DE69434041T2

DE69434041T2 - Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe

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Publication number: DE69434041T2
Application number: DE69434041T
Authority: DE
Inventors: John Graham Northwood WARRELLOW; Campbell Ewan Clackmananshire BOYD; Peter Rikki ALEXANDER; Anthony Michael Aston Rowant EATON
Original assignee: Celltech R&D Ltd; UCB Celltech Ltd
Current assignee: UCB Celltech Ltd
Priority date: 1993-12-22
Filing date: 1994-12-21
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2014-12-22
Also published as: US5776958A; EP0736016B1; JP3872101B2; DE69434041D1; JPH09506892A; GB9326600D0; ATE277916T1; WO1995017392A1; GB9326699D0; EP0736016A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Reihe tri-substituierter Phenylderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren medizinische Verwendung.
Viele Hormone und Neurotransmitter modulieren Gewebefunktionen durch Erhöhung intrazellulärer Konzentrationen von zyklischem Adenosin-3',5'-monophosphat (cAMP). Die zellulären Konzentrationen von cAMP werden über Mechanismen reguliert, welche die Synthese und den Abbau kontrollieren. Die Synthese von cAMP wird über Adenylylzyklase kontrolliert, die durch Agenzien, wie beispielsweise Forskolin direkt oder durch die Bindung spezifischer Agonisten an Oberflächenrezeptoren, die mit Adenylylzyklase verbunden sind, indirekt aktiviert werden kann. Der Abbau von cAMP wird durch eine Familie von Phosphodiesterase-(PDE)-Isoenzymen kontrolliert, die auch den Abbau von zyklischem Guanosin-3',5'-monophosphat (cGMP) kontrollieren. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurden sieben Angehörige der Familie beschrieben (PDE I-VII), deren Verteilung von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich ist. Dies legt nahe, dass spezifische Inhibitoren von PDE-Isoenzymen eine differenzielle Konzentrationssteigerung von cAMP in unterschiedlichen Geweben erreichen könnten [als Übersichtsartikel zur PDE-Verteilung, -Struktur, -Funktion und -Regulation seihe Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150–155 und Nicholson et al. (1991) TIPS, 12: 19–27].
Es gibt klare Beweise dafür, dass eine Konzentrationssteigerung von cAMP in entzündlichen Leukozyten zur Inhibierung von deren Aktivierung führt. Weiterhin hat eine Konzentrationserhöhung von cAMP in glatten Muskelzellen der Luftwege eine spasmolytische Wirkung. In diesen Geweben spielt PDE IV eine wesentliche Rolle bei der Hydrolyse von cAMP. Es ist daher zu erwarten, dass selektive Inhibitoren von PDE IV therapeutische Wirkungen bei entzündlichen Krankheiten, wie beispielsweise Asthma, haben würden, indem sie sowohl antientzündliche als auch bronchodilatorische Wirkungen erzielen.
Das Design von PDE IV-Inhibitoren hatte bisher begrenzten Erfolg, da viele der potentiellen PDE IV-Inhibitoren, die synthetisiert wurden, mangelnde Potenz aufweisen und/oder in der Lage sind, mehr als eine Art der PDE-Isoenzyme auf nichtselektive Weise zu inhibieren. Angesichts der weit verbreiteten Rolle von cAMP in vivo stellt die mangelnde selektive Wirkung ein besonderes Problem dar, und es besteht ein Bedarf für potente selektive PDE IV-Inhibitoren mit inhibitorischer Wirkung gegen PDE IV und geringer oder keiner Wirkung gegen andere PDE-Isoenzyme.
Erfindungsgemäß wurde eine neue Reihe tri-substituierter Phenylderivate gefunden, deren Angehörige im Vergleich zu bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen potente Inhibitoren von PDE IV bei Konzentrationen sind, bei denen sie geringe oder keine inhibitorische Wirkung auf andere PDE-Isoenzyme ausüben. Diese Verbindungen inhibieren das humane rekombinante PDE IV-Enzym und erhöhen auch die cAMP-Konzentration in isolierten Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb medizinisch brauchbar, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Asthma.
Dementsprechend stellt ein Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1)
bereit, worin Y für ein Halogenatom oder eine Gruppe -OR¹ steht, worin R¹ für eine C_1-6-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist;
X für -O-, -S- oder -N-(R⁸)- steht, worin R⁸ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht;
R² für eine C_2-6-Alkyl- oder C_2-6-Alkenylgruppe steht (die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen oder Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppen substituiert ist) oder eine C_3-8-Cycloalkyl- oder C_3-8-Cycloalkenylgruppe steht (die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen oder eine C_1-6-Alkyl-, Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppe substituiert ist);
R³ für ein Wasserstoffatom steht;
R⁴ für eine Pyridyl-, Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe steht, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist;
R⁵ für eine Pyrrolidon-, Thiazolidon-, Piperidon-, Pyridon-, Chinolon-, Isochinolon-, Oxazolon-, Pyrazolon-, Thiazolon- oder Isoxazolongruppe steht, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist;
R⁶ für ein Wasserstoffatom steht;
R⁷ für ein Wasserstoffatom steht;
und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Ersichtlich können in Abhängigkeit von der Art der Gruppen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die Verbindungen der Formel (1) ein oder mehr chirale Zentren aufweisen. Wenn ein oder mehrere chirale Zentren vorliegen, können Enantiomere oder Diastereomere existieren, und die Erfindung soll sich auf alle diese Enantiomere, Diastereomere und Gemische davon, einschließlich Racemate erstrecken.
Wenn Y in den Verbindungen der Formel (1) ein Halogenatom ist, kann es beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Wenn Y in den Verbindungen der Formel (1) eine Gruppe -OR¹ ist, kann R¹ beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sein, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte C_1-6-Alkylgruppe, wie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe. Substituenten, die gegebenenfalls an R¹-Gruppen vorliegen können, umfassen ein oder mehrere Halogenatome, z. B. Fluor- oder Chloratome. Besondere substituierte Alkylgruppen umfassen beispielsweise CH₂F-, CH₂Cl-, CHF₂-, CHCl₂-, CF₃- oder CCl₃-Gruppen.
Durch R², R⁶ oder R⁷ dargestellte Alkylgruppen in den Verbindungen der Formel (1) umfassen gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppen, z. B. C_1-3-Alkylgruppen wie beispielsweise Methyl- oder Ethylgruppen. Gegebenenfalls vorhandene Substituenten auf diesen Gruppen umfassen einen zwei oder drei Substituenten, die unter Halogenatomen, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen, oder Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppen, z. B. C_1-3-Alkoxygruppen wie beispielsweise Methoxy- oder Ethoxygruppen ausgewählt sind.
Durch R² dargestellte Alkenylgruppen in den Verbindungen der Formel (1) umfassen gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C_2-6-Alkenylgruppen, wie beispielsweise Ethenyl, Propen-1-yl und 2-Methylpropen-1-yl. Gegebenenfalls vorhandene Substituenten umfassen solche, die vorstehend für die Gruppen R², R⁶ und R⁷ beschrieben wurden.
Wenn R² in den Verbindungen der Formel (1) eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe ist, kann sie beispielsweise eine C_3-8-Cycloalkylgruppe, wie beispielsweise eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine C_3-8-Cycloalkenylgruppe sein, die beispielsweise ein oder zwei Doppelbindungen enthält, beispielsweise eine 2-Cyclobuten-1-yl-, 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl-, 2,4-Cyclopentadien-1-yl-, 2-Cyclohexen-1-yl-, 3-Cyclohexen-1-yl-, 2,4-Cyclohexadien-1-yl- oder 3,5-Cyclohexadien-1-yl-Gruppe, wobei jede Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogenatomen, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen, geradkettigem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, z. B. C_1-3-Alkyl wie beispielsweise Methyl- oder Ethyl-, Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxy-, z. B. C_1-3-Alkoxygruppen wie beispielsweise Methoxy- oder Ethoxygruppen.
Durch R⁸ dargestellte Alkylgruppen in Verbindungen der Formel (1) umfassen geradkettige oder verzweigte C_1-6-Alkylgruppen, z. B. C_1-3-Alkylgruppen wie beispielsweise Methyl- oder Ethylgruppen. Wenn beispielsweise X in den Verbindungen der Formel (1) -N(R⁸)- ist, kann es somit eine -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)-Gruppe sein. Alternativ kann X eine -NH-Gruppe sein.
Besonders brauchbare, durch R¹⁰ dargestellte Atome oder Gruppen umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, oder C_1-6-Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Ethylgruppen.
Es versteht sich, dass beim Vorliegen von zwei oder mehr R¹⁰-Substituenten diese nicht notwendigerweise die gleichen Atome und/oder Gruppen sein müssen. Die R¹⁰-Substituenten können an jedem Kohlenstoffatom des Rings vorliegen, das sich von dem unterscheidet, welches mit dem Rest des Moleküls der Formel (1) verbunden ist.
R⁵-Gruppen umfassen Pyrrolidon-, z. B. 2-Pyrrolidon-, Thiazolidon-, z. B. 4-Thiazolidon-, Piperidon-, z. B. 4-Piperidon-, Pyridon-, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridon-, Chinolon-, z. B. 2- oder 4- Chinolon-, Isochinolon-, z. B. 1-Isochinolon-, Oxazolon-, z. B. 4-Oxazolon-, Pyrazolon-, z. B. 5-Pyrazolon-, Thiazolon-, z. B. 4-Thiazolon- und Isoxazolon-, z. B. 5-Isoxazolon-Gruppen.
Die karbozyklischen Ketongruppen R⁵ können substituiert sein, beispielsweise mit einem oder mehreren Substituenten R¹⁰, wie vorstehend beschrieben. Die Substituenten R¹⁰ können an jedem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom vorliegen, das verschieden ist von dem Atom, das mit dem Rest des Moleküls der Formel (1) verbunden ist. Wenn beispielsweise R⁵ ein Pyrazolon ist, kann der Substituent R¹⁰ an einem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom in der 1-, 2- oder 3-Position relativ zum Ringkohlenstoffatom vorliegen, das mit dem Rest des Moleküls verbunden ist.
Die Gruppe R⁵ kann mit dem Rest des Moleküls der Formel (1) über jedes Kohlenstoffatom oder Heteroatom des Ringes in geeigneter Weise verbunden sein.
Das Vorliegen bestimmter Substituenten in den Verbindungen der Formel (1) kann die Bildung von Salzen der Verbindungen ermöglichen. Geeignete Salze umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, beispielsweise von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, und von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze.
Säureadditionssalze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Alkylsulfonate, z. B. Methansulfonate, Ethansulfonate, oder Isethionate, Arylsulfonate, z. B. p-Toluolsulfonate, Besylate oder Napsylate, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Maleate, Fumarate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze umfassen Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesium- oder Kalziumsalze, und organische Aminsalze, wie beispielsweise Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Besonders brauchbare Salze erfindungsgemäßer Verbindungen umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
In den Verbindungen der Formel (1) ist die Gruppe Y vorzugsweise eine -OR¹-Gruppe, insbesondere wenn R¹ eine gegebenenfalls substituierte Ethylgruppe oder insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe ist. Besonders brauchbare Substituenten, die auf den R¹-Gruppen vorliegen können, umfassen ein, zwei oder drei Fluor- oder Chloratome.
Die Gruppe X in Verbindungen der Formel (1) ist vorzugsweise -O-.
Eine besonders brauchbare Gruppe von Verbindungen der Formel (1) hat die Formel (2):
worin R² eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe ist; R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ wie für Formel (1) definiert sind; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
In den Verbindungen der Formel (1) oder (2) ist R² vorzugsweise eine Cyclopentylgruppe.
Eine besonders brauchbare Gruppe von Verbindungen der Formeln (1) oder (2) ist eine solche, worin R⁴ eine Pyridyl- oder insbesondere eine monosubstituierte Pyridyl-, oder vorzugsweise eine disubstituierte Pyridylgruppe ist, oder R⁴ eine Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder eine mit R¹⁰ substituierte Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe ist.
Wenn bei dieser besonderen Gruppe von Verbindungen und auch im Allgemeinen bei Verbindungen der Formeln (1) oder (2) R⁴ eine substituierte Phenylgruppe ist, kann es beispielsweise eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe sein, bei welcher der Substituent ein Atom oder eine Gruppe R¹⁰ mit der vorstehend angegebenen Bedeutung ist. Wenn die R⁴-Gruppe eine monosubstituierte Phenylgruppe ist, kann der Substituent in der 2-, oder vorzugsweise 3-, oder insbesondere 4-Position relativ zu dem Ringkohlenstoffatom vorliegen, das mit dem Rest des Moleküls verbunden ist.
Wenn in Verbindungen der Formeln (1) oder (2) R⁴ eine substituierte Pyridylgruppe ist, kann dies beispielsweise eine mono- oder disubstituierte Pyridylgruppe sein, wie beispielsweise eine mono- oder disubstituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder insbesondere 4-Pyridylgruppe, die mit ein oder zwei Atomen oder Gruppen R¹⁰ mit der vorstehend angegebenen Bedeutung substituiert ist, insbesondere einem oder zwei Halogenatomen, wie beispielsweise Fluor- oder Chloratomen, oder Methyl-, Methoxy-, Hydroxyl- oder Nitrogruppen. Besonders brauchbare Pyridylgruppen dieser Arten sind 3-monosubstituierte 4-Pyridyl- oder 3,5-disubstituierte 4-Pyridyl-, oder 2- oder 4-monosubstituierte 3-Pyridyl- oder 2,4-disubstituierte 3-Pyridylgruppen.
Die Gruppe R⁵ in Verbindungen der Formeln (1) oder (2) ist vorzugsweise ein C_3-5-heterozyklisches Keton, insbesondere eine Isoxazolon-, Pyrazolon- oder insbesondere eine Pyridongruppe. Besonders brauchbare Gruppen dieser Art sind 5-Isoxalon-, 5-Pyrazolon- oder insbesondere 2-Pyridongruppen.
Eine besonders brauchbare Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen weist die Formel (2) auf, worin R³, R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom und R², R⁴ und R⁵ wie für Formel (1) definiert sind; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon. Verbindungen dieser Art, bei denen R² eine Cycloalkyl- oder substituierte Cycloalkylgruppe ist, insbesondere eine substituierte Cyclopentyl- oder insbesondere eine Cyclopentylgruppe, sind besonders brauchbar. Bei dieser Gruppe von Verbindungen ist R⁴ vorzugsweise eine monozyklische Arylgruppe, insbesondere eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, oder R⁴ ist eine sechsgliedrige Stickstoff-haltige, monozyklische Heteroarylgruppe, insbesondere eine Pyridyl- oder substituierte Pyridylgruppe. R⁵ ist vorzugsweise ein C_3-5-heterozyklisches Keton, insbesondere eine Isoxalon-, insbesondere eine 5-Isoxazolonyl-, eine Pyrazolon-, insbesondere eine 5-Pyrazolonyl- oder insbesondere eine Pyridon-, insbesondere eine 2-Pyridongruppe.
Besonders brauchbare erfindungsgemäße Verbindungen sind:
(±)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-4,5-dihydro-5-isoxazolon;
(±)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-1-methyl-4,5-dihydro-5-pyrazolon;
(±)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-4,5-dihydro-5-pyrazolon;
(±)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-2-pyridon; oder
die aufgetrennten Enantiomere davon; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Die vorstehend spezifisch genannten Verbindungen liegen in zwei enantiomeren Formen vor. Jedes Enantiomer ist brauchbar, ebenso wie Gemische beider Enantiomere.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind selektive und potente Inhibitoren von PDE IV. Die Fähigkeit der Verbindungen, auf diese Weise wirksam zu werden, kann durch die in den Beispielen nachfolgend beschriebenen Tests einfach bestimmt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders brauchbar zur Prophylaxe und Behandlung menschlicher Krankheiten, bei denen eine unerwünschte entzündliche Reaktion oder ein Muskelkrampf (beispielsweise ein Krampf glatter Muskelzellen der Blase oder des Verdauungstrakts) vorliegt oder bei denen die Erhöhung von cAMP-Konzentrationen die Entzündung verhindern oder lindern und den Muskel entspannen dürfte.
Besondere Verwendungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Prophylaxe und Behandlung von Asthma, insbesondere Lungenentzündung in Verbindung mit Asthma, oder die Behandlung entzündlicher Atemwegskrankheiten, chronischer Bronchitis, eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen gutartigen oder bösartigen proliferativen Hautkrankheiten, endotoxischem Schock, septischem Schock, ulzerativer Kolitis, Morbus Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urticaria, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Diabetes Insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjungtivitis, vernaler Konjungtivitis, Arterienrestenose und Ortherosklerose.
Erfindungsgemäße Verbindungen unterdrücken durch eine Konzentrationssteigerung von CAMP in sensorischen Neuronen auch neurogene Entzündung. Sie wirken deshalb analgetisch, anti-tussiv und anti-hyperalgetisch bei entzündlichen Krankheiten, die mit Reizung und Schmerz einhergehen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können auch die cAMP-Konzentration in Lymphozyten erhöhen und dadurch eine unerwünschte Aktivierung von Lymphozyten bei Immunkrankheiten, wie beispielsweise rheumatoider Arthritis, ankyloser Spondylitis, Transplantatabstoßung und Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, hemmen.
Erfindungsgemäße Verbindungen verringern auch die Sekretion von Magensäure und können daher zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, die mit Hypersekretion einhergehen.
Erfindungsgemäße Verbindungen unterdrücken die Synthese von Cytokinen in inflammtorischen Zellen als Antwort auf eine Immun- oder infektiöse Stimulation. Sie sind daher brauchbar zur Behandlung von Sepsis und septischem Schock, die durch Bakterien, Pilze oder Viren induziert sind, bei denen Cytokine, wie beispielsweise Tumornekrosefaktor (TNF), Schlüsselmediatoren sind. Erfindungsgemäße Verbindungen unterdrücken ebenfalls durch Cytokine bedingte Entzündung und Pyrexia und sind daher brauchbar zur Behandlung von Entzündungen und Cytokin-vermittelter chronischer Gewebedegeneration, die bei Krankheiten wie beispielsweise rheumatoider oder Osteo-Arthritis auftreten.
Die Überproduktion von Cytokinen, wie beispielsweise TNF bei bakteriellen, Pilz- oder Vireninfektionen oder bei Krankheiten wie Krebs, führt zu Kachexie und Muskelschwund. Erfindungsgemäße Verbindungen können diese Symptome lindern, wodurch sich eine Verbesserung der Lebensqualität ergibt.
Erfindungsgemäße Verbindungen erhöhen die cAMP-Konzentration in bestimmten Gehirnbereichen und wirken dadurch Depressionen und Gedächtnisschwäche entgegen.
Erfindungsgemäße Verbindungen unterdrücken die Zellproliferation bei bestimmten Tumorzellen und können daher verwendet werden, um das Wachstum von Tumoren und das Einwandern in normale Gewebe zu verhindern.
Zur Krankheitsprophylaxe und -behandlung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, und in einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (1) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln umfasst.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, zur oralen, bukkalen, parenteralen, nasalen, topischen oder rektalen Verabreichung geeignet ist, oder einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen oder Kapseln vorliegen, die auf übliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten wie beispielsweise Bindemitteln (z. B. prägelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllmitteln (z. B. Laktose, mikrokristalline Cellulose oder Kalziumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselerde); Zerfallhilfsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumglycolat); oder Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können nach dem Fachmann bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für die Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Behandlung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können auf übliche Weise mit pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen wie beispielsweise Suspensionsmitteln, Emulsionsmitteln, nicht-wässrigen Trägern und Konservierungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch je nach Bedarf Puffersalze, Geschmacks-, Farb- und Süßungsmittel enthalten.
Präparationen zur oralen Verabreichung können zur Bewirkung einer kontrollierten Freisetzung der aktiven Verbindung geeignet formuliert werden.
Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Pastillen vorliegen, die auf übliche Weise formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel (1) können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, z. B. Bolusinjektion oder Infusion formuliert werden. Formulierungen für Injektionen können in Einheitsdosisform angeboten werden, z. B. in Glasampullen, oder in Behältern für mehrere Dosen, z. B. Glasfläschchen. Die Zusammensetzungen für die Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern vorliegen, und können Formulierungsmittel wie beispielsweise Suspensionsmittel, Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Rekonstituierung vor Gebrauch mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser vorliegen.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (1) auch als Depotzubereitungen formuliert werden. Solche lange wirkenden Formulierungen können über Implantation oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Zur nasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung zweckmäßigerweise in Form einer Aerosolspray-Darreichung für Druckpackungen oder einen Zerstäuber geliefert, wobei ein geeignetes Treibgas, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas oder ein geeignetes Gasgemisch verwendet wird.
Falls gewünscht, können die Zusammensetzungen in einer Packung oder einem Spender angeboten werden, die eine oder mehrere Einheitsdosierungsformen enthalten kann, welche den aktiven Bestandteil umfassen. Der Packung oder dem Spender können Anweisungen für die Verabreichung beigefügt sein.
Die Menge der für die Prophylaxe oder Behandlung eines bestimmten entzündlichen Zustands erforderlichen erfindungsgemäßen Verbindung wird in Abhängigkeit von der gewählten Verbindung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten variieren. Im Allgemeinen können jedoch die täglichen Dosierungen im Bereich von etwa 100 ng/kg bis 100 mg/kg, z. B. etwa 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg Körpergewicht bei oraler und bukkaler Verabreichung und etwa und etwa 10 ng/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung und etwa 0,05 mg bis etwa 1000 mg, z. B. etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg bei nasaler Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation liegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. Bei Verwendung in den nachstehend aufgeführten Formeln sollen die Symbole Y, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und X jene Gruppen darstellen, die vorstehend im Zusammenhang mit Formel (1) beschrieben wurden, soweit nichts anderes angegeben wurde. In den unten beschriebenen Reaktionen kann es erforderlich sein, reaktive funktionelle Gruppen, beispielsweise Hydroxy-, Amino-, Thio- oder Carboxygruppen zu schützen, wenn diese im Endprodukt vorliegen sollen, um deren unerwünschte Teilnahme an den Reaktionen zu vermeiden. Man kann herkömmliche Schutzgruppen in Übereinstimmung mit Standardpraktiken verwenden [siehe beispielsweise Green, T. W. in „Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley und Sons, 1981]. Die Entfernung der Schutzgruppe kann den letzten Schritt der Synthese von Verbindungen der Formel (1) darstellen.
Somit kann gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (1), worin R³ ein Wasserstoffatom und R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom sind, im Allgemeinen durch Zyklisierung einer Verbindung der Formel (3):
[worin R³ die eben angegebene Bedeutung hat und R eine Carbonsäure-[-CO₂H]-Gruppe oder ein reaktives Derivat davon, oder ein Nitril [-CN] oder ein Iminsalz ist] mit einem bifunktionellen Reagens W¹R^5aW² und, falls erforderlich, einer Verbindung R^5bW³ [worin W¹, W² und W³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine reaktive funktionelle Gruppe oder ein geschütztes Derivat davon sind; und R^5a und R^5b Komponenten der Gruppe R⁵ sind, so dass beim Zusammenfügen mit W¹, W² und W³ an die Gruppe R in den Verbindungen der Formel (3) die sich ergebende Gruppe -RW¹R^5aW² oder -RW¹R^5aW²R^5bW³ die Gruppe R⁵ darstellt] hergestellt werden.
Die Reaktion ist insbesondere geeignet, um Verbindungen der Formel (1), worin R³ ein Wasserstoffatom und R⁵ ein heterozyklisches Keton ist, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (3), worin R³ ein Wasserstoffatom ist, herzustellen.
Reaktive Derivate von Carbonsäuren zur Verwendung bei dieser Reaktion umfassen Säurehalogene (z. B. Säurechloride), Amide, einschließlich Thioamiden, oder Ester, einschließlich Thioester. Iminsalze umfassen beispielsweise Salze der Formel -C(OAlk)=NH₂ ⁺A^– [worin Alk eine C_1-4-Alkylgruppe und A^– ein Gegenion, z. B. ein Chlorid-Ion ist].
Bei dieser allgemeinen Reaktion können die durch W¹, W² oder W³ dargestellten reaktiven, funktionellen Gruppen beliebig unter Kohlenstoff-, Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffnukleophilen ausgewählt sein. Besondere Beispiele umfassen einfache Nukleophile wie beispielsweise Carbanionen [z. B. durch die Verknüpfung einer Alkylgruppe mit einer organometallischen Verbindung hergestellt], Amino-, Thiol- und Hydroxylgruppen.
Im Allgemeinen wird die Zyklisierungsreaktion anfänglich in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, z. B. Ethanol, bei erhöhter Temperatur, z. B. etwa bei Rückflusstemperatur, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base oder eines Thiationsreagens, z. B. Lawesson's Reagens, durchgeführt.
Aktive Derivate der Säuren der Formel (3) und andere Verbindungen der Formel (3), worin R ein Nitril- oder ein Iminsalz ist, können aus den entsprechenden Säuren [worin R -CO₂H ist] unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Umwandlung von Carbonsäuren in solche Verbindungen, beispielsweise wie in den Beispielen nachfolgend beschrieben, hergestellt werden.
Säuren der Formel (3), worin R³ ein Wasserstoffatom und R -CO₂H ist, können hergestellt werden durch Hydrolyse eines Diesters der Formel (4)
worin Alk eine C_1-4Alkylgruppe ist, z. B. eine Ethylgruppe, mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan, bei einer erhöhten Temperatur, z. B. der Rückflusstemperatur, worauf man bei erhöhter Temperatur ansäuert.
Diester der Formel (4) können durch Umsetzen eines Diesters der Formel (5)
mit einem organometallischen Reagens hergestellt werden.
Geeignete organometallische Reagenzien umfassen Grignard-Reagenzien, z. B. R⁴MgBr, oder Organolithium-Reagenzien, z. B. R⁴Li. Die Grignard- und Lithiumreagenzien sind entweder bekannte Substanzen oder können auf ähnliche Weise wie die bekannten Substanzen synthetisiert werden.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Ether, z. B. einem zyklischen Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z. B. etwa –70°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (5) können durch Kondensieren eines Aldehyds der Formel (6)
mit einem Malonat, z. B. Diethylmalonat, falls erforderlich in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Piperidin und Essigsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Toluol, bei erhöhter Temperatur, z. B. der Rückflusstemperatur, hergestellt werden.
Aldehyde der Formel (6) können durch Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (7)
unter Verwendung einer Verbindung R²Hal [worin Hal ein Halogenatom wie beispielsweise ein Bromatom ist] unter Verwendung der Reagenzien und Bedingungen, die nachfolgend für die Alkylierung von Zwischenprodukten der Formel (10) beschrieben werden, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (7) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien über Verfahren hergestellt werden, die den für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendeten Verfahren analog sind.
Zwischenprodukte der Formel (3), worin R³ eine Hydroxylgruppe ist, können durch Umsetzung eines Ketons der Formel (8)
mit einem organometallischen Reagens RCH₂COCH₂Z, worin Z ein Metallatom, z. B. ein Lithiumatom ist, hergestellt werden.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Ether, z. B. einem zyklischen Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur, z. B. etwa –70°C bis Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Reagenzien RCH₂COCH₂Z sind entweder bekannte Verbindungen oder können, vorzugsweise in situ nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren durch Umsetzung einer Verbindung AlkCH₂Z [worin Alk eine Alkylgruppe wie beispielsweise eine n-Propylgruppe ist] mit einer Verbindung RCH₂COCH₃, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base wie einem Amin, z. B. Diisopropylamin, unter den vorstehend erwähnten Bedingungen hergestellt werden.
Ketone der Formel (8) können durch Oxidation eines entsprechenden Alkohols der Formel (9):
unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie beispielsweise Mangandioxiden, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Alkohole der Formel (9) können durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (6) mit einem organometallischen Reagens, wie beispielsweise einem Grignard-Reagens R⁴MgBr oder einer Organolithiumverbindung R⁴Li, wie vorstehend für die Herstellung von Diestern der Formel (4) beschrieben, hergestellt werden.
In einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren kann ein Verbindung der Formel (1) durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (10):
unter Verwendung eines Reagens R²L, worin L eine Abgangsgruppe ist, hergestellt werden.
Durch L dargestellte Abgangsgruppen umfassen Halogenatome, wie beispielsweise Jod- oder Chlor- oder Bromatome oder Sulfonyloxygruppen, wie beispielsweise Arylsulfonyloxygruppen, z. B. p-Toluolsulfonyloxygruppen.
Die Alkylierungsreaktion kann in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base wie beispielsweise einem Carbonat, z. B. Cäsium- oder Kaliumcarbonat, einem Alkoxid, z. B. Kalium-t-butoxid, oder einem Hydrid, z. B. Natriumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Amid, z. B. einem substituierten Amid, wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem Ether, z. B. einem zyklischen Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur, z. B. etwa 40°C bis 50°C, durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (10) können aus der entsprechenden geschützten Verbindung der Formel (11):
worin X¹ eine geschützte Hydroxyl-, Thio- oder Amingruppe ist, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren [siehe Green, T. W. ibid] erhalten werden. Wenn beispielsweise X¹ eine t-Butyldimethylsilyloxygruppe ist, kann die erforderliche Hydroxylgruppe somit durch Behandlung des geschützten Zwischenprodukts mit Tetrabutylammoniumfluorid erhalten werden. Das geschützte Zwischenprodukt der Formel (11) kann in analoger Weise zu den Verbindungen der Formel (1) unter Verwendung der hier beschriebenen Reaktionen und geeigneter geschützter Zwischenprodukte hergestellt werden.
In einem noch weiteren erfindungsgemäßen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (1), worin R⁵ eine Pyrid-2-on-Gruppe ist, durch Ersetzen eines Halogenatoms des entsprechenden 2-Halopyridins der Formel (1) hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung einer Base, z. B. einer Alkalimetallbase wie beispielsweise Natriumhydroxid, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Glykol, z. B. Diethylenglykol, durchgeführt werden. Die Halopyridin-Ausgangsmaterialien für diese Reaktion sind entweder bekannte Verbindungen (siehe beispielsweise die Beschreibung des europäischen Patents Nr. 626939) oder können über ähnliche Verfahren wie bei der Herstellung der bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (1) können auch durch gegenseitige Umwandlung anderer Verbindungen der Formel (1) hergestellt werden. Somit kann z. B. eine durch R⁴ in Verbindungen der Formel (1) dargestellte Gruppe in den Aryl- oder Heteroarylanteilen durch eine geeignete Substitutionsreaktion unter Verwendung der entsprechenden unsubstituierten Verbindung der Formel (1) und eines Nukleophils oder Elektrophils, das den Rest R¹⁰ enthält, mit jeder beliebigen Gruppe R¹⁰ substituiert werden.
N-Oxide von Verbindungen der Formel (1) können z. B. durch Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie beispielsweise Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Essigsäure, bei erhöhter Temperatur, z. B. etwa 70°C bis 80°C, oder alternativ durch Umsetzung mit einer Persäure, wie beispielsweise Peressigsäure in einem Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Salze von Verbindungen der Formel (1) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Ether, unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
Wenn es erwünscht ist, ein bestimmtes Enantiomer einer Verbindung der Formel (1) zu erhalten, kann dieses aus einem entsprechenden Gemisch von Enantiomeren unter Verwendung jedes geeigneten herkömmlichen Verfahrens zur Trennung von Enantiomeren hergestellt werden.
Somit können z. B. diastereomere Derivate, z. B. Salze, durch Umsetzung eines Enantiomerengemisches der Formel (1), z. B. eines Racemats, und einer geeigneten chiralen Verbindung, z. B. einer chiralen Säure oder Base, hergestellt werden. Geeignete chirale Säuren umfassen z. B. Weinsäure und andere Tartrate wie beispielsweise Dibenzoyltartrate und Ditoluoyltartrate, Sufonate wie beispielsweise Kampfersulfonate, Mandelsäure und andere Mandelate und Phosphate wie beispielsweise 1,1'-Binaphthalin-2,2'-diylhydrogenphosphat. Die Diastereomere können dann auf jede geeignete Weise, z. B. durch Kristallisierung, getrennt und das gewünschte Enantiomer gewonnen werden, z. B. durch Behandlung mit einer Säure oder einer Base für den Fall, dass das Diastereomer ein Salz ist.
In einem weiteren Auftrennungsverfahren kann ein Racemat der Formel (1) unter Verwendung von chiraler Hochleistungsflüssigkeitschromatographie getrennt werden. Falls gewünscht, kann alternativ ein bestimmtes Enantiomer unter Verwendung eines geeigneten chiralen Zwischenprodukts in einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF – Dimethylformamid; THF – Tetrahydrofuran; DME – Dimethoxyethan; EtOAc – Ethylacetat; Et₂O – Diethylether; Et₃N – Triethylamin; BuLi – Butyllithium; LDA – Lithiumdiisopropylamid; EtOH – Ethanol; RT – Raumtemperatur.
Soweit nicht anders angegeben, wurden alle ¹H-NMR-Spektren bei 300 MHz erhalten.
ZWISCHENPRODUKT 1
3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd
Man gab Cs₂CO₃ (214 g, 0,66 Mol) zu einem Gemisch aus 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (100 g, 0,66 Mol) und Cyclopentylbromid (98 g, 0,66 Mol) in wasserfreiem DMF (500 ml). Man rührte das Reaktionsgemisch 16 h bei RT und behandelte es dann mit einem weiteren Teil Cyclopentylbromid (98 g, 0,66 Mol) und Cs₂CO₃ (214 g, 0,66 Mol). Nach weiteren 6 h bei RT filtrierte man das Gemisch und engte es in vacuo ein. Man löste den Rückstand in CH₂Cl₂ (300 ml) und wusch mit NaOH-Lösung (10%; 2 × 150 ml). Man trocknete die organische Schicht (MgSO₄), engte in vacuo ein und destillierte (150°C, 10^–2 mbar), wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung (130 g) als viskoses, farbloses Öl erhalten wurde. δ_H (CDCl₃) 1,5–2,0 (8H, br m, CH ₂)₄) 3,87 (3H, s, OMe), 4,80 (1H, br m, OCHCH₂), 6,90 (1H, d, J 8,7 Hz, ArH ortho bis OMe), 7,30–7,45 (2H, m, 2 × ArH meta bis OMe), und 9,77 (1H, ArCHO).
ZWISCHENPRODUKT 2
Ethyl-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-ethoxycarbonylpropenoat
Man erhitzte ein Gemisch aus Zwischenprodukt 1 (109,8, 499,1 mMol), Diethylmalonat (79,96, 499,1 mMol), Piperidin (2,5 ml) und CH₃CO₂H (12 ml) in Toluol (700 ml) bis zum Rückfluss 20 h in einem Dean-Stark-Apparat. Man gab weitere Teile Diethylmalonat (9,6 g, 59,9 mMol), Piperidin (2,5 ml) und CH₃CO₂H (12 ml) zu und erhitzte 15 h weiter wie zuvor. Man engte das Reaktionsgemisch in vacuo ein, wodurch man die in der Überschrift angegebene Verbindung (217 g) als ein braunes Öl erhielt. δ_H (CDCl₃) 1,33 (6H, t, J 1,7 Hz, 2 × CO₂CH₂ Me), 1,5–2,05 (8H, br m, (CH ₂)₄), 3,88 (3H, s, OMe), 4,30 (2 H, q, J 7,1 Hz, CO₂CH ₂Me), 4,73 (1H, br m, OC_H), 6,85 (1H, d, J 8,1 Hz, ArH ortho bis OMe), 7,0–7,1 (2H, m, 2 × ArH meta bis OMe), und 7,63 (1H, s, HC = CCO₂Et).
ZWISCHENPRODUKT 3
Diethyl-2-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)phenylmethylpropan-1-2-dioat
Man gab Phenylmagnesiumbromid (1,0 M in THF; 340 ml, 340 mMol, 1,29 Äquiv.) über einen Zeitraum von 1,5 h zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (95,6 g, 264 mMol) in THF (200 ml) bei –60°C und rührte weitere 5 h bei dieser Temperatur. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf –20°C erwärmen, quenchte mit 10% wässrigem NH₄Cl (200 ml) und extrahierte dann mit EtOAc (3 × 100 ml). Man trocknete das Extrakt (MgSO₄), engte in vacuo ein, löste das zurückbleibende braune Öl in EtOH und ließ über Nacht kristallieren, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung (74,9 g) als weißer Feststoff erhalten wurde. SMP. 97–98°C. δ_H (CDCl₃) 1,01 (6H, t, J 7,1 Hz, CO₂CH₂ Me), 1,05 (3H, t, J 7,1 Hz, CO₂CH₂ Me), 1,5–2,0 (8H, br m, (CH ₂)₄), 3,77 (3H, s, OMe), 3,9–4,1 (4H, m, 2 × CO₂CH ₂Me) 4,26 (1H, d, J 12,1 Hz, CHCHCO₂Et), 4,67 (1H, d, J 12,1 Hz, CHCHCO₂Et), 4,71 (1H, br m, OCH), 6,7–6,85 (3H, m, C₆ H ₃), und 7,15–7,35 (5H, m, C₆H₅).
ZWISCHENPRODUKT 4
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropansäure
Man erhitzte eine mechanisch gerührte Lösung von Zwischenprodukt 3 (70,3 g, 0,160 Mol) in NaOH-Lösung (8 M; 600 ml) und Dioxan (600 ml) 7 h bis zum Rückfluss. Man kühlte das Reaktionsgemisch gab tropfenweise konzentrierte Salzsäure (etwa 400 ml) bis zu einem pH von 4 zu und erhitzte über Nacht, wodurch eine homogene Lösung erhalten wurde. Man ent fernte das Dioxan in vacuo und partitionierte das Gemisch zwischen CH₂Cl₂ (500 ml) und H₂O (500 ml). Man trennte die organische Schicht ab und vereinigte sie mit weiteren CH₂Cl₂-Extrakten (3 × 150 ml). Man trocknete das Extrakt (MgSO₄) und konzentrierte in vacuo, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung (55 g) als gelber Feststoff erhalten wurde. δ_H (CDCl₃) 1,5–2,0 (8H, br m, (CH ₂)₄), 3,04 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH ₂CO₂H) 3,8 (3H, s, OMe), 4,45 (1H, t, J 7,9 Hz, CHCH₂CO₂H), 4,70 (1H, br m, OCH), 6,7–6,8 (3H, m, C₆ H ₃), und 7,15–7,35 (5H, m, C₆H₅) (N. B. CO₂ H nicht beobachtet).
ZWISCHENPRODUKT 5
3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoylchlorid
Man gab SOCl₂ (14,8 ml) 24,1 g, 3 Äquiv.) zu einer Lösung von Zwischenprodukt 4 (23,0 g, 67,5 mMol) in CH₂Cl₂ (250 ml) und erhitzte dann 6 h bis zum Rückfluss. Man rührte das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT und engte dann in vacuo ein, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung (23,7 g) als ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde. δ_H (CDCl₃) 1,5–2,0 (8H, br m, (CH ₂)₄), 3,62 (2H, d, J 8,0 Hz, CHCH ₂COCl) 3,82 (3H, s, OMe), 4,56 (1H, t, J 8,0 Hz, CHCH₂COCl), 4,73 (1H, br m, OCH), 6,7–6,8 (3H, m, C₆ H ₃), und 7,15–7,4 (5H, m, C₆H₅).
ZWISCHENPRODUKT 6
Ethyl-5-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-oxo-5-phenylpentanoat
Man gab n-BuLi (1,6 M in Hexan; 29,3 ml, 46,9 mMol, 4,2 Äquiv.) bei –50°C tropfenweise zu einer Lösung von Kaliumethylmalonat (2,95 g, 22,3 mMol, 2,1 Äquiv.) in THF (60 ml). Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf –10°C erwärmen, rührte 10 min, kühlte dann erneut auf –65°C und behandelte dann tropfenweise mit einer vorgekühlten Lösung von Zwischenprodukt 5 (4,0 g, 11,1 mMol) in THF (20 ml). Man rührte das Reaktionsgemisch 20 min bei –65°C und goss es dann in ein gerührtes Gemisch aus Et₂O (100 ml) und wässriger HCl (1 M; 150 ml). Nach 0,5 h trennte man die organische Phase ab und vereinigte sie mit weiteren Et₂O-Extrakten (2 × 75 ml). Man trocknete das Extrakt (MgSO₄), engte in vacuo ein und unterzog das zurückbleibende Öl einer Chromatographie (SiO₂; 40% Et₂O-Hexan), wodurch man ein farbloses Öl erhielt (3,4 g), das bei Stehenlassen kristallisierte, wodurch man die in der Überschrift angegebene Verbindung als einen weißen Feststoff erhielt. SMP. 56–58°C (EtOH). δ_H (CDCl₃) 1,24 (3H, t, J 7 Hz, CO₂CH₂ Me), 1,5–1,9 (8H, br m, (CH ₂)₄), 3,27 (2H, d, J 7,5 Hz, CHCH ₂CO) 3,33 (2H, s, CH ₂CO₂Et), 3,79 (3H, s, OMe), 4,14 (2H, q, J 7 Hz, CO₂CH ₂Me), 4,52 (1H, t, J 7,5 Hz, CHCH₂CO), 4,69 (1H, m, OCH), 6,7–6,8 (3H, m, C₆ H ₃), und 7,1–7,35 (5H, m, C₆ H ₅)
BEISPIEL 1
a) (±)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-4,5-dihydro-5-isoxazolon
Man erhitzte ein Gemisch aus Zwischenprodukt 6 (800 mg, 1,95 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (203 mg, 2,91 mMol) in EtOH (20 ml) 4 h bis zum Rückfluss und ließ es dann über Nacht bei RT stehen. Man engte das Reaktionsgemisch in vacuo ein und löste es in Et₃N (0,5 ml) enthaltendem Wasser (20 ml). Man dekantierte den Überstand ab und wusch den öligen Feststoff mit Wasser (20 ml). Durch Chromatographie (SiO₂; CH₂Cl₂ bis 5% Me-OH/CH₂Cl₂) erhielt man einen schwachgelben Feststoff (500 mg) den man aus EtOH (25 ml) umkristallisierte, wodurch man die in der Überschrift angegebene Verbindung (305 mg) als schwachgelbe Mikronadeln erhielt. SMP. 137–139°C (gefunden: C, 73,02; H, 6,65; N, 3,55. C₂₃H₂₅NO₄ erfordert C, 72,80; H, 6,64; N, 3,69%); δ_H (CDCl₃) 1,5–1,95 (8H, br m, (CH₂)₄), 3,0 (2H, s, CH ₂CO), 3,20 (2H, d, J 8,3 Hz, CH ₂CHPh) 3,81 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 8,3 Hz, CH₂CHPh), 4,71 (1H, br m, OCH), 6,7–6,85 (3H, m, C₆ H ₃), und 7,2–7,35 (5H, m, C₆H₅).
Die nachfolgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die Verbindung von Beispiel 1a hergestellt.
b) (+)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-1-methyl-4,5-dihydro-5-pyrazolon
Aus Zwischenprodukt (750 mg, 1,83 mMol) und Methylhydrazin (101 mg, 120 μl, 2,2 mMol) in EtOH (20 ml). Durch Titration mit einem Gemisch aus Et₂O (20 ml), EtOAc (3 ml) und Hexan (5 ml) erhielt man einen Feststoff, den man abfiltrierte, mit kaltem Et₂O (5 ml) wusch und in vacuo trocknete wodurch man die in der Überschrift angegebene Verbindung (485 mg) als weißen Feststoff erhielt. SMP. 105–108°C (gefunden: C, 73,56; H, 7,06; N, 6,98. C₂₄H₂₈N₂O₃ erfordert C, 73,44; H, 7,19; N, 7,14%); δ_H (CDCl₃) 1,5–1,9 (8H, br m, (CH₂)₄), 2,87 (2H, s, CH ₂CO), 3,13 (2H, d, J 8,2 Hz, CH ₂CHPh) 3,23 (3H, s, NMe), 3,81 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 8,2 Hz, CH₂CHPh), 4,7 (1H, br m, OCH), 6,7–6,8 (3H, m, C₆ H ₃), und 7,15–7,35 (5H, m, C₆H₅).
BEISPIEL 2
(±)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-2-pyridon
Man erhitzt eine Lösung aus (+)-2-Chloro-4-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridin [4,69 mg, 1,15 mMol; Beispiel 26 der Beschreibung des europäischen Patents Nr. 626939] und Natriumhydroxid (g, 50 mMol) in Diethylenglykol (10 ml) 2 h bei 170°C. Man kühlte das Reaktionsgemisch auf RT und partitionierte das sich ergebende braune Gel zwischen Et₂O (80 ml) und Wasser (60 ml). Man wusch die organische Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml), trocknete (MgSO₄) und verdampfte, wodurch man eine dunkelbraune, gummiartige Substanz erhielt. Durch Chromatographie auf Kieselerde und Elution mit 1→4% Methanol in CH₂Cl₂ erhielt man die in der Überschrift angegebene Verbindung als schwachbraune gummiartige Substanz (40 mg). δ_H (CDCl₃) 1,55–1,90 (8H, m, (CH ₂C), 3,17 (2H, d, J 8 Hz, CH ₂Py) 3,78 (3H, s, OMe), 4,14 (1H, t, J 8 Hz, CHCH₂Py), 4,67 (1H, m, CO), 5,97 (1H, d, J 7 Hz, Ha Py), 6,25 (1H, s Hc Py), 6,68–6,77 (3H, m, Ar Hd-f), 7,13–7,29 (6H, m, Ph + Hb).
FORMULIERUNGSBEISPIELE
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für eine pharmazeutische Verwendung in einer Reihe von Formen unter Verwendung geeigneter Exzipienten formuliert werden. Somit können z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen der Beispiele, für orale Verwendung in fester Dosierungsform formuliert werden, indem man eine geeignete Gewichtsmenge der Verbindung (z. B. 50 mg) mit Maisstärke (50–90% w/w), wasserfreier, kolloidaler Kieselerde (0–10% w/w) und organischer oder anorganischer Säure (bis zu 1% w/w) mischt, um Kapseln einer geeigneten Größe, z. B. weiße opaque Hartgelatinekapseln der Größe 3, zu füllen. Falls gewünscht, kann dieselbe Mischung zu Tabletten verpresst werden.
Die Aktivität und Selektivität erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in den nachfolgend beschriebenen Tests gezeigt. In diesen Tests steht die Abkürzung FMLP für das Peptid N-Formyl-Met-Leu-Phe.
Isoliertes Enzym
Die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Verwendung bestimmter PDE-Isoenzyme wie folgt bestimmt:

i. PDE I, Hasenherz
ii. PDE II, Hasenherz
iii. PDE III, Hasenherz, Jurkat-Zellen
iv. PDE IV, HL60-Zellen, Hasenhirn, Hasenniere und menschliches rekombinante PDE IV
v. PDE V, Hasenlunge, Meerschweinchenlunge

Ein für menschliches PDE IV codierendes Gen wurde aus menschlichen Monozyten kloniert (Livi, et al., 1990 Molecular and Cellular Biology, 10 2678). Unter Verwendung ähnlicher Methoden klonierten die Erfinder menschlich PDE IV-Gene aus einer Anzahl verschiedener Quellen, einschließlich Eosinophiler, Neutrophiler, Lymphozyten, Monozyten, Gehirn und neuronalen Geweben. Diese Gene wurden unter Verwendung eines induzierbaren Vektors in Hefe transfektiert, und verschiedene rekombinante Proteine wurden exprimiert, welche die biochemischen Eigenschaften von PDE IV aufweisen (Beavo and Reifsnyder, 1990 TIPS, 11, 150). Diese rekombinanten Enzyme, insbesondere das rekombinante PDE IV aus menschlichen Eosinophilen, wurden als Grundlage für ein Screening nach wirksamen, selektiven PDE IV-Inhibitoren verwendet.
Die Enzyme wurden bis zur Isoenzym-Homogenität unter Verwendung üblicher chromatographischer Verfahren aufgereinigt.
Die Phosphodiesterase-Aktivität wurde folgendermaßen getestet. Man führte die Reaktion in 150 μl eines Standardgemisches durch, das (als Endkonzentrationen) enthielt: 50 mM 2-[[Tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethan-sulfonsäure(TES)-NaOH-Puffer (pH 7,5), 10 mM MgCl₂, 0,1 μM [³H]-cAMP und Träger oder verschiedene Konzentrationen der Testverbindungen. Man startete die Reaktion durch Zugabe von Enzym und führte sie zwischen 5 und 30 Minuten bei 30°C durch. Man beendete die Reaktion durch Zugabe von 50 μl 2% Trifluoressigsäure, die [¹⁴C]-5'AMP zur Bestimmung der Produktausbeute enthielt. Man trug dann ein Aliquot der Probe auf eine Säule aus neutraler Tonerde auf und eluierte das [³H]-cAMP-Produkt mit 2 ml 2 M NaOH in ein Szintillationsgefäß, das 10 ml eines Szintillationscoktails enthielt. Man bestimmte die Ausbeute an [³H]-5'AMP unter Verwendung des [¹⁴C]-5'AMP, und alle Tests wurden im linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wie beispielsweise die Verbindungen der hier genannten Beispiele bewirken eine konzentrationsabhängige Inhibierung von rekombinantem PDE IV bei 0,1–1000 nM, wobei sie bei Konzentrationen bis zu 100 μM geringe oder keine Aktivität gegen PDE I, II, III oder V aufwiesen.
2. Die Konzentrationserhöhung von cAMP in Leukozyten
Die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf intrazelluläres cAMP wurde unter Verwendung menschlicher Neutrophiler oder Eosinophiler aus dem Meerschweinchen untersucht. Man trennte menschliche Neutrophile aus peripherem Blut ab, inkubierte sie 10 min mit Dihydrocytochalasin B und der Testverbindung und stimulierte dann mit FMLP. Man erntete Eosinophile aus dem Meerschweinchen durch peritoneale Lavage von Tieren, die zuvor mit intraperitonealen Injektionen von Humanserum behandelt worden waren. Man trennte die Eosinophilen von dem peritonealen Exsudat ab und inkubierte mit Isoprenalin und der Testverbindung. Bei beiden Zelltypen zentrifugierte man am Ende der Inkubation die Suspensionen, resuspendierte die Zellpellets in Puffer und kochte vor der Messung von cAMP mittels spezifischem Radioimmunoassay (DuPont) 10 min.
Die wirksamsten Verbindungen der Beispiele induzierten eine konzentrationsabhängige Konzentrationssteigerung von cAMP in Neutrophilen und/oder Eosinophilen bei Konzentrationen von 0,1 nM bis 1 μM.
3. Hemmung der Leukozytenfunktion
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre Wirkungen hinsichtlich der Bildung von Superoxid, der Chemotaxis und Adhäsion von Neutrophilen und Eosinophilen untersucht. Man inkubierte isolierte Leukozyten nur für die Superoxidbildung mit Dihydrocytochalasin B und der Testverbindung, bevor man sie mit FMLP stimulierte.
Die wirksamsten Verbindungen der Beispiele bewirkten eine konzentrationsabhängige Inhibition der Superoxidbildung, Chemotaxis und Adhäsion bei Konzentrationen von 0,1 nM bis 1 μM.
Lipopolysaccharid-(LPS)-induzierte Synthese von Tumornekrosefaktor (TNF) durch menschliche Monozyten des peripheren Bluts (PBM) wird durch die Verbindungen der Beispiele bei Konzentrationen von 0,01 nM bis 10 μM inhibiert.
4. Nachteilige Wirkungen
Im Allgemeinen wiesen die erfindungsgemäßen Verbindungen in den Tests der Erfinder keine toxischen Wirkungen auf, wenn sie Tieren in pharmakologisch wirksamen Dosen verabreicht wurden.

Claims

Verbindung der Formel (1)
worin Y für ein Halogenatom oder eine Gruppe -OR¹ steht, worin R¹ für eine C_1-6-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; X für -O-, -S- oder -N-(R⁸)- steht, worin R⁸ für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe steht; R² für eine C_2-6-Alkyl- oder C_2-6-Alkenylgruppe steht (die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen oder Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppen substituiert ist) oder eine C_3-8-Cycloalkyl- oder C_3-8-Cycloalkenylgruppe steht (die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen oder einer C_1-6-Alkyl-, Hydroxyl- oder C_1-6-Alkoxygruppe substituiert ist); R³ für ein Wasserstoffatom steht; R⁴ für eine Pyridyl-, Phenyl-, Thienyl- oder Furylgruppe steht, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist; R⁵ für eine Pyrrolidon-, Thiazolidon-, Piperidon-, Pyridon-, Chinolon-, Isochinolon-, Oxazolon-, Pyrazolon-, Thiazolon- oder Isoxazolongruppe steht, die gegebenenfalls durch Halogenatome oder C_1-6-Alkylgruppen substituiert ist; R⁶ für ein Wasserstoffatom steht; R⁷ für ein Wasserstoffatom steht; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für eine Gruppe -OR¹ steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ für eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C_1-3-Alkylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ für eine -CH₃-Gruppe steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X für -O- steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R² für eine Cyclopentylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: (±)-3-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-4,5-dihydro-5-isoxazolon; (±)-3-[2-(3-Cyclopenthyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]-1-methyl-4,5-dihydro-5-pyrazolon; oder die aufgetrennten Enantiomere davon; und die Salze, Solvate, Hydrate und N-Oxide davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Exzipienten oder Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des PDE IV-Enzyms.