CZ54098A3 - Kombinovaný preparát k použití při demenci - Google Patents
Kombinovaný preparát k použití při demenci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ54098A3 CZ54098A3 CZ98540A CZ54098A CZ54098A3 CZ 54098 A3 CZ54098 A3 CZ 54098A3 CZ 98540 A CZ98540 A CZ 98540A CZ 54098 A CZ54098 A CZ 54098A CZ 54098 A3 CZ54098 A3 CZ 54098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- adenosine
- carbon chain
- branched
- straight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Ob last _teohníky
Vynález se týká farmaceutických kombinovaných preparátů k léčení demence, která je vyvolávána neurodegenerativními onemocněními, souvisícímu se zánikem cholinergních neuronů a s cholinergním deficitem /Tohgi se sp., Neurosci. Lett. 177 /1994/, str. 1959 až 1942/. Tyto kombinované preparáty kompenzují cholinergní deficit zesílením přenosu signálů, který je závislý na koncentraci Ca , vyvolané stimulací muskarinových receptorů. Takového zesílení lze zřejmě dosáhnout kooperativními účinky adenosinu, a to s pomocí kombinace látek, které zvyšují extracelulární koncentraci adenosinu pomocí muskarinových agonistů receptorů nebo inhibitorů acetylcholinesterázy /inhibitorů ACHE/.
Dosavadní_stav_techniky
Až dosud převážně sledovaná farmakologická strategie při léčení senilních demenci spočívala v udržování muskarinové aktivace receptorů dávkami muskarinových agonistů nebo inhibitorů ACHE, které zvyšují koncentraci endogenního acetylcholinu /ACH/ v receptoru. Je sporné, zda lze inhibicí ACHE při postupujícím rozrušování cholinergní ch systémů neuronů skutečně dosáhnout dostatečného zvýšení hladiny ACH. Dále vykazují inhibitory ACHE při nedostatečné specificitě závažné vedlejší účinky. Potenciace účinku nedostačujících koncentrací ACH, která je zprostředkována muskarinovými receptory, a to jinými mechanismy, by byla proto žádoucí a mohla by být základem pro vývoj odpovídající kombinační terapii.
Je známo, že ACH ovlivňuje nejen funkce nervových buněk, nýbrž i glia-buněk /astrocytů//Messamore se sp., Neuroreport, 5 /1994/, str. 1473 až 1476/. Poněvadž patologické reakce glia-buněk hrají v patofyziologii demence zřejmě důležitou úlohu /Akiyama se sp.,
Brain Res. 632 /1993/, str. 249 až 259/, byly kultivované astrocyty zvoleny jako modelový systém in vitro. Ovlivnění intracelu·· · • · • · β · • · · · · · ·· • · · · · ·· • ···♦ · · · · · ··· ·· • 9 9 9 9 9 99 ··«· · ·· ···· ·· ·· lamího uvolňování Ca2+, vyvolaného přes muskarinové receptory, bylo zjišťováno pomocí dynamické metody zobrazovací fluorescence.
Nyní bylo zjištěno, že Cl-adenosin potencuje muskarinové intracelulámí uvolňování Ca v kultivovaných krysích astrooytech, a to v závislosti na koncentraci /viz obr. 1 až 3, tabulky 1 a 2/. Tak je možno již v přítomnosti 1 uM Cl-adenosinu změřit asi tři' 2+· cetipásobnou potenciaci intracelulámího zvýšení Ca , vyvolaného ACH. Tento efekt nebyl inhibovatelný nikotinovým antagonistou receptorů AGH, mohl být ale blokován muskarinovým antagonistou řece ptorů /tabulka 3/. Právě tak potencoval Cl-adenosin intracelulámí uvolňování Ca , vyvolané muskarinovým agonistau oxotrémorinem-M /tabulka 4/. Většina pokusů /n>200/, které dokazují potencující efekt Cl-adenosinu, se provádí při koncentraci ACH 100 nfiií. V těchto nízkých koncentracích je i samotný ACH neúčinný; také samotný Cl-adenosin je v testovaném rozmezí koncentrací /3 nJá až 3 juM/ neúčinný. Pokusy s účinkem dávek ke stanovení potřebné koncentrace Cl-adenosinu k vyvolání signálu Ca v součinnosti se 100 nM ACH, prokázaly potencující efekt při mikromolárních koncentracích Cl-adenosinu. Prahová koncentrace je v okolí 1 jiM. Poněvadž Cl-adenosin svou afinitou k receptorům odpovídá endogennímu adenosinu /Daly se sp., Life Sci., 28 /1981/, str. 2083 až 2097/, znamená to, že relevantně také zvýšení extracelulámí hladiny adenosinu z fyziologického nanomolárního rozmezí koncentrací /Ballarin se sp., Acta Physiol. Scand., 142 /1991/, str. 97 až 103/ na 1 juM stačí k tomu, aby podprahové koncentrace ACH projevily účinek na muskarinový receptor.
Z těchto experimentálních výsledků vyplývá, že omezování cholinergní funkce při demenci, zprostředkovávané muskarinovými receptory, je možno zlepšit zvýšením extracelulámí koncentrace adenosinu. To by mohlo být možné současnou aplikací inhibitoru příjmu adenosinu, jako je propentofyllin /Parkinson se sp., Gem. Pharmacol. 25 /1994/, str. 1053 až lu58/. Farmakologické zvýšení extracelulámí koncentrace adenosinu by mohlo dovolit nižší dávkování inhibitoru AGHE, popřípadě muskarinového agonisty receptorů, • · • · · · popřípadě použitého při kombinované terapii, což by mohlo snižovat nebezpečí nežádoucích vedlejších účinků.
?®dstata_vynálezu
Vynález se tedy týká kombinovaného preparátu obsahujícího nejméně 1/ jednu sloučeninu, která má inhibiční účinek na acetylcholinesterázu /takzvaný inhibitor ACHE/ nebo vykazuje muskarinovou účinnost,
2/ jednu sloučeninu, která zvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, a
3/ farmaceutický nosič, s potencovaným stupňováním muskarinového účinku při neurodegenerativních onemocněních, k současnému, oddělenému nebo časově odstupňovanému užívání,
Známé sloučeniny s inhibičním účinkem na ACHE jsou například 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin /Tacrin, COGNEX/ a l-benzyl-4~ - j/ 5,6-dimethoxy-l-indanon/ -2-ylJ -methylpiperidin /E 2020, ARICEPT/. Známým muskarinovým agonistou je například milamelin.
Sloučeniny, které zvyšují endogenní extracelulární hladinu adenosinu, jsou například xanthinové deriváty obecného vzorce I
R a/nebo fyziologicky snášenlivé soli sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R-^ značí a/ oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený, b/ hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý ··· · · · · ·· · · • · · · · · · · · · · ··· ·· · · · · · • ······ · · · · · · · · • · ··· · · · . ···· · Φ· ···· ·· ··
- 4 řetězec může být přímý nebo rozvětvený a jejíž hydroxylová skupina představuje primární, sekundární nebo terciární alkoholickou funkci, nebo c/ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
Rg značí a/ atom vodíku nebo b/ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený,
Rj značí a/ atom vodíku, b/ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený, c/ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec je přerušen atomem kyslíku, nebo d/ oxoalkylovou skupinu se 5 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený.
S výhodou se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R^ značí a/ oxoalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec je přímý, .nebo b/ alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,
Rg značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rj značí a/ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo b/ oxoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.
S obzvláštní výhodou se používá l-/5~oxohexyl/-3-2iethyl-7-n-propylxanthin /propentofyllin/.
Další sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny jako příklady:
1-/5-hydroxy-5-methylhexyl/-3-methylxanthin,
-/ ethoxyme thyl/ -1-/ 5 —hydroxy-5 -methylhexyl/ -3-methylxanthin,
1-/5-oxohexyl/-3,7-dimethylxanthin,
7--/2-oxopropyl/-1,3-di-n-butylxanthin nebo l-hexyl-3,7-dimethylxanthin.
φ ·
ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφ φφ φ φφφφ φ φφφφ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φ ·· φφφφ φ· φφ
- 5 Vhodné fyziologicky snášenlivé soli xanthinových derivátů obecného vzorce I jsou například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo soli amonné, včetně solí s fyziologicky snášenlivými organickými amoniovými bázemi.
Příprava sloučenin obecného vzorce I může být realizována za standardních podmínek známým způsobem /patentové spisy č. US 4,289.776, US 4,855.146, US 5,757.433/.
Výchozí látky pro reakce jsou známé nebo je lze připravovat snadno metodami známými z literatury. Pod pojmem potencováné se rozumějí účinky, které jsou vyšší než součet jednotlivých účinků.
Výhodné kombinované preparáty obsahují propentofyllin a 1-benzyl-4-Γ/5,6-dimethoxy-l-indanon/-2-yll-methylpiperidin.
Kombinovaný preparát podle vynálezu je například vhodný k léčení demence, především senilní demence.
Kombinovaný preparát podle vynálezu může zahrnovat také kombinovaná balení nebo kompozice, v nichž jsou součásti uspořádány vedle sebe a mohou být tedy podávány současně, odděleně nebo časově odstupňovaně, jednomu a témuž lidskému nebo zvířecímu tělu.
Vynález se dále týká způsobu výroby kombinovaného preparátu, který se vyznačuje tím, že se
1/ sloučenina, která má inhibiční účinek na acetylcholinesterázu nebo vykazuje muskarinovou účinnost,
2/ sloučenina, která zvyšuje endogenní extracelulámí hladinu adenosinu, a
3/ farmaceutický nosič obvyklým způsobem zpracují na farmaceutikou aplikační formu.
Kombinovaný preparát podle vynálezu může být k dispozici jako dávkovači jednotka ve formě lékových forem, jako tobolek, včetně mi’-~ krotobolek, které obvykle neobsahují farmaceutické nosiče, tablet, včetně dražé a pilulek nebo čípků, přičemž při použití tobolek lze φ φ φ φ φ φ φ lze materiál, ze kterého jsou vyrobeny, pokládat za nosič a obsah se může vyskytovat například jako prášek, gel, emulze, disperze nebo roztok. Obzvláště výhodné a..jednoduché je však to, když se vyrábějí orální /perořalůí/ formulace s oběma účinnými komponentami, tj. 1/ a 2/, které obsahují vypočítaná množství účinných látek spolu s jakýmkoliv požadovaným farmaceutickým nosičem. Také je možno používat odpovídající formulaci /čípky/ pro rektální terapii. Právě tak je možná transdermální aplikace ve formě mastí nebo krémů, parenterální /intraperitoneální, subkutánní, intravenózní, intraarterální, intramuskulární/ injekce nebo infuze roztoků nebo perorální aplikace roztoků, které obsahují kombinace podle vynálezu. Masti, pasty, krémy a pudry mohou kromě účinných látek obsahovat obvyklé nosiče, například živočišné a rostlinné tuky, vosky, parafiny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, talek, oxid zinečnatý, mléčný cukr, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek.
Tablety, pilulky nebo granuláty lze vyrábět obvyklými ;způsoby, jako je lisování, máčení nebo metoda vířivého lože, nebo dražování v kotli, a obsahují nosiče a další běžné pomocné látky, například želatinu, agarosu, škrob /například bramborový, kukuřičný nebo pšeničný škrob/, celulózu, jako ethylcelulózu, oxid křemičitý, různé cukry, jako mléčný cukr, uhličitan horečnatý a/nebo fosforečnany vápenaté. Dražovací roztok sestává obvykle z cukru a/nebo škrobového sirupu a většinou obsahuje ještě želatinu, arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, syntetické estery celulózy, povrchově účinné látky, změkčovadla, pigmenty a podobné přísady, jak to odpovídá stavu techniky. Při výrobě lékových forem jsou upotřebitelné jakékoliv obvyklé regulátory tekutosti , mazadla nebo klouzadla, jako stearan hořečnatý a rozvolnovadla.
S výhodou mají přípravky podobu potahovaných tablet nebo vícevrstevných tablet, přičemž účinná komponenta 2/ může být v potahu, popřípadě v jádře, popřípadě v některé vrstvě, zatímco účinná komponenta 1/ může být v jádře, popřípadě v potahu, popřípadě v jiné vrstvě. Účinné složky se mohou vyskytovat také v retardované formě • φ φ φ • · · ·· · · · · · φ ···· · φ · · · ··· φ · φ · φφφ · · · rj _ ···· · »· ···· ·« ·· nebo mohou být adsorbovány na retardační materiál, popřípadě mohou být v retardačním materiálu obsaženy /například jako je materiál na bázi celulózy nebo polystyrénové pryskyřice, například hydroxyethylcelulózy/. Zpožděného uvolňování účinných látek lze dosáhnout také tak, že se příslušná část, popřípadě vrstva, opatří obvyklými potahy, které se nerozpouštějí v žaludečních šfavách.
Dávkování, které má být použito, závisí samozřejmě na různých faktorech, jako je léčený živočich /tj. člověk nebo zvíře/, věk, hmotnost, celkový zdravotní stav, závažnost symptomů, léčené onemocnění, případná průvodní onemocnění /pokud se vyskytnou/, charakter paralelního léčení jinými léky nebo četnost léčení. Dávky se podávají obvykle vícekrát denně a s výhodou jednou až třikrát denně. Aplikovaná množství účinné látky se při tom řídí doporučenou denní dávkou té které účinné látky a obecně se v kombinovaném preparátu mají pohybovat v rozmezí od 10 & hmot, až do 100 i· hmot, doporučené denní dávky, s výhoodu od 20 % hmot, až do 80 ýi hmot. , zejména 50 % hmot. Vhodná terapie s kombinacemi podle vynálezu spočívá tedy například v podávání individuálních dávek kombinovaných preparátů podle vynálezu, které obsahují 1/ 100 mg až 600 mg, s výhodou od 200 mg do 400 mg propentofyllinu, zejména 500 mg propentofyllinu a 2/ 2 mg až 20 mg, s výhodou, od 5 mg až do 10 mg l-benzyl-4-j75,6-dimethoxy-l-indanon/-2-yl]-methylpiperidinu, přičemž množství závisí přirozeně na počtu individuálních dávek a na léčeném onemocnění a individuální dávka může sestávat z něklika současně podávaných dávkovačích jednotek.
5®r5^2i5gické_příklady_provedení
Kultury astrocytů
Kultury kortikálních astrocytů pocházejí z mozkové kůry krysích embryí /ffistar/, 19 až 20 dnů starých, která byla matkám odebrána po usmrcení v etherové narkóze. Po preparaci mozku byla korová tkáň odsáta pipetou a uložena do modifikovaného media /Dulbecco Eagle-Medium, DEM/ s přísadou 15 % fetálního telecího séra. Po • · • · · » · · · · · · · ··· ·· · ···· • ···· · · · · · ···· · • · · · · ··· _ θ _ ..........* ·· ·· filtraci čočkovitým papírem byla buněčná suspenze naočkována na skleněné kultivační destičky /s vrstvou polyethyleniminu/ a kultivována v kultivačních lahvích při dvojnásobné výměně media za týden, za standardních podmínek v termostatu. Asi po 7 dnech byly buňky sklizeny a po trypsinaci /aby se eliminovaly nervové bunky/ opět naočkovány v koncentraci 5 x 10* buněk /cm a kultivovány po dobu dalších 6 až 8 dní až do začátku pokusů. Tyto kultury sestávaly z více než 95 z astrocytů, které vykazovaly pozitivní reakci pro markera astrocytů GFAP /kyselý fibrilámí protein glia-buněk/.
Pokusy se zobrazovací fluorescencí k měření intracelulámí kon2centrace Ca a k jejímu experimentálnímu ovlivnění
Na začátku pokusu /6 až 8 dní po druhém naočkování/ byly kultivoΟχ váné astrocyty označeny fluorescenčním markérem Ca , a to inkubací s 5 pM fura-2-acetoxymethylesterem /Molecular Probes/ v BHKR /Krebs-Ringerův roztok s hydrogenuhličítaném a Hepes-pufrem/ při 37 °C po dobu 1 h. Po označení byly kultivační destičky, které obsahovaly kultivované astrocyty, přeneseny do měřicí komory a instalovány na invertním fluorescenčním mikroskopu /Zeiss Axiovert 100, Zeiss Fluar 40 x Objektiv/. Zde byla komora v průběhu trvání pokusu /zpravidla 20 až 30 min/ kontinuálně perfundována EHKR s kontrolovanou teplotou /37 °C/, při rychlosti průtoku 600 jul/min. Měření se provádělo přístrojem pro analýzu obrazu s možností fluorescenčního vstupu /FUCAL-Fluoreszenz-Imaging-System ; T.I.L.L. Photonics GmbH, Planegg/, při němž se po iniciaci dvěma excitačními vlnovými délkami při 340 a 380 nm měřila emitovaná fluorescence nad vlnovou délkou 420 nm pomocí kamery CCD /CS 90, Theta Systém, Grčbenzell/ a počítala odpovídající končentrace Ca . Měření se provádělo v časových odstupech po 12 s, a to vždy před, v průběhu a po přídavku různých testovaných substanO i cí k perfundovanému mediu. Změny intracelulámí koncentrace Ca byly stanovovány na jednotlivých rovinách buněk, a to v různých, vždy adekvátně určených měřicích okénkách. Různé testované substance /acetylcholin nebo oxotremorin v přítomnosti nebo nepřítomnosti Cl-adenosinu/ byly přidávány zpravidla po dobu 1 min k perfuznímu mediu. Poněvadž vyvolané vzestupy intracelulámího Ca2+ byly přechodné, byly v tabulkách a křivkách výsledků vyká zané změny koncentrací intracelulámího Ca vztaženy na právě změřené vrcholové hodnoty.
Tabulka 1
Zvýšení intracelulámí koncentrace Ca2+ /nM/
| Acétyloholin (nM) | 2 + intracelulámí koncentrace Ca. /nM/ | |
| bez přídavku | +. 1 μΜ Cl-adenosinr | |
| 3 | 14.1712.87 | |
| 10 | 23.59 14.25 | |
| 100 | 2.18±1.8 | 56.27 16.7 |
| 300 | 1.411.57 | 107.2719.41 |
| 1 000 | 19.8313.24 | |
| 3 000 | 41.91 15.59 | 182.18112.27 |
| 6 000 | 73.79110.94 | |
| 10 000 | 126.79112.07 | 220.99110.97 |
| 30 000 | 214.20110.38 | |
| 100 000 | 192.74116.61 | |
| 300 000 | 203.49115.46 |
Průměrné hodnoty - SEM, počet změřených buněk n = 45 /pro každou měřenou hodnotu/
Tabulka 1 ukazuje, že křivka dávka-účinek intracelulámího zvýšení Ca , vyvolaného v astrocytech působením ACH a současným účinkem 1 pM Cl-adenosinu, je značně posunuta vlevo. Zde musí hladina ACH činit pouze 100 nM, aby se vyvolal stejně velký signál Ca2+, pro který by byla nutná třicetkrát vyšší koncentrace ACH /více než 5 pM/ za nepřítomnosti kooperujícího účinku adenosinu. Pro tento kooperativní efekt potřebné kritické zvýšení adenosinu leží v takovém rozmezí, které by mělo být dosaženo terapií blokátorem příjmu adenosinu propentofyllinem.
Tabulka 2
| Cl-adenosin (nM) | —— intracelulámí koncentrace Ca /nM/ | |
| bez přídavku | +· 100 nM acetylčhol:. | |
| 3 | 10.54 ±1.57 | 1.57±2 |
| 30 | 8.29 ±1.69 | 5.06 ± 3.28 |
| 100 | 11.31 ± 1.92 | 4.82 ± 3.43 |
| 300 | 8.45 ±1.64 | 11.56 ±4.42 |
| 1 000 | 14.2 ±2.23 | 32.35 ± 5.49 |
| 3 000 | 15.99 ±2.26 | 104.16 ± 13.82 |
Průměrné hodnoty i SEM, počet změřených buněk n = 40 /pro každou měřenou hodnotu/
Tabulka 2 ukazuje koncentrace Cl-adenosinu potřebné k mobilizaci 2+
Ca v přítomnosti 100 nM ACH.
Tabulka 3
Působení antagonistů nikotinového i^eceptoru acetylcholinu /hexamethonia/ a muskarinového receptoru acetylcholinu /pEHHSiD/ na zvýšení intracelulámí koncentrace Ca působením 100 nM acetylcholinu a lpM Cl-adenosinu v kultivovaných astrocytech.
| Testovaná látka | ----- zvýšení CaT /¼ kontroly/ | |
| 10 μΜ Hexamethonium | 90.7 ± 6.26 | n=13 |
| 50 nM pFHHSiD | 53.9 ± 7.2 | n=19 |
| 200 nM pFHHDSiD | 22 ± 4.7 | n=5 |
pEHHSiD /p-fluoranalog hydrochloridu hexahydro-sila-difenidolu/; výrobce: RBI /^esearcth Biochemieals Iriternational/
Průměrné hodnoty í SEM v procentech zvýšení intracelulámího 2+
Ca , kterého bylo dosaženo v nepřítomnosti antagonistů působením
- 11 100 nM acetylcholinu a lpM Cl-adenosinu /kontrolní hodnota = = 100 . Jako kontrolní hodnota bylo změřeno intracelulární zvýšení 98,4 ± 6,4 nM /n = 125/.
Tabulka 3 ukazuje, že Cl-adenosinem potencovaný efekt ACH představuje reprezentativní efekt ACH, zprostředkovaný muskarinovými receptory, který je antagonizován blokátorem muskarinových receptorů, nikoliv však blokátorem nikotinových receptorů.
Tabulka 4
Působení Cl-adenosinu a oxotremorinu M, agonisty muskarinových Ox receptorů acetylcholinu na intracelulámí obsah Ca v kultivovaných kortikálních astrocytech.
| Agonista receptorů ac.cholinu | zvýšení Ca^ /nM/ |
| 100 nM Oxotremorin-M | 3,3 ± 5,7 |
| 100 nM Oxotremorin +1 μΜ Cl-Adenosin | 93,3 ± 23,7 |
Průměrné hodnoty ± SEM /n = 6/
Tabulka 4 ukazuje, že Cl-adenosin také potencuje signál Ca^+, vyvolaný agoni stou muskarinových receptorů.
?íůmyslová_využitelnost
Kombinovaný preparát podle tohoto vynálezu, obsahující dvě účinné složky a běžný farmaceutický nosič, lze standardní farmaceutickou technologií zpracovat v ΐ'ύζηό lékové formy, které jsou určeny k podávání při léčení neurodegenerativních. onemocnění, například senilní demence.
• ·
- 12 Obr. 1 znázorňuje výsledky zobrazovací fluorescence, jak jsou popsány na str. 8. Dávky 1θφΜ ACH a též 1 pM Cl-adenosinu, použité jednotlivě, jsou neúčinné. Jejich kombinace vede k dramatickému zvýšení intracelulámí koncentrace Ca v astrocytech. Pokusy, které byly provedeny v mediu bez Ca , vykazují naproti tomu menOj, ší, ale stále ještě masivní intracelulámí vzestup Ca v astrocytech, když se nasadí ACH a Cl-adenosin společně; to ukazuje, že intracelulámí Ca je mobilizován.
Obr. 2 znázorňuje pokus zobrazovací fluorescence, jak je popsán na str. 8, přičemž křivka dávka-účinek intracelulámího zvýšení 2 +
Ca , vyvolaného ACH v astrocytech při současném působení 1 pM Cl-adenosinu, je značně posunuta vlevo. Zde musí být hladina ACH pouze 100 nM, aby se vyvolal stejně velký signál Ca , pro který by byla potřebná třicetkrát vyšší koncentrace ACH /více než 3 juM/ při nepřítomnosti kooperujícího účinku adenosinu.
Obr. 3 znázorňuje výsledky pokusu zobrazovací fluorescence, jak je popsán na str. 8, kdy se stanovuje koncetrace Cl-adenosinu v přítomnosti 100 nM ACH, která je potřebná k mobilizaci Ca .
Claims (6)
- PATENTOVĚ NÁROKY1. Kombinovaný preparát obsahující nejméně1/ jednu sloučeninu, která má inhibiční účinek na acetylcholinesterázu nebo vykazuje muskarinovou účinnost,
- 2/ jednu sloučeninu, která zvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu a
- 3/ farmaceutický nosič, s potencovaným stupňováním muskarinového účinku při neurodegenerativních onemocněních, k současnému, oddělenému nebo časově odstupňovanému užívání.2. Kombinovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se t í m , ze v něm obsažená sloučenina, která má inhibiční účinek na acetylchlinesterázu, je vybrána ze souboru obsahujícího 9-amino— 1,2,3,4-tetrahydroakrid.in, 1-benzyl-4-[/5,6-dimethoxy-l-indanon/-2-yl]-methylpiperidin a milamelin.3. Kombinovaný preparát podle nároku 1, vyznačující se t í m , že v něm obsažená sloučenina, která zvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, je vybrána ze souboru xanthinových derivátů obecného vzorce I r2 /1/, a/nebo fyziologicky snášenlivých solí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémR^ značí a/ oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený, b/ hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený a jejíž ·· · ·· • · hydroxylová skupina představuje primární, sekundární ne- 14 ho terciární alkoholickou funkci, nebo c/ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený,Rg značí a/ atom vodíku nebo b/ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený,R3 značí &/ atom vodíku, b/ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený, c/ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec je přerušen atomem kyslíku, nebo d/ oxoalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jejíž uhlíkatý řetězec může být přímý nebo rozvětvený.
- 4. Kombinovaný preparát podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v něm obsažené sloučeniny jsou propentofyllin a l-benzyl-4-|/5,6-dimethoxy-l-indanon/-2- yi] -methylpiperidin.
- 5. Použití kombinovaného preparátu podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva k léčení neurodegenerativních onemocnění, zejména senilní demence.
- 6. Způsob výroby kombinovaného preparátu podle jednoho nebo více nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že se1/ sloučenina, která má inhibiční účinek na acetylcholinesterázu nebo vykazuje muskarinovou účinnost,2/ sloučenina, která zvyšuje endogenní extracelulární hladinu adenosinu, a3/ farmaceutický nosič obvyklým způsobem zpracují na farmaceutickou aplikační formu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19707655A DE19707655A1 (de) | 1997-02-26 | 1997-02-26 | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ54098A3 true CZ54098A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ298367B6 CZ298367B6 (cs) | 2007-09-12 |
Family
ID=7821517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0054098A CZ298367B6 (cs) | 1997-02-26 | 1998-02-24 | Kombinovaný preparát k použití pri demenci |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6037347A (cs) |
| EP (1) | EP0867192B1 (cs) |
| JP (1) | JP4374440B2 (cs) |
| KR (1) | KR100517186B1 (cs) |
| CN (1) | CN100363005C (cs) |
| AR (1) | AR011860A1 (cs) |
| AT (1) | ATE295738T1 (cs) |
| AU (1) | AU749278C (cs) |
| BR (1) | BR9800766A (cs) |
| CA (1) | CA2230350C (cs) |
| CZ (1) | CZ298367B6 (cs) |
| DE (2) | DE19707655A1 (cs) |
| DK (1) | DK0867192T3 (cs) |
| EE (1) | EE03387B1 (cs) |
| ES (1) | ES2242243T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980097B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9800396A3 (cs) |
| ID (1) | ID19941A (cs) |
| IL (1) | IL123453A (cs) |
| MY (1) | MY120530A (cs) |
| NO (1) | NO327200B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ329839A (cs) |
| PL (1) | PL191576B1 (cs) |
| PT (1) | PT867192E (cs) |
| RU (1) | RU2194508C2 (cs) |
| SI (1) | SI0867192T1 (cs) |
| SK (1) | SK284925B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800302A2 (cs) |
| TW (1) | TW590772B (cs) |
| ZA (1) | ZA981561B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2237163T3 (es) * | 1998-10-01 | 2005-07-16 | Novartis Ag | Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada. |
| US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
| WO2004028634A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| MX2007007836A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para estabilizar un farmaco anti-demencia. |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| WO2006118265A1 (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 抗痴呆薬を含有する組成物 |
| EP4019018A1 (en) | 2015-09-11 | 2022-06-29 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system |
| RU2616247C1 (ru) * | 2016-03-28 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова" (СОГУ) | Твердая лекарственная форма, обладающая холинопозитивным действием, на основе 9-бутиламино-3,3-диметил-1,2,4-тригидроакридина |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| US3621096A (en) * | 1969-04-03 | 1971-11-16 | Univ North Carolina | Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone |
| DE2330742C2 (de) * | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2856393C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-04-28 | Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt | Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson |
| JPH062675B2 (ja) * | 1985-04-05 | 1994-01-12 | ヘキストジヤパン株式会社 | 記憶障害治療剤 |
| DE3525801A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Hoechst Ag | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8621870D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| DE3817955A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Tnf-inhibitor enthaltendes arzneimittel |
| JPH05506842A (ja) * | 1989-09-15 | 1993-10-07 | ジェンシア・ファーマシュウティカルズ・インコーポレイテッド | 神経変性状態の処置方法 |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| GB9612710D0 (en) * | 1996-06-18 | 1996-08-21 | Pfizer Ltd | Method of treatment |
-
1997
- 1997-02-26 DE DE19707655A patent/DE19707655A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-16 ES ES98102620T patent/ES2242243T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 DE DE59812801T patent/DE59812801D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 PT PT98102620T patent/PT867192E/pt unknown
- 1998-02-16 ID IDP980209A patent/ID19941A/id unknown
- 1998-02-16 EP EP98102620A patent/EP0867192B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-16 DK DK98102620T patent/DK0867192T3/da active
- 1998-02-16 AT AT98102620T patent/ATE295738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-16 SI SI9830775T patent/SI0867192T1/xx unknown
- 1998-02-23 EE EE9800075A patent/EE03387B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 SK SK240-98A patent/SK284925B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 TW TW087102577A patent/TW590772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AU AU56273/98A patent/AU749278C/en not_active Ceased
- 1998-02-24 TR TR1998/00302A patent/TR199800302A2/xx unknown
- 1998-02-24 CA CA002230350A patent/CA2230350C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 RU RU98103712/14A patent/RU2194508C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 NZ NZ329839A patent/NZ329839A/xx unknown
- 1998-02-24 CZ CZ0054098A patent/CZ298367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AR ARP980100810A patent/AR011860A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 MY MYPI98000834A patent/MY120530A/en unknown
- 1998-02-25 HU HU9800396A patent/HUP9800396A3/hu unknown
- 1998-02-25 BR BR9800766-1A patent/BR9800766A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-25 ZA ZA981561A patent/ZA981561B/xx unknown
- 1998-02-25 IL IL12345398A patent/IL123453A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 CN CNB981053289A patent/CN100363005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-25 US US09/030,207 patent/US6037347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-25 HR HR980097A patent/HRP980097B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 NO NO19980786A patent/NO327200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-25 JP JP04305898A patent/JP4374440B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 KR KR10-1998-0006051A patent/KR100517186B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 PL PL325074A patent/PL191576B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Das et al. | NMDA and D1 receptors regulate the phosphorylation of CREB and the induction of c‐fos in striatal neurons in primary culture | |
| Stoclet et al. | Section Review: Cardiovascular & Renal: Cyclic nucleotide phosphodiesterases as therapeutic targets in cardiovascular diseases | |
| WO2004017950A2 (en) | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents | |
| CN101472915A (zh) | 吲唑化合物和抑制cdc7的方法 | |
| JP2020059711A (ja) | 自閉症を治療するための医薬組成物 | |
| EP1779867A1 (en) | Nerve reveneration promoter | |
| AU2014315113B2 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use | |
| EP2822555A2 (en) | Inhibition of adaptor associated kinase 1 for the treatment of pain | |
| KR20080109068A (ko) | 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물 | |
| CZ6498A3 (cs) | Použití rapamycinu a jeho derivátů v kombinaci s antagonistou NMDA a/nebo AMPA pro výrobu farmaceutických prostředků | |
| EP3541389A1 (en) | Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer | |
| CZ54098A3 (cs) | Kombinovaný preparát k použití při demenci | |
| WO2013024164A1 (en) | Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy | |
| JP4762150B2 (ja) | Ｋｉｔの変異体の阻害剤 | |
| EP1313478A2 (en) | Method for treatment of migraine using pde5 inhibitors | |
| CZ20021550A3 (cs) | Produkt zahrnující inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu kombinovaný s jiným protirakovinným činidlem pro terapeutické použití v léčbě rakoviny | |
| TW201429476A (zh) | 包含阿茲海默症等神經疾患之１，２５ｄ３－ｍａｒｒｓ相關治療藥及治療法 | |
| EP3427736A1 (en) | Activators and therapeutic applications thereof | |
| JP2008517584A (ja) | 代謝調節薬剤およびそのための使用 | |
| KR20180037975A (ko) | 포도막 흑색종을 치료하기 위한 mdm2 억제제 | |
| JP4429732B2 (ja) | 癌の処置におけるグリベック（ｓｔｉ５７１）とサイクリン依存性キナーゼインヒビター、とりわけフラボピリドールとの組合せ剤 | |
| MXPA98001515A (en) | Prepared combination for application in the demen | |
| Lin et al. | 2-Chloroadenosine decreases tyrosylprotein sulfotransferase activity in the Golgi apparatus in PC12 cells. Evidence for a novel receptor | |
| WO2024048555A1 (ja) | 併用医薬 | |
| HIDAKA et al. | MOLECULAR PHARMACOLOGY OF INTRA-CELLULAR Ca2+ ANTAGONISTS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100224 |