KR20050075430A - 포스포디에스테라제 4 억제제 - Google Patents

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엘리자베스 도얼리 그래엄
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Abstract

본 발명에 따른 신규한 니트록시드 화합물, 예를 들어, N-치환된 아닐린 및 디페닐아민 유사체에 의해 PDE4를 억제시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 내지 III의 화합물이다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
상기 식들에서, A, B, D, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

포스포디에스테라제 4 억제제 {PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로는 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 효소 억제의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규 화합물, 예를 들어 N-치환된 디아릴아민의 피리딘 N-옥시드 유사체에 의한 선택적인 PDE4 억제, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDE)는, 다양한 시클릭 뉴클레오시드 모노포스페이트 (cAMP 및 cGMP를 포함)의 가수분해를 촉매하는 효소의 군을 나타낸다. 이러한 시클릭 뉴클레오티드는 세포 내에서 2차 전령으로서 작용하고, 전령으로서 다양한 호르몬 및 신경전달물질에 결합된 세포 표면 수용체로부터 자극을 전달한다. PDE는 세포 내에서 시클릭 뉴클레오티드의 수준을 조절하고, 이러한 시클릭 모노뉴클레오티드를 분해하여 그의 전령 역할을 종결시킴으로써 시클릭 뉴클레오티드 항상성을 유지시키는 작용을 한다.
PDE 효소는 cAMP 또는 cGMP의 가수분해에 대한 특이성, 칼슘, 칼모듈린 또는 cGMP에 의한 조절에 대한 민감성 및 다양한 화합물에 의한 선택적 억제에 따라, 11개의 군으로 분류할 수 있다. 예를 들어, PDE1은 Ca2+/칼모듈린에 의해 자극된다. PDE2는 cGMP-의존성이고, 심장 및 부신에서 발견된다. PDE3은 cGMP-의존성이고, 이 효소를 억제하면 양성 수축성 활성이 야기된다. PDE4는 cAMP 특이적이고, 이를 억제하면 기도 이완, 항염증성 및 항우울 활성이 야기된다. PDE5는 혈관 평활근의 cGMP 함량 조절에 중요한 것으로 생각되므로, PDE5 억제제는 심혈관 활성을 가질 수 있다. PDE는 별개의 생화학적 특성들을 가지므로, 여러가지 다양한 형태의 조절을 받을 것이다.
PDE4는 cAMP에 대한 낮은 미카엘리스 상수 및 특정 약물에 대한 민감성을 비롯한 다양한 역학적 특성에 의해 구별된다. PDE4 효소군은 4가지의 유전자로 구성되며, 이들은 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D로 명명되는 PDE4 효소의 4가지 이소형을 생산한다 (문헌 [Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)] 참조). 또한, 각 PDE4 이소형의 다양한 스플라이스 변이체가 확인되었다.
PDE4 동위효소는 세포의 세포질에 국한되어 있고, 임의의 공지된 막구조와는 결합되어 있지 않다. PDE4 동위효소는 특히, 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)로의 가수분해를 촉매하여 cAMP를 불활성화시킨다. cAMP 활성의 조절은, 염증 및 기억을 비롯한 다수의 생물학적 과정에 중요하다. PDE4 동위효소의 억제제, 예를 들어 롤리프람, 피클라밀라스트, CDP-840 및 아리플로는 강력한 항염증제이고, 따라서 천식 또는 관절염과 같이 염증이 문제되는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 롤리프람은 학습 패러다임에서 래트와 마우스의 인지 수행능을 향상시킨다.
롤리프람과 같은 화합물 이외에, 크산틴 유도체, 예를 들어 펜톡시필린, 덴부필린 및 테오필린은 PDE4를 억제하여, 인지 향상 효과에 대해 최근 상당한 주목을 받고 있다. cAMP 및 cGMP는 다수의 다른 호르몬 및 신경전달물질에 대한 세포 반응을 매개하는 2차 전령이다. 따라서, 치료적으로 중요한 효과는 신경계 및 신체 다른 곳에 위치한 주요 세포 (key cell)에서의 PDE 억제, 및 그 결과 세포내 cAMP 또는 cGMP의 증가로 인한 것일 수 있다.
과거 항우울제로서 개발 중에 있던 롤리프람은 PDE4 효소를 선택적으로 억제하여 PDE 효소 아형의 분류에 있어서 표준 약제가 되었다. PDE4 분야에서의 초기 연구는 우울증 및 염증에 초점을 맞추었고, 그 이후에 치매와 같은 증상을 포함하도록 확장되었다 (전반적인 개관을 위해, 문헌 ["The PDE Ⅳ Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes," John A. Lowe, Ⅲ, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9): 799-807] 참조). 롤리프람 및 다른 1세대 PDE4 억제제의 추가의 임상적 개발은 이 화합물의 부작용 프로파일 때문에 중단되었다. 설치류에 있어서의 1차적 부작용은 고환의 과립 감소, 혈관 평활근의 약화, 정신작용 효과, 위산 분비 증가 및 위 미란임에 반해, 영장류의 1차적인 부작용은 구토이다.
<발명의 개요>
본 발명은 PDE4 효소를 억제하고 특히 부작용 프로파일이 개선된, 예를 들어 (예를 들어, 상기 논의한 선행 기술의 화합물에 비해) 상대적으로 구토를 일으키지 않는 신규 화합물, 예를 들어 N-치환된 디아릴아민 화합물의 피리딘 N-옥시드에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 화합물은 PDE4 효소를 선택적으로 억제한다. 이와 동시에 본 발명의 화합물은 세포 내, 특히 신경계의 세포 내로의 진입이 용이하다.
또한, 본 발명은 상기 활성 및 선택성을 갖는 화합물의 합성 방법 뿐만 아니라, 상승된 세포내 PDE4 수준 또는 감소된 cAMP 수준과 관련된 질환 상태, 예를 들어 신경계 증후군, 특히 기억 장애, 가장 특히 장기간 기억 장애와 관련된 질환 상태에 대해, 상기 기억 장애가 부분적으로 PDE4 효소에 의한 세포내 cAMP 수준의 이화로 인한 것이거나, 또는 상기 기억 장애가 PDE4 효소 활성을 효과적으로 억제함으로써 향상될 수 있는 것일 때, PDE 억제, 특히 PDE4 억제가 필요한 환자, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법 (및 이를 위한 상응하는 제약 조성물)에 관한 것이다.
바람직한 측면에서, 본 발명의 화합물은 구토를 일으키지 않는 투여량으로 PDE4 효소를 억제함으로써 상기 질환을 개선시킨다.
본 발명은 광학 활성 화합물이 그의 개별 거울상이성질체 중 하나의 형태 또는 라세미 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물 형태일 수 있는 하기 화학식 I 내지 III의 니트록시드 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 식들에서,
A, B 및 D 중 하나는 N-O이고, 나머지는 CR6 (바람직하게, B는 N-O임)이고;
R1은 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어, CH3, CHF2, CF3 등)이고;
R2는 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어, CH3, CHF2, CF3, 메톡시에틸 등),
비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
비치환되거나, 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 4 내지 16개, 바람직하게는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸메틸, 시클로프로필메틸 등),
비치환되거나, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐 등),
비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 아릴알킬 (예를 들어, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 메톡시페닐에틸, 메톡시페닐프로필, 클로로페닐에틸, 클로로페닐프로필, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시부틸, 클로로페녹시에틸, 클로로페닐아미노에틸 등),
비치환되거나, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭기 (예를 들어, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인다닐, 테트라히드로나프테닐 등),
비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기 (예를 들어, 3-티에닐, 3-테트라히드로푸라닐, 3-피롤릴 등), 또는
비치환되거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, OCF3, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 부분이 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화되고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 헤테로고리-알킬기 (예를 들어, 피리딜에틸, 피드리딜프로필, 메틸피페라지닐에틸 등)이고;
R3은 H,
비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
비치환되거나, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF3, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 피롤릴, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로고리)테트라졸-5-일 (예를 들어, 2-(2-테트라히드로피라닐)테트라졸-5-일), 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴옥시), R4-L- 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 페닐, 나프틸 및 비페닐, 예컨대 페닐, 메틸페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 비닐페닐, 시아노페닐, 메틸렌디옥소페닐, 에틸페닐, 디클로로페닐, 카르복시페닐, 에톡시카르보닐페닐, 디메틸페닐, 히드록시메틸페닐, 니트로페닐, 아미노페닐 등),
비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시 (예를 들어, tert-부틸디메틸실릴옥시), R4-L- 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자 (바람직하게는 N, S 또는 O)인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 헤테로아릴 (예를 들어, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 등), 또는
비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기 (예를 들어, 3-티에닐, 3-테트라히드로푸라닐, 3-피롤릴 등)이고;
R4는 H,
비치환되거나, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등),
각각의 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노 등),
비치환되거나, 바람직하게는 카르보시클릭 부분에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 카르복시클릭 부분이 탄소 원자를 5 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 부분적으로 불포화된 카르보고리-알킬기 (예를 들어, 시클로헥세닐메틸 등),
비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
비치환되거나, 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 4 내지 16개, 바람직하게는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸메틸, 시클로프로필메틸 등),
비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시, 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 시클로알킬, 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸 및 비페닐), 헤테로아릴 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 페닐 및 나프틸, 메틸페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 비닐페닐, 시아노페닐, 메틸렌디옥소페닐, 에틸페닐, 디클로로페닐, 카르복시페닐, 에톡시카르보닐페닐, 디메틸페닐, 히드록시메틸페닐, 니트로페닐, 아미노페닐 등),
비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노, 메틸 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-기에 의해 임의로 대체되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 메틸벤질, 메톡시벤질, 트리플루오로메틸, 벤질, 메틸렌디옥소벤질 등),
비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 등), 또는
비치환되거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노, 메틸 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 헤테로시클릭 부분이 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화되고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 헤테로고리-알킬기 (예를 들어, 피리딜메틸, 피리딜프로필, 메틸피리딜메틸 등)이고;
L은 단일 결합, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼이고, 이 때 하나 이상의 -CH2-기는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR5-, -NR5SO2-, -CO-, -NR5CO-, -CONR5-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-에 의해 임의로 대체되고 (예를 들어, -O-, CH2-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CH2CH2CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-O-, -SO2-NH-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2-NH-CO-, -CO-NH-CH2-, -SO2-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2CH2CH2-SO2-NH-, -CO-NH-SO2-, -SO2-, -SO2NHCO- 등);
R5는 H,
비치환되거나, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등),
비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 치환된 또는 비치환된 페닐 및 나프틸, 메틸페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 비닐페닐, 시아노페닐, 메틸렌디옥소페닐, 에틸페닐, 디클로로페닐, 카르복시페닐, 에톡시카르보닐페닐, 디메틸페닐, 히드록시메틸페닐, 니트로페닐, 아미노페닐 등), 또는
비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노, 메틸 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 펜에틸, 펜프로필, 메틸벤질, 메톡시벤질, 트리플루오로메틸, 벤질, 메틸렌디옥소벤질 등)이고;
R6은 H, 할로겐, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, CN 또는 히드록실이고;
R7은 H,
비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
비치환되거나, 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 4 내지 16개, 바람직하게는 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로펜틸메틸, 시클로프로필메틸 등),
비치환되거나, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 (예를 들어, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐 등),
비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 아릴알킬 (예를 들어, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 메톡시페닐에틸, 메톡시페닐프로필, 클로로페닐에틸, 클로로페닐프로필, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시부틸, 클로로페녹시에틸, 클로로페닐아미노에틸 등),
비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬 (예를 들어, 히드록시메틸), 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부틸옥시카르보닐, 에톡시카르보닐), 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 피리딜, 티에닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 등), 또는
비치환되거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, CF3O, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 헤테로시클릭 부분이 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화되고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 헤테로고리-알킬기 (예를 들어, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 메틸피페라지닐에틸 등)이고;
R8은 H, 또는
비치환되거나, 할로겐, 시아노 및(또는) C1-4-알콕시에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어, CH3, C2H5, CHF2, CF3 등)이고;
R9는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 각각의 경우에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알킬티오 (예를 들어, OCH3, OCHF2, OCF3 등)이고;
R10은 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된 -CO-C1-4-알킬 (예를 들어, CH3, CHF2, CF3 등)이거나, 또는 이고;
R11은 H, 또는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어, CH3, CHF2, CF3 등)이고;
R12는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어, CH3, CHF2, CF3 등)이고;
R13은 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (예를 들어, CH3, CHF2, CF3 등)이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
G는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환된 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다.
피리딜 고리의 N원자가 니트록시드 형태가 아닌 상응하는 화합물은 관련 출원 제10/051,309호 (2002년 1월 22일 출원), 제60/396,726호 (2002년 7월 19일 출원) 및 제10/622,117호 (2003년 7월 18일 출원)에 개시되어 있으며, 상기 문헌들의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어 포유동물, 특히 인간에서 PDE4의 활성을 억제 또는 조절하는 데 효과적이다. 이러한 화합물은 신경계 활성을 나타내며, 특히 상기 활성은 장기간 기억을 비롯한 인지에 영향을 미친다. 이러한 화합물은 또한 cAMP 수준의 감소와 관련된 질환의 치료에 효과적이다. 이런 질환에는 염증성 질환이 포함하되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 화합물은 또한 항우울제로서 기능하거나, 정신분열증의 인지 및 부정적 증상의 치료에도 유용할 수 있다.
PDE 억제 활성 뿐만 아니라, PDE4 억제 활성의 선택성 및 PDE4 동위효소 억제의 선택성을 측정하기 위한 분석법, 해당 기술분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제6,136,821호를 참조한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 PDE4 억제제 (예를 들어, 화학식 Ⅰ내지 III의 PDE4 억제제)의 제조를 위한 중간체로서 유용하고(거나) 본원의 PDE4 억제제의 방사능-표지 유사체 합성에 유용한 화합물이 제공된다.
즉, R2 및 R3은 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같지만 R1은 H, tert-부틸디메틸실릴- 또는 적합한 페놀성 보호기인, 화학식 Ⅰ의 화합물에 상응하는 중간체 화합물이 제공된다. 적합한 페놀성 보호기는 예를 들어, 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293]에 기술되어 있다. 상기 중간체는 또한, 예를 들어 보호기를 제거하고 R1이 H인 결과 화합물을 적합한 방사능-표지 시약과 반응시켜, 예를 들어, R1이 3H3C-, 14CH3- 또는 11CH3-인 방사능-표지 화합물을 합성하는 데 유용하다. 상기 방사능-표지 화합물은 생체내, 생체외 및 시험관내 결합 연구를 위해 PET 영상 기법으로 동물에서 화합물의 조직 분포를 측정하는 데 유용하다.
또한, R1 및 R3은 화학식 Ⅰ에 대해 상기 정의한 바와 같지만 R2은 H, tert-부틸디메틸실릴옥시- 또는 적합한 페놀성 보호기인, 화학식 Ⅰ의 화합물에 상응하는 중간체 화합물이 제공된다. 적합한 페놀성 보호기는, 예를 들어 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1999, pp. 246-293]에 기술되어 있다. R2가 H인 화합물은 중간체로서, 예를 들어 병렬 또는 조합 화학 응용을 위한 골격으로서 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 3H, 14C 또는 11C와 같은 방사능-표지의 도입에 유용하다.
그 밖에 바람직한 중간체는 R3이 H인 것을 제외하고는, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나에 따른 화합물이다. 생체내, 생체외 및 시험관내 결합 연구를 위해 PET 영상 기법으로 동물에서 화합물의 조직 분포를 측정하는 데 유용한 추가의 방사능 표지 화합물은 R3이 아릴이고, 상기 아릴 구조가 고리에 14C 원소를 함유하는 화학식 I 내지 III에 따른 화합물 뿐만 아니라, R9가 OCH3이고, C원자가 14C이거나 하나 이상의 H 원자가 3H인 화학식 III의 화합물이다.
본원에서 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 의미한다. 바람직한 할로겐은 F 및 Cl이다.
기 또는 치환기 그 자체로서, 또는 기 또는 치환기의 일부로서 알킬 (예를 들어, 알킬아미노, 트리알킬실릴옥시, 아미노알킬, 히드록시알킬)은 일반적으로, 예를 들어 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 적합한 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 들 수 있다. 적합한 알킬기의 다른 예로는, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 에틸메틸프로필, 트리메틸프로필, 메틸헥실, 디메틸펜틸, 에틸펜틸, 에틸메틸부틸, 디메틸부틸 등을 들 수 있다.
치환된 알킬기는, 예를 들어 할로겐, 옥소, 히드록실, C1-4-알콕시 및(또는) 시아노에 의해 하나 이상의 위치에서 치환된 상기 기재된 알킬기이다. 할로겐이 바람직한 치환기, 특히 F 및 Cl이다.
알콕시는 알킬-O-기를 의미하고, 알콕시알콕시는 알킬-O-알킬-O- 기를 의미하며, 여기서 알킬 부분은 상기 논의된 바에 따른다. 적합한 알콕시 및 알콕시알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 헵톡시, 옥톡시, 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시 및 메톡시에톡시를 들 수 있다. 바람직한 알콕시기는 메톡시 및 에톡시이다. 마찬가지로, 알콕시카르보닐은 알킬-O-CO-를 의미하고, 여기서 알킬 부분은 상기 논의된 바에 따른다. 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 들 수 있다.
시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 비방향족 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 적합한 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보닐, 1-데칼린, 아다만트-1-일 및 아다만트-2-일을 들 수 있다. 다른 적합한 시클로알킬기로는 스피로펜틸, 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 비시클로[5.1.0]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 비시클로[2.2.0]헥실, 스피로[3.3]헵틸, 비시클로[4.2.0]옥틸 및 스피로[3.5]노닐을 들 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 시클로알킬기는 치환될 수 있는데, 예를 들어 할로겐 및(또는) 알킬기에 의해 치환될 수 있다.
시클로알킬알킬은 시클로알킬 및 알킬 부분이 상기 논의된 바와 같은 시클로알킬-알킬 라디칼을 의미한다. 적합한 예로는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸을 들 수 있다.
기 또는 치환기 그 자체로서, 또는 기 또는 치환기의 일부로서 아릴은, 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자, 특히 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 카르보시클릭 라디칼을 의미한다. 적합한 아릴기로는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 들 수 있다. 치환된 아릴기로는, 예를 들어 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 및 페녹시에 의해 1회 이상 치환된 상기한 아릴기를 들 수 있다.
아릴알킬은 아릴 및 알킬 부분이 상기 기재에 따르는 아릴-알킬-라디칼을 의미한다. 적합한 예로는 벤질, 1-펜에틸, 2-펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 펜펜틸 및 나프틸메틸을 들 수 있다.
헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 1 또는 2개의 고리 및 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택된 헤테로-고리 원자를 1 내지 3개, 특히 1 또는 2개 포함한다. 적합한 헤테로아릴기로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티알릴, 옥사티알릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 이속사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 푸리닐, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐 및 벤족사지닐, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐을 들 수 있다.
치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서, 예를 들어 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 카르복시, 메틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노에 의해 치환된, 상기 기재된 헤테로아릴기를 의미한다.
헤테로고리는 상기 기재된 헤테로아릴기 뿐만 아니라, 바람직하게는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로-고리 원자를 포함하는 비방향족 시클릭기, 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐을 들 수 있다.
헤테로고리-알킬은 헤테로시클릭 및 알킬 부분이 상기 논의된 바에 따르는 헤테로고리-알킬기를 의미한다. 적합한 예로는 피리딜메틸, 티에닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸 및 이소퀴놀리닐메틸이 있다.
부분적으로 불포화된 카르보시클릭 구조는 5 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 구조이며, 여기서 고리 구조(들)는 하나 이상의 C=C 결합을 포함한다. 적합한 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 테트라히드로나프테닐 및 인단-2-일이 있다.
알케닐은 하나 이상의 -CH2-CH2- 구조가 각각 -CH=CH-에 의해 대체된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 의미한다. 적합한 알케닐기로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-메틸에테닐, 1-부텐, 2-부텐, 1-펜테닐 및 2-펜테닐이 있다.
알키닐은 하나 이상의 -CH2-CH2- 구조가 각각 -C≡C-에 의해 대체된, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 라디칼을 나타낸다. 적합한 알키닐기로는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐이 있다.
아실은 알킬 부분이 할로겐, 알킬, 아릴 및(또는) 알콕시에 의해 치환될 수 있는 1 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 라디칼, 또는 아릴 부분이, 예를 들어 할로겐, 알킬 및(또는) 알콕시에 의해 치환될 수 있는 7 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 아로일 라디칼을 의미한다. 적합한 아실기로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 벤조일을 들 수 있다.
치환된 라디칼은 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 특히 1 내지 2개의 치환기를 갖는다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서, R1은 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소에 의해 임의로 치환된, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이다. 특히, R1은 바람직하게는 메틸 또는 디플루오로메틸이다.
R2는 바람직하게는 시클로알킬, 특히 시클로펜틸이다.
R2는 또한 바람직하게는 아릴 또는 아릴알킬, 특히 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 페닐알킬, 예컨대 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시프로필, 페녹시부틸, 클로로페닐에틸, 메톡시페닐에틸, 클로로페닐에테닐, 클로로페녹시에틸, 클로로페닐프로필, 메톡시펜프로필, 메톡시펜부틸, 클로로펜부틸, 니트로펜부틸, 클로로페닐아미노에틸 등이다.
R2는 또한 바람직하게는 비치환되거나, 치환된 부분적으로 불포화된 카르보시클릭기, 특히 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인단-2-일이다.
R2는 또한 바람직하게는 치환되거나, 비치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시에틸이다.
R2는 또한 바람직하게는 헤테로시클릭 또는 헤테로고리-알킬기이고, 특히 헤테로시클릭기가 5 내지 6개의 고리 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로-고리 원자를 갖는 라디칼, 예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 메틸피페라지닐에틸 등이다.
바람직한 R2로는 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, CHF2, 메톡시에틸, 시클로프로필메틸, 펜에틸, 펜프로필, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시부틸, 페닐아미노에틸, 인단-2-일, 피리딜에틸 및 피리딜프로필을 들 수 있다.
화학식 I 내지 III의 화합물에서, R3은 바람직하게는 각각의 경우에 비치환되거나 1회 이상 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 특히 페닐, 나프틸, 비페닐, 푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이다. 바람직한 치환기는 OH, F, Cl, CF3, 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 알콕시 (예를 들어, 메톡시 및 에톡시), CN, 비닐, CH2OH, CONHOH, CONH2, 메틸렌디옥시, COOH 및 이들의 조합이다. R3은 바람직하게는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 페닐이다. 예를 들어, R3은 할로겐, COOH 및(또는) CN에 의해 치환된 페닐일 수 있다.
또한, R3은 아릴, 특히, 페닐이고, 바람직한 치환기로는 R4-L-, 예를 들어 R4-, R4-O-, R4-CO-, R4-NH-CO-, R4-SO2-NH-, R4-SO2-NHCO-, R4-SO2-NH-알킬렌-O-, NH2-알킬-NH-CO-, R4-알킬렌-NH-CO- 및 알킬-CO-NH-알킬-을 들 수 있다. 다른 바람직한 치환기로는 메틸, 에틸, Cl, F, CN, OCH3, CF3, 아미노, 니트로, CH2OH 및 COOH를 들 수 있다.
R3이 R4-SO2-NH-에 의해 치환된 아릴일 경우, 그것은 바람직하게는 치환된 페닐이고, R4는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이다.
R3이 R4-SO2-NH-알킬렌-O-에 의해 치환된 아릴일 경우, 그것은 바람직하게는 치환된 페닐이다. 이 경우, R4는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고, 알킬렌은 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다.
R3이 R4-L-에 의해 치환된 아릴일 경우, 그것은 바람직하게는 치환된 페닐이다. 이 경우, 바람직한 R4기로는 페닐, 테트라졸릴, 옥사지닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 피리딜, 메틸피리딜, 피롤리닐, 메틸피롤리닐, 피페라디닐 또는 메틸피페라디닐을 들 수 있으며, L은 바람직하게는 단일 결합, -O-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH-, -NH-CO- 또는 -CONHSO2-이다.
R6은 바람직하게는 H 또는 F, 특히 H이다.
화학식 II의 화합물에서, R7은 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소에 의해 임의로 치환된 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기일 수 있다.
R7은 또한 바람직하게는 시클로알킬, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
R8은 바람직하게는 H 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 특히 -C2H5이다.
화학식 III의 화합물에서, R9는 바람직하게는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 예를 들어 -OCH3 또는 -OC2H5이다.
R10은 바람직하게는 -CO-C1-4-알킬, 예를 들어, -COCH3이다.
R11은 바람직하게는 -CH3이다.
R12 및 R13은 각각 독립적으로 바람직하게는 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
X 및 Y는 각각 바람직하게는 O 또는 S, 특히 O이다.
G는 바람직하게는 -CH2CH2-이다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 PDE4 억제제는 각각 화학식 I 내지 III에 상응하기는 하지만, 하기의 바람직한 기를 나타내는 하위 화학식 Ia 내지 Ix, IIa 내지 IIf 및 IIIa 내지 IIIe에 의해 기재되는 화합물이다.
Ia: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로고리-알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭이고; R3은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
Ib: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이다.
Ic: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R3은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
Id: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸이고; R3은 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
Ie: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3은 치환되거나 비치환된 페닐이다.
If: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3은 페닐, 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
Ig: R1은 메틸이고; R2는 시클로펜틸이고; R3은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
Ih: R1은 메틸 또는 CHF2이다.
Ii: R1은 메틸 또는 CHF2이고; B는N-O이다.
Ij: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이다.
Ik: R1은 메틸 또는 CHF2이고; B는 N-O이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이다.
Il: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R3은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 3-피리딜 또는 페닐이다.
Im: R1은 메틸 또는 CHF2이고; B는 N-O이고; R3은 각각의 경우에 치환되거나 비치화된 3-피리딜 또는 페닐이다.
In: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R3은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 3-피리딜 또는 페닐이다.
Io: R1은 메틸 또는 CHF2이고; B는 N-O이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R3은 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 3-피리딜 또는 페닐이다.
Ip: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R3은 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐이다.
Iq: R1은 메틸 또는 CHF2이고; B는 N-O이고; R3은 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐이다.
Ir: R1은 메틸 또는 CHF2이고, R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R3은 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐이다.
Is: R1은 메틸 또는 CHF2이고; B는 N-O이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R3은 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐이다.
It: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R3은 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐이다.
Iu: R1은 메틸 또는 CHF2이고; B는 N-O이고; R3은 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐이다.
Iv: R1은 메틸 또는 CHF2이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R3은 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐이다.
Iw: R1은 메틸 또는 CHF2이고; B는 N-O이고; R2는 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 (특히, 2-피리딜에틸) 또는 테트라히드로푸라닐 (특히, (3R)-테트라히드로푸라닐)이고; R3은 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 3-니트로-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐이다.
Ix: R6이 H인 임의의 하위 화학식 Ia 내지 Iw이다.
IIa: R3은 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
IIb: R7은 시클로알킬이고; R8은 H 또는 C2H5이다.
IIc: R7은 시클로알킬이고; R8은 H 또는 C2H5이고; R3은 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
IId: R7은 시클로펜틸이고; R8은 H 또는 C2H5이고; R3은 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
IIe: R7은 시클로펜틸이고; R8은 H 또는 C2H5이고; R3은 치환되거나 비치환된 페닐이다.
IIf: R6이 H인 임의의 하위 화학식 IIa 내지 IIe이다.
IIIa: R3은 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
IIIb: R9는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R10은 COCH3 또는 이고; R11은 -CH3이고; X 및 Y는 둘 다 O 또는 S이고; G는 -CH2CH2-이다.
IIIc: R3은 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R9는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R10은 COCH3 또는 이고; R11은 -CH3이고; X 및 Y는 둘 다 O 또는 S이고; G는 -CH2CH2-이다.
IIId: R3은 치환되거나 비치환된 페닐이고; R9는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R10은 COCH3 또는 이고; R11은 -CH3이고; X 및 Y는 둘 다 O 또는 S이고; G는 -CH2CH2-이다.
IIIe: R6이 H인 임의의 하위 화학식 IIIa 내지 IIId이다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I 내지 III의 화합물은
a) 3'-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (3-클로로-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
b) 3'-클로로-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민 (3-클로로-N-(4-메톡시-3-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
c) 3'-시아노-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민 (3-시아노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
d) 4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민 (N-(4-디플루오로메톡시-3-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
e) 3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (N-[3, 4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
f) 4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민 (N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
g) 3'-시아노-4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민 (3-시아노-N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
h) 3'-클로로-4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민 (3-클로로-N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
i) 4'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (4-tert-부틸디메틸실릴옥시-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
j) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
k) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산 (4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
l) N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
m) N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
n) N-3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
o) N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
p) N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산 (4-아미노-N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
q) N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
r) N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
s) N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
t) N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
u) N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
v) N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
w) N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산 (3-아미노-N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
x) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-(3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
y) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
z) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
aa) 4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
bb) 3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-(3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
cc) 4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
dd) 3-시클로펜틸옥시-4'-디플루로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
ee) 3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-(3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
ff) 비스-3,4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민 (N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(2H-테트라졸-5-일)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
gg) N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아민 (3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)피리딘으로도 칭해질 수 있음)
hh) N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아민 (3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)피리딘으로도 칭해질 수 있음)
ii) N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아민 (3-아미노-N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)피리딘으로도 칭해질 수 있음)
jj) N-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아민 (3-아미노-N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)피리딘으로도 칭해질 수 있음)
kk) 3-시클로펜틸옥시-3'-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-에틸술포닐아미노-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
ll) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3'-(1-프로판술포닐아미노)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(1-프로필술포닐아미노)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
mm) 3-시클로펜틸옥시-4'-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-에틸술포닐아미노-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
nn) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4'-(1-프로판술포닐아미노)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(1-프로판술포닐아미노)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
oo) 3-시클로프로필메톡시-3'-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-3-에틸술포닐아미노)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
pp) 4-디플루오로메톡시-3'-에탄술포닐아미노-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민 (N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-3-에틸술포닐아미노-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
qq) 4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (N-[4-메톡시-3-(2-(2-피리딜)에톡시페닐)]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
rr) 4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민 (N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
ss) 3'-클로로-4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (3-클로로-N-[4-메톡시-3-(2-(2-피리딜)에톡시)]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
tt) 3'-클로로-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민 (3-클로로-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
uu) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4'-[2-(5-독소피롤리디닐)메톡시]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민 (N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-[2-(5-옥소피롤리디닐)메톡시]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
vv) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-아미노카르보닐페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린 (3-아미노카르보닐-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
ww) 3,4-비스디플루오로메톡시-N-(3-카르복시-4-클로로페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린 (3-아미노-4-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-4-클로로-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
xx) 3,4-비스디플루오로메톡시-N-(4-(1-피롤-1-일)페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린 (N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-(1-피롤릴)아닐린으로도 칭해질 수 있음)
yy) 4-메톡시-3-(R)-테트라히드로푸릴옥시-N-(3-카르복시-4-클로로페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린 (3-아미노-4-클로로-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
zz) 4-메톡시-3-(R)-테트라히드로푸릴옥시-N-(3-카르복시페닐)-N-(1-옥시-4-피리딜메틸)아닐린 (3-아미노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-4-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
aaa) 4-메톡시-3-(R)-테트라히드로푸릴옥시-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-4-피리딜메틸)아닐린 (3-아미노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-4-피리딜메틸)피리딘으로도 칭해질 수 있음)
bbb) 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(4-카르복시-3-클로로페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린 (4-아미노-3-클로로-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산으로도 칭해질 수 있음)
ccc) 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(4-시아노페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸))아미노벤조푸란 (2-아세틸-4-아미노-N-(4-시아노페닐)-7-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조푸란으로도 칭해질 수 있음)
ddd) 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-페닐-N-(1-옥시-4-피리딜메틸))아미노벤조푸란 (2-아세틸-4-아미노-7-메톡시-N-(1-옥시-4-피리딜메틸)-N-페닐-벤조푸란으로도 칭해질 수 있음)
eee) 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-카르복시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸))아미노벤조푸란 (2-아세틸-4-아미노-N-(3-카르복시페닐)-7-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조푸란으로도 칭해질 수 있음)
fff) 1-시클로펜틸-3-에틸-6-(N-(3-카르복시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸))아미노인다졸 (6-아미노-1-시클로펜틸-3-에틸-N-(3-카르복시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)인다졸로도 칭해질 수 있음)
ggg) 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(4-아세틸페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸))아미노벤조푸란 (2-아세틸-N-(4-아세틸페닐)-4-아미노-7-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조푸란으로도 칭해질 수 있음)
hhh) N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-4-메틸술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
iii) 4-(4-플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
jjj) 3-클로로-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
kkk) 3-아미노-N-(5-플루오로-1-옥시-3-피리딜메틸)-N-(4-메톡시-3-((3R)-3-
테트라히드로푸라닐)옥시페닐]벤조산
lll) 3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-2-피리딜메틸)벤조산
mmm) 3-아미노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-5-트리플루오로메틸벤조산
nnn) 4-에틸술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
ooo) 4-(2-플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
ppp) 4-(3-클로로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
qqq) 3-아미노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-6-트리플루오로메틸벤조산
rrr) 4-아미노-N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
sss) N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-4-메틸술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
ttt) N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-페닐술포닐아미노카르보닐아닐린
uuu) 3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
vvv) 4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
www) 3-아미노-N-[4-디플루오로메톡시-2-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
xxx) 3-아미노-N-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
yyy) 3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
zzz) 3-아미노-N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
aaaa) 4-아미노-N-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
bbbb) 4-아미노-N-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
cccc) 4-아미노-N-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
dddd) N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-4-(3,4-디플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
eeee) 4-아미노-N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
ffff) N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-4-(4-플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
gggg) 4-(2,4-디플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
hhhh) 4-(3,4-디플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
iiii) N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-4-에틸술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
jjjj) 3-아미노-N-(3,4-디메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
kkkk) 3-아미노-N-(3-에톡시-4-메톡시페닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
llll) 3-아미노-N-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
mmmm) 4-(3,4-디플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린
nnnn) 3-아미노-N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
oooo) 3-아미노-N-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
pppp) 4-아미노-N-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
qqqq) 3-아미노-N-(4-디플루오로메톡시-3-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
rrrr) 2-아세틸-7-메톡시-4-(N-페닐-N-(1-옥시-3-피리딜-메틸))아미노벤조푸란
ssss) 4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시피리딘-3-일메틸)피리딘
tttt) N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-[2-(2-테트라히드로피라닐)-2H-테트라졸-5-일]아닐린
uuuu) N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)아닐린 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되며, 이 때 광학 활성 화합물은 그의 개별 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물 형태일 수 있다.
바람직한 측면에서는 본 발명의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체, 및 임의로 하기에서 논의되는 다른 활성제를 포함하는 제약 조성물; 예를 들어, 시험관내에서 또는 생체내에서의 (동물에서, 예를 들어, 동물 모델에서 또는 포유동물에서 또는 인간에서) 통상적인 분석시험 또는 본원에 기재된 것에 의하여 측정되는 PDE4 효소, 특히 동위효소의 억제 방법; 신경학적 증후군, 예를 들어 기억 상실, 특히 장기 기억 상실, 인지 장애 또는 감퇴, 기억 장애 등의 치료 방법; 포유동물에서, 예를 들어 인간에게서, 예를 들어 본원에 언급된 PDE4 활성에 의해 조절되는 질환 상태의 치료 방법이 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 방법을 하기에 기술한다. 모든 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지된 출발 물질로부터 통상적으로 제조될 수 있다.
상기 도시된 반응식은 단지 설명을 목적으로 한 것이며, 본원에 기재된 화합물의 제조에 이용가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 피리딘 N-옥시드는 당업계에서 일반적인 방법, 예를 들어 상응하는 피리딘과 퍼옥시드, 예를 들어 과산화수소, mCPBA 또는 과아세트산을 할로겐화된 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 디클로로메탄, 또는 극성 양성자성 용매, 예를 들어 아세트산 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 3-클로로메틸피리딘과 과아세트산을 아세트산/클로로포름 중에서 반응시키면 백색 결정질 고체로서 목적 3-클로로메틸피리딘 N-옥시드가 생성된다.
그 후, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 DMF 또는 THF 중에서 강염기, 예를 들어 수소화나트륨, LDA 또는 칼륨 헥사메틸디실릴아지드와 반응시켜 디페닐아민 또는 치환된 아닐린의 음이온을 제조한다. 디페닐아민 또는 치환된 아닐린의 음이온을 할로메틸피리딘 N-옥시드로 처리하여 목적 화합물을 생성한다.
이러한 많은 합성 과정들이 하기 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있다.
당업자라면 화학식 I 내지 III의 일부 화합물이 여러가지 기하학적 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성질체의 형태 뿐만 아니라, 이들의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태, 및 특히, 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체, 거울상이성질체의 비라세미 혼합물 및 실질적으로 순수한 및 순수한 거울상이성질체를 비롯한 이러한 화합물 모두가 본 발명의 범위내에 포함된다. 실질적으로 순수한 거울상이성질체는 상응하는 반대 거울상이성질체를 5％ w/w 이하, 바람직하게는 2％ 이하, 가장 바람직하게는 1％ 이하를 포함한다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하거나 공유 부분입체이성질체를 형성함으로써 얻을 수 있다. 적합한 산의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이 있다. 부분입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 크로마토그래피법 또는 분별결정법에 의해 그들의 물리적 및(또는) 화학적 차이를 기초로 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 그 다음, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 방출된다. 광학 이성질체를 분리하는 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화가 있거나 또는 없는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 컬럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 디아셀 (Diacel)에 의해 제조되며, 예를 들어, 모두 일반적으로 선택될 수 있지만 그 중에서도 특히 키라셀 (Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 적합하다. 또한, 유도체화가 있거나 또는 없는 효소적 분리도 유용하다. 또한, 화학식 I 내지 III의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 사용한 키랄 합성으로도 얻을 수 있다.
또한, 당업자라면 화합물을 여러가지 강화된 동위원소 형태, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및(또는) 14C의 함량이 강화된 형태로 사용할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일 특정 실시양태에서, 화합물은 중수소화된다. 이러한 중수소화 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 중수소화는 약물의 작용 효능을 개선시키고 약물의 작용 기간을 증가시킬 수 있다.
중수소 치환된 화합물은 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133: 68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabala, George W.; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112: 20527 AN 1990:20527 CAPLUS; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN:JRACBN ISSN: 0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS]에 기재된 다양한 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 모든 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그와 같은 본원에 개시된 화합물의 유용한 형태에 관한 것이다. 제약학적으로 허용가능한 염은 염기로서 기능하는 주 화합물을 무기 또는 유기 산과 반응시켜 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 캄포르 술폰산, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산의 염을 형성함으로써 얻어지는 염을 포함한다. 또한, 제약학적으로 허용가능한 염은 산으로 기능하는 주 화합물과 적합한 염기를 반응시켜 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성하는 염을 포함한다. 당업자라면 임의의 수많은 공지된 방법을 통해 청구하는 화합물과 적합한 무기 또는 유기 산을 반응시켜 상기 화합물의 산 부가 염이 제조될 수 있다는 것을 또한 인지할 것이다. 별법으로, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염은 다양한 공지된 방법을 통하여 본 발명의 화합물을 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
다음은 무기 또는 유기 산과의 반응으로 얻을 수 있는 산염의 추가 예이다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에이트.
바람직하게는, 형성되는 염은 포유동물로의 투여가 제약학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 화합물의 제약학적으로 허용되지 않는 염은 중간체로서, 예를 들어, 염으로서 화합물을 단리시킨 다음, 알칼리 시약으로 처리함으로써 염을 다시 유리 염기 화합물로 전환시키는 데 적합하다. 필요하다면, 그 다음, 유리 염기는 제약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 배합물의 활성 성분으로서 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 예를 들어, 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 화학식 I 내지 III의 화합물의 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 적합한 다양한 배합물의 제조 과정을 기재한 수많은 표준 참고 문헌들이 있다. 효능있는 배합물 및 제제의 예가, 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current Edition); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, (Marcel Dekker, Inc.에 의해 출간됨)] 뿐만 아니라, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current Edition)]에 포함되어 있다.
본 발명의 화합물은 PDE4 억제 정도가 크기 때문에, PDE4 억제 및(또는) 인지 강화를 필요로 하거나 또는 원하는 누구에게라도 투여될 수 있다. 투여는 환자의 요구에 따라, 예를 들어 경구로, 비강내로, 비경구로 (피하로, 정맥내로, 근육내로, 복장내로 및 주입에 의해), 흡입에 의해, 직장내로, 질내로, 국부적으로, 국소적으로, 경피로 및 안구 투여로 수행될 수 있다.
정제, 겔캡, 캡슐, 캐플릿, 과립, 로젠지 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 비롯한 다양한 고체 경구 투여 형태를 본 발명의 화합물을 투여하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 현탁제, 가용화제, 완충제, 결합제, 붕해제, 방부제, 착색제, 향미제, 윤활제 등을 비롯한 (그러나, 이에 한정되는 것은 아님) 당업계에 공지된 다양한 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 (예를 들어, 수크로스, 만니톨, 락토스, 녹말) 및 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한, 서방형 캡슐, 정제 및 겔이 본 발명의 화합물을 투여하는 데 유리하다.
또한, 수성 및 비수성 용액, 에멀전, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 비롯한 다양한 액체 경구 투여 형태를 본 발명의 화합물을 투여하는 데 사용할 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 물과 같은 당업계에 공지된 적합한 불활성 희석제 및 방부제, 습윤제, 감미제, 향미제 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 유화 및(또는) 현탁시키는 제제와 같은 당업계에서 공지된 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물을 예를 들어, 등장성 무균 용액의 형태로 정맥내로 주사할 수 있다. 다른 제제도 또한 가능하다.
본 발명의 화합물의 직장 투여용 좌약은 화합물과 코코아 버터, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 질내 투여용 제제는 활성 성분 이외에 당업계에 공지되어 있는 적합한 담체를 포함하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 분무제의 형태일 수 있다.
국소 투여용 제약 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 크림, 연고, 도찰제, 로션, 에멀전, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 분무제 및 점적제의 형태일 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치와 같은 수단을 통한 경피 투여를 포함할 수 있다.
또한, 흡입을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제가 제조될 수 있다. 예를 들어, 기도 장애의 치료를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 분말 (예를 들어, 미분)의 형태로 또는 분무 용액 또는 현탁액의 형태로 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 제제를 허용가능한 가압 추진체에 넣을 수 있다.
화합물은 단독 활성제로서 또는 인지 장애의 치료에서 및(또는) 정신병의 치료에서 사용되는 다른 약제, 예를 들어 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDAR 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)와 같은 다른 제약학적 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따라 또는 그의 통상의 투여량 범위 미만의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 PDE4 효소의 억제를 포함하는 치료 방법을 포함한다. 즉, 본 발명은 동물에서, 예를 들어 포유동물, 특히 인간에서 PDE4 효소의 선택적 억제 방법을 포함하며, 이 경우 이러한 억제는 기억 상실, 특히 장기 기억 상실과 같은 신경학적 증후군을 포함하는 상태를 경감시킬 수 있는 치료 효과를 갖는다. 이러한 방법은 본원에 개시된 바와 같이, 억제량의 화합물을 필요로 하는 동물, 특히 포유동물, 가장 특히 인간에게, 단독으로 또는 배합물의 일부로서 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
기억 장애 증상은 새로운 정보를 학습하는 능력의 장애 및(또는) 미리 학습한 정보를 생각해내는 능력이 없는 것으로 나타난다. 기억 장애는 치매의 1차적 증상이고, 또한, 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크루츠펠트-야콥병, HIV, 심혈관 질환 및 두부 외상 뿐만 아니라, 연령 관련 인지 감퇴와 같은 질환과 관련된 증상일 수 있다.
치매는 기억 상실 및 기억과는 별개인 부가적인 지능 장애를 포함하는 질환 이다. 본 발명은 모든 형태의 치매에서의 기억 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 치매는 그 원인에 따라 분류되며, 신경퇴화 치매 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병), 혈관 장애 (예를 들어, 경색, 출혈, 심장 장애), 혼합된 혈관 및 알츠하이머병, 세균성 수막염, 크루츠펠트-야콥병, 다발경화증, 외상성 (예를 들어, 경막하 혈종 또는 외상성 뇌 손상), 감염성 (예를 들어, HIV), 유전성 (다운 증후군), 독성 (예를 들어, 중금속, 알코올, 일부 약물), 물질대사성 (예를 들어, 비타민 B12 또는 엽산 결핍), CNS 저산소증, 쿠싱병, 정신과 증상 (예를 들어, 우울증 및 정신분열증) 및 수두증을 포함한다.
본 발명은 경도 인지 장애 (MCI) 및 연령 관련 인지 감퇴를 비롯한, 치매와는 별개의 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 질환으로 인한 기억 장애의 치료 방법을 포함한다. 다른 적용에 있어서, 본 발명은 일반적인 마취, 화학요법, 방사선 치료, 수술후 외상 및 치료 시술의 사용으로부터 기인하는 기억 상실을 치료하는 방법을 포함한다.
화합물은 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증 및 약물 중독 및 모르핀 의존증을 비롯한 정신과 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물은 각성 효과를 강화할 수 있다. PDE4 억제제는 cAMP 수준을 상승시키고, 뉴런이 세포자멸사 (apoptosis)하는 것을 방지하는 데 사용될 수 있다. 또한, PDE4 억제제는 항염증성인 것으로 공지되어 있다. 항세포자멸성 및 항염증성의 조합은 이들 화합물을 뇌졸중, 척수 손상, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS) 및 다발성 전신 위축증 (MSA)을 비롯한 임의의 질환 또는 손상으로부터 기인하는 신경퇴화의 치료에 유용하게 만든다.
따라서, 바람직한 실시양태에 따라, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 III에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 다발성 전신 위축증 (MSA), 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크루츠펠트-야콥병, 루벤스타인-타이비 증후군 (RSTS), 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, 척수 손상, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 당뇨병 관련 인지 장애, 마취제의 조기 노출로 인한 기억 결핍, 다중경색 치매 및 급성 신경 질환을 비롯한 다른 신경학적 증상 뿐만 아니라, HIV 및 심혈관 질환으로 인한 기억 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 정신분열증과 같이 NMDA의 기능 감소를 특징으로 하는 질환 상태를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 PDE4 수준의 상승을 특징으로 하는 정신병, 예를 들어 조울증, 주요 우울증 및 정신과 및 신경학적 장애와 관련된 우울증과 같은 다양한 형태의 우울증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법 및 신경 재생 또는 신경생성을 위한 치료 방법에 사용될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 항염증성 활성을 나타낸다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 다양한 알레르기성 및 염증성 질환, 특히, 시클릭 AMP 수준의 감소 및(또는) 포스포디에스테라제 4 수준의 상승을 특징으로 하는 질환 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 유효량의 화학식 I 내지 III에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 및 염증성 질환 상태의 치료 방법이 제공된다. 이러한 질환 상태로는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 아토피 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 봄철 결막염, 에소니오필릭 (esoniophilic) 육아종, 건선, 염증성 관절염, 류마티스관절염, 패혈 쇼크, 궤양성 결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독소성 쇼크, 성인 호흡곤란 증후군, 낭종섬유증, 동맥 재협착증, 관절경화증, 각화증, 류마티스 척추염, 뼈관절염, 열 (pyresis), 진성 당뇨병, 진폐증, 만성 폐쇄성 기도 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 독성 및 알레르기성 접촉성 습진, 아토피 습진, 지루 습진, 단순태선, 일광화상, 항문 부위에서의 가려움증, 원형탈모증, 비대 흉터, 원판상 루푸스 홍반, 전신 홍반 루푸스, 소포 (follicular) 및 광범위 화농피부증, 내인성 및 외인성 여드름, 여드름 딸기코, 베체트병, 아나필락시스 자색반증 신장염, 염증성 장 질환, 백혈병, 다발경화증, 위장 질환, 자가면역병 등을 들 수 있다.
천식, 만성 기관지염, 건선, 알레르기성 비염 및 다른 염증성 질환을 치료하기 위한, 그리고 종양 괴사 인자를 억제하기 위한 PDE4 억제제는 당업계내에서 공지되어 있다. 예를 들어 WO 98/58901호, JP11-189577호, JP 10-072415호, WO 93/25517호, WO 94/14742호, US 5,814,651호 및 US 5,935,978호를 참조한다. 또한, 이들 참고 문헌에는 PDE4 억제 활성의 측정용 분석시험 및 이러한 화합물의 합성 방법이 기재되어 있다. 이들 문헌의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 인용된다.
PDE4 억제제는 항생제로서 골다공증을 예방하거나 또는 개선하기 위해, 죽상경화 병변으로부터 콜레스테롤을 결집시킴으로서 심혈관 질환을 치료하기 위해, 류마티스 관절염 (RA)을 치료하기 위해, 이식후 중간엽-세포 증식의 장기 억제를 위해, 양성 전립샘 과다형성에 속발성인 비뇨 폐쇄의 치료를 위해, 화학주성을 억제하고 결장 암 세포의 침입을 감소하기 위해, B 세포 만성 림프구 백혈병 (B-CLL)을 치료하기 위해, 자궁 수축을 억제하기 위해, 폐 혈관 허혈재관류 손상 (IRI)을 줄이기 위해, 각막 수화를 위해, IL-2R 발현을 억제하여 HIV-1 DNA 핵이 기억 T 세포로 유입되는 것을 막기 위해, 글루코스-유도된 인슐린 분비의 증대를 위해, 결장염의 예방 및 치료 모두에서 및 유방 세포 탈과립을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 폴리글루타민-반복 질환으로서 공지된 장애군의 치료에 사용하기에 적합하다. 이러한 질환은 공통적인 병원성 돌연변이를 공유한다. 게놈내에서 아미노산 글루타민을 코딩하는 CAG 반복의 확장은 확장된 폴리글루타민 영역을 갖는 돌연변이 단백질을 생성시킨다. 예를 들어, 헌팅턴병은 단백질 헌팅틴의 돌연변이와 관련이 있다. 헌팅턴병을 앓고 있지 않는 개체에서, 헌팅틴은 약 8 내지 31개의 글루타민 잔기를 함유하는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅턴병을 앓고 있는 개체인 경우에는, 헌팅틴이 37개 초과의 글루타민 잔기를 갖는 폴리글루타민 영역을 갖는다. 헌팅턴병 (HD)이외에, 다른 공지된 폴리글루타민-반복 질환 및 관련 단백질로는 근간대성 간질이 동반된 무도병아데토시스 (dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA) (아트로핀-1); 척수소뇌성 실조증 1형 (아탁신-1) ; 척수소뇌성 실조증 2형 (아탁신-2); 마차도-조세프병 (Machado-Joseph disease, MJD)으로도 칭해지는 척수소뇌성 실조증 3형 (아탁신-3); 척수소뇌성 실조증 6형 (알파 1a-전압 의존성 칼슘 채널); 척수소뇌성 실조증 7형 (아탁신-7); 및 케네디병 (Kennedy disease)으로도 공지된 척수 및 구근 위축증, SBMA (안드로겐 수용체)가 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 환자, 특히 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 III에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 폴리글루타민-반복 질환 또는 CAG 반복 확장 질환의 치료 방법이 제공된다. 추가의 실시양태에 따라, 환자, 특히 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 III에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 헌팅턴병 (HD), 근간대성 간질이 동반된 무도병아데토시스 (DRPLA), 척수소뇌성 실조증 1형, 척수소뇌성 실조증 2형, 척수소뇌성 실조증 3형 (마차도-조세프병), 척수소뇌성 실조증 6형, 척수소뇌성 실조증 7형 또는 척수 및 구근 위축증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 단독 활성제로 또는 인지 장애의 치료 및(또는) 정신병의 치료에 사용되는 다른 약제, 예를 들어 다른 PDE4 억제제, 칼슘 채널 차단제, 콜린작동성 약물, 아데노신 수용체 조절제, 암파킨 NMDA-R 조절제, mGluR 조절제 및 콜린에스테라제 억제제 (예를 들어, 도네페질, 리바스티지민 및 글란타나민)와 같은 다른 제약학적 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조합물에서, 각 활성 성분은 그들의 통상의 투여량 범위에 따라 또는 그들의 통상의 투여량 범위 미만의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 여러가지 고려사항들 중에서도 특히 치료하고자 하는 특정 증후군, 증상의 중증도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 사용되는 특정 화합물, 효능, 화합물의 독성학적 프로필, 화합물의 약동학적 프로필 및 임의의 해로운 부작용의 존재 여부를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 상기한 공지된 화합물과 같은 PDE4 억제제에 통상적인 투여량으로 포유동물에 투여된다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 0.01 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 70 mg/kg/일, 특히 0.5 내지 10 mg/kg/일의 투여량으로, 1회 투여 또는 다회 투여로, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 0.1 내지 50 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 정맥내 투여를 위해서는, 화합물은 1회 투여 또는 다회 투여로, 예를 들어 0.001 내지 50 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일, 특히 0.01 내지 1 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 0.1 내지 10 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 과정을 수행함에 있어서, 특정 완충제, 매질, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한하고자 하는 것이 아니라 논의가 제공되는 특정 문맥에서 중요하거나 또는 가치가 있는 것으로 당업자가 인지할 모든 관련 물질들을 포함하는 것으로 해석되어야 함은 물론이다. 예를 들어, 종종 한 완충계 또는 배양 매질을 다른 것으로 치환하여, 동일하지 않더라도 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 하지 않고도, 본원에 개시된 방법 및 과정을 사용하는 데 있어서 이러한 치환이 최적으로 그들의 목적을 달성할 수 있도록 하는 이러한 체계 및 방법론에 대한 충분한 지식을 갖고 있을 것이다.
이제 본 발명은 하기 비제한적 실시예를 통하여 추가로 기재될 것이다. 이들 실시예의 개시 내용을 적용함에 있어서, 본 발명에 따라 개시된 방법의 다른 및 다양한 실시양태들이 확실히 당업자에게 제시될 수 있는 것임을 명심해야 한다.
상기에서 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨로 나타내고, 달리 언급이 없으면, 모든 부 및 백분율은 중량을 기준한다.
상기 및 하기에서 인용된 모든 출원, 특허 및 공개 문헌의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 인용된다.
실시예 1
3-클로로메틸피리딘 N-옥시드
피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (8.0 g, 49 mmol)를 빙냉된 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 2 X 100 mL 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 아세트산 (50 mL) 중 32％ 과아세트산을 여액에 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 냉각된 포화 수성 NaHCO3로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 수득된 고체를 헥산으로 연화시키고, 진공하에 건조시켜 백색 결정질 고체로서 3-클로로메틸피리딘 N-옥시드 (2.0 g, 수율 29％)를 수득하였다.
화합물 2-클로로메틸피리딘 N-옥시드 및 4-클로로메틸피리딘 N-옥시드를 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 2
4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)피리딘
4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피리딘 (0.28 g, 1.0 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 DMF (4 mL) 중 NaH (60％ 광물유 분산액 200 mg, 5.0 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 3-클로로메틸피리딘 N-옥시드 (300 mg, 2.0 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 물로 조심스럽게 켄칭시키고, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL)에 분배시켰다. EtOAc 층을 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중 30％ MeOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시피리딘-3-일메틸)피리딘 (64 mg, 수율 16％)을 수득하였다.
하기의 화합물을 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
a) tert-부틸 3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조에이트
b) tert-부틸 4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조에이트
c) N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-[2-(2-테트라히드로피라닐)-2H-테트라졸-5-일]아닐린
d) 3-클로로-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린 MS (ES): m/z 427 [M+1]
e) tert-부틸 3-아미노-N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조에이트.
실시예 3
4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산
tert-부틸 4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조에이트 1.75 g (3.44 mmol), 디클로로메탄 33.5 mL 및 트리플루오로아세트산 8.4 mL로 이루어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O 50 mL로 세척하였다. 그 후, H2O 50 mL를 첨가하고, 10％ 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 합한 수성층을 디클로로메탄 2 x 50 mL로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2 중 10％ MeOH를 사용하는 SiO2 상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 물질을 CH3CN으로 연화시켜 황갈색 분말로서 표제 화합물 1.09 g (수율 73％)을 수득하였다.
하기의 화합물을 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산 MS (ES): m/z 435 [M+1]
3-아미노-N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산 MS (ES): m/z 453.1 [M+1]
실시예 4
N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)아닐린
N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-[2-(2-테트라히드로피라닐)-2H-테트라졸-5-일]아닐린 (1.5 g, 0.26 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고, 1N HCl 3 mL를 첨가하였다. 실온에서 6시간 후에, 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 혼합물을 pH = 5로 중화시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 레디셉 (RediSep) 컬럼 (10 g, 실리카 겔)에 로딩하고, 생성물을 EtOAc 중 0％ MeOH 내지 EtOAc 중 5％ MeOH의 선형 기울기를 사용하여 20분에 걸쳐 용리시켜 백색 분말로서 생성물 0.96 g을 수득하였다.
실시예 5
타입 4 포스포디에스테라제 억제 활성의 시험관내 측정
재조합 효소를 발현하는 바큘로바이러스-감염 Sf9 세포로부터 인간 PDE4를 얻었다. hPDE-4D6을 코딩하는 cDNA를 바큘로바이러스 벡터 내로 서브클로닝하였다. 곤충 세포 (Sf9)를 바큘로바이러스로 감염시키고, 단백질이 발현될 때까지 세포를 배양하였다. 바큘로바이러스-감염 세포를 용해시키고, 용해물을 hPDE-4D6 효소원으로 사용하였다. 효소를 DEAE 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 부분적으로 정제하였다. 이 과정을 다른 PDE-4 효소를 코딩하는 cDNA를 사용하여 반복할 수 있다.
분석시험:
타입 4 포스포디에스테라제는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 5'-아데노신 모노포스페이트 (5'-AMP)로 전환시킨다. 뉴클레오티다제는 5'-AMP를 아데노신으로 전환시킨다. 따라서, PDE4 및 뉴클레오티다제의 합쳐진 활성은 cAMP를 아데노신으로 전환시킨다. 아데노신은 중성 알루미나 컬럼에 의하여 cAMP로부터 용이하게 분리된다. 이 분석 시험에서 포스포디에스테라제 억제제는 cAMP의 아데노신으로의 전환을 막으며, 결과적으로, PDE4 억제제는 아데노신을 감소시킨다.
hPDE-4D6을 발현시키는 세포 용해물 (40 ul)을 분석시험 믹스 50 ul 및 억제제 10 ul와 합하고, 12분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 분석시험 성분의 최종 농도는 0.4 ug 효소, lO mM 트리스-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 3 uM cAMP, 0.002 U 5'-뉴클레오티다제 및 3 x 104 cpm [3H]cAMP였다. 비등하는 5 mN HCl 100 μ1를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물의 75 μl의 분취량을 각 웰로부터 알루미나 컬럼 (멀티플레이트; 밀리포어 (Multiplate; Millipore))으로 옮겼다. 2000 rpm에서 2분 동안 회전시켜 표지된 아데노신을 옵티플레이트 (OptiPlate) 내로 용리시키고, 웰당 150 μl의 섬광액 (scintillation fluid)을 옵티플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 약 30분 동안 진탕하고, [3H] 아데노신의 cpm을 왈락 트리플럭스 (Wallac Triflux; 등록상표)를 사용하여 측정하였다.
모든 시험 화합물을 100％ DMSO에 용해시키고, DMSO의 최종 농도가 0.1％가 되도록 분석물을 희석시켰다. DMSO는 이 농도에서 효소 활성에 영향을 미치지 않는다.
아데노신 농도의 감소는 PDE 활성의 억제를 나타낸다. 0.1 nM 내지 10,000 nM 범위의 화합물의 6 내지 12개의 농도를 스크리닝한 다음, 약물 농도 대 3H-아데노신 농도를 플롯팅하여 pIC50값을 측정하였다. 비선형 회귀추정 소프트웨어 (어세이 익스플로어 (Assay Explorer; 등록상표))를 사용하여 pIC50 값을 평가하였다.
본 발명의 바람직한 화합물에 대한 IC50값은 1000 nM 미만, 특히 100 nM 미만이었다.
실시예 6 (방법 A)
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 래트의 수동적 기피
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. and O'Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 장치 (모델 E10-16SC, 미국 펜실베니아주 앨렌타운 소재 콜본 인스트러먼츠 (Coulbourn Instruments) 제품)는 기요틴 (guillotine) 문에 의해 어둡게 한 칸과 연결된 조명을 설치한 칸을 갖는 두 개의 칸막이 방으로 이루어졌다. 어두운 칸의 바닥은 스텐레스 강 막대로 이루어져 있고, 이를 통하여 전기 발바닥-쇼크가 일정한 전류원으로부터 전달될 수 있다. 먼저, 모든 실험 군을 실험 시작 하루 전에 장치에 익숙하도록 했다. 훈련하는 동안에, 래트 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라그-덜리종 (Spraque-Dawley) (Harlan))를 문을 올리기 전에 1분 동안 기요틴 문이 닫힌, 조명이 설치된 칸에 넣어두었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 기록하였다. 래트가 어두운 칸으로 들어간 후에, 문을 닫고 3초간 0.5 mA의 전기 쇼크를 주었다. 24시간 경과 후에, 래트에게 0.1 mg/kg MK-801 또는 식염수를 투여하였고, 30분 후에 (체류 시험을 시작하기 30분 전에) 식염수 또는 시험 화합물 (0.1 내지 2.5 mg/kg의 투여량, 복강내)을 주사하였다. 다시, 래트를 기요틴 문을 열어둔 채로 조명이 설치된 칸에 넣었다. 어두운 칸으로 들어가는 잠복기를 최대 180초 동안 기록하였고, 이 시점에서 시험을 종결하였다.
모든 데이타를 분산 분석법 (ANOVA)으로 분석하였고, 큐만-쿨스 (Kewman-Keuls) 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 실험을 수행한 경험이 없는 래트는 조명이 설치된 칸에서 어두운 칸으로 건너가는데 평균 30초 미만이 소요되었다. 그러나, 전기 쇼크에 노출된 뒤 24시간 후에 비히클로 예비처치한 래트의 대부분은 다시 어두운 칸으로 들어가지 않았고, 평균 잠복기가 최대 175초 (p < 0.00l)로 증가되었다. MK-801 (0.1 mg/kg)로 예비처치한 경우는 비히클 (p < 0.00l)과 비교할 때, 이 잠복기가 현저하게 감소되었다. MK-801의 이러한 기억 상실 효과는 실제 시험 화합물에 의해서는 투여량-의존 방식으로 통계적으로 유의한 방식으로 역전되었다.
실시예 6 (방법 B)
학습 및 기억에 대한 생체내 시험인 래트의 방사형 미로 과제
문헌 [Zhang, H.-T., Crissman, A. M., Dorairaj, N. R., Chandler, L. J. and O'Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204]에 이미 기술된 바에 따라 시험을 수행하였다. 처음 사육한 날로부터 5일 후, 래트 (250 내지 350 g 중량의 수컷 스프라그-덜리종(Harlan))를 8 개의 암 (arm)을 가진 방사상 미로 (각 암은 60 x 10 x 12 cm 길이이고, 미로는 바닥에서 위로 70 cm 상승되어 있음)에 넣었고, 2일 동안 적응시켰다. 그 다음, 래트를 각각 음식 웰에 근접하게 놓인 음식 펠릿과 함께 5분 동안 미로의 중앙에 둔 다음, 다음 날은 암 끝에 있는 웰에 두고, 하루에 2회 수행하였다. 다음으로, 무작위로 선택된 4개의 암에 각각 하나의 음식 펠릿을 미끼로 놓았다. 래트를 중앙 플랫폼 (직경 26 cm)에 15 초간 가두어 둔 다음, 음식의 모든 펠릿을 수집하거나 또는 10분이 경과할 때까지 (어떤게 먼저 일어나든지), 미로를 통하여 자유롭게 움직이도록 하였다. 4개의 매개변수를 기록하였다: 1) 수행 기억 오차, 즉, 동일한 시험을 하는 동안 이미 방문했던 미끼가 있는 암으로의 입장; 2) 기준 (reference) 기억 오차, 즉, 미끼가 없는 암으로의 입장; 3) 총 암 입장; 및 4) 시험 기간 (초), 즉, 미로에서 모든 펠릿을 수집하는데 소요된 시간. 5회의 연속적인 시험에서 수행 기억 오차가 0이고, 평균 기준 기억 오차가 1 미만인 경우, 래트에게 약물 시험을 시작하였다. MK-801 또는 식염수를 주사하고, 15분 후에 (시험 45분 전에) 비히클 또는 시험 약제를 주사하였다. 실험을 미로 밖의 수 개의 가시적인 신호를 갖는 불이 켜진 방에서 수행하였다.
모든 데이타를 분산 분석법 (ANOVA)으로 분석하고, 큐만-쿨스 시험을 사용하여 개별 비교를 행하였다. 대조군과 비교할 때, MK-801 (0.1 mg/kg, 복강내)의 경우 수행 및 기준 기억 오차 (p < 0.0l) 모두의 빈도수가 증가하였다. 수행 기억 대한 MK-801의 이러한 기억 상실 효과는 실제 시험 화합물을 투여량 의존 방식으로 투여함으로써 통계적으로 유의한 방식으로 역전되었다.
상기 실시예는 상기 실시예에서 사용된 것을 본 발명의 일반적으로 또는 구체적으로 기술된 반응물 및(또는) 수행 조건들로 대체하여 유사한 성공을 거두면서 반복될 수 있다.
본 발명은 특정 화합물의 제조에 대해서 예시되었지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명이 변형 및 변경될 수 있다는 것은 명백하다.
본 출원은 그의 전문이 본원에 참고로 인용된 2002년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/427,221호 우선권의 이점을 청구한다.

Claims (84)

  1. 광학 활성 화합물이 그의 개별 거울상이성질체 중 하나 또는 라세미 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물 형태일 수 있는 하기 화학식 I 내지 III의 니트록시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식들에서,
    A, B 및 D 중 하나는 N-O이고, 나머지는 CR6이고;
    R1은 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R2는 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환되거나, 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환되거나, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 아릴알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭기,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기, 또는
    비치환되거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, OCF3, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 부분이 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화되고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 헤테로고리-알킬기이고;
    R3은 H,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF3, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 피롤릴, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로고리)테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R4-L- 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R4-L- 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 헤테로아릴, 또는
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기이고;
    R4는 H,
    비치환되거나, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    각각의 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 카르복시클릭 부분이 탄소 원자를 5 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 부분적으로 불포화된 카르보고리-알킬기,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환되거나, 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노, 메틸 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-기에 의해 임의로 대체되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기, 또는
    비치환되거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노, 메틸 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 헤테로시클릭 부분이 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화되고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 헤테로고리-알킬기이고;
    L은 단일 결합, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼이고, 이 때 하나 이상의 -CH2-기는 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR5-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2NR5-, -NR5SO2-, -CO-, -NR5CO-, -CONR5-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-에 의해 임의로 대체되고;
    R5는 H,
    비치환되거나, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는
    비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노, 메틸 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬이고;
    R6은 H, 할로겐, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, CN 또는 히드록실이고;
    R7은 H,
    비치환되거나, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환되거나, 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환되거나, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고(거나) 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나), 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 아릴알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기, 또는
    비치환되거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노, 메틸 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 헤테로시클릭 부분이 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화되고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 헤테로고리-알킬기이고;
    R8은 H, 또는
    비치환되거나, 할로겐, 시아노 및(또는) C1-4-알콕시에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R9는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 각각의 경우에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알킬티오이고;
    R10은 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된 -CO-C1-4-알킬이거나, 또는 이고;
    R11은 H, 또는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R12는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R13은 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    G는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환된 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서, B가 N-O인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물이고, R1이 메틸 또는 디플루오로메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물이고, R2가 시클로알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물이고, R2가 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시프로필, 페녹시부틸, 클로로페닐에틸, 메톡시페닐에틸, 클로로페닐에테닐, 클로로페녹시에틸, 클로로페닐프로필, 메톡시펜프로필, 메톡시펜부틸, 클로로펜부틸, 니트로펜부틸 또는 클로로페닐아미노에틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물이고, R2가 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 또는 인단-2-일인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물이고, R2가 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시에틸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물이고, R2가 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸 또는 메틸피페라지닐에틸인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I의 화합물이고, R2가 시클로펜틸, 테트라히드로푸라닐, CHF2, 메톡시에틸, 시클로프로필메틸, 펜에틸, 펜프로필, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시부틸, 페닐아미노에틸, 인단-2-일, 피리딜에틸 또는 피리딜프로필인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3이 각각의 경우에 비치환되거나 1회 이상 치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 푸라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3이 OH, F, Cl, CF3, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CN, 비닐, CH2OH, CONHOH, CONH2, 메틸렌디옥시, COOH 또는 이들의 조합에 의해 치환된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3이 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 할로겐, COOH 및(또는) CN에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3이 R4-, R4-O-, R4-CO-, R4-NH-CO-, R4-SO2-NH-, R4-SO2-NHCO-, R4-SO2-NH-알킬렌-O-, NH2-알킬-NH-CO-, R4-알킬렌-NH-CO-, 알킬-CO-NH-알킬-, 메틸, 에틸, Cl, F, CN, OCH3, CF3, 아미노, 니트로, CH2OH 또는 COOH에 의해 치환된 아릴인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3이 R4-SO2-NH-에 의해 치환된 페닐이고, R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3이 R4-SO2-NH-알킬렌-O-에 의해 치환된 페닐이고, R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 페닐이고, 알킬렌이 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R3이 R4-L-에 의해 치환된 페닐이고, R4가 페닐, 테트라졸릴, 옥사지닐, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 피리딜, 메틸피리딜, 피롤리닐, 메틸피롤리닐, 피페라디닐 또는 메틸피페라디닐이고, L이 단일 결합, -O-, -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-O-, -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -CH2-NH-CH2CH2-O-, -CO-NH-, -NH-CO- 또는 -CONHSO2-인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R6이 H 또는 F인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물이고, R7이 할로겐에 의해 임의로 치환된 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물이고, R7이 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물이고, R8이 H 또는 C2H5인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물이고, R9가 CH3 또는 C2H5인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물이고, R10이 -CO-C1-4-알킬인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물이고, R11이 -CH3인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물이고, R12 및 R13이 각각 독립적으로 -CH3 또는 -CH2CH3인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, X 및 Y가 각각 O인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물이고, G가 -CH2CH2-인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, D가 N-O인 화합물.
  31. 제1항에 있어서,
    각각의 아릴기가 독립적으로 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, 아실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐 또는 페녹시에 의해 임의로 1회 이상 치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐기이고;
    각각의 헤테로아릴기가 독립적으로 하나 이상의 위치에서 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 카르복시, 메틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티알릴, 옥사티알릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 이속사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 푸리닐, 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐 또는 벤즈옥사지닐기이고;
    각각의 헤테로고리기가 독립적으로 헤테로아릴기, 또는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 카르복시, 메틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐기인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로고리-알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭이고; R3이 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고; R3이 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 페닐 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 시클로펜틸이고; R3이 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, B가 N-O인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, B가 N-O이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R3이 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 3-피리딜 또는 페닐인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, B가 N-O이고, R3이 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 3-피리딜 또는 페닐인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R3이 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 3-피리딜 또는 페닐인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, B가 N-O이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R3이 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 3-피리딜 또는 페닐인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R3이 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, B가 N-O이고, R3이 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R3이 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, B가 N-O이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R3이 3 또는 4 위치에서 치환된 페닐인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R3이 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸페닐인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, B가 N-O이고, R3이 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R3이 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 CHF2이고, B가 N-O이고, R2가 시클로펜틸, CHF2, 시클로프로필메틸, 피리딜에틸 또는 테트라히드로푸라닐이고, R3이 3-피리딜, 3-COOH-페닐, 3-Cl-페닐, 3-시아노-페닐, 3-에틸술폰아미도-페닐, 3-테트라졸-5-일-페닐, 3-히드록시메틸-페닐, 3-니트로-페닐, 4-피리딜, 4-COOH-페닐, 4-시아노-페닐, 4-에틸술폰아미도-페닐, 4-테트라졸-5-일-페닐 또는 4-히드록시메틸-페닐인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, R3이 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물이고, R7이 시클로알킬이고; R8이 H 또는 C2H5인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물이고, R7이 시클로알킬이고; R8이 H 또는 C2H5이고; R3이 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물이고, R7이 시클로펜틸이고; R8이 H 또는 C2H5이고; R3이 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II의 화합물이고, R7이 시클로펜틸이고; R8이 H 또는 C2H5이고; R3이 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, R3이 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물이고, R9가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R10이 COCH3 또는 (식 중, R11은 -CH3이고; X 및 Y는 둘 다 O 또는 S이고; G는 -CH2CH2-임)인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물이고, R3이 H이거나, 각각의 경우에 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R9가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R10이 COCH3 또는 (식 중, R11은 -CH3이고; X 및 Y는 둘 다 O 또는 S이고; G는 -CH2CH2-임)인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III의 화합물이고, R3이 치환되거나 비치환된 페닐이고; R9가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; R10이 COCH3 또는 (식 중, R11은 -CH3이고; X 및 Y는 둘 다 O 또는 S이고; G는 -CH2CH2-임)인 화합물.
  64. 제1항에 있어서,
    B가 N-O이고;
    R1이 메틸 또는 디플루오로메틸이고;
    R2가 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 펜에틸, 펜프로필, 펜부틸, 페닐에테닐, 페녹시에틸, 페녹시프로필, 페녹시부틸, 클로로페닐에틸, 메톡시페닐에틸, 클로로페닐에테닐, 클로로페녹시에틸, 클로로페닐프로필, 메톡시펜프로필, 메톡시펜부틸, 클로로펜부틸, 니트로펜부틸, 클로로페닐아미노에틸, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 인단-2-일 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시에틸, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리딜프로필, 피페라지닐메틸, 피페라지닐에틸, 메틸피페라지닐에틸, 시클로펜틸, CHF2, 메톡시에틸, 시클로프로필메틸 또는 페닐아미노에틸이고;
    R3이 각각의 경우에 비치환되거나 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R6이 H 또는 F이고;
    R7이 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R8이 H 또는 C2H5이고;
    R9가 CH3 또는 C2H5이고;
    R10이 -CO-C1-4-알킬이고;
    R11이 -CH3이고;
    R12 및 R13이 각각 독립적으로 -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    X 및 Y가 각각 O이고;
    G가 -CH2CH2-인 화합물.
  65. 제1항에 있어서,
    A, B 및 D 중 하나가 N-O이고, 나머지는 CH이고;
    R1이 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
    R2가 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 임의로 하나 이상의 -CH2CH2-기는 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환되거나, 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환되거나, 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, CF3, OCF3, 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고, 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 아릴알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭기,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기, 또는
    비치환되거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, OCF3, 히드록시, 아릴, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 알킬 부분에서 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 임의로 대체되고, 하나 이상의 -CH2-기가 각각 -O- 또는 -NH-에 의해 임의로 대체되고(거나) 알킬 부분이 할로겐, 옥소, 히드록시, 시아노 또는 이들의 조합에 의해 임의로 치환되고, 헤테로시클릭 부분이 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화되고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 헤테로고리-알킬기이고;
    R3이 H,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, OCF3, 아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 2(-헤테로고리)테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R4-L- 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시, 트리알킬실릴옥시, R4-L- 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 헤테로아릴이고;
    R4가 H,
    비치환되거나, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    각각의 알킬 부분이 독립적으로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 카르보시클릭 부분이 탄소 원자를 5 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 부분적으로 불포화된 카르보고리-알킬기,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 알콕시, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬,
    비치환되거나, 시클로알킬 부분 및(또는) 알킬 부분에서 할로겐, 옥소, 시아노, 히드록시, 알킬, 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 4 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐 또는 알킬술포닐에 의해 1회 이상 치환된 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴,
    비치환되거나, 아릴 부분에서 할로겐, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 아미노, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노 또는 메틸에 의해 치환되고, 아릴 부분이 탄소 원자를 6 내지 14개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 7 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기, 또는
    비치환되거나, 헤테로시클릭 부분에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, CF3O, 니트로, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고(거나) 알킬 부분에서 할로겐, 시아노, 메틸 또는 이들의 조합에 의해 치환되고, 헤테로시클릭 부분이 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화되고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖고, 알킬 부분이 분지되거나 비분지되고 탄소 원자를 1 내지 5개 갖는 헤테로고리-알킬기이고;
    L이 단일 결합, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 2가 지방족 라디칼이며, 이 때 하나 이상의 -CH2-기는 각각 -O-, -S-, -NR5-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -NR5CO-, -CONR5-, -NHCONH-, -OCONH, -NHCOO-, -SCONH-, -SCSNH- 또는 -NHCSNH-이고;
    R5가 H,
    비치환되거나, 할로겐, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 옥소 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R7이 H,
    비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬,
    비치환되거나, 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환된 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는
    비치환되거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 아미노, 아미노메틸, 아미노알킬, 아미노알콕시 디알킬아미노, 히드록시알킬, 히드록삼산, 테트라졸-5-일, 히드록시알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 페녹시 또는 이들의 조합에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 고리 원자가 N, O 또는 S 원자인 고리 원자를 5 내지 10개 갖는 포화, 부분적으로 포화 또는 불포화된 헤테로시클릭기이고;
    R8이 H, 또는
    비치환되거나, 할로겐, 시아노, 및(또는) C1-4-알콕시에 의해 1회 이상 치환되고, 하나 이상의 -CH2CH2-기가 각각의 경우에 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R9가 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 각각의 경우에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 알킬티오이고;
    R10이 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된 -CO-C1-4-알킬이거나, 또는 이고;
    R11이 H, 또는 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R12가 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    R13이 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환되고, 분지되거나 비분지된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고;
    X 및 Y가 각각 독립적으로 O 또는 S이고;
    G가 비치환되거나, 할로겐에 의해 1회 이상 치환된 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 화합물.
  66. 제1항에 있어서,
    3'-클로로-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    3'-클로로-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민,
    3'-시아노-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민,
    4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민,
    3,4-비스(디플루오로메톡시)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민,
    3'-시아노-4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민,
    3'-클로로-4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)디페닐아민,
    4'-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산,
    N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-아미노벤조산,
    N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-[3-(4-클로로페닐)프로프-1-일옥시-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-[3-(2-인다닐옥시)-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-[4-메톡시-3-(3-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-[4-메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    N-[3-(2-메톡시에톡시)-4-메톡시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-아미노벤조산,
    3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    3-시클로프로필메틸옥시-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-((3R)-테트라히드로푸릴옥시)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    3-시클로펜틸옥시-4-디플루로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    3-시클로프로필메틸옥시-4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    비스-3,4-디플루오로메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4'-(2H-테트라졸-5-일)디페닐아민,
    N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아민,
    N-(3-시클로펜틸옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아민,
    N-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아민,
    N-(4-디플루오로메톡시-3-(3R)-테트라히드로푸릴옥시페닐)-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아민,
    3-시클로펜틸옥시-3'-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-3'-(1-프로판술포닐아미노)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    3-시클로펜틸옥시-4'-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4'-(1-프로판술포닐아미노)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    3-시클로프로필메톡시-3'-에탄술포닐아미노-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    4-디플루오로메톡시-3'-에탄술포닐아미노-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민,
    4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민,
    3'-클로로-4-메톡시-3-[2-(2-피리딜)에톡시]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    3'-클로로-4-메톡시-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-[(3R)-테트라히드로푸릴옥시]디페닐아민,
    3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-4'-[2-(5-옥소피롤리디닐)메톡시]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)디페닐아민,
    3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(3-아미노카르보닐페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    3,4-비스디플루오로메톡시-N-(3-카르복시-4-클로로페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    3,4-비스디플루오로메톡시-N-(4-(1-피롤-1-일)페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-메톡시-3-(R)-테트라히드로푸릴옥시-N-(3-카르복시-4-클로로페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-메톡시-3-(R)-테트라히드로푸릴옥시-N-(3-카르복시페닐)-N-(1-옥시-4-피리딜메틸)아닐린,
    4-메톡시-3-(R)-테트라히드로푸릴옥시-N-(3-피리딜)-N-(1-옥시-4-피리딜메틸)아닐린,
    3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-N-(4-카르복시-3-클로로페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(4-시아노페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸))아미노벤조푸란,
    2-아세틸-7-메톡시-4-(N-페닐-N-(1-옥시-4-피리딜메틸))아미노벤조푸란,
    2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(3-카르복시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸))아미노벤조푸란,
    1-시클로펜틸-3-에틸-6-(N-(3-카르복시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸))아미노인다졸,
    2-아세틸-7-메톡시-4-(N-(4-아세틸페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸))아미노벤조푸란,
    N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-4-메틸술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-(4-플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    3-클로로-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    3-아미노-N-(5-플루오로-1-옥시-3-피리딜메틸)-N-(4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]벤조산,
    3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-2-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-5-트리플루오로메틸벤조산,
    4-에틸술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-(2-플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-(3-클로로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    3-아미노-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-6-트리플루오로메틸벤조산,
    4-아미노-N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-4-메틸술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-페닐술포닐아미노카르보닐아닐린,
    3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(5-플루오로-1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-플루오로-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-5-플루오로-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    4-아미노-N-(3-시클로부틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    4-아미노-N-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    4-아미노-N-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-4-(3,4-디플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-아미노-N-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-4-(4-플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-(2,4-디플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-(3,4-디플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    N-[4-디플루오로메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-4-에틸술포닐아미노카르보닐-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    3-아미노-N-(3,4-디메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    4-(3,4-디플루오로페닐)술포닐아미노카르보닐-N-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    3-아미노-N-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    4-아미노-N-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-(4-디플루오로메톡시-3-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시피리딘-3-일메틸)피리딘,
    N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-[2-(2-테트라히드로피라닐)-2H-테트라졸-5-일]아닐린,
    N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)아닐린; 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되고, 광학 활성 화합물이 그의 개별 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물 형태인 화합물.
  67. 제1항에 있어서,
    4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시피리딘-3-일메틸)피리딘,
    N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-4-[2-(2-테트라히드로피라닐)-2H-테트라졸-5-일]아닐린,
    3-클로로-N-[4-메톡시-3-((3R)-3-테트라히드로푸라닐)옥시페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)아닐린,
    4-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    3-아미노-N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)벤조산,
    N-[비스-3,4-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(1-옥시-3-피리딜메틸)-3-(2H-테트라졸-5-일)아닐린; 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되고, 광학 활성 화합물이 그의 개별 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물 형태인 화합물.
  68. 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 제1항의 화합물이 0.1 내지 50 mg의 단위 투여량으로 제공된 조성물.
  70. 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PDE4 효소를 억제하고(거나) 인지력을 강화하고(거나) 정신병을 치료하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 화합물을 0.01 내지 100 mg/kg (체중)/일의 양으로 투여하는 방법.
  72. 제70항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  73. 제70항에 있어서, 상기 환자가 인지 장애 또는 감퇴를 앓고 있는 것인 방법.
  74. 제70항에 있어서, 상기 환자가 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증, 다발성 전신 위축증, 정신분열증, 파키슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, 척수 손상, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 당뇨병 관련 인지 장애, 마취제의 조기 노출로 인한 기억 결핍, 다중경색 치매, HIV, 심혈관 질환 또는 연령 관련 인지 감퇴로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  76. 제74항에 있어서, 상기 환자가 치매로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.
  77. 제70항에 있어서, 상기 환자가 정신병을 앓고 있는 것인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 정신병이 정신분열증, 양극성 우울증 또는 조울증, 주요 우울증, 약물 중독 또는 모르핀 의존증인 방법.
  79. cAMP 수준의 감소와 관련된 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  80. 제70항에 있어서, 환자를 치료하여 PDE4 효소를 억제시키는 방법.
  81. 알레르기성 또는 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  82. 질환 또는 손상으로 인한 신경퇴화를 앓고 있는 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  83. 제82항에 있어서, 질환 또는 손상이 뇌졸중, 척수 손상, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축성 측삭경화증 (ALS) 또는 다발성 전신 위축증 (MSA)인 방법.
  84. 제74항에 있어서, 상기 환자가 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 크루츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 대뇌 노쇠, 다중경색 치매, 급성 신경 질환, HIV 또는 심혈관 질환으로 인한 기억 장애를 앓고 있는 것인 방법.
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