KR100480662B1 - 신경돌기성장을촉진시키는조성물및그방법 - Google Patents

신경돌기성장을촉진시키는조성물및그방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100480662B1
KR100480662B1 KR1019970709288A KR19970709288A KR100480662B1 KR 100480662 B1 KR100480662 B1 KR 100480662B1 KR 1019970709288 A KR1019970709288 A KR 1019970709288A KR 19970709288 A KR19970709288 A KR 19970709288A KR 100480662 B1 KR100480662 B1 KR 100480662B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
straight
neuroaffinity
formula
factor
fkbp12
Prior art date
Application number
KR1019970709288A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990022819A (ko
Inventor
아미스테드 데이비드 엠.
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23930232&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100480662(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR19990022819A publication Critical patent/KR19990022819A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100480662B1 publication Critical patent/KR100480662B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신경세포내 신경돌기 성장을 자극시키는 약학 조성물 및 그 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 FK-506 결합 단백질(FKBP) 및 신경친화성 인자, 예를 들면 신경 성장 인자 NGF에 결합하는 신경친화성 양의 화합물을 포함한다. 상기 방법은 상기 조성물 또는 신경 친화성 인자를 포함하지 않은 FKBP 결합 화합물을 함유한 조성물로 신경 세포를 처리하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 질병 또는 물리적 외상에 의하여 형성된 신경 세포 손상을 치유 향상시키는데 사용할 수 있다.

Description

신경돌기 성장을 촉진시키는 조성물 및 그 방법
본 발명은 신경세포내 신경돌기 성장을 촉진시키는 약학 조성물 및 그 방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 FK-506 결합 단백질(FKBP) 및 신경친화성 인자, 예를 들면 신경 성장 인자(NGF)에 결합하는 화합물을 신경친화적 양으로 포함한다. 상기 방법은 상기 조성물 또는 신경 친화성 인자를 함유하지 않은 FKBP 결합 화합물을 포함하는 조성물로 신경세포를 처리하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 질병 또는 물리적 외상에 의해 발생된 신경세포 손상의 치유를 향상시키는 데 이용할 수 있다.
임뮤노필린(immunophilin)은 시클로스포린 A, FK-506 및 라파마이신(rapamycin)과 같은 면역억제 약물의 작용을 조절하는 가용성 단백질의 부류이다. 특히 관심이 가는 것은 12 kDa 임뮤노필린, FK-506 결합 단백질(FKBP12)이다. FKBP12는 FK-506 및 라파마이신과 결합하여, T 세포의 활성 및 증식을 억제시킨다. 흥미롭게도, FK-506 및 라파마이신의 작용 메카니즘은 서로 다르다{S.H. 솔로몬 등의 문헌[Nature Med., 1, pp 32-37(1995)] 참조}.
FK-506은 FKBP12와 결합하고, 이 형성된 복합체는 세포질 인산효소인 칼시뉴린(calcineurin)에 결합하여 그것을 억제시킨다. 칼시뉴린의 인산효소 활성은 전사 인자 NF-AT의 탈인산화 및 후속적인 핵 내로의 전위에 필요하다. NF-AT는 인터루킨-2 유전자의 활성화를 일으켜 T 세포 증식을 조절한다.
한편, 라파마이신-FKBP12 복합체는 RAFT1/FRAP라고 불리우는 미지의 기능을 갖는 단백질과 결합한다. 이러한 3원 복합체는 T 세포에서 세포 주기 진행에 필요한 세포내 다양한 키나제(즉, p70S6, p34cdc2, cdk2)를 억제시키는 것으로 공지되어 있다. 또한, 라파마이신은 FK-506의 잠재적 길항물질로도 공지되어 있는데, 이는 라파마이신이 FKBR12 결합에 대한 경쟁 억제제로서 작용하기 때문이라고 추정된다.
최근에는 FKBP가 인체에서 다른 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. FKBP12는 세포내 칼슘 이온 경로, 즉 리아노딘(ryanodine) 수용체(RyR) 및 이노시톨(inositol) 1,4,5-트리포스페이트 수용체(IP3R){T. 제야라만 등의 문헌[J. .Biol. Chem., 267, pp. 9474-77(1992)] 및 A. M. 카메론 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, pp. 1784-44(1995)}와 복합체를 형성하여, 칼슘 방출을 안정화시키는 데 도움을 주는 것으로 밝혀졌다. 리아노딘 수용체는 골격근, 심근, 뇌 및 다른 흥분 조직에 존재하는 것으로 밝혀졌다. IP3R은 세포 표면에서 포스포리파제 C를 활성화시키고, 이노시톨 1,4,5-트리포스파제(IP3)를 생성시키는 역할을 하는 호르몬 및 신경세포 전달물질에 의해 유발된 세포내 칼슘 방출을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 대부분의 IP3R은 소포체와 결합하는 것으로 밝혀졌지만, 일부의 IP3R은 세포 표면에 존재하여 세포 내로의 칼슘 유입을 조절할 수도 있다.
FK-506 및 라파마이신은 RyR 및 IP3R 수용체로부터 FKBP12를 분리시킬 수 있는 것으로 입증되었다. 각각의 경우, FKBP12의 "분리"는 칼슘 경로로부터 칼슘의 누출을 증가시켜, 세포내 칼슘 농도를 저하시킨다.
FKBP12의 또다른 역할은 신경세포내 신경돌기의 과성장을 조절하는 것이다. W.E. 라이온스 등의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 3191-95(1994)]에서는 FK-506이 신경 성장 인자(NGF)와 함께, 래트 크롬친화성세포종 세포주에서 신경돌기 과성장을 촉진시키는 데 있어 상승 작용을 하는 것으로 입증되었다. 흥미롭게도, 라피미신은 신경돌기 과성장에 미치는 FK-506의 작용을 억제시키는 것이 아니라 오히려 그 자체가 신경친화성이기 때문에 FK-506과 함께 부가적인 작용을 나타내 보였다. 감각 신경절에서도, FK-506이 신경친화성 작용을 나타내 보이는 것으로 밝혀졌지만, 그러한 작용은 라파마이신에 의해 저지되었다. 이들 결과에 근거하여, 상기 문헌의 저자들은 FK-506가 FKBP12 및 칼시뉴린과 복합체를 형성하여 칼시뉴린의 인산효소 활성을 억제시킴으로써 신경친화성 작용을 발휘한다고 생각하게 되었다. 또한 상기 저자들은 FK-506기 "분리" 메카니즘, 예를 들면 RyR 및 IP3R로부터 FKBP12를 제거하는 것과 관련된 메카니즘을 통해 작용한다는 점을 제안하였다.
신경돌기 과성장을 촉진시킴으로써 치료할 수 있는 질환이 광범위하고, 이러한 특성을 지닌 것으로 공지된 FKBP12 결합 화합물이 비교적 소수인 점에 비추어 볼 때, 신경친화성 FKBP12 결합 화합물은 여전히 더 크게 요구되고 있다.
발명의 개요
본 출원인은, 종래 동시 발명했던 신규한 2 종류의 FKBP12 결합 화합물 또한 신경친화성 활성을 갖는다는 것을 발견함으로써, 상기 언급한 문제점을 해결하였다. 본 출원인은 FKBP12에 결합하는 아실화된 아미노산 유도체 시리즈를 PCT 특허 공개 WO 92/19593호 및 WO 94/07858호에 기재한 바 있었다. FKBP12 리간드의 또다른 시리즈는 본 출원인의 미국 특허 제5,192,773호와 제5,330,993호, 그리고 PCT 특허 공개 WO 92/00278호에 기재되어 있다. 각 시리즈의 화합물은 외인성 또는 내인성 NGF의 존재 하에 신경돌기 과성장을 촉진시킨다.
제공된 조성물은 상기 설명한 2 종류 중 하나에서 선택된 화합물 및 신경 성장 인자를 포함한다. 본 명세서에서 설명한 방법은 전술한 화합물을 사용하며, 전술한 화합물을 함유하여 신경돌기의 과성장을 이루는 조성물은 다양한 질병 및 물리적 외상에 의해 발생된 신경 손상을 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 상세한 설명
한 실시태양에 따르면, 본 발명은
(a) FKBP12에 친화성을 갖는 하기 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체,
(b) 신경친화성 인자, 및
(c) 약학적으로 적당한 담체
를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식(I)에서,
A는 O, NH 또는 N-(C1∼C4의 알킬)이고,
B는 수소, CHL-Ar, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C5∼C7)-시클로알킬, (C5∼C7)-시클로알케닐 또는 Ar치환된 (C1∼C6)-알킬 또는 (C2∼C6)-알케닐이거나, 또는 하기 화학식( i )이며,
상기 화학식 ( i )에서,
L 및 Q는 각각 수소, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐이고,
T는 Ar, 또는 3번 및 4번의 위치에 치환기를 갖는 치환된 시클로헥실이며, 이때 치환기는 각각 수소, 히드록실, O-(C1∼C4)-알킬 또는 O-(C2∼C4)-알케닐 및 카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택되고,
Ar은 수소, 할로, 히드록실, 니트로, CF3, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형
알킬 또는 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-(C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 O-((C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐), O-벤질, O-페닐, 아미노 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 1-나프틸, 2-나프틸, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택되며,
다시 상기 화학식(I)에서,
D는 U이고,
E는 산소 또는 CH-U이며, 단 D가 수소인 경우 E는 CH-U이거나, 또는 E가 산소인 경우 D는 수소가 아니고,
각각의 U는 수소, O-(C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 O-((C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐), (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐로 치환된 (C5-C7)-시클로알킬 또는 (C5∼C7)-시클로알케닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, [(C1∼C4)-알킬 또는 (C2∼C4)-알케닐]-Ar 또는 Ar로 이루어진 군 중에서 각각 선택되며,
J는 수소, 또는 C1 또는 C2의 알킬이고,
K는 (C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이거나,
또는 J와 K가 함께 O, S, SO 또는 SO2 치환기를 함유할 수 있는 5원∼7원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고,
탄소 1번 위치의 입체화학은 R 형태 또는 S 형태이다.
이러한 약학 조성물에 있어 FKBP12에 친화성을 갖는 화합물에서,
A는 산소이고,
J는 수소, 또는 C1 또는 C2의 알킬이며,
K는 (C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이거나,
또는 J와 K가 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하며,
탄소 1번 위치에서 입체화학은 S 형태인 것이 보다 바람직하다.
J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하고, E는 CH-U인 상기 바람직한 화합물에서, U는 디메틸아미노페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리메톡시페닐, 니트로페닐, 푸릴, 인돌릴, 피리딜 또는 메틸렌디옥시페닐인 것이 바람직하다.
J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하고, E는 산소인 상기 바람직한 화합물에서, B는 벤질, 나프틸, t-부틸, 수소, E-3-페닐-2-메틸-프로프닉-에닐, E-3-(4-히드록시페닐) 2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-[트랜스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로펜틸로프로필, E-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 또는 E-3-[시스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐인 것이 바람직하고,
D는 페닐, 메톡시페닐, 시클로헥실, 에틸, 메톡시, 니트로벤질, 티오페닐, 인돌릴, 푸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 니트로페닐, 플루오로페닐, 트리메톡시페닐 또는 디메톡시페닐인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 화학식(I)의 화합물은, 하기 실시예 1에 제시된 표 1a∼1d에 각각 기재되어 있는 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물이 가장 바람직하다.
이러한 조성물에 있어 FKBP12에 친화성을 갖는 화학식(I) 화합물의 합성은, 개시 내용이 본 발명에 참고 인용되어 있는 미국 특허 제5,192,773호 및 제5,330,993호와 PCT 특허 공재 WO 92/00278호에 기재되어 있다.
다른 실시태양에 따르면, 본 발명은
(a) FKBP12에 친화성을 갖는 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체,
(b) 신경친화성 인자, 및
(c) 약학적으로 적당한 담체
를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식(Ⅱ)에서,
는 CH2, 산소, NH 또는 N-(C1∼C4의 알킬)이고,
및 W는 각각
( i ) 수소, Ar', (C1∼C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)-시클로알킬 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)-시클로알킬 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)-시클로알케닐 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)-시클로알케닐 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar' 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 Ar' 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[여기서, 각각의 경우, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, SO, SO2, N 및 NR로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 R은 수소, (C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐 및 (C1∼C4)-가교 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 가교는 상기 헤테로원자 함유 사슬의 탄소 원자와 질소 원자 사이에서 형성되어 고리를 형성하고, 상기 고리는 Ar'기에 임의로 융합됨]이거나, 또는 하기 화학식(ii)이며,
상기 화학식 (ii)에서,
Q'는 수소, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고,
T'는 Ar', 또는 3번 및 4번의 위치에 치환기를 갖는 치환된 5원∼7원 시클로알킬이며, 이때 치환기는 각각 옥소, 수소, 히드록실, O-(C1∼C4)-알킬 및 O-(C2∼C4)-알케닐로 이루어진 군 중에서 선택되며,
Ar'는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐로 이루어진 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족기이거나, 또는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족기이고,
Ar'는 수소, 할로겐, 히드록실, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노, 카르복실, N-[(C1∼C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N,N-디-[(C1∼C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C5)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐]카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH=CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있으며,
X는 4-메톡시페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피라지닐, 퀴놀릴, 3,5-디메틸이소옥사조일, 이소옥사조일, 2-메틸티아조일, 티아조일, 2-티에닐, 3-티에닐 또는 피리미딜이며, q는 0 내지 2이고,
다시 상기 화학식(Ⅱ)에서,
G는 U'이고,
M은 산소 또는 CH-U'이며, 단 G가 수소인 경우 M은 CH-U'이거나, 또는 M이 산소인 경우 G는 U'이고,
U'는 수소, 0-[(C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬] 또는 0-[(C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, (C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐로 치환된 (C5∼C7)-시클로알킬 또는 (C5∼C7)-시클로알케닐, [(C1∼C4)-알킬 또는 (C2∼C4)-알케닐]-Y, 또는 Y이며,
Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 및 상기 Ar'에서 정의한 헤테로시클릭 방향족기로 이루어진 군 중에서 선택되고,
Y는 수소, 할로겐, 히드록실, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있으며,
J'는 수소, (C1∼C2)알킬 또는 벤질이며,
K'는 (C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 벤질 또는 시클로헥실메틸이거나,
또는 J'와 K'가 함께 O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원∼7원의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며,
m은 0 내지 3이다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 화학식(I)의 모든 화합물을 제외한 것이다.
이러한 약학 조성물에 있어 FKBP12에 친화성을 갖는 화합물에서,
B' 및 W는 각각
(i) 수소, Ar', (C1∼C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)-시클로알킬 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)-시클로알킬 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)-시클로알케닐 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)-시클로알케닐 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar' 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 Ar' 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[여기서, 각각의 경우, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, SO, SO2로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있임]이거나, 또는 하기 화학식(ii)인 것이 보다 바람직하다.
화학식 ( ii )
상기 화학식 (ii)에서,
Ar'는 수소, 할로겐, 히드록실, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 함유할 수 있고,
Y는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 및 상기 Ar'에서 정의한 헤테로시클릭 방향족기로 이루어진 군 중에서 선택된다.
다른 바람직한 실시태양에 따르면,
FKBP12에 친화성을 갖는 화학식(Ⅱ)의 화합물에 있어서,
하나 이상의 B' 또는 W는 (C2∼C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, (C5∼C7)-시클로알킬 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, (C5∼C7)-시클로알케닐 치환된 (C2-C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐, 및 Ar' 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐로 이루어진 군 중에서 각각 선택된다.
대안으로, 하나 이상의 B' 또는 W는 화학식 -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar'에 의해 각각 표시되고,
상기 식 중에서,
Z는 CH2, O, S, SO, SO2, N 및 NR로 이루어진 군 중에서 각각 선택되고,
r은 0 내지 4이며,
s는 0 내지 1이고,
Ar' 및 R은 상기 화학식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같다.
화학식(Ⅱ)의 또다른 대안적인 실시태양에 있어서,
하나 이상의 B' 또는 W는 Ar', Ar'-치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 Ar'-치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐로 이루어진 군 중에서 각각 선택되고,
Ar'는 N-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1∼C5)-알킬 또는 (C2∼C5)-알케닐]카르복사미드, N,N-디-[직쇄형 또는 분지쇄형 (C1∼C5)-알킬 또는 (C2∼C5)-알케닐]카르복사미드, N-모르폴리노카르복사미드, N-벤질카르복사미드, N-티오모르폴리노카르복사미드, N-피콜리노일카르복사미드, O-X, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X 및 CH = CH-X로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며,
Ar', X 및 q는 상기 정의한 바와 같다.
약학 조성물에 사용된 화학식(Ⅱ)의 화합물은, 실시예 1에 제시한 표 2a∼2h에 기재되어 있는 화학식(Ⅱ')의 화합물 중에서 선택하는 것이 가장 바람직하다.
화학식(Ⅱ)의 화합물의 합성은, 개시 내용이 본 명세서에서 참고 인용되어 있는 본 출원인의 PCT 특허 공개 WO 92/19593호 및 WO 92/07858호에 상세히 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물 및 방법에 사용된 FKBP12 결합 화합물은 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 것으로 정의된다. "약학적으로 허용 가능한 유도체"라는 용어는, 신경 돌기 과성장을 증진 또는 촉진시키는 성능을 특징으로 하는, 본 발명의 화합물 또는 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 (간접 또는 직접) 제공 할 수 있는 임의의 다른 화합물, 또는 이들의 대사물질 또는 잔류물의 모든 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 그러한 에스테르의 염을 의미한다.
FKBP12 결합 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 경우, 그러한 염은 무기산 또는 유기산 및 염기로부터 유도하는 것이 바람직하다. 특히 그러한 산 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 염기 염으로는 암모늄 염, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민염 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등에 의해 4급화시킬 수 있다. 이로써, 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 FKBP12 결합 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적당한 작용기들을 현수시킴으로써 변성시킬 수 있다. 그러한 변성은 해당 기술 분야에 공지되어 있으며, 그 예로는 주어진 생물학적계(예, 혈액, 림프계, 중추신경계) 내로 생물학적 침투성을 증가시키고, 경구생체내 이용효율을 향상시키며, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키고, 대사 및 배출율을 변경시키는 것들이 있다.
본 발명의 FKBP12 결합 화합물의 신경친화성 활성은 FKBP12에 대한 친화성 및 FKBP12 로토마제(rotomase) 활성을 억제시키는 성능과 직접적으로 연관이 있다. 이들 특성을 정량화시키기 위해서는, 해당 기술 분야에 공지된 여러 측정검사를 이용할 수 있다. 예를 들면, 레포팅 리간드로서 표지화된 FK-506을 사용하는 경쟁적 LH20 결합 측정검사는 M. W. 하딩 등의 문헌[Nature, 341, pp. 758-60(1989)] 및 J. J. 시에키에르카 등의 문헌[Nature, 341, pp. 755-57(1989)]에 기재되어 있다.
상기 측정검사는 FKBP12 로토마제 활성의 억제를 측정하는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 측정검사도 상기 M. W. 하딩 등의 문헌 및 J.J. 시에키에르카 등의 문헌에 기재되어 있다. 이 측정검사에 있어서, 인공 기질, 즉 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐라이드의 이성질화는 분광학적으로 수행한다. 이 측정검사는 시스 형태의 기질, FKBP12, 억제제 및 키모트립신을 포함한다. 키모트립신은 기질의 시스 형태가 아니라 트랜스 형태로부터 p-니트로아닐라이드를 절단할 수 있다. p-니트로아닐라이드의 방출을 측정한다.
상기 각각의 약학 조성물내 제2 성분은 신경친화성 인자이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "신경친화성 인자"라는 용어는 신경 조직의 성장 또는 증식을 촉진시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, "신경친화성 인자"라는 용어는 본 명세서에서 기재된 FKBP12 결합 화합물 뿐만 아니라 FK-506 및 라파마이신을 제외한 것이다.
다수의 신경친화성 인자는 해당 기술 분야에 확인되고 있는데, 이들 인자 중 어떠한 것도 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 이러한 신경친화성 인자로는 신경성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF-1) 및 gIGF-1과 같은 그 활성 절단된 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경친화성 인자(BDNF), 섬모 신경친화성 인자(CNTF), 신경교세포주 유도된 신경친화성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5)을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물내 가장 바람직한 신경친화성 인자는 NGF이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물의 제3 성분은 약학적으로 허용 가능한 담체이다. 이러한 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 인체 혈청 알부민), 완충제(예, 인산염, 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨염), 식물성 포화 지방산들의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민설페이트, 인산수소2나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염), 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내 또는 이식된 저장기를 통해 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비경구"라는 용어는 피하내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 초내, 간내, 병소내 및 두개내의 주사 또는 주입 기법을 포함한 것이다. 본 발명의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 멸균된 주사 가능한 제형은 수성 현탁액 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 해당 기술 분야의 공지된 기법에 의해 제제화할 수 있다. 또한, 멸균된 주사 가능한 제제는 비경구 허용 가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 특히 사용될 수 있는 허용 가능한 매질 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 자극이 없는 고정 오일을 사용할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 천연 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 캐스타 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 변형물 뿐만 아니라 지방산, 예를 들면 올레인산 및 이것의 글리세라이드 유도체를 주사액의 제제에 사용할 수 있다. 또한, 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면 Ph. Helv 또는 유사한 알콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 캅셀제, 정제, 수성 현탁액 또는 수용액을 비롯한 임의의 허용 가능한 경구 투여 제형으로 경구 투여할 수 있는데, 이에 국한되는 것은 아니다. 경구 용도의 정제인 경우, 통상적으로 사용된 담체로는 락토스 및 전분을 들 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제를 전형적으로 첨가한다. 캅셀제 제형으로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조된 전
분을 들 수 있다. 경구용 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 또한, 필요한 경우, 특정의 감미제, 향미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
대안으로, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약의 제형으로 투여할 수 있다. 이러한 좌약은 실온에서는 고형이지만, 직장내 온도에서는 액상이므로, 직장내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적당한 비자극성 부형제를 약물과 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 적당한 물질로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은, 치료의 표적부가 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 비롯한 국소 도포에 의해 용이하게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소적으로 투여할 수도 있다. 이들 각각의 영역 또는 기관에 적합한 국소 제제는 용이하게 제조할 수 있다.
하부 장관의 경우, 국소 도포는 직장 좌약 제제(상기 참조) 또는 적당한 관장제로 수행할 수 있다. 또한, 통상적인 경피성 패치를 사용할 수도 있다.
국소 도포의 경우, 약학 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 연고로 제제화할 수 있다. 본 발명 화합물의 국소 투여용 담체로는 미네랄 오일, 액상 페트롤륨, 백색 페트롤륨, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제제화할 수 있다. 적당한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세티아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
안과 용도의 경우, 약학 조성물은 pH 조절된 등장성 멸균 염수 중의 마이크로화된 현탁액, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 멸균 염수 중의 용액으로서 제제화할 수 있는데, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 사용하거나 사용하지 않을 수 있다. 대안으로, 안과 용도의 경우, 약학 조성물은 페트롤라튬과 같은 연고로 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 비강 에어졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 이러한 조성물은 약학 제제의 해당 기술 분야에 공지된 기법에 의해 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적당한 방부제, 생체내 이용효율을 향상시키기 위한 흡수 증진제, 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
담체 물질과 배합하여 단일 투여 제형을 생산할 수 있는 FKBP12 결합 화합물 및 신경친화성 인자의 양은 치료하고자 하는 호스트, 구체적 투여 방식에 따라 좌우된다. 본 발명의 약학 조성물의 2종 활성 성분은 신경 돌기 과성장을 촉진시키는 데 있어 서로 상승 작용을 한다. 그러므로, 그러한 조성물내 신경친화성 인자의 양은 신경친화성 인자만을 사용한 단일 치료에 있어서 요구되는 양보다 더 적다. 조성물은, FKBP12 결합 단백질이 0.01∼100 mg/kg 체중/일로, 그리고 신경친화성 인자가 0.01∼100 ㎍/kg 체중/일로 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제제화하는 것이 바람직하다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 섭생법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이 형태, 투여 시간, 배출율, 약물 배합 및 치료 담당의사의 판단 및 치료받고자 하는 구체적인 질병의 심각도를 비롯한 각종 인자에 따라 좌우된다. 또한, 활성 성분의 양은 조성물내 FKBP12 결합 화합물 및 신경친화성 인자에 따라 좌우된다.
또다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 신경돌기 과성장을 촉진시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상기 설명한 FKBP12 결합 화합물 중 어느 하나를 사용하여 신경세포를 치료하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 환자의 신경돌기 과성장을 촉진시키기 위해 이용하는데, FKBP12 결합 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 조성물로 제제화하는 것이 바람직하다. 이러한 방법에 사용된 FKBP12 결합 화합물의 양은 약 0.01∼100 mg/kg 체중/일이다.
또다른 실시태양에 있어서, 신경 돌기 과성장을 촉진시키는 방법은 본 발명의 약학 조성물내 함유된 것들과 같은 신경친화성 인자를 사용하여 신경세포를 처리하는 단계를 더 포함한다. 이러한 실시태양은 FKBP12 결합 화합물 및 신경친화성 약물을 단일 투여 제형 또는 분할 복수 투여 제형으로 투여하는 단계를 포함한다. 분할 투여 제형을 사용하는 경우, 이러한 제형들은 동시적으로, 연속적으로 또는 약 5 시간 이내에 하나씩 연속 투여할 수 있다.
본 발명의 방법은 환자의 신경돌기 과성장을 촉진시키는 데 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법 및 조성물은 광범위한 각종 질병 또는 물리적 외상에 의해 발생된 신경 손상을 치료하는 데 이용할 수 있다. 이러한 질병으로는 알츠하이머병, 파킨스병, ALS, 발작 및 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경병증, 다른 신경 퇴화성 질환, 운동 뉴우런 질환, 좌골 좌상, 척수 손상 및 안면 신경좌상을 들 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 설명된 발명을 보다 충분하게 이해하기 위해서, 하기 열거하는 실시예들을 예로서 설명하고자 한다. 이러한 실시예들은 예시 설명을 하기 위한 것으로 본 발명을 어떠한 방식으로 제한하려고 하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
실시예 1
FKBP12 결합 측정검사
본 발명의 조성물 내에 존재하는 바람직한 FKBP12 결합 화합물에 의한 FKBP 로토마제 활성의 억제율을 측정검사하였다. 이 측정검사에서는, 다양한 양의 FKBP12 결합 화합물(0.1 nM∼10 μM)을, FKBP12와 키모트립신의 존재 하에 시스-N-숙신닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p 니트로아닐라이드에 첨가하였다. FKBP12는 상기 기질의 시스 형태를 트랜스 형태로 전환시킨다. 이로 인하여, 키모트립신은 상기 기질로부터 p-니트로아닐라이드를 절단한다. p-니트로아닐라이드의 방출은 분광학적으로 측정하였다. 이 측정검사에서는, 로토마제의 제1차 반응 속도 상수의 변화를 FKBP12 결합 화합물 농도의 함수로서 측정하여 Ki의 추정치를 얻었다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 가장 바람직한 FKBP12 결합 화합물 및 이들의 이론치 Ki를 하기 표에 기재하였다.
실시예 2
PC12 배양액내 신경돌기 과성장의 측정검사
본 발명에서 사용된 FKBP12 결합 화합물의 신경친화성 활성을 직접 측정하기 위해, W. E. 라이온스 등의 문헌[Pro. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp 3191-95(1994)]에 기재된 측정검사를 실시하였다.
10% 열불활성화된 말 혈청(HS)과 5% 열불활성화된 소 태아 혈청(FBS)을 보충한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle meaium) 중의 PC 래트 크롬친화성 세포종 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 유지시켰다. 이어서, 5 ㎍/cm2의 래트 꼬리 콜라겐에 의해 피복되어 부착된 35 mm의 배양 웰 당 105 개로서 세포를 평판 배양시켰다. 이어서, 상기 배지를 DMEM + 2% HS와 1% FBS, NGF(1∼100 ng/ml) 및 다양한 농도의 FKNP12 결합 화합물(0.1 nM∼10 μM)로 교환하였다. 대조군 배양액에 FKBP12 결합 화합물이 없는 NGF를 투여하였다.
본 발명에 사용된 FKBP12 결합 화합물은 대조군 배양액보다 현저하게 신경 돌기 과성장을 증가시켰다.
실시예 3
배측 근 신경절 배양액내 신경돌기 과성장의 측정검사
본 발명에 사용된 FKBP12 결합 화합물의 신경친화성 활성을 직접 측정할 수 있는 다른 방식으로는 W. E. 라이온스 등의 문헌[Pro. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp 3191-95(1994)]에 기재된 배측 근 신경절 배양액(Dorsal Root Ganglion Culture) 측정검사가 있다.
이 측정검사에서는, 배측 근 신경절을 16일 된 래트 태아로부터 절단하고, 콜라겐 피복된 35 mm의 디쉬에 넣어 37℃ 및 5% CO2 환경 하에 N2 배지를 사용하여 배양하였다. 이어서, 감각 신경절을 다양한 농도의 NGF(1∼100 ng/ml) 및 FKBP12 결합 화합물(0.1 nM∼10 μM)로 처리하였다. 신경절을 위상차 현미경 하에 2 일 간격으로 관찰하고 축삭 길이를 측정하였다. 대조군 배양액은 FKBP12 결합 화합물을 첨가하지 않거나 또는 FKBP12 결합 화합물 및 NGF를 첨가하지 않은 것이다.
본 발명에 사용된 FKBP12 결합 화합물은, NGF의 존재 및 부재 하에 모두 FKBP12 결합 화합물이 함유되지 않은 대조군 배양액보다 신경돌기 과성장을 현저하게 증가시켰다.
이제까지 본 발명의 여러 실시태양을 전술하였지만, 본 발명의 기본 구성을 변경시켜 본 발명의 방법을 이용하는 다른 실시태양을 제공할 수 있다는 점을 명백히 이해해야 한다. 그러므로, 본 발명의 영역은 실시예에 의해 전술된 특정 실시태양 보다는 오히려 명세서에 첨부된 특허 청구 범위에 의해서만이 한정된다는 점을 이해해야 한다.

Claims (13)

  1. (a) FKBP12에 친화성을 갖는 신경 친화적 양의 하기 화학식(I)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체,
    (b) 신경친화성 인자, 및
    (c) 약학적으로 적당한 담체
    를 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 신경세포 내의 신경돌기 성장을 촉진시키는 조성물:
    화학식(I)
    상기 화학식 (I)에서,
    A는 산소이고,
    J와 K는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하며,
    E는 산소이고,
    B는 벤질, 나프틸, t-부틸, 수소, E-3-페닐-2-메틸-프로프-2-에닐,
    E-3-(4-히드록시페닐) 2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-[트랜스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로필, 시클로헥실부틸, 시클로펜틸로프로필, E-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐, E-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-프로프-2-에닐 또는 E-3-[시스(4-히드록시시클로헥실)]-2-메틸-프로프-2-에닐이고, 또
    D는 페닐, 메톡시페닐, 시클로헥실, 에틸, 메톡시, 니트로벤질, 티오페닐, 인돌릴, 푸릴, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 니트로페닐, 플루오로페닐, 트리메톡시페닐 또는 디메톡시페닐이고, 또 탄소 1번 위치의 입체화학은 S 형태이다.
  2. (a) FKBP12에 친화성을 갖는 신경 친화적 양의 하기 화학식(Ⅱa)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체,
    (b) 신경친화성 인자, 및
    (c) 약학적으로 적당한 담체
    를 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 신경세포 내의 신경돌기 성장을 촉진시키는 조성물:
    하기 화학식 (Ⅱa)에서,
    n은 2 이고, B 및 D는 다음 표에 기재한 바와 같으며, 또 탄소 1번 위치의 입체화학은 S 형태이다.
  3. (a) FKBP12에 친화성을 갖는 신경 친화적 양의 하기 화학식(Ⅱb')의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체,
    (b) 신경친화성 인자, 및
    (c) 약학적으로 적당한 담체
    를 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 신경세포 내의 신경돌기 성장을 촉진시키는 조성물:
    화학식(Ⅱb')
    상기 화학식 (Ⅱb')에서,
    n이 1인 경우, U는 3, 4-메틸렌디옥시페닐, 4-메톡시페닐, 2, 5-디메톡시페닐, 2, 4, 5-트리메톡시페닐 또는 3, 4, 5-트리메톡시페닐이며:
    n이 2인 경우, U는 수소, 페닐, 3, 4-메틸렌디옥시페닐, 4-메톡시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-니트로페닐, 1-푸릴, 2-푸릴, 3-인돌릴 또는 3-피리딜이다.
  4. (a) FKBP12에 친화성을 갖는 신경 친화적 양의 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체,
    (b) 신경친화성 인자, 및
    (c) 약학적으로 적당한 담체
    를 포함하는 것인 약학적으로 허용 가능한 신경세포 내의 신경돌기 성장을 촉진시키는 조성물.
    화학식(Ⅱ)
    상기 화학식 (Ⅱ)에서,
    A'는 산소이고,
    B' 및 W는 각각
    (i) Ar', (C1∼C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C10)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)-시클로알킬 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)-시클로알킬 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, (C5∼C7)-시클로알케닐 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C5∼C7)-시클로알케닐 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, Ar' 치환된 (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 또는 Ar' 치환된 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐[여기서, 각각의 경우, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 사슬의 CH2기 중 어느 하나는 O, S, SO, SO2, N 및 NR로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 R은 수소, (C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐, 및 (C1∼C4)-가교 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며, 상기 가교는 상기 헤테로원자 함유 사슬의 탄소 원자와 질소 원자 사이에서 형성되어 고리를 형성하고, 상기 고리는 Ar'기에 임의로 융합됨]이거나, 또는 하기 화학식(ii)이며,
    화학식(ii)
    상기 화학식(ii)에서,
    Q'는 수소, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 또는 (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 또는 알키닐이고,
    T'는 Ar', 또는 3번과 4번의 위치에 치환기를 갖는 5원∼7원의 시클로알킬 고리이며, 이때 치환기는 각각 옥소, 수소, 히드록실, O-(C1∼C4)-알킬 또는 O-(C2∼C4)-알케닐로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    Ar'는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로 구성된 군 중에서 선택된 카르보시클릭 방향족기이거나, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족기이고, 또
    Ar'는 할로겐, 히드록실, 히드록시메틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, (C2∼C6)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐, O-[(C1∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알킬], O-[(C2∼C4)-직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐], O-벤질, O-페닐, 1,2-메틸렌디옥시, 아미노 및 카르복실로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 임의로 함유하고,
    G는 Ar'이고,
    M은 산소이며,
    J'와 K'는 함께 피롤리딜 또는 피페리딜을 형성하며, 또
    m은 0 내지 3이다.
  5. (a) FKBP12에 친화성을 갖는 신경 친화적 양의 하기 화학식(Ⅱ')의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체,
    (b) 신경친화성 인자, 및
    (c) 약학적으로 적당한 담체
    를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 신경 세포내의 신경돌기 성장을 촉진시키는 조성물:
    하기 화학식 (Ⅱ')에서,
    n, m, B', W 및 Ar'는 다음 표에 기재한 바와 같다.
    [표 2a]
    [표 2b]
    [표 2c]
    [표 2d]
    [표 2e]
    [표 2f]
    [표 2g]
  6. 제1, 2, 3, 4 및 5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 신경친화성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 이것의 활성 절단된 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경친화성 인자(BDNF), 섬모 신경친화성 인자(CNTF), 신경교세포주 유도된 신경친화성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5) 중에서 선택되는 것인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 신경친화성 인자가 NGF인 조성물.
  8. 제1, 2, 3, 4 및 5항 중 어느 한 항에 따른 FKBP12에 친화성을 갖는 화합물을 신경 친화적 양으로 포함하는 조성물과 신경세포를 접촉시키는 단계를 포함하여 인간을 제외한 환자에서 신경세포 내의 신경 돌기 성장을 촉진시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 신경세포를 신경친화성 인자와 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 신경친화성 인자는 신경 성장 인자(NGF), 인슐린 성장 인자(IGF) 및 이것의 활성 절단된 유도체, 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈소판 유도된 성장 인자(PDGF), 뇌 유도된 신경친화성 인자(BDNF), 섬모 신경친화성 인자(CNTF), 신경교세포주 유도된 신경친화성 인자(GDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5) 중에서 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 신경친화성 인자가 NGF인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 방법이 알츠하이머병, 파킨스병, ALS, 발작 및 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경병증, 다른 신경 퇴화성 질환, 운동 뉴우런 질환, 좌골좌상, 척수 손상 또는 안면 신경좌상을 가진 인간을 제외한 환자를 치료하는데 사용되는 것인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 방법이 알츠하이머병, 파킨스병, ALS, 발작 및 발작과 관련된 국소 빈혈, 신경병증, 다른 신경 퇴화성 질환, 운동 뉴우런 질환, 좌골좌상, 척수 손상 또는 안면 신경좌상을 가진 인간을 제외한 환자를 치료하는데 사용되는 것인 방법.
KR1019970709288A 1995-06-08 1996-06-06 신경돌기성장을촉진시키는조성물및그방법 KR100480662B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48600495A 1995-06-08 1995-06-08
US08/486,004 1995-06-08
US8/486,004 1995-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990022819A KR19990022819A (ko) 1999-03-25
KR100480662B1 true KR100480662B1 (ko) 2005-09-12

Family

ID=23930232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970709288A KR100480662B1 (ko) 1995-06-08 1996-06-06 신경돌기성장을촉진시키는조성물및그방법

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6037370A (ko)
EP (2) EP0831812B1 (ko)
JP (1) JP2007308517A (ko)
KR (1) KR100480662B1 (ko)
CN (1) CN1202104A (ko)
AT (1) ATE311875T1 (ko)
BR (1) BR9609333A (ko)
CA (1) CA2222430A1 (ko)
DE (1) DE69635550T2 (ko)
DK (1) DK0831812T3 (ko)
ES (1) ES2255077T3 (ko)
IL (1) IL122346A (ko)
NZ (1) NZ310339A (ko)
PL (1) PL185798B1 (ko)
RU (1) RU2197240C2 (ko)
WO (1) WO1996041609A2 (ko)
ZA (1) ZA964852B (ko)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
JP2002515051A (ja) 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU3193399A (en) 1998-03-23 1999-10-18 Genentech Inc. Method of selection for genes encoding secreted and transmembrane proteins
US6096762A (en) * 1998-06-02 2000-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
AU756912B2 (en) 1998-07-17 2003-01-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
EP1105112A2 (en) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) * 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
DE19905255A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
DE19905256A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
DE19905254A1 (de) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Ag Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
AU3587300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ether derivatives
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU5919900A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amino acid derivatives
EP1196385A1 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases
WO2001002368A1 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
EP1196386A2 (en) * 1999-07-06 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-substituted glycine derivatives
WO2001002362A1 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azo amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases
US6323215B1 (en) * 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
AU6076000A (en) * 1999-07-30 2001-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclic amine derivatives for the treatment of neurological diseases
WO2001008685A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US7060676B2 (en) 1999-12-20 2006-06-13 Trustees Of Tufts College T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
CN1240691C (zh) 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
KR20040011237A (ko) * 2002-07-29 2004-02-05 김윤희 Ｐｄｇｆ, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을함유하는 신경세포 보호 및 재생용 조성물
AU2003259846A1 (en) * 2002-08-16 2004-03-03 The General Hospital Corporation Non-invasive functional imaging of peripheral nervous system activation in humans and animals
CA2539324A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
US8637070B2 (en) 2005-02-09 2014-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Rapamycin formulations and methods of their use
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
EP2001438A2 (en) 2006-02-09 2008-12-17 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
PT2544679T (pt) 2010-03-12 2019-07-11 Omeros Corp Inibidores de pde-10 e composições e métodos relacionados
WO2012151476A1 (en) * 2011-05-05 2012-11-08 Emory University Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions
US10052362B2 (en) 2011-05-05 2018-08-21 Emory University Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
US9879002B2 (en) 2015-04-24 2018-01-30 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
JP2018535969A (ja) 2015-11-04 2018-12-06 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992019593A1 (en) * 1991-05-09 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993000427A2 (en) * 1991-06-24 1993-01-07 Erziehungsdirektion Of The Canton Zurich Neurite growth regulatory factors
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5543423A (en) 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
DE69625197T2 (de) * 1995-06-07 2003-09-25 Chromatics Color Sciences International, Inc. Verfahren und vorrichtung zum nachweis und messen von zuständen,welche die farbe beeinflussen
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
WO1992019593A1 (en) * 1991-05-09 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL122346A (en) 2002-05-23
IL122346A0 (en) 1998-04-05
KR19990022819A (ko) 1999-03-25
EP0831812A2 (en) 1998-04-01
ES2255077T3 (es) 2006-06-16
US6037370A (en) 2000-03-14
DK0831812T3 (da) 2006-07-17
NZ310339A (en) 2000-03-27
JP2007308517A (ja) 2007-11-29
DE69635550T2 (de) 2006-08-24
ATE311875T1 (de) 2005-12-15
EP0831812B1 (en) 2005-12-07
CA2222430A1 (en) 1996-12-27
CN1202104A (zh) 1998-12-16
EP1666037A2 (en) 2006-06-07
BR9609333A (pt) 1999-10-13
DE69635550D1 (de) 2006-01-12
EP1666037A3 (en) 2006-06-21
US6326387B1 (en) 2001-12-04
PL328723A1 (en) 1999-02-15
PL185798B1 (pl) 2003-07-31
US6124328A (en) 2000-09-26
ZA964852B (en) 1996-07-29
RU2197240C2 (ru) 2003-01-27
WO1996041609A2 (en) 1996-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100480662B1 (ko) 신경돌기성장을촉진시키는조성물및그방법
US6194440B1 (en) Small molecule carbamate or urea hair growth compositions and uses
CZ296058B6 (cs) Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu
EA001481B1 (ru) Ингибиторы ротамазной ферментативной активности
CN101801386B (zh) 抗血管生成剂和使用方法
SK161097A3 (en) Use of the immunophilin ligand for the preparation of agent to stimulate neuronal growth and regeneration at neuropathological conditions
KR100859758B1 (ko) 뉴런 활성을 가진 화합물
JP2004510684A (ja) 神経学的疾患の治療のためのアゾアミノ酸誘導体
EP1001762A1 (en) Method of using neurotrophic carbamates and ureas
JP2003503482A (ja) 環化アミノ酸誘導体
JP2006504717A (ja) 神経学的疾患の処置のためのピペラジンおよびピペラジン誘導体
JP2006504717A5 (ko)
JP2002516840A (ja) 小分子カルバメートまたは尿素発毛組成物および使用
US20010029261A1 (en) Small molecule sulfonamide hair growth compositions and uses
AU757406B2 (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth
AU6111996A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth
IL136118A (en) Compositions for stimulating neurite growth
MXPA97009829A (en) Methods and compositions to stimulate the growth of neur
JP2002502355A (ja) ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物
MXPA00011912A (en) Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
MXPA98003356A (en) Inhibitors of the activity of enzima rotam
MXPA00011877A (es) Composiciones y usos de molecula pequeña de carbamato o urea para el crecimiento del pelo

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090320

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee