EA001481B1 - Ингибиторы ротамазной ферментативной активности - Google Patents
Ингибиторы ротамазной ферментативной активности Download PDFInfo
- Publication number
- EA001481B1 EA001481B1 EA199800329A EA199800329A EA001481B1 EA 001481 B1 EA001481 B1 EA 001481B1 EA 199800329 A EA199800329 A EA 199800329A EA 199800329 A EA199800329 A EA 199800329A EA 001481 B1 EA001481 B1 EA 001481B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- straight
- branched
- alkyl
- alkenyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 35
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 title description 28
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 title description 28
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 title description 28
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 title description 28
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 title description 28
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title description 28
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title description 28
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 title description 28
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title description 28
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 title description 28
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title description 28
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 title description 28
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 title description 28
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 title description 28
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 title description 28
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 title description 28
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 title description 28
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 title description 28
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 title description 28
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 title description 28
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 title description 28
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 title description 28
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 title description 28
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 title description 28
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 title description 28
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 title description 28
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 title description 28
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 title description 28
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 title description 28
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 title description 28
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title description 28
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title description 28
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title description 28
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title 1
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 title 1
- -1 O-phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 12
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims abstract description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 21
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 4
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 abstract 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract 1
- 108010046910 brain-derived growth factor Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 6
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000004751 neurological system process Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000979748 Homo sapiens Protein NDRG1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 102100024980 Protein NDRG1 Human genes 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229940121392 rotamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000007771 sciatic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу использования специально полученных нейротрофических соединений производных пипеколиновой кислоты, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа, в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, и, в частности, ингибиторов пептидилпролилизомеразной или ротамазной ферментативной активности, чтобы стимулировать или активировать нейронный рост или регенерацию.
Description
Настоящая заявка является частично продолжающей заявкой заявки США, серийный номер 08/551026, поданной 31 октября 1995г.
Предпосылки изобретения
1. Область изобретения.
Настоящее изобретение относится к способу использования нейротрофических РКВРингибирующих соединений, обладающих сродством к иммунофилинам РКБР-типа, в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, и, в частности, ингибиторов пептидилпролилизомеразной или ротамазной ферментативной активности.
2. Описание уровня техники.
Термин иммунофилин относится к ряду белков, которые служат в качестве рецепторов для главных иммунодепрессивных лекарственных средств - циклоспорина А (СвА), РК506 и рапамицина. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и РК506связывающие белки, такие как РКВР. Циклоспорин А связывается с циклофилином, в то время как РК506 и рапамицин связываются с РКВР. Такие комплексы иммунофилинов с лекарственными средствами контактируют с рядом межклеточных передающих сигнал систем, в особенности в иммунной и нервной системах.
Известно, что иммунофилины обладают пептидилпролилизомеразной (РР1-азной) или ротамазной ферментативной активностью. Было установлено, что ротамазная активность вовлечена в катализ внутреннего превращения цис- и транс-изомеров иммунофилиновых белков.
Первоначально иммунофилины были открыты и изучались для тканей иммунной системы. На начальной стадии специалистами в данной области было постулировано, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток, таким образом обуславливая иммунодепрессивное действие, проявляемое иммунодепрессивными лекарственными средствами, такими как циклоспорин А, РК506 и рапамицин. Дальнейшие исследования показали, что ингибирование активности ротамазы само по себе не является достаточным для проявления иммунодепрессивной активности. Вместо этого иммуносупрессия, по-видимому, происходит вследствие образования комплекса иммунодепресивных лекарственных средств и иммунофилинов. Было показано, что комплексы иммунофилинлекарственное средство взаимодействуют с трехкомпонентными белковыми мишенями, и в этом состоит их действие. В случае образования комплексов РКВР-РК506 и РКВР-СвА комплексы иммунофилин-лекарственное средство связываются с ферментом кальцинейрином, ингибируя передачу сигнала на рецепторы Т-клеток, приводящего к пролиферации Т-клеток. Подобным же образом комплекс рапамицина и РКВР взаимодействует с ЯАРТ1/РВАР белком и ингибирует передачу сигнала с 1Ь-2-рецептора.
Было обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе. Содержание иммунофилинов в центральной нервной системе в 1 050 раз больше, чем в иммунной системе.
В нервных тканях иммунофилины, повидимому, влияют на синтез азотного оксида, высвобождение нейротрансмиттера и развитие нейронного процесса.
Кроме того, РК506 усиливает процесс фосфорилирования ростстимулирующего белка43 (САР43). САР43 вовлечен в развитие нейронного процесса, и его фосфорилирование, повидимому, усиливает эту активность. Таким образом, влияние РК506, рапамицина и циклоспорина на развитие нейронного процесса исследовали, используя РС12-клетки. РС12-клетки представляют собой непрерывную линию нейроноподобных клеток, в которых под действием фактора роста нервов (ИСР) происходит развитие невритов.
Неожиданно оказалось, что пикомолярные концентрации иммунодепрессанта, такого как РК506 и рапамицин, стимулируют отрастание невритов в РС12-клетках и сенсорных нейронах, а именно клетках ганглиев заднего корешка спинного мозга (ИКС). В экспериментах на животных было показано, что РК506 стимулирует регенерацию нервов после повреждения лицевого нерва и приводит к функциональному восстановлению у животных с поражениями седалищного нерва.
В частности, было обнаружено, что лекарственные препараты с высоким сродством к РКВР являются эффективными ингибиторами ротамазы и демонстрируют превосходные нейротрофические эффекты [8иубег с1 а1., 1ттииорЫБив апб 111е Иегуоив 8ув1ет, ИаШге Меб1ете, Уо1ите 1, Νο. 1, 1апиагу 1995, 32-37]. Эти результаты предполагают возможность применения иммунодепрессантов при лечении различных периферических невропатий и для усиления возобновления роста нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). Исследования показали, что нейродегенеративные расстройства типа болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона могут вызываться потерей или уменьшенной доступностью нейротрофического вещества, специфического для конкретной популяции нейронов, пораженных при таком расстройстве.
Были идентифицированы некоторые нейротрофические факторы, влияющие на специфические нейронные популяции в центральной нервной системе. Была высказана, например, гипотеза, что болезнь Альцгеймера является результатом уменьшения содержания или утраты фактора роста нервов (ИСР). Ввиду этого для лечения БЭАТ-пациентов было предложено использовать экзогенный фактор роста нервов или другие нейротрофические белки типа фактора роста из мозга, глиального фактора роста, цилиарного нейротрофического фактора и нейротропина-3 с целью повышения продолжительности существования подверженной дегенерации нейронной популяции.
Клиническому применению этих белков при различных неврологических болезненных состояниях мешают трудности, связанные с доставкой и биодоступностью белков больших размеров к клеткам-мишеням нервной системы. Напротив, иммунодепрессивные лекарственные средства с нейротрофической активностью относительно малы по размерам и демонстрируют превосходную биодоступность и специфичность. Однако, при постоянном введении иммунодепрессанты вызывают ряд серьезных побочных эффектов, включая нефротоксичность, такую как ухудшение гломерулярной фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз [Корр е! а1., 1991, 1. Ат. Бое. №рйто1. 1:162]; неврологические нарушения типа непроизвольного тремора или неспецифической церебральной стенокардии типа нелокализованных головных болей Ще Отоеи е! а1., 1987, N. Еид1. 1. Мей. 317:861]; и сосудистую гипертензию с вызываемыми ею осложнениями [Какай е! а1., 1989, N. Еи§1. 1. Мей. 321:1725] .
Согласно настоящему изобретению предложены неиммунодепрессивные ЕКБР-ингибирующие соединения, представляющие собой небольшого размера молекулы ингибиторов ротамазы ЕКВР, которые являются чрезвычайно эффективными в усилении отрастания невритов и для активирования нейронного роста и регенерации при различных невропатологических ситуациях, при которых может быть облегчено нейронное восстановление, включая повреждение периферического нерва в результате физической травмы или болезненного состояния, такого как диабет, физическое повреждение центральной нервной системы (спинного и головного мозга), повреждение головного мозга, связанное с ударом, а также для лечения неврологических расстройств, имеющих отношение к нейродегенерации, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к способу использования нейротрофических ЕКВРингибирующих соединений, обладающих сродством к иммунофилинам ЕКРВ-типа, в качестве ингибиторов ферментативной активности, связанной с иммунофилиновыми белками, и, в частности, ингибиторов пептидилпролилизомеразной или ротамазной ферментативной активности.
Предпочтительным воплощением данного изобретения является способ воздействия на неврологическую активность у животного, при котором животному вводят эффективное количество ингибитора ЕКВР, обладающего сродст вом к иммунофилинам ЕКВР-типа, чтобы стимулировать рост поврежденных периферических нервов или активировать нейронную регенерацию, при этом иммунофилин ЕКВР-типа проявляет ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина.
Другим предпочтительным воплощением данного изобретения является способ лечения неврологического расстройства у животного, при котором животному вводят эффективное количество ингибитора ЕКВР, обладающего сродством к иммунофилинам ЕКВР-типа, в сочетании с эффективным количеством нейротрофического фактора, выбранного из группы, содержащей нейротрофический фактор роста, фактор роста из мозга, глиальный фактор роста, цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3, чтобы стимулировать рост поврежденных периферических нервов или активировать нейронную регенерацию, при этом иммунофилин ЕКВР-типа проявляет ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина.
Еще одним предпочтительным воплощением данного изобретения является способ стимулирования роста поврежденных периферических нервов, при котором поврежденным периферическим нервам вводят эффективное количество ЕКВР-ингибирующего соединения, обладающего сродством к иммунофилинам ЕКВРтипа, чтобы стимулировать или активировать рост поврежденных периферических нервов, при этом иммунофилины ЕКВР-типа проявляют ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина.
Еще одним предпочтительным воплощением данного изобретения является способ стимулирования роста поврежденных периферических нервов, при котором поврежденным периферическим нервам вводят эффективное количество ЕКВР-ингибирующего соединения, обладающего сродством к иммунофилинам ЕКВРтипа, чтобы стимулировать рост поврежденных периферических нервов, при этом иммунофилины ЕКВР-типа проявляют ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина.
Еще одним предпочтительным воплощением данного изобретения является способ активирования нейронной регенерации и роста у животных, при котором животному вводят эффективное количество ЕКВР-ингибирующего соединения, обладающего сродством к иммунофилинам ЕКВР-типа, чтобы активировать нейронную регенерацию, при этом иммунофилины ЕКВР-типа проявляют ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингиби рует указанную ротамазную активность иммунофилина.
Еще одним предпочтительным воплощением данного изобретения является способ предупреждения нейродегенерации у животного, при котором животному вводят эффективное количество ингибитора ЕКВР, обладающего сродством к иммунофилинам ЕКБР-типа, чтобы предупредить нейродегенерацию, при этом иммунофилин ЕКВР-типа проявляет ротамазную активность, а производное пипеколиновой кислоты ингибирует указанную ротамазную активность иммунофилина.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1 представляет собой кривую дозового ответа для соединения из примера 15. Фиг. 1 отображает данные, полученные с использованием 6-10 различных концентраций для снятия типичных кривых дозового ответа, из которых рассчитывали величины ЕБ50.
Фиг. 2 представляет собой кривую дозового ответа для соединения из примера 22. Фиг. 2 отображает данные, полученные с использованием 6-1 0 различных концентраций для снятия типичных кривых дозового ответа, из которых рассчитывали величины ЕБ50.
Фиг. 3 представляет собой типичную микрофотографию ответа сенсорного нейрона на трофическое действие лекарственных средств. На фиг. 3 изображен дозовый ответ для соединения из примера 21, полученный в культивируемых сенсорных нейронах.
Фиг. 4 представляет собой типичную микрофотографию ответа сенсорного нейрона на трофическое действие лекарственных средств. Фиг. 4 демонстрирует действие 300 пМ дозы соединения из примера 1 5 на отрастание невритов в культивируемых сенсорных нейронах.
Фиг. 5 представляет собой типичную микрофотографию ответа сенсорного нейрона на трофическое действие лекарственных средств. Фиг. 5 демонстрирует действие 1 нМ дозы соединения из примера 22 на отрастание невритов в культивируемых сенсорных нейронах.
Подробное описание изобретения
Новые нейротрофические ЕКВР-ингибирующие соединения по настоящему изобретению обладают сродством к ЕК506связывающим белкам типа ЕКВР-12. Установлено, что когда нейротрофические соединения по изобретению связаны с ЕКВР, то они ингибируют пролилпептидил-цис-транс-изомеразную активность или ротамазную активность связанного белка и неожиданно стимулируют рост невритов.
Соединения по изобретению могут применяться в виде солей, производных от неорганических или органических кислот и оснований. Включены следующие кислотные соли: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамина и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как (низший алкил) -галиды, такими как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галиды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и
-иодиды; аралкилгалиды, подобные бензил- и фенэтилбромидам; и другие. Таким образом получают растворимые в воде или масле либо диспергируемые продукты.
Нейротрофические соединения по данному изобретению можно периодически вводить пациенту, проходящему лечение по поводу неврологического расстройства или по другим причинам, при которых желательно стимулировать нейронную регенерацию и рост, таких как при различной периферической невропатии и неврологических расстройствах, связанных с нейродегенерацией. Соединения по данному изобретению можно также вводить млекопитающим, отличным от людей, для лечения различных неврологических расстройств млекопитающих.
Новые соединения по настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами ротамазной активности и обладают превосходным уровнем нейротрофической активности. Данный вид активности полезен при стимуляции поврежденных нейронов, промотировании нейронной регенерации, предупреждения нейродегенерации и при лечении некоторых неврологических расстройств, связанных с нейронной дегенерацией и периферической невропатией. Неврологические расстройства, которые могут быть подвержены лечению, включают, но этим не ограничиваются, следующие: невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию, паралич Бэлла, миастению тяжелую, мышечную дистрофию, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующую бульбарную наследственную мышечную атрофию, синдромы выпячивания, разрыва или выпадения позвоночного диска, цервикальный спондилез, расстройства нервных сплетений, синдромы деструкции торакального выхода, периферические невропа тические расстройства, такие как расстройства, вызванные свинцом, дапсоном, клещами, порфирией, или синдром Гийена-Барре, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Для этих назначенией соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, ингаляционным распылением, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара в виде дозированных препаратов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и растворители. Используемый здесь термин парентеральный включает в себя подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подоболочечный, интравентрикулярный, внутригрудинный и внутричерепной способы инъекции или инфузии лекарственного препарата.
При периферическом введении лекарственного препарата, имеющего своей мишенью центральную нервную систему, для достижения терапевтического эффекта необходимо, чтобы комплекс иммунофилин-лекарственный препарат легко проникал через гематоэнцефалический барьер. Те соединения по настоящему изобретению, которые не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, можно эффективно вводить интравентрикулярным способом.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, например в виде стерильной инъекционной водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть получена согласно известным специалистам способам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов. Кроме того, стерильный препарат для инъекции может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые могут быть использованы для этой цели, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные, нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, находят применение при получении препаратов для инъекции, оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергирующий агент.
Данные соединения можно вводить перорально в форме, например, капсул или таблеток, либо в виде водной суспензии или раствора. В случае таблеток для перорального использования обычно используемые носители включают в себя лактозу и кукурузный крахмал. В типичном случае также добавляют и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают в себя лактозу и высушенный кукурузный крахмал. В тех случаях, когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены определенные подсластители и/или корригенты, и/или красители.
Соединения по данному изобретению можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного препарата с подходящим нераздражающим эксципиентом, который представляет собой твердое при комнатной температуре, но жидкое при ректальной температуре, вещество, которое поэтому при попадании в прямую кишку будет таять и высвобождать лекарственный препарат. Такие материалы включают в себя масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Соединения по данному изобретению можно также вводить в глаза, особенно в тех случаях, когда в процесс лечения вовлечены области или органы, легко доступные для местного применения лекарственного средства, включая неврологические расстройства глаз, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Для каждой из этих областей легко могут быть приготовлены подходящие для местного применения препараты.
Для использования в офтальмологии соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом, определенного рН стерильном солевом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, определенного рН стерильном солевом растворе, либо с, либо без консерванта, такого как бензилалкония хлорид. Альтернативно, для применения в офтальмологии данные соединения могут входить в состав мази, такой как вазелин.
Для местного нанесения на кожу данные соединения по изобретению могут входить в состав подходящей мази, содержащей данное соединение, суспендированное или растворенное в, например, смеси с одним или более чем одним из следующих веществ: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое или полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, данные соединения могут быть введены в состав лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в, например, смеси с одним или более чем одним из следующих веществ: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта может быть эффективным в составе ректальных суппозиториев (см. выше), либо в подходящих составах для клизмы.
При лечении описанных выше состояний пригодными являются уровни дозировок порядка приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10000 мг соединения активного ингредиента, предпочтительно, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг. Количество активного ингредиента, который может быть объединен с носителями для получения формы стандартной дозы, будет различным в зависимости от состояния пациента и конкретного способа введения лекарственного препарата.
Понятно, однако, что специфический уровень доз для каждого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность специфического используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, сочетание с другими лекарственным препаратами и серьезность конкретного заболевания, и от формы введения.
Данные соединения можно вводить вместе с другими нейротрофическими агентами, такими как нейротрофический фактор роста (Ν6Ε), глиальный фактор роста, фактор роста из мозга, цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3. Уровень дозировки других нейротрофических лекарственных препаратов будет зависеть от перечисленных выше факторов и нейротрофической эффективности сочетания лекарственных средств.
Способы и методики
Развитие нервной ткани в ганглиях заднего корешка спинного мозга цыпленка под действием неиммунодепрессивных лигандов иммунофилинов
В проведенных ранее исследованиях было обнаружено, что нейротрофические эффекты иммунодепрессивных лекарственных средств на эксплантатах ганглий заднего корешка спинного мозга крысы, проявляющиеся в существенном увеличении отрастания нервной ткани, вызываются уже 1 пикомолярными количествами ЕК506 [Ьюик е! а1., 1994]. Нейротрофические эффекты в ганглиях крыс под действием ЕК506 наблюдали даже в отсутствие Ν6Ε. В настоящей работе использовали эксплантаты ганглий заднего корешка спинного мозга цыпленка, использование которых для изучения отрастания нервной ткани является более простым. В отсутствие добавленного Ν6Ε мы наблюдали минимальные эффекты лекарственных препаратов лигандов иммунофилинов. Клетки цыпленка более чувствительны к ΝΟΕ. чем РС-12-клетки, поэтому, чтобы вызвать минимальное отрастание невритов и продемонстрировать нейротрофическое действие лигандов иммунофилинов, использовали Ν6Ε в концентрации 0,1 нг/мл (фиг. 5).
Максимальное увеличение числа отростков, их длины и разветвленности совершенно одинаково при использовании максимально эффективных концентраций лигандов иммунофилинов и Ν6Ε (100 нг/мл). При использовании прогрессивно увеличивающихся концентраций различных лекарственных препаратов наблюдается появление большего числа отростков, более обширное ветвление и большая длина индивидуальных отростков.
Эффективность лекарственных препаратов с точки зрения их связывания с ЕКВР-12 была оценена в процессе исследования ингибирования активности пептидилпролилизомеразы и ингибирования связывания 3Н-РК506 с рекомбинантным ЕКВР-12 (таблица 1). Имеется строгая параллель между их эффективностью в стимулировании отрастания невритов и ингибированием ротамазной активности.
Очень тесная корреляция между эффективностью лекарственных препаратов в связывании с иммунофилинами, ингибированием их ротамазной активности и стимулированием отрастания невритов подразумевает, что ингибирование ротамазной активности ответственно за нейротрофические эффекты лекарственных препаратов. Необычно высокая эффективность лекарственных препаратов в стимулировании отрастания невритов и в связывании с иммунофилинами делает маловероятным тот факт, что какая-либо другая мишень могла бы быть ответственной за нейротрофические эффекты.
На основании такой экстраординарной эффективности лекарственных препаратов и тесной корреляции между ингибированием ротамазы и нейротрофическими действиями можно заключить, что ингибирование ротамазы вероятно вовлечено в нейротрофические воздействия. Имеются сообщения о том, что ряд белков является субстратами ротамазы иммунофилинов, включая коллаген [81е1птапи е! а1., 1991] и трансферрин [Ьобщй апб К1пд, 1 991 ]. Недавно сообщалось, что высокоочищенные препараты рианодинового рецептора и 1Р-3-рецептора, известные как внутриклеточные кальциевые каналы, существуют в комплексе с ЕКВР-12. Диссоциация ЕКВР-12 из этих комплексов делает кальциевые каналы протекающими [Сатегои е! а1., 1995]. Потоки кальция вовлечены в процесс развития невритов, вследствие чего 1Р-3рецептор и рианодиновый рецептор могли быть вовлечены в нейротрофические воздействия лекарственных средств. Так как лекарственные средства связываются с тем же самым сайтом на ЕКВР-12, что и 1Р-3-рецептор или рианодиновый рецептор, следует постулировать, что ле карственные средства замещают ЕКВР-12 на каналах. Не было сообщений о взаимодействии между этими кальциевыми каналами в цикло филине, поэтому данная модель не могла бы объяснить нейротрофическое действие циклоспорина А.
Нейротрофические действия исследованных здесь лекарственных средств выявляются при чрезвычайно низких концентрациях, что указывает на то, что их эффективность сопоставима с эффективностью таких нейротрофических белков, как фактор роста из мозга, нейротропин-3 и нейротрофический фактор роста.
Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные воплощения настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение. Значения всех молекулярных масс полимеров представляют собой средние значения молекулярных масс. Все проценты представляют собой проценты в расчете на массу конечной системы доставки или полученного состава, если не указано иначе, все вместе равно 100 мас.%.
Иллюстративные общие ЕКВЕ-ингибирующие соединения, которые можно использовать для задач данного изобретения, включают в себя
м и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой СН2, О, ΝΗ или Н-(С1-С4-алкил);
где В и Ό независимо представляют собой Аг; замещенный (С5-С-)-циклоалкилом прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо -алкенил; замещенный (С5-С7)-циклоалкенилом прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо -алкенил; замещенный Аг прямой или разветвленный (С1С6)-алкил либо -алкенил, где в каждом случае один или два атома углерода прямых или разветвленных алкильных или алкенильных групп могут быть замещены 1 -2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из кислорода, серы, 80 и 8О2, в химически приемлемых для замещения положениях, или
где О представляет собой водород, прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо прямой или разветвленный (С1-С6)-алкенил;
где Т представляет собой Аг или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила,
О-(С1-С4)-алкила или О-(С1-С4)-алкенила, и карбонила;
где Аг выбран из группы, состоящей из 1нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4пиридила и фенила, моноциклической и бициклической гетероциклической кольцевой системы с индивидуальными размерами колец, равными 5 или 6, которая может содержать в одном или обоих кольцах суммарно 1 -4 гетероатома, независимо выбранного из кислорода, азота и серы; причем Аг может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гало, гидроксила, гидроксиметила, нитро, СЕ3, трифторметокси, прямого или разветвленного (С1С6)-алкила либо прямого или разветвленного (С1-С6)-алкенила, прямого или разветвленного О-(С1-С4)-алкила либо прямого или разветвленного О-(С1-С4)-алкенил, 0-бензила, 0-фенила, амино, 1,2-метилендиокси, карбонила и фенила;
где Ь представляет собой либо водород, либо И; М представляет собой либо кислород, либо СН-и при условии, что если Ь является водородом, то М представляет собой СН-И, или если М является кислородом, то Ь представляет собой И;
где и представляет собой водород, прямой или разветвленный О-(С1-С4)-алкил либо прямой или разветвленный О-(С1-С4-)алкенил, прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо прямой или разветвленный (С1-С6)-алкенил, (С5С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный прямым или разветвленным (С1-С4)алкилом либо прямым или разветвленным (С1С4)-алкенилом, [(С1-С4)-алкил либо (С1-С4)алкенил]-Аг или Аг (Аг как описано выше);
где 1 представляет собой водород или С1либо С2-алкил, или бензил; К представляет собой прямой или разветвленный (С1-С4)-алкил, бензил либо циклогексилэтил; или где 1 и К, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в себе кислород (О), серу (8), 80 или 8О2, замещенные в нем; и где η равно 0-3.
Стереохимия в положении 1 (формула I) представляет собой (К.) или (8), предпочтительно (8). Стереохимия в положении 2 представляет собой (К) или (8).
Иллюстративные предпочтительные
ЕКВР-ингибирующие соединения, которые могут быть использованы для задач данного изобретения, описаны в патенте США № 5330993, содержание которого дается здесь в виде ссылки. Типичные соединения включают в себя соединения, имеющие формулу
и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет собой О, ΝΗ или Ν(С1 -С4-алкил)-;
где В представляет собой водород; СНЬАг; прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил; прямой или разветвленный (С1-С6)-алкенил; замещенный (С5-С7)-циклоалкилом, (С5-С7)циклоалкенилом или Аг (С1-С6)-алкил либо алкенил; или
X т~ где Ь и О независимо представляют собой водород, прямой или разветвленный (С1-С6)алкил либо прямой или разветвленный (С1-С6)алкенил;
где Т представляет собой Аг или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, О-(С1-С4)алкила либо О-(С1-С4)-алкенила, и карбонила;
где Аг выбран из группы, состоящей из 1нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гало, гидроксила, нитро, СР3, прямого или разветвленного (С1-С6)-алкила либо прямого или разветвленного (С1-С6)алкенила, прямого или разветвленного О-(С1С4)-алкила либо прямого или разветвленного О(С1-С4)-алкенила, О-бензила, О-фенила, амино и фенила;
где Ό представляет собой либо водород, либо И; Е представляет собой либо кислород, либо СН-и при условии, что если Ό является водородом, тогда Е представляет собой СН-И, или если Е является кислородом, тогда Ό представляет собой И;
где и представляет собой водород, прямой или разветвленный О-(С1-С4)-алкил либо прямой или разветвленный О-(С1-С4)-алкенил, прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо прямой или разветвленный (С1-С6)-алкенил, (С5С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный прямым или разветвленным (С1-С4)алкилом либо прямым или разветвленным (С1
С4)-алкенилом, 2-индолил, 3-индолил, [(С1-С4)алкил либо (С1-С4)-алкенил]-Аг или Аг (Аг как описано выше);
где 1 представляет собой водород, С1- либо С2-алкил или бензил; К представляет собой прямой или разветвленный (С1-С4)-алкил, бензил или циклогексилэтил; или где 1 и К, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в себе кислород (О), серу (8), 8О или 8О2, замещенные в нем.
Стереохимия в положении 1 (Формула I) представляет собой (К) или (8), предпочтительно (8) .
Процедура К1-теста
Ингибирование пептидилпролилизомеразной (ротамазной) активности используемыми здесь соединениями может быть оценено известными способами, описанными в литературе [Нагбтд М.^. е! а1. Уинге 341: 758-760 (1989); Но1! е! а1. 1. Ат. Сйет. 8ос. 115: 9923-9938]. Эти значения получают в виде кажущихся К'8 и они представлены для различных соединений в таблице I. Цис-транс-изомеризацию аланинпролиновой связи в модельном субстрате, Νсукцинил-А1а-А1а-Рго -Рйе-п-нитроанилиде, ре гистрируют спектрофотометрически в хорошо известном специалистам тесте с использованием химотрипсина, который высвобождает паранитроанилид из транс-формы субстрата. Определяют обусловенное добавлением различных концентраций ингибитора ингибирование этой реакции, и эти данные анализируют на изменение в константе скорости первого порядка в зависимости от концентрации ингибитора с получением кажущихся К значений.
В пластиковую кювету добавляют 950 мл охлажденного во льду буфера (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,8, 100 мМ №С1), 10 мл РКВР (2,5 мМ в 10 мМ ТП8-С1, рН 7,5, 100 мМ №С1, 1 мМ дитиотреитол), 25 мл химотрипсина (50 мг/мл в 1 мМ НС1) и 1 0 мл тестируемого соединения при различных концентрациях в диметилсульфоксиде. Реакцию инициируют добавлением 5 мл субстрата (сукцинил-А1 а-Рйе-Рго - Рйе-паранитро анилид, 5 мг/мл в 2,35 мМ Ь1С1 в трифторэтаноле).
В течение 90 с спектрофотометрически регистрируют поглощение при 390 нм в зависимости от времени и из этих данных определяют константы скорости.
Данные этих экспериментов представлены в таблицах I и II.
Таблица I р
Р
| № | В | Ό | η | К, мкМ |
| 1 | Бензил | Фенил | 2 | 1,5 |
| 2 | 3 -Фенилпропил | Фенил | 2 | |
| 3 | 4-(4-Метоксифенил)бутил | Фенил | 2 | |
| 4 | 4-Фенилбутил | Фенил | 2 | 0,35 |
| 5 | Фенетил | Фенил | 2 | 1,1 |
| 6 | 4-Циклогексилбутил | Фенил | 2 | 0,4 |
| 7 | Бензил | Метокси | 2 | 80 |
| 8 | 4-Циклогексилбутил | Метокси | 2 | 6 |
| 9 | 3 -Циклогексилпропил | Метокси | 2 | 20 |
| 10 | 3 -Циклопентилпропил | Метокси | 2 | 35 |
| 11 | Бензил | 2-Фурил | 2 | 3 |
| 12 | 4-Циклогексилбутил | 3,4,5-Триметоксифенил | 2 | 0,04 |
| 13 | 3 -Феноксибензил | 3,4,5-Триметоксифенил | 2 | 0,018 |
| 14 | 4-Фенилбутил | 3,4,5-Триметоксифенил | 2 | 0,019 |
| 15 | 3 -(3 -Индолил)пропил | 3,4,5-Триметоксифенил | 2 | 0,017 |
| 16 | 4-(4-Метоксифенил)бутил | 3,4,5-Триметоксифенил | 2 | 0,013 |
Таблица II
| Νο. | η | т | В | Ό | Ь |
| 17 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 3 -(3 -Пиридил)пропил | Фенил |
| 18 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 3 -(2-Пиридил)пропил | Фенил |
| 19 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 2-(4-Метоксифенил)этил | Фенил |
| 20 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 3 -Фенилпропил | Фенил |
| 21 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 3 -Фенилпропил | 3,4,5-Триметоксифенил |
| 22 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 2-(3-Пиридил) | 3,4,5-Триметоксифенил |
| 23 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 3-(2-Пиридил) | 3,4,5-Триметоксифенил |
| 24 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 3 -(4-Метоксифенил)пропил | 3,4,5-Триметоксифенил |
| 25 | 2 | 0 | 3 -Фенилпропил | 3 -(3 -Пиридил)пропил | 3 -Изопропоксифенил |
Культуры ганглиев заднего корешка спинного мозга цыпленка и отрастание невритов Ганглии заднего корешка спинного мозга получали из эмбрионов цыпленка на десятый день созревания. Эксплантаты целых ганглий культивировали на 12-луночных планшетах, покрытых тонким слоем Ма1гфек в среде ЫеЬоνίΐζ Ь15 плюс глюкоза высокой концентрации, дополненной 2 мМ глутамином и 10%-ной фетальной сывороткой теленка, а также содержа щей 10 мкМ цитозин-Р-Э-арабинофуранозид (Ага С), при температуре 37°С в атмосфере, содержащей 5%-ный СО2. Спустя двадцать четыре часа культуры ганглиев заднего корешка спинного мозга (ΌΚ.Ο) обрабатывали различными концентрациями фактора роста нервов, лигандов иммунофилина или различными комбинациями ΝΟΡ с лекарственными препаратами. Через сорок восемь часов после обработки лекарственным препаратом ганглии визуализиро вали с использованием методики фазового контраста или методики контраста в модификации Хоффмана с помощью Цейссовского ЛхюусП инвертированного микроскопа. Делали микрофотографии эксплантатов и производили количественную оценку отрастания невритов. Невриты длиной более чем диаметр ΌΚ.Ο, считали позитивными в общем количестве невритов, сосчитанном для каждого эксперимента. В каждой лунке культивировали от трех до четырех ΌΚ.0 и каждую обработку выполняли в двух параллелях. Для построения кривых дозового ответа использовали данные, полученные с 6-10 различными концентрациями, из кривых рассчитывали значения ΕΌ50. Типичные кривые дозового ответа показаны на фиг. 1 и 2 для соединений из примеров 15 и 22, соответственно.
Данные этих экспериментов представлены в таблицах III и IV. Типичные микрофотографии сенсорных нейронов, отвечающих на трофические эффекты лекарственных препаратов, показаны на фиг. 3-5. Фиг. 3 демонстрирует дозозависимые нейротрофические эффекты, вызываемые в нейронной культуре соединением из примера 21. Фиг. 4 демонстрирует стимулирование процесса отрастания невритов, индуцируемое 300 пМ дозой соединения из примера 15, фиг. 5 демонстрирует стимулирование процесса отрастания невритов, индуцируемое действием 1 нМ дозы соединения из примера 22.
Таблица III. Отрастание невритов в ΌΚ.0 цыпленка
| Пример | ΕΌ50, нМ |
| 1 | Отрастание невритов в культурах ΌΚ.0 25-100 |
| 2 | 10-20 |
| 3 | 0,500 |
| 4 | 25-100 |
| 5 | 25-100 |
| 6 | 10-20 |
| 7 | >10000 |
| 8 | >10000 |
| 9 | >10000 |
| 10 | >10000 |
| 11 | 1000 |
| 12 | 0,031 |
| 13 | 0,180 |
| 14 | 1-5 |
| 15 | 0,055 |
| 16 | 0,030 |
Таблица IV. Биологические результаты
| Соединение | К, нМ | ΕΌ50, нМ |
| 17 | 56 | Отрастание невритов в культурах ΌΚ.0 1-5 |
| 18 | 50 | 0,063 |
| 19 | 270 | 10-20 |
| 20 | --- | 0,0044 |
| 21 | 1,0 | 0,61 |
3,00,95
1,025
3,00,50
2,00,30
Ясно, что описанное таким образом изобретение можно варьировать многими способами. Такие варианты не следует расценивать как отклонение от сущности и объема изобретения, и подразумевается, что все такие модификации охвачены в объеме формулы изобретения.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения, представленного формулой и его фармацевтически приемлемых солей, где А представляет собой СН2, О, ΝΗ или И-(С1-С4-алкил);где В и Ό независимо представляют собой Аг, замещенный (С5-С7)-циклоалкилом прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо -алкенил, замещенный (С5-С7)-циклоалкенилом прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо -алкенил или замещенный Аг прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо -алкенил, где один или два атома углерода в прямых или разветвленных алкильных либо алкенильных группах могут быть замещены 1 -2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из кислорода, серы, 80 и 802, в химически приемлемых для замещения где О представляет собой водород, прямой или разветвленный (С1 -С6)-алкил либо прямой или разветвленный (С1-С6)-алкенил;где Т представляет собой Аг или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, О-(С1-С4)-алкила либо О-(С1-С4)-алкенила, и карбонила;где Аг выбран из группы, состоящей из 1нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4пиридила и фенила, моноциклической и бициклической гетероциклической кольцевой системы с индивидуальными размерами колец, равными 5 или 6, которая может содержать в каждом из двух или в обоих кольцах в сумме 1 -4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;причем Аг может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, атома галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, СЕ3, прямого или разветвленного (С1-С6)-алкила либо прямого или разветвленного (С1-С6)алкенила, прямого или разветвленного О-(С1С4)-алкила либо прямого или разветвленного О(С1-С4)-алкенила, О-бензила, О-фенила, амино, 1,2-метилендиокси, карбонила и фенила;где Ь представляет собой либо водород, либо И; М представляет собой либо кислород, либо СН-и при условии, что, если Ь является водородом, то М представляет собой СН-И, или если М является кислородом, то Ь представляет собой И;где и представляет собой водород, прямой или разветвленный О-(С1-С4)-алкил либо прямой или разветвленный О-(С1-С4)-алкенил, прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо прямой или разветвленный (С1-С6)-алкенил, (С5С7)-циклоалкил либо -циклоалкенил, замещенный прямым или разветвленным (С1-С4)алкилом либо прямым или разветвленным (С1С4)-алкенилом, 2-индолил, 3-индолил, [(С1-С4)алкил либо (С1-С4)-алкенил]-Аг или Аг (Аг как описано выше);где 1 представляет собой водород, (С1-С2)алкил или бензил; К представляет собой прямой или разветвленный (С1-С4)-алкил, бензил или циклогексилэтил; или где 1 и К, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может включать в себя кислород (О), серу (8), 8О или 8О2, замещенные в нем; и где η равно 0-3;для приготовления лекарства для воздействия на неврологическую активность, активации нейронной регенерации или стимуляции роста поврежденных периферических нервов, где указанное соединение обладает сродством к иммунофилинам ЕКБР-типа.
- 2. Применение соединения, представленного формулой и его фармацевтически приемлемых солей;где А представляет собой О, ΝΗ или Ν(С1 -С4)-алкил;где В представляет собой водород, СНЬАг, замещенный (С5-С7)-циклоалкилом прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил или -алкенил, замещенный (С5-С7)-циклоалкенилом прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил или -алкенил или замещенный Аг неразветвленный (С1-С6)алкил или -алкенил, или где Ь и О независимо представляют собой водород, прямой или разветвленный (С1-С6)алкил либо прямой или разветвленный (С1-С6)алкенил;где Т представляет собой Аг или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, О-(С1-С4)алкила либо О-(С1-С4)-алкенила, и карбонила;где Аг выбран из группы, состоящей из 1нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, атома галогена, гидроксила, нитро, СЕ3, прямого или разветвленного (С1-С6)-алкила либо прямого или разветвленного (С1-С6)-алкенила, прямого или разветвленного О-(С1-С4)-алкила либо прямого или разветвленного О-(С1-С4)-алкенила, О-бензила, Офенила, амино и фенила;где Ό представляет собой либо водород, либо И; Е представляет собой либо кислород, либо СН-И при условии, что, если Ό является водородом, то Е представляет собой СН-И, или если Е является кислородом, то Ό представляет собой И;где и представляет собой водород, прямой или разветвленный О-(С1 -С4)-алкил либо прямой или разветвленный О-(С1 -С4)-алкенил, прямой или разветвленный (С1-С6)-алкил либо прямой или разветвленный (С1-С6)-алкенил, (С5С7)циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный прямым или разветвленным (С1-С4)алкилом или прямым или разветвленным (С1С4)-алкенилом, 2-индолил, 3-индолил, [(С1-С4)алкил либо (С1-С4)-алкенил]-Аг или Аг (Аг как описано выше);где 1 представляет собой водород, (С1-С2)алкил или бензил; К представляет собой прямой или разветвленный (С1-С4)-алкил, бензил или циклогексилэтил; или где 1 и К, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может включать в себя кислород (О), серу (8), 8О или 8О2, замещенные в нем;для приготовления лекарства для воздействия на неврологическую активность, активации нейронной регенерации или стимуляции роста поврежденных периферических нервов, где указанное соединение обладает сродством к иммунофилинам ЕКВР-типа.
- 3. Применение по любому из пп. 1-2, где 1 представляет собой водород, (С1-С2)-алкил или бензил, а К представляет собой прямой или разветвленный (С1-С4)-алкил, бензил или циклогексилэтил.
- 4. Применение по любому из пп.1-2, где 1 и К, взятые вместе, образуют 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может включать в себя кислород (О), серу (8), 80 или 8О2, замещенные в нем.
- 5. Применение по п.1, где А представляет собой О, В представляет собой 3-(3-фенил)пропил, Ό представляет собой 3-(3-пиридилпропил, η равно 0, I и К, взятые вместе, с Ν-С образуют пирролидин, М представляет собой кислород, а Ь представляет собой 3,4,5-триметоксифенил.
- 6. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления лекарства для стимуляции роста поврежденных периферических нервов.
- 7. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления лекарства для активации нейронной регенерации и роста.
- 8. Применение по любому из пп.1-5 для приготовления лекарства для предупреждения нейродегенерации.
- 9. Применение по пп. 1-8, где животному вводят указанное соединение в сочетании с эффективным количеством дополнительного нейротрофического фактора, выбранного из группы, состоящей из нейротрофического фактора роста, фактора роста из мозга, глиального фактора роста, цилиарного нейротрофического фактора и нейротропина-3.I 0. Применение по пп.1 -9, где указанное соединение является иммунодепрессивным.II . Применение по пп. 1 -1 0, где неврологическая активность, на которую воздействуют, выбрана из группы, состоящей из стимуляции поврежденных нейронов, активации нейронной регенерации, предупреждения нейродегенерации и лечения неврологических расстройств.
- 1 2. Применение по п. 11 , где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий, вызванных физической травмой или болезненным состоянием, физического повреждения спинного мозга, удара, связанного с повреждением головного мозга, и неврологических расстройств, имеющих отношение к нейродегенерации.
- 13. Применение по п. 12, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
- 1 4. Применение по пп.1 -9, где указанное соединение является неиммунодепрессивным.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/551,026 US20020013344A1 (en) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | Rotamas enzyme activity inhibitors |
| US08/645,149 US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1996-05-13 | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| PCT/US1996/013624 WO1997016190A1 (en) | 1995-10-31 | 1996-08-26 | Rotamase enzyme activity inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800329A1 EA199800329A1 (ru) | 1998-12-24 |
| EA001481B1 true EA001481B1 (ru) | 2001-04-23 |
Family
ID=27069634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800329A EA001481B1 (ru) | 1995-10-31 | 1996-08-26 | Ингибиторы ротамазной ферментативной активности |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801197A (ru) |
| EP (1) | EP0859614A4 (ru) |
| JP (1) | JPH11514643A (ru) |
| KR (1) | KR19990067257A (ru) |
| BG (1) | BG62596B1 (ru) |
| BR (1) | BRPI9611271A2 (ru) |
| CA (1) | CA2236328A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ125198A3 (ru) |
| EA (1) | EA001481B1 (ru) |
| EE (1) | EE9800125A (ru) |
| HU (1) | HUP9901752A3 (ru) |
| LV (1) | LV12102B (ru) |
| NO (1) | NO981903L (ru) |
| NZ (1) | NZ316361A (ru) |
| PL (1) | PL326420A1 (ru) |
| SK (1) | SK55998A3 (ru) |
| WO (1) | WO1997016190A1 (ru) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5898029A (en) * | 1994-04-12 | 1999-04-27 | The John Hopkins University | Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors |
| US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| AT500193B1 (de) * | 1995-06-07 | 2007-11-15 | Guilford Pharm Inc | Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT500192B1 (de) * | 1995-06-07 | 2008-05-15 | Guilford Pharm Inc | Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| SK57899A3 (en) * | 1996-12-31 | 2000-05-16 | Guilford Pharm Inc | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
| US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
| US5945441A (en) * | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US20010049381A1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US6852496B1 (en) * | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
| US6121280A (en) * | 1998-03-24 | 2000-09-19 | Pfizer Inc. | Azabicyclic rotomase inhibitors |
| US6096762A (en) * | 1998-06-02 | 2000-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| JP2002516904A (ja) | 1998-06-03 | 2002-06-11 | ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド | Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド |
| CA2334204A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| AU756912B2 (en) * | 1998-07-17 | 2003-01-23 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation |
| GB9815880D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US7265150B1 (en) * | 1998-08-14 | 2007-09-04 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders |
| EP1105112A2 (en) * | 1998-08-14 | 2001-06-13 | GPI NIL Holdings, Inc. | Compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| WO2000046181A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
| US6284779B1 (en) | 1999-02-03 | 2001-09-04 | Schering Aktiiengesellschaft | Heteroaromatic compounds |
| EP1196400A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Amino-alkyl derivatives |
| AU5919900A (en) | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cyclized amino acid derivatives |
| EP1196386A2 (en) * | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-substituted glycine derivatives |
| WO2001004091A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
| US6323215B1 (en) | 1999-07-09 | 2001-11-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| JP2003504367A (ja) | 1999-07-09 | 2003-02-04 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 神経栄養性ピロリジン類およびピペリジン類、並びに関連組成物および方法 |
| CA2383086A1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Joseph P. Steiner | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| GT200000203A (es) | 1999-12-01 | 2002-05-24 | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas. | |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
| WO2002044418A2 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Wyeth | Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
| US6656971B2 (en) | 2001-01-25 | 2003-12-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
| US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| CA2500417A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Shoei Furukawa | Neurotrophic factor production promoter |
| DK1778637T3 (da) * | 2004-06-29 | 2012-06-18 | Aventis Pharma Inc | FKBP-bindingssammensætninger og farmaceutisk anvendelse deraf |
| US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| US20100317711A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-12-16 | Gliamed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
| EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535167A (en) * | 1981-12-14 | 1985-08-13 | Merck & Co. Inc. | Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids |
| US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4578474A (en) * | 1980-06-23 | 1986-03-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4390695A (en) * | 1980-06-23 | 1983-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
| GR75019B (ru) * | 1980-09-17 | 1984-07-12 | Univ Miami | |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA826022B (en) * | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
| DE3360065D1 (en) * | 1982-03-08 | 1985-03-28 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| AU563282B2 (en) * | 1982-09-13 | 1987-07-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof |
| US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
| US4593102A (en) * | 1984-04-10 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position |
| DE3508251A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Dipeptide |
| CN86101850A (zh) * | 1985-03-22 | 1987-02-04 | 森得克斯(美国)有限公司 | N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途 |
| ATE70048T1 (de) * | 1986-09-10 | 1991-12-15 | Syntex Inc | Selektive amidinierung von diaminen. |
| IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5156797A (en) * | 1988-06-30 | 1992-10-20 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Nonwoven fabrics |
| IL90872A0 (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
| DE3931051A1 (de) * | 1988-09-22 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen |
| EP0378318A1 (en) * | 1989-01-11 | 1990-07-18 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates |
| US5359138A (en) * | 1989-04-15 | 1994-10-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Poststatin and related compounds or salts thereof |
| EP0423358A4 (en) * | 1989-04-15 | 1992-05-06 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Postostatin and related compound thereof, or their salts |
| US5164525A (en) * | 1989-06-30 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates |
| NZ234883A (en) * | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
| US5115098A (en) * | 1990-02-28 | 1992-05-19 | President And Fellows Of Harvard College | End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120 |
| JPH04211648A (ja) * | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
| DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
| WO1992003472A1 (en) * | 1990-08-24 | 1992-03-05 | The Upjohn Company | Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics |
| AU8727491A (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds |
| GB2247456A (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| JPH04149166A (ja) * | 1990-10-12 | 1992-05-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ケト酸アミド誘導体 |
| AU1677092A (en) * | 1991-03-20 | 1992-10-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease |
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
| AU2007192A (en) * | 1991-05-08 | 1992-12-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein |
| DE69229782T2 (de) * | 1991-05-09 | 2000-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Neue immunsuppressive verbindungen |
| MX9202466A (es) * | 1991-05-24 | 1994-06-30 | Vertex Pharma | Compuestos inmunosupresores novedosos. |
| JPH05178824A (ja) * | 1991-08-05 | 1993-07-20 | Takeda Chem Ind Ltd | アスパラギン誘導体およびその用途 |
| IL103394A0 (en) * | 1991-10-11 | 1993-03-15 | Ciba Geigy | Pyrimidinyl and triazinyl ethers and thioethers,their preparation and their use as herbicides |
| WO1993007269A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | ISOLATION OF AN Mr 52,000 FK506 BINDING PROTEIN AND MOLECULAR CLONING OF A CORRESPONDING HUMAN cDNA |
| WO1993013066A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors |
| WO1993023548A2 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | METHOD OF DETECTING TISSUE-SPECIFIC FK506 BINDING PROTEIN MESSENGER RNAs AND USES THEREOF |
| IT1254373B (it) * | 1992-05-29 | 1995-09-14 | Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico. | |
| US5334719A (en) * | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| AU5748194A (en) * | 1992-12-11 | 1994-07-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease |
| DE4302860A1 (de) * | 1993-01-22 | 1994-08-04 | Chemie Linz Deutschland | N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe |
| US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
| US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
| IT1270882B (it) * | 1993-10-05 | 1997-05-13 | Isagro Srl | Oligopeptidi ad attivita' fungicida |
| WO1995012572A1 (en) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Abbott Laboratories | Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase |
| DE69512220T2 (de) * | 1994-03-07 | 2000-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren |
| US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
| US5856116A (en) * | 1994-06-17 | 1999-01-05 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| AU3367995A (en) * | 1994-08-18 | 1996-03-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | New multimerizing agents |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5621108A (en) * | 1994-12-05 | 1997-04-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Processes and intermediates for preparing macrocycles |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
-
1996
- 1996-05-13 US US08/645,149 patent/US5801197A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 KR KR1019980703218A patent/KR19990067257A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 CA CA002236328A patent/CA2236328A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-26 JP JP9517308A patent/JPH11514643A/ja active Pending
- 1996-08-26 HU HU9901752A patent/HUP9901752A3/hu unknown
- 1996-08-26 EA EA199800329A patent/EA001481B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 CZ CZ981251A patent/CZ125198A3/cs unknown
- 1996-08-26 EP EP96929014A patent/EP0859614A4/en not_active Withdrawn
- 1996-08-26 WO PCT/US1996/013624 patent/WO1997016190A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 PL PL96326420A patent/PL326420A1/xx unknown
- 1996-08-26 SK SK559-98A patent/SK55998A3/sk unknown
- 1996-08-26 BR BRPI9611271-9A patent/BRPI9611271A2/pt unknown
- 1996-08-26 NZ NZ316361A patent/NZ316361A/xx unknown
- 1996-08-26 EE EE9800125A patent/EE9800125A/xx unknown
-
1998
- 1998-04-27 NO NO981903A patent/NO981903L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-04-28 BG BG102410A patent/BG62596B1/bg unknown
- 1998-06-25 LV LVP-98-85A patent/LV12102B/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4535167A (en) * | 1981-12-14 | 1985-08-13 | Merck & Co. Inc. | Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids |
| US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
| US5330993A (en) * | 1990-07-02 | 1994-07-19 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV12102B (en) | 1998-10-20 |
| EE9800125A (et) | 1998-10-15 |
| WO1997016190A1 (en) | 1997-05-09 |
| US5801197A (en) | 1998-09-01 |
| MX9803356A (es) | 1998-09-30 |
| BG62596B1 (bg) | 2000-03-31 |
| CZ125198A3 (cs) | 1998-12-16 |
| NO981903L (no) | 1998-06-30 |
| SK55998A3 (en) | 1999-02-11 |
| JPH11514643A (ja) | 1999-12-14 |
| EP0859614A4 (en) | 2000-04-26 |
| EA199800329A1 (ru) | 1998-12-24 |
| NO981903D0 (no) | 1998-04-27 |
| EP0859614A1 (en) | 1998-08-26 |
| BRPI9611271A2 (pt) | 2019-04-30 |
| AU6857396A (en) | 1997-05-22 |
| CA2236328A1 (en) | 1997-05-09 |
| NZ316361A (en) | 1999-08-30 |
| KR19990067257A (ko) | 1999-08-16 |
| HUP9901752A3 (en) | 2001-04-28 |
| HUP9901752A2 (hu) | 1999-10-28 |
| BG102410A (en) | 1998-12-30 |
| PL326420A1 (en) | 1998-09-14 |
| AU713302B2 (en) | 1999-11-25 |
| LV12102A (lv) | 1998-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001481B1 (ru) | Ингибиторы ротамазной ферментативной активности | |
| US6245783B1 (en) | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds | |
| EA002774B1 (ru) | Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства | |
| EP0880358B1 (en) | Inhibitors of cyclophilin rotamase activity | |
| EP0831812A2 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| EP1001762A1 (en) | Method of using neurotrophic carbamates and ureas | |
| US20020052410A1 (en) | Rotamase enzyme activity inhibitors | |
| US6242468B1 (en) | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses | |
| US20020013344A1 (en) | Rotamas enzyme activity inhibitors | |
| AU713302C (en) | Rotamase enzyme activity inhibitors | |
| MXPA98003356A (en) | Inhibitors of the activity of enzima rotam | |
| IL136118A (en) | Compositions for stimulating neurite growth | |
| AU6111996A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| MXPA99007938A (en) | Method of using neurotrophic carbamates and ureas | |
| MXPA99007384A (en) | Method of using neutrophic sulfonamide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |