksorubicyną, cisplatyną lub 5-fluorouracylem daje jedynie zsumowanie efektów.
Heterotrimeryczne białka G stanowią faktycznie strukturalną asocjację trzech różnych podjednostek, zwanych α, β i γ, ale funkcjonują jako ulegająca dysocjacji całość, złożona z jednej strony z podjednostek α, a z drugiej z dimerów β/γ. Opisano róż ne formy podjednostek α , β i γ.
Białka G biorą udział w przekazywaniu sygnałów poza komórkę, z uwagi na ich interakcję z receptorami o siedmiu domenach transbłonowych, wykorzystując różne efektory wewnątrzkomórkowe, obejmujące cyklazę adenylanową, fosfolipazę C albo również kanały jonowe. Enzym cyklaza adenylanowa wytwarza cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP) (patrz Gilman, Biosci. Rep. (1995), 15, 65-97). Jak wiadomo, w celu aktywowania cyklazy adenylanowej, białka G muszą być przejściowo w postaci heterotrimerycznej, w której monomer złożony z podjednostki α jest związany z dimerem złożonym z podjednostek β i γ. Wiadomo również, że aby białka G były w heterotrimerycznej postaci, muszą być przytwierdzone do błony za pomocą podjednostek γ. Jedynie w tej sytuacji sygnał z zewnątrz komórki może aktywować podjednostkę α białka G, która z kolei, po dysasocjacji, moduluje efektory, takie jak cyklaza adenylanowa i moduluje wytwarzanie cAMP.
Wiadomo jest także, że dimery β/γ mogą bezpośrednio aktywować efektory, co prowadzi do aktywacji kinaz regulowanych przez sygnały pozakomórkowe (ERK) lub MAP. Wykazano bezpośrednie wiązanie pomiędzy podjednostkami β/γ i kinazami scr lub typu scr (patrz. Gutkind, J. Biol. Chem. (1998), 273, 1839-1842).
Znane jest również szkodliwe działanie nieprawidłowego poziomu cAMP i występuje on szczególnie na poziomie następujących funkcji lub zaburzeń biologicznych: percepcja zapachu, smaku i światła, neuroprzekaźnictwo, neurodegeneracja, funkcje gruczołów dokrewnych i zewnątrzwydzielniczych, regulacja wydzielania wewnętrznego i zewnętrznego, ciśnienie tętnicze, embriogeneza, łagodna proliferacja komórek, onkogeneza, zakażenie wirusowe i funkcje odpornościowe, cukrzyca i otyłość.
W zgł oszeniu patentowym PCT nr publikacji WO 00/02881 zgł aszają cy opisał już zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) jako inhibitorów białka G. Niektóre produkty opisano już wcześniej w zgł oszeniu patentowym PCT nr WO 97/30053.
Inhibitory prenylotransferazy stosowano już do leczenia nowotworów (patrz. Sebti i in., Pharmacol. Ther. (1997), 74, 103-114; Sepp-Lorenzino i in., Cancer Res. (1997), 55, 5302-5309). Przydatność inhibitorów prenylotransferazy do leczenia tego typu chorób wiąże się z działaniem zapobiegającym prenylowaniu na poziomie substratu Ras. Jednakże, prenylowanie pewnych form Ras nie jest modyfikowane przez inhibitory prenylowania (Lerner i in., Oncogene (1997), 15, 1283-1288).
Inhibitory prenylotransferazy, jeśli rozważa się je w kontekście środków przeciwrakowych, opisano zwłaszcza w następujących zgłoszeniach patentowych: zgłoszenia PCT WO 97/21701, WO 97/16443, WO 98/00409, WO 96/21456, WO 97/24378, WO 97/17321, WO 97/18813, WO 95/00497; patenty USA nr nr 5,532,359, 5,523,430, 5,510,510 i 5,627,202. W zgłoszeniu patentowym PCT WO 00/39130 opisano ponadto związki o ogólnym wzorze (II). Taksol opisano zwłaszcza w Merck Index, wyd. 11, 1989, pod numerem nagł ówka 9049 i w cytowanych tam publikacjach. Analogi kamptotecyny opisano zwłaszcza w patencie USA nr 4,984,456 i w zgłoszeniach patentowych PCT nr nr WO 94/11376, WO 97/00876, WO 98/28304, WO 98/28305, WO 99/11646 i WO 99/33829.
PL 204 716 B1
Zaletą produktu według wynalazku jest możliwość stosowania niższych dawek wybranych środków przeciwrakowych, czego skutkiem jest zmniejszenie toksyczności leczenia, przy jednoczesnym utrzymaniu działania farmakologicznego przy minimalnej ilości dodatków.
Tak więc, wynalazek dotyczy produktu zawierającego co najmniej jeden inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z co najmniej jednym środkiem przeciwrakowym, korzystnie wybranym z grupy obejmującej taksol, analogi taksolu, gemcytabinę i inhibitory prenylotransferazy, do jednoczesnego, oddzielnego lub rozciągniętego w czasie zastosowania leczniczego w terapii raka.
Korzystnie, jako inhibitor prenylotransferazy, w połączeniu z inhibitorem transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, stosuje się inhibitor farnezylotransferazy.
Zgodnie z wynalazkiem, produkt do leczenia raka zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, charakteryzuje się tym, że zawiera co najmniej jeden inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, wybrany z grupy obejmującej: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę; 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków oraz co najmniej jeden środek przeciwrakowy wybrany z grupy obejmującej: 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)-imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepinę, taksol, gemcytabinę, (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon, 4-(2-bromofeny-lo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]benzodiazepinę i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, do stosowania terapeutycznego do leczenia raka jednocześnie, oddzielnie lub w odstępie czasowym.
Przez określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól należy rozumieć zwłaszcza sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, difosforan i azotan, oraz sole z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan i stearynian. W zakres wynalazku wchodzą również sole utworzone z zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, jeśli sole takie mogą być stosowane. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli można znaleźć w publikacji „Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
W jednym wykonaniu produkt według wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G, 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)-imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo-[1,2c][1,4]benzodiazepinę.
W innym wykonaniu produkt wedł ug wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnał ów heterodimerycznego białka G, 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, taksol.
W jeszcze innym wykonaniu produkt według wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, gemcytabinę.
W kolejnym wykonaniu produkt według wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G, 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon.
W kolejnym wykonaniu produkt wedł ug wynalazku zawiera, jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G, 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy, 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a]-[1,4]benzodiazepinę.
Jak wspomniano powyżej, zgodnie z wynalazkiem, jako inhibitory transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G stosuje się związki wybrane z grupy obejmującej:
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2a]pirazynę i
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2a]pirazynę, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 204 716 B1
Natomiast w kombinacji z inhibitorami transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G stosuje się związki wybrane z grupy obejmującej:
1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazol[1,2c][1.4] benzodiazepinę;
4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepinę;
(±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)chinolinon;
taksol;
gemcytabinę;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Aczkolwiek korzystne są taksol, analogi taksolu, gemcytabina i inhibitory prenylotransferazy, w kombinacji z inhibitorem transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G można również stosować, poza wymienionymi powyżej środkami, wiele innych środków przeciwrakowych, takich jak na przykład inhibitory enzymu, takie jak inhibitory topoizomerazy, takie jak kamptotecyna i analogi kamptotecyny (w formie analogów zawierających laktonowy pierścień E o sześciu członach, na przykład jak związki opisane w zgłoszeniu patentowym PCT WO 94/11376, w formie analogów zawierających siedmioczłonowy laktonowy pierścień E, jak na przykład związki opisane w zgłoszeniu patentowym PCT WO 97/00876 lub w formie otwartych analogów tetracyklicznych, takich jak związki opisane na przykład w zgłoszeniu patentowym PCT WO 99/33829), inhibitory fosfatazy Cdc25, inhibitory kinazy MAP lub kinazy kinazy MAP, inhibitory kinazy białkowej C, inhibitory kinazy tyrozynowej, inhibitory telomerazy; induktory apoptozy; środki alkilujące, takie jak cisplatyna; środki przeciwmetaboliczne, takie jak 5-fluorouracyl; środki różnicujące; trucizny komórek wrzecionowatych; inhibitory angiogenezy; przeciwhormony lub antagoniści receptorów steroidowych; przeciwutleniacze; środki antysensowne; środki przeciw-p53 (terapia genowa); środki chemioterapeutyczne; środki przeciwwirusowe; środki immunoterapeutyczne; przeciwciała, takie jak heregulina.
Opisano również kompozycję farmaceutyczną zawierającą co najmniej jeden produkt według wynalazku.
W kompozycji produktu według wynalazku ewentualnie można również stosować dodatkowy związek przeciwrakowy, inny niż środek przeciwrakowy połączony z inhibitorem transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G. Korzystnie taki dodatkowy związek jest wybrany z grupy obejmującej:
1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo[1,2c][1,4]-benzodiazepinę;
4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepinę;
(±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)chinolinon;
taksol;
gemcytabinę;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca produkt według wynalazku może być w postaci stałej, na przykład proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych, liposomów lub czopków. Odpowiednimi stałymi nośnikami mogą być, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidyna i wosk.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca produkt według wynalazku może być w postaci ciekłej, na przykład, roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi ciekłymi nośnikami są, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak gliceryna lub glikole oraz ich mieszaniny z wodą w różnych stosunkach.
Lek według wynalazku można podawać drogą miejscową, doustną lub pozajelitową przez wstrzykiwanie (domięśniowe, podskórne, dożylne, itd.), itd. Droga podawania jest zależna od rodzaju leczonej choroby.
Dla różnych związków stosowanych w kompozycji produktu według wynalazku przewiduje się podawanie następujących dawek (dziennie, z wyjątkiem przeciwwskazań):
- inhibitor transdukcji sygnał ów heterotrimerycznego biał ka G: od 50 do 200 mg/m2 drogą dootrzewnową;
- inhibitor farnezylotransferazy: od 50 do 500 mg/m2 drogą doustną;
- taksol: 1 do 10 mg/kg (drogą dootrzewnową) lub 1 do 3 mg/kg (drogą doż ylną);
- gemcytabina: 100 do 500 mg/m2 drogą dożylną (perfuzje trwają około 6 godzin).
PL 204 716 B1
Wytwarzanie niektórych związków stosowanych w kompozycji produktów według wynalazku:
A) Inhibitory transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G wytwarza się sposobami analogicznymi do opisanych w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 97/30053.
Jednakże, w zgłoszeniu patentowym PCT WO 00/02881 opisano już następujące związki:
- 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę; oraz
- 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2a]pirazynę.
B) Inhibitory farnezylotransferazy, 1-(2-(1-((4-cyjano)-fenylometylo)imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo[1,2c][1,4]benzodiazepinę i 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepinę, wytwarza się sposobami opisanymi w zgłoszeniu patentowym PCT nr WO 00/39130.
C) Inne związki wytwarza się sposobami opisanymi w zgłoszeniu patentowym PCT WO 97/21701.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie stosowane tu terminy techniczne i naukowe mają znaczenia przyjęte powszechnie przez specjalistów w dziedzinie techniki, do której są one przynależne. Wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty oraz zawarte w nich inne odniesienia wprowadzono tutaj jako stan techniki.
W celu ilustracji zamieszczono następujące przykłady, których nie należy uważać za ograniczenie zakresu wynalazku.
PRZYKŁADY
W celu zilustrowania przydatności wynalazku badano wpływ leczenia na nowotworową linię ludzkich komórek trzustki Mia-Paca2, związkiem takim jak 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazyna lub 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2a]pirazyna (opisanymi w zgłoszeniu patentowym PCT WO 00/02881), w kombinacji z różnymi środkami przeciwrakowymi.
Stosowane w badaniach produkty hamujące transdukcję sygnałów heterotrimerycznego białka G umownie oznaczono literą A, zaś inne środki przeciwrakowe oznaczono literą B.
1) Procedury
Materiał
W kompozycji badanych produktów stosowano następujące związki (wytworzone opisanymi powyżej sposobami):
- 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazyna (związek A1);
- 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2a]-pirazyna (związek A2);
- 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)-imidazo[1,2c] [1,4]-benzodiazepina (związek B1);
- taksol (związek B2);
- gemcytabina (związek B3);
- (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)chinolinon (związek B4);
- 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2dihydro-8-fluoroimdiazo[1,2a] [1,4]benzodiazepina (związek B5).
Linia komórkowa
Linię komórkową Mia-Paca2 (komórki ludzkiego raka trzustki) otrzymano z American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
Pomiar proliferacji komórek in vitro
Komórki Mia-Paca2 (1500 komórek/studzienkę) hodowano na 96-studzienkowych płytkach pokrytych wstępnie polyhema (Sigma), która umożliwia wzrost jedynie komórkom prezentującym fenotyp rakotwórczy.
W dniu 0 komórki te wysiano w 90 μl pożywki Eagle zmodyfikowanej Dulbecco (Gibo-Brl, Cergy-Pontoise, Francja) uzupełnionej 10% płodową surowicą cielęcą inaktywowaną przez ogrzewanie (Gibco-Brl Cergy-Pontoise, Francja), 50000 jednostek/l penicyliny, 50 mg/l streptomycyny (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francja) i 2 mM glutaminy (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francja).
Komórki traktowano wzrastającymi stężeniami dwóch produktów, samych lub połączonych w macierzy, tj. dnia 1 pierwszym produktem przez 96 godzin, a dnia 2 drugim produktem przez 72 godziny. Zgod6
PL 204 716 B1 nie z metodą α, inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, z którym połączono środek przeciwrakowy, podaje się przed tym ostatnim, zgodnie z metodą β, inhibitor podaje się później.
Pod koniec okresu badania ocenia się proliferację komórek metodą badania kolorymetrycznego opartego na rozkładzie soli tetrazolium WST1 przez mitochondrialne dehydrogenazy w żywych komórkach, co prowadzi do wytworzenia formazanu (Boehringer Mannheim, Meylan, Francja). Badania te prowadzono w dwukrotnym powtórzeniu z czterema pomiarami dla każdego produktu i każdej badanej kombinacji. Pozwoliło to na obliczenie ilości żywych komórek pod koniec każdego leczenia, tj. wartości obserwowanych. Obliczone wartości dla żywych komórek w każdym leczeniu odpowiadają wynikowi mnożenia wartości obserwowanych dla działania oddzielnych produktów. Dla każdej kombinacji porównano wartości obserwowane i obliczone. Gdy obserwowana liczba żywych komórek jest niższa od obliczonej liczby żywych komórek, uważa się, że występuje synergizm. Gdy obserwowana wartość jest równa wartości obliczonej, uważa się, że występuje działanie addytywne. Gdy obserwowana wartość jest wyższa od wartości obliczonej, wówczas uważa się, że występuje antagonizm.
2) Wyniki:
Otrzymane wyniki podano w zamieszczonych poniżej tablicach.
Wyniki podane w Tablicach I, II, III, IV i V wskazują, że produkty zawierające związek A1 w kombinacji ze związkiem B1, związkiem B2 lub związkiem B3, albo produkty zawierające związek A2 w kombinacji ze zwią zkiem B4 lub zwią zkiem B5 są zdolne do hamowania proliferacji ludzkich komórek nowotworowych Mia-Paca2 in vitro. Na podstawie łącznego działania kombinacji ocenianego metodą opisaną przez S. Cote i R.L. Momparler, Anticancer Drugs (1993), 4, 327-333, stwierdzono, że synergizm występuje przy kombinacjach A1 + B1, A1 + B2, A1 + B3, A2 + B4 i A2 + B5.
T a b l i c a I
| Dawki związku B1 | Sam związek B1 | Wartości obserwowane (metoda α - n=4) Związek A1 (20 μΜ) + związek B1 | Wartości obliczone Związek A1 (20 μΜ) + związek B1 |
| 0 μΜ | 100 | 51 ± 8,9 | |
| 0,04 μΜ | 94 ± 2,3 | 39 ± 8,4 | 47 ± 7,1 |
| 0,2 μΜ | 80 ± 4,2 | 23 ± 5,9 | 38 ± 4,9 |
| 1 μΜ | 68 ± 2,3 | 23 ± 6,5 | 34 ± 5,0 |
T a b l i c a II
| Dawki związku B2 | Sam związek B2 | Wartości obserwowane (metoda α - n=3) Związek A1 (20 μΜ) + związek B2 | Wartości obliczone Związek A1 (20 μΜ) + związek B2 |
| 0 μΜ | 100 | 49 ± 7,7 | |
| 0,8 μΜ | 100 ± 5,8 | 34 ± 2,4 | 48 ± 6,7 |
| 4 μΜ | 100 ± 0,3 | 32 ± 2,2 | 49 ± 7,5 |
| 20 μΜ | 60 ± 10,6 | 17± 4,5 | 30 ± 7,2 |
T a b l i c a III
| Dawki związku B3 | Sam związek B3 | Wartości obserwowane (metoda α - n=3) Związek A1 (20 μΜ) + związek B3 | Wartości obliczone Związek A1 (20 μΜ) + związek B3 |
| 0 μΜ | 100 | 65 ± 7,3 | |
| 4 μΜ | 95 ± 9,8 | 48 ± 2,1 | 59 ± 1,3 |
| 20 μΜ | 72 ± 11,5 | 27 ± 6,8 | 45 ± 4,0 |
| 100 μΜ | 62 ± 1,9 | 27 ± 6,8 | 40 ± 3,1 |
PL 204 716 B1
T a b l i c a IV
| Dawki związku B4 | Sam związek B4 | Wartości obserwowane (metoda β - n=2) Związek A2 (20 μΜ) + związek B4 | Wartości obliczone Związek A2 (20 μΜ) + związek B4 |
| 0 μΜ | 100 | 42 ± 11,0 | |
| 40 μΜ | 104 ± 2,0 | 28 ± 3,0 | 44 ± 12,0 |
| 0,2 μΜ | 90 ± 9,0 | 13 ± 2,0 | 37 ± 6,0 |
| 1 μΜ | 72 ± 3 | 14 ± 1,0 | 30 ± 7,0 |
T a b l i c a V
| Dawki związku B5 | Sam związek B5 | Wartości obserwowane (metoda β - n=3) Związek A2 (20 μΜ) + związek B5 | Wartości obliczone Związek A2 (20 μΜ) + związek B5 |
| 0 μΜ | 100 | 44 ± 6,4 | |
| 0,2 μΜ | 86 ± 0,9 | 17 ± 2,7 | 38 ± 5,2 |
| 1 μΜ | 63 ± 2,6 | 11 ± 1,4 | 27 ± 3,0 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (6)
1. Produkt do leczenia raka zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G, wybrany z grupy obejmującej: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę; 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków oraz co najmniej jeden środek przeciwrakowy wybrany z grupy obejmującej: 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)-imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)-imidazo[1,2c]-[1,4]benzodiazepinę, taksol, gemcytabinę, (+)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon, 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]benzodiazepinę i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka jednocześnie, oddzielnie lub w odstępie czasowym.
2. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciw rakowy zawiera 1-(2-(1-((4-cyjano)fenylometylo)-imidazol-4-ilo)-1-oksoetylo-2,5-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)imidazo-[1,2c][1,4]-benzodiazepinę.
3. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy zawiera taksol.
4. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]-pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy zawiera gemcytabinę.
5. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy zawiera (±)-4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)-amino-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon.
6. Produkt według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor transdukcji sygnałów heterodimerycznego białka G zawiera 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazynę, a jako inny środek przeciwrakowy zawiera 4-(2-bromofenylo)-1-(2-(1-((4-cyjano-3-metoksy)fenylometylo)-imidazol-5-ilo)-1-oksoetylo)-1,2-dihydro-8-fluoroimidazo[1,2a][1,4]-benzodiazepinę.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9914037A FR2800616B1 (fr) | 1999-11-09 | 1999-11-09 | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| FR0000104A FR2803524B1 (fr) | 2000-01-06 | 2000-01-06 | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| PCT/FR2000/003098 WO2001034203A1 (fr) | 1999-11-09 | 2000-11-08 | Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356028A1 PL356028A1 (pl) | 2004-06-14 |
| PL204716B1 true PL204716B1 (pl) | 2010-02-26 |
Family
ID=26212071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356028A PL204716B1 (pl) | 1999-11-09 | 2000-11-08 | Produkt zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z innym środkiem przeciwrakowym do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7034024B1 (pl) |
| EP (2) | EP1430934A1 (pl) |
| JP (1) | JP2003513940A (pl) |
| AT (1) | ATE284224T1 (pl) |
| AU (1) | AU1400401A (pl) |
| CA (1) | CA2390317C (pl) |
| CZ (1) | CZ20021550A3 (pl) |
| DE (1) | DE60016625T2 (pl) |
| DK (1) | DK1233787T3 (pl) |
| ES (1) | ES2234692T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0203241A3 (pl) |
| PL (1) | PL204716B1 (pl) |
| PT (1) | PT1233787E (pl) |
| RU (1) | RU2298417C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001034203A1 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2825278A1 (fr) * | 2001-05-30 | 2002-12-06 | Sod Conseils Rech Applic | Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer |
| FR2834289B1 (fr) | 2001-12-27 | 2004-03-19 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| KR100594353B1 (ko) * | 2002-05-28 | 2006-07-03 | 주식회사 엠디바이오알파 | 신규한 인삼잎 및 줄기 다당체, 그 제조방법 및 그를활성성분으로 함유하는 항암제 및 항암보조제 조성물 |
| FR2856688B1 (fr) * | 2003-06-25 | 2008-05-30 | Sod Conseils Rech Applic | PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX |
| FR2877667B1 (fr) | 2004-11-05 | 2007-03-23 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| FR2879598B1 (fr) | 2004-12-17 | 2007-03-30 | Sod Conseils Rech Applic | Inhibiteurs de phosphatases cdc25 |
| CA2620223A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
| AR077463A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Irm Llc | Derivados de imidazo[1, 2 - a]pirazina y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades parasitarias |
| DE102009033392A1 (de) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II |
| MX368615B (es) * | 2012-09-25 | 2019-10-09 | Hoffmann La Roche | Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos. |
| MA39792B1 (fr) | 2014-03-26 | 2019-12-31 | Hoffmann La Roche | Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa) |
| CN106317057B (zh) * | 2015-07-02 | 2019-02-01 | 北京桦冠医药科技有限公司 | 具有咪唑并吡嗪类衍生物，其制备及其在医药上的应用 |
| UA123362C2 (uk) | 2015-09-04 | 2021-03-24 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Феноксиметильні похідні |
| AU2018233079B9 (en) | 2017-03-16 | 2021-07-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors |
| WO2018167113A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New bicyclic compounds as atx inhibitors |
| AU2018260414A1 (en) | 2017-04-24 | 2019-10-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-yl)ethanone and combinations thereof |
| CN112480122B (zh) * | 2020-11-24 | 2022-03-22 | 中山大学 | 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH0517353A (ja) * | 1991-07-10 | 1993-01-26 | Kanebo Ltd | 制癌作用増強剤 |
| US5731334A (en) * | 1994-01-11 | 1998-03-24 | The Scripps Research Institute | Method for treating cancer using taxoid onium salt prodrugs |
| US5565478A (en) * | 1994-03-14 | 1996-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs |
| EP0865440B1 (en) * | 1995-12-08 | 2002-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives |
| US6673927B2 (en) * | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
| WO1999007705A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | The Regents Of The University Of California | Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases |
| US6096757A (en) * | 1998-12-21 | 2000-08-01 | Schering Corporation | Method for treating proliferative diseases |
| HUP0102473A3 (en) * | 1997-12-22 | 2003-07-28 | Schering Corp | Combination of benzocycloheptapyridine compounds and antineoplastic drugs for treating proliferative diseases |
| FR2787327B1 (fr) * | 1998-12-21 | 2003-01-17 | Aventis Pharma Sa | Compositions contenant des inhibiteurs de farnesyle transferase |
-
2000
- 2000-11-08 DK DK00976116T patent/DK1233787T3/da active
- 2000-11-08 JP JP2001536200A patent/JP2003513940A/ja active Pending
- 2000-11-08 US US10/129,569 patent/US7034024B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-08 DE DE60016625T patent/DE60016625T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-08 AT AT00976116T patent/ATE284224T1/de active
- 2000-11-08 PL PL356028A patent/PL204716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-08 CA CA2390317A patent/CA2390317C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-08 PT PT00976116T patent/PT1233787E/pt unknown
- 2000-11-08 AU AU14004/01A patent/AU1400401A/en not_active Abandoned
- 2000-11-08 WO PCT/FR2000/003098 patent/WO2001034203A1/fr active IP Right Grant
- 2000-11-08 HU HU0203241A patent/HUP0203241A3/hu unknown
- 2000-11-08 ES ES00976116T patent/ES2234692T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-08 EP EP04075491A patent/EP1430934A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-11-08 RU RU2002115262/15A patent/RU2298417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-08 EP EP00976116A patent/EP1233787B8/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-08 CZ CZ20021550A patent/CZ20021550A3/cs unknown
-
2005
- 2005-11-10 US US11/272,304 patent/US20060074078A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-07-02 US US12/496,896 patent/US20090270341A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2390317A1 (fr) | 2001-05-17 |
| EP1233787A1 (fr) | 2002-08-28 |
| PT1233787E (pt) | 2005-04-29 |
| ES2234692T3 (es) | 2005-07-01 |
| JP2003513940A (ja) | 2003-04-15 |
| DE60016625D1 (de) | 2005-01-13 |
| EP1430934A1 (fr) | 2004-06-23 |
| AU1400401A (en) | 2001-06-06 |
| EP1233787B8 (fr) | 2005-05-18 |
| HUP0203241A2 (hu) | 2003-02-28 |
| RU2298417C2 (ru) | 2007-05-10 |
| RU2002115262A (ru) | 2004-01-27 |
| DK1233787T3 (da) | 2005-08-15 |
| US7034024B1 (en) | 2006-04-25 |
| ATE284224T1 (de) | 2004-12-15 |
| CA2390317C (fr) | 2010-03-23 |
| DE60016625T2 (de) | 2005-12-22 |
| PL356028A1 (pl) | 2004-06-14 |
| EP1233787B1 (fr) | 2004-12-08 |
| US20060074078A1 (en) | 2006-04-06 |
| HUP0203241A3 (en) | 2006-07-28 |
| US20090270341A1 (en) | 2009-10-29 |
| WO2001034203A1 (fr) | 2001-05-17 |
| CZ20021550A3 (cs) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL204716B1 (pl) | Produkt zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z innym środkiem przeciwrakowym do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka | |
| JP6247249B2 (ja) | 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤 | |
| EP1385551B1 (en) | Antineoplastic combinations comprising cci-779 (rapamycin derivative) together with gemcitabine or fluorouracil | |
| AU2005312061B2 (en) | Combinations comprising epothilones and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical uses thereof | |
| US20020156023A1 (en) | Lometrexol combination therapy | |
| EP4000624A1 (en) | Btk inhibitors for treating splenomegaly | |
| EP1476192B1 (en) | Methods and compositions for treating hyperproliferative conditions | |
| KR101292508B1 (ko) | 백혈병의 치료를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 조합된 ｃ-ｓｒｃ 억제제의 용도 | |
| JP2013127001A (ja) | ピリミジルアミノベンズアミド化合物であるタンパク質キナーゼ阻害剤および１７−ａａｇのようなｈｓｐ９０阻害剤を含む組合せ剤 | |
| TW202128156A (zh) | 用於癌症治療之btk抑制劑及mdm2抑制劑之組合 | |
| WO2014177915A1 (en) | Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives | |
| KR101461767B1 (ko) | 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제 | |
| US20050215564A1 (en) | Methods and compositions for treating hyperproliferative conditions | |
| CA3221647A1 (en) | Treatment of symptoms associated with myeloproliferative neoplasms | |
| KR20140071448A (ko) | 과호산구성 증후군을 위한 피리미딜아미노벤즈아미드 유도체 | |
| US11642343B2 (en) | Methods of treating splenomegaly | |
| KR20120079163A (ko) | 피리미딜아미노벤즈아미드와 ｍｔｏｒ 키나제 억제제의 조합물 | |
| EP1391203A1 (en) | Antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111108 |