CN112480122B - 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢咪唑[1,2‑a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用。该化合物的结构如式(I)所示，其抗G蛋白活性优于BIM‑46174，对正常细胞几乎无毒性；而且制备简单，成本低。

Description

一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用。
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCRs)是最大的细胞表面受体家族，在人类基因组中已鉴定出800多个已知的GPCRs，GPCR在体内广泛表达，参与了大量的生理和病理过程。GPCR通过与细胞内异源三聚鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联，通过细胞膜上传递大量的细胞外信号，介导多种生理功能。目前，GPCR是最常见的一类药物靶点，在美国FDA批准上市的药物中约有25％以GPCR为靶点，说明GPCR-G蛋白信号通路在药物研发中具有重要作用。
异源三聚体G蛋白作为G蛋白偶联受体(GPCR)信号转导过程中的分子开关，将信息从细胞外传递到细胞内，通过一系列级联反应调控生物体生长发育过程。G蛋白位于细胞膜内侧，是由α、β和γ亚基组成的异源三聚体，不同亚基发挥着不同的生物功能。当GPCR被活化后，可以通过构象变化将信号传递给下游的G蛋白，从而导致G蛋白被激活。当G蛋白处于非活化状态时，Gα亚基与二磷酸鸟苷(GDP)结合，并与二聚的Gβγ亚基形成稳定的三聚体。当G蛋白被激活后，Gα从与GDP结合的非活化状态Gα-GDP变成与三磷酸鸟苷(GTP)结合的活化状态Gα-GTP，随后Gα与Gβγ分离并开始各自的信号传递。活化的G蛋白将开始进一步的信号传递，激活大量的“第二信使”系统并引发一系列重要的生理活动。信号的终止是通过G蛋白信号调节蛋白(RGS)与Gα亚基结合发挥GAP(GTPase activating protein)作用将GTP水解成GDP，随后与GDP结合的Gα亚基重新与Gβγ亚基结合形成Gαβγ异源三聚体，G蛋白回到非活化状态。
根据G蛋白α亚基的同源性，可将G蛋白分为Gαq/11、Gαi、Gαs和Gα12/13四个亚家族。Gαs的活化能够提高下游腺苷环化酶(AC)的催化活性并导致“第二信使”环状单磷酸腺苷(cAMP)水平的升高，进而活化蛋白激酶A(PKA)从而引发下游一系列的信号传递过程。与Gαs相反，Gαi的活化会抑AC的活性，导致cAMP水平的降低。Gα12/13能够活化小GTP酶。Gαq/11能够活化磷脂酶Cβ(PLCβ)，活化的PLCβ能够水解4,5-二磷脂酰肌醇(PIP2)并产生二酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)两种不同的“第二信使”，其中DAG能够活化蛋白激酶C(PKC)，而IP3可活化内质网上的配体门控Ca2+离子通道并促使Ca2+离子向胞浆释放，DAG和IP3的产生将会引发血小板聚集、平滑肌收缩、胞吐作用等生理现象。除正常生理过程，G蛋白作为一种重要的媒介，在多种肿瘤(如葡萄膜黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、白血病、胶质母细胞瘤)及炎症(如哮喘)的发生发展过程中起到了关键作用。G蛋白已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。
G蛋白小分子抑制剂对于治疗恶性肿瘤和炎症疾病具有良好前景。FR900359和YM-254890为高选择性Gαq/11抑制剂，其IC50分别为32nM和95nM，均已作为工具分子用于研究葡萄膜黑色素瘤和哮喘(Onken,M.,et al.Sci.Signal.,2018,11,eaao6852；Matthey,M.,etal.Sci.Transl.Med.,2017,9,eaag2288.)，但由于合成难度极大，在疾病治疗上存在较大限制。Suramin抑制G蛋白的EC50为240nM(Freissmuth,M.,et al.Mol.Pharmacol.,1996,49,602-611.)。BIM-46174是法国SOD CONSEILS RECH APPLIC公司开发的G蛋白抑制剂(US7034024B1、WO0134203A1、EP1430934A1)，其二聚体BIM-46187对Gαq/11的选择性较高(Ayoub,M.,et al.J.Biol.Chem.,2009,284,29136-29145；Schmitz,A.,etal.Chem.Biol.,2014,21,890-902.)。其他多个化合物，如0990(Appleton,K.,etal.Bioorg.Med.Chem.,2014,22,3423-3434.)具有一定的Gαi蛋白选择性；M119和Gallein是高选择性Gβγ抑制剂，其IC50为200nM(Bonacci,T.,et al.Science,2006,312,443-446.)。由于上述小分子抑制剂存在毒性大、结构稳定性较差、抗肿瘤活性较低等问题，限制其后续开发与研究。
鉴于治疗癌症的迫切需要，本领域有必要开发新的效果更加良好的药物。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。
本发明的另一目的在于提供上述四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供上述四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，或所述组合物的用途。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物的化学结构是式(I)所示：
Figure BDA0002794657540000021
其中，
X选自羰基或磺酰基；
L选自-CH-或氢；
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、巯基、羧基、氰基、
Figure BDA0002794657540000022
Figure BDA0002794657540000023
R3选自甲基、氨基、羟基、
Figure BDA0002794657540000024
R4选自甲基、异丙基、
Figure BDA0002794657540000025
作为本发明的一种具体实施方式，本发明所述通式(Ⅰ)所示的化合物具有如式I-1～I-36所示的结构：
Figure BDA0002794657540000031
如上所示结构化合物为四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物，本发明抗肿瘤活性筛选显示，部分此类化合物具有较强的抑制葡萄膜黑色素瘤细胞(92.1和MP41)增殖能力，部分化合物显示出比BIM-46174更加优良的抗G蛋白活性。作为一类结构新颖的分子，本发明中的化合物具有开发成新型高效G蛋白抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是葡萄膜黑色素瘤、前列腺癌、急性髓系白血病、胰腺癌或胶质母细胞瘤有较大的应用价值。
前述I-1～I-36所示的结构分别具有如下名称：
(I-1)(S)-3-氨基-4-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁腈；
(I-2)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-甲基丁烷-1-酮；
(I-3)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(4-羟基苯基)丙烷-1-酮；
(I-4)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙烷-1-酮；
(I-5)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)丙烷-1-酮；
(I-6)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊烷-1-酮；
(I-7)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-苯基丙烷-1-酮；
(I-8)(S)-3-氨基-4-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁酸；
(I-9)1-((S)-4-氨基-5-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氧戊基)胍；
(I-10)(2S,3R)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-甲基戊烷-1-酮；
(I-11)(S)-4-氨基-5-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氧代戊酸；
(I-12)(S)-3-氨基-4-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁酰胺；
(I-13)(2S,3R)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-羟基丁烷-1-酮；
(I-14)(S)-2,6-二氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)己烷-1-酮；
(I-15)(S)-4-氨基-5-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氧代戊酰胺；
(I-16)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-酮；
(I-17)(S)-2-氨基-3-环己基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)丙烷-1-酮；
(I-18)(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-巯基-2-甲胺基丙烷-1-酮；
(I-19)(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-(二甲胺基)-3-巯基丙烷-1-酮；
(I-20)(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-(二乙胺基)-3-巯基丙烷-1-酮；
(I-21)(S)-1-(8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮；
(I-22)1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丁烷-1-酮；
(I-23)(2S,3R)-2-氨基-1-((S)-8-苄基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-甲基戊烷-1-酮；
(I-24)(S)-2-氨基-1-((R)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(4-羟基苯基)丙烷-1-酮；
(I-25)(S)-2-氨基-1-((R)-8-异丁基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-巯基丙烷-1-酮；
(I-26)(S)-2-氨基-1-((S)-8-((R)-仲丁基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-巯基丙烷-1-酮；
(I-27)(S)-2-氨基-1-((S)-8-异丙基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-巯基丙烷-1-酮；
(I-28)(S)-2-氨基-3-巯基-1-((S)-8-甲基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)丙烷-1-酮；
(I-29)(S)-8-(环己基甲基)-7-(异丙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪；
(I-30)(S)-2-氨基-1-(8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮；
(I-31)(S)-8-(环己基甲基)-7-(乙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪；
(I-32)(S)-8-苄基-7-(异丙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪；
(I-33)(S)-2,6-二氨基-1-((R)-8-异丁基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)己烷-1-酮；
(I-34)(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮；
(I-35)(R)-1-(8-异丁基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮；
(I-36)(2S,3R)-2-氨基-3-甲基-1-((R)-8-甲基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)戊烷-1-酮。
上述四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)取结构式如式1所示的化合物1和缚酸剂A溶解于有机溶剂A中，接着加入结构式如式2所示的化合物2反应，反应完毕去除有机溶剂A；再加入有机溶剂B重悬，加入乙酸铵，回流反应，反应完毕去除有机溶剂B；加入水和萃取剂进行萃取，取萃取剂层；对所得的萃取剂层进行洗涤、除水、浓缩，得到化合物3；
Figure BDA0002794657540000051
(2)将化合物3和缚酸剂C溶解于有机溶剂C中，加入溴乙酸乙酯，反应后冷却，加入水析出得到化合物4；
(3)将化合物4和催化剂D分散于有机溶剂D中，密闭，充入H2反应，过滤，将得到的滤液浓缩，纯化，得到化合物5；
(4)将化合物5和硼烷四氢呋喃络合物溶液分散于有机溶剂E中，密闭，充入氩气，进行第一次回流反应，TLC监测反应完毕后，去除有机溶剂E；加入有机溶剂F，进行第二次回流，浓缩，纯化，得到化合物6
(5)四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物的制备通过步骤(A)或步骤式(B)得到：
(A)将化合物7溶解于有机溶剂G中，加入二异丙基碳二亚胺进行第一次反应；然后加入化合物6，进行第二次反应，TLC监测反应完毕后，浓缩，纯化；将得到的产物在惰性气氛下加入CF3COOH和三异丙基硅烷，进行第三次反应，得到结构式如式(I)所示的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物；
Figure BDA0002794657540000061
X选自羰基或磺酰基；L选自-CH-或氢；R1选自氢或甲基；
R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、巯基、羧基、氰基、
Figure BDA0002794657540000062
Figure BDA0002794657540000063
R3选自甲基、氨基、羟基、
Figure BDA0002794657540000064
R4选自甲基、异丙基、
Figure BDA0002794657540000065
(B)将化合物8和三乙胺溶解于有机溶剂H中，加入化合物6，反应，TLC监测反应完毕后，浓缩，纯化，得到结构式如式(I)所示的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物。
所述的药学上可接受的盐的制备方法，是将上述四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物与有机酸或无机酸反应，得到药学上可接受的盐。
步骤(1)中所述的化合物1优选为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸、(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸、N-苄氧羰基-D-亮氨酸、N-苄氧羰基-L-异亮氨酸、N-苄氧羰基-L-缬氨酸、N-苄氧羰基-L-丙氨酸、N-苄氧羰基-D-亮氨酸、N-苄氧羰基-D-丙氨酸。
步骤(1)中所述的缚酸剂A优选为Cs2CO3。
所述的缚酸剂A的用量优选为与所述的化合物1相同摩尔量。
步骤(1)中所述的有机溶剂A优选为DMF。
所述的有机溶剂A为反应介质，其用量为能溶解反应物质；优选为每15.3mmol化合物1配比30mL有机溶剂A。
步骤(1)中所述的反应的温度为室温。
所述的室温为10～40℃；优选为20～30℃；更优选为24～28℃。
步骤(1)中所述的反应的时间为10～30min；优选为20min。
步骤(1)中所述的去除有机溶剂A优选为通过旋转蒸发方式去除有机溶剂A。
步骤(1)中所述的有机溶剂B优选为甲苯。
所述的乙酸铵的用量优选为相当于所述的化合物1摩尔量的8～10倍；更优选为9倍。
步骤(1)中所述的回流反应的温度依据所使用的有机溶剂B的沸点而定。
步骤(1)中所述的回流反应的时间优选为1～3h；优选为2h。
步骤(1)中所述的去除有机溶剂B优选为通过旋转蒸发方式去除有机溶剂B。
步骤(1)中所述的水为选择性添加，水的用量是增大反应物的体积，有利于取得萃取剂层。如果萃取是重复萃取，那么在第一次萃取时加入水即可。
步骤(1)中所述的萃取剂优选为乙酸乙酯。
步骤(1)中所述的萃取的次数优选为3次。
步骤(1)中所述的洗涤优选为用饱和食盐水洗涤。
步骤(1)中所述的除水优选为使用无水硫酸钠除水。
步骤(1)中所述的浓缩优选为使用减压旋转蒸发方式进行浓缩。
步骤(2)中所述的缚酸剂C优选为K2CO3。
步骤(2)中所述的缚酸剂C的用量优选为相当于化合物3摩尔量的1～2倍；更优选为1.5倍。
步骤(2)中所述的有机溶剂C优选为DMF。
步骤(2)中所述的有机溶剂C用于形成溶液反应体系，为反应介质；其用量优选为没28.9mmol化合物3配比50mL有机溶剂C。
步骤(2)中所述的反应的温度优选为40～60℃；更优选为50℃。
步骤(2)中所述的反应的时间优选为1～3h；更优选为2h。
步骤(3)中所述的催化剂D优选为干基含量为10％的Pd/C。
步骤(3)中所述的有机溶剂D优选为甲醇。
所述的有机溶剂D的用量优选为按每7.36mmol化合物4配比15mL甲醇。
步骤(3)中所述的反应的温度为室温。
步骤(3)中所述的反应的时间优选为6～10h；更优选为8h。
步骤(3)中所述的过滤优选为通过硅藻土过滤。
步骤(4)中所述的化合物6和所述的硼烷四氢呋喃络合物优选为按摩尔比1：5～7配比；更优选为按摩尔比1：6配比。
步骤(4)中所述的有机溶剂E优选为四氢呋喃。
所述的有机溶剂E的用量优选为按每9.7mmol化合物6配比20mL有机溶剂E。
步骤(4)中所述的第一次回流反应的时间优选为8小时。
步骤(4)中所述的去除有机溶剂E优选为通过旋转蒸发方式进行。
步骤(4)中所述的第二次回流反应的时间优选为2小时。
步骤(A)中所述的化合物7优选为N-叔丁氧羰基-L-天冬酰胺、Boc-L-缬氨酸、Boc-O-叔丁基-L-酪氨酸、N-叔丁氧羰基-N’-三苯甲基-L-组氨酸、N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯、三叔丁氧羰基精氨酸、N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸、N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯、叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天冬酰胺、N-叔丁氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸、(S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸、N-叔丁氧羰基-N’-三苯甲基-L-谷氨酰胺、N-叔丁氧羰基-N’-叔丁氧羰基-L-色氨酸、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸、N-Boc-N-甲基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸、N,N-二甲基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸、N,N-二乙基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸、异丁酸、(S)-2-甲基丁酸、N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸、Boc-O-叔丁基-L-酪氨酸、N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸、N-叔丁氧羰基甘氨酸、(S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸或O-叔丁氧羰基-L-乳酸。
步骤(A)中所述的有机溶剂G优选为二氯甲烷。
步骤(A)中所述的有机溶剂G的用量优选为每0.43mmol化合物7配比2mL有机溶剂G。
步骤(A)中所述的二异丙基碳二亚胺的用量相对于化合物7过量；优选为按化合物7：二异丙基碳二亚胺＝摩尔比1：1.01～2配比计算；更优选为按化合物7：二异丙基碳二亚胺＝摩尔比1：1.5配比计算。
步骤(A)中所述的第一次反应的时间优选为30min。
步骤(A)中所述的化合物6的用量相对于化合物7过量；优选为按化合物7：化合物6＝摩尔比1：1.01～1.2配比计算；更优选为按化合物7：化合物6＝摩尔比1：1.1配比计算。
步骤(A)中所述的第二次反应的时间优选为6～16h。
步骤(A)中所述的CF3COOH的用量优选为按每0.43mmol化合物7配比0.8～1.2mLCF3COOH计算；按每0.43mmol化合物7配比1mL CF3COOH计算。
步骤(A)中所述的三异丙基硅烷的用量相对于化合物7过量；优选为按化合物7：三异丙基硅烷＝摩尔比1：1.01～1.2配比计算；更优选为按化合物7：三异丙基硅烷＝摩尔比1：1.1配比计算。
步骤(A)中所述的第三次反应的时间优选为2h。
步骤(A)还包括将第三次反应得到的反应液过滤、浓缩、纯化步骤。
所述的纯化优选为通过半制备液相纯化。
步骤(B)中所述的化合物8优选为异丙基磺酰氯或乙基磺酰氯。
步骤(B)中所述的三乙胺的用量是化合物8摩尔量的2～2.1倍。
步骤(B)中所述的有机溶剂H优选为二氯甲烷。
步骤(B)中所述的有机溶剂G的用量优选为每0.7mmol化合物8配比2mL有机溶剂H。
步骤(B)中所述的化合物6的摩尔用量与化合物8的摩尔用量想当。
步骤(B)中所述的反应优选为于35～45℃反应6～16h；更优选为于40℃反应6～16h。
步骤(3)、(4)和(5)中所述的纯化的具体步骤优选如下：使用硅胶柱柱层析，旋干。
所述的硅胶优选为颗粒度200-300目的硅胶。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其含有有效剂量的本发明所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，及药用载体。
所述的药物载体优选为脂质体或纳米粒。
本发明所述化合物由于它们在药物中的可能用途，式(Ⅰ)化合物的盐优选药物可接受的盐。本发明的化合物为碱，其中所需盐形式可以通过本领域已知的合适方法制备，包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、焦硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸处理游离碱、所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidy1 acid)，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如p-甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实施例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolates)、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐(phenylbutrates)、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐、例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明化合物。然而，在一些实施方案中，本发明的药物组合物含有超过一种本发明的化合物。另外，本发明的药物组合物还可任选包括一种或多种其它药学活性化合物。
本发明还提供所述四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的载体，所述药物组合物通过抑制G蛋白进而抑制肿瘤增殖的用途。具体地，该用途主要为制备用于治疗黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肠癌、头颈癌、肛门癌、肝胆外管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑瘤、支气管腺瘤、伯基特氏淋巴瘤、类癌瘤、未知原发癌、中枢神经系统淋巴癌、子宫颈癌、儿童癌症、生殖细胞瘤、眼癌、肾癌、喉癌、肝癌、非小细胞肺癌、直肠癌、唾液腺癌、肉瘤、小肠癌、软组织肉瘤、子宫肉瘤、睾丸癌、白血病或血液淋巴瘤的药物中的用途。
本发明提供所示的化合物或其药学上可接受的盐，或本发明所述的药物组合物在制备G蛋白抑制剂中的应用。
本发明提供所述通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或本发明所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。优选地，所述肿瘤选自葡萄膜黑色素瘤、前列腺癌、急性髓系白血病、胰腺癌或胶质母细胞瘤，进一步优选葡萄膜黑色素瘤。更优选地，所述用途主要通过抑制G蛋白实现的。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明提供的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物的抗G蛋白活性优于BIM-46174，对正常细胞几乎无毒性；而且制备简单，成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本实施例中，未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1目标分子的制备
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胺板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析为使用200-300目颗粒度的硅胶，可购买自烟台江友硅胶开发有限公司。
本发明使用的原料主要购自可购买自萨恩化学技术(上海)有限公司、上海毕得医药科技有限公司、国药集团化学试剂有限公司、阿拉丁化学试剂有限公司等公司。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
本发明采用的技术方案如下：
Figure BDA0002794657540000101
化合物(Ⅰ)的合成路线、试剂及条件：a)Cs2CO3，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温，86-92％；b)乙酸铵，甲苯，回流，70-85％；c)溴乙酸乙酯，K2CO3，DMF，50℃，90％；d)Pd/C，H2，室温，62-80％；e)BH3，THF，回流，55-78％；f)DIC，DCM，室温，75-90％；g)三乙胺，DCM，40℃,60-85％；h)三异丙基硅烷，CF3COOH，室温，80-90％。
化合物3的合成：
Figure BDA0002794657540000102
取化合物1(15.3mmol)和Cs2CO3(5.00g，15.3mmol)于30mL DMF中，混合均匀后慢慢加入化合物2(3.04g,15.3mmol)，室温反应20min后，反应完毕，蒸除DMF，加入30mL甲苯重悬，取乙酸铵(10.6g,138mmol)于反应瓶，回流反应2小时，蒸除甲苯，加适量的水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得红棕色油状液体的化合物3。
化合物4的合成：
Figure BDA0002794657540000111
取化合物3(28.9mmol)和K2CO3(6.02g,43.4mmol)于50mL DMF中，加入溴乙酸乙酯(5.07g,30.3mmol)，升温50℃，反应2小时后，反应完毕，冷却，加入400mL水，析出米白色固体，抽滤，烘干，得米白色固体的化合物4，未纯化直接下一步反应。
化合物5的合成：
Figure BDA0002794657540000112
取化合物4(7.36mmol)和10％Pd/C(0.36g)于15mL甲醇中，密闭，充入H2，室温反应8小时，反应完毕后硅藻土过滤，得滤液，浓缩，用硅胶柱柱层析，旋干，得白色固体的化合物5。
化合物6的合成：
Figure BDA0002794657540000113
取化合物5(9.70mmol)和1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(58.2mL,58.2mmol)于20mL干燥四氢呋喃中，密闭，充入氩气，回流反应8小时，TLC监测反应完毕后，蒸除四氢呋喃，加入甲醇，回流2小时，浓缩，用硅胶柱柱层析，旋干，得淡黄色油状液体的化合物6。
目标物(Ⅰ)的合成：
Figure BDA0002794657540000114
取化合物7(0.43mmol)于反应瓶中，加入2mL二氯甲烷(DCM)，室温搅拌，然后加入二异丙基碳二亚胺(DIC)(0.08g,0.65mmol)反应30分钟，加入化合物6(0.14g,0.47mmol)，室温，过夜反应，TLC监测反应完毕后，浓缩，用硅胶柱柱层析，旋干，得白色固体。取白色固体于反应瓶中，密闭，充入氩气，加入1mL CF3COOH，室温搅拌，然后加入三异丙基硅烷(0.11g,0.47mmol)，室温反应2小时，反应完毕后，过滤，得滤液，浓缩，半制备液相纯化，得目标分子(Ⅰ)。
取化合物8(0.70mmol)和三乙胺(0.14g,1.41mmol)于2mL DCM中，加入化合物6(0.21g,0.70mmol)，升温40℃过夜反应，TLC监测反应完毕后，浓缩，用硅胶柱柱层析，旋干，得目标分子(Ⅰ)。
根据以上方法合成了目标分子，所合成目标分子的理化数据如下：
化合物I-1：名称为(S)-3-氨基-4-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁腈(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-L-天冬酰胺)；
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.09(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.50–7.38(m,3H),5.96(t,J＝6.8Hz,1H),4.77–4.71(m,1H),4.60–4.56(m,1H),4.32–4.15(m,2H),3.91–3.85(m,1H),3.01–2.88(m,2H),2.18–2.15(m,1H),1.99–1.96(m,2H),1.64–1.56(m,4H),1.44–0.91(m,6H)；MS(ESI)m/z 392.2[M+H]+。
化合物I-2：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-甲基丁烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为Boc-L-缬氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.74–7.70(m,2H),7.53–7.44(m,3H),6.11(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),4.53(d,J＝4.0Hz,1H),4.42(dd,J＝12.8,4.0Hz,2H),4.29–4.22(m,1H),4.06–3.93(m,1H),2.31–2.22(m,2H),2.09–2.02(m,1H),1.82–1.64(m,5H),1.44–1.23(m,4H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.10–1.02(m,2H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z395.3[M+H]+.
化合物I-3：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(4-羟基苯基)丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为Boc-O-叔丁基-L-酪氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75–7.68(m,2H),7.59(s,1H),7.55–7.44(m,3H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.06(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),4.74(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),4.20(dd,J＝15.2,4.8Hz,1H),3.93(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),3.87–3.74(m,1H),3.13–3.01(m,2H),2.51–2.44(m,1H),2.30(d,J＝12.4Hz,1H),2.06–1.93(m,1H),1.77–1.61(m,5H),1.45–1.36(m,1H),1.33–1.16(m,3H),1.07–0.98(m,2H)；MS(ESI)m/z459.3[M+H]+。
化合物I-4：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-N’-三苯甲基-L-组氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.75–7.71(m,2H),7.55–7.44(m,4H),6.14(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),5.05–5.00(m,1H),4.65(dd,J＝15.6,4.0Hz,1H),4.44(dd,J＝13.2,3.6Hz,1H),4.38–4.29(m,1H),4.14–3.99(m,1H),3.47(dd,J＝16.0,4.4Hz,1H),3.30–3.20(m,1H),2.27(d,J＝12.0Hz,1H),2.13–2.06(m,1H),1.83–1.63(m,5H),1.46–1.38(m,1H),1.35–1.19(m,3H),1.08–0.99(m,2H)；MS(ESI)m/z 433.3[M+H]+.
化合物I-5：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.73–7.69(m,2H),7.54–7.44(m,3H),6.09(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),4.64(q,J＝6.8Hz,1H),4.45–4.33(m,2H),4.32–4.23(m,1H),4.04–3.94(m,1H),2.26(d,J＝12.0Hz,1H),2.10–2.03(m,1H),1.80–1.63(m,5H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),1.40–1.20(m,4H),1.10–0.98(m,2H)；MS(ESI)m/z 367.2[M+H]+。
化合物I-6：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-甲基戊烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.74–7.69(m,2H),7.53–7.43(m,3H),6.09(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),4.66(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.49–4.38(m,1H),4.33–4.24(m,2H),4.08–3.98(m,1H),2.25(d,J＝12.0Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),1.90–1.57(m,9H),1.47–1.15(m,5H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z 409.2[M+H]+。
化合物I-7：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-苯基丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73–7.68(m,2H),7.56(s,1H),7.50(t,J＝6.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.31–7.17(m,5H),6.03(dd,J＝10.8,3.6Hz,1H),4.83–4.79(m,1H),4.16(dd,J＝15.2,4.8Hz,1H),3.94–3.76(m,2H),3.18(d,J＝7.2Hz,2H),2.42–2.35(m,1H),2.28(d,J＝12.8Hz,1H),2.04–1.93(m,1H),1.78–1.64(m,5H),1.42–1.34(m,1H),1.29–1.20(m,3H),1.07–0.98(m,2H)；MS(ESI)m/z 443.3[M+H]+。
化合物I-8：名称为(S)-3-氨基-4-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁酸(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.73–7.67(m,2H),7.52–7.43(m,3H),6.08(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.93–4.92(m,1H),4.48(d,J＝16.4Hz,1H),4.41–4.28(m,2H),4.05–3.97(m,1H),3.05(dd,J＝18.0,6.0Hz,1H),2.87(dd,J＝18.0,7.6Hz,1H),2.25(d,J＝12.4Hz,1H),2.10–2.03(m,1H),1.82–1.66(m,5H),1.46–1.36(m,1H),1.34–1.20(m,3H),1.04(dd,J＝22.4,10.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z 411.2[M+H]+。
化合物I-9：名称为1-((S)-4-氨基-5-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氧戊基)胍(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为三叔丁氧羰基精氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,1H),7.74–7.69(m,2H),7.54–7.44(m,3H),6.13(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),4.70(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.49–4.37(m,2H),4.30–4.25(m,1H),4.08–3.95(m,1H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.26(d,J＝12.0Hz,1H),2.11–1.96(m,2H),1.93–1.84(m,1H),1.81–1.61(m,7H),1.41–1.19(m,4H),1.08–0.95(m,2H)；MS(ESI)m/z452.3[M+H]+。
化合物I-10：名称为(2S,3R)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-甲基戊烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),7.52–7.43(m,3H),6.09(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),4.53(d,J＝4.0Hz,1H),4.44–4.38(m,2H),4.24–4.14(m,1H),4.06–3.95(m,1H),2.24(d,J＝12.0Hz,1H),2.07–1.95(m,2H),1.82–1.65(m,5H),1.57–1.51(m,1H),1.46–1.38(m,1H),1.36–1.19(m,4H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H),1.08–1.00(m,2H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 409.3[M+H]+。
化合物I-11：名称为(S)-4-氨基-5-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氧代戊酸(所用的化合物1(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.76–7.67(m,2H),7.56–7.43(m,3H),6.06(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.74(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H),4.64–4.46(m,2H),4.40(dd,J＝12.8,4.0Hz,1H),4.09–3.94(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.26(d,J＝12.4Hz,1H),2.20–2.00(m,3H),1.81–1.61(m,5H),1.42–1.19(m,4H),1.04(dd,J＝23.6,12.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z425.3[M+H]+.
化合物I-12：名称为(S)-3-氨基-4-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁酰胺(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天冬酰胺)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,1H),7.74–7.69(m,2H),7.54–7.44(m,3H),6.12(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.87–4.75(m,1H),4.50(d,J＝15.6Hz,1H),4.40–4.33(m,2H),4.06–3.93(m,1H),2.99(dd,J＝16.4,6.0Hz,1H),2.80(dd,J＝16.8,7.2Hz,1H),2.27(d,J＝12.0Hz,1H),2.13–2.01(m,1H),1.81–1.63(m,5H),1.45–1.35(m,1H),1.34–1.17(m,3H),1.04(dd,J＝23.6,11.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z 410.3[M+H]+。
化合物I-13：名称为(2S,3R)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-羟基丁烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-O-叔丁基-L-苏氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.74–7.69(m,2H),7.54–7.44(m,3H),6.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(d,J＝3.2Hz,1H),4.50(d,J＝14.8Hz,1H),4.42–4.31(m,2H),4.27–4.21(m,1H),4.07–3.86(m,1H),2.27(d,J＝11.6Hz,1H),2.11–2.03(m,1H),1.81–1.64(m,5H),1.40–1.20(m,4H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H),1.08–0.99(m,2H)；MS(ESI)m/z397.3[M+H]+。
化合物I-14：名称为(S)-2,6-二氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)己烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为(S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.75–7.69(m,2H),7.55–7.42(m,3H),6.09(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),4.66(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.45–4.38(m,2H),4.30–4.20(m,1H),4.09–3.94(m,1H),2.93(t,J＝8.0Hz,2H),2.25(d,J＝12.0Hz,1H),2.06–2.02(m,1H),1.97–1.84(m,2H),1.81–1.63(m,7H),1.59–1.48(m,2H),1.40–1.19(m,4H),1.08–0.99(m,2H)；MS(ESI)m/z 424.3[M+H]+。
化合物I-15：名称为(S)-4-氨基-5-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氧代戊酰胺(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-N’-三苯甲基-L-谷氨酰胺)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.74–7.68(m,2H),7.54–7.45(m,3H),6.19–6.04(m,1H),4.88–4.84(m,1H),4.72–4.55(m,1H),4.49–4.33(m,2H),4.07–3.88(m,1H),2.56–2.52(m,1H),2.44–2.32(m,1H),2.31–2.15(m,2H),2.15–1.99(m,2H),1.80–1.61(m,5H),1.39–1.18(m,4H),1.03(dd,J＝22.0,10.0Hz,2H)；MS(ESI)m/z 424.3[M+H]+。
化合物I-16：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-N’-叔丁氧羰基-L-色氨酸，144599-95-1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69–7.59(m,2H),7.57–7.48(m,3H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.23(s,1H),7.19(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.82(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.76(dd,J＝9.6,6.0Hz,1H),4.14(dd,J＝14.8,5.2Hz,1H),3.72–3.58(m,2H),3.46–3.33(m,2H),2.33(d,J＝12.0Hz,1H),1.93–1.72(m,3H),1.69(d,J＝9.6Hz,2H),1.62–1.52(m,2H),1.39–1.21(m,4H),1.04–0.95(m,2H)；MS(ESI)m/z 482.3[M+H]+.
化合物I-17：名称为(S)-2-氨基-3-环己基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.75–7.69(m,2H),7.52–7.41(m,3H),6.06(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),4.65(dd,J＝10.4,3.2Hz,1H),4.50–4.38(m,1H),4.31–4.21(m,2H),4.09–3.97(m,1H),2.11–2.01(m,4H),1.90–1.57(m,10H),1.53–1.15(m,4H)1.38–1.20(m,4H),1.06–0.96(m,4H)；MS(ESI)m/z 449.3[M+H]+。
化合物I-18：名称为(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-巯基-2-甲胺基丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-Boc-N-甲基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸，91292-54-5)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.76–7.69(m,2H),7.54–7.44(m,3H),6.20(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),4.83(t,J＝5.6Hz,1H),4.50(dd,J＝15.2,4.0Hz,1H),4.45–4.32(m,2H),4.09–3.97(m,1H),3.13(dd,J＝15.2,6.0Hz,1H),3.07(dd,J＝14.8,5.2Hz,1H),2.77(s,3H),2.30(d,J＝12.0Hz,1H),2.16–2.05(m,1H),1.86–1.64(m,5H),1.34–1.18(m,4H),1.12–1.01(m,2H)；MS(ESI)m/z 413.2[M+H]+.
化合物I-19：名称为(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-(二甲胺基)-3-巯基丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N,N-二甲基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸，1275955-00-4)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.73–7.69(m,2H),7.53–7.43(m,3H),6.20(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.89–4.86(m,1H),4.55(d,J＝15.6Hz,1H),4.42–4.37(m,2H),4.11–3.98(m,1H),3.21–3.12(m,2H),2.98(s,6H),2.30(d,J＝12.0Hz,1H),2.17–2.05(m,1H),1.86–1.67(m,5H),1.31–1.18(m,4H),1.12–1.03(m,2H)；MS(ESI)m/z 427.3[M+H]+。
化合物I-20：名称为(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-(二乙胺基)-3-巯基丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N,N-二乙基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸)。化合物7的制备过程如下：取化合物S-三苯甲基-L-半胱氨酸(cas号2799-07-7)(2.75mmol)于10mL甲醇中，0℃下搅拌，慢慢加入乙醛(6.87mmol)，0℃反应10min，然后加入硼氢化钠(4.13mmol)，0℃反应2小时。反应完毕后，蒸除甲醇，硅胶柱层析得白色固体N,N-二乙基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.75–7.68(m,2H),7.54–7.44(m,3H),6.24(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.96–4.91(m,1H),4.67(dd,J＝15.2,4.0Hz,1H),4.49–4.39(m,2H),4.14–4.00(m,1H),3.46–3.37(m,2H),3.28–3.23(m,2H),3.20(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),3.10(dd,J＝14.8,8.0Hz,1H),2.32(d,J＝12.4Hz,1H),2.19–2.09(m,1H),1.87–1.63(m,5H),1.38(t,J＝7.6Hz,6H),1.30–1.17(m,4H),1.13–1.03(m,2H)；MS(ESI)m/z 455.3[M+H]+.
化合物I-21：名称为(S)-1-(8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮(所用的化合物1(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸和化合物7为异丁酸)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,2H),7.57–7.40(m,3H),6.22(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.50(dd,J＝15.2,3.6Hz,1H),4.34(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),4.28–4.20(m,1H),3.97–3.81(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.17(d,J＝12.8Hz,1H),2.09–2.00(m,1H),1.80–1.61(m,5H),1.37–1.22(m,4H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.09–0.97(m,2H)；MS(ESI)m/z 366.3[M+H]+.
化合物I-22：名称为1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丁烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为(S)-2-甲基丁酸)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.83(s,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,2H),7.54–7.44(m,3H),6.24(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.54(dd,J＝15.2,4.0Hz,1H),4.35(dd,J＝13.2,3.6Hz,1H),4.22–4.14(m,1H),3.97–3.80(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.21(d,J＝11.6Hz,1H),2.10–2.00(m,1H),1.80–1.62(m,6H),1.52–1.43(m,1H),1.32–1.22(m,3H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),1.14–0.97(m,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 380.3[M+H]+.
化合物I-23：名称为(2S,3R)-2-氨基-1-((S)-8-苄基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-甲基戊烷-1-酮(所用的化合物1为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.07(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.50–7.38(m,3H),7.30–7.23(m,3H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),5.96(t,J＝6.8Hz,1H),4.23–4.13(m,2H),4.06–3.96(m,2H),3.38(d,J＝6.8Hz,1H),3.01–2.88(m,2H),1.88–1.77(m,1H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H),1.10–1.00(m,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 403.2[M+H]+。
化合物I-24：名称为(S)-2-氨基-1-((R)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(4-羟基苯基)丙烷-1-酮(所用的化合物1为(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为Boc-O-叔丁基-L-酪氨酸，154802-74-1)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.72–7.67(m,2H),7.51–7.42(m,3H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.14(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),4.79(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),4.30–4.17(m,2H),3.93(dd,J＝14.8,3.6Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.19–3.06(m,2H),2.25(d,J＝12.0Hz,1H),1.93–1.85(m,1H),1.81–1.71(m,3H),1.68–1.61(m,2H),1.40–1.34(m,1H),1.31–1.22(m,3H),1.10–1.01(m,2H)；MS(ESI)m/z 459.3[M+H]+。
化合物I-25：名称为(S)-2-氨基-1-((R)-8-异丁基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-巯基丙烷-1-酮(所用的化合物1为N-苄氧羰基-D-亮氨酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(s,1H),7.74–7.68(m,2H),7.55–7.44(m,3H),6.18(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.77(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),4.51–4.42(m,1H),4.37–4.33(m,2H),4.04–3.92(m,1H),3.18(dd,J＝14.8,5.6Hz,1H),3.00(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),2.21–2.13(m,1H),1.78–1.61(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z359.2[M+H]+。
化合物I-26：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-((R)-仲丁基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-巯基丙烷-1-酮(所用的化合物1为N-苄氧羰基-L-异亮氨酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(s,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,2H),7.55–7.45(m,3H),5.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.76(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.54–4.42(m,2H),4.40–4.31(m,1H),4.09–3.98(m,1H),3.08(dd,J＝14.8,5.2Hz,1H),2.90(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),2.27–2.19(m,1H),1.59–1.52(m,1H),1.34–1.26(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 359.2[M+H]+.
化合物I-27：名称为(S)-2-氨基-1-((S)-8-异丙基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-巯基丙烷-1-酮(所用的化合物1为N-苄氧羰基-L-缬氨酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(s,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H),7.54–7.45(m,3H),5.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),4.56–4.43(m,2H),4.40–4.30(m,1H),4.10–3.98(m,1H),3.09(dd,J＝14.8,5.2Hz,1H),2.91(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),2.52–2.43(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 345.2[M+H]+.
化合物I-28：名称为(S)-2-氨基-3-巯基-1-((S)-8-甲基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)丙烷-1-酮(所用的化合物1为N-苄氧羰基-L-丙氨酸，化合物7为N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(s,1H),7.74–7.70(m,2H),7.54–7.44(m,3H),5.91(q,J＝6.8Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),4.52–4.29(m,3H),4.01–3.87(m,1H),3.09(dd,J＝14.8,5.6Hz,1H),2.94(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 317.1[M+H]+。
化合物I-29：名称为(S)-8-(环己基甲基)-7-(异丙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物8为异丙基磺酰氯)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12(s,1H),7.98–7.85(m,2H),7.56–7.43(m,3H),5.99(t,J＝6.8Hz,1H),4.62–4.54(m,1H),4.35–4.16(m,2H),3.92–3.85(m,1H),3.32–3.26(m,1H),2.18–2.15(m,1H),2.00–1.97(m,2H),1.66–1.56(m,4H),1.46–0.95(m,6H),1.31(d,J＝7.2Hz,6H)；MS(ESI)m/z 402.2[M+H]+.
化合物I-30：名称为(S)-2-氨基-1-(8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为N-叔丁氧羰基甘氨酸)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,1H),7.74–7.68(m,2H),7.53–7.44(m,3H),6.13(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),4.27–4.10(m,3H),3.99–3.86(m,1H),2.25(d,J＝12.4Hz,1H),2.12–2.02(m,1H),1.81–1.62(m,5H),1.41–1.32(m,1H),1.31–1.19(m,3H),1.11–1.02(m,2H)；MS(ESI)m/z 353.2[M+H]+.
化合物I-31：名称为(S)-8-(环己基甲基)-7-(乙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物8为乙基磺酰氯)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.07(s,1H),7.96–7.85(m,2H),7.58–7.43(m,3H),5.96(t,J＝6.8Hz,1H),4.63–4.53(m,1H),4.35–4.18(m,2H),3.90–3.83(m,1H),3.49–3.36(m,2H),2.16–2.12(m,1H),2.00–1.95(m,2H),1.67–1.56(m,4H),1.46–0.94(m,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 388.2[M+H]+.
化合物I-32：名称为(S)-8-苄基-7-(异丙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪(所用的化合物1为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸，化合物8为异丙基磺酰氯)；
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.09(s,1H),7.96–7.87(m,2H),7.51–7.39(m,3H),7.31–7.24(m,3H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),5.98(t,J＝6.8Hz,1H),4.61–4.55(m,1H),4.34–4.16(m,2H),3.92–3.85(m,1H),3.36(d,J＝7.8Hz,1H),3.31–3.18(m,1H),3.03(d,J＝7.8Hz,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,6H)；MS(ESI)m/z 396.2[M+H]+。
化合物I-33：名称为(S)-2,6-二氨基-1-((R)-8-异丁基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)己烷-1-酮(所用的化合物1为N-苄氧羰基-D-亮氨酸，化合物7为(S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.76–7.68(m,2H),7.54–7.43(m,3H),6.18(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.65(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.39–4.31(m,3H),4.03–3.94(m,1H),2.97(t,J＝8.0Hz,2H),2.22–2.09(m,1H),2.06–1.84(m,2H),1.82–1.68(m,3H),1.65–1.51(m,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 384.3[M+H]+。
化合物I-34：名称为(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮(所用的化合物1为(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸，化合物7为O-叔丁氧羰基-L-乳酸，cas号为2042339-34-2，命名为：(2S)-2-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]oxy]propanoic acid)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.74–7.67(m,2H),7.55–7.44(m,3H),6.12(d,J＝9.6Hz,1H),4.79–4.71(m,1H),4.64(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),4.34–4.24(m,2H),3.91–3.78(m,1H),2.24(d,J＝12.0Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),1.80–1.63(m,5H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H),1.36–1.18(m,4H),1.10–0.99(m,2H)；MS(ESI)m/z 368.2[M+H]+.
化合物I-35：名称为(R)-1-(8-异丁基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮(所用的化合物1为N-苄氧羰基-D-亮氨酸，化合物7为异丁酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84(s,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,2H),7.53–7.44(m,3H),6.20(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.50(dd,J＝15.2,3.6Hz,1H),4.35(dd,J＝13.2,3.6Hz,1H),4.28–4.21(m,1H),3.97–3.84(m,1H),3.15–3.02(m,1H),2.17–2.06(m,1H),1.75–1.66(m,1H),1.65–1.50(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 326.2[M+H]+.
化合物I-36：名称为(2S,3R)-2-氨基-3-甲基-1-((R)-8-甲基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)戊烷-1-酮(所用的化合物1为N-苄氧羰基-D-丙氨酸和化合物7为N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,2H),7.51–7.41(m,3H),6.02(q,J＝6.8Hz,1H),4.23–4.13(m,1H),4.06–3.96(m,1H),3.38(d,J＝6.8Hz,1H),3.07(dd,J＝14.8,5.6Hz,1H),2.95(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),1.88–1.77(m,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H),1.10–1.00(m,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z327.2[M+H]+。
目标分子成盐的方法
无机酸盐的制备方法：取目标分子(1mmol)溶于10mL无水甲醇中，冰浴下，慢慢滴加含无机酸(1mmol)的5mL无水甲醇溶液，滴加完毕，于此温度下搅拌30分钟，然后常温蒸除甲醇，即得目标分子的无机酸盐。通过该方法制备了化合物I-10的盐酸盐(I-10-1)、氢溴酸盐(I-10-2)、硫酸盐(I-10-3)及甲磺酸盐(I-10-4)；
有机酸盐的制备方法：取目标分子(1mmol)溶于10mL无水甲醇中，冰浴下，慢慢滴加含有机酸(1mmol)的5mL干燥乙醚溶液，滴加完毕，于此温度下搅拌30分钟，然后常温蒸除溶剂，即得目标分子的有机酸盐。通过该方法制备了化合物I-10的马来酸盐(I-10-5)、琥珀酸盐(I-10-6)及富马酸盐(I-10-7)。
两个目标分子混合物的制备
取等摩尔量(1mmol)的上述两个目标分子于无水甲醇中(5mL)，室温搅拌10分钟，常温蒸除溶剂，即得目标分子的混合物。通过该方法制备了(I-3)-(I-10)、(I-10)-(I-21)、(I-3)-(I-21)三个两个目标分子混合物。
实施例2目标分子生物活性评价
1、体外对Gq蛋白抑制活性测试方法
使用IP-ONE-Gq KIT(货号：62IPAPEB(1,000tests))进行检测：
1)制备IP1检测试剂
①刺激缓冲液(Stimulation Buffer)：取1体积的5×StimB母液，加入4体积的蒸馏水稀释备用。
②检测试剂溶液(Detection Reagent Solutions)：取1体积的6×检测试剂母液，加入5体积的裂解缓冲液(Lysis&Detection Buffer)稀释备用。
2)制作IP1的标准曲线
①按表1所示制备IP1标准品，备用。
表1.制备IP1标准品
Figure BDA0002794657540000191
②取384孔板，实验组按Std7-Std0每孔加入14μL的IP1标准品，空白组每孔加入14μL的StimB，每组三个复孔。
③实验组每孔加入3μL的IP1 d2 Reagent溶液，空白组每孔加入3μL的裂解缓冲液。
④实验组和空白组每孔加入3μL IP1 Tb Cryptate Antibody溶液。
⑤盖好盖子，在室温孵育1小时。
⑥HTRF读取器进样检测。
⑦绘制IP1的标准曲线。
3)确定Gq蛋白抑制物的IC50值
①按照Cisbio试剂盒说明书，每孔加入7μL CHO-M1细胞(该细胞为CHO细胞中稳定表达毒蕈碱受体1(M1)，已在文献“Total synthesis and structure-activityrelationship study of a series of selective Gq protein inhibiotrs，NatureChemistry.2016,8,1035-1041.”中公开)。每组三个复孔。
②空白组和对照组每孔加入7μL StimB，实验组每孔加入7μL含有2×待测化合物的StimB。
③600×g离心1分钟充分混匀，37℃孵育1小时。
④空白组每孔加入3μL的裂解缓冲液，对照组和实验组每孔加入3μL的IP1 d2Reagent溶液。
⑤每孔加入3μL IP1 Tb Cryptate Antibody溶液。
⑥室温孵育1小时。
⑦HTRF读取器进样检测。
⑧结果分析，结果如表4所示。
2、体外对Gi蛋白抑制活性测试方法
使用CAMP-Gi KIT(货号：62AM9PEB(1,000tests))进行检测：
1)制备cAMP检测试剂
①刺激缓冲液(Stimulation Buffer)：取1体积的5×StimB母液，加入4体积的蒸馏水稀释备用。
②检测试剂溶液(Detection Reagent Solutions)：取1体积的5×cAMP Eu检测试剂母液，加入4体积的裂解缓冲液(Lysis&Detection Buffer)稀释备用。取1体积的5×cAMP-d2抗体母液，加入4体积的裂解缓冲液稀释备用。
2)制作cAMP的标准曲线
①按表2所示制备cAMP标准品，备用。
表2.制备cAMP标准品
Figure BDA0002794657540000201
②取384孔板，实验组按Std7-Std0每孔加入5μL的cAMP标准品，空白组每孔加入5μL的StimB，每组三个复孔。
③实验组和空白组每孔加入5μL的StimB。
④实验组和空白组每孔加入5μL的cAMP Eu检测试剂溶液。
⑤实验组每孔加入5μL cAMP-d2抗体溶液，空白组每孔加入5μL的裂解缓冲液。
⑥盖好盖子，在室温孵育1小时。
⑦HTRF读取器进样检测。
⑧绘制cAMP的标准曲线。
3)确定Gi蛋白抑制物的IC50值
①按照Cisbio试剂盒说明书，每孔加入5μL含3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBXM)的CHO-mGlu2细胞(购自吉瑞泰(武汉)生物科技有限公司，CHO细胞稳定表达代谢型谷氨酸受体2)重悬液。每组三个复孔。
②空白组和对照组每孔加入4μL StimB，实验组每孔加入4μL含有2.5×待测化合物的StimB。
③600×g离心1分钟充分混匀，37℃孵育适当时间。
④空白组每孔加入1μL的StimB，对照组和实验组每孔加入1μL浓度为15μM的毛喉素溶液。
⑤600×g离心1分钟充分混匀，37℃孵育适当时间。
⑥每孔加入5μL cAMP Eu检测试剂溶液。
⑦空白组每孔加入5μL的裂解缓冲液，对照组和实验组每孔加入5μL的cAMP-d2抗体溶液。
⑧室温孵育1小时。
⑨HTRF读取器进样检测。
⑩结果分析，结果是表4所示。
3、体外对Gs蛋白抑制活性测试方法
使用CAMP-GS DYNAMIC KIT((货号：62AM4PEB(1,000tests))进行检测：
1)制备cAMP检测试剂
①刺激缓冲液(Stimulation Buffer)：取1体积的5×StimB母液，加入4体积的蒸馏水稀释备用。
②检测试剂溶液(Detection Reagent Solutions)：取1体积的5×cAMP Eu检测试剂母液，加入4体积的裂解缓冲液(Lysis&Detection Buffer)稀释备用。取1体积的5×cAMP-d2抗体母液，加入4体积的裂解缓冲液稀释备用。
2)制作cAMP的标准曲线
①按表3所示制备cAMP标准品，备用。
表3.制备cAMP标准品
Figure BDA0002794657540000211
②取384孔板，实验组按Std7-Std0每孔加入5μL的cAMP标准品，空白组每孔加入5μL的StimB，每组三个复孔。
③实验组和空白组每孔加入5μL的StimB。
④实验组每孔加入5μL cAMP-d2抗体溶液，空白组每孔加入5μL的裂解缓冲液。
⑤实验组和空白组每孔加入5μL的cAMP Eu检测试剂溶液。
⑥盖好盖子，在室温孵育1小时。
⑦HTRF读取器进样检测。
⑧绘制cAMP的标准曲线。
3)确定Gs蛋白抑制物的IC50值
①按照Cisbio试剂盒说明书，每孔加入5μL含IBXM的HEK293-β2AR细胞(该细胞为HEK293细胞稳定表达β2肾上腺素能受体的细胞株，已在文献“Total synthesis andstructure-activity relationship study of a series of selective Gq proteininhibiotrs，Nature Chemistry.2016,8,1035-1041.”中公开)重悬液。每组三个复孔。
②空白组和对照组每孔加入5μL StimB，实验组每孔加入5μL含有2×待测化合物的StimB。
③600×g离心1分钟充分混匀，37℃孵育适当时间。
④空白组每孔加入5μL的裂解缓冲液，对照组和实验组每孔加入5μL的cAMP-d2抗体溶液。
⑤每孔加入5μL cAMP Eu检测试剂溶液。
⑥600×g离心1分钟充分混匀，室温孵育适当时间。
⑦HTRF读取器进样检测。
⑧结果分析，结果是表4所示。
4、细胞生长实验(CCK-8检测法)
细胞接种：收集对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度,以每孔5×103个细胞，每孔体积100μL接种到96孔板，每组设4个复孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
细胞培养：细胞贴壁后，含0％FBS的RPMI-1640培养基饥饿8小时，对照组用含10％(v/v)FBS的RPMI-1640完全培养基培养，37℃、5％CO2培养箱中继续培养(按实验要求分别培养不同时间)；
呈色：三组细胞分别于培养72小时后加入10μL CCK-8溶液(5mg/mL)，4小时内终止培养，于摇床上低速振荡10min，使结晶充分溶解；
比色：在酶联免疫检测仪上测定各孔光度值(OD值)，选择450nm波长，以无细胞的即RPMl-1640培养液孔为空白组，以不给予化合物刺激细胞孔为对照组，测各孔的吸光度值。实验重复三次。
记录结果：细胞生长抑制率＝[(对照组吸光度值一实验组吸光度值)/(对照组吸光度值一空白组吸光度值)]×100％，细胞增殖率＝[(实验组吸光度值一空白组吸光度值)/(对照组吸光度值一空白组吸光度值)]×100％；
绘制细胞生长曲线：以时间为横坐标，抑制率/增殖率为纵坐标绘制细胞生长曲线。
在GraphPad软件中的GraphPad Prism作图软件中针对抑制剂浓度做图，以便由log[抑制剂]相对于反应，可变斜率模型估算出IC50。
测试结果如表4所示，表4显示所获得的化合物在抑制G蛋白和抗肿瘤细胞增殖中的活性效果。
表4
Figure BDA0002794657540000221
Figure BDA0002794657540000231
a:IC50：半数有效抑制浓度；
b:92.1(购自于上海富衡生物科技有限公司),MP41为典型葡萄膜黑色素瘤细胞(可购自于美国ATCC细胞库)，人前列腺癌细胞LNCaP(可购自于美国ATCC细胞库)，人急性早幼粒白血病细胞HL60(可购自于美国ATCC细胞库)。
c:稳定表达M1受体的CHO正常细胞。
以上生物活性结果表明，本发明中的分子对G蛋白有较强的抑制效果，大部分化合物的有效抑制浓度IC50值优于BIM-46174。抗细胞增殖活性结果揭示，部分化合物对葡萄膜黑色素瘤细胞(92.1和MP41)有非常有效的抑制作用，其中化合物I-3、I-10、I-16和I-30还显示出了预料不到的优于BIM-46174的活性。此外，BIM-46174具有很强的毒性，尤其对正常细胞的杀伤作用显著，不具备成药性，但本发明中的化合物对正常细胞无明显杀伤作用，说明化合物具有较高的安全性，预示此类分子具有开发成新型高效G蛋白抑制剂的潜力，对治疗相关的肿瘤疾病尤其是葡萄膜黑色素瘤、前列腺癌、急性髓系白血病、胰腺癌或胶质母细胞瘤有较大的应用价值。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物的化学结构是式(I)所示：
Figure FDA0003482988470000011
其中，X选自羰基；L选自-CH-或氢；
R1选自氢或甲基；
R2选自氰基、
Figure FDA0003482988470000012
Figure FDA0003482988470000013
R3选自甲基、氨基、羟基、
Figure FDA0003482988470000014
R4选自甲基、异丙基、
Figure FDA0003482988470000015
2.一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物是名称如下的化合物：
(I-1)(S)-3-氨基-4-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁腈；
(I-3)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(4-羟基苯基)丙烷-1-酮；
(I-4)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙烷-1-酮；
(I-7)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-苯基丙烷-1-酮；
(I-10)(2S,3R)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-甲基戊烷-1-酮；
(I-11)(S)-4-氨基-5-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氧代戊酸；
(I-12)(S)-3-氨基-4-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-4-氧代丁酰胺；
(I-14)(S)-2,6-二氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)己烷-1-酮；
(I-15)(S)-4-氨基-5-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-5-氧代戊酰胺；
(I-16)(S)-2-氨基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷-1-酮；
(I-17)(S)-2-氨基-3-环己基-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)丙烷-1-酮；
(I-21)(S)-1-(8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮；
(I-22)1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丁烷-1-酮；
(I-24)(S)-2-氨基-1-((R)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-3-(4-羟基苯基)丙烷-1-酮；
(I-29)(S)-8-(环己基甲基)-7-(异丙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪；
(I-30)(S)-2-氨基-1-(8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮；
(I-31)(S)-8-(环己基甲基)-7-(乙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪；
(I-32)(S)-8-苄基-7-(异丙基磺酰基)-2-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]哌嗪；
(I-33)(S)-2,6-二氨基-1-((R)-8-异丁基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)己烷-1-酮；
(I-34)(S)-1-((S)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-羟基丙烷-1-酮；
(I-35)(R)-1-(8-异丁基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)-2-甲基丙烷-1-酮；
(I-36)(2S,3R)-2-氨基-3-甲基-1-((R)-8-甲基-2-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]哌嗪-7(8H)-基)戊烷-1-酮。
3.根据权利要求1或2所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的药学上可接受的盐为用无机酸处理得到的盐和用有机酸处理得到的盐。
4.根据权利要求3所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述的药学上可接受的盐为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐和磺酸盐。
5.权利要求1～4任一项所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)取结构式如式1所示的化合物1和缚酸剂A溶解于有机溶剂A中，接着加入结构式如式2所示的化合物2反应，反应完毕去除有机溶剂A；再加入有机溶剂B重悬，加入乙酸铵，回流反应，反应完毕去除有机溶剂B；加入水和萃取剂进行萃取，取萃取剂层；对所得的萃取剂层进行洗涤、除水、浓缩，得到化合物3；
Figure FDA0003482988470000021
R4选自甲基、异丙基、
Figure FDA0003482988470000031
(2)将化合物3和缚酸剂C溶解于有机溶剂C中，加入溴乙酸乙酯，反应后冷却，加入水析出得到化合物4；
(3)将化合物4和催化剂D分散于有机溶剂D中，密闭，充入H2反应，过滤，将得到的滤液浓缩，纯化，得到化合物5；所述的催化剂D为干基含量为10％的Pd/C；
(4)将化合物5和硼烷四氢呋喃络合物溶液分散于有机溶剂E中，密闭，充入氩气，进行第一次回流反应，TLC监测反应完毕后，去除有机溶剂E；加入有机溶剂F，进行第二次回流，浓缩，纯化，得到化合物6
(5)四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物的制备通过步骤(A)或步骤式(B)得到：
(A)将化合物7溶解于有机溶剂G中，加入二异丙基碳二亚胺进行第一次反应；然后加入化合物6，进行第二次反应，TLC监测反应完毕后，浓缩，纯化；将得到的产物在惰性气氛下加入CF3COOH和三异丙基硅烷，进行第三次反应，得到权利要求1～4任一项所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物；
(B)将化合物8和三乙胺溶解于有机溶剂H中，加入化合物6，反应，TLC监测反应完毕后，浓缩，纯化，得到权利要求1～4任一项所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物；
步骤(A)中所述的化合物7为N-叔丁氧羰基-L-天冬酰胺、Boc-O-叔丁基-L-酪氨酸、N-叔丁氧羰基-N’-三苯甲基-L-组氨酸、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯、三叔丁氧羰基精氨酸、N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸、N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯、叔丁氧羰基-N-beta-三苯甲基-L-天冬酰胺、(S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸、N-叔丁氧羰基-N’-三苯甲基-L-谷氨酰胺、N-叔丁氧羰基-N’-叔丁氧羰基-L-色氨酸、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环己基丙酸、异丁酸、(S)-2-甲基丁酸、N-叔丁氧羰基甘氨酸、(S)-2,6-二叔丁氧羰基氨基己酸或O-叔丁氧羰基-L-乳酸；
步骤(B)中所述的化合物8为异丙基磺酰氯或乙基磺酰氯。
6.一种具有抑制G蛋白活性的药物组合物，其特征在于：含有活性成分，或是含有活性成分和药物载体；所述的活性成分包括权利要求1～4任一项所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的具有抑制G蛋白活性的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分还包括一种或多种其它药学活性化合物。
8.权利要求1～4任一项所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6或7所述的药物组合物在制备G蛋白抑制剂中的应用。
9.权利要求1～4任一项所述的四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6或7所述的药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤为黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肠癌、头颈癌、肛门癌、肝胆外管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑瘤、支气管腺瘤、伯基特氏淋巴瘤、类癌瘤、未知原发癌、中枢神经系统淋巴癌、子宫颈癌、儿童癌症、生殖细胞瘤、眼癌、肾癌、喉癌、肝癌、非小细胞肺癌、直肠癌、唾液腺癌、肉瘤、小肠癌、软组织肉瘤、子宫肉瘤、睾丸癌、白血病或血液淋巴瘤。
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