DE69628853T2 - Tri-substituierte phenyl-derivative verwendbar als pde iv inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Triarylethanen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin.
  • Viele Hormone und Neurotransmitter modulieren die Gewebefunktion durch Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen an cyclischem Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP). Die zellulären Konzentrationen an cAMP werden durch Mechanismen reguliert, die die Synthese und den Abbau steuern. Die Synthese von cAMP wird durch die Adenylcyclase gesteuert, die direkt durch Verbindungen wie Forskolin oder indirekt durch die Bindung spezifischer Agonisten an Zelloberflächenrezeptoren aktiviert wird, die an die Adenylcyclase gekuppelt sind. Der Abbau von cAMP wird durch eine Familie von Phosphodiesterase-Isoenzymen (PDE) gesteuert, die auch den Abbau von cyclischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) steuern. Bislang sind sieben Mitglieder der Familie beschrieben (PDE I-VII), deren Verteilung von Gewebe zu Gewebe variiert. Dies lässt vermuten, dass man mit spezifischen Inhibitoren der PDE-Isoenzyme eine differentielle Erhöhung von cAMP in verschiedenen Geweben erreichen kann [bezüglich einer Übersicht der PDE-Verteilung, -struktur, -funktion und -regulierung, siehe Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150–155 und Nicholson et al (1991) TIPS, 12: 19–27].
  • Es gibt deutliche Anhaltspunkte dafür, dass die Erhöhung von cAMP in entzündlichen Leukozyten zur Inhibierung ihrer Aktivierung führt. Außerdem hat die Erhöhung von cAMP in der glatten Atemwegsmuskulatur einen spasmolytischen Effekt. In diesen Geweben spielt PDE IV eine dominate Rolle bei der Hydrolyse von cAMP. Es ist daher zu erwarten, dass selektive PDE IV-Inhibitoren therapeutische Wirkungen bei entzündlichen Erkrankungen wie Asthma haben, indem sie sowohl entzündungshemmende als auch bronchodilatatorische Wirkungen erzielen.
  • In unserer internationalen Patentanmeldung WO 94/14742 beschreiben wir eine Klasse von Triarylethanen, die wirksame Inhibitoren des PDE IV-Isoenzyms bei Konzentrationen sind, bei denen sie eine geringe oder keine hemmende Wirkung auf andere PDE-Isoenzyme zeigen. Die Verbindungen dienen der Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Asthma. Ein enantioselektives Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in unserer internationalen Patentanmeldung WO 95/17386 beschrieben.
  • Wir haben nun eine besondere Klasse von Triarylethanen gefunden, die wirksame und selektive PDE IV-Inhibitoren sind und die außerdem andere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften haben, wozu eine besonders gute orale Verfügbarkeit und eine verbesserte Metabolismusstabilität zählen.
  • Ein Gegenstand der Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (1)
    Figure 00020001
    worin =W- (1) für =C(Y)- steht, worin Y für ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder -XRa-Gruppe steht, worin X für -O-, -S(O)p- [worin p Null oder eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist] oder -N(Rb)- [worin Rb für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht] und Ra für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Chlor- oder Fluoratomen substituiert ist, oder
    (2) für =N- steht;
    L für -XR steht, worin R für eine Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgrupppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom steht;
    R4 für eine Gruppe -ArN(Rb)CX1N(Rb)L2(Alk)mAr steht, worin
    Ar für eine monocyclische oder bicyclische C6-12-Arylgruppe oder eine monocyclische oder bicyclische C1-9-Arylgruppe steht, die ein oder mehrere unter Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthält,
    Rb für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht,
    X1 für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
    L2 für eine -S(O)-, -S(O)N(Rb)-, -S(O)2-, -S(O)2N(Rb)-, -C(O)-, -C(O)N(Rb)-, -C(S)- oder -C(S)N(Rb)-Gruppe steht,
    Alk für eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen- oder C2-6-Alkinylenkette steht, die gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 -O- oder -S-Atome oder -S(O)p- (worin p eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist) oder -N(Rb)-Gruppen unterbrochen ist und m Null oder eine ganze Zahl mit dem Wert 1 ist;
    R5 für eine Ar-Gruppe gemäß der vorstehenden Definition steht;
    R6 für ein Wasserstoffatom steht,
    R7 für ein Wasserstoffatom steht,
    und die Salze, Solvate, Hydrate, Propharmacone und N-Oxide davon.
  • Ersichtlich können bestimmte Verbindungen der Formel (1) ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen, was von der Beschaffenheit der Gruppen L, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 abhängt. Wenn ein oder mehrere chirale Zentren vorliegen, können Enantiomere oder Diastereomere existieren und die Endung soll sich auf alle derartigen Enantiomere, Diastereomere und Gemische davon, einschließlich Racemate, erstrecken.
  • In den Verbindungen der Formel (1), worin =W- für =C(Y)- und Y für ein Halogenatom steht, kann Y beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
  • Wenn W in den Verbindungen der Formel (1) für =C(Y)- und Y für -XRa steht, kann Ra beispielsweise ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sein, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte C1-6-Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe. Fakultative Substituenten, die an den Gruppen Ra vorliegen können, sind ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere Fluor- oder Chloratome. Spezielle Reste Ra umfassen zum Beispiel die Gruppen -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CHCl2, -CF3 oder -CCl3.
  • Wenn =W- in den Verbindungen der Formel (1) für =C(Y)- und -Y für -N(Rb) steht, kann =W- eine der folgenden Gruppen sein: =C(NH2)-, =C(NHCH3)- oder =C(NHC2H5)-.
  • In Verbindungen der Formel (1) kann X für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe -S(O)-, -S(O)2-, -NH- oder C1-6-Alkylamino, zum Beispiel eine C1-3-Alkylamino-, z. B. Methylamino- [-N(CH3)-] oder Ethylamino- [-N(C2H5)-] -gruppe stehen.
  • Alkylgruppen, für die Y, R oder Rb in den Verbindungen der Formel (1) stehen, sind geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppen. Spezielle Beispiele umfassen C1-3-Alkygruppen wie Methyl- oder Ethylgruppen.
  • Alkenylgruppen, für die R in den Verbindungen der Formel (1) steht, sind geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkenylgruppen. Spezielle Beispiele umfassen Ethenyl-, Propen-1-yl- und 2-Methylpropen-1-ylgruppen.
  • Wenn R in den Verbindungen der Formel (1) eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe ist, steht er für eine C3-8-Cycloalkylgruppe wie eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, oder eine C3-8-Cycloalkenylgruppe, die zum Beispiel eine oder zwei Doppelbindungen enthält, wie eine 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl-, 3-Cyclopenten-1-yl-, 2,4-Cyclopentadien-1-yl-, 2-Cyclohexen-1-yl-, 3-Cyclohexen-1-yl-, 2,4-Cyclohexadien-1-yl- oder 3,5-Cyclohexadien-1-ylgruppe.
  • Monocyclische oder bicyclische Arylgruppen, für die die Gruppe Ar in Verbindungen der Formel (1) steht, sind C6-12-Arylgruppen, zum Beispiel Phenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, Indenyl- oder Isoindenylgruppen.
  • Wenn die monocyclische oder bicyclische Arylgruppe Ar ein oder mehrere Heteroatome enthält, handelt es sich bei Ar um eine C1-9-Heteroarylgruppe, die ein oder mehrere unter Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthält. Im Allgemeinen sind die durch Ar verkörperten Heteroarylgruppen monocyclische oder bicyclische Heteroarylgruppen. Monocyclische Heteroarylgruppen umfassen zum Beispiel fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppen mit einem, zwei, drei oder vier unter Sauerstoff, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählten Heteroatomen. Bicyclische Heteroarylgruppen umfassen zum Beispiel neun- oder zehngliedrige Heteroarylgruppen mit einem, zwei oder mehreren unter Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählten Heteroatomen.
  • Beispiele für Heteroarylgruppen, für die Ar steht, umfassen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, N-Methylimidazolyl, N-Ethylimidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl und 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl. Beispiele bicyclischer Heteroarylgruppen umfassen Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppen.
  • Die Heteroarylgruppe, für die Ar steht, kann an den Rest des Moleküls der Formel (1) in geeigneter Weise über ein beliebiges Ringkohlenstoff- oder -heteroatom gebunden sein. Wenn es sich zum Beispiel bei der Gruppe Ar um eine Pyridylgruppe handelt, kann es eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe sein. Wenn es sich um eine Thienylgruppe handelt, kann es eine 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe sein, und wenn es sich um eine Furylgruppe handelt, kann es gleichfalls eine 2-Furyl- oder 3-Furylgruppe sein. Als weiteres Beispiel kann die Gruppe Ar im Falle einer Chinolinylgruppe eine 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl- und im Falle einer Isochinolinylgruppe eine 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinylgruppe sein.
  • Wenn in Verbindungen der Formel (1) die Gruppe Ar für einen Stickstoff-haltigen Heterocyclus steht, ist die Bildung quaternärer Salze, zum Beispiel quaternärer N-Alkylsalze, möglich und die Erfindung soll sich auf derartige Salze erstrecken. So können zum Beispiel im Falle, dass die Gruppe Ar eine Pyridylgruppe ist, Pyridiniumsalze gebildet werden, zum Beispiel N-Alkylpyridinium- wie N-Methylpyridiniumsalze.
  • Ersichtlich kann die Gruppe Ar an den Rest des Moleküls der Formel (1) über entweder ein Ringkohlenstoff- oder -heteroatom gebunden sein.
  • Im Allgemeinen und in den spezifisch angesprochenen Gruppen kann Alk eine Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, i-Propylen-, n-Butylen-, s-Butylen-, t-Butylen-, Ethenylen-, 2-Propenylen-, 2-Butenylen-, 3-Butenylen-, Ethinylen-, 2-Propenylen-, 2-Butinylen- oder 3-Butinylenkette sein, die gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei -O- oder -S-Atome oder -S(O)-, -S(O)2- oder -N(Rb)-Gruppen unterbrochen ist.
  • In der in Verbindungen der Formel (1) als R4 vorliegenden Gruppe -(CH2)tArN(Rb) CX1N(Rb)L2(Alk)mAr ist die zweiwertige verbindende Gruppe L2 eine -S(O)-, -S(O)N(Rb)-, -S(O)2-, -S(O)2N(Rb)-, -C(O)-, -C(O)N(Rb)-, -C(S)- oder -C(S)N(R)-Gruppe. Alle anderen, durch -(CH2)t, Ar, Rb, X1 und (Alk)m verkörperten Gruppen können die oben erörterten allgemeinen und speziellen Bedeutungen haben.
  • Spezielle Beispiele für Reste R4 dieses Typs sind unter anderem die Gruppen -ArN(Rb)CONHSO2(Alk)mAr und -ArN(Rb)CONHSO2N(R2)(Alk)mAr, worin Ar insbesondere eine Phenylgruppe ist.
  • Das Vorliegen bestimmter Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) kann die Bildung von Salzen der Verbindungen ermöglichen. Zu den geeigneten Salzen zählen pharmazeutisch verträgliche Salze, zum Beispiel Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, und Salze, die sich von anorganischen und organischen Basen ableiten.
  • Säureadditionssalze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Alkylsulfonate, z. B. Methansulfonate, Ethansulfonate, oder Isethionate, Arylsulfonate, z. B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
  • Salze, die sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten, umfassen Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Magnesium- oder Calciumsalze, und organische Aminsalze wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
  • Propharmacone der Verbindungen der Formel (1) umfassen solche Verbindungen, zum Beispiel Ester, Alkohole oder Amide, die in vivo metabolisch, z. B. durch Hydrolyse, Reduktion, Oxidation oder Umesterung, in Verbindungen der Formel (1) umwandelbar sind.
  • Besonders geeignete Salze erfindungsgemäßer Verbindungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  • In den Verbindungen der Formel (1) ist die Gruppe =W- vorzugsweise eine Gruppe =C(Y)-. In Verbindungen dieses Typs steht Y vorzugsweise für eine Gruppe -XRa, worin X für -O- und Ra für eine gegebenenfalls substituierte Ethylgruppe oder insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht. Substituenten, die an den Gruppen Ra vorliegen können, sind ein, zwei oder drei Fluor- oder Chloratome.
  • Eine besonders geeignete erfindungsgemäße Verbindungsklasse weist die Formel (1) auf, worin L für eine Gruppe -XR steht. In Verbindungen dieses Typs steht X vorzugsweise für -O-. Die Gruppe R in diesen Verbindungen steht vorzugsweise für eine Cycloalkylgruppe, insbesondere eine Cyclopentylgruppe.
  • Der Rest R4 steht vorzugsweise für eine Gruppe -ArN(Rb)CX1N(Rb)L2(Alk)mAr und R5 für -Ar. Zu den besonders geeigneten Resten R4 oder R5 dieses Typs zählen solche Reste, worin Ar eine monocyclische Arylgruppe ist, die gegebenenfalls ein oder mehrere unter Sauerstoff-, Schwefel- oder insbesondere Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthält. In diesen Verbindungen ist die Gruppe Ar im Falle einer Heteroarylgruppe vorzugsweise eine Stickstoffhaltige monocyclische Heteroarylgruppe, insbesondere eine sechsgliedrige Stickstoffhaltige Heteroarylgruppe. So können in einem bevorzugten Beispiel die Reste R4 und R5 jeweils eine sechsgliedrige Stickstoff-haltige Heteroarylgruppe Ar enthalten. In einem anderen bevorzugten Beispiel kann R4 eine monocyclische Arylgruppe oder eine monocyclische oder bicyclische Heteroarylgruppe Ar enthalten, die ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthält, und R5 kann eine sechsgliedrige Stickstoff-haltige Heteroarylgruppe Ar enthalten. In diesen Beispielen kann die sechsgliedrige Stickstoff haltige Heteroarylgruppe eine Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Imidazolylgruppe sein. Besondere Beispiele umfassen 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 5-Imidazolyl oder insbesondere 4-Pyridyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl oder 3-Pyrazinyl. Die monocyclische Arylgruppe kann eine Phenylgruppe sein und die monocyclische oder bicyclische Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen kann eine 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Thiazolyl-, 2-Benzo(b)thiophenyl-, 2-Benzo(b)furyl- oder 4-Isochinolinylgruppe sein.
  • Eine besonders geeignete Klasse von Verbindungen der Formel (1) weist die Formel (2) auf:
    Figure 00070001
    worin -L für OR und R für eine Cycloalkylgruppe steht; Ra für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht und R3, R4, R5, R6 und R7 die für die Formel (1) angegebene Bedeutung haben; und die Salze, Solvate, Hydrate, Propharmacone und N-Oxide davon.
  • Im Allgemeinen stehen in Verbindungen der Formeln (1) oder (2) R3, R6 und R7 jeweils für ein Wasserstoffatom, und R5 insbesondere eine Gruppe Ar, insbesondere eine Pyridylgruppe, vorzugsweise eine 4-Pyridylgruppe. Der Rest R4 in Verbindungen dieses Typs ist eine Gruppe -ArN(Rb)CX1N(Rb)L2(Alk)mAr, worin Ar insbesondere für eine monocyclische Arylgruppe steht, die gegebenenfalls ein oder mehrere unter Sauerstoff-, Schwefel- oder insbesondere Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthält. Besonders geeignete Reste R4 sind solche der Formel -ArN(Rb)CX1N(Rb)S(O)2(Alk)mAr oder -ArN(Rb)CX1N(Rb) S(O)2N(Rb)(Alk)mAr, worin jedes Ar insbesondere für eine Phenylgruppe steht. Spezielle Beispiele solcher Gruppen umfassen -ArNHCONHS(O)2Ar, -ArNHCSNHS(O)2Ar, -ArNHCONHS(O)2NHAr und -ArNHCSNHS(O)2NHAr, worin Ar insbesondere jeweils für eine Phenylgruppe steht, wie vorliegend definiert. Sofern in diesen Verbindungen Ar für eine Phenylgruppe steht, ist die Gruppe -N(Rb)CX1N(Rb)L2(Alk)mAr vorzugsweise in der 3- oder 4-Position am Phenylring relativ zur Bindungsstelle des Rings an den Rest des Moleküls der Formel (1) gebunden.
  • In einer besonderen Klasse von Verbindungen der Formeln (1) oder (2) steht R4 vorzugsweise für eine Gruppe -ArNHCONHS(O)2Ar''; worin Ar für eine Phenylgruppe und Ar'' für eine Phenylgruppe steht. In diesen Verbindungen ist die Gruppe -NHCONHS(O)2Ar'' vorzugsweise an der 3- oder 4-Position des Phenylrings an die Gruppe Ar gebunden, wie vorstehend erläutert. In dieser besonderen Verbindungsklasse können die anderen Gruppen W, L, R3, R5, R6 und R7 die oben angegebenen allgemeinen oder speziellen Bedeutungen haben.
  • Besonders geeignete erfindungsgemäße Verbindungen sind:
    (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl}phenyl]-N'-(phenylsulfonyl)harnstoff;
    (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl}phenyl]-N'-(methylphenylsulfonyl)harnstoff; und
    (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl}-2-(4-pyridyl)ethyl}phenyl]-N'-(4-chlorphenylsulfonyl)harnstoff;
    und die Salze, Solvate, Hydrate, Propharmacone und N-Oxide davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive und wirksame Inhibitoren der PDE IV und weisen vorteilhafterweise eine verbesserte Metabolismusstabilität auf. Die diesbezügliche Wirksamkeit der Verbindungen kann in einfacher Weise anhand der in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Tests festgestellt werden.
  • Spezielle Anwendungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen finden können, sind die Prophylaxe und Behandlung von Asthma, insbesondere Lungenentzündung in Verbindung mit Asthma, cystischer Fibrose, oder die Behandlung entzündlicher Luftwegserkrankungen, chronischer Bronchitis, eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderer gutartiger und bösartiger proliferativer Hauterkrankungen, endotoxischem Schock, septischem Schock, ulcerativer Colitis, Morbus Crohn, Reperfusionsschäden des Myokards und Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urticaria, posttraumatischer Lungenisuflizienz, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, Frühjahrsconjunctivitis, arterieller Restenose und Artherosklerose.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Erhöhung von cAMP in Sinnesneuronen auch neurogene Entzündungen unterdrücken. Sie sind daher analgetisch, anti-tussiv und anti-hyperalgesisch bei entzündlichen Erkrankungen, die mit Reizung und Schmerz verbunden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das cAMP in Lymphozyten erhöhen und dadurch unerwünschte Lymphozytenaktivierung bei immunbezogenen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Transplantatabstoßung und Graft-gegen-Wirt-Erkrankung, unterdrücken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch die Sekretion von Magensäure verringern und können daher zur Behandlung von Erkrankungen mit Hypersekretion verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch die Cytokinsynthese durch entzündliche Zellen als Reaktion auf Immun- oder infektiöse Stimulierung unterdrücken. Sie sind daher geeignet zur Behandlung bakterieller, Pilz- oder viraler Sepsis und septischem Schock, wobei Cytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF) die Schlüsselmediatoren sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch Entzündung und Pyrexie aufgrund von Cytokinen unterdrücken und sind daher geeignet zur Behandlung von Entzündung und Cytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration, die bei Erkrankungen wie rheumatoider oder Osteoarthritis, auftritt.
  • Die Überproduktion von Cytokinen wie TNF bei bakteriellen, Pilz- oder viralen Infektionen oder bei Erkrankungen wie Krebs, führt zur Cachexie und Muskelverfall. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können diese Symptome lindern, wodurch die Lebensqualität verbessert wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch cAMP in bestimmten Bereichen des Gehirns erhöhen und so einer Depression und Gedächtnisstörung entgegenwirken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Zellproliferation in bestimmten Tumorzellen unterdrücken und können daher zur Verhinderung des Tumorwachstums und der Invasion normalen Gewebes verwendet werden.
  • Zur Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen können die erfindunggemäßen Verbindungen in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden und ein weiterer Gegensatnd der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln umfasst.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können eine zur oralen, bukkalen, parenteralen, nasalen, topischen oder rektalen Verabreichung geeignete Form, oder eine zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignete Form einnehmen.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutische Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Pastillen oder Kapseln einnehmen, die auf herkömmliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (z. B. Kartoffenstärke oder Natriumglycollat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt sind. Die Tabletten können nach bekannten Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können zum Beispiel die Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen einnehmen, oder sie können als Trockenerzeugnis zum Auffüllen mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor dem Gebrauch dargeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können nach herkömmlichen Verfahren mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen wie Suspendiermitteln, Emulgatoren, nicht-wässrigen Vehikeln und Konservierungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können nach Bedarf auch Puffersalze, Aromen, Farb- und Süßungsmittel enthalten.
  • Zubereitungen zur oralen Verabreichung können geeigneterweise so formuliert werden, dass sie den Wirkstoff kontrolliert abgeben.
  • Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Pastillen einnehmen, die in herkömmlicher Weise hergestellt sind.
  • Die Verbindungen der Formeln (1) und (2) können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion z. B. durch Bolusinjektion oder Infusion zubereitet werden. Formulierungen zur Injektion können in Einzeldosisform, z. B. in Glasampullen oder Mehrfachdosisbehältern, z. B. Glasfläschen dargereicht werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln einnehmen und können Formulierungshilfsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen und vor Gebrauch mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogen-freien Wasser, aufgefüllt werden.
  • Neben den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formeln (1) und (2) auch als Depot-Zubereitung formuliert werden. Derartige lange wirkende können durch Implantation oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
  • Zur nasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zweckmäßigerweise unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases oder Gasgemisches in Form eines Aerosolsprays für Druckbehälter oder Vernebler konfektioniert.
  • Die Zusammensetzungen können gewünschtenfalls in einer Packung oder Spendervorrichtung dargereicht werden, die eine oder mehrere Einzeldosisformen mit dem Wirkstoff enthält. Der Packung oder Spendervorrichtung können Anweisungen zur Verabreichung beiliegen.
  • Die zur Prophylaxis oder Behandlung einer bestimmten entzündlichen Erkrankung erforderliche Menge einer endungsgemäßen Verbindung variiert je nach gewählter Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten. Im Allgemeinen reichen die Tagesdosen jedoch von etwa 100 ng/kg bis 100 mg/kg z. B. etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht zur oralen oder buccalen Verabreichung, von etwa 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht zur parenteralen Verabreichung und etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg z. B. etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg zur nasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. In den nachstehend beschriebenen Umsetzungen ist es unter Umständen erforderlich, reaktive funktionelle Gruppen zu schützen, zum Beispiel Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen, wenn diese im Endprodukt erwünscht sind, um ihre ungewollte Teilnahme an den Umsetzungen zu vermeiden. Man kann herkömmliche Schutzgruppen gemäß üblicher Praxis verwenden [siehe zum Beispiel Green, T. W. in "Protective Gruppes in Organic Synthesis" John Wiley and Sons, 1981].
  • Daher wird nach einem weiteren Gegenstand der Erfindung eine Verbindung der Formel (1) durch Umsetzung einer entsprechenden Zwischenverbindung der Formel (1), worin R4 und/oder R5 für eine Gruppe -(CH2)tArNHRb steht, mit einem Isocyanat Ar(Alk)mL2N=C=O oder Isothiocyanat Ar(Alk)mL2N=C=S hergestellt. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel erfolgen, zum Beispiel einem organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei etwa 0°C bis etwa Umgebungstemperatur.
  • In einer Abwandlung dieses Verfahrens kann man das Ausgangsamin der Formel (1) zuerst mit Phosgen in Gegenwart einer Base, z. B. einem organischen Amin wie Triethylamin, behandeln und dann mit einem Amine Ar(Alk)mL2NHRb umsetzen, um die gewünschte Verbindung der Formel (1) zu erhalten, worin R4 und/oder R5 eine Harnstoffgruppe enthält. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, bei etwa 0°C bis Umgebungstemperatur erfolgen.
  • Die als Ausgangsmaterial in diesen Umsetzungen verwendeten intermediären Amine der Formel (1) sind entweder in den internationalen Patentanmeldungen WO 94/14742 und WO 95/17386 oder der internationalen Patentanmeldung PCT/GB95/01459 beschrieben, oder können unter Anwendung der darin beschriebenen Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialien erhalten werden. Die außerdem in diesen Verfahren verwendeten intermediären Isocyanate, Isothiocyanate und Amine sind ohne Weiteres erhältliche bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, die denen analog sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen herangezogen werden.
  • N-Oxide der Verbindungen der Formel (1) kann man zum Beispiel durch Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure, bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel etwa 70°C bis 80°C, oder alternativ durch Umsetzung mit einer Persäure wie Peressigsäure in einem Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur herstellen.
  • Salze der Verbindungen der Formel (1) kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether z. B. Diethylether, oder einem Alkohol, z. B. Ethanol, nach herkömmlichen Verfahren herstellen.
  • Wenn man ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1) erhalten will, kann man es aus einem entsprechenden Enantiomerengemisch nach einem beliebigen geeigneten herkömmlichen Verfahren zur Enantiomerentrennung herstellen.
  • So kann man zum Beispiel durch Umsetzung eines Enantiomerengemisches der Formel (1) z. B. eines Racemats, und einer geeigneten chiralen Verbindung, z. B. einer chiralen Säure oder Base, diastereomere Derivative, z. B. Salze, herstellen. Zu geeigneten chiralen Säuren zählen zum Beispiel Weinsäure und andere Tartrate wie Dibenzoyltartrate und Ditoluyltartrate, Sulfonate wie Camphersulfonate, Mandelsäure und andere Mandelate und Phosphate wie 1,1'-Binaphthalin-2,2'-diylhydrogenphosphat. Man kann dann die Diastereomere auf eine beliebige zweckmäßige Weise trennen, zum Beispiel durch Kristallisation, und das gewünschte Enantiomer zurückgewinnen, z. B. durch Behandlung mit einer Säure oder Base für den Fall, dass das Diastereomer ein Salz ist.
  • Nach einem anderen Verfahren zur Spaltung kann man ein Racemat der Formel (1) mittels chiraler Hochleistungsflüssigchromatographie trennen.
  • Alternativ kann man ein bestimmtes Enantiomer erhalten, indem man in einem der vorstehend beschriebenen Verfahren eine geeignete chirale Zwischenverbindung einsetzt. Chirale Zwischenverbindungen können insbesondere unter Anwendung des in der internationalen Patentanmeldung WO 95/17386 beschriebenen enantioselektiven Verfahrens erhalten werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Endung und beschreiben die Herstellung der folgenden Verbindungen:
    Figure 00130001
    worin Cp für Cyclopentyl und R5 für 4-Pyridyl steht und Ar bedeutet:
  • Beispiel 1
    Figure 00130002
  • Beispiel 2
    Figure 00130003
  • Beispiel 3
    Figure 00130004
  • Beispiel 1
  • (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl}-phenyl]- N'-(phenylsulfonyl)harnstoff, Hydrochlorid
  • Man gab Benzolsulfonylisocyanat (205 μl) tropfenweise zu einer Lösung von 4-[1-(R)-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl]anilin (500 mg, hergestellt gemäß Beschreibung in der internationalen Patentanmeldung WO 95/17386) in Dichlormethan (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Man rührte das Gemisch 30 min bei dieser Temperatur und entfernte dann das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man ein gelbes Gummi erhielt. Beim Verreiben mit Ether erhielt man einen blassgelben Feststoff (freie Base der Titelverbindung), den man in Dichlormethan (5 ml) löste und mit etherischer HCl behandelte, wobei man einen gelben Feststoff erhielt. Anschließende Umkristallisation des Feststoffs aus Methanol führte zur Titelverbindung (450 mg) als beigem Feststoff. δH (CD3OD) 1,40–1,90 (8H, br m), 3,64 (2H, d, J 9 Hz), 3,72 (3H, s), 4,34 (1H, t, J 9 Hz), 4,72 (1H, m), 6,75 (3H, d + d + s), 7,20 (4H, d + d), 7,50–7,75 (3H, m), 7,72 (2H, d, J 8 Hz), 8,00 (2H, d, J 8 Hz), und 8,55 (2H, d, J 8 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie die Verbindung von Beispiel 1 hergestellt:
  • Beispiel 2
  • (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl}-phenyl]-N'-(methylphenylsulfonyl)harnstoff, Hydrochlorid
  • Aus dem in Beispiel 1 verwendeten Ausgangs-Anilin (1,0 g) und p-Toluolsulfonylisocyanat (507 mg) in Dichlormethan (20 ml) bei 0–5°C, wobei man die freie Base der Titelverbindung (1,29 g) als weißen Feststoff erhielt. δH (CDCl3) 1,49–1,95 (8H, m), 2,4 (3H, s), 3,28 (2H, d, J 7.9 Hz), 3,6–3,9 (1H, br s), 3,78 (3H, s), 4,11 (1H, t, J 6.0 Hz), 4,65 (1H, m), 6,62–6,78 (3H, m), 6,95 (2H, d, J 6,06 Hz), 7,1 (2H, d, J 8,57 Hz), 7,26 (4H, m), 7,79 (2H, d, J 8,37 Hz), und 8,40 (3H, m). m/z (ESI) (MH+ 586, 100%).
  • Beim Behandeln des Feststoffs mit etherischer HCl erhielt man die Titelverbindung als beigen Feststoff. (Gef.: C, 62,04; H, 5,90; N, 6,39. C33H35N3O5S·HCl·H2O ber. C, 61,91; H, 5,98, N, 6,56%). δH (CD3OD) 1,45–1,85 (8H, m), 2,38 (3H, s), 3,6 (2H, d, J 6,0 Hz), 3,7 (3H, s), 4,3 (1H, m), 4,68 (1H, br, s), 6,68–6,8 (3H, m), 7,1–7,45 (6H, m), 7,7–7,9 (4H, m) und 8,52 (2H, br s).
  • Beispiel 3
  • (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl}-phenyl]-N'-(4-chlorphenylsulfonyl)harnstoff, Hydrochlorid
  • Aus dem in Beispiel 1 verwendeten Ausgangs-Anilin (1,0 g) und 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat (0,384 ml) in Dichlormethan (20 ml) bei 0–5°C, wobei man die freie Base der Titelverbindung (1,49 g) als weißen Feststoff erhielt. δH (CDCl3) 1,43–1,9 (8H, m), 3,3 (2H, d, J 7,82 Hz), 3,77 (3H, s), 4,09 (1H, t, J 7,75 Hz, J' 7,96 Hz), 4,69 (1H, m), 5,59 (1H, br s), 6,62–6,8 (3H, m), 6,95–7,1 (4H, m), 7,15–7,4 (4H, m), 7,88 (2H, d, J 7,1 Hz), 8,36 (2H, d, J 6,0 Hz) und 8,50 (1H, s); m/z (ESI) (MH+ 505 100%)
  • Beim Behandeln des Feststoffs mit etherischer HCl erhielt man die Titelverbindung als leicht gelben Feststoff (Gef.: C, 58,33, H, 5,17, N, 6,12. C32H32ClN3O5S·HCl·0,75 H2O ber. C, 58,58, H, 5,30, N, 6,41%). δH (CD3OD) 1,42–1,8 (8H, m), 3,12 (2H, d, J 6,0 Hz), 3,68 (3H, s), 4,3 (1H, m), 4,67 (1H, m), 6,72 (3H, m), 7,1–7,25 (4H, m), 7,45–7,55 (2H, m), 7,77 (2H, d, J 3,0 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,7 Hz) und 8,55 (2H, d, J 3,0 Hz); m/z (ESI) (MH+ 606 100%.
  • Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in den folgenden in vitro- und in vivo-Tests gezeigt werden:
  • 1. Isoliertes rekombinantes humanes PDE IVA-Enzym
  • Ein für humane PDE IV kodierendes Gen wurde aus humanen Monozyten (Livi, et al., 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678) kloniert. Nach ähnlichen Verfahren haben wir humane PDE IV-Gene aus verschiedenen Quellen, darunter Eosinophilen, Neutrophilen, Lymphocyten, Monocyten, Gehirn- und neuronalem Gewebe, kloniert. Diese Gene wurden mit einem induzierbaren Vektor in Hefe transfiziert, und es wurden verschiedene rekombinante Proteine exprimiert, die die biochemischen Eigenschaften einer PDE IV aufweisen (Beavo and Reifsnyder, 1990, TIPS, 11, 150). Diese rekombinanten Enzyme, insbesondere die rekombinante PDE IVA aus humanen Eosinophilen, wurden als Basis für eine Suche nach wirksamen, selektiven PDE IV-Inhibitoren verwendet.
  • Die Enzyme wurden nach Standard-Chromatographieverfahren bis zur Isoenzym-Homogenität gereinigt.
  • Die Phosphodiesterase-Ativität wurde wie folgt bestimmt. Man führte die Umsetzung in 150 μl Standardgemisch durch, das enthielt (Endkonzentrationen): 50 mM 2-[[Tris(hydroxy methyl)methyl]amino]-1-ethansulfonsäure (TES), NaOH-Puffer (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 0,1 μM [3H]-cAMP und Trägerlösung oder verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen. Die Umsetzung wurde durch Zugabe das Enzyms initiiert und dauerte bei 30°C 5 bis 30 min. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 50 μl 2%-iger Trifluoressigsäure gestoppt, die [14C]-5'AMP zur Bestimmung des wiedergefundenen Produkts enthielt. Man trug ein Aliquot der Probe dann auf eine Säule mit neutralem Aluminiumoxid auf und eluierte das [3H]-cAMP mit 10 ml 0,1 TES-NaOH-Puffer (pH 8). Das [3H]-5'AMP Produkt wurde mit 2 ml 2M NaOH in ein Szintillationsfläschchen mit 10 ml Szintillationscocktail eluiert. Das wiedergefundene [3H]-5'AMP wurde anhand des [14C]-5'AMP bestimmt; alle Assays erfolgten im linearen Reaktionsbereich. Die Ergebnisse sind als IC50-Werte ausgedrückt.
  • Bei diesem Verfahren hatten die erfindungsgemäßen Verbindungen IC50-Werte von 4 nM (Verbindung aus Beispiel 1), 13,9 nM (Verbindung aus Beispiel 2) und 17,6 nM (Verbindung aus Beispiel 3).
  • Die Verbindungen der Beispiele hatten eine geringe oder keine Aktivität gegenüber anderen isolierten PDE-Isoenzymen (insbesondere PDE I, II, III oder V – siehe WO 94/14742 bezüglich der Versuchseinzelheiten) bei Konzentrationen bis zu 100 μM, was die Selektivität ihrer Wirkung gegenüber PDE IV veranschaulicht.
  • 2. Metabolismus durch Ratten-Hepatozyten
  • Die verbesserte Metabolismusstabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem üblichen Ratten-Hepatozytenmodell gezeigt, bei dem Rattenhepatozyten in Gegenwart der Testverbindung kultiviert wurden. Die Menge der Verbindung, die nach einer bestimmten Zeitspanne verblieb, wurde dann mittels Massenspektroscopie bestimmt.
  • In einem derartigen Test wurde die Verbindung aus Beispiel 1 mit einer ähnlichen Verbindung verglichen, die in der international Patentanmeldung WO 94/14742 spezifisch beschrieben ist und worin die Phenylsulfonylgruppe in der Verbindung aus Beispiel 1 durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Nach 3 h war der verbliebene prozentuale Anteil jeder Verbindung:
    Verbindung aus Beispiel 1: 56%
    WO 94/14732 Vergleichsverbindung: 3%.
  • Die Verbindung der WO 94/14742 war weitgehend metabolisiert, während mehr als 50% der erfindungsgemäßen Verbindung nach 3 h noch vorhanden waren, was die vorteilhafte in vitro-Metabolismusstabilität der Verbindung veranschaulicht.
  • Man verabreichte die gleichen beiden Verbindungen auch oral zu 10 mg/kg p. o an Totenkopfaffen und bestimmte jeweils die Plasmakonzentration. Nach 1 h lag die Verbindung der WO94/14732 in 1 μg/ml vor, während die Verbindung aus Beispiel 1 nach 30 min in 34 μg/ml, was ein Beleg für die gute orale Verfügbakeit der Verbindung ist.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel (1)
    Figure 00180001
    worin =W- (1) für =C(Y)- steht, worin Y für ein Halogenatom oder eine C1-6-Alkyl- oder -XRa-Gruppe steht, worin X für -O-, -S(O)p- [worin p Null oder eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist] oder -N(Rb)- [worin Rb für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht] und Ra für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Chlor- oder Fluoratomen substituiert ist, oder (2) für =N- steht; L für -XR steht, worin R für eine C1-6-Alkyl-, C2-6-Alkenyl-, C3-8-Cycloalkyl- oder -Cycloalkenylgrupppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom steht; R4 für eine Gruppe -ArN(Rb)CX1N(Rb)L2(Alk)mAr steht, worin Ar für eine monocyclische oder bicyclische C6-12-Arylgruppe oder eine monocyclische oder bicyclische C1-9-Arylgruppe steht, die ein oder mehrere unter Sauerstoff, Schwefel- oder Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthält, Rb für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht, X1 für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, L2 für eine -S(O)-, -S(O)N(Rb)-, -S(O)2-, -S(O)2N(Rb)-, -C(O)-, -C(O)N(Rb)-, -C(S)- oder C(S)N(Rb)-Gruppe steht, Alk für eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylen-, C2-6-Alkenylen- oder C2-6-Alkinylenkette steht, die gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 -O- oder -S-Atome oder -S(O)p- (worin p eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist) oder -N(Rb)-Gruppen unterbrochen ist und m Null oder eine ganze Zahl mit dem Wert 1 ist; R5 für eine Ar-Gruppe gemäß der vorstehenden Definition steht; R6 für ein Wasserstoffatom steht, R7 für ein Wasserstoffatom steht, und die Salze, Solvate, Hydrate, Propharmacone und N-Oxide davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin L2 für eine -S(O)2- oder -S(O)2NH-Gruppe steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 für eine -ArNHCONHS(O)2Ar, -ArNHCSNHS(O)2Ar, -ArNHCONHS(O)2NHAr oder -ArNHCSNHS(O)2NHAr-Gruppe steht, worin die Gruppe Ar jeweils für eine Phenylgruppe steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, worin =W- für eine =C(Y)-Gruppe steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin Y für eine -ORa-Gruppe steht und Ra für eine C1-6-Alkylgruppe steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, worin Ra für eine Methylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Fluor- oder Chloratomen substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 6, worin L für eine -OR-Gruppe und R für eine Cycloalkylgruppe steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R für eine Cyclopentylgruppe steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 bis 8, worin R5 für eine Pyridylgruppe steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R5 für eine 4-Pyridylgruppe steht.
  11. Verbindung, nämlich (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl}-phenyl]-N'-(phenylsulfonyl)-harnstoff; (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl}-phenyl]-N'-(methylphenylsulfonyl)-Harnstoff; und (R)-N-[4-{1-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl}-phenyl]-N'-(4-chlorphenylsulfonyl)-harnstoff; und die Salze, Solvate, Hydrate, Propharmacone und N-Oxide davon.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmittel.
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