ES2242243T3 - Preparado de combinacion para el tratamiento de la demencia, que contiene al menos un compuesto que tiene actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa o muscarinica y un compuesto que aumenta los niveles de adenosina endogena extracelular. - Google Patents
Preparado de combinacion para el tratamiento de la demencia, que contiene al menos un compuesto que tiene actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa o muscarinica y un compuesto que aumenta los niveles de adenosina endogena extracelular.Info
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Abstract
UN PREPARADO COMBINADO QUE CONTIENE UN COMPUESTO QUE MUESTRA UNA ACCION INHIBIDORA DE LA ACETILCOLINAESTERASA O UN EFECTO MUSCARINERGO Y UN COMPUESTO QUE AUMENTA EL NIVEL DE ADENOSINA EXTRACELULAR ENDOGENA, ES IDONEO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEMENCIA.
Description
Preparado de combinación para el tratamiento de
la demencia, que contiene al menos un compuesto que tiene actividad
inhibidora de la acetilcolinesterasa o muscarínica y un compuesto
que aumenta los niveles de adenosina endógena extracelular.
La invención se refiere a preparados de
combinación farmacéuticos para el tratamiento de la demencia en
virtud de enfermedades neurodegenerativas que van acompañadas de una
decadencia de neuronas colinérgicas y de un déficit colinérgico
(Tohgi et al., Neurosci. Lett. 177 (1994), páginas
1939-1942). Estos preparados de combinación
compensan el déficit colinérgico mediante un refuerzo de la
transducción de señales dependiente de Ca^{2+} desencadenada a
través de la estimulación de receptores muscarínicos. Un refuerzo de
este tipo puede alcanzarse evidentemente mediante efectos
cooperativos de adenosina, a saber mediante una combinación de
sustancias que aumentan la concentración extracelular de adenosina
con agonistas de receptores muscarínicos o inhibidores de la
acetilcolinesterasa (inhibidores de ACHE).
La estrategia farmacológica principalmente
seguida hasta ahora para la terapia de demencias seniles es la
conservación de una activación muscarínica de receptores mediante la
administración de agonistas muscarinógenos o de inhibidores de ACHE
que aumentan la concentración de la acetilcolina (ACH) endógena en
el receptor. Es dudoso si, en el caso de una destrucción progresiva
de sistemas de neuronas colinérgicas, se puede ciertamente alcanzar
un aumento del nivel de ACH suficiente para una función celular,
según la regla, por inhibición de ACHE. Además, los inhibidores de
ACHE muestran, en el caso de una especificidad deficiente,
considerables efectos secundarios. por lo tanto, sería deseable una
potenciación del efecto inducido por receptores muscarínicos de
concentraciones insuficientes de ACH por parte de otros mecanismos,
y podría ser la base para el desarrollo de una terapia de
combinación correspondiente.
Es conocido que la ACH no solo afecta a las
funciones de células nerviosas, sino también de células glia
(astrocitos) (Messamore et al., Neuroreport, 5 (1994),
páginas 1473-1476). Dado que reacciones patológicas
de las células glia juegan evidentemente Un importante papel en la
patofisiología de la demencia (Akiyama et al., Brain Res. 632
(1993), páginas 249-259), se eligieron astrocitos
cultivados como sistema de modelo in vitro. La influencia de
la liberación intracelular de Ca^{2+} desencadenada por receptores
muscarínicos se investigó con ayuda del método de formación de
imágenes por fluorescencia dinámico.
Se encontró que Cl-adenosina
potencia, de forma dependiente de la concentración, la liberación
intracelular de Ca^{2+} muscarinógena en astrocitos cultivados de
rata (véanse las figuras 1 a 3; Tablas 1 y 2). Así, ya en presencia
de 1 \muM de Cl-adenosina se mide una potenciación
de aproximadamente 30 veces del aumento intracelular de Ca^{2+}
desencadenado por ACH. Este efecto no era inhibible por parte de un
antagonista de receptor de ACH nicotínico, pero podía ser bloqueado
por un antagonista de receptor muscarínico (Tabla 3). Asimismo, la
Cl-adenosina potenciaba la liberación intracelular
de Ca^{2+} desencadenada por el agonista muscarinógeno
oxotremorina-M (Tabla 4). Una gran parte de los
experimentos para detectar el efecto potenciador de
Cl-adenosina (n > 200) se lleva a cabo una
concentración de ACH de 100 nM. A esta baja concentración, ACH es
por sí sola ineficaz. También Cl-adenosina sola es
ineficaz a lo largo del intervalo de concentraciones sometido a
ensayo (3 nM a 3 \muM). Experimentos de
dosis-efecto para la determinación de la
concentración de Cl-adenosina necesaria para el
desencadenamiento de una señal de Ca^{2+} en cooperación con ACH
100 nM dan como resultado un efecto potenciador a concentraciones
micromolares de Cl-adenosina. La concentración
umbral se encuentra en 1 \muM. Dado que
Cl-adenosina corresponde en su afinidad por el
receptor a la adenosina endógena (Daly et al., Life Sci., 28
(1981), páginas 2083-2097), esto quiere decir que,
de manera correspondiente, también es suficiente un aumento del
nivel de adenosina extracelular desde el intervalo de
concentraciones nanomolar fisiológico (Ballarin et al., Acta
Physiol. Scand, 142 (1991), páginas 97-103) hasta 1
\muM, con el fin de hacer eficaces concentraciones de ACH por
debajo del umbral en el receptor muscarínico.
A partir de estos resultados experimentales
resulta que el perjuicio de la función colinérgica inducida a través
de receptores muscarínicos en el caso de demencia se puede mejorar
mediante un incremento de la concentración extracelular de
adenosina. Esto último debería ser posible mediante una aplicación
acoplada de un inhibidor de la absorción de adenosina, tal como
propentofilina (Parkinson et al., Gem. Pharmacol. 25 (1994),
páginas 1053-1058). Un aumento farmacológico de la
concentración extracelular de adenosina también debería permitir una
menor dosificación del inhibidor de ACHE o del agonista del receptor
muscarínico eventualmente utilizado en una terapia de combinación,
lo que reduciría el riesgo de efectos secundarios indeseados.
Por lo tanto, la invención se refiere a un
preparado de combinación, que contiene al menos
- 1.
- un compuesto que presenta un efecto inhibidor de la acetilcolinesterasa que muestra un efecto muscarinógeno, elegido del grupo de tetrahidroaminoacridina, 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]-metil-piperidina y milamelina,
- 2.
- un compuesto que aumenta el nivel de adenosina extracelular endógeno, elegido del grupo de derivados de xantina de la fórmula I
y/o sales fisiológicamente
compatibles del compuesto de la fórmula I, en donde R^{1}
representa
- a)
- oxoalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada,
- b)
- hidroxialquilo con 1 a 8 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada y cuyo grupo hidroxi representa una función alcohol primaria, secundaria o terciaria, o
- c)
- alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada,
R^{2}
representa
- a)
- un átomo de hidrógeno o
- b)
- alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada,
R^{3}
representa
- a)
- un átomo de hidrógeno,
- b)
- alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada,
- c)
- alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos está interrumpida por un átomo de oxígeno,
- d)
- oxoalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada.
Preferiblemente, se utilizan compuestos de la
fórmula I, en donde
R^{1}
representa
- a)
- oxoalquilo con 4 a 6 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos es lineal, o
- b)
- alquilo con 3 a 6 átomos de carbono,
R^{2} representa alquilo con 1 a
4 átomos de
carbono,
R^{3}
representa
- a)
- alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
- b)
- oxoalquilo con 3 a 6 átomos de carbono.
- 3.
- Un soporte farmacéutico,
- con un aumento supraaditivo del efecto muscarínico en el caso de enfermedades neurodegenerativas para la aplicación simultánea, separada o escalonada en el tiempo.
De manera particularmente preferida, se utiliza
1-(5-oxohexil)-3-metil-7-n-propil-xantina.
Sales fisiológicamente compatibles adecuadas de
los derivados de xantina de la fórmula I son, por ejemplo, sales de
metales alcalinos, alcalinotérreos o de amonio, incluidas aquellas
de bases de amonio orgánicas fisiológicamente compatibles.
La preparación del compuesto de la fórmula I se
efectúa en condiciones estándares de manera conocida (documentos US
4.289.776, US 4.833.146, US 3.737.433).
Las sustancias de partida de las reacciones son
conocidas o se pueden preparar fácilmente según métodos conocidos
por la bibliografía. Por el término "supraaditivo" se entienden
efectos que son mayores que la suma de los efectos individuales.
Preparados de combinación preferidos contienen
propentofilina y
l-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-inandon)-2-il]-metil-piperidina.
El preparado de combinación de acuerdo con la
invención se adecúa, por ejemplo, para el tratamiento de la
demencia, en particular la demencia senil.
El preparado de combinación de acuerdo con la
invención también puede abarcar envases de combinación o
composiciones, en las que los componentes están situados uno junto a
otro y, por lo tanto, pueden ser aplicados en el mismo cuerpo humano
o animal simultáneamente, por separado o en forma escalonada en el
tiempo.
El preparado de combinación de acuerdo con la
invención puede presentarse como unidad de dosificación en forma de
formas medicamentosas, tales como cápsulas (incluidas microcápsulas
que, por lo general, no contienen ningún soporte farmacéutico),
comprimidos (grageas y píldoras) o supositorios, en donde, en el
caso de utilizar cápsulas, el material de la cápsula adopta la
función del soporte y el contenido puede presentarse, por ejemplo,
en forma de polvo, gel, emulsión, dispersión o solución. Sin
embargo, es particularmente ventajoso y sencillo preparar
formulaciones orales (perorales) con los dos componentes de
principio activo 1) y 2), que contienen las cantidades calculadas de
los principios activos junto con cualquier soporte farmacéutico
deseado. También puede emplearse una correspondiente formulación
(supositorio) para la terapia rectal. Asimismo, es posible la
aplicación transdermal en forma de pomadas o cremas, y la inyección
parenteral (intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intraarterial,
intramuscular), o la infusión de soluciones o la aplicación oral de
soluciones que contienen las combinaciones de acuerdo con la
invención. Pomadas, pastas, cremas y polvos pueden contener, junto a
los principios activos, las sustancias de soporte usuales, por
ejemplo grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón,
tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicona,
bentonitas, talco, óxido de zinc, lactosa, ácido silícico, hidróxido
de aluminio, silicato de calcio o polvo de poliamida, o mezclas de
estas sustancias.
Los comprimidos, las píldoras o los cuerpos de
granulado pueden prepararse según procedimientos usuales, tales como
procedimientos de compresión, inmersión o de lecho fluidizado o
formación de grageas en caldera, y contienen agentes de soportes y
otros coadyuvantes usuales, tales como gelatina, agarosa, almidón
(por ejemplo almidón de patata, maíz o trigo), celulosa, tal como
etilcelulosa, dióxido de silicio, diferentes azúcares, tales como
lactosa, carbonato de magnesio y/o fosfatos de calcio. La solución
de grageado consiste habitualmente en azúcar y/o jarabe de almidón y
contiene, la mayoría de las veces, también gelatina, goma arábiga,
polivinilpirrolidona, ésteres de celulosa sintéticos, sustancias
tensioactivas, plastificantes, pigmentos y aditivos similares de
manera correspondiente al estado de la técnica. Para la preparación
de las formas medicamentosas puede utilizarse cualquier agente
regulador del flujo, lubricante o deslizante usual, tal como
estearato de magnesio, y agentes separadores.
Preferiblemente, los preparados tienen la forma
de comprimidos de envolvente/núcleo o comprimidos de varias capas,
encontrándose el componente activo 2 en la envolvente o en el núcleo
o en una capa, mientras que el componente activo 1 se encuentra en
el núcleo o en la envolvente o en otra capa. Los componentes de
principios activos también pueden presentarse en forma de liberación
retardada o pueden estar adsorbidos al material de liberación
retardada o incluidos en el material de liberación retardada (por
ejemplo, uno a base de celulosa o resina de poliestireno, por
ejemplo hidroxietilcelulosa). También se puede alcanzar una
liberación retardada de los principios activos proveyendo la
correspondiente capa o el compartimiento de revestimientos usuales,
insolubles en los jugos gástricos.
La dosificación a aplicar depende, naturalmente,
de diferentes factores, tales como del ser a tratar (es decir hombre
o animal), la edad, el peso, el estado general de salud, el grado de
gravedad de los síntomas, la enfermedad a tratar, eventuales
enfermedades concomitantes, (caso de que esté presente) del tipo del
tratamiento concomitante con otros medicamentos, o de la
periodicidad del tratamiento. Las dosificaciones se administran, por
lo general, varias veces al día y, preferiblemente, una a tres veces
al día. Las cantidades utilizadas de principio activo individual se
orientan en este caso a la dosis diaria aconsejada del respectivo
principio activo individual y, por lo general, han de estar en el
preparado de combinación en 10% a 100% de la dosis diana aconsejada,
preferiblemente en 20% a 80%, en particular en 50%. La terapia
adecuada con las combinaciones de acuerdo con la invención consiste,
por consiguiente, por ejemplo en la administración de una
dosificación individual de los preparados de combinación de acuerdo
con la invención, consistente en
1) 100 mg a 600 mg, de preferencia de 200 mg a
400 mg de propentofilina, en particular 300 mg de propentofilina,
y
2) 2 mg a 20 mg, de preferencia 5 mg a 10 mg de
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-inandon)-2-il]-metil-piperidina,
dependiendo la cantidad, de forma natural, del número de las
dosificaciones individuales y también de la enfermedad a tratar, y
pudiendo consistir una dosificación individual también en varias
unidades de dosificación administradas al mismo tiempo.
Los cultivos de astrocitos de la corteza proceden
de la corteza cerebral de embriones de ratas Wistar de
19-20 días de edad que fueron retirados del cuerpo
de la madre después de sacrificarla bajo narcosis con éter. Después
de la disección del cerebro, se filtró con succión con una pipeta
tejido de la corteza y se recogió en medio de Eagle modificado por
Dulbecco (DEM) con adición de suero de ternero fetal al 15%. Después
de la filtración a través de papel lenticular, la suspensión de
células se trasplantó a portaobjetos de vidrio (revestidos con
polietilenimina) y se cultivó en condiciones estándares en la
incubadora en frascos de cultivo, con un cambio del medio dos veces
por semana. Después de aproximadamente 7 días, se recolectaron las
células y, después de la tripsinización (con el fin de eliminar
células nerviosas), se trasplantó de nuevo en una concentración de 5
x 10^{4} células/cm^{2} y se cultivó durante otras
6-8 días hasta el comienzo del ensayo. Estos
cultivos consistían, en más del 95%, en astrocitos que presentaban
una reacción inmune positiva para el marcador de astrocitos GFAP
(proteína fibrilar glia ácida).
Al comienzo del ensayo (6-8 días
después del trasplante renovado), los astrocitos cultivados se
cargaron con un marcador de fluorescencia de Ca^{2+}, a saber por
incubación con éster
fura-2-acetoximetílico 5 \muM
(sondas moleculares) en BHKR (solución de
Krebs-Ringer tamponada con Hepes, bicarbonatada) a
37ºC durante 1 hora. Después de la carga, los soportes de vidrio que
contenían los astrocitos cultivados se transfirieron a una cámara de
medición y se instalaron sobre el microscopio de fluorescencia
invertida perteneciente al lugar de medición de la formación de
imágenes por fluorescencia (Zeiss Axiavert 100, objetivo Zeiss Fluar
40 x). Aquí, la cámara se perfundió durante la duración del ensayo
(por norma general, 20-30 min) de forma continua con
BHKR controlada en temperatura (37ºC) a un caudal de 600 \mul/min.
La medición se efectuó con el sistema de formación de imágenes por
fluorescencia FUCAL (T.I.L.L Photonics GmbH, Planegg), midiéndose,
después de la excitación por dos longitudes de onda de excitación a
340 y 380 nm, la fluorescencia emitida por encima de la longitud de
onda de 420 nm con ayuda de una cámara CCD (CS 90, Theta System,
Grôbenzell) y calculándose la correspondiente concentración de
Ca^{2+}. Las mediciones se efectuaron a intervalos de tiempo de 12
s en cada caso antes, durante y después de la adición de las
diferentes sustancias de ensayo al medio perfundido. Las
modificaciones de la concentración intracelular de Ca^{2+} se
determinaron en el plano de la célula individual, a saber en
diferentes ventanas de medición establecidas en cada caso de forma
adecuada.
Las diferentes sustancias de ensayo (acetilcolina
u oxotremorina en presencia o ausencia de
Cl-adenosina) se añadieron al medio de perfusión,
por norma general, durante un intervalo de tiempo de 1 minuto. Dado
que los aumentos intracelulares de Ca^{2+} desencadenados eran
transitorios, las modificaciones de las concentraciones
intracelulares de Ca^{2+} registradas en las tablas y curvas de
resultados, se refirieron a los valores pico medidos en cada
caso.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La Tabla 1 muestra que la curva de
dosis-efecto del aumento intracelular de Ca^{2+}
desencadenado por ACH en astrocitos, con la acción simultánea de
Cl-adenosina 1 \muM, es desplazada
considerablemente hacia la izquierda. En este caso, el nivel de ACH
ha de ser únicamente de 100 nM, con el fin de crear una señal de
Ca^{2+} de igual magnitud, para la que sería necesaria una
concentración de ACH treinta veces mayor (más de 3 \muM) en
ausencia de un efecto de adenosina cooperante. El aumento de
adenosina crítica necesario para este efecto cooperante se encuentra
en un intervalo que debería alcanzarse farmacológicamente por la
terapia con el bloqueador de la absorción de adenosina
propentofilina.
La Tabla 2 muestra concentraciones de
Cl-adenosina necesarias para una movilización de
Ca^{2+} en presencia de ACH 100 nM.
| Sustancia de ensayo | Aumento de Ca^{2+} | [% del testigo] |
| Hexametonio 10 \muM | 90,7 \pm 6,26 | n=13 |
| pFHHSiD 50 nM | 53,9 \pm 7,2 | n=19 |
| pFHHDSiD 200 nM | 22 \pm 4,7 | n=5 |
| \begin{minipage}[t]{145mm} pFHHSiD (hidrocloruro de hexahidro-sila-difenidol, análogo a p-fluoro); fabricante: RBI (Research Biochemicals International).\end{minipage} |
Valores medios \pm EMT en porcentaje del
aumento intracelular de Ca^{2+}, que se consiguió en ausencia de
los antagonistas por parte de acetilcolina 100 nM y
Cl-adenosina 1 \muM (valor testigo = 100%). Como
valor testigo se midió un aumento intracelular de Ca^{2+} de 98,4
\pm 6,4 nM (n=125).
La Tabla 3 muestra que el efecto de ACH
potenciado por Cl-adenosina representa un efecto de
ACH representativo e inducido a través de receptores muscarínicos
que es antagonizado por un bloqueador de receptores muscarínicos,
pero no por un bloqueador de receptores nicotínicos.
| Agonistas del receptor de acetilcolina | Aumento de Ca^{24'} [nM] |
| Oxotremorina-M 100 nM | 3,3 \pm 5,7 |
| Oxotremorina 100 nM + Cl-adenosina 1 \muM | 93,3 \pm 23,7 |
| Valores medios + EMT (n=6) |
La Tabla 4 muestra que
Cl-adenosina potencia también la señal de Ca^{2+}
desencadenada por un agonista de receptores muscarínico.
La figura 1 muestra los resultados de un
experimento de formación de imágenes por fluorescencia típico, tal
como se describe en la página 9. ACH 100 nM, así como
Cl-adenosina, empleados por sí solos, son
ineficaces. Su combinación conduce a un aumento drástico de la
concentración de Ca^{2+} intracelular dentro de los astrocitos.
Los experimentos llevados a cabo en medio exento de Ca^{2+}
muestran, por el contrario, un aumento escaso pero todavía masivo
intracelular de Ca^{2+} dentro de los astrocitos cuando se emplean
juntos ACH y Cl-adenosina; esto demuestra que el
Ca^{2+} intracelular se moviliza.
La figura 2 muestra un experimento de formación
de imágenes por fluorescencia típico, tal como se describe en la
página 9, en que la curva de dosis-efecto del
aumento intracelular de Ca^{2+} desencadenado por ACH en
astrocitos, con la acción simultánea de Cl-adenosina
1 \muM, es desplazada considerablemente hacia la izquierda. En
este caso, el nivel de ACH ha de ser únicamente de 100 nM, con el
fin de producir una señal de Ca^{2+} de igual magnitud, para la
que sería necesaria una concentración de ACH treinta veces mayor
(más de 3 \muM) en ausencia de un efecto de adenosina
cooperante.
La figura 3 muestra los resultados de un
experimento de formación de imágenes por fluorescencia típico, tal
como se describe en la página 9, en el que se determina las
concentraciones de Cl-adenosina necesarias para una
movilización de Ca^{2+} en presencia de ACH 100 nM.
Claims (3)
1. Preparado de combinación, que contiene al
menos
- 1)
- un compuesto que presenta un efecto inhibidor de la acetilcolinesterasa que muestra un efecto muscarinógeno, elegido del grupo de tetrahidroaminoacridina, 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]-metil-piperidina y milamelina,
- 2)
- un compuesto que aumenta el nivel de adenosina extracelular endógeno, elegido del grupo de derivados de xantina de la fórmula I
y/o sales fisiológicamente
compatibles del compuesto de la fórmula I, en
donde
R^{1}
representa
- a)
- oxoalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede sen lineal o ramificada,
- b)
- hidroxialquilo con 1 a 8 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada y cuyo grupo hidroxi representa una función alcohol primaria, secundaria o terciaria, o
- c)
- alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada,
R^{2}
representa
- a)
- un átomo de hidrógeno o
- b)
- alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede sen lineal o ramificada,
R^{3}
representa
- a)
- un átomo de hidrógeno,
- b)
- alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada,
- c)
- alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos está interrumpida por un átomo de oxígeno,
- d)
- oxoalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada.
- 3)
- un soporte farmacéutico
- con un aumento supraaditivo del efecto muscarínico en el caso de enfermedades neurodegenerativas, para la aplicación simultánea, separada o escalonada en el tiempo.
2. Preparado de combinación según la
reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos en él
contenidos son propentofilina y
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-l-inandon)-2-il]-metil-piperidina.
3. Uso del preparado de combinación según las
reivindicaciones 1 ó 2 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular la
demencia senil.
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