KR19980071717A - 치매 치료용 배합 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아세트콜린에스테라제-억제 작용을 갖거나 무스카린생성 작용(muscarinergic action)을 나타내는 화합물 및 치매 치료에 적합한 수준으로 내인성의 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 화합물을 함유하는 배합 제제에 관한 것이다.

Description

치매 치료용 배합 제제
본 발명은 콜린성 뉴우런의 파괴 및 콜린성 결핍[참조: Tohgi et al., Neurosci. Lett. 177(1994), 1939-1942]을 수반하는 신경변성 장해의 결과인 치매를 치료하기 위한 약제학적인 배합 제제에 관한 것이다. 이 배합 제제은 무스카린 수용체 자극에 의해 유발되는 Ca2+에 의존적인 신호 전달을 증가시켜 콜린성 결핍을 상쇄한다. 이러한 증가는 협동적인 아데노신 작용, 즉 무스카린성 수용체 효능제 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제(AChE 억제제)와 함께 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 물질의 배합에 의해 확실하게 달성될 수 있다. 노인성 치매의 치료요법으로써 지금까지 주로 실시된 약리학적 방법은, 무스카린성 효능제 또는 수용체에서 내인성 아세틸콜린(ACh)의 농도를 증가시키는 AChE 억제제를 투여함으로써 무스카린 수용체 활성을 유지시키는 것이다. 콜린성 뉴우런 시스템의 파괴가 계속될 때, AChE 억제에 의해서 적절한 세포 기능이 실제로 달성될 수 있도록 하기에 충분하도록 ACh 농도가 증가될 수 있을지는 의문이다. 더구나, AChE 억제제는 특이성의 결여와 함께 심각한 부작용을 나타낸다. 따라서 무스카린 수용체를 통하여 중재되는 ACh 농도의 불충분한 작용을 다른 작용기작에 의해 효능화시키는 것이 바람직하며, 적절한 배합 치료의 발달에 기초가 될 수 있다.
ACh가 신경 세포 뿐만 아니라 신경교(glia) 세포(성상세포, astrocyte)의 기능에도 영향을 미친다는 것은 공지되어 있다[참조: Messamore et al., Neuroreport, 5(1994), 1473-1476]. 병리학적 신경교 세포 반응은 치매의 병리학에서 매우 중요한 역할을 하기 때문에[참조: Akiyama et al., Brain Res. 632(1993), 249-259], 배양된 성상세포는 시험관 모델 시스템으로 선택된다. 무스카린성 수용체에 의해 유발되는 세포내 Ca2+의 방출에 대한 효과는 역학적인 형광 영상화 방법을 사용하여 시험한다.
본 발명에 이르러 농도에 의존적인 방식으로, 배양된 랫트의 성상세포에서 Cl-아데노신이 무스카린성 세포내 Ca2+방출을 효능화시킴이 밝혀졌다(도 1 내지 3 ; 표 1 및 2를 참조). 즉, Cl-아데노신 1μM의 존재하에서도, ACh에 의해 유발되는 세포내 Ca2+의 방출이 약 30배 효능화된다는 것이 측정되었다. 이 효과는 니코틴성 ACh 수용체 길항제에 의해 억제되지 않으며 무스카린성 수용체 길항제의 사용에 의해 억제될 수 있다(표 3). Cl-아데노신은 또한 무스카린성 길항제인 옥소트레모린-M에 의해 유발되는 세포내 Ca2+의 방출을 효능화한다(표 4). Cl-아데노신 효능화 효과를 증명하는 실험들의 대부분(n200)이 100nM의 ACh 농도에서 실시되었다. 이런 낮은 농도에서, ACh 자체는 비활성이다. Cl-아데노신 자체 또한 시험된 농도 범위(3nM 내지 3μM)에 걸쳐 비활성이다. 100nM의 ACh와 협동적으로 Ca2+의 신호를 유발시키는데 필요한 Cl-아데노신의 농도를 측정하는 용량-효과 실험은 마이크로몰의 Cl-아데노신 농도에서 효능화 효과를 보여준다. 최고 유효 농도는 1μM이다. Cl-아데노신은 이의 수용체 친화력에 있어 내인성 아데노신과 일치하며[참조: Daly et al., Life Sci., 28(1981), 2083-2097], 이는 생리학적 나노몰 농도 범위[참조: Ballarin et al., Acta Physiol. Scand., 142(1991), pages 97-103] 내지 1μM까지의 세포외 아데노신 농도의 증가가 또한 무스카린 수용체가 유효하게 되는 준최고(subthreshold) ACh 농도를 가져오는데 충분함을 의미한다.
상기 실험 결과로부터, 치매에서 무스카린성 수용체를 통해 중재되는 콜린생성 작용에 대한 부작용이 세포외 아데노신 농도의 증가에 의해 개선될 수 있음이 증명되었다. 세포외 아데노신 농도의 증가는 프로펜토필린과 같은 아데노신 흡수 억제제의 결합 투여(coupled administration)에 의해 가능하다[참조: Parkinson et al., Gem. Pharmacol. 25(1994), 1053-1058]. 세포외 아데노신 농도의 약리학적인 증가는 또한 배합 치료요법에서 임의로 사용된 AChE 억제제 또는 무스카린성 수용체 효능제의 보다 낮은 투여량을 허용하면서도, 바람직하지 않은 부작용이 위험을 감소시킨다.
도 1 내지 도 3은 Cl-아데노신의 존재 또는 부재하에서 아세틸콜린 또는 옥소트레모린에 의한 세포내 Ca2+농도 변화를 측정한 형광 영상화 실험 결과를 도시한 것이다.
따라서 본 발명은 적어도
1) 아세틸콜린에스테라제-억제 작용(소위 AChE 억제제)을 갖거나 무스카린생성 작용을 나타내는 화합물,
2 )내인성의 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 화합물 및
3) 약제학적인 부형제를 포함하는, 신경변성 장해에서 무스카린성 작용을 고부가적으로(superadditive) 증가시키는 동시, 별개 또는 연속 투여용 배합 제제에 관한 것이다.
ACh 억제 작용을 갖는 공지된 화합물로는 예를 들어 9-아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로아크리딘(타크린, COGNEX) 및 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘(E2020, ARICEPT)이 있다. 공지된 무스카린성 효능제에는 예를 들어, 밀라멜린이 있다.
내인성의 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 1의 크산틴 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
상기식에서
R1은 a) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 3 내지 8의 옥소알킬,
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하이드록실 그룹이 1급, 2급 또는 3급 알코올 작용성인 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 또는
c) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R2은 a) 수소 원자 또는
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R3은 a) 수소 원자,
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬,
c) 탄소쇄가 산소 원자에 의해 차단된 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는
d) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 3 내지 8의 옥소알킬이다.
바람직하게는, 화학식 1의 화합물은
R1이 a) 직쇄 또는 측쇄인 탄소수 4 내지 6의 옥소알킬 또는
b) 탄소수 3 내지 6의 알킬이고,
R2가 a) 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R3이 a) 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는
b) 탄소수 3 내지 6의 옥소알킬인 화합물이다.
특히 바람직하게는 1-(5-옥소헥실)-3-메틸-7-n-프로필크산틴(프로펜토필린)이다.
예로서, 하기의 화학식 1의 화합물을 언급할 수 있다 :
1-(5-하이드록시-5-메틸-헥실)-3-메틸크산틴,
7-(에톡시메틸-1-(5-하이드록시-5-메틸헥실)-3-메틸크산틴,
1-(5-옥소헥실)-3,7-디메틸크산틴,
7-(2-옥소프로필)-1,3-디-n-부틸크산틴 또는
1-헥실-3,7-디메틸크산틴.
화학식 1의 크산틴 유도체의 생리학적으로 허용되는 적합한 염은, 예를 들어 생리학적으로 허용되는 유기 암모늄 염기의 염을 포함하는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄염이다.
화학식 1의 화합물은 공지된 방법으로 표준 조건하에서 제조한다(US 4,289,
776, US 4,833,146, US 3,737,433).
반응의 출발 물질은 공지되어 있으며 또한 문헌에 공지된 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 용어 고부가적으로(superadditive)는 각 작용의 총합보다 더욱 큰 작용을 의미한다.
바람직한 배합 제제은 프로펜토필린 및 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘을 포함한다.
발명에 따른 배합 제제은 예를 들면 치매, 특히 노인성 치매 치료용으로 적합하다.
발명에 따른 배합 제제은 또한 성분들이 나란히 배치됨으로써 동시에, 별개로 또는 연속적으로 동일한 사람 또는 동물체에 투여될 수 있는 배합팩(combination pack) 또는 배합 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은
1) 아세틸콜린에스테라제 억제 작용을 갖거나 무스카린생성 작용을 나타내는 화합물,
2) 내인성의 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 화합물 및
3) 약제학적 투여 형을 부여하는 통상의 약제학적 부형제를 가공함을 포함하는 배합 제제의 제조방법에 관한 것이다.
발명에 따른 배합 제제은 캅셀제(통상적으로 어떠한 약제학적 부형제를 포함하지 않는 미세 캅셀제를 포함), 정제(제피 정제 및 환제 포함) 또는 좌제와 같은 약제학적 형태의 용량 단위로 존재할 수 있고, 여기서, 캅셀이 사용되는 경우, 캅셀 물질은 부형제의 작용 및 성분이 예를 들어, 분말, 겔, 분산액 또는 용액으로서 존재할 수 있도록 보장해야 한다. 그러나 각각의 바람직한 약제학적 부형제와 함께 계산된 양의 활성 화합물을 함유하는 2개의 활성 화합물 성분 1) 및 2)를 갖는 경구 제제를 제조하는 것이 특히 유리하고 간단하다. 직장 치료요법에 적절한 제제(좌제)을 또한 사용할 수 있다. 마찬가지로, 연고 또는 크림 제제의 경피적 적용, 본 발명에 따른 배합물을 함유하는 용액의 비경구적 주사(복막내, 피하내, 정맥내, 동맥내, 근육내) 또는 주입이나, 또는 이러한 용액의 경구 투여가 또한 가능하다. 활성 화합물외에 연고, 페이스트, 크림 및 산제는 통상적인 부형제, 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 활석, 산화아연, 락토오스, 규산, 알루미나, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다.
정제, 환제 또는 입제는 압축, 침지 또는 유동층 공정(fluidization bed processes) 또는 피복팬과 같은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있고, 부형제, 및 젤라틴, 아가로오스, 전분(예:감자, 옥수수 또는 밀의 전분), 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 실리카, 락토오스와 같은 각종의 슈가, 탄산마그네슘 및/또는 인산칼슘과 같은 다른 통상적인 보조제를 포함할 수 있다. 피복액은 일반적으로 슈가 및/또는 전분 시럽으로 이루어지고, 대부분이 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 합성 셀룰로오스 에스테르, 표면 활성 물질, 가소제, 색소 및 선행 분야에서 상응하는 유사한 첨가제를 추가로 함유한다. 약제학적인 형태를 제조하기 위하여, 어떠한 통상적인 흐름-조절 약제, 윤활제 또는 마그네슘 스타아레이트와 같은 활주제 및 방출 약제를 사용할 수 있다.
제제는 바람직하게는 제피/코어 정제 또는 다층 정제의 형태를 지니며, 활성 성분 (2)는 제피내, 코어내 또는 한쪽 층내에 존재하는 반면, 활성 성분 (1)은 코어내, 제피내 또는 다른 층내에 존재한다. 활성 화합물 성분은 또한 서방형으로 제조되거나, 방출을 지연시키는 물질(예: 셀룰로즈 또는 폴리스티렌 수지계 물질, 즉 하이드록시에틸셀룰로즈)상에 흡착되거나 또는 이러한 물질내에 포함된다. 활성 화합물의 지연된 방출은 또한 통상의 장용 제피물과 관련된 층 또는 구획을 제공함으로써 달성할 수 있다.
사용될 용량은 물론, 치료될 생물체(즉, 사람 또는 동물), 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 증상의 중증도, 치료될 장해, 존재할 수 있는 동시 장애(존재할 경우), 기타 약제와의 동시 치료의 특성 또는 치료 횟수에 따른다. 용량은 일반적으로 하루에 수회 수터되며 바람직하게는 하루에 1 내지 3회 투여된다. 개개 활성 화합물의 사용량은 본원에서는 각각의 개개 활성 화합물의 추천되는 일일 용량을 기준으로 하며, 배합 제제내에서는 일반적으로 추천되는 일일 용량의 10 내지 100%, 바람직하게는 20 내지 80%, 특히 50%이어야 한다. 따라서, 본 발명에 따른 배합 제제를 사용한 적합한 치료요법은 예를 들면, 1) 프로펜토필린 100 내지 600mg, 바람직하게는 200 내지 400mg, 특히 300mg 및 2) 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 2 내지 20mg, 바람직하게는 5 내지 10mg(여기서, 이러한 양은 물론, 개개 용량의 수 및 치료될 질병에 따른다)으로 이루어진 본 발명에 따른 배합 제제의 개개 용량(여기서, 개개 용량은 별개 또는 동시 투여되는 용량 단위로 이루어질 수 있다)으로 이루어진다.
약리학적 실시예
성상세포 배양
피질 성상세포 배양물은 에테르 마취하에 참수시킨 후 어미로부터 입수한 19 내지 20일된 위스타(Wister) 랫트 태아의 대뇌 피질에서 기원한다. 뇌를 꺼낸 후, 피질 조직을 피펫으로 흡입하여 15%의 태 송아지 혈청이 첨가된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium, DMEM)로 옮긴다. 렌즈 조직을 통해 여과한 후, 세포 현탁을 유리 슬라이드(폴리에틸렌이민으로 피복됨)에 이동시키고 1주일에 2회씩 배지를 교환하면서 표준 상태하 배양기의 배양 용기에서 배양한다. 약 7일 후, 세포를 수거하고 트립신 처리(신경세포를 제거하기 위해) 후, 다시 5×1014세포/㎠의 농도로 다시 이동시키고 실험개시때까지 6 내지 8일을 더 배양한다. 이 배양물은 성상세포 표지물 GFAP(산성의 신경교 섬유성 단백질)에 대하여 양성 면역 반응을 갖는 95%이상의 성상세포로 이루어져 있다.
세포내의 Ca2+농도 측정 및 이의 실험적 영향을 측정하기 위한 형광 영상화 실험
실험 시작시(다시 이동시킨 후 6 내지 8일째), 배양된 성상세포를 37℃에서 1시간동안 BHKR[중탄산염 처리되고, HEPES로 완충된 크레브스-링거(Krebes-Ringer)용액]내에서 5μM의 퓨라-2-아세톡시메틸 에스테르(분자성 프로브)와 함께 배양됨으로써 특이성을 갖게 된 Ca2+형광성 표지와 함께 로딩한다. 로딩 후, 배양된 성상세포를 포함하는 유리 슬라이드를 측정 챔버로 이동하여 형광 영상화 측정 상태의 역 형광 현미경(Zeiss Axiovert 100, Zeiss Fluar 40× 배율)상에 장착시킨다. 챔버에 온도가 조절(37℃)된 BHKR을 실험 기간(일반적으로 20 내지 30분)동안 600㎕/분의 유속으로 연속하여 주입한다. 측정은 FUCAL 형광 영상화 시스템(T.I.L.L Photonics GmbH, Planegg)을 사용하여 실시하고, 340㎚ 및 380㎚에서의 2개의 여기 파장에 의한 여기후 420㎚이상으로 방사된 형광을 CCD카메라(CS 90, Theta System, Grobenzell)를 사용하여 측정하여 상응하는 Ca2+의 농도를 계산한다. 측정은 주입된 배지로 여러 가지 시험 물질의 첨가 전, 첨가 동안 및 첨가 후의 각 경우에서 12초의 시간 간격을 두고 수행한다. 세포내 Ca2+농도의 변화는 다양하며, 각 경우에 적절히 채택된 측정창에 대해 특이적인 개개 세포의 수준에서 측정된다.
다양한 시험 물질(Cl-아데노신의 존재 또는 부재에서 아세틸콜린 또는 옥소트레모린)은 원칙적으로 1분 간격으로 주입 배지에 첨가된다. 유발된 세포내 Ca2+상승은 일시적이기 때문에, 결과 표들 및 곡선에서 보여주는 세포내 Ca2+농도의 변화는 각 경우 측정된 피크 수치에 기초한다.
세포내 Ca2+농도의 증가(nM)
아세틸콜린(nM) 세포내 Ca2+의 농도(nM)
첨가 전 + 1μM Cl-아데노신
3 14.17 ± 2.87
10 23.59 ± 4.25
100 2.18 ± 1.8 56.27 ± 6.7
300 1.45 ± 1.57 107.27 ± 9.41
1000 19.83 ± 3.24
3000 41.91 ± 5.59 182.18 ± 12.27
6000 73.79 ± 10.94
10 000 126.79 ± 12.07 220.99 ± 10.97
30 000 241.20 ± 10.38
100 000 192.74 ± 16.61
300 000 203.49 ± 15.46
평균 수치 ± SEM, 측정된 세포수 n=45(각각의 측정에 대해)
표 1은 성상세포에서 ACh에 의해 유발된 세포내 Ca2+증가의 용량-효과곡선이 1μM의 Cl-아데노신과 동시 작용에 의해 우측으로 상당히 이동되었음을 보여준다. 협동적인 아데노신 작용이 없을 경우 30배 더 높은 ACh 농도(3μM 이상)에 대해 동일하게 큰 Ca2+신호를 생성하기 위해서는 ACh 수준만 100nM이 되어야 한다. 이러한 협동적인 효과에 필요한 임계적인 아데노신 증가는 아데노신 흡수 억제제 프로펜토필린을 사용하는 치료요법에 의해 약리학적으로 실행되어야 하는 범위내에 속해야 한다.
Cl-아데노신 (nM) 세포내 Ca2+농도(nM)
첨가 전 + 100nM 아세틸콜린
3 10.54 ± 1.57 1.57 ± 2
10 8.29 ± 1.69 5.06 ± 3.28
100 11.31 ± 1.92 4.82 ±3 .43
300 8.45 ± 1.64 11.56 ± 4.42
1000 14.2 ± 2.23 32.35 ± 5.49
3000 15.99 ± 2.26 104.16 ± 13.82
평균 수치 ± SEM, 측정된 세포수 n=40(각각의 측정에 대해)
표 2는 100nM의 ACh의 존재하에 Ca2+의 변화에 필요한 Cl-아데노신 농도를 보여준다.
배양된 피질 성상세포내에서 100nM의 아세틸콜린 및 1μM의 Cl-아데노신에 의한 세포내 Ca2+농도 증가에 있어, 니코틴성 아세틸콜린 수용체(헥사메토늄) 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체(pFHHSiD)의 길항 효과
시험 물질 Ca2+의 증가(대조군 %)
헥사메토늄 10μM 90.7 ± 6.26 n=13
pFHHSiD 50nM 53.9 ± 7.2 n=19
pFHHSiD 200nM 22 ± 4.7 n=5
pFHHSiD(헥사하이드로실라디페니돌 하이드로클로라이드, p-플루오로 동족체) ; 제조회사 : RBI (Research Biochemicals International)
세포내 Ca2+증가 퍼센트에 있어 평균치 ± SEM은 길항작용의 부재하에 100nM의 아세틸콜린 및 1μM의 Cl-아데노신에 의해 달성된다(대조치 100%). 대조치로서, 98.4±6.4nM의 세포내 Ca2+증가가 측정되었다(n=125).
표 3은 Cl-아데노신에 의해 효능화된 ACh 효과가, 니코틴성 수용체 억제제에 의해서가 아닌 무스카린성 수용체 억제제에 의해서 길항되는, 무스카린성 수용체를 통해 중재된 대표적인 ACh 효과임을 나타낸다.
배양된 피질 성상세포에서 세포내 Ca2+함량에 대한 Cl-아데노신 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 효능제 옥소트레모린-M의 효과
아세틸콜린 수용체 효능제 Ca2+증가(nM)
옥소트레모린-M 100nM 3.3 ± 5.7
옥소트레모린 100nM + Cl-아데노신 1μM 93.33 ± 23.7
평균치 ± SEM(n=6)
표 4는 Cl-아데노신이 또한 무스카린성 수용체 효능제에 의해 유도되는 Ca2+신호를 효능화한다는 것을 보여준다.
도 1은 8쪽에 기술된 형광 영상화 실험의 결과를 보여준다. 단독으로 사용된 100nM의 ACh 및 1μM의 Cl-아데노신은 비활성이다. 이들의 배합은 배양된 성상세포내에서 극적인 세포내의 Ca2+증가를 초래한다. ACh 및 Cl-아데노신을 함께 적용시켰을 때 Ca2+이 없는 배지에서 실시된 동일한 실험은 좀더 낮으나 여전히 높은 세포내 Ca2+의 증가를 보여주며, 이는 세포내의 Ca2+가 이동되었음을 보여준다.
도 2는 8쪽에 기술된 형광 영상화 실험의 결과를 보여주는 것으로, 여기서, 성상세포내에서 ACh에 의해 유발된 세포내 Ca2+증가의 용량-효과 곡선이 1μM의 Cl-아데노신 동시 작용에 의해 우측으로 상당히 이동한 것을 보여준다. 여기서, 동일한 Ca2+신호를 생성하기 위한 Ach 농도는 100nM이나, 아데노신의 협동 작용이 없을 경우에는 동일한 Ca2+신호를 생성시키기 위한 ACh 농도는 30배 더 높게 요구된다(3μ 이상).
도 3은 8쪽에 기술된 형광 영상화 실험의 결과를 보여주는데, 여기서는 ACh 100nM의 존재하 Ca2+의 이동에 필요한 Cl-아데노신의 농도를 측정한다.
본 발명의 배합 제제는 신경변성 장해에서 무스카린 작용을 고부가적으로 증가시킴으로써, 노인성 치매를 바람직하지 않은 부작용없이 치료하는데 사용될 수 있다.

Claims (6)

1) 아세틸콜린에스테라제-억제 작용을 갖거나 무스카린생성 작용(muscarinergic action)을 나타내는 화합물,
2) 내인성의 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 화합물 및
3) 약제학적인 부형제를 함유하는, 신경변성 장해에 있어 무스카린성 작용을 고부가적으로 증가시키는 동시, 별개 또는 연속 투여용 배합 제제.
제1항에 있어서, 아세틸콜린에스테라제-억제 작용을 갖는 화합물이 9-아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로아크리딘, 1-벤질-4-(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 및 밀라멜린으로 이루어진 그룹중에서 선택된 배합 제제.
제1항에 있어서, 내인성의 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 화합물이 화학식 1의 크산틴 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 배합 제제.
화학식 1
상기식에서
R1은 a) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 3 내지 8의 옥소알킬,
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하이드록실 그룹이 1급, 2급 또는 3급 알코올 작용성인 탄소수 1 내지 8의 하이드록시알킬 또는
c) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R2은 a) 수소 원자 또는
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며,
R3은 a) 수소 원자,
b) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬,
c) 탄소쇄가 산소원자에 의해 차단된 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는
d) 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 3 내지 8의 옥소알킬이다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물들이 프로펜토필린 및 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘인 배합 제제.
신경변성 장해, 특히 노인성 치매 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 배합 제제의 용도.
1) 아세틸콜린에스테라제 억제 작용을 갖거나 무스카린생성 작용을 나타내는 화합물,
2) 내인성의 세포외 아데노신 농도를 증가시키는 화합물 및
3) 약제학적 투여 형을 제공하는 통상의 약제학적 부형제를 가공함을 포함하는, 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 배합 제제의 제조 방법.
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