JP2006504717A - 神経学的疾患の処置のためのピペラジンおよびピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年10月3日に出願した米国特許仮出願番号60/416,134の利益を主張する。この米国特許仮出願の開示全体は、参考として本明細書中に援用される。
本発明は、ピペラジンおよびピペラジン誘導体に関し、これらは、ニューロン損傷(特に、神経学的疾患に関連する損傷)を処置または予防するために特に有用である。これらの化合物はまた、神経成長を刺激するために有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物、およびニューロン損傷を処置もしくは予防するため、または神経成長を刺激するための、上記組成物を利用する方法を提供する。
神経学的疾患は、ニューロン細胞の死またはニューロン細胞に対する損傷と関連がある。神経学的疾患の代表的処置は、ニューロン細胞死を阻害可能である薬物を含む。より最近のアプローチは、ニューロン成長を促進することにより神経再生の促進を含む。
本発明は、式I
各Qは、N、O、またはSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜7員の単環式の飽和環または部分不飽和環であり;
Qは、少なくとも1つのNH環原子基を有し;
Q中の4個までの水素原子は、ハロ、−OH、=O、=N−OR1、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、Ar置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはAr置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ar置換の(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、O−(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはO−(C1〜C6)分枝鎖アルキル、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル]−Ar、O−(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、O−[(C2〜C6)直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル]−Ar、またはO−Arで、必要に応じて独立して置換され;
各R1は、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、Ar置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはAr置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、シクロアルキル置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはシクロアルキル置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはAr置換(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され;
R1中のアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖の1個〜2個のCH2基は、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはN(R2)で必要に応じて独立して置換されており、ここでR1が窒素に結合している場合は、その窒素に直接結合しているR1のCH2基は、C(O)では置換され得ず;
Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラオリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリニジニル、キノリニリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に実現可能な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、各環は、5員環〜7員環の原子からなり、各環は、N、O、もしくはSから独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を含み、
各Arは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、=O、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C1〜C6)直鎖アルケニルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルケニル、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル]、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル]、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、−(R3)(R4)、カルボキシル、N−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)カルボキサミド、N,N−ジ−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)カルボキサミド、N−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)スルホンアミド、あるいはN,N−ジ−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)スルホンアミドから選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R3およびR4の各々は、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、R3およびR4は、そのR3およびR4が結合している窒素原子と一緒になって、5員〜7員の複素環式環を形成し;
各R2は、水素、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され;
Xは、C(R2)2、N、N(R2)、O、S、S(O)、またはS(O)2から選択され;
Yは、結合、−O−、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され、Yは、記載された環に単結合または二重結合を介して結合され;そのアルキル、アルケニル、またはアルキニルのCH2基のうちの1個〜2個は、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはN(R)で必要に応じて独立して置換され;
pは0、1、または2であり;
AおよびBの各々は、水素もしくはArから独立して選択されるか、またはAもしくはBのうちの1つは存在せず;そして
示された環構造中の2つの炭素環原子は、C1〜C4直鎖アルキルまたはC2〜C4直鎖アルケニルを介して互いに結合して二環式部分を形成し得る。
本発明は、式(I):
各Qは、N、O、またはSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜7員の単環式の飽和環または部分不飽和環であり;
Qは、少なくとも1つのNH環原子基を有し;
Q中の4個までの水素原子は、ハロ、−OH、=O、=N−OR1、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、Ar置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはAr置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ar置換の(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、O−(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはO−(C1〜C6)分枝鎖アルキル、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル]−Ar、O−(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、O−[(C2〜C6)直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル]−Ar、またはO−Arで、必要に応じて独立して置換され;
各R1は、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、Ar置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはAr置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、シクロアルキル置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはシクロアルキル置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはAr置換(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され;
R1中のアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖の1個〜2個のCH2基は、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはN(R2)で必要に応じて独立して置換されており、ここでR1が窒素に結合している場合は、その窒素に直接結合しているR1のCH2基は、C(O)では置換され得ず;
Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラオリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリニジニル、キノリニリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に実現可能な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、各環は、5員環〜7員環の原子からなり、各環は、N、O、もしくはSから独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を含み、
各Arは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、=O、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C1〜C6)直鎖アルケニルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルケニル、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル]、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル]、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、−(R3)(R4)、カルボキシル、N−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)カルボキサミド、N,N−ジ−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)カルボキサミド、N−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)スルホンアミド、あるいはN,N−ジ−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)スルホンアミドから選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R3およびR4の各々は、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、R3およびR4は、そのR3およびR4が結合している窒素原子と一緒になって、5員〜7員の複素環式環を形成し;
各R2は、水素、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され;
Xは、C(R2)2、N、N(R2)、O、S、S(O)、またはS(O)2から選択され;
Yは、結合、−O−、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され、Yは、記載された環に単結合または二重結合を介して結合され;そのアルキル、アルケニル、またはアルキニルのCH2基のうちの1個〜2個は、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはN(R)で必要に応じて独立して置換され;
pは0、1、または2であり;
AおよびBの各々は、水素もしくはArから独立して選択されるか、またはAもしくはBのうちの1つは存在せず;そして
示された環構造中の2つの炭素環原子は、C1〜C4直鎖アルキルまたはC2〜C4直鎖アルケニルを介して互いに結合して二環式部分を形成し得る。
1−ブロモ−2,4−ジフルオロ−1−ベンゼン(1,201.18g、1.04mol)を、無水エーテル(1L)中に溶解した。ブチルリチウム(1.6M)(665mL、1.06mol)を、−78℃で60分にわたって添加した。−78℃で2時間後、2,4ジフルオロベンズアルデヒド(2,146.65g、1.03mol)を滴下し、温度を−65℃より低く維持した。反応混合物を、室温まで一晩暖めた。反応物を1N HCl(600mL)でクエンチした後、有機層を分離し、水層をエーテルで抽出した(2×1L)。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物3(定量可能な収率)を、更なる精製なしで使用した。
上述のように得られた粗3の無水ベンゼン(750mL)中溶液(273.37g、1.07mol)に、塩化チオニル(88.2mL,1.21mol)を添加した。反応物を還流させ、そしてTLCによってモニターした;さらなる塩化チオニル(2×45ml)を、30分後に加えた。還流下で1時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタンおよびトルエンの2つのチャージと共沸し、全ての塩化チオニルの名残を除去した。得られた粗4を、直ちに次の工程で使用した。
粗4(243.9g、0.89mol)を、アセトニトリル(1550ml)中に溶解し、ピペラジン5(765g、8.88mol)を添加した。炭酸カリウム(147.29g、1.7mol)を撹拌しながら加え、そして反応物を一晩還流した。冷却後、混合物を濾過し、そして濾過物を、減圧下で蒸発させた。粗物質を、エチルアセテート(2000ml)中に溶解し、次いで、連続的に水(5×500ml)およびブライン(500ml)で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させた。所望の生成物6(237.66g、88%)を、更なる精製なしに次の工程で使用した。
(S)−(−)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジン−カルボン酸(7、78.48g、0.34mol)およびトリエチルアミン(95.4ml、0.68mol)の塩化メチレン(2280ml)中溶液に、塩化ピバロイル(pivaloyl)(42.15ml、0.34mol)を室温で滴下した。添加が終わった後、この溶液を2時間撹拌した。次いで、室温で、6(111.0g、0.34mol)の塩化メチレン(580ml)中溶液を、1時間にわたって添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、10% NaOH(4x1L)およびブライン(2x1L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた乾燥黄色泡状物を、高真空において室温で乾燥させ、純粋生成物8(184.49g)を、92%の収率で得た。
2−{4−[ビス−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メチル]ピペラジン−1−カルボニル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8)(13.14g、37.16mmol)の塩化メチレン中(205ml)溶液に、トリフルオロ酢酸を(74ml)室温で滴下した。反応混合物を、3時間撹拌した。反応が完了した後、揮発物を除去し、そしてサンプルを、減圧下で濃縮した。粗物質を、塩化メチレン(100ml)中に溶解し、そして1M NaOH(2×100ml)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、14.56gの化合物8(収率90%)を、淡黄色オイルとして得た。粗生成物を、340gのシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/MeOH/NH40H;95/5/0.1)によって精製し、化合物9を、白色固体として得た(8.67g、収率54%、mp=84〜85℃)。
化合物9(5.59g、12.8mmol)を、20mlの塩化メチレン中に溶解し、そして200mlのジエチルエーテルで希釈した。1.0M HClのジエチルエーテル中無水溶液(70ml、70mmol)を、滴下した。沈殿物が形成し、そして1.5時間の拡販後、沈殿物を収集しそして減圧下50℃で乾燥させ、ジヒドロクロリド塩(6.06g)を得た。HPLC(C18カラム(150mm)):Rt4.784分(純度100%)。
3,4−ジフルオロ−1−ブロモベンゼン 11(200g、1.04mol)を、乾燥ジエチルエーテル(1000ml)に溶解させた。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)の溶液(660ml、1.06mol、1.2eq.)を、窒素下−78℃で1時間にわたって添加した。この反応混合物を、−78℃でさらに2時間攪拌し、その後、温度を−70℃に保ちながら、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド 12(146g、1.0eq.)を滴下した。この反応混合物を、−70℃で3時間攪拌した。この反応物を、一晩で室温までゆっくりと温めた。1N HCl(500ml)を添加して、反応をクエンチした。有機相を分離し、そして水相をジエチルエーテル(2×600ml)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(2×500ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、258g(98%)の粗生成物13を、褐色油として得た。この粗生成物を、さらに精製せずに次の反応に使用した。
塩化チオニル(136.8g、1.15mol、1.15eq.)を、乾燥ベンゼン(750ml)中の13(258g、1mol)の溶液に滴下した。この反応物を還流し、TLCによりモニタリングした。2時間後、さらに塩化チオニル(68g、0.57mol)を添加した。さらに1時間の還流後、この反応物を冷却し、その後、減圧下でエバポレートした。残存する微量の塩化チオニルを共沸して除去するためにヘプタンおよびトルエンの2つの充填物を使用し、268g(97%)の粗生成物14を褐色油として得た。
粗生成物14(248g、0.9mol)を、アセトニトリル(1400ml)に溶解させ、ピペラジン5(752.6g、8.7mol、9.7eq.)を添加した。炭酸カリウム(145g、1.15mol、1.2eq.)を攪拌しながら添加し、その後、この反応物を一晩還流した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を圧力下でエバポレートした。残渣を、塩化メチレン(3000ml)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム(2×400ml)およびブライン(500ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、302gの15を褐色油として得た。
塩化ピバロイル(53g、0.44mol、1eq.)を、塩化メチレン(1500ml)中の(S)−(+)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸7(100g、0.44mol)およびトリエチルアミン(89g、0.88mol、2.0eq.)の溶液に、室温で1時間にわたって滴下した。室温でさらに2時間攪拌後、塩化メチレン(5000ml)中の15(143g、0.44mol)の溶液を、2時間にわたって添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後、NaOH(1N、800ml)およびブライン(2×500ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル/トリエチルアミン=50/50/1)によって精製して、188g(80%)の純粋物16を無色油として得た。
トリフルオロ酢酸(700ml、9.1mol)を、塩化メチレン(2000ml)中の16(187.8g、0.35mol)の溶液に、室温で2時間にわたって添加した。室温で1時間攪拌した後、TLCで反応の完了を確認し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を、6Lの塩化メチレンに再溶解し、1N NaOH(2×600ml)およびブライン(2×600ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、この粗生成物を、シリカゲルで精製(塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム=12/1/0.5)して、100gの純粋物を、無色油として得た。
化合物17(5.2g、11.9mmol)を、20mlの塩化メチレンに溶解させ、そして200mlのジエチルエーテルで希釈した。ジエチルエーテル(70ml、70mmol)中の1.0M HClの無水溶液を、滴下した。沈殿物が形成され、1.5時間攪拌した後、この沈殿物を回収し、50℃にて真空下で乾燥させて、ジヒドロ塩化物(6.03g)を得た。HPLC(C18カラム(150mm)):Rt 4.971分間(100%純粋)
(実施例3)
塩化ピバロイル(4.3ml、34.9mmol)を、塩化メチレン(150ml)中の(S)−(+)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペラジンカルボン酸(8g、34.89mmol)およびトリエチルアミン(12.5ml、90mmol)に、室温で15分間にわたって滴下した。1.5時間攪拌した後、塩化メチレン(100ml)中の1−ビス−(4,4’−ジフルオロ−ベンズヒドリル)ピペラジン(9.51g、33mmol)を、1.5時間にわたって添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応物を1N水酸化ナトリウム(2×100ml)およびブラインで洗浄し、この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、この粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し、塩化メチレン/酢酸エチル(7/3)で希釈してて、16.5g(定量的収量)の所望の精製物を得た。
2−{4−[ビス−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(16.84g、33mmol)を、酢酸エチル(250ml)に溶解させ、5℃まで冷却した。無水塩化水素を、溶液中で泡立て、15分後、沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃にて真空下で乾燥させて、15.7gの所望の生成物を得た。
(神経保護アッセイ)
腹側中脳領域を、15日の齢Sprague−Dawleyラット胚(Harlan)から解剖し、トリプシン処理と粉砕との組み合わせによって単一細胞懸濁液中に解離させた(Costantiniら、Neurobiol Dis.、97〜106頁(1998))。解離VM細胞を、ポリ−L−オルニチンでコーティングした96ウェルプレートに、18%加熱不活性化ウマ血清、0.24%グルコース、2mMグルタミンおよび50u/ml ペニシリン/ストレプトマイシンを補充した100μLのDMEM中の1ウェル当たり85,000細胞の密度でプレートし、そして5% CO2インキュベーター中でインキュベートした。培養の1日後、(DIV1)、培地を、DMSOまたは種々の濃度の本発明の化合物を含む100μLの規定培地(1×N2カクテル(Gibco−BRL)、0.12%グルコース、2mMグルタミン、および50ユニット/ml ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM)と交換した。DIV5において、神経興奮性傷害を、種々の濃度のグルタメートレセプターアゴニストNMDA(100〜400μM)の添加によって誘導した。培養物を、神経毒と共に20時間インキュベートし、ニューロフィリン化合物の効果を、ParkおよびMytilineou(Brain Res.、599、83−97頁(1992))により発行された手順に従う高親和性3H−ドーパミン取込みを使用して評価した。
Claims (25)
- 式
各Qは、N、O、またはSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜7員の単環式の飽和環または部分不飽和環であり;
Q中の4個までの水素原子は、ハロ、−OH、=O、=N−OR1、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、Ar置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはAr置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ar置換の(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、O−(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはO−(C1〜C6)分枝鎖アルキル、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル]−Ar、O−(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、O−[(C2〜C6)直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル]−Ar、またはO−Arで、必要に応じて独立して置換され;
Qは、少なくとも1つのNH環原子基を有し;
各R1は、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、Ar置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはAr置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、シクロアルキル置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはシクロアルキル置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはAr置換(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され;
R1中のアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖の1個〜2個のCH2基は、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはN(R2)で必要に応じて独立して置換されており、ここでR1が窒素に結合している場合は、該窒素に直接結合しているR1のCH2基は、C(O)では置換され得ず;
Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラオリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリニジニル、キノリニリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に実現可能な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、各環は、5員環〜7員環の原子からなり、各環は、N、O、もしくはSから独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を含み、
各Arは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、=O、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C1〜C6)直鎖アルケニルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルケニル、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル]、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル]、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、−(R3)(R4)、カルボキシル、N−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)カルボキサミド、N,N−ジ−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)カルボキサミド、N−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)スルホンアミド、あるいはN,N−ジ−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)スルホンアミドから選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R3およびR4の各々は、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、R3およびR4は、該R3およびR4が結合している窒素原子と一緒になって、5員〜7員の複素環式環を形成し;
各R2は、水素、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され;
Xは、C(R2)2、N、N(R2)、O、S、S(O)、またはS(O)2から選択され;
Yは、結合、−O−、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され、Yは、記載された環に単結合または二重結合を介して結合され;該アルキル、アルケニル、またはアルキニルのCH2基のうちの1個〜2個は、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはN(R)で必要に応じて独立して置換され;
pは0、1、または2であり;
AおよびBの各々は、水素もしくはArから独立して選択されるか、またはAもしくはBのうちの1つは存在せず;そして
示された環構造中の2つの炭素環原子は、C1〜C4直鎖アルキルまたはC2〜C4直鎖アルケニルを介して互いに結合して二環式部分を形成し得る、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Qは、単一の非置換窒素環原子を含む、5員〜6員の部分不飽和または完全飽和の複素環式環である、化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、Qは、環炭素原子のうちの1つにてフェニル、メチル、またはヒドロキシで必要に応じて置換されている、ピペリド−2−イルまたはピロリド−2−イルから選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1は、(C1〜C6)直鎖アルキル、(C1〜C6)直鎖アルキルAr、(C1〜C6)直鎖アルキルシクロアルキル、(C3〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル、または(C3〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルArから選択される、化合物。
- 請求項4に記載の化合物であって、R1は、メチル、エチル、−CH2−フェニル、−CH2−メチルフェニル、−CH2−メトキシフェニル、−CH2−フルオロフェニル、−CH2−ジフルオロフェニル、−CH2−CH2−フェニル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−CH=C(CH3)2、−CH2−CH=CH2、または−CH2−CH=CH−フェニルから選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、
pは0または1であり;
XはCまたはNであり;そして
Yは、結合、−O−、−CH<、または−CH=である、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、AまたはBのうちの一方が、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルから選択され、AまたはBのうちのもう一方が、水素、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジルから選択されるか、もしくは存在しない、化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、AおよびBの各々が、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、またはジフルオロフェニルから独立して選択される、化合物。
- 請求項8に記載の化合物であって、AおよびBの各々が、フルオロフェニルまたはジフルロロフェニルから独立して選択される、化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、該化合物は、化合物9、化合物17、または化合物28のうちのいずれか1つから選択される、化合物。
- 神経成長を刺激するためまたは神経変性を防止するために十分な量、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、神経栄養因子をさらに含む、組成物。
- 請求項13に記載の組成物であって、前記神経栄養因子は、神経成長因子(NGF)、インスリン様成長因子(IGF−1)、ならびにgIGF−1およびDes(1−3)IGF−1のような該インスリン様成長因子の活性短縮型誘導体、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)および塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、神経膠細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン3(NT−3)、およびニューロトロフィン4/5(NT−4/5)から選択される、組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、該組成物は、患者への経口投与または非経口投与のために処方されている、組成物。
- 請求項13に記載の組成物であって、該組成物は、患者への経口投与または非経口投与のために処方されている、組成物。
- 患者またはエキソビボ神経細胞においてニューロン修復を促進するためまたはニューロン損傷を防止するための方法であって、
該患者または該細胞に、ニューロン修復を促進するかまたはニューロン損傷を防止するために十分な量の化合物を投与する工程
を包含し、該化合物は、
各Qは、N、O、またはSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する3員〜7員の単環式の飽和環または部分不飽和環であり;
Q中の4個までの水素原子は、ハロ、−OH、=O、=N−OR1、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、Ar置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはAr置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、Ar置換の(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、O−(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはO−(C1〜C6)分枝鎖アルキル、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル]−Ar、O−(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、O−[(C2〜C6)直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル]−Ar、またはO−Arで、必要に応じて独立して置換され;
Qは、少なくとも1つのNH環原子基を有し;
各R1は、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、Ar置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはAr置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、シクロアルキル置換(C1〜C6)直鎖アルキルもしくはシクロアルキル置換(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、またはAr置換(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され;
R1中のアルキル鎖、アルケニル鎖、もしくはアルキニル鎖の1個〜2個のCH2基は、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはN(R2)で必要に応じて独立して置換されており、ここでR1が窒素に結合している場合は、該窒素に直接結合しているR1のCH2基は、C(O)では置換され得ず;
Arは、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インデニル、アズレニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、ピラゾリニル、ピラオリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、ベノキサゾリル、ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノリニジニル、キノリニリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、または他の任意の化学的に実現可能な単環式環系もしくは二環式環系から選択され、各環は、5員環〜7員環の原子からなり、各環は、N、O、もしくはSから独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を含み、
各Arは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−SO3H、=O、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)直鎖アルキルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルキル、(C1〜C6)直鎖アルケニルもしくは(C1〜C6)分枝鎖アルケニル、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル]、O−[(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル]、O−ベンジル、O−フェニル、1,2−メチレンジオキシ、−N(R3)(R4)、カルボキシル、N−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)カルボキサミド、N,N−ジ−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)カルボキサミド、N−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)スルホンアミド、あるいはN,N−ジ−(C1〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたはC2〜C6の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル)スルホンアミドから選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて独立して置換され;
R3およびR4の各々は、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニル、水素、フェニルまたはベンジルから独立して選択されるか、R3およびR4は、該R3およびR4が結合している窒素原子と一緒になって、5員〜7員の複素環式環を形成し;
R2は、水素、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから独立して選択され;
Xは、C、N(R2)、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から選択され;
Yは、結合、−O−、(C1〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、または(C2〜C6)の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルから選択され、Yは、記載された環に単結合または二重結合を介して結合され;該アルキル、アルケニル、またはアルキニルのCH2基のうちの1個〜2個は、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、またはN(R)で必要に応じて独立して置換され;
pは0、1、または2であり;
AおよびBの各々は、水素もしくはArから独立して選択され;そして
示された環構造中の2つの炭素環原子は、C1〜C4直鎖アルキルまたはC2〜C4直鎖アルケニルを介して互いに結合して二環式部分を形成し得る、方法。 - 患者においてかまたはエキソビボの神経細胞、神経膠細胞、クロム親和細胞または幹細胞において、ニューロン修復を促進するかまたはニューロン損傷を防止するための方法であって、
該患者または該細胞に、ニューロン修復を促進するかまたはニューロン損傷を防止するために十分な量で、請求項1〜11のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与する工程
を包含する、方法。 - 請求項17に記載の方法であって、
前記患者に、神経栄養因子を、前記化合物と一緒にした複数投与量の一部としてかまたは別個の投与形態としてのいずれかで投与する工程
をさらに包含する、方法。 - 請求項18に記載の方法であって、
前記患者に、神経栄養因子を、前記化合物と一緒にした複数投与量の一部としてかまたは別個の投与形態としてのいずれかで投与する工程
をさらに包含する、方法。 - 請求項19または20に記載の方法であって、前記神経栄養因子は、神経成長因子(NGF)、インスリン様成長因子(IGF−1)、ならびにgIGF−1およびDes(1−3)IGF−1のような該インスリン様成長因子の活性短縮型誘導体、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)および塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、神経膠細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン3(NT−3)、およびニューロトロフィン4/5(NT−4/5)から選択される、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、該方法は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作関連虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患から選択される疾患に罹患している患者を処理するために使用される、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、該方法は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作関連虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患から選択される疾患に罹患している患者を処理するために使用される、方法。
- 請求項19または20に記載の方法であって、該方法は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作関連虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患から選択される疾患に罹患している患者を処理するために使用される、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、該方法は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮、進行性球遺伝性筋萎縮、椎間板ヘルニア症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、鉛により引き起こされる末梢神経障害、ダプソンにより引き起こされる末梢神経障害、マダニにより引き起こされる末梢神経障害、もしくはポルフィリン症により引き起こされる末梢神経障害のような、神経障害、他の末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、ギヤン−バレー症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群障害、筋萎縮性側索硬化症、ツレット症候群、多発性硬化症、他の中枢ミエリン障害、発作および発作関連虚血、神経パロパシー、他の神経変性疾患、運動神経疾患、坐骨損傷、糖尿病関連神経障害、脊髄損傷、顔面神経損傷および他の損傷、化学療法誘導性神経障害および他の投薬誘導性神経障害、ハンティングトン病、ならびにびまん性レヴィー小体病、アルツハイマー病−レヴィー小体変種、家族性英国痴呆、および前頭側頭骨痴呆のようなタンパク質原線維化疾患から選択される疾患に罹患している患者を処理するために使用される、方法。
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