DE69229782T2 - Neue immunsuppressive verbindungen - Google Patents
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Description
- Postoperative Transplantatabstossungen sind eine Hauptkomplikation, die den Erfolg von Knochenmarks- und Organtransplantationen beeinflussen. Jedoch kann durch die Verwendung einer immunsuppressiven Arzneimitteltherapie die Transplantatabstossung bei Organtransplantation signifikant verringert werden.
- Eine breite Vielzahl von Erkrankungen kann als Autoimmunerkrankungen charakterisiert werden. Solche Erkrankungen sind einer Transplantatabstossung ähnlich, ausgenommen, dass Eigengewebe abgestossen wird. Die immunsuppressive Therapie kann auch zur Verhütung dieser unpassenden Selbstabstossung verwendet werden.
- Ein Immunsuppressivum mit breiter Akzeptanz für die Verhütung der Transplantatabstossung ist Cyclosporin A (CsA). Es ist ein natürliches Produkt des Pilzmetabolismus und es wurde gezeigt, dass es eine potente immunsuppressive Aktivität bei klinischen Organtransplantationen besitzt. Calne, R. Y. et al., Br. Med. J. 282: 934-936 (1981); White, D. J. C., Drugs 24: 332-334 (1982). Obwohl CsA bei der immunsuppressiven Therapie viel verwendet wird, ist dessen Verwendung (insbesondere in hoher Dosierung) oft von Nebenwirkungen begleitet, die Nephrotoxizität, Hepatoxizität und andere Störungen des zentralen Nervensystems umfassen.
- Die folgenden Erkrankungen wurden von Cyclosporin A mit positiven Ergebnissen behandelt, was die Bedeutung der Autoimmunkomponente bei diesen Erkrankungen und ihre effektive Behandlung mit Verbindungen, die über eine selektive T-Zell- Immunsuppression, ähnlich wie Cyclosporin A, wirken, bestätigt.
- 1) Ophthalmologie: Uveitis, Behcet-Krankheit und Graves-Ophthalmologie.
- Weetman, A. P. et al., Lancet 486-489 (1982). Graves-Ophthalmologie.
- Nussenblatt, R. B. et al., Lancet 235-238 (1983).
- Uveitis.
- French-Constant, C. et al., Lancet 454 (1983). Behcet-Krankheit
- Sanders, M et al., Lancet 454-455 (1983). Behcet-Krankheit
- Hinweis: Cyclosporin A ist gegenwärtig in Japan zur Behandlung von Behcet- Krankheit, der ersten Indikation Autoimmunerkrankung für die Verbindung, zugelassen.
- 2) Dermatologie: Verschiedene Autoimmunerkrankungen der Haut einschließlich Schuppenflechte.
- Zabel, P. et al, Lancet, 343 (1984). Akute Dermatomyositis.
- von Joost, T. et al., Arch. Dermatol. 123: 166-167 (1987). Atopische Hauterkrankung.
- Appleboom, T. et al., Amer. J. Med. 82: 866-867 (1987). Sclerodermie.
- Logan, R. A. und R. D. R. Camo, J Roy. Soc. Med. 81: 417-418 (1988). Ekzem.
- Griffiths, C. E. M. et al., Brit. Med. J. 293: 731-732 (1986). Schuppenflechte.
- Ellis, C N et al J. Amer. Med. Assoc. 256: 3110- 3116 (1986). Schuppenflechte.
- 3) Hämatologie: Verschiedene Erkrankungen einschließlich Anämie.
- Toetterman, T. H. et al., Lancet, 693 (1984). Aregenerative Anämie ("pure red cell aplasia", PRCA).
- Stryckmans, P. A. et al New. Enal. J. Med. 310: 655- 656 (1984). Aplastische Anämie.
- Gluckman, E. et al., Bone Marrow Transplant 3 Erg. 1, 241 (1988). Aplastische Anämie.
- 4) Gastroenterologie/Hepatologie: Primäre Zirrhose, Autoimmunhepatitis, ulcerative Colitis, Morbus-Crohn und andere gastrointestinale Autoimmunerkrankungen.
- Wiesener, R. H. et al Hepatology 2: 1025, Abst. #9, (1987). Primär biliäre Zirrhose.
- Hyams, J. S. et al Gastroenterology 93: 890-893 (1987). Autoimmun-Hepatitis.
- Allison, M. C. et al., Lancet, 902-903 (1984). Morbus-Crohn.
- Brynskov, J. et al., Gastroenterology 92: 1330 (1987). Morbus-Crohn.
- Porro, G. B. et al., Ital. J. Gastroenterol. 19: 40-4 l (1987). Ulcerative Colitis.
- 5) Neurologie: Amyotrophe Lateralsklerose (ALS, Lou-Gehrig-Krankheit"), Myasthenia gravis und multiple Sklerose.
- Appel. S. H. et al., Arch. Neurol. 45: 381-386 (1988). ALS.
- Tindall, R. S. A. et al., New Engl. J. Med. 316: 719-724 (1987). Myasthenia gravis.
- Ann. Neurol 24, Nr. 1, S. 169,m Abstract P174 (1988). Multiple Sklerose.
- Dommasch, D. et al., Neurology 38, Erg. 2, 28-29 (1988). Multiple Sklerose.
- 6) Nephrotisches Syndrom: Nephrotisches Syndrom, membranproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und verwandte Erkrankungen.
- Watzon, A. R. et al., Clin. Nephrol. 25: 273-274 (1986). Nephrotisches Syndrom.
- Tejani, A. et al., Kidney Int. 33: 729-734 (1988). Nephrotisches Syndrom.
- Meyrier, A. et al., Transplant Proc. 20, Erg. 4 (Buch III), 259-261 (1988). Nephrotisches Syndrom.
- LaGrue, G. et al., Nephron. 44: 382-382 (1986). MPGN.
- 7) Rheumatoide Arthritis (RA) Harper, J. I. et al., Lancet 981-982 (1984). RA.
- Van Rijthoven, A. W. et al., Ann. Rheum. Dis. 45: 726- 731 (1986). RA.
- Dougados, M. et al., Ann. Rheum. Dis. 47: 127-133 (1988). RA.
- 8) Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus (IDDM) Stiller, C. R. et al., Science 223: 1362-1367 (1984). IDDM.
- Assan. R. et al., Lancet, 67-71 (1985). IDDM. Bougneres, P. F. et al., New Engl. J. Med. 318: 663-670 (1988). IDDM.
- Viele veterinärmedizinische Erkrankungen sind ebenfalls als Autoimmunerkrankungen charakterisiert. Autoimmunerkrankungen, wie die vorstehend aufgeführten, wurden bei Säugern beobachtet. Papa, F. O. et al., Equine Vet: J. 22: 145-146 (1990) Infertilität mit Autoimmunursprung bei Zuchthengsten; Gorman, N. T. und L. L. Werner, Brit. Vet. J. 142: 403-410, 491-497 und 498-505 (1986) immunvermittelte Erkrankungen von Katzen und Hunden; George, L. W. und S. L. White, Vet. Clin. North Amer. 6: 203-213 (1984) Autoimmunerkrankungen der Haut bei großen Säugern; Bennett, D., In. Pract. 6: 74-86 (1984) Autoimmunerkrankungen bei Hunden; Halliwell, R. E., J. Amer. Vet. Assoc. 181: 1088-1096 (1982) Autoimmunerkrankung bei Haustieren.
- Der Mechanismus, durch den CsA eine Immunsuppression verursacht, wurde ermittelt. In vitro hemmt CsA die Freisetzung von Lymphokinen, wie Interleukin 2 (IL-2) [Bunjes, D. et al., Eur. J. Immunol. 11: 657-661 (1981] und verhütet die clonale Expansion von Helferzellen und cytotoxischen T-Zellen [Larsson, E., J. Immunol. 124: 2828-2833 (1980)]. Es wurde gezeigt, dass CsA an das cytosolische Protein, Cyclophilin, bindet und die Prolyl-Peptidyl-cis-Transisomerase(PPIase)-Aktivität des Proteins hemmt. Fischer, G et al., Nature 337: 476-478 (1989); Takahashi, N. et al., Nature 337: 473-475 (1989). Die PPIasen können die T-Zell-Aktivierung durch Katalyse der Rotomerisierung der Peptidbindungen der Prolylreste vermitteln.
- Jüngst wurde gezeigt, dass ein zweites natürliches Produkt, das aus Streptomyces isoliert wurde, das als FK-506 bezeichnet wurde, ein potentes Immunsuppressivum ist. Tanaka, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 109: 5031-5033 (1987). FK-506 hemmt die IL-2- Produktion, hemmt die Antwort der gemischten Lymphozytenkultur und hemmt die Bildung von cytotoxischer T-Zellen-Generation in vitro in einer 100fach niedrigeren Konzentration als Cyclosporin A. Kino, T. et al., J. Antibiot. 15: 1256-1265 (1987). FK- 506 hemmt auch die PPIase-Aktivität, aber unterscheidet sich strukturell von CsA und bindet an ein Bindungsprotein (FKBP), das sich von Cyclophilin unterscheidet. Harding, M. W. et al., Nature 341: 758-760 (1989); Siekierka, J. J., Nature 341: 755-757 (1989).
- Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von immunsuppressiven Verbindungen mit einer Affinität für das FK-506-Bindungsprotein (FKBP). Unmittelbar nach Bindung an dieses Protein hemmen die immunsuppressiven Verbindungen die Prolylpeptidyl-cis- Transisomerase(Rotamase)-Aktivität des FKBP und führen zur Hemmung der T-Zell- Aktivierung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als immunsuppressive Arzneimittel verwendet werden, um eine Transplantatabstossung bei Knochenmarks- und Organtransplantationen zu verhüten oder signifikant zu verringern, und zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bei Menschen und anderen Säugern.
- Die Fig. 1A-1I erläutern einige erfindungsgemäße bevorzugte Verbindungen. Die Synthese jeder der bevorzugten Verbindungen ist ausführlich in dem Abschnitt Beispiele beschrieben.
- Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von immunsuppressiven Verbindungen der Formell I:
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
- wobei A ein Sauerstoffatom, eine NH-Gruppe oder ein N-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-Rest ist;
- wobei B und D unabhängig voneinander einen Ar-, (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl-substituierten (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkenylenrest, einen (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkenyl-substituierten (C&sub1;-C&sub6;)- geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest, oder einen Ar-substituierten (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder einen Ar-substituierten (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkenyrest bedeuten, wobei in jedem Fall ein oder zwei Kohlenstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylketten mit 1 bis 2 Heteroatomen substituiert sein können, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel, SO- und SO&sub2;-Gruppen, oder
- bedeutet, wobei Q ein Wasserstoffatom, ein (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettiger oder verzweigter Alkylrest oder ein (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest ist;
- wobei T ein Ar-Rest oder ein substituierter 5- bis 7-gliedriger Cycloalkylrest mit Substituenten in den Stellungen 3 und 4 ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Oxo-, Hydroxy-, O-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl und O-(C&sub2;-C&sub4;)- Alkenylresten;
- wobei Ar ausgewählt ist aus einer Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridylgruppe, monocyclischen und bicyclischen heterocyclischen Ringsystemen mit individuellen Ringgrößen von 5 oder 6, die in einem oder beiden Ringen insgesamt 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, unabhängig voneinander ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoffund Schwefel;
- wobei Ar 1 bis 3 Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxymethyl-, Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-(C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, (C&sub2;- &sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-, O-(C&sub1;-C&sub4;)-geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, O-(C&sub2;-C&sub4;)-geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-, O-Benzyl-, O-Phenyl-, 1,2- Methylendioxy-, Amino-, Carboxy- und Phenylresten;
- wobei L den Rest U bedeutet;
- wobei U einen O-(C&sub1;-C&sub4;)-geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, O-(C&sub2;-C&sub4;)- geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-, (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl-, (C&sub5;-C&sub7;)- Cycloalkenyl-substituierten (C&sub1;-C&sub4;)-geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, (C&sub5;-C&sub7;)- Cycloalkenyl-substituierten (C&sub2;-C&sub4;)-geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-, [(C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl- oder (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl]-Ar- oder Ar-Rest (wobei Ar wie vorstehend definiert ist) bedeutet;
- wobei n den Wert 1 oder 2 hat; und
- wobei m den Wert 0 oder 1 hat.
- Die Stereochemie in Position 1 (Formel I) ist (R) oder (S), wobei (S) bevorzugt ist. Die Stereochemie in Position 2 ist (R) oder (S).
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren und Basen abgeleitet sind. Solche Säuresalze umfassen die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfatbutyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Parnoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.
- Basensalze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucaminsalze, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin usw. Auch basische Stickstoffhaltige Gruppen können mit solchen Mitteln, wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid,- bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen, quaternisiert werden. Wasser oder Öl-lösliche oder - dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
- Bevorzugt besitzen die Verbindungen ein Molekulargewicht unter etwa 750 Atommasseneinheiten (amu) und am bevorzugtesten unter 500 amu. Beispiele für die Verbindungen, in denen die J- und K-Substituenten zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, sind in Tabelle 1 und Fig. 1 gezeigt. TABELLE 1: Verbindungen Tabelle I (Fortsetzung) TABELLE 2: Testergebnisse Tabelle 2 (Fortsetzung)
- Alle Verbindungen der Tabelle 2 zeigten eine Toxizität in höheren Konzentrationen als ihre immunsuppressive Aktivität und zeigen typische Konzentrationen > uM.
- Ki - Hemmung der FKBP-Rotamaseaktivität
- KD - Bindung an die FKBP
- PMA und OKT3 - Mitogene, die zur Stimulierung der Proliferation der menschlichen peripheren Blutlymphozyten (PBC) verwendet wurden. Die Verbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit, die Proliferation zu hemmen, bewertet.
- LB und JVM - menschliche Virus transformierte B-lymphoblastoide Zelllinien, die stimuliert wurden, um in einer gemischten Lymphozytenreaktion (MLR) zu proliferieren. Die Verbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit, diese Proliferation zu hemmen, bewertet.
- CTLL - Hemmung der Proliferation der cytotoxischen T-Zellen, die durch IL-2 stimuliert wurden.
- ND - nicht bestimmt.
- Die erfindungsgemäßen immunsuppressiven Verbindungen besitzen eine Affinität für das FK-506-Bindungsprotein, das in Cytosol der Lymphozyten, insbesondere der T- Lymphozyten, lokalisiert ist. Wenn die immunsuppressiven Verbindungen an FKBP gebunden werden, wirken sie so, dass sie die Prolylpeptidyl-cis-trans-Isomerase- Aktivität des Bindungsproteins hemmen und die durch FKBP vermittelte Lymphozytenaktivierung hemmen. Ein spezielles FK-506-Bindungsprotein wurde von Harding, M. W. et al., Nature 341: 758-760 (1989) identifiziert und kann als Standard verwendet werden, nach dem die Bindungsaktivität der Verbindungen für FKBP bewertet wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen jedoch eine Affinität für andere FK-506-Bindungsproteine. Die Hemmung der Prolylpeptidyl-cis-trans-Isomerase kann weiter die Bindung an ein FK-506-Bindungsprotein anzeigen.
- Das menschliche FK-506-Bindungsprotein kann, wie von Harding, M. W. et al., Nature 341: 758-760 (1989) beschrieben, erhalten werden. Werte für den offensichlichen Kd- Wert können aus einem kompetitiven LH-20-Bindungstest, der wie von Harding et al. beschrieben wurde, durchgeführt wird, bestimmt werden, wobei 32-[1-¹&sup4;C]-Benzoyl- FK-506 als Reporterligand verwendet wird oder wobei [³H]Dihydro-FK-506, wie von Siekierka, J. J. et al., Nature 341: 755-757 (1989) beschrieben, verwendet wird. Die Bindungsaffinitäten für mehrere erfindungsgemäße Verbindungen für FKBP sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Die Daten wurden unter Verwendung des zuletzt genannten Verfahrens erhalten, wobei die Fähigkeit einer nichtmarkierten Verbindung, mit der Bindung von [³H]Dihydro-FK-506 an das FK-506-Bindungsprotein zu konkurrieren, gemessen wurde.
- Die Hemmung der PPIase(Rotamase)-Enzymaktivität des FKBP (offensichtliche "Ki"- Werte) kann ebenfalls nach den von entweder Harding, M. W. et al., Nature 341: 758- 760 (1989) oder Siekierka, J. J. et al., Nature 341: 755-757 (1989) beschriebenen Verfahren gemessen werden. Die cis-trans-Isomerisierung des Prolin-Alanin-Peptids, das an ein Modellsubstrat, N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilid gebunden wurde, wird spektrophotometrisch in einem gekoppelten Test mit Chymotrypsin gemessen, das 4- Nitroanilid aus der trans-Form des Substrats freisetzt. Fischer, G. et al., Nature 337: 476-478 (1989). Die Hemmwirkung der Zugabe verschiedener Konzentrationen des Inhibitors auf das Ausmaß der Reaktion wird bestimmt und die Analyse der Veränderung in der Geschwindigkeitskonstante der ersten Ordnung als Funktion der Inhibitorkonzentration ergibt eine Abschätzung des offensichtlichen Ki-Werts. Das Ausmaß der Enzymhemmung (Ki) einiger bevorzugter Verbindungen ist in Tabelle 2 gezeigt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiter in zellulären biologischen Experimenten in vitro charakterisiert werden, wobei ihre funktionelle Ähnlichkeit und Verwendung mit Cyclosporin A und FK-506 offensichtlich ist. (Siehe Tabelle 3). TABELLE 3
- 1) Test nach Yoshimura, N. et al., Transplantation 47: 356-359 (1989). Bei dem Test werden frische menschliche periphere Blutlymphozyten, die mittels Ficoll-Hypaque- Dichtezentrifugation isoliert wurden, durch den OKT3-Antikörper (anti-CD3) stimuliert wurden, der über Wechselwirkung mit CD3 stimuliert, verwendet. Die Stimulierung wird durch den Einbau von radioaktivem Thymidin [(³H)TdR] in proliferierende Zellen mit einem nichtgehemmten Kontrollsignal von 48.000-75.000 cpm gemessen. Die ID&sub5;&sub0;-Werte werden aus der Hemmung der bei verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen beobachteten Proliferation abgeschätzt.
- 2) Test, ähnlich wie vorstehend, aber unter Verwendung des T-Zell-Clons, der mit dem Antikörper gegen den T-Zellrezeptor (TCR) und dem Antikörper gegen CD2 stimuliert wurde. Die Stimulierung wird durch Einbau von radioaktivem Thymidin [(³H)TdR] in proliferierende Zellen mit einem nichtgehemmten Kontrollsignal von 23.000 cpm gemessen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus den Hemmungen der bei verschiedenen Arzneistoffkonzentrationen beobachteten Proliferation beobachtet.
- 3) Test nach Shi, Y. et al Nature 339: 625-626 (1989). Bei dem Test wird ein T- Zellhybridom, das dem beschriebenen ähnlich ist, verwendet. Bei dem Test wird der aktivierungsinduzierte (anti-CD3)-Zelltod (bewertet durch die Zählung der lebensfähigen Zellen nach Anfärbung, wie vorstehend beschrieben) in einem T- Zellhybridom, das die Wirkung nachahmt, die bekanntlich bei unreifen Thymozyten eintritt, gemessen. Die Fähigkeit von Cyclosporin A und FK-506, diesen Zelltod zu hemmen, wird hier als empfindliche Indikation für Verbindungen mit Cyclosporinartigem und/oder FK-506-artigem Wirkmechanismus verwendet. Es wird darauf hingewiesen, dass das chemisch verwandte, aber mechanistisch unterschiedliche Immunsuppressivum Rapamycin in diesem Test inaktiv ist.
- 4) Test nach DuMont, F. et al., J. Immunol. 144: 251-258 (1990). Bei diesem Test wird die Stimulierung von CTLL-Zellen als Antwort auf IL-2 gemessen. Die Proliferation wird durch Einbau von (³H)TdR gemessen. Immunsuppressiva, die nach einem ähnlichen Mechanismus wie Cyclosporin A und FK-506 funktionieren, zeigen in diesem IL-2-gesteuerten Prozess keine Hemmung, da sie durch eine Hemmung der Bildung von endogenem IL-2 wirken, Bei diesem Test wird exogenes IL-2 bereitgestellt, um die Blockade zu überwinden. Es wird darauf hingewiesen, dass das chemisch verwandte, aber mechanistisch unterschiedliche Immunsuppressivum, Rapamycin, in diesem Test nicht aktiv ist.
- Diese Tests und die in dem Abschnitt Beispiele dargelegten können verwendet werden, um das Profil der zellulären Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu ermitteln. So geht aus diesen Ergebnissen klar hervor, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl Cyclosporin A als auch FK-506 bezüglich seiner zellulären Aktivität einschließlich Immunsuppression ähneln, im Gegensatz zu dem mechanistisch unterschiedlichen Immunsuppressivum Rapamycin. Ferner entspricht die beobachtete zelluläre Aktivität quantitativ der für die FKBP-Bindung und Hemmung der PPIase(Rotamase)-Aktivität, die in Tabelle 2 gezeigt ist, beobachteten Aktivität. So können die Verbindungen als Immunsuppressiva zur Prophylaxe von Organabstossung oder Behandlung von chronischer Transplantatabstossung und zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen immunsuppressiven Verbindungen können periodisch an einem Patienten, der sich einer Knochenmarks- oder Organtransplantation unterzieht, oder aus anderen Gründen, bei denen es wünschenswert ist, die Immunantwort des Patienten im wesentlichen zu verringern oder zu unterdrücken, wie bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch an andere Säugetiere außer den Menschen zur Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen von Säugern verabreicht werden.
- Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen ausgezeichneten Aktivitätsgrad bezüglich der Suppression von durch ein Antigen stimuliertem Wachstum und der clonalen Expansion von T-Zellen, insbesondere derjenigen T-Zellen, die als Helfer-T-Zellen gekennzeichnet sind. Diese Aktivität ist bezüglich der Primärprävention von Organtransplantationabstossung bezüglich der Erhaltung der transplantierten Organe während einer Abstossungsperiode und bei der Behandlung von schweren Autoimmunerkrankungen, die bekanntlich mit einer unpassenden Autoimmunantwort verbunden sind, nützlich. Diese Autoimmunerkrankungen umfassen: Uveitis, Behcet- Krankheit, Graves-Ophthalmopathie, Psoriasis, akute Dermatomyositis, atopische Hauterkrankung, Sklerodermie, Ekzem, aregenerative Anämie, aplastische Anämie, primäre Zirrhose, Autoimmunhepatitis, ulcerative Cholitis, Morbus-Crohn, amyotrophe Lateralsklerose, Myasthenis gravis, multiple Sklerose, nephrotisches Syndrom, rnembranproliferative Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis und Insulin-abhängiger Diabetes mellitus. Bei all den vorstehend aufgelisteten Autoimmunerkrankungen ist die Behandlung wirksam, um die Symptome zu verringern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verzögern. Im Falle von Insulin-abhängigem Diabetes mellitus ist die nachstehend beschriebene Behandlung äußerst effektiv, wenn sie vor dem vollständigen Ausfall der natürlichen Insulinproduktion und dem Übergang zur vollständigen Abhängigkeit von äußerem Insulin eingeleitet wird.
- Für diese Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikament hergestellt, das oral, parenteral, mittels Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir in Dosierungsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten, verabreicht werden kann. Der hier verwendete Ausdruck parenteral umfaßt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale und intracraniale Injektions- oder Infusionstechniken.
- Die pharmazeutischen Präparate können in Form eines sterilen Injektionspräparats, beispielsweise als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspension vorliegen. Diese Suspension kann nach auf dem Fachgebiet bekannten Techniken unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch als eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z. B. als Lösung in 1,3-Butandiol, vorliegen. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer- Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile verfestigte Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes verträgliche verfestigte Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Ölsäure, und deren Glyceridderivate werden zur Herstellung von injizierbaren Lösungen ebenso verwendet, wie natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch einen langkettigen Alkohol als Verdünnungsmittel oder Dispersionsmittel enthalten, wie Ph. Helv oder einen ähnlichen Alkohol.
- Die Verbindungen werden als Medikament hergestellt, das oral in Form von Kapseln oder Tabletten beispielsweise oder als wässrige Suspension oder Lösung verabreicht werden kann. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung umfassen üblicherweise verwendete Träger Lactose und Maisstärke. Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden ebenfalls typischerweise zugesetzt. Für die orale Verabreichung in Kapselform umfassen nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verwendung benötigt werden, wird der Wirkstoff mit Emulgatoren und Suspendiermittel kombiniert. Gegebenenfalls können bestimmte Süßstoffe und/oder Aroma gebende Substanzen und/oder Farbstoffe zugesetzt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Medikament hergestellt, das auch in Form von Suppositorien Bär die rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden kann. Diese Präparate können durch Vermischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nichtreizenden Exzipiens, das bei Raumtemperatur fest ist, aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoffs schmilzt, hergestellt werden. Solche Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Medikament hergestellt, das auch topisch verabreicht werden kann, insbesondere, wenn die Behandlungsbedingungen Bereiche oder Organe umfassen, die leicht der topischen Anwendung zugänglich sind, einschließlich Autoimmunerkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Darmtrakts. Geeignete topische Formulierungen lassen sich für jeden dieser Bereiche leicht herstellen.
- Für die ophthalmologische Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotoner, pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung oder bevorzugt als Lösungen in einer isotonen pH-Wert eingestellten sterilen Kochsalzlösung entweder mit oder ohne Konservierungsstoff, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können die Verbindungen für die ophthalmologischen Verwendungen in einer Salbengrundlage, wie Petrolatum, formuliert werden.
- Für die topische Anwendung auf die Haut können die Verbindungen in einer geeigneten Salbengrundlage, in der die Verbindung suspendiert oder aufgelöst enthalten ist, bei spielsweise im Gemisch mit einem oder mehreren der folgenden Bestandteile, formuliert werden: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylenverbindung, Emulgatorwachs und Wasser. Alternativ können die Verbindungen in einer geeigneten Lotion oder Creme, die den Wirkstoff in suspendierter oder aufgelöster Form darin enthält, beispielsweise in einem Gemisch aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile formuliert werden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2- Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
- Topische Anwendung für den unteren Darmtrakt kann in einer rektalen Suppositoriumsformulierung (siehe vorstehend) oder in einer geeigneten Klistierformulierung vorgenommen werden.
- Die Dosisspiegel im Bereich von 0,01 bis 100 mg/kg pro Tag der Wirkstoffverbindung sind zur Behandlung der vorstehenden Bedingungen nützlich. Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu ergeben, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der speziellen Verabreichungsweise.
- Es ist jedoch zu verstehen, dass ein spezifischer Dosisspiegel für jeden speziellen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren einschließlich der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen behandelten Krankheit abhängt.
- Die Verbindung kann auch als Medikament hergestellt werden, das in Kombination mit einem Steroid, wie Methylprednisolonacetat, für einen zusätzlichen immunsuppressiven Effekt verabreicht wird. Dieses Steroid wird oral, intravenös, rektal, topisch oder durch Inhalation verabreicht. Dosierungen (basierend auf Methylprednisolonacetat) von 0,1-5 mg/kg/Tag können verwendet werden. Eine anfängliche Startdosis von 100-500 mg kann verwendet werden. Steroiddosen können im Lauf der Zeit von höheren zu niederen Dosen in Abhängigkeit der klinischen Situation gesenkt werden.
- Die Verbindungen werden als Medikament hergestellt, das mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, wie Rapamycin, Azathioprin, 15-Desoxyspergualin, Cyclosporin, FK-506 oder Kombinationen davon verabreicht werden kann, um die immunsuppressive Wirkung zu erhöhen. Die gemeinsame Verabreichung von Cyclosporin und FK-506 sollte in Folge der Kontraindikationen, die als Ergebnis der gleichzeitigen Verabreichung dieser Immunsuppressiva dargestellt wurden, vermieden werden. Der Dosierungsspiegel anderer immunsuppressiver Arzneimittel hängt von den vorstehend aufgeführten Faktoren und der immunsuppressiven Wirksamkeit der Arzneistoffkombination ab.
- OKT3, das ein monoclonaler Maus-Antikörper gegen das CD3-Oberflächenantigen von menschlichen T-Lymphozyten ist, kann ebenfalls als Medikament mit erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, das intravenös verabreicht wird, um eine akute Fremdtransplantatabstossung, insbesondere bei Nierentransplantationen, zu retten oder umzukehren.
- Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, die sie in keiner Weise beschränken sollen.
- Protonenkernmagnetische Resonanzspekten (¹H-NMR) wurden bei 500 MHz auf einem Bruker-AMX-500-Gerät aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen für die Protonenresonanzen sind in Teile pro Millionen (δ), bezogen auf Me&sub4;Si (δ 0,0), wiedergegeben. Die analytische Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde mit entweder einem Waters 600E- oder einem Hewlett Packard 1050- Flüssigchromatograph durchgeführt.
- Die nachstehend aufgeführten Verbindungen sind in Fig. 1 erläutert.
- Einer Lösung aus 3,2 ml (20,8 mMol) 4-Phenyl-1-butanol (Aldrich Chemical Co.) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde mit 3,2 g pulverisierten 3 Å Molekularsieben und dann mit 5,37 g (24,9 mMol) Pyridiniumchlorchromat (PCC) versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 1 h bei 0ºC gerührt und dann wurden weitere 2,16 g (10,0 mMol) PCC zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 0,5 h wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und durch Celite filtriert, wodurch 2,5 g des Rohprodukts erhalten wurden. Die Flashchromatographie (Elution mit 5% Ethylacetat in Hexan) ergab 700 mg des Aldehyds (26). Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach dem Produkt.
- Eine Suspension aus 736 mg (30,3 mMol) Magnesiumplätzchen in 50 ml THF bei Raumtemperatur wurde mit 50 ul 1,2-Dibromethan versetzt und dann tropfenweise mit 5,5 g (25,1 mMol) 1-Brom-3-phenylpropan (Aldrich Chemical Co.) versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 h wurde der Überstand über eine Kanüle in ein 100- ml-Lagergefäß überführt und anschließend als 0,5 M THF-Lösung des Grignard- Reagens (27) verwendet.
- Eine Lösung aus 700 mg (4,7 mMol) 4-Phenyl-1-butanal (26) in 5,0 ml THF bei 0ºC wurde mit 10,0 ml (5,0 mMol) 3-Phenyl-1-propylmagnesiumbromid (27) versetzt, und das so erhaltene Gemisch wurde bei 0ºC für 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde dann durch tropfenweise Zugabe gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung abgelöscht und mit Ether verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab 1,12 g des Alkohols (28) als Öl. Das ¹H-NMR-Spektrum dieser Verbindung entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 164,2 mg (0,72 mMol) (S)-Boc-Pipecolinsäure in 5,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur wurde mit 174,7 mg (0,65 mMol) Alkohol (28), 140,8 mg (0,72 mMol) 1,3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und einer katalytischen Menge N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 0,5 h gerührt und dann direkt auf eine Silicagelsäule aufgebracht. Die Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan ergab 76,2 mg des Esters (29) als Öl. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach dem Produkt.
- Eine Lösung aus 47 mg (0,10 mMol) (29) in 1,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Umgebungstemperatur wurde mit 1,0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 h wurde die so erhaltene Lösung durch tropfenweise Zugabe von gesättigter K&sub2;CO&sub3;- Lösung neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt und die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch 23 mg des Amins (30) als Öl erhalten wurden. Das ¹H-NMR entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 9,2 g (43,4 mMol) 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (Aldrich Chemical Co.) in 35 ml Pyridin wurde mit 6,3 g (56,7 mMol) Selendioxid versetzt und die so erhaltene Lösung wurde am Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Räumtemperatur abgekühlt, über Celite gefiltert und eingeengt, wodurch ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde, das in Ethylacetat aufgelöst wurde und mit 0,1 N HCl und dann mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen wurde. Die basische wässrige Schicht wurde mit Ether verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, wodurch 8,4 g eines dunkelgelben Feststoffs erhalten wurden. Die Umkristallisation dieses Materials aus Ethylacetat-Hexan ergab 6,8 g der Säure (31) als blaßgelben Feststoff Das ¹H-NMR entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 23 mg (0,06 mMol) des Amins (30) in 1,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur wurde mit 21,8 mg (0,09 mMol) der Säure (31) und dann 17,9 mg (0,09 mMol) EDC versetzt und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt und direkt auf eine Silicagelsäule aufgebracht. Die Elution mit 15% Ethylacetat in Hexan ergab 8,4 mg des Amids (3) als Gemisch der Rotameren. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,35-7,06 (m), 5,32 (br s), 5,00 (br s), 4,88 (br s), 4,58 (d), 4,31 (br s), 3,95 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,85 (s), 3,44 (d), 3,21 (t), 3,04 (t), 2,54 (br s), 2,51 (br s), 2,42 (br s), 2,30 (d), 2,15 (d), 1,83-1,21 (m).
- Eine Lösung aus 1,8 ml (10,3 mMol) 3-Phenoxybenzylalkohol (Aldrich Chemical Co.) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur wurde mit 1,5 g pulverisierten 4 A Molekularsieben und 2,5 g aktiviertem MnO&sub2; versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt und dann wurden weitere 2,5 g MnO&sub2; zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 h wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, wodurch 1,84 g des Aldehyds (32) als Öl erhalten wurden. Das ¹H-NMR entsprach der Struktur.
- Der Alkohol (33) wurde aus 190 mg (0,96 mMol) Aldehyd (32) und 0,2 ml (1,0 mMol) (27) in 2,0 ml THF wie vorstehend für die Synthese von (28) in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan) ergab 108 mg des racemischen Alkohols (33). Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Aufschlämmung aus 953,3 mg (3,4 mMol) des Weinsäuresalzes der (S)- Pipecolinsäure (Egbertson, M. und S. J. Danishefsky, J. Org. Chem. 54: 11 (1989)) in 7,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde mit 3,9 ml (22,4 mMol) Diisopropylethylamin und 2,4 ml (18,9 mMol) Chlortrimethylsilan versetzt und die so erhaltene Lösung wurde bei 0ºC für 0,5 h rühren gelassen. In einem getrennten Reaktionskolben wurden 450 ul (5,2 mol) Oxalylchlorid und drei Tropfen DMF zu einer Lösung aus 820 mg (3,4 mMol) der Säure (31) in 7,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde der Gesamtinhalt des zweiten Kolbens zu dem ersten Reaktionsgefäß gegeben und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in Ether aufgelöst und mit 0,5 N HCl und dann mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Die basische wässrige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch 490 mg der Säure (34) erhalten wurden. Das ¹H-NMR entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 29,4 mg (0,08 mMol) der Säure (34) in 2,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur wurde mit 11 ul (0,13 mMol) Oxalylchlorid und drei Tropfen DMF versetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h rühren gelassen und wurde dann eingeengt und in 1,0 ml Benzol suspendiert. Diese Suspension wurde mit 32,0 mg (0,1 mMol) Alkohol (33) und 13,4 mg (0,1 mMol) Silbercyanid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde am Rückfluß über Nacht erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan) ergab 8,8 mg des Esters (4) als Gemisch der Diastereomeren. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,34-7,19 (m), 7,18-7,03 (m), 7,02-6,84 (m), 6,83-6,72 (m), 5,73 (q), 5,69-5,55 (m), 5,38 (t), 4,55 (br d), 4,35 (dd), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,89 (s), 3,83 (s), 3,73 (s), 3,63 (s), 3,48-3,35 (m), 3,20 (t), 3,10 (t), 2,60 (q), 2,40 (dd), 1,95-1,91 (m), 1,90- 1,45 (m).
- Eine Lösung aus 2,3 g (5,46 mMol) des Dess-Martin-Periodinans (Dess, D. B. und J. C. Martin, J. Org. Chem. 48: 4155 (1983)) in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde mit 470 ul (3,65 mMol) 3-(3-Pydridyl)-1-propanol versetzt und das so erhaltene Gemisch wurde von 0ºC auf Umgebungstemperatur über eine Zeitspanne von 1,5 h erwärmen gelassen. Diese Lösung wurde mit 6,0 g (38,22 mMol) Na&sub2;S&sub2;O&sub3; in gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung versetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten rühren gelassen. Der Reaktionsansatz wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 3 : 1 Hexan : Aceton) ergab das Produkt Aldehyd (35) als Öl. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Alkohol (36) wurde aus 125 mg (0,92 mMol) Aldehyd (35) und 2,0 ml (1,0 mMol) (27) in 2,0 ml THF wie vorstehend für die Synthese von (28) in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wodurch 221 mg des rohen Alkohols (36) erhalten wurden. Das ¹H-NMR entsprach der Struktur.
- Der Ester (37) wurde aus 125 mg (0,49 mMol) Alkohol (36), 93 m (0,41 mMol) (S)- Boc-Pipecolinsäure, 94 mg (0,49 mMol) EDC und einer katalytischen Menge DMAP in 1,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 1,0 ml DMF, wie vorstehend für die Synthese von (29) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 2 : 1 Hexan : Ethylacetat) ergab 105 mg des diastereomeren Esters (37) als Öl. Das ¹H-NMR entsprach der Struktur.
- Das Amin (38) wurde durch Behandeln von. 95 mg (0,20 mMol) des Esters (37) mit 1,0 ml Trifluoressigsäure in 3,0 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wie vorstehend für die Herstellung von (30) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wodurch 58 mg des diastereomeren Amins (38) als Öl erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Ester (7) wurde aus 54 mg (0,15 mMol) des Amins (38), 50 mg (0,22 mMol) der Säure (31) und 42 mg (0,22 mMol) EDC in 3,0 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wie vorstehend für die Synthese des Esters (3) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexan) ergab 73 mg des diastereomeren Esters (7) als Gemisch der Rotameren. ¹H-NMR (500 MHz CDCl&sub3;) δ 8,48-8,42 (m), 7,50-7,41 (m), 7,32 (d), 7,27-7,03 (m), 5,38 (d), 5,31 (d), 5,06-5,01 (m), 4,97-4,93 (m), 4,60 (br d), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,86 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,79 (s), 3,46 (br d), 3,27 (br t), 2,73-2,68 (m), 2,38-2,29 (m), 1,98-1,76 (m), 1,75-1,60 (m), 1,56-1,51 (m), 1,38-1,20 (m).
- Eine Lösung aus 3,43 g (21,7 mMol) cis- und trans-Methyl-4- hydroxycyclohexancarboxylat (Noyce, D. S. und D. B. Denney, J. Am. Chem. Soc. 74: 5912 (1952)) in 45 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurde mit 3,0 ml (26,0 mMol) 2,6- Lutidin versetzt, gefolgt von einer Zugabe von 5,5 ml (23,8 mMol) tert.- Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Das Eisbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 2 Stunden rühren gelassen. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Lösung in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Schichten wurden ausgeschüttelt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Kupfersulfatlösung und Wasser gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet, wodurch 5,9 g des rohen Methylesters erhalten wurden. Eine Lösung aus 5,72 g (21,0 mMol) dieses Gemisches in 45 ml wasserfreiem THF wurde mit 400 mg (10,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC 0,5 h gerührt und dann durch langsame Zugabe einer gesättigten Lösung Rochelle-Salz gequencht. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, die Schichten wurden ausgeschüttelt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch 4,9 g des diastereomeren Alkohols erhalten wurden. Die Flashchromatographie (Elution mit 1 : 5 Ethylacetat-Hexan) ergab 650 mg (39), 1,10 (40) und 2,40 g eines Gemisches der zwei Verbindungen. Daten für (39): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,99-3,92 (m), 3,46 (d), 1,72-1,58 (m), 1,57-1,36 (m), 0,86 (s), 0,08 (s). Daten für (40): ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,47 (dddd), 3,38 (d), 1,86-1,67 (m), 1,47-1,16 (m), 1,05-0,77 (m), 0,72 (s), 0,02 (s).
- Eine -78ºC-Lösung aus Oxalylchlorid (785 ul, 9,0 mMol) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit Dimethylsulfoxid versetzt (1,3 ml, 18,0 mMol). Die so erhaltene Lösung wurde 5 min gerührt und dann wurden 1,1 g (4,5 mMol) des Alkohols (40) in 10 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC 45 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 3,8 ml (27,0 mMol) Triethylamin zugesetzt und die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Der Reaktionsansatz wurde mit 1,0 N HCl gequencht und die wässrige Schicht wurde mit drei Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch 1,0 g des Zwischenprodukts Aldehyd erhalten wurde. Eine Lösung dieses Aldehyds (450 mg, 1,86 mMol) wurde direkt mit 710 mg (1,95 mMol) (Carbethoxyethyliden)triphenylphosphoran in 5,0 ml Methylenchlorid behandelt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Schichten wurden ausgeschüttelt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch das Enoat (41) erhalten wurde, das eine geringe Menge des Z-Isomeren enthielt. Das ¹H- NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 860 mg (2,6 mMol) Enoat (41) in 5,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 25ºC wurde mit 50 mg (1,3 mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und das so erhaltene Gemisch wurde 30 min lang rühren gelassen. Der Reaktionsansatz wurde durch langsame Zugabe einer gesättigten Rochelle-Salzlösung gequencht und mit Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit zwei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Eindampfung und die Flashchromatographie (Elution mit 15% Ethylacetat in Hexan) ergaben 370 mg des Allylalkohols (42). Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine auf -78ºC gekühlte Lösung aus Oxalylchlorid (105 ul, 1,2 mMol) in 1,0 ml Methylenchlorid wurde mit Dimethylsulfoxid (170 ul, 2,4 mMol) versetzt. Die so erhaltene Lösung wurde 5 min gerührt und dann wurden 170 mg (0,6 mMol) des Alkohols (42) in 1,0 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78ºC 45 min gerührt. Dann wurden 500 ul (3,6 mMol) Triethylamin zugesetzt und die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Der Reaktionsansatz wurden mit 1,0 N HCl abgelöscht und die wässrige Schicht wurde mit drei Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft, wodurch der rohe Aldehyd (43) erhalten wurde, der direkt in der folgenden Reaktion eingesetzt wurde. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Alkohol (44) wurde aus dem rohen Aldehyd (43) und 1,5 ml (0,075 mMol) (27) in 2,0 ml THF, wie für die Synthese von (28) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wodurch 220 mg des rohen diastereomeren Alkohols (44) erhalten wurden. Die Flashchromatographie (Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan) ergab 146 mg des Alkohols (44) als Öl. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 75,7 mg (0,22 mMol) der Säure (34) in 2,5 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur wurde mit 30 ul (0,34 mMol) Oxalylchlorid und drei Tropfen DMF versetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h rühren gelassen und wurde dann eingeengt und in 1,0 ml Benzol suspendiert. Diese Suspension wurde mit 43,4 mg (0,11 mMol) Alkohol (44) und 28,8 mg (0,22 mMol) Silbercyanid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 4% Aceton in Hexan) ergab 17,5 mg des Esters (45) als Gemisch der Diastereomeren. Das ¹H-NMR- Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 17,5 mg (0,02 mMol) des Esters (45) in 1,0 ml CH&sub3;CN bei Raumtemperatur wurde mit 10 Tropfen einer 95 : 5-Lösung CH&sub3;CN : 5% HF versetzt und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten K&sub2;CO&sub3;-Lösung neutralisiert und in Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch 7,2 mg des rohen Materials erhalten wurden. Die Flashchromatographie (Elution mit 15% Aceton in Hexan) ergab 4,9 mg des diastereomeren Alkohols (8) als Gemisch der Rotameren. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,38-7,02 (m), 5,35-5,01 (m), 4,62-4,53 (m), 4,28 (t), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,81 (), 3,55 (m), 3,45 (m), 3,20 (m), 3,10-2,90 (m), 2,60-2,45 (m), 2,32 (t), 2,10 (t), 1,95 (d9, 1,85-1,40 (m), 1,39-1,02 (m).
- Eine Aufschlämmung aus 1,75 g (8,61 mMol) 3-Indolbuttersäure (Aldrich Chemical Co.) in Acetonitril bei Raumtemperatur wurde mit 7,0 ml (40,2 mMol) N,N- Diisopropylethylamin, 1,0 g (10,3 mMol) N,N-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 4,19 g (9,5 mMol) Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP-Reagens) versetzt und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen und wurde dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser, 0,5 N HCl, gesättigter NaHCO&sub3;- und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit einem Gradienten aus 2-10% Ether in Methylenchlorid) ergab 2,0 des Amids (46). Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 147 mg (0,60 mMol) des Amids (46) in 4,0 ml THF bei -78ºC wurde mit 1,31 ml (1,31 mMol) Benzylmagnesiumchlorid (1,0 M in Et&sub2;O) versetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 h gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit 5% KHSO&sub4;-Lösung gequencht und in Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Flashchromatographie (Elution mit 25% Ether in Hexan) ergab 108 mg des Ketons (47). Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Aufschlämmung aus 105 mg (0,38 mMol) des Ketons (47) in 3,0 ml MeOH bei 0ºC wurde mit 30 mg (0,79 mMol) festem NaBH&sub4; versetzt und die so erhaltene Suspension wurde 3 h rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger KHSO&sub4;-Lösung abgelöscht und in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Flashchromatographie (Elution mit 4% Ether in Methylenchlorid) ergab 81 mg des Alkohols (48) als weißen Feststoff. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Ester (49) wurde aus 80 mg (0,29 mMol) des Alkohols (48), 82 mg (0,36 mMol) (S)-Boc-Pipecolinsäure, 66 mg (0,34 mMol) EDC und einer katalytischen Menge 4- Pyrrolidinopyridin in 2,0 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wie vorstehend für die Synthese von (29) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 4 : 10 : 26 Ether-Methylenchlorid : Hexan) ergab 108 mg des diastereomeren Esters (49) als weißen Schaum. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Wasserfreier HCl wurde in eine Lösung aus 103 mg (0,21 mMol) des Esters (49) in 10 ml EtOAc bei -20ºC 10 min eingeleitet und dann wurde das Reaktionsgemisch mit N&sub2; gespült. Die Einengung ergab 108 mg des rohen Amins (50) als Hydrochloridsalz. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Aufschlämmung aus 108 mg des rohen Aminhydrochlorids (50) in CH&sub3;CN bei Raumtemperatur wurde mit 91 ul (0,52 mMol) N,N-Diisopropylethylamin, 76 mg (0,31 mMol) der Säure (31) und 111 mg (0,25 mMol) des BOP-Reagenzes versetzt und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt und wurde dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 75 ml Ethylacetat aufgenommen und dann nacheinander mit Wasser, 5%iger KHSO&sub4;-Lösung, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSOa getrocknet und eingeengt. Flashchromatographie (Elution mit 4% Ether in Methylenchlorid) ergab 56,7 mg des diastereomeren Amids (11) als rotameres Gemisch. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,98 (d), 7,56 (t), 7,38-6,73 (m), 5,38-5, 14 (m), 3,90 (m), 3,38 (brt), 3,10 (brt), 2,97-2,60 (m), 2,31 (d), 2,10 (d), 1,98-1,17 (m), 0,8 (m). Rf 0,51 (10% Ether in Methylenchlorid).
- Eine Lösung aus 1,06 g (6,43 mMol) 4-Phenylbuttersäure in 20 ml THF bei 0ºC wurde mit 193 mg (6,43 mMol) festem NaH (80%ig in Mineralöl) versetzt. Nach Rühren bei 0ºC für 0,5 h wurden 3,2 ml (6,43 mMol) Lithiumdiisopropylamid-THF-Komplex (2,0 M) zugesetzt und die so erhaltene rote Lösung wurde bei 0ºC 75 min gerührt. Dieses Gemisch wurde mit 765 ul (6,43 mMol) Benzylbromid versetzt und die Lösung wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch langsame Zugabe einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gequencht und dann mit Ether gewaschen. Die basischen Extrakte wurden mit festem KHSO&sub4; angesäuert und in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Es wurden 484 mg der Säure (51) erhalten. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur
- Eine Lösung aus 469 mg (1,84 mMol) der Säure (51) in 3,0 ml THF bei -78ºC wurde mit 2,03 ml (2,3 mMol) Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in THF) gewaschen und die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und danach gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die langsame Zugabe von Rochelle-Salz abgelöscht und in Ether extrahiert. Die vereinigtem Etherextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie(Elutioin mit 2% Ether in Methylenchlorid) ergab 264 mg des Alkohols (52). Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Ester (53) wurde aus 264 mg (1,10 mMol) Alkohol (52), 302 mg (1,32 mMol) (S)- Boc-Pipecolinsäure, 253 mg (1,32 mMol) EDC und einer katalytischen Menge 4- Pyrrolidinopyridin in 2,0 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wie vorstehend für die Synthese von (29) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 1 : 5 : 14 Ether : Methylenchlorid : Hexan) ergab 375 mg des diastereomeren Esters (53). Das ¹H- NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Wasserfreier HCl wurde in eine Lösung aus 375 mg (0,83 mMol) des Esters (53) in 10 ml EtOAc bei -20ºC 10 min geleitet und dann wurde das Reaktionsgemisch mit N&sub2; gespült. Die Einengung ergab 352 mg des rohen Amins (54) als Hydrochloridsalz. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Aufschlämmung aus 54 mg (0,14 mMol) des rohen Aminhydrochlorids (54) in 2,0 ml CH&sub3;CN bei Raumtemperatur wurde mit 60 ul (0,35 mMol) N,N- Diisopropylethylamin, 50 mg (0,21 mMol) der Säure (31) und 73 mg (0,16 mMol) des BOP-Reagenses versetzt und das so erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 75 ml Ethylacetat aufgenommen und dann nacheinander mit Wasser, 5%iger KHSO&sub4;-Lösung, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 4% Ether in Methylenchlorid) ergab 52,7 mg des diastereomeren Amids (16) als rotameres Gemisch. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,21-7,01 (m), 5,41 (brs), 4,21 (dd), 4,08 (dd), 4,12 (d), 3,88 (d), 3,95 (s), 3,91 (s), 3,49 (d), 3,39 (dt), 2,80-2,62 (m), 2,38 (brt), 2,09 (brs), 1,87-1,20 (m). Rf 0,9 (1 : 3 : 26 Methanol : Ether : Methylenchlorid).
- Eine Suspension aus 4,6 g (10,2 mMol) von [2-(1,3-Dioxan-2- yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid (Aldrich Chemical Co.) in 50 ml THF bei 0ºC wurde mit 6,4 ml (10,2 mMol) Butyllithiunn (1,6 M in Hexan) versetzt und die so erhaltene rote Lösung wurde bei 0ºC 0,5 h rühren gelassen. Diese Lösung wurde mit 880 ul (9,3 mMol) 2-Pyridincarboxyaldehyd (Aldrich Chemical Co.) versetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h rühren gelassen und dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 3 : 1 Hexan : Ethylacetat) ergab 0,43 g von E-3-(1,3-Dioxan-2-yl)-1-(2-pyridyl)-1-propen (55) und 1,12 g Z-(1,3-Dioxan-2-yl)-1-(2-pyridyl)-1-propen (56). Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach den Strukturen.
- Durch eine Lösung aus 800 mg (4,2 mMol) Olefin (56) und 100 mg 10% Palladium-auf- Kohle wurde ein permanenter Wasserstoff-Gasstrom für 10 min geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert. Die Einengung ergab 805 mg des Acetals (57) als farbloses Öl. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 420 mg (2,2 mMol) des Acetals (57) in 4,0 ml THF und 3,0 ml 4 N HCl wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann durch langsame Zugabe von festem NaHCO&sub3; neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch 288 mg des Aldehyds (58) erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Alkohol (59) wurde aus 288 mg (1,93 mMol) des Aldehyds (58) und 2,3 ml (2,3 mMol) (27) in 3,0 ml THF, wie vorstehend für die Synthese von (28) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wodurch 520 mg des rohen Alkohols (59) erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Ester (60) wurde aus 520 mg (1,93 mMol) des Alkohols (59), 442 mg (1,93 mMol) (S)-Boc-Pipecolinsäure, 370 mg (1,93 mMol) EDC und einer katalytischen Menge DMAP in 4,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 4,0 ml DMF, wie vorstehend für die Synthese von (29) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 3 : 1 Hexan : Ethylacetat) ergab 740 mg des diastereomeren Esters (60) als Öl. Das ¹H-NMR- Spektrum entsprach der Struktur.
- Das Amin (61) wurde durch Behandeln von 740 mg (1,54 mMol) des Esters (60) mit 2,0 ml Trifluoressigsäure in 5,0 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wie vorstehend für die Herstellung von (30) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wodurch 580 mg des diastereomeren Amins (61) als Öl erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 48 mg (0,13 mMol) des Amins (61) in 1,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde mit 33 ul (90,19 mMol) N,N-Diisopropylethylamin und 14 ul (0,15 mMol) Methyloxalylchlorid versetzt und die so erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter NH&sub4;Cl- und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und dann eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 25-30% Ethylacetat in Hexan) ergab 49 mg des diastereomeren Amids (62) als Gemisch der Rotameren. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung des Amids (62) in 1,2 ml THF bei -78ºC wurde mit tert.-Butyllithium tropfenweise versetzt, bis die TLC den Verbrauch das Ausgangsmaterials zeigte. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 30% Ethylacetat in Hexan) ergab das diastereomere Amid (21) als Gemisch der Rotameren. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,50 (t), 7,57 (t), 7,20-7,05 (m), 5,23 (d), 5,18 (d), 4,56 (d), 4,44 (br d), 4,13 (d), 3,69 (br d), 3,37-3,28 (m), 3,13-3,00 (m), 2,85-2,70 (m), 2,65-2,54 (m), 2,38-2,15 (m), 1,82-1,65 (m), 1,56-1,44 (m), 1,55-1,30 (m), 1,27 (s), 1,21 (s).
- Eine Suspension aus 9,9 g (22,4 mMol) [2-(1,3-Dioxan-2- yl)ethyl]triphenylphosphoniumbromid (Aldrich Chemical Co.) in 50 ml THF bei 0ºC wurde mit 14,0 ml (22,4 mMol) Butyllithium (1,6 M in Hexan) versetzt und die so erhaltene rote Lösung wurde bei 0ºC 0,5 h rühren gelassen. Diese Lösung wurde mit 1,8 ml (18,7 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd (Aldrich Chemical Co.) versetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h rühren gelassen und wurde dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 2 : 1 Hexan : Ethylacetat) ergab 3,3 g des Alkens (63) als Gemisch der Olefinisomeren. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Durch eine Lösung aus 3,2 g (16,7 mMol) des Olefins (63) und 300 mg 10% Palladium- auf-Kohle wurde ein permanenter Wasserstoff-Gasstrom für eine Zeitspanne von 10 min geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und eingeengt, wodurch 2,8 g des Acetals (64) als farbloses Öl erhalten wurden. Das ¹H-NMR- Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 1,5 g (7,8 mMol) des Acetals (64) in 10,0 ml THF und 10,0 ml 4 N HCl wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann durch langsame Zugabe von festem NaHCO&sub3; neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch 1,1 g des Aldehyds (65) erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Alkohol (66) wurde aus 1,1 g (7,4 mMol) des Aldehyds (65) und 8,1 ml (8,1 mMol) (27) in 30,0 ml THF, wie vorstehend für die Synthese von (28) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wodurch 1,9 g des rohen Alkohols (66) erhalten wurden. Das ¹H-NMR- Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Ester (67) wurde aus 1,65 g (6,12 mMol) des Alkohols (66), 1,54 g (6,73 mMol) (S)-Boc-Pipecolinsäure, 1,29 g (6,73 mMol) EDC und einer katalytischen Menge DMAP in 8,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 8,0 ml DMF, wie vorstehend für die Synthese von (29) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 2 : 1 Hexan : Ethylacetat) ergab 1,42 g des diastereomeren Esters (67) als Öl. Das ¹H-NMR- Spektrum entsprach der Struktur.
- Das Amin (68) wurde durch Behandeln von 1,42 g (2,95 mMol) des Esters (67) mit 2,0 ml Trifluoressigsäure in 8,0 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wie vorstehend für die Herstellung von (30) in Beispiel 1 beschrieben, synthetisiert, wodurch 1,02 g des diastereomeren Amins (68) als Öl erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrunn entsprach der Struktur.
- Der Ester (9) wurde aus 995 mg (2,61 mMol) des Amins (68), 645 mg (2,87 mMol) der Säure (31) und 551 mg (2,87 mMol) EDC in 6,0 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wie vorstehend für die Synthese von Ester (3) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 3 : 1 Aceton : Hexan) ergab 976 mg des diastereomeren Amids (9) als Gemisch der Rotameren. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 15 mg (0,02 mMol) des Amids (9) in 2,0 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei Raumtemperatur wurde mit 9,3 ul (0,03 mMol) 55%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure versetzt und die so erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Flashchromatographie (Elution mit 100% Aceton) ergab 12,6 mg des N- Oxids (22) als Gemisch der Rotameren. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,10 (m), 7,46- 7,02 (m), 5,88 (d), 5,80 (d), 5,06-5,00 (m), 4,95-4,89 (m), 4,61 (m), 4,31 (dd), 3,87 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,50 (br d), 3,27 (ddd), 3,12 (ddd), 3,00 (ddd), 2,67-2,49 (m), 2,32 (br d), 1,86-1,78 (m), 1,55-1,50 (m), 1,39-1,22 (m).
- Eine Lösung aus 19,1 g (0,15 mMol) 4-Chlor-1-butanol (Aldrich Chemical Co.) in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde mit 1,0 g pulverisierten 4-Å-Molekularsieben und 38,7 g (0,18 mMol) Pyridiniumdichromat versetzt und die so erhaltene Suspension wurde bei 0ºC 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt, durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert (Fp. 45-55ºC), wodurch 5,0 g des Aldehyds (69) als Öl erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Alkohol (70) wurde aus 182 mg (1,7 mMol) des Aldehyds (69) und 1,9 ml (1,9 mMol) (27) in 20,0 ml THF, wie vorstehend für die Synthese von (28) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, wodurch 128 mg des rohen Alkohols (70) erhalten wurden. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Der Ester (71) wurde aus 128 mg (0,56 mMol) Alkohol (70), 156 mg (0,68 mMol) (S)- Boc-Pipecolinsäure, 130 mg (0,68 mMol) EDC und einer katalytischen Menge von 4- Pyrrolidinopyridin in 2,0 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wie vorstehend für die Synthese von (29) in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Die Flashchromatographie (Elution mit 1 : 5 : 14 Ether : Methylenchlorid : Hexan) ergab 159 mg des diastereomeren Esters (71). Das ¹H- NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Lösung aus 34 mg (0,28 mMol) Purin in 3,0 ml DMF bei Raumtemperatur wurde mit 8,4 mg (0,28 mMol) festem NaH (80% in Mineralöl) versetzt und die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 10 min rühren gelassen. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 62 mg (0,14 mMol) des Chlorids (71) und 10 mg NaI versetzt und dieses Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 15% 5 : 10 : 85 NH&sub4;OH : MeOH : CH&sub2;Cl&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 56 mg des substituierten Purins (72) als Öl. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Wasserfreier Chlorwasserstoff wurde durch eine Lösung aus 53,7 mg (0,10 mMol) des Esters (72) in 10 ml EtOAc bei -20ºC 10 min geleitet, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit N&sub2; entgast. Die Einengung ergab das rohe Amin (73) als Hydrochloridsalz. Das ¹H-NMR-Spektrum entsprach der Struktur.
- Eine Aufschlämmung des rohen Aminhydrochlorids (73) in CH&sub3;CN bei Raumtemperatur wurde mit 45 ul (0,26 mMol) N,N-Diisopropylethylamin, 37 mg (0,15 mMol) der Säure (31) und 54 mg (0,12 mMol) des BOP-Reagenzes versetzt und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Tale gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 75 ml Ethylacetat aufgenommen und dann nacheinander mit Wasser, 5% KHSO&sub4;-Lösung, gesättiger NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit 1 : 4 : 36 MeOH : Et&sub2;O : CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 26,5 mg des diastereomeren Amids (25) als rotameres Gemisch. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,11 (s), 8,95 (m), 8,09 (m), 7,36-7,05 (m), 5,31 (m), 4,28 (m), 3,90 (m), 3,46 (br t), 3,20 (m), 2,58 (m), 2,28 (br d), 2,17-1,18 (m). Rf 0,1 (30% Ether in Methylenchlorid).
- Frische periphere Blutlymphozyten (PBLs) aus LeukoPak-Zellen oder Gesamtblut aus zufällig ausgewählten normalen Blutspendern (im Test HIV-negativ und Hepatitis- negativ) wurden isoliert und durch Dichtezentrifugation über Histopaque 1077 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) getrennt. Die murine cytotoxische T-Zelllinie CTLL und die menschliche T-Zelllinie Jurkat stammten von der ATCC (CTLL-2 ATCC TIB214, JURKAT CLONE E6-1 ATCC TIB152). Die menschlichen allogenen B-Zelllinien, die zur Aktivierung der frischen PBLs verwendet wurden, waren EBV-transformierte Lymphozyten aus normalen gesunden erwachsenen Spendern mit zwei vollständig unterschiedlichen HLA-Haplotypen. Alle Zelllinien wurden routinemäßig auf die Anwesenheit von Mykoplasma-Verunreinigung unter Verwendung des Gibcon-Mycotect-Testkits getestet und waren Mykoplasma-frei. Das Kulturmedium bestand aus RPMI 1640 (Gibco, Grand Island, NY), das Penicillin (50 E/ml) und Streptomycin (50 ug/ml), 2 mM L-Glutamin, 2-Mercaptoethanol (5 · 10&supmin;&sup5;), 10% Hitze-inaktiviertes FCS und 10 mM HEPES enthielt.
- Alle chemischen Stammlösungen wurden in DMSO gelöst. Die Titrationen der Verbindungen wurden in das Medium, in dem der einzelne Test durchgeführt wurde, vorgenommen, i. e. vollständiges RPMI oder HB 104, für die endverdünnten Konzentrationen, wobei mehrfache Dreifachverdünnungen aus 1 uM- oder 10 uM- Stammlösungen verwendet wurden.
- Der MTT-Test ist eine kolorimetrische Technik, um die Toxizität der Verbindungen auf wachsende lymphoide und nichtlymphoide Zelllinien zu bestimmen und beruht auf der Reduktion eines Tetrazoliumsalzes durch intakte Mitochondrien (Mossman, T., J. Immunol. Methods 65: 55 (1983)). Die Lebensfähigkeit der Zellen in Anwesenheit oder Abwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen der Testverbindungen in serumfreiem Medium (HB 104, HANA Biologic, Inc.) wurde unter Verwendung von MTT (3-[4,5- Dimethylthiazoyl-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) bestimmt. 4 h vor dem Ende der 3tägigen Züchtungsperiode des Cytotoxizitätstests wurden 20 ul MTT-Farbstoff (5 mg/ml in pH 7,2 PBS) in jede Vertiefung der Mikrotiterplatten gegeben. Am Ende der Inkubationszeit wurde der Hauptteil des Kulturmediums sorgfältig aus jeder Vertiefung abgesaugt. Dann wurden 100 ul angesäuerter Isopropylalkohol (0,04 N HCl) zugesetzt, um den Farbstoff zu solubilisieren und die optische Dichte wurde bei 570 nm minus OD bei 630 nm (Molecular Devices Thermomax Plattenlesegerät und Softmax Softwareprogramm, Menlo Park, CA) abgelesen. Die Ergebnisse wurden mit dem mittleren OD-Wert bei Kontrollansätzen (Medium ohne Arzneistoffe) verglichen und die Dosen, die eine 50%ige Toxizität (TC&sub5;&sub0;) verursachten, wurden berechnet.
- Die Hemmwirkung der Testverbindungen auf die Proliferation von menschlichen PBLs als Antwort auf Mitogene (Waithe, W. K. und K. Hirschhorn, Handbook of Experimental Immunology, 3. Aus. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1978); Mishell, B. B. und S. M. Shuigi, Selected Methods in Cellular Immunology W. H. Freeman und Co., San Francisco, CA (1980)) wurde durch Stimulieren von 5 · 10&sup4; Zellen mit OKT3 (10&supmin;&sup4; Endverdünnung) oder PMA (10 ng/ml) plus Ionomycin (250 ng/ml) in Gegenwart oder Abwesenheit verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen und Kontrollarzneimittel (CsA, FK506, Pagamycin) in einem Endvolumen von 200 ul pro Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen mit einem runden Boden bewertet. Nach 48stündiger Inkubation (37ºC und 5% CO&sub2;) wurden die Zellen mit 1 uCi ³H-Thymidin gepulst, 24 h später mit einem Tom-Tek-Zell-Gewinnungsgerät gewonnen und in einem LKB β-Szintillationszähler ausgezählt. Die Ergebnisse (cpm) wurden mit Kontrollen mit Medium allein verglichen und die Konzentrationen, die eine 50%ige Reduktion der Counts (IC&sub5;&sub0;) verursachten, wurden berechnet.
- Die durch Antigen aktivierte Proliferation von PBLs in einer primären gemischten Lymphozytenreaktion wurde in Gegenwart oder Abwesenheit verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen und Kontrollarzneimittel bewertet. 5 · 10&sup4; frische PBLs wurden mit 5 · 10³ Mitomycin C behandelten allogenen EBV- transformierten β-Lymphoblastoidzellen, LB und JVM, in einem Endvolumen von 200 ul pro Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen mit rundem Boden stimuliert (Mishell, B. B. und S. M. Shiigi, Selected Methods in Cellular Immunology, W. H. Freeman und Co., San Francisco, CA (1980); Nelson, P. A. et aL, Transplantation 50 : 286 (1990)). Die Kulturen wurden am Tag 6 gepulst, 24 h später geerntet und wie im vorstehenden Abschnitt ausgezählt.
- Um zu bestimmen, ob die Testverbindungen den späteren T-Zell-Aktivierungstest der Cytokinverwendung hemmen, wurde die proliferative Antwort der IL-2-abhängigen murinen T-Zelllinie CTLL-20 (ATCC) bewertet (Gillis, S. et al., J. Immunology 120: 2027 (1978)). CsA und FK506 hemmen die Produktion von IL-2 durch aktivierte T-Zellen, wohingegen Rapamycin in die Verwertung von IL-2 eingreift. Rapamycin hemmt somit die IL-2-abhängige Proliferation der CTLLs und CsA und FK506 nicht (Dumont, F. J. et al., J. Immunology 144: 251 (1990)). 3 · 10³ CTLLs wurden gegenüber verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen und Kontrollarzneimittel in Gegenwart von 1 E/ml menschlichem rekombinantem IL-2 (Genzyme, rIL-2) für 24 h exponiert. Vier Stunden nach der Zugabe der Arzneistoffe wurden die Zellen mit 1 uCi ³H-Thymidin gepulst, weitere 20 h bei 37ºC und 5% CO&sub2; inkubiert und dann wie vorstehend beschrieben gewonnen und ausgezählt.
- Die Bioverfügbarkeit der Verbindung (20) wurde bei Ratten bestimmt. Eine Einzeldosis von 50 mg/kg wurde durch eine orale Sonde oder eine intraperitoneale(IP)-Injektion in einem Träger aus Olivenöl-10% Ethanol verabreicht. Anschliessend wurden die Tiere 0,5, 1, 2, 4, 8 und 12 h später getötet, ihr Blut wurde in Natriumheparin aufgenommen und sofort eingefroren. Das Vollblut wurde mit Acetonitril-Methanol (90/10 Vol./Vol.) extrahiert und die Konzentration der Verbindung pro ml Blut wurde mittels HPLC bestimmt. Die Daten zeigen an, dass die IP-Verabreichung Blutspiegel von 0,7 uM, 22 uM, 225 uM, 45 uM und 1 uM bei 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h bzw. 8 h ergab. Nach der oralen Verabreichung wurden Blutspiegel von 0,5 uM, 1 uM, 2 uM, 12 uM und 3 uM bei 0,05 h, 1 h, 2 h, 4 h bzw. 8 h gemessen.
- Die Blutspiegel, die nach der IP-Verabreichung erhalten wurden, zeigen eine Adsorption aus der Bauchhöhle in den Kreislauf unter Beibehaltung der bioaktiven Struktur an. Die erreichten Blutspiegel reichen aus, um eine Immunsuppression zu induzieren.
- Ein Fachmann erkennt und kann ohne Verwendung von über Routineversuche hinausgehenden Versuchen feststellen, dass viele Äquivalente der spezifischen Ausführungsformen der Erfindung, die hier beschrieben wurde, existieren. Solche Äquivalente sollen durch die folgenden Ansprüche umfaßt werden.
Claims (18)
1. Verbindung mit immunsuppressiver Wirkung, dargestellt
durch die Formel
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
wobei A ein Sauerstoffatom, eine NH-Gruppe oder ein N-
(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-Rest ist;
wobei B und D unabhängig voneinander einen Ar-, (C&sub5;-C&sub7;)-
Cycloalkyl-substituierten (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest oder einen (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen
oder verzweigten Alkenylrest, einen
(C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkenyl-substituierten (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest oder einen (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen oder
verzweigten Alkenylrest, oder einen Ar-substituierten
(C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder
einen Ar-substituierten (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen oder
verzweigten Alkenylrest bedeuten, wobei in jedem Fall ein
oder zwei Kohlenstoffatome der geradkettigen oder
verzweigten Alkyl- oder Alkenylkette mit 1 bis 2
Heteroatomen substituiert sein können, ausgewählt aus Sauerstoff,
Schwefel, SO- und SO&sub2;-Gruppen, oder
bedeutet, wobei Q ein Wasserstoffatom, ein
(C&sub1;-C&sub6;)-geradkettiger oder verzweigter Alkylrest oder ein (C&sub2;-C&sub6;)-
geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest ist;
wobei T ein Ar-Rest oder ein substituierter 5- bis 7-
gliedriger Cycloalkylrest mit Substituenten in den
Stellungen 3 und 4 ist, die unabhängig voneinander
ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen, Oxo-, Hydroxy-, O-
(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- und O-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkenylresten;
wobei Ar ausgewählt ist aus einer Phenyl-, 1-Naphthyl-,
2-Naphthyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-,
2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridylgruppe, monocyclischen
und bicyclischen heterocyclischen Ringsystemen mit
individuellen Ringgrößen von 5 oder 6, die in einem oder
beiden Ringen insgesamt 1 bis 4 Heteroatome enthalten
können, unabhängig voneinander ausgewählt aus
Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel;
wobei Ar 1 bis 3 Substituenten enthalten kann, die
unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxymethyl-, Hydroxyl-, Nitro-,
Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen
oder verzweigten Alkyl-, (C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen oder
verzweigten Alkenyl-, O-(C&sub1;-C&sub4;)-geradkettigen oder
verzweigten Alkyl-, O-(C&sub2;-C&sub4;) -geradkettigen oder
verzweigten Alkenyl-, O-Benzyl-, O-Phenyl-, 1,2-Methylendioxy-,
Amino-, Carboxy- und Phenylresten;
wobei L den Rest U bedeutet;
wobei U einen O-(C&sub1;-C&sub4;)-geradkettigen oder verzweigten
Alkyl-, O-(C&sub2;-C&sub4;)-geradkettigen oder verzweigten
Alkenyl-, (C&sub1;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkyl-,
(C&sub2;-C&sub6;)-geradkettigen oder verzweigten Alkenyl-,
(C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl-, (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkenyl-substituierten
(C&sub1;-C&sub5;)-geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, (C&sub5;-C&sub7;)-
Cycloalkenyl-substituierten (C&sub2;-C&sub4;)-geradkettigen oder
verzweigten Alkenyl-, [(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- oder
(C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl]-Ar- oder Ar-Rest (wobei Ar wie vorstehend
definiert ist) bedeutet;
wobei n den Wert 1 oder 2 hat,
wobei m den Wert 0 oder 1 hat, und
wobei die Stereochemie an den Kohlenstoffatomen 1 und 2
unabhängig voneinander (R) oder (S) ist.
2. Immunsuppressive Verbindung nach Anspruch 1, wobei die
Verbindung eine Affinität für das FK-506-Bindungsprotein
hat.
3. Immunsuppressive Verbindung nach Anspruch 2, wobei die
Verbindung die
Prolylpeptidyl-cis-trans-Isomeraseaktivität des FK-506-Bindungsproteins hemmen kann.
4. Immunsuppressive Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 3, mit einem Molekulargewicht von weniger als 750
Atommasseneinheiten (amu).
5. Immunsuppressive Verbindung nach Anspruch 4, mit einem
Molekulargewicht von weniger als 500 amu.
6. Immunsuppressive Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 5, wobei die Stereochemie an der Kohlenstoffposition
1 S ist.
7. Immunsuppressive Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 6, wobei der Rest B ausgewählt ist aus
3-(2-Pyridyl)propyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenoxyphenyl, Phenyl, 2-
(3-Pyridyl)ethyl, E-3-[trans-(4-Hydroxycyclohexyl)]-2-
methyl-prop-2-enyl, 3-(3--Pyridyl)propyl, Benzyl,
2-Phenylethyl, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl,
3-(N-Benzimidazolyl)propyl, 3-(4-Methoxyphenyl)propyl,
3-[N-(7-azaindolyl)propyl, 3-(N-purinyl)propyl, 3-(3-Pyridyl)-N-oxid,
3-(4-Hydroxymethylphenyl)propyl, 3-(2-Thienyl)propyl, 3-
(4-Carboxyphenyl)propyl, 4-Phenylbutyl,
2-Hydroxymethylphenyl, 2-Allyloxyphenyl,
3-(3-Hydroxymethylphenyl)propyl, 3-(3-Carboxyphenyl)propyl, 3-Hydroxymethylphenyl,
2-Hydroxyphenyl, 3-Pyridyl und 5-Phenylpentyl;
der Rest D ausgewählt ist aus 3-Phenylpropyl,
2-Phenoxyphenyl, 3-(3-Indolyl)-propyl, 2-Phenylethyl,
4-Phenylbutyl und 3-(4-Methoxyphenyl)propyl; und
der Rest L ausgewählt ist aus 3,4,5-Trimethoxyphenyl,
Phenyl, tert.-Butyl, 3-Benzyloxyphenyl, 3-Allyloxyphenyl
und 3-Isopropoxyphenyl.
8. Verbindung mit immunsuppressiver Wirkung dargestellt
durch eine der Strukturen, die nachfolgend gezeigt sind,
und mit einer Affinität für das FK-506-Bindungsprotein:
Verbindungen
9. Zusammensetzung zur Verwendung in der Unterdrückung
einer Immunantwort in einem Säuger, umfassend die
immunsuppressive Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8
mit einer Affinität für das FK-506-Bindungsprotein und
mit einem Molekulargewicht unter 750 amu, in einem
physiologisch verträglichen Vehikel.
10. Verwendung der immunsuppressiven Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 8 mit einer Affinität für das FK-
506-Bindungsprotein und mit einem Molekulargewicht unter
750 amu in einem physiologisch verträglichen Vehikel für
die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der
Unterdrückung einer Immunantwort in einem Säuger.
11. Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 9 oder 10,
wobei die Immunantwort, die unterdrückt werden soll,
eine Autoimmunantwort oder eine Immunantwort ist, die
mit einer Transplantatabstoßung verbunden ist.
12. Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche
9, 10 oder 11, zusätzlich ein Immunsupressivum
umfassend, ausgewählt aus Cyclosporin, Rapamycin, FK506, 15-
Desoxyspergualin, OKT3 und Azathioprin.
13. Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche
9, 10, 11 oder 12, zusätzlich ein Steroid umfassend.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit
immunsuppressiver Wirkung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
wobei das Verfahren den Schritt der Umsetzung einer
Verbindung der Formel A:
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
B:
in der A, B, D, L, m und n wie in Anspruch 1 definiert
sind, umfaßt.
15. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach
Anspruch 9 oder 11, umfassend den Schritt des Kombinierens
der Verbindung mit immunsuppressiver Wirkung nach einem
der Ansprüche 1 bis 8 mit einem physiologisch
verträglichen Träger, wobei die Verbindung eine Affinität für das
FK-506-Bindungsprotein und ein Molekulargewicht von
weniger als 750 amu aufweist.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die zu unterdrückende
Immunantwort eine Autoimmunantwort oder eine mit einer
Transplantatabstoßung verbundene Immunantwort ist.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16 zur Herstellung der
Zusammensetzung nach Anspruch 12, ferner umfassend den
Schritt des Hinzufügens eines Immunsupressivums zu der
Zusammensetzung, wobei das Immunsuppressivum
Cyclosporin, Rapamycin, 15-Desoxyspergualin, FK506, OKT3 oder
Azathioprin ist.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17 zur
Herstellung der Zusammensetzung nach Anspruch 13, ferner
umfassend den Schritt des Hinzufügens eines Steroids zu
der Zusammensetzung.
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Families Citing this family (55)
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US5798355A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
GB2325230A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-18 | Guilford Pharm Inc | Intermediate for Neurotrophic N-glyoxylprolyl esters |
US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US6046218A (en) * | 1996-03-15 | 2000-04-04 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine derivative and medicament containing the same as an effective ingredient |
US5717092A (en) * | 1996-03-29 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds with improved multi-drug resistance activity |
US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
NZ336386A (en) | 1996-12-31 | 2001-09-28 | Guilford Pharm Inc | An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity |
US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
US5945441A (en) * | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
EP1087763A4 (de) | 1998-06-02 | 2002-10-31 | Bristol Myers Squibb Co | Neurotrophische difluoroamide |
US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
US6274617B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
WO2000009108A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Compositions and uses for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
CA2379149A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods |
WO2001004091A1 (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
WO2001004090A2 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
JP2003518122A (ja) | 1999-12-21 | 2003-06-03 | ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングズ インコーポレーテッド | ヒダントイン誘導体化合物、医薬合成品およびこれらの使用方法 |
EP1125925A1 (de) | 2000-02-15 | 2001-08-22 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Amin-Derivate zur Behandlung von Apoptosis |
KR20090100416A (ko) | 2006-12-20 | 2009-09-23 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 탈모증의 예방 또는 치료제 |
CA2772786A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions of n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]-n-[3-(4-pyridyl)-1-[2-(4-pyridyl)ethyl]propyl]propanamide and uses thereof |
TWI534142B (zh) | 2011-03-15 | 2016-05-21 | 大正製藥股份有限公司 | Azole derivatives |
EP2607352A1 (de) * | 2011-12-22 | 2013-06-26 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Pipecolat-Diketoamide zur Behandlung von psychatrischen Erkrankungen |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6137764A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
JP2691442B2 (ja) * | 1989-02-20 | 1997-12-17 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なプロリン誘導体 |
DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
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