JPH09506892A - 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般化学式（1）で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドにおいて、Ｙはハロゲン原子またはＲ¹が随意に置換されたアルキル基である基−ＯＲ¹であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−またはＲ⁸が水素原子またはアルキル基である−Ｎ(Ｒ⁸)−であり、Ｒ²は随意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、Ｒ³は水素またはハロゲン原子、またはＲ⁹が水素原子、または随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、あるいはアルカノイル基、またはフォルミル、カルボキシアミドあるいはチオカルボキシアミド基である−ＯＲ⁹基であり、Ｒ⁴は基−(ＣＨ₂)_nＡｒであり、この式のＡｒは酸素、硫黄または窒素原子から選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に含む単環または二環式アリル基であり、ｎはゼロまたは整数１、２または３であり、Ｒ⁵は酸素、硫黄または窒素原子から選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に含むＣ_3-9炭素環式ケトンであり、Ｒ⁶が水素原子または随意に置換したアルキル基であり、Ｒ⁷は水素原子、または随意に置換されたアルキル基である。本発明による化合物は強力かつ選択的ホスホジエステラーゼIV型阻害剤であり、不所望の炎症性応答または筋肉痙攣が存在する喘息のごとき疾患に対する予防と治療に有益である。

Description

【発明の詳細な説明】 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（IV型）阻害剤と してのその使用 本発明は、一連の新規な三置換フェニル誘導体、それらの調製方法、それらを 含有する医薬品組成物、および医学におけるそれらの使用に関するものである。 多くのホルモンおよび神経伝達物質は、サイクリックアデノシン３',５'−一 リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルを上昇させることによって組織機能を調節す る。ｃＡＭＰの細胞内レベルは、合成および分解を制御する機構によって調節さ れる。ｃＡＭＰの合成はアデニル(adenylyl)シクラーゼによって制御されるが、 これはフォルスコリンのごとき薬剤によって直接に活性化することもできるし、 あるいはアデニル(adenylyl)シクラーゼと結合する細胞表面受容体に特異的なア ゴニストを結合させることによって間接的に活性化することもできる。ｃＡＭＰ の分解は一群のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソエンザイムによって制御 されるが、これはまたサイクリックグアノシン３',５'−一リン酸(ｃＧＭＰ)の 分解をも制御する。現在まで、この群に属する７種が記載されているが、(ＰＤＥ Ｉ〜VII)、それらの分布状態は組織に応じて異なっている。これは、ＰＤＥアイ ソエンザイムの特異的な阻害剤が様々な組織中において相異なるｃＡＭＰの上昇 をもたらす可能性のあることを示唆している[ＰＤＥの分布、構造、機能および 調節に関する総説としては、ビーボおよびリーフスナイダー(Beavo & Reifsnyder )(１９９０)ＴＩＰＳ、１１：１５０〜１５５並びにニコルソン（Nicholson）等 (１９９１)ＴＩＰＳ、１２：１９〜２７を参照されたい］。 炎症性白血球中におけるｃＡＭＰの上昇はそれらの活性化の抑制をもたらすこ とを示す明確な証拠がある。さらにまた、気道平滑筋中におけるｃＡＭＰの上昇 は鎮痙効果を有している。これらの組織においては、ＰＤＥIVはｃＡＭＰの加水 分解に関して重要な役割を演じる。それ故、ＰＤＥIVの選択的阻害剤は抗炎症作 用および気管支拡張作用を及ぼすことによって喘息のごとき炎症性疾患に対する 治療効果を示すものと期待することができる。 ＰＤＥIV阻害剤の設計は、現在までのところ限られた成功しか収めていない。 すなわち、合成された可能なＰＤＥIV阻害剤の多くは効力が足りなかったり、お よび／または２種以上のＰＤＥアイソエンザイムを非選択的に阻害し得るもので あったりした。生体内におけるｃＡＭＰの広範な役割を考えると、選択的作用の 欠如は特に大きな問題であった。それ故、他のＰＤＥアイソエンザイムに対して ほとんどもしくは全く作用を及ぼすことなしにＰＤＥIVに対して阻害作用を及ぼ す強力な選択的ＰＤＥIV阻害剤が要望されているのである。 この度本発明者等は、それぞれが既知の構造的に類似した化合物と比較して他 のＰＤＥアイソエンザイムに対してほとんどもしくは全く阻害作用を及ぼさない 濃度においてＰＤＥIVの強力な阻害剤を成す一連の新規な三置換フェニル誘導体 を発見した。これらの化合物はヒトの組換えＰＤＥIVエンザイムを阻害すると共 に、単離された白血球中においてｃＡＭＰを上昇させる。本発明の化合物は従っ て医学に、特に喘息の予防と治療において有用である。 このように、本発明の一側面に従えば、次の化学式（1）で表される化合物、 ならびにその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドが提供される この化学式において、 Ｙはハロゲン原子またはＲ¹が随意に置換されたアルキル基である−ＯＲ¹基で あり、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−またはＲ⁸が水素原子またはアルキル基である−Ｎ(Ｒ⁸)− であり、 Ｒ²は随意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロ ア ルケニル基であり、 Ｒ³は水素またはハロゲン原子、またはＲ⁹が水素原子、または随意に置換され たアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、あるいはアルカノイル基、また はフォルミル、カルボキシアミドあるいはチオカルボキシアミド基である−ＯＲ⁹ 基であり、 Ｒ⁴は−(ＣＨ₂)_nＡｒであり、この式のＡｒは酸素、硫黄または窒素原子から 選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に含む単環または二環式アリル基であり、 ｎはゼロまたは整数１、２または３であり、 Ｒ⁵は酸素、硫黄または窒素原子から選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に 含むＣ_3-9炭素環式ケトンであり、 Ｒ⁶が水素原子または随意に置換したアルキル基であり、 Ｒ⁷は水素原子、または随意に置換されたアルキル基である。 ここで化学式（1）の化合物はＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷基の性質によって 、１つまたは複数個のキラル中心を有することがある。１つまたは複数個のキラ ル中心が有るとき、鏡像異性体またはジアステレオマーが存在することがあり、 本発明は、ラセミ化合物を含む、上記全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよ びその混合物も含まれるものとする。 化学式（1）の化合物において、Ｙがハロゲン原子である場合、それは例えば フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり得る。 化学式（1）の化合物中のＹが−ＯＲ¹基であるとき、Ｒ¹は例えば、随意に置 換された直鎖状または枝分かれ鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ− プロピルまたはｉ−プロピル基などの随意に置換されたＣ_1-6アルキル基であり 得る。Ｒ¹基上に存在し得る随意の置換基としては、例えばフッ素または塩素原 子などの１個以上のハロゲン原子が挙げられる。特定の置換アルキル基には、例 えば、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＨＦ₂、−ＣＨＣｌ₂、−ＣＦ₃または−Ｃ Ｃｌ₃基が含まれる。 化学式（1）の化合物中のＲ²、Ｒ⁶またはＲ⁷で表されるアルキル基は随意に置 換された直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ_1-6アルキル基、例えばメチルまたはエ チル基などのＣ_1-3アルキル基を含むことができる。これらの基の上の随意の置 換基としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはヒ ドロキシルあるいはメトキシまたはエトキシ基などのＣ_1-3アルコキシなどのＣ_{1 -6} アルコキシから選択した１個、２個または３個の置換体を含むことができる。 化学式（1）の化合物中のＲ²によって表されるアルケニル基はエテニル、プロ ペン−１−イルおよび２−メチルプロペン−１−イルなどの随意に置換された直 鎖状または枝分かれ鎖状のＣ_2-6アルケニル基を含む。随意の置換基には、Ｒ²、 Ｒ⁶またはＲ⁷基との関連において先に述べたものが含まれる。 化学式（1）の化合物中のＲ²が随意に置換されたシクロアルキルまたはシクロ アルケニル基であるとき、それは例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシ クロヘキシル基などのＣ_3-8シクロアルキル基あるいは２−シクロブテン−１− イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２,４ −シクロペンタジエン−１−イル、２−シクロヘキヤン−１−イル、３−シクロヘ キセン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イルまたは３,５−シクロ ヘキサジエン−１−イル基などの例えば１つか２つの二重結合を含むＣ_3-8シク ロアルケニル基であり得るが、ここで各々のシクロアルキルまたはシクロアルケ ニル基はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子、メチルまたは エチルなどのＣ_1-3アルキルなどの直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ_1-6アルキル、ヒド ロキシル、またはメトキシまたはエトキシ基などのＣ_1-3アルコキシなどのＣ_1-6 アルコキシの中から得ればれた１個、２個または３個の置換基によって随意に置 換されていても良い。 化学式（1）の化合物中のＲ⁸で表されるアルキル基はメチルまたはエチル基な どのＣ_1-3アルキル基などの直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ_1-6アルキル基を含む。従 って、例えば化学式（1）の化合物中のＸが−Ｎ(Ｒ⁸)−であるとき、それは−Ｎ (ＣＨ₃)−または−Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ₃−基とすることができる。あるいはまた、Ｘは −ＮＨ−基とすることができる。 化学式（1）の化合物中のＲ³基がハロゲン原子であるとき、それは例えばフッ 素、塩素、臭素またはヨウ素原子とすることができる。 化学式（1）の化合物中のＲ³基が−ＯＲ⁹基であるとき、それは例えばヒドロ キシル基とすることができる；または基−ＯＲ⁹であり、ここでＲ⁹は随意に置換 された直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ_1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチル基 などのＣ_1-3アルキル基、エテニルまたは２−プロペン−１−イル基などのＣ_2-6 アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、またはエトキシエチル基など のＣ_1-3アルコキシＣ_1-3アルキル基、例えばアセチル基などのＣ_1-3アルカノイ ルなどのＣ_1-6アルカノイル、またはフォルミル［ＨＣ(Ｏ)−］またはカルボキ シアミド(ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²)またはチオカルボキシアミド(ＣＳＮＲ¹¹Ｒ¹²)基であ り、それぞれの場合のＲ¹¹とＲ¹²は同一でも異なっていてもよく、またそれぞれ 水素原子またはメチルまたはエチル基などのＣ_1-3アルキル基などの随意に置換 された直鎖または枝分かれ鎖状Ｃ_1-6アルキルとすることができる。かかるＲ⁹基 の上に存在することのある随意の置換基にはアルキル基Ｒ²、Ｒ⁶またはＲ⁷との 関連において先に述べたものが含まれる。 化学式（1）の化合物の中で、基Ｒ⁴は基−Ａｒ、−ＣＨ₂Ａｒ、−(ＣＨ₂)₂Ａ ｒまたは−(ＣＨ₂)₃Ａｒとすることができる。 化学式（1）の化合物中の基Ａｒで表される単環式または二環式アリル基とし ては例えば随意に置換されたＣ_6-12アリル基、例えば、随意に置換されたフェニ ル、１−または２−ナフチル、インデニルまたはイソインデニル基が挙げられる 。 単環式または二環式アリル基Ａｒが１個以上のヘテロ原子を含有するとき、そ れは例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれた例えば１個、２個、３個または ４個のヘテロ原子を含有する随意に置換されたＣ_1-9ヘテロアリル基であり得る 。一般に、Ａｒヘテロアリル基は例えば単環式または二環式ヘテロアリル基であ り得る。単環式ヘテロアリル基としては酸素、硫黄または窒素原子から選択され た１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む例えば５員または６員ヘテロア リル基が挙げられる。 Ａｒによって表されるヘテロアリル基の例としてはピロリル、フリル、チエニ ル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ−エチルイミダゾリル、オキサ ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１,２, ３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１ ,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジ アゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１,３,５−ト リアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、ベンゾフリル 、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソ インドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾ リニル、ナフチリジニル、ピリド［３,４−ｂ］ピリジル、ピリド［３,２−ｂ］ ピリジル、ピリド［４,３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テト ラゾリル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニルおよび５,６,７,８−テトラヒ ドロイソキノリニルが挙げられる。 Ａｒによって表されるヘテロアリル基は適当な任意の環内炭素またはヘテロ原 子を介して化学式（1）の分子の残部に結合されていればよい。このように、例 えば、基Ａｒがピリジル基であるとき、それは２−ピリジル、３−ピリジルまた は４−ピリジル基であり得る。それがチエニル基であるとき、それは２−チエニ ルまたは３−チエニル基であり得る、また、同様にそれがフリル基であるとき、 それは２−フリルまたは３−フリル基であり得る。 化学式（1）の化合物内のＡｒ基が窒素含有ヘテロ環であるとき、それは第四 塩、 例えばＮ−アルキル第四塩を形成することが可能であり、本発明はそのような塩 をも含むものと理解される。従って、例えば基Ａｒがピリジル基であるとき、ピ リジニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウムなどのＮ−アルキルピリジニウム 塩が形成される。 化学式（1）の化合物中のＡｒで表されるアリルまたはヘテロアリル基は各々 随意に１個、２個、３個またはそれ以上の置換基［Ｒ¹⁰］によって置換され得る 。置換基Ｒ¹⁰は原子または基Ｒ¹³または−Ａｌｋ¹(Ｒ¹³)_mから選択可能で、ここ でＲ¹³はハロゲン原子、またはアミノ(−ＮＨ₂)、置換されたアミノ、ニトロ、シ アノ、ヒドロキシル(−ＯＨ)、置換されたヒドロキシル、シクロアルコキシ、フ ォルミル[ＨＣ(Ｏ)−]、カルボキシル(−ＣＯ₂Ｈ)、エステル化カルボキシル、 チオール(−ＳＨ)、置換されたチオール、−Ｃ(Ｏ)Ａｌｋ¹、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂ Ａｌｋ¹、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨＡｌｋ¹、−ＳＯ₂Ｎ[Ａｌｋ¹]₂、−ＣＯ ＮＨ₂、−ＣＯＮＨＡｌｋ¹、−ＣＯＮ[Ａｌｋ¹]₂、−ＮＨＳＯ₂Ｈ、−ＮＨＳＯ₂ Ａｌｋ¹、−Ｎ[ＳＯ₂Ａｌｋ¹]₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂ＮＨＡｌｋ¹、 −ＮＨＳＯ₂Ｎ[Ａｌｋ¹]₂、−ＮＨＣ(Ｏ)Ａｌｋ¹、または−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＡｌｋ¹ 基である；Ａｌｋ¹は直鎖状または枝分かれ鎖状のＣ_1-6アルキレン、Ｃ_2-8アル ケニレン、または１個、２個または３個の−Ｏ−、または−Ｓ−原子または−Ｓ(Ｏ )ｐ−、[ここでｐは整数１または２]または−Ｎ(Ｒ⁸)−基によって随意に断続し たＣ_2-6アルキニレン鎖であり；またｍはゼロまたは整数１、２または３である 。 基−Ａｌｋ¹(Ｒ¹³)_mの中でｍが整数１、２または３であるとき、１個または複数 の置換基Ｒ¹³は−Ａｌｋ¹中の任意の適切な炭素原子上にあり得る。複数のＲ¹³ 置換基があるときそれらは同一または異なることができ、Ａｌｋ¹中の同一また は異なる炭素原子上に存在することができる。もちろん、ｍがゼロであり置換基 Ｒ¹³がまったくないとき、またはＡｌｋ¹が−ＳＯ₂Ａｌｋ¹などの基の一部であ るとき、Ａｌｋ¹で表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖は アルキル、アルケニルまたはアルキニル基になる。 Ｒ¹³が置換されたアミノ基であるとき、それは基−ＮＨ[Ａｌｋ¹(ＲＮ^13a)_m] ［ここでＡｌｋ¹とｍは先に定義したとおりでＲ^13aはＲ¹³について先に定義した とおりであるが置換されたアミノ、置換されたヒドロキシルまたは置換されたチ オール基ではない］または基−Ｎ[Ａｌｋ¹(Ｒ^13a)_m]₂であり、各々の−Ａｌｋ¹( Ｒ^13a)_m基は同一または異なっている。 Ｒ¹³がハロゲン原子であるとき、それは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ 素原子であり得る。 Ｒ¹³がシクロアルコキシ基であるとき、それは例えばシクロペンチルオキシま たはシクロヘキシルオキシ基などのＣ_5-7シクロアルコキシ基であり得る。 Ｒ¹³が置換されたヒドロキシルまたは置換されたチオール基であるとき、それ は各々基−ＯＡｌｋ¹(Ｒ^13a)_mまたは−ＳＡｌｋ¹(Ｒ^13a)_mであり得る、ここでＡ ｌｋ¹、Ｒ^13aおよびｍは先に定義したとおりである。 基Ｒ¹³で表されるエステル化カルボキシル基は化学式−ＣＯ₂Ａｌｋ²の基から 成り、ここでＡｌｋ²はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ チル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基などの直鎖状または枝分かれ 鎖状の随意に置換されたＣ_1-8アルキル基；随意に置換されたベンジル、フェニ ルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基 などのＣ_6-12アリルＣ_1-8アルキル基；随意に置換されたフェニル、１−ナフチ ルまたは２−ナフチル基などのＣ_6-12アリル基；随意に置換されたフェニルオキ シメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、または２−ナフ チルオキシメチル基などのＣ_6-12アリルオキシＣ_1-8アルキル基；随意に置換さ れたＣ_1-8アルカノイルオキシＣ_1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル 、プロピオニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基；または随意 に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基などの Ｃ_6-12アロイルオキシＣ_1-8アルキル基である。Ａｌｋ²基上に存在する随意の置 換基として は上述のＲ¹⁰置換基が挙げられる。 Ａｌｋ¹が中にまたは置換基Ｒ¹⁰として存在するとき、Ｒ¹⁰は例えば１個、２ 個または３個の−Ｏ−、または−Ｓ−、原子または−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−ま たは−Ｎ(Ｒ⁸)−基によって随意に断続したメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、 ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、 エテニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、エチニレン、 ２−プロピニレン、２−ブチニレンまたは３−ブチニレン鎖であり得る。 Ｒ¹⁰で表される特に有用な原子または基としてはフッ素、塩素、臭素またはヨ ウ素原子、またはＣ_1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ_1-6アルキルア ミノ、例えばメチルアミノまたはエチルアミノ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、例 えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル、Ｃ_1ー6アルキルチオール、例え ばメチルチオールまたはエチルチオール、Ｃ_1-6アルコキシ、例えばメトキシま たはエトキシ、Ｃ_5-7シクロアルコキシ、例えばシクロ−ペンチルオキシ、ハロ Ｃ_1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、例えばメチ ルアミノまたはエチルアミノ、アミノ(−ＮＨ₂)、アミノＣ_1-6アルキル、例えば アミノメチルまたはアミノエチル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルア ミノまたはジエチルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(−ＯＨ)、フォルミ ル[ＨＣ(Ｏ)−]、カルボキシル(−ＣＯ₂Ｈ)、−ＣＯ₂Ａｌｋ²［ここでＡｌｋ²は 先に定義したとおり］、Ｃ_1-6アルカノイル、例えばアヤチル、チオール(−ＳＨ) 、チオＣ_1-6アルキル、例えばチオメチルまたはチオエチル、スルフォニル(−Ｓ Ｏ₃Ｈ)、Ｃ_1-6アルキルスルフォニル、例えばメチルスルフォニル、アミノスルフ ォニル(−ＳＯ₂ＮＨ₂)、Ｃ_1-6アルキルアミノスルフォニル、例えばメチルアミノ スルフォニルまたはエチルアミノスルフォニル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノスルフ ォニル、例えばジメチルアミノスルフォニルまたはジエチルアミノスルフォニル 、カルボキシアミド(−ＣＯＮＨ₂)、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、例えばメ チルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ カルボニル、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル 、スルフォニルアミノ (−ＮＨＳＯ₂Ｈ)、Ｃ_1-6アルキルスルフォニルアミノ、例えばメチルスルフォニ ルアミノまたはエチルスルフォニルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルスルフォニルアミ ノ、例えばジメチルスルフォニルアミノまたはジエチルスルフォニルアミノ、ア ミノスルフォニルアミノ(−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂)、Ｃ_1-6アルキルアミノスルフォニ ルアミノ、例えばメチルアミノスルフォニルアミノまたはエチルアミノスルフォ ニルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノスルフォニルアミノ、例えばジメチルアミ ノスルフオニルアミノまたはジエチルアミノスルフォニルアミノ、Ｃ_1-6アルカ ノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ、Ｃ_1-6アルキ ル、例えばアセチルアミノメチル、またはＣ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、 例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル−アミノまたはｔ−ブト キシカルボニルアミノ基が挙げられる。 所望の場合、２個のＲ¹⁰置換基を一緒に連結して環式エーテルなどの循環群、 例えばエチレンジオキシなどのＣ_2-6アルキレンジオキシ基を形成することがで きる。 ここで注意するのは、２個以上のＲ¹⁰置換基が存在するとき、それらは必ずし も同一の原子および／または基である必要はないことである。Ｒ¹⁰置換基は化学 式（1）の分子の残部に結合されているものから離れた任意の環内炭素原子に存 在することができる。このように、例えば、Ａｒで表されるフェニル基において どの置換基も分子の残部に結合された環内炭素原子に対して２−、３−、４−、５ −または６−位置に存在することができる。 化学式（1）の化合物において、エステル基、例えば基−ＣＯ₂Ａｌｋ²が存在 するとき、これは好適には代謝的に不安定なエステルとすることができる。 Ｒ⁵で表されるＣ_3-9炭素環式ケトン基はＣ_3-9環式脂肪族、例えば_3-9シクロア ルキルまたはＣ_3-9シクロアルケニル、酸素、硫黄または窒素原子から選択した １個以上のヘテロ原子を随意に有するケトンを含む。ヘテロ原子が存在するとき 、 炭素環式基は特にＣ_3-5ヘテロ環式ケトンとすることができる。 Ｒ⁵基の具体的な例としては、ピロリドン、例えば２−ピロリドン、チアゾリ ドン、例えば４−チアゾリドン、ピペリドン、例えば４−ピペリドン、ピリドン 、例えば２−、３−、または４−ピリドン、キノロン、例えば２−または４−キ ノロン、イソキノロン、例えば１−イソキノロン、オキサゾロン、例えば４−オ キサゾロン、ピラゾロン、例えば５−ピラゾロン、チアゾロン、例えば４−チア ゾロンおよびイソオキサゾロン、例えば５−イソオキサゾロン基が含まれる。 Ｒ⁵炭素環式ケトン基は、例えば、上述の如く１つ以上の置換基Ｒ¹⁰によって 置換できる。置換基Ｒ¹⁰は化学式（1）の分子の残部に付いたものから離れた炭 素または窒素原子に存在することができる。例えば、Ｒ⁵がピラゾロンであると き、Ｒ¹⁰置換基は分子の残部に結合された環内炭素に対して１−、２−または３ −位置の炭素または窒素原子に存在することができる。 基Ｒ⁵は適切に環内炭素またはヘテロ原子を介して化学式（1）の分子の残部に 結合することができる。 化学式（1）の化合物中にある種の置換基が存在すると、該化合物の塩を生成 することが可能になる場合がある。適当な塩としては薬理学的に許容される塩、 例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩並びに無機塩基および有機塩 基から誘導される塩が挙げられる。 酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン 酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイセチオン酸塩 、アリルスルホン酸塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩またはナ プシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プ ロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸 塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。 無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えば ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩ま たはカルシウム塩、および有機アミン塩、例えばモルホリン塩、ピペリジン塩、 ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩が挙げられる。 本発明による化合物の特に有用な塩としては薬理学的に許容される塩、特に酸 付加の薬理学的に許容される塩が含まれる。 化学式（1）の化合物において、基Ｙは−ＯＲ¹基であることが好ましい、特に Ｒ¹が随意に置換されたエチル基または、特に随意に置換されたメチル基である 場合が好ましい。Ｒ¹基上に存在し得る特に有用な置換基としては１個、２個ま たは３個のフッ素または塩素原子が挙げられる。 化学式（1）の化合物内の基Ｘは−Ｏ−であることが好ましい。 化学式（1）の化合物の特に有用な基は次の化学式（2）を有し、並びにその塩 、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドである： この化学式において、Ｒ²は随意に置換されたシクロアルキル基であり；Ｒ³、 Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は化学式（1）について定義したとおりである。 化学式（1）または（2）の化合物中のＲ²は、随意に置換されたメチルまたは シクロペンチル基であることが望ましい。特にＲ²はシクロペンチル基である。 化学式（1）または（2）の化合物中の基Ｒ³は好適には水素原子である。 化学式（1）または（2）の化合物中の基Ｒ⁶は好適にはメチル基、また特に水 素原子である。 化学式（1）または（2）の化合物中の基Ｒ⁷は好適にはメチル基、また特に水 素原子である。 １つの好適例において、化学式（1）の化合物内のＲ⁶およびＲ⁷はそれぞれメ チル基である。別の好適例において、Ｒ⁶またはＲ⁷のどちらか一方がメチル基で あり、他方は水素原子である。しかし、一般的に、Ｒ⁶とＲ⁷はそれぞれ特に水素 原子である。 化学式（1）または（2）の化合物中の基Ｒ⁴は好適には−ＣＨ₂Ａｒ基、または 、特に−Ａｒ基である。 化学式（1）または（2）の化合物中の特に有益なＲ⁴基はＡｒが酸素、硫黄ま たは、特に、窒素原子から選択された１個以上のヘテロ原子を随意に有し、１、 ２、３またはそれ以上のＲ¹⁰置換基によって随意に置換された単環式アリル基で あるＲ⁴基を含む。これらの化合物において、Ａｒで表される基がヘテロアリル 基であるとき、好適には窒素含有単環式ヘテロアリル基、特に６員窒素含有ヘテ ロアリル基である。このように、一つの推奨実施態様において、基Ｒ⁴は６員窒 素含有へテロアリル基である。別の好適例において、Ｒ⁴は酸素または硫黄原子 を有する単環式アリル基または単環式ヘテロアリル基とすることができる。これ らの実施例において、６員窒素含有ヘテロアリル基は随意に置換されたピリジル 、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基とすることができる。具体的 な例には随意に置換された２−ピリジル、３−ピリジルまたは、特に、４−ピリ ジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジ ニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ビラジニルまたは３−ピラジ ニルが含ま れる。単環式アリル基はフェニル基または置換されたフェニル基とすることがで きる、また酸素または硫黄原子を含有する単環式ヘテロアリル基は随意に置換さ れた２−フリル、３−フリル、２−チエニル、または３−チエニル基とすること ができる。 化学式（1）または（2）の化合物の特に有用な基はＲ⁴がピリジルまたは、特 に、一置換ピリジル、または好適には二置換ピリジル基、またはＲ⁴がフェニル 、チエニル、フリル、または置換されたフェニル、チエニルまたはフリル基であ る基である。 化合物のこの特定の基において、また一般的に化学式（1）または（2）の化合 物において、Ｒ⁴が置換されたフェニル基であるとき、それは例えば、置換基が 原子または上記に定義された基Ｒ¹⁰である一、二、または三置換フェニル基とす ることができる。Ｒ⁴基が一置換フェニル基であるとき、置換基は分子の残部に 結合された環内炭素原子に対して２−または好適には３−、また特に４−位置に 存在することができる。 化学式（1）または（2）の化合物において、Ｒ⁴が置換されたピリジル基であ るとき、それは例えば一、または二置換ピリジル基、例えば、１個または２個の 原子または上記に定義された基Ｒ¹⁰によって、特に１個または２個のハロゲン原 子、例えばフッ素または塩素原子、あるいはメチル、メトキシ、ヒドロキシルま たはニトロ基によって置換された一置換、または二置換２−ピリジル、３−ピリ ジルまたは特に４−ピリジル基とすることができる。これらのタイプの特に有益 なピリジル基は３−一置換-４−ピリジルまたは３,５−二置換−４−ピリジル、 または２−または４−一置換−３−ピリジル、または２,４−二置換−３−ピリ ジル基である。 化学式（1）または（2）の化合物中の基Ｒ⁵は好適にはＣ_3-5ヘテロ環式ケトン 、特にイソオキサゾロン、ピラゾロンまたは特に、ピリドン基である。このタイ プ の特に有用な基は５−イソオキサロン、５−ピラゾロン、または、特に、２−ピ リドン基である。 本発明による化合物の特に有用な基はＲ³、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ水素原子 であり、Ｒ²、Ｒ⁴とＲ⁵が式（1）について定義したとおりである式（2）；また はその塩、溶媒化合物、水和物およびＮ−酸化物を有する。Ｒ²がシクロアルキ ルまたは置換シクロアルキル基、特に置換シクロペンチルまたは特にシクロペン チル基であるこのタイプの化合物は特に有用である。化合物のこの基の中で、Ｒ⁴ は好適には単環式アリル基、特にフェニルまたは置換フェニル基である、また はＲ⁴は６員窒素含有単環式ヘテロアリル基、特にピリジルまたは置換ピリジル 基である。Ｒ⁵は好適にはＣ_3-5ヘテロ環式ケトン、特にイソオキサロン、特に５ −イソオキサゾロニル、ピラゾロン、特に５−ピラゾロニルまたは、特に、ピリ ドン、特に２−ピリドン、基である。 本発明による特に有用な化合物は、 （±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニルエチル］−４,５−ジヒドロ−５−イソオキサゾロン、 （±）−３−「２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニルエチル］−１−メチル-４,５−ジヒドロ−５−ピラゾロン、 （±）−３−「２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニルエチル］−４,５−ジヒドロ−５−ピラゾロン、 （±）−４−「２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニルエチル］−２−ピリドン、または その溶解した鏡像異性体；およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド である。 上に詳述した化合物は２つの鏡像異性体の形で存在する。それぞれの鏡像異性 体は有益であり、両方の鏡像異性体の混合物も有益である。 本発明による化合物はＰＤＥIVの選択的かつ強力な阻害剤である。このような 作用を示す該化合物の能力は、後記の実施例中に記載される試験によって簡単に 測定することができる。 それ故、本発明による化合物は不要の炎症反応または筋痙縮（例えば膀胱また は消化系の平滑筋痙縮）が存在すると共にｃＡＭＰレベルの上昇が炎症を防止も しくは軽減しかつ筋肉を弛緩させるものと期待し得るようなヒトの疾患の予防お よび治療のために特に有用である。 本発明の化合物を適用し得る特定の用途としては、喘息、特に喘息に付随した 肺の炎症、あるいは炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬やそ の他の良性および悪性の増殖性皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症性シ ョック、潰瘍性大腸炎、クーロン病、心筋と脳の再灌流による障害、炎症性関節 炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症 、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄および関節 硬化症の治療が挙げられる。 本発明の化合物はまた求心性(sensory)ニューロン中のｃＡＭＰの上昇を通じ て神経性の炎症を抑制する。それ故、それらは炎症と痛みを伴う炎症性疾患の鎮 痛薬、鎮咳薬および抗痛覚過敏薬である。 本発明による化合物はまた、リンパ球中におけるｃＡＭＰを上昇させ、それに よって慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植片に対する拒絶反応および移植片 宿主反応のごとき免疫性疾患における不要のリンパ球活性化を抑制することもで きる。 本発明による化合物は胃酸分泌も減少させ、それ故分泌過多に付随する症状を 治療するのにも使用できることが判った。 本発明の化合物は免疫または感染刺激に応じて炎症を起こした細胞によるサイ トキン合成を抑制する。それ故、それらは腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)などのサイトキ ンがキーメディエイタになる細菌性、真菌性またはウィルス性誘発性敗血症およ び敗血症ショックの治療に有益である。さらに本発明の化合物はサイトキンによ る炎症および発熱を抑制する、またそれ故、リウマチや骨関節症などの疾患にお いて発生する炎症およびサイトキン介在性の慢性組織変性の治療に有用である。 細菌性、真菌性またはウィルス性感染症または癌などの疾患におけるＴＮＦな どのサイトキンの過剰生産は悪液質および筋肉浪費に至る。本発明の化合物はこ れらの徴候を改善し、その結果生活の質を高める。 本発明の化合物は脳の特定領域のｃＡＭＰを上昇させ、それによって鬱病およ び記憶障害を緩和する。 本発明の化合物は特定の腫瘍細胞中で細胞増殖を抑制する、従って、腫瘍の増 大および正常細胞侵襲を防止するのに使用することができる。 疾患の予防または治療のためには、本発明による化合物は医薬品組成物として 投与することができる、また本発明のさらに別の側面に従えば、化学式（1）の 化合物と１種類以上の薬理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む 医薬品組成物が提供される。 本発明による医薬品組成物は、経口投与、口腔内投与、非経口投与、鼻内投与 、局所投与、または直腸内投与のために適した形態、あるいは吸入または吹込み による投与のために適した形態を有し得る。 経口投与のために、かかる医薬品組成物は例えば錠剤、トローチまたはカプセ ル剤の形態を有し得る。これらの錠剤、トローチまたはカプセル剤は結合剤（例 えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたは ヒドロキシプロピルメチルセルロース）充填剤（例えば、乳糖、微結晶性セルロ ースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ ム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、デンプンまたはグリコール酸ナト リウム）あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のごとき薬理学的 に許容され得る賦形剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる 。かかる錠剤には、当業界において公知の方法によってコーティングを施すこと ができる。経口投与用の液状製剤は例えば水剤、シロップ剤または懸濁剤の形態 を有することができるし、あるいは使用前に水またはその他の適当な媒質を用い て再構成するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液状製品は、 懸濁化剤、乳化剤、非水性媒質および保存剤のごとき薬理学的に許容され得る添 加剤を使用しながら通常の手段によって製造することができる。かかる製剤はま た、所望に応じて緩衝塩、着香剤、着色剤および甘味剤を含有することもできる 。 経口投与の製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすよう適宜に配合すること ができる。 口腔内投与のためには、組成物は通常の如くに処方された錠剤またはトローチ の形態を有し得る。 化学式（1）の化合物は例えばボーラス注射または注入などの注射による非経 口投与のために処方することもできる。注射用の製剤は例えばガラスアンプルま たは複数用量容器（例えば、ガラスバイアル）入りの単位剤形を成して提供する ことができる。注射用の組成物は油性または水性の媒質中における懸濁液、溶液 または乳濁液のごとき形態を有することができ、また懸濁化剤、安定化剤、保存 剤および／または分散剤のごとき処方用の添加剤を含有することもできる。ある いはまた、活性成分が使用前に適当な媒質、例えば発熱性物質を含まない無菌水 、を用いて構成するための粉末状を成していても良い。 上記のごとき製剤に加えて化学式（1）の化合物をデポ製剤として処方するこ と もできる。かかる長時間作用型の製剤は植込みまたは筋肉内注射によって投与す ることができる。 鼻内投与または吸入による投与のためには、本発明による使用のための化合物 は適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン 、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当なガスもし くはガス混合物を使用して加圧包装用または噴霧器用のエーロゾル噴霧剤として 提供するのが簡便である。 所望ならば、かかる組成物は活性成分を含有する１個以上の単位剤形を含んだ 包装または分配装置に入れて提供することができる。かかる包装または分配装置 には投与のための指示を添付することができる。 特定の炎症状態の予防または治療のために必要な本発明の化合物の量は、選ば れた化合物および処置すべき患者の状態に応じて変化する。とは言え、日用量は 一般に約１００ng/kgないし１００mg/kgの範囲内にあればよいのであって、例え ば経口投与または口腔内投与のためには約０.０１mg/kg〜４０mg/kg体重、非経 口投与のためには約１０ng/kg〜５０mg/kg体重、そして鼻内投与あるいは吸入ま たは吹込みによる投与のためには約０.０５mg〜約１０００mg例えば約０.５mg〜 約１０００mgの範囲内にあればよい。 本発明による化合物は下記の方法によって製造することができる。下記の化学 式に用いられる記号Ｙ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷とＸは特記事項なき限り 化学式（1）に関連して先に述べた基を表すものと理解される。下記の反応にお いて、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ基などの反応性官能基が最 終製品内で所望であるとき、それらの反応への不所望の参加を防止するために、 それらを保護するのが必要になることがある。通常の慣行に従って［参照：例え ば、Green，T.W．in″Protective Groups in Organic Synthesis″John Wiley a nd Sons，1981.］通常の保護基を使用することができる。保護解除が化学式（1 ）の 化合物の合成の最終過程になるだろう。 このように本発明の更に別の側面に従えば、Ｒ³が水素原子またはヒドロキシ ル基でありＲ⁶とＲ⁷がそれぞれ水素原子である化学式（1）の化合物は化学式（3 ）： ［ここで、Ｒ³はいま定義したとおり、Ｒはカルボキシル酸［−ＣＯ₂Ｈ］基、ま たはその反応性誘導体、またはニトリル［−ＣＮ］またはイミン塩］の化合物を 二官能基試薬Ｗ¹Ｒ^5aＷ²と、または必要なら化合物Ｒ^5bＷ³で環化して一般的に 調製できる[ここで、同一でも異なっていてもよいＷ¹、Ｗ²とＷ³はそれぞれ反応 性官能基またはその保護された誘導体；またＲ^5aとＲ^5bは化学式（3）の化合物 内でＷ¹、Ｗ²とＷ³とともに基Ｒと一緒に添加したとき、結果として生じた基− ＲＷ¹Ｒ^5aＷ²または−ＲＷ¹Ｒ^5aＷ²Ｒ^5bＷ³が基Ｒ⁵を構成するような基Ｒ⁵の構 成成分である]。 反応はＲ³が水素原子である化学式（3）の対応する化合物から、Ｒ³が水素原 子であり、Ｒ⁵がヘテロ環式ケトンである化学式（1）の化合物を調製するのに特 に適している。 この反応に使用するカルボキシル酸の反応性誘導体には酸ハロゲン化物（例え ば、酸塩化物）、チオアミドなどのアミド、チオエステルなどのエステルが含ま れる。イミン塩には例えば化学式−Ｃ(ＯＡｌｋ)＝ＮＨ₂ ⁺Ａ^-の塩などが含まれ る[この式でＡｌｋはＣ_1-4アルキル基であり、Ａ^-は塩化物イオンなどの対立イ オンである]。 この一般的反応において、Ｗ¹、Ｗ²またはＷ³で表される反応性官能基は適切 な炭素、窒素、硫黄または酸素求核原子とすることができる。具体的な例には、 カルボアニオン［例えば、アルキル基と有機金属化合物の結合によって発生する ］、アミノ、チオールおよびヒドロキシル基などの単純な求核原子が含まれる。 一般的に、環化反応は最初に、エタノールなどのアルコールを始めとする溶媒 内で、再還流温度などの高温で、必要ならば塩基またはLawessonの試薬などのth iation試薬の存在の下に実施される。 化学式（3）の酸の活性誘導体と、Ｒがニトリルまたはイミン塩である化学式 （3）の他の化合物は後述の実施例に記載されたものを始めとする、カルボキシ ル酸をかかる化合物に転換するための従来の方法を使用して対応する酸［ここで Ｒは−ＣＯ₂Ｈ］から調製することができる。 Ｒ³が水素原子でありＲが−ＣＯ₂Ｈである化学式（3）の酸は、ＡｌｋがＣ_1-4 アルキル基、例えばエチル基である化学式（4）： のジエステルを、ジオキサンなどの溶媒中で、再還流温度などの高温で、水酸化 ナトリウムなどの塩基によって加水分解し、ついで高温で酸性にすることによっ て調製することができる。 化学式（4）のジエステルは化学式（5） のジエステルを有機金属試薬で反応させて調製することができる。 適切な有機金属試薬には、Ｒ⁴ＭｇＢｒなどのGrignard試薬、またはＲ⁴Ｌｉな どの有機リチウム試薬が含まれる。Grignardおよびリチウム試薬は既知の化合物 とするか、既知の化合物の合成に使用されるものと同様に調製することができる 。 反応はテトラヒドロフランなどの環式エーテルを始めとするエーテルなどの溶 媒内で、−７０℃から室温の低温で実施することができる。 化学式（5）の中間物質は化学式（6）： のアルデヒドを、必要ならばピペリジンや酢酸などの触媒の存在の下に、トルエ ンなどの不活性溶媒内で、再還流温度などの高い温度で、ジエチルマロン酸塩な どのマロン酸塩と濃縮して調製することができる。 化学式（6）のアルデヒドは、化学式（10）の中間物質のアルキル化について 以下に述べる試薬と条件を使用して化合物Ｒ²Ｈａｌ[ここでＨａｌは臭素原子な どのハロゲン原子]を用いて化学式（7）： の対応する化合物をアルキル化して調製することができる。 化学式（7）の中間体は既知の化合物とするか、既知の化合物の製造に使用し たのと同様の方法で既知の初期物質から製造し得る。 Ｒ³がヒドロキシル基である化学式（3）の中間体は化学式（8）： のケトンを、Ｚがリチウム原子などの金属原子である有機金属試薬ＲＣＨ₂ＣＯ ＣＨ₂Ｚと反応させて得ることができる。 反応はテトラヒドロフランなどの環式エーテルを始めとするエーテルなどの溶 媒内で、−７０℃から室温の低温で実施することができる。 試薬ＲＣＨ₂ＣＯＣＨ₂Ｚは既知の化合物とするか、必要ならば、上述の条件の 下で、ジイソプロピルアミンなどのアミンを始めとする塩基の存在の下で、でき れば上述の過程の間に現場で、化合物ＡｌｋＣＨ₂Ｚ[ここでＡｌｋはｎ−プロピ ル基などのアルキル基]を化合物ＲＣＨ₂ＣＯＣＨ₃と反応させて調製することが できる。 化学式（8）のケトンは、環境温度でジクロロメタンなどの溶剤内で二酸化マ ンガンなどの酸化剤を用いて化学式（9）： の対応するアルコールを酸化させることによって調製することができる。 化学式（9）のアルコールは、化学式（4）のジエステルの調製について先に述 べた如く、化学式（6）のアルデヒドをGrignard試薬Ｒ⁴ＭｇＢｒなどの有機金属 試薬あるいは有機リチウム化合物Ｒ⁴Ｌｉと反応させて調製することができる。 本発明の別の方法によれば、化学式（1）の化合物は、Ｌが遊離基である試薬 Ｒ²Ｌを用いて化学式（10）： の化合物をアルキル化することによって調製することができる。 Ｌで表される遊離基にはヨウ素または塩素または臭素原子などのハロゲン原子 またはｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリルスルホニルオキシ基を始めと するスルホニルオキシ基が含まれる。 アルキル化反応は炭酸塩などの無機塩基、たとえば炭酸セシウム(caesium)や カリウム、アルコキシド、たとえばカリ−ｔ−ブトキシド、または水素化物、た とえば水素化ナトリウムなどの塩基の存在の下に、両性の非プロトン性溶液、例 えばジメチルホルムアミドなどの置換アミドなどのアミド、またはテトラヒドロ フランなどの環式エーテルなどのエーテル内で、およそ４０℃から５０℃の環境 温度以上の温度で実施することができる。 化学式（10）の中間体は化学式（11）の対応する保護された化合物から得るこ とができる： ここでＸ¹は従来の手順を使用する保護されたヒドロキシ、チオ、またはアミノ 基［参照：Green T.W.前掲］である。従って、例えば、Ｘ¹がｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ基であるとき、要求されたヒドロキシル基は保護中間体をフッ化 テト ラブチルアンモニウムで処理して得ることができる。化学式（11）の保護中間体 は本書に記載の反応と適切に保護された中間体を用いて化学式（1）の化合物と 同様の仕方で調製することができる。 本発明のさらに別の方法によれば、Ｒ⁵がピリド−２−一基である化学式（1） の化合物は化学式（1）の対応する２−ハロピリジンからハロゲン原子を転位す ることによって調製することができる。反応は塩基、例えばアルカリ金属塩基、 例えば水酸化ナトリウムを用いて、好適には高温で、グリコール、例えばジエチ レングリコールなどの溶媒内で実施することができる。この反応のためのハロピ リジン開始物質は既知の化合物とするか（参照：例えば、欧州特許明細書第6269 39号）または既知の化合物の調製に使用されたのに類似の方法によって調製でき る。 化学式（1）の化合物は、化学式（1）の他の化合物の相互転換によっても調製 できる。従って、例えば、化学式（1）の化合物内のＲ⁴によって表される基は、 化学式（1）の対応する非置換化合物とＲ¹⁰を含む求核原子または親電子物質を 用いる適切な置換反応によって基Ｒ¹⁰のアリルまたはヘテロアリル部分内で置換 することができる。 相互転換過程の別の実例において、Ｒ⁴内のアリルまたはヘテロアリル基が− ＣＨ₂ＮＨ₂置換物質を含む化学式（1）の化合物は、ジエチルエーテルなどのエ ーテルなどの溶媒内で水素化リチウムアルミニウムなどの水素化複合金属などを 用いて、Ｒ⁴がニトリル基を含有する対応する化合物を還元して調製することが できる。 別の実例において、Ｒ⁴内のアリルまたはヘテロアリル基がアルカノイルアミ ノまたはアルカノイルアミノアルキル置換物質を含む化学式（1）の化合物は、 ジクロロメタンなどの溶媒内で例えばトリエチルアミンである第３アミンなどの 塩基の存在の下に、ハロゲン化アシルとの反応によって、Ｒ⁴が−ＮＨ₂またはア ルキルアミノ基を含む対応する化合物をアシル化して調製することができる。 相互転換過程のさらに別の実例において、Ｒ⁴がエタノエステル(ethanoate)な どのエステル[ＣＯ₂Ａｌｋ²]によって置換された化学式（1）の化合物は、再還 流温度などの高温で、エタノールなどのアルコール内で、塩化アセチルなどの酸 塩化物を始めとする酸ハロゲン化物を用いて、Ｒ⁴がカルボキシル酸を含有する 対応する化合物のエステル化によって調製することができる。 Ｒ⁴がカルボキシル酸によって置換された化学式（1）の化合物は、室温で、第 三ブタノールを始めとするアルコールなどの溶媒内で過マンガン酸カリなどの酸 化剤による酸化によって、Ｒ⁴がフォルミル基を含有する対応する化合物から調 製することができる。 さらに相互転換反応において、Ｒ⁴がジメチル−アミノメチルなどのアミノア ルキル基によって置換された化学式（1）の化合物は、室温において、メタノー ルなどのアルコールを始めとする溶媒内で、必要ならばエタノール性ＨＣｌなど の触媒の存在の下に、シアノボロ水素化(cyanoborohydride)ナトリウムなどの還 元剤の存在の下に、ジメチルアミンなどのアミンを用いて、Ｒ⁴がフォルミル基 を含有する対応する化合物の還元性アミン化によって調製することができる。 相互転換反応のさらに別の実例において、Ｒ⁴がフォルミル基によって置換さ れた化学式（1）の化合物は、およそ２０℃から環境温度までの温度で、エタノ ールなどのアルコールをはじめとする溶媒内で、水素化硼素ナトリウムなどの還 元剤を用いて、Ｒ⁴がヒドロキシ−メチル基を含有するとき、対応するアルコー ルに還元することができる。このとき生じたアルコールは次に、化学式（8）の 中間体のアルキル化について先に述べた方法と試薬を用いてアルキルハロゲン化 物またはアルキルスルホン酸塩との反応によって、メトキシメチルなどの対応す るアルコキシ誘導体に転換することができる。 相互転換過程のさらに別の実例において、Ｒ⁴がカルボキシアミド (−ＣＯＮＨＲ¹¹)またはアミノカルボニル(−ＮＨＣＯＲ¹¹)基を含有する化学式 （1）の化合物は、およそ−２０℃から室温までの温度で、ジクロロメタンなど の溶媒内、またはテトラヒドロフランとジメチルフォルムアミドなどの溶媒の混 合物内で、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルフォリンを始めとするアミン などの塩基の存在の下に、クロロギ酸イソブチルまたはクロロギ酸エチルなどの カルバミン酸塩との反応によって、Ｒ⁴がそれぞれ−ＣＯ₂Ｈまたは−ＮＨ₂基を 含有する対応する化合物の反応によって調製できる。 さらに別の相互転換反応において、Ｒ⁴が−ＮＨＣＯＮＨＲ¹¹基で置換された 化学式（1）の化合物は、環境温度で、ジクロロメタンなどの溶媒内で、エチル イソシアン酸塩などのイソシアン酸塩と、Ｒ⁴がアミノ(−ＮＨ₂)基によって置換 された対応する化合物との反応によって調製することができる。 相互転換過程のさらに別の実例において、Ｒ⁷がアルキル基である化学式（1） の化合物は、０℃などの低温で、テトラヒドロフランなどの溶媒内で、リチウム ジイソプロピルアミドなどの塩基の存在の下に、Ｌが塩素を始めとする、例えば ハロゲン原子などの遊離基である化合物Ｒ⁷Ｌとの反応によって、Ｒ⁷が水素原子 である化学式（1）の化合物の相互転換によって調製できる。 Ｒ³がＲ⁹がアルキル、アルコキシアルキル、フォルミルまたはアルカノイル基 であるＯＲ⁹基である化学式（1）の化合物はＲ³が−ＯＨ基である化学式（1）の 化合物を、室温で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒内で、 トリエチルアミンまたは第三ブトキシカリ(potassiumt ert-butoxide)などの塩 基の存在の下に（Ｒ⁹が先に定義した通りで、Ｌが先に定義した遊離基である） 化合物Ｒ⁹Ｌとの反応によって、相互転換過程の別の実施例によって調製できる 。 相互転換過程の別の実例において、Ｒ⁹がカルボキシアミド(−ＣＯＮＨＲ¹¹) またはチオカルボキシアミド(−ＣＳＮＨＲ¹¹)基である化学式（1）の化合物は 室温で、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在の下に、クロロフォルム などの溶媒内で、Ｒ³がヒドロキシル基である化学式（1）の化合物をイソシアン 酸塩Ｒ¹¹ＮＣＯまたはイソチオシアン酸塩Ｒ¹¹ＮＣＳと反応させて調製すること ができる。イソシアン酸塩Ｒ¹¹ＮＣＯとイソチオシアン酸塩Ｒ¹¹ＮＣＳは既知の 化合物であるか、従来の仕方で調製することができる。 別の実施例で、Ｒ⁹がＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²基である化学式（1）の化合物は０℃程度 の低温で、テトラヒドロフランなどの溶媒内で、水素化ナトリウムなどの塩基の 存在の下にＲ⁹がＣＯＮＨＲ¹¹基である化学式（1）の化合物を試薬Ｒ¹²Ｌ(Ｌは 先に定義した遊離基)と反応させて調製することができる。 さらに別の実施例で、Ｒ⁹が−ＣＳＮＲ¹¹Ｒ¹²である化学式（1）のイソチオシ アン酸塩は、再還流温度などの高温で、トルエンなどの無水溶媒内で、Ｒ⁹が(− ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²)基である化学式（1）の化合物をLawesson試薬などの、thiation 試薬と反応させて調製することができる。 化学式（1）の化合物のＮ−酸化物はおよそ７０℃から８０℃の高温で、酢酸 などの酸の存在の下に、過酸化水素などの酸化剤を使用して対応する窒素の塩基 を酸化するか、あるいは、環境温度で、ジクロロメタンなどの溶媒内で、過酢酸 などの過酸との反応によって調製することができる。 化学式（1）の化合物の塩は通常の手順を用いてエーテルをはじめとする有機 溶剤などの適切な溶剤中で適切な酸または塩基と化学式（1）の化合物の反応に よって製造することができる。 化学式（1）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望ましいときは、鏡像 異性体を溶解するのに適切な従来の手順を用いて、対応する鏡像異性体混合物か ら製造することができる。 従って、例えば塩などのジアステレオマー誘導体は化学式（1）の鏡像異性体 、 例えばラヤミ体と、適切なキラル化合物、例えばキラル酸または塩基などの混合 物を反応によって製造することができる。適切なキラル酸には、例えば酒石酸お よびその他の酒石酸塩、例えば酒石酸塩ジベンゾイル及び酒石酸塩ジトルオイル 、スルホン酸塩樟脳のようなスルホン酸塩、マンデル酸とその他のマンデル酸塩 および燐酸塩、例えば１,１'−ビナフタレン(binaphthalene)−２,２'−ジイル 燐酸水素が含まれる。次にジアステレオマーは適切な方法、例えば結晶化によっ て分離され、ジアステレオマーが塩であるときは酸または塩基内で処理すること によって所望の鏡像異性体が回収できる。 他の溶解過程の場合、化学式（1）のラセミ体はキラル高性能液体クロマトグ ラフィーを用いて分離できる。代案として、所望ならば、上述の方法の１つに適 切なキラル中間体を用いて特定の鏡像異性体を得ることができる。 下記の実施例は本発明を説明するものである。 下記の略号が使用される： ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド； ＴＨＦ−テトラヒドロフラン； ＤＭＥ−ジメトキシエタン； ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル； Ｅｔ₂Ｏ−ジエチルエーテル； Ｅｔ₃Ｎ−トリエチルアミン； ＢｕＬｉ−ブチルリチウム； ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド； ＥｔＯＨ−エタノール； ＲＴ−室温； 全ての¹Ｈｎｍｒスペクトルは特記事項なき限り３００MHzで得られた。中間体 １ 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド Ｃｓ₂ＣＯ₃(214ｇ，0.66モル)を、無水ＤＭＦ(500ml)中の３−ヒドロキシ−４ −メトキシベンズアルデヒド(100ｇ，0.66モル)と臭化シクロペンチル(98ｇ，0. 66モル)の混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、さらに追加 の臭化シクロペンチル(98ｇ，0.66モル)とＣｓ₂ＣＯ₃(214ｇ，0.66モル)で処理 した。ＲＴでさらに６時間後、混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残留 物をＣＨ₂Ｃｌ₂(300ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(10％；2×150ml)で 洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、真空中で濃縮し、そして蒸留(150℃， １０^-2mbar)したところ表題化合物(130ｇ)が粘稠な無色の油として得られた。δ_H (ＣＤＣｌ₃)1.5-2.0(8Ｈ,br m,ＣＨ₂ )₄)，3.87(3Ｈ,ｓ,ＯＭe)，4.80(1Ｈ,br m ,ＯＣＨＣＨ₂)，6.90(1Ｈ,d,J 8.7Hz,ＯＭｅに対してオルト位のＡｒＨ)，7.30- 7.45(２Ｈ,ｍ,ＯＭｅに対してメタ位の２×ＡｒＨ)，および9.77(１Ｈ,s,ＡｒＣＨ Ｏ)。中間体２ エチル3-（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）-2-エトキシカルボニ ルプロペン酸塩 トルエン(700ml)中の中間体１(109.8，499.1ミリモル)、マロン酸ジエチル(79 .96，499.1ミリモル)、ピペリジン(2.5ml)およびＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ(12ml)の混合物を Dean-Stark装置内で２０時間にわたって還流温度まで加熱した。 さらにマロン酸ジエチル(9.6ｇ，59.9ミリモル)、ピペリジン(2.5ml)およびＣ Ｈ₃ＣＯ₂Ｈ(12ml)を添加し、前と同様に１５時間にわたって加熱した。反応混合 物を真空中で濃縮して表題化合物(217ｇ)が黄色の油として得られた。δ_H(ＣＤ Ｃｌ₃)1.33(６Ｈ,t,J 7.1Hz,2×ＣＯ₂ＣＨ ₂Ｍe)，1.5-2.05(８Ｈ,br m,(ＣＨ ₂)₄ ，3.88(３Ｈ,s,ＯＭe),4.30(2Ｈ,q,J 7.1Hz,ＣＯ₂ＣＨ ₂Ｍe)，4.36(2Ｈ,q,J 7.1 Hz,ＣＯ₂ＣＨ ₂Ｍe)，4.73(１Ｈ,br m,ＯＣＨ)，6.85(１Ｈ,d,J 8.1Hz,ＯＭeに対 してオルト位のＡｒＨ)，7.0-7.1(２Ｈ,m,ＯＭeに対してメタ位の２×ＡrＨ)お よび7.63(１Ｈ,s,ＨＣ＝ＣＣＯ₂Ｅt)。中間体 ３ ジエチル２−［（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）フェニルメ チ(phenylmethy)］プロパン−1−3−ジオエート 臭化フェニルマグネシウム(ＴＨＦ中に1.0Ｍ; 340ml，340ミリモル，1.29eq) を−６０℃でＴＨＦ(200ml)中の中間体２(95.6g，264ミリモル)の溶液に１.５時 間にわたって添加し、この温度でさらに５時間攪拌した。 反応混合物を−２０℃まで加熱し、ＮＨ₄Ｃｌの１０％水溶液(200ml)で急冷し 、ついでＥtＯＡc(3×100ml)で抽出した。抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、真空中 で濃縮して残った黄色の油をＥｔＯＨ中に溶解して一晩結晶させて表題化合物(7 4.9g)が白色の固体として得られた。m.p.９７−９８℃。δ_H(ＣＤＣｌ₃)1.01(６ Ｈ,t,J 7.1Hz,ＣＯ₂ＣＨ ₂Ｍe)，1.05(３Ｈ,t,J 7.1Hz,ＣＯ₂ＣＨ ₂Ｍe)，1.5-2.0 (８Ｈ,br m,(ＣＨ ₂)₄)，3.77(３Ｈ，s，ＯＭe)，3.9-4.1(４Ｈ,m,2×ＣＯ₂ＣＨ ₂ Ｍe),4.26(１Ｈ,d,J 12.1Ｈｚ,ＣＨＣＨＣＯ₂Ｅt)，4.67(１Ｈ,d,J 12.1Hz,ＣＨ ＣＨＣＯ₂Ｅt)，4.71(１Ｈ,br m,ＯＣＨ)，6.7-6.85(３Ｈ,m,Ｃ ₆Ｈ ₃),および7.1 5-7.35(5Ｈ,ｍ,Ｃ₆Ｈ₅)。中間体４ 3−（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）−3−フェニルプロパン酸 水酸化ナトリウム溶液(８Ｍ；600ml)とジオキサン(600ml)中の中間体３(70.3g ，0.160モル)の機械的に攪拌した溶液を、７時間にわたって還流温度まで加熱し た。反応混合物を冷却して、濃縮塩酸(約400ml)をpH４まで滴下して一晩加熱し、 均一な溶液が得られた。ジオキサンを真空中で除去し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂(500m l)とＨ₂Ｏ(500ml)に分配した。有機層を分離し、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物(3×15 0ml)と組み合わせた。抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)そして真空中で濃縮して表題 化合物 (55ｇ)が黄色の固体として得られた。δ_H(ＣＤＣｌ₃)1.5-2.0(８Ｈ,br m, (ＣＨ₂)₄),3.04(２Ｈ,d,J 7.9Hz,ＣＨＣＨ ₂ＣＯ₂Ｈ)，3.80(３Ｈ,s,ＯＭe)，4.4 5(１Ｈ,t,J 7.9Hz,ＣＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ)，4.70(1Ｈ,br m,ＯＣＨ),6.7-6.8(３Ｈ,m ,Ｃ ₆Ｈ ₃)および7.15-7.35(５Ｈ,m,Ｃ ₆Ｈ ₅)(注:ＣＯ ₂Ｈは認められなかった)。中間体 ５ 塩化3−（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）−3−フェニルプロパ ノイル ＣＨ₂Ｃｌ₂(250ml)中の中間体４(23.0ｇ; 67.5ミリモル)の溶液にＳＯＣｌ₂(1 4.8ml; 24.1g; 3eq)を添加して還流温度まで６時間にわたって加熱した。反応混 合物をＲＴで一晩攪拌して、真空中で濃縮し、表題化合物(23.7g)が褐色の油と して得られた。δ_H(ＣＤＣｌ₃)1.5-2.0(８Ｈ,br m,ＣＨ ₂)₄)，3.62(２Ｈ,d,J 8. 0Hz,ＣＨＣＨ ₂ＣＯＣｌ),3.82(３Ｈ,s,ＯＭe)，4.56(１Ｈ,t,J 8.0Hz,ＣＨＣＨ₂ ＣＯＣｌ)，4.73(１Ｈ,br ｍ,ＯＣＨ)，6.7-6.85(３Ｈ,ｍ,Ｃ ₆Ｈ ₃)および7.15-7 .4(５Ｈ,ｍ,Ｃ ₆Ｈ ₅)。中間体 ６ エチル5−（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）−3−オキソ−5−フ ェニル−ペンタン酸塩 ＴＨＦ(60ml)中のマロン酸エチルカリ(2.95g; 22.3ミリモル; 2.1eq)の溶液に −５０℃でn-BuLi(ヘキサン中に1.6Ｍ; 29.3ml; 46.9ミリモル; 4.2eq)を滴下し た。反応混合物を−１０℃に加熱してから１０分間にわたって撹拌し、再度−６ ５℃に冷却し、ＴＨＦ(20ml)中のあらかじめ冷却した中間体５(4.0g,11.1ミリモ ル)の溶液で滴下して処理した。反応混合物を−６５℃で２０分間攪拌し、つい でＥｔ₂Ｏ(100ml)と水性ＨＣｌ（１Ｍ；150ml)の攪拌混合物内に注いだ。０.５ 時間後、有機層を分離し、さらにＥｔ₂Ｏ抽出物(2×75ml)と組み合わせた。抽出 物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、真空中で濃縮し残留油をクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂ ;40％Ｅｔ₂Ｏ−ヘキサン)にかけて得られた無色の油(3.4g)を自然に結晶させて表題化合物 が白色の固体として得られた。m.p.５６−５８℃(ＥｔＯＨ)。δ_H(Ｃ ＤＣｌ₃)1.24(3Ｈ,t,J 7Hz,ＣＯ₂ＣＨ ₂Ｍe)，1.5-1.9（８Ｈ,br m,(ＣＨ ₂)₄),3. 27(２Ｈ,d,J 7.5Hz,ＣＨＣＨ ₂ＣＯ),3.33(２Ｈ,s,ＣＨ ₂ＣＯ₂Ｅt)，3.79(３Ｈ,s ,ＯＭe)，4.14(２Ｈ,q,J 7Hz,ＣＯ₂ＣＨ ₂Ｍe)，4.52(１Ｈ,t,J 7.5Hz,ＣＨＣＨ₂ ＣＯ)，4.69(１Ｈ,ｍ,ＯＣＨ)，6.7-6.8(３Ｈ,ｍ,Ｃ ₆Ｈ ₃)および7.1-7.35(５Ｈ, ｍ,Ｃ ₆Ｈ ₅)。実施例１ ａ） （±）−3−［2−(3クロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)−2−フェ ニルエチル]−4,5−ジヒドロ−5−イソオキサゾロン ＥｔＯＨ(20ml)中の中間体６(800mg; 1.95ミリモル)と塩酸ヒドロキシルアミ ン(203mg; 2.91ミリモル)の混合物を４時間にわたって還流温度まで加熱し、Ｒ Ｔに一晩おいた。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ₃Ｎ(0.5ml)を含む水(20ml) 中に溶解した。上澄みを取り、油状の固体を水(20ml)で洗浄した。クロマトグラ フィー(ＳｉＯ₂；５％までのＣＨ₂Ｃｌ₂ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)にかけて得られ た薄黄色の固体(500mg)をＥｔＯＨ(25ml)から再結晶させて表題化合物(305mg)が 薄黄色の微小針として得られた。m.p.137-139℃(実測値Ｃ,73.02;Ｈ,6.65;Ｎ,3. 55.Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＮＯ₄としての要求値Ｃ,72.80;Ｈ,6.64,Ｎ,3.69％)：δ_H(ＣＤＣｌ₃ )1.5-1.95(８Ｈ,br m,(ＣＨ₂)₄)，3.0(２Ｈ,s,ＣＨ ₂ＣＯ)，3.20(２Ｈ,d,J 8.3H z,ＣＨ ₂ＣＨＰｈ),3.81(３Ｈ,s,ＯＭe),4.18(１Ｈ,t,J 8.3Hz,ＣＨ₂ＣＨＰｈ)， 4.71(１Ｈ,br m,ＯＣＨ)，6.7-6.85(３Ｈ,ｍ,Ｃ ₆Ｈ ₃)および7.2-7.35(５Ｈ,m,Ｃ ₆Ｈ ₅ )。 下記の化合物は実施例１ａの化合物と同様の仕方で調製した。 ｂ） （±）−3−[2−（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）−2− フェニルエチル]−1−メチル−4.5−ジヒドロ−5−ピラゾロン ＥｔＯＨ(20m1)中の中間体６(750mg，1.83ミリモル)とメチルヒドラジン(101m g，120μＬ，2.2ミリモル)から。Ｅｔ₂Ｏ(20ml)、ＥｔＯＡｃ(3ml)とヘキサン(5 ml)の混合物を粉砕し得られた固体をフィルタにかけて、低温のＥｔ₂Ｏ(5ml)で 洗浄して、真空中で乾燥して、表題化合物(485mg)が白色の固体として得られた 。 m.p.105−108℃(実測値Ｃ,73.56；Ｈ,7.06；Ｎ,6.98.Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃としての要 求値 Ｃ,73.44；Ｈ,7.19);Ｎ,7.14％)；δ_H(ＣＤＣｌ₃)1.5-1.9(8Ｈ,br m,(ＣＨ₂ )₄)，2.87(２Ｈ,s,ＣＨ ₂ＣＯ)，3.13(2H,d,J 8.2Hz,ＣＨ ₂ＣＨＰｈ),3.23(３Ｈ ,s,ＮＭｅ)，3.81(３Ｈ,s,ＯＭｅ),4.18(１Ｈ,t,J 8.2Hz,ＣＨ₂ＣＨＰｈ),4.7( １Ｈ,br m,ＯＣＨ)，6.7-6.8(３Ｈ,ｍ,Ｃ ₆Ｈ ₃)および7.15-7.35(５Ｈ,ｍ,Ｃ ₆Ｈ ₅ )。実施例２ （＋）−4−[2−（3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル）−2−フェニ ルエチル]−2−ピリドン （＋）−２−クロロ−4−[2−(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル) −2−フェニルエチル]ピリジン[4.69mg，1.15ミリモル;欧州特許明細書第626939 号の実施例の26]水溶液と水酸化ナトリウム(2ｇ; 50ミリモル)をジエチレングリ コール(10m1)中で１７０℃で２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、得ら れた茶色のゲルをＥｔ₂Ｏ(80ml)と水(60ml)に分けた。有機層を飽和食塩水(50ml )で洗浄、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させて褐色のガムを得た。シリカでクロマ トグラフィーにかけ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で１−＞４％メタノールで溶出して表題化合 物 が薄茶色のガム(40mg)として得られた。δ_H(ＣＤＣｌ₃)1.55-1.90(8Ｈ,m,ＣＨ ₂ Ｃ)，3.17(２Ｈ,d,J 8Hz,ＣＨ ₂Ｐｙ)，3.78(３Ｈ,s,ＯＭe)，4.14(１Ｈ,t,J 8H z，ＣＨＣＨ₂Ｐｙ)，4.67(１Ｈ,ｍ,ＣＯ)，5.97(１Ｈ,d,J 7Hz,ＨａＰｙ)，6.25 (１Ｈ,s,ＨｃＰｙ)，6.68-6.77(３Ｈ,ｍ,Ａｒ Hd-f)，7.13-7.29(６Ｈ,m,Ｐｈ＋ Ｈｂ)。処方例 本発明の化合物は適切な賦形剤を使用する数多くの形で医薬品用途のために調 合することができる。その故に、例えば、経口用の場合、実施例の化合物のよう な本発明の化合物は、例えば、白色の半透明の固いゼラチンカプセルサイズ３の ような適切なサイズのカプセルに充填するために、適切な重量（例えば５０ｍｇ ）の化合物をトウモロコシのでんぷん（５０−９９％ｗ／ｗ）、無水コロイド状 シリカ（０−１０％ｗ／ｗ）および有機または無機酸（最大１％ｗ／ｗ）と混合 して、固体の服用剤形として調合し得る。所望ならば、同じ混合物を圧縮して錠 剤とすることもできる。 本発明に係わる化合物の活性および選択性は下記の試験において実証された。 これらの試験においてＦＭＬＰは、ペプチドＮ−フォルミル−ｍｅｔ−ｌｅｕ− ｐｈｅの略号である。単離された酵素 下記のごとき相異なるＰＤＥアイソエンザイムを用いて、本発明の化合物の効 力および選択性を測定した。 i.ＰＤＥ Ｉ、ウサギ心臓 ii.ＰＤＥ II、ウサギ心臓 iii.ＰＤＥ III、ウサギ心臓、Ｊｕｒｋａ t細胞 iv.ＰＤＥ IV、ＨＬ６０細胞、ウサギの脳、ウサギの腎臓とヒトの組換 ＰＤＥ IV v.ＰＤＥ V、ウサギの肺臓、モルモットの肺臓 遺伝子暗号化ヒトＰＤＥ ＩＶはヒトの単球からクーロン化された（Livi，et al. ,1990，Molecular and Cellular Biology,10,2678）。同様な方法を用いて出 願人は好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳および神経組織を始めとする数多く のソースからヒトＰＤＥ ＩＶ遺伝子をクーロン化した。これらの遺伝子を誘導 媒介を用いて酵母にトランスフェクションし、ＰＤＥ ＩＶの生化学特性を有す る各種の組換え蛋白が発現された（Beavo and Reifsnyder,1990,TIPS,11,150） 。これらの組換え酵素、特にヒトの好酸球組換えＰＤＥ ＩＶを効力のある、選 択的ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の鑑別の基礎に使用した。 標準的なクロマトグラフィー技術を用いてこれらの酵素を均質なアイソエンザ イムになるまで精製した。 ホスホジエステラーゼ活性は次のようにして定量した。(最終濃度として)５０ ｍＭの２−[[トリス（ヒドロキシメチル）メチル]アミノ]−１−エタン−スルホ ン酸(ＴＥＳ)−ＮａＯＨ緩衝液(ＰＨ７.５)、１０ｍＭのＭgＣｌ₂、０.１μＭ[³ H]−ｃＡＭＰおよび賦形剤または各種濃度の試験化合物を含有する１５０μｌの 標準混合物中において反応を実施した。かかる反応は酵素の添加によって開始 され、そして３０℃で５〜３０分間にわたって実施された。かかる反応はまた、 生成物の回収率を測定するために[¹⁴C]−５'ＡＭＰを含有する２％トリフルオロ 酢酸５０μｌを添加することによって停止された。次いで、一定量の試薬を中性 アルミナカラム上に載せ、１０mlの０.１ＴＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液(ｐＨ８)を用 いて[³H]−ｃＡＭＰを溶出した。また、２mlの２Ｍ ＮａＯＨを用いて[³H]−５' ＡＭＰ生成物を溶出し、１０mlのシンチレーションカクテルを含んだシンチレー ションバイアル内に集めた。[³H]−５'ＡＭＰの回収率は[¹⁴C]−５'ＡＭＰを用 いて測定し、また全ての定量は反応の直線範囲内で行った。 実施例の化合物を始めとする本発明による化合物は、濃度が１００μＭまでで はＰＤＥ Ｉ,II,IIIまたはＶにほとんどあるいは全く活性のない、０.１−１０ ００ｎＭでの組換えＰＤＥ ＩＶの濃度依存抑制を引き起こす。２.白血球中におけるｃＡＭＰの上昇 ヒトの好中球またはモルモットの好酸球を用いて、細胞内ｃＡＭＰに対する本 発明の化合物の効果を調べた。ヒトの好中球を末梢血液から分離し、ジヒドロサ イトカラシン(dihydrocytochalasin)Ｂおよび試験化合物と共に１０分間にわた り培養(インキュベート)し、次いでＦＭＬＰを用いて刺激した。他方、ヒト血清 の腹腔内注射で予め処理した動物の腹腔洗浄によってモルモットの好酸球を集め た。腹腔滲出液から好酸球を分離し、イソプレナリンおよび試験化合物と共に培 養した。いずれの種類の細胞についても、培養の終了後に懸濁液を遠心し、細胞 ペレットを緩衝液中に再懸濁し、そして１０分間にわたり煮沸した後、特定のラ ジオイムノアッヤイ法[デュポン]によってｃＡＭＰを測定した。 実施例によるもっとも強力な化合物は、０．１ｎＭ〜１μＭの濃度で、好中球 および／または好酸球中におけるｃＡＭＰの濃度依存性上昇を誘起した。３.白血球機能の抑制 好中球および好酸球のスーパーオキシド生成、走化性、および粘着に対する本 発明の化合物の効果を調べた。単離した白血球を、スーパーオキシド生成専用の ジヒドロサイトカラシンＢおよび試験化合物と共に培養し、次いでＦＭＬＰを用 いて刺激した。実施例の最も強力な化合物は、０.１ｎＭ〜１μＭの範囲内の濃 度において、スーパーオキシド生成、走化性および粘着の濃度依存性抑制を誘起 した。 ヒトの末梢血液単球(ＰＢＭ)による腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のリポ多糖(ＬＰＳ) 誘導合成は０.０１ｎＭ〜１０μＭの濃度で実施例の化合物によって抑制された 。４.副作用 一般的に、我々の試験において、本発明の化合物は薬理学的有効用量を動物に 投与したとき毒性は認められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 231/20 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 231/20 Ｚ 261/12 9051−4Ｃ 261/12 (72)発明者 ボイド，イワン キャンベル イギリス，クラックス エフケー10 ２ア ールゼット，チュリ ボディ，レディ ア ヴェニュー，30 (72)発明者 アレキサンダー，リッキ ピーター イギリス，バックス エイチピー12 ３エ イチワイ，ハイ ウィカンブ，キャリント ン ロード，14 (72)発明者 イートン，マイケル，アンソニー，ウイリ アム イギリス，オクソン オーエックス９ ５ エスエッチ，ワトリントン，アストン ロ ワント，チナー ロード，ネザーコート （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化学式（1）で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物、およ びＮ−オキシド： この化学式において、 Ｙはハロゲン原子またはＲ¹が随意に置換されたアルキル基である基−ＯＲ¹で あり、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−またはＲ⁸が水素原子またはアルキル基である−Ｎ(Ｒ⁸)− であり、 Ｒ²は随意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロ アルケニル基であり、 Ｒ³は水素またはハロゲン原子、またはＲ⁹が水素原子、または随意に置換され たアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、あるいはアルカノイル基、また はフォルミル、カルボキシアミドあるいはチオカルボキシアミド基である−ＯＲ⁹ 基であり、 Ｒ⁴は基−(ＣＨ₂)_nＡｒであり、この式のＡｒは酸素、硫黄または窒素原子か ら選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に含む単環または二環式アリル基であり 、ｎはゼロまたは整数１、２または３であり、 Ｒ⁵は酸素、硫黄または窒素原子から選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に 含むＣ_3-9炭素環式ケトンであり、 Ｒ⁶が水素原子または随意に置換したアルキル基であり、 Ｒ⁷は水素原子、または随意に置換されたアルキル基である。 ２．請求項１に記載の化合物において、Ｙが基−ＯＲ¹である化合物。 ３．請求項２に記載の化合物において、Ｒ¹が随意に置換された直鎖状または枝 分かれ鎖状のＣ_1-3アルキル基である化合物。 ４．請求項３に記載の化合物において、Ｒ¹が−ＣＨ₃基である化合物。 ５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物において、Ｘが−Ｏ−である化合物 。 ６．請求項１〜５のいずれかに記載の化合物において、Ｒ²がシクロペンチル基 である化合物。 ７．請求項１〜６のいずれかに記載の化合物において、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁷がそ れぞれ水素原子である化合物。 ８．請求項１〜７のいずれかに記載の化合物において、Ｒ⁴が基−ＣＨ₂Ａｒまた はＡｒであり、Ａｒが酸素、硫黄または窒素原子から選択された１個以上のヘテ ロ原子を随意に含む単環式アリル基であることを特徴とする化合物。 ９．請求項８に記載の化合物において、Ｒ⁴が随意に置換されたピリジル、フェ ニル、チエニルまたはフリル基である化合物。 １０．請求項１〜９のいずれかに記載の化合物において、Ｒ₄がＣ_3-5ヘテロ環式 ケトンである化合物。 １１．請求項１０に記載の化合物において、Ｒ⁵が随意に置換されたピロリドン 、チアゾリドン(thiazolidone)、ピペリドン、ピリドン、キノロン、イソキノロ ン、オキサゾロン、ピラゾロン、チアゾロンまたはイソオキサゾロン基であるこ とを特徴とする化合物。 １２．化合物： （±）−３−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニルエチル］−４,５−ジヒドロ−５−イソオキサゾロン、 （±）−３−「２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニルエチル］−１−メチル−４,５−ジヒドロ−５−ピラゾロン、 （±）−３−「２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニルエチル］−４,５−ジヒドロ−５−ピラゾロン、 （±）−４−「２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニルエチル］−２−ピリドン、または その溶解した鏡像異性体；およびその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド である。 １３．化学式（1）で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物、お よびＮ−オキシドを含む医薬品組成物： この化学式において、 Ｙはハロゲン原子またはＲ¹が随意に置換されたアルキル基である基−ＯＲ¹で あり、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−またはＲ⁸が水素原子またはアルキル基である−Ｎ(Ｒ⁸)− であり、 Ｒ²は随意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロ アルケニル基であり、 Ｒ³は水素またはハロゲン原子、またはＲ⁹が水素原子、または随意に置換された アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、あるいはアルカノイル基、またはフォ ルミル、カルボキシアミドあるいはチオカルボキシアミド基である−ＯＲ⁹基であ り、 Ｒ⁴は基−(ＣＨ₂)_nＡｒであり、この式のＡｒは酸素、硫黄または窒素原子か ら選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に含む単環または二環式アリル基であり 、ｎはゼロまたは整数１、２または３であり、 Ｒ⁵は酸素、硫黄または窒素原子から選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に 含むＣ_3-9炭素環式ケトンであり、 Ｒ⁶が水素原子または随意に置換したアルキル基であり、 Ｒ⁷は水素原子、または随意に置換されたアルキル基である。 １４．化学式（1）で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、水和物、お よびＮ−オキシドの製造法： この化学式において、 Ｙはハロゲン原子またはＲ¹が随意に置換されたアルキル基である基−ＯＲ¹で あり、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−またはＲ⁸が水素原子またはアルキル基である−Ｎ(Ｒ⁸)− であり、 Ｒ²は随意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロ アルケニル基であり、 Ｒ³は水素またはハロゲン原子、またはＲ⁹が水素原子、または随意に置換された アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、あるいはアルカノイル基、またはフ ォルミル、カルボキシアミドあるいはチオカルボキシアミド基である−ＯＲ⁹基で あり、 Ｒ⁴は基−(ＣＨ₂)_nＡｒであり、この式のＡｒは酸素、硫黄または窒素原子か ら選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に含む単環または二環式アリル基であり 、ｎはゼロまたは整数１、２または３であり、 Ｒ⁵は酸素、硫黄または窒素原子から選択した１つ以上のヘテロ原子を随意に 含むＣ_3-9炭素環式ケトンであり、 Ｒ⁶が水素原子または随意に置換したアルキル基であり、 Ｒ⁷は水素原子、または随意に置換されたアルキル基であり； 最終過程として ａ）Ｒ³が水素原子またはヒドロキシル基であり、Ｒ⁶とＲ⁷がそれぞれ水素原子 である化学式（1）の化合物を生成するための、化学式（3）の化合物の結晶化過 程： ［この式で、Ｒ³は水素原子またはヒドロキシル基であり、Ｒはカルボキシル酸[ −ＣＯ₂Ｈ]基、またはその反応性誘導体、またはニトリル[−ＣＮ]またはイミノ 塩］；または ｂ）Ｌが遊離基である試薬Ｒ²Ｌを用いて化学式（8）の化合物をアルキル化する 過程： ；または ｃ）Ｒ⁵がピリド−２−一基(pyrid-2-one group)である化学式（1）の対応する 化合物を生成するための、Ｒ⁶が２−ハロピリジン基である化学式（1）の化合物 からのハロゲン原子の転位。 ｄ）化学式（1）の化合物の化学式（1）の別の化合物への相互転換過程；または ｅ）化学式（1）の化合物の塩を生成するための化学式（1）の化合物の酸または 塩基との反応による；または ｆ）化学式（1）の対応する保護化合物の保護解除による；または ｇ）化学式（1）の化合物の１つの鏡像異性体形を生成するための化学式（1）の 化合物の２つの鏡像異性体形の混合物の溶解： を含むことを特徴とする方法。