PL192397B1 - Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL192397B1
PL192397B1 PL327441A PL32744196A PL192397B1 PL 192397 B1 PL192397 B1 PL 192397B1 PL 327441 A PL327441 A PL 327441A PL 32744196 A PL32744196 A PL 32744196A PL 192397 B1 PL192397 B1 PL 192397B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
formula
piperidinyl
cis
trans
Prior art date
Application number
PL327441A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327441A1 (en
Inventor
Frans Eduard Janssens
Francois Maria Sommen
Dominique Louis Nestor Ghislaine Surleraux
Roosbroeck Yves Emiel Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8221023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192397(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL327441A1 publication Critical patent/PL327441A1/xx
Publication of PL192397B1 publication Critical patent/PL192397B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny o wzorze ogólnym (I): w którym: n wynosi 1; m wynosi 1; p wynosi 1; =Q oznacza =O; X oznacza wiazanie kowalencyjne lub -S-; R 1 oznacza fenyloC 1-4 -alkil, ewentu- alnie podstawiony w czesci fenylowej atomem fluorowca lub CF 3; R 2 oznacza naftalenyl, fenyl lub fenyl podstawiony grupa C 1-4-alkilowa, grupa C 1-4-alkoksylowa lub CF 3; R 4 oznacza atom wodoru, grupe C 1-4 alkoksyC 1-4alkilowa lub fenyl, ewentualnie podstawiony atomem flu- orowca lub grupa C 1-4-alkoksylowa; R 5 oznacza grupe hydroksylowa, fenyl ewentualnie podstawiony grupa aminowa; grupe difenylo-C 1-4- -alkoksylowa; -NHR 8 lub rodnik o wzorze: w którym R 8 oznacza grupe fenyloC 1-4-alkilowa lub fenyl podstawiony grupa C 1-4-alkoksylowa; R 9 oznacza grupe hydroksylowa; C 1-6alkil; C 1-6- -alkoksyl; fenyl podstawiony grupa C 1-4-alkoksylowa, grupa aminowa lub atomem fluorowca; imidazolil; albo pirolidynyl; Y oznacza Y 1 lub Y 2 , gdzie Y 1 oznacza wiazanie kowalencyjne lub grupe o wzorze -NR 7 -, w którym R 7 oznacza atom wodoru lub fenyl; albo Y 2 oznacza -O-, pod warunkiem, ze R 9 ma inne znaczenie niz grupa hydroksylowa lub grupa C 1-6--alkoksylowa; R 4 i R 5 razem wziete moga tworzyc dwuwartosciowy rodnik o wzorze -O-CH 2 -CH 2-O- lub -C(=O)-N(C 1-4-alkilo)-CH 2-N(fenyl)-; R 6 oznacza atom wodoru; jej postac N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub jej stereochemicznie izomeryczna postac. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna.
Związki według wynalazku charakteryzują się działaniem antagonistycznym wobec tachykininy, w szczególności zaś działaniem antagonistycznym wobec substancji P. Dzięki swej aktywności farmakologicznej, nowe pochodne znajdują zastosowanie w medycynie.
Substancja P jest występującym w przyrodzie neuropeptydem z rodziny tachykininy. Rozległe badania wykazują, że zarówno substancja P jak i inne tachykininy biorą udział w licznych procesach biologicznych, a w związku z tym odgrywają również bardzo istotną rolę w wielu zaburzeniach (Regoli et al., Receptors and Antagonists for Substance P and other Related Peptides, Pharmacological Reviews 46 (4), 1994, str. 551-599).
Rozwój badań nad antagonistami tachykininy doprowadził do opracowania szeregu związków peptydowych, o których można przypuszczać, że są one metabolicznie zbyt labilne aby mogły być użyte jako substancje czynne farmakologicznie (Longmore J. et al., Neurokinin Receptora, DN & P 8 (1), February 1995, str. 5-23). Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki nie peptydowe będące antagonistami tachykininy, w szczególności zaś nie peptydowe związki będące antagonistami substancji P, które są metabolicznie bardziej stabilne i mogą w związku z tym stanowić odpowiednie substancje farmakologicznie czynne.
Znana jest w tej dziedzinie pewna liczba związków nie peptydowych będących antagonistami tachykininy. Dla przykładu, opis patentowy nr EP-0532456-A ujawnia związki typu 1-acylopiperydyny, w szczególności zaś pochodne 2-aryloalkilo-1-arylokarbonylo-4-piperydynoaminy oraz ich zastosowanie jako antagonistów substancji P.
Opisy patentowe nr EP-0151824-A (JAB 435) oraz EP-0151826-A (JAB 435) ujawniają zbliżone strukturalnie pochodne 1-(1-karbonylo lub też imino)-4-piperydynylo-4-piperydynoaminy jako antagonistów histaminy oraz serotoniny.
Związki ujawnione w niniejszym wynalazku różnią się od związków znanych już w tej dziedzinie zarówno strukturą jak i korzystnymi właściwościami farmakologicznymi.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny o wzorze ogólnym (I):
w którym: n wynosi 1; m wynosi 1; p wynosi 1;
=Q oznacza =O;
X oznacza wiązanie kowalencyjne lub -S-;
1
R1 oznacza fenyloC1-4-alkil, ewentualnie podstawiony w części fenylowej atomem fluorowca lub CF3;
2
R2 oznacza naftalenyl, fenyl lub fenyl podstawiony grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową lub CF3; R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkoksyC1-4alkilową lub fenyl, ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-4-alkoksylową;
PL 192 397 B1
R5 oznacza grupę hydroksylową, fenyl ewentualnie podstawiony grupą aminową; grupę difenylo-C1-4-alkoksylową; -NHR8 lub rodnik o wzorze:
w którym 8
R8 oznacza grupę fenyloC1-4-alkilową lub fenyl podstawiony grupą C1-4-alkoksylową;
R9 oznacza grupę hydroksylową; C1-6alkil; C1-6-alkoksyl; fenyl podstawiony grupą C1-4-alkoksylową, grupą aminową lub atomem fluorowca; imidazolil; albo pirolidynyl;
Y oznacza Y1 lub Y2, gdzie
7 7 Y1 oznacza wiązanie kowalencyjne lub grupę o wzorze -NR7-, w którym R7 oznacza atom wodoru lub fenyl; albo Y2 oznacza -O-, pod warunkiem, że R9 ma inne znaczenie niż grupa hydroksylowa lub grupa C1-6alkoksylowa;
R4 i R5 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-CH2-CH2-O- lub -C(=O)-N(C1-4-alkilo)-CH2-N(fenyl)-;
R6 oznacza atom wodoru;
jej postać N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub jej stereochemicznie izomeryczna postać.
Szczególnie korzystna jest pochodna według wynalazku, którą jest 1-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilo]-4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]-2-(fenyloetylo)piperydyna; lub stereoizomeryczna postać albo farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna takiego związku.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określona pochodna do stosowania jako antagonista receptora tachykininy.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej o wzorze ogólnym (I).
Sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny wzorze (I), według wynalazku polega na tym, że:
a) związek pośredni o wzorze (III), w którym R4, R, R6 i P mają wyżej określone znaczenie, poddaje się redukującemu N-alkilowaniu związkiem pośrednim o wzorze (II):
w którym R1, R2, X, =Q, m i n mają wyżej określone znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odczynnika redukującego lub ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora;
PL 192 397 B1 2
b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym R2, X i =Q mają wyżej określone znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V):
w którym R1, R4, R5, R6 oraz n, m i p mają wyżej określone znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji oraz w obecności odpowiedniej zasady;
126
c) pochodną piperydynonu o wzorze (VI), w którym R1, R2, R6, X i =Q oraz n, m i p mają wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII):
w którym M oznacza odpowiednią część metaloorganiczną, a R4' ma takie samo znaczenie jak wyżej określone R4 za wyjątkiem atomu wodoru; oraz, jeśli jest to konieczne, związki o wzorze (I) przeprowadza się w terapeutycznie skuteczne i nietoksyczne sole addycyjne z kwasami za pomocą traktowania ich kwasem lub, odwrotnie, sole addycyjne z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę za pomocą traktowania jej zasadą; oraz, jeżeli jest to konieczne, wytwarza się postać stereochemicznie izomeryczną lub N-tlenkową takiego związku.
Tak jak są one w niniejszym opisie stosowane w podanych dotychczas oraz występujących w dalszej jego części definicjach następujące określenia oznaczają: określenie atom fluorowca lub fluorowiec jest ogólnym określeniem obejmującym atom fluoru, chloru, bromu oraz jodu; określenie grupa C1-4alkilowa oznacza proste lub rozgałęzione nasycone łańcuchowe rodniki węglowodorowe zawierające od 1do 4 atomów węgla, takie jak na przykład rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, 1-metyloetylowy, 2-metylopropylowy oraz im podobne; grupa rodników C1-6alkilowych rozumiana jest jako obejmująca grupę rodników C1-4alkilowych wraz z wyższymi ich homologami posiadającymi 5oraz 6 atomów węgla, takimi jak na przykład rodnik pentylowy, 2-metylobutylowy, heksylowy, 2-metylopentylowy oraz im podobne.
Wspomniana powyżej grupa farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych rozumiana jest jako obejmująca nietoksyczne terapeutycznie aktywne postacie kwasowych soli addycyjnych jakie mogą tworzyć związki o wzorze ogólnym (I). Wymienione sole można wygodnie otrzymać zadając zasadową postać związku o wzorze ogólnym (I) stosownym kwasem, takim jak na przykład spośród kwasów nieorganicznych, na przykład: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy oraz im podobne; spośród kwasów organicznych, na przykład: kwas kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamenowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas pamoinowy oraz im podobne kwasy.
Wspomniana powyżej grupa farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych rozumiana jest jako obejmująca również nietoksyczne terapeutycznie aktywne zasadowe, w szczególności zaś metaliczne lub amoniowe sole addycyjne jakie mogą tworzyć związki o wzorze ogólnym (I). Wymienione
PL 192 397 B1 sole można wygodnie otrzymać zadając związki o wzorze ogólnym (I) zawierające kwasowe atomy wodoru stosownymi zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak na przykład sole amonowe; sole metali alkalicznych lub też metali ziem alkalicznych, takie jak sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe oraz im podobne; sole z zasadami organicznymi, takie jak sole benzatynowe, sole N-metylo-D-glukaminowe, sole hydrabaminowe oraz sole aminokwasów, takich jak na przykład arginina, lizyna oraz im podobne.
Wymienione sole mogą być z powrotem przeprowadzone do postaci wolnego kwasu lub wolnej zasady poprzez zadanie odpowiednim kwasem lub zasadą.
Pojęcie sole addycyjne, tak jak jest ono stosowane w niniejszym opisie, obejmuje również solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze ogólnym (I) lub ich sole. Takimi solwatami są na przykład wodziany, alkoholaty oraz im podobne.
W celach wydzielenia lub oczyszczania można również stosować sole, które nie są farmakologicznie dopuszczalne. Terapeutycznie jednak stosuje się wyłącznie farmakologicznie dopuszczalne sole nietoksyczne i takie sole są zalecane.
Pojęcie „postacie stereochemicznie izomeryczne”, tak jak jest ono stosowane w niniejszym opisie, definiowane jest jako wszystkie możliwe formy izomeryczne oraz konformacyjne, które mogą posiadać związki o wzorze ogólnym (I). Jeżeli nie jest to opisane inaczej, oznaczenia chemiczne związków dotyczą mieszanin, bardziej zaś szczegółowo mieszanin racemicznych, wszystkich możliwych stereochemicznie oraz konformacyjnie form izomerycznych, gdzie wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery, enancjomery oraz/lub konformery podstawowej struktury cząsteczkowej. Bardziej szczegółowo, centra stereogeniczne mogą mieć konfigurację R lub S, podstawniki na biwalentnych nasyconych rodnikach cyklicznych mogą mieć konfigurację cis- lub trans-, zaś rodniki >C=NR3 lub rodniki C3-6alkenylowe mogą mieć konfigurację E lub Z. W przypadku związków posiadających po dwa centra stereogeniczne, zgodnie z zasadami Abstraktów Chemicznych (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982 Edition, Vol. III, Chapter 20), stosowane są oznaczenia konfiguracji R* oraz S*. Wszystkie stereochemicznie izomeryczne postacie związków o wzorze ogólnym (I), zarówno w formie czystej, jak i w mieszaninach mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku.
Niektóre ze związków o wzorze ogólnym (I) mogą również istnieć w różnych postaciach tautomerycznych. Zamierzeniem jest aby postaci te, jakkolwiek nie przedstawione wprost w powyższym wzorze, objęte były zakresem niniejszego wynalazku.
Postacie N-tlenkowe związków o wzorze ogólnym (I) oznaczają te związki o wzorze ogólnym (I), w których jeden atom azotu lub też większa ich liczba jest utleniona do tak zwanej postaci N-tlenkowej, w szczególności zaś te N-tlenki, w których w postaci N-tlenkowej jest jeden lub większa liczba piperydynowych atomów azotu.
Gdziekolwiek jest ono użyte w niniejszym tekście, określenie „związki o wzorze ogólnym (I)” obejmuje również postacie N-tlenkowe tych związków, jak również ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne oraz formy izomeryczne stereochemicznie.
1
Szczególną grupę związków stanowią te związki o wzorze ogólnym (I), w których R1 oznacza rodnik fenylometylowy, R2 oznacza rodnik fenylowy podstawiony dwoma podstawnikami wybranymi z grupy zawierającej rodnik metylowy oraz rodnik trifluorometylowy, liczby n oraz m wynoszą 1, ugrupowanie X oznacza wiązanie kowalencyjne, zaś ugrupowanie =Q oznacza grupę =O.
Zalecanymi związkami są takie związki o wzorze ogólnym (I), w których R1 oznacza rodnik fenylometylowy; R2 oznacza rodnik fenylowy podstawiony dwoma podstawnikami wybranymi z grupy zawierającej rodnik metylowy oraz rodnik trifluorometylowy; liczby n, m oraz p wynoszą 1; ugrupowanie X oznacza wiązanie kowalencyjne; ugrupowanie =Q oznacza grupę =O; R4 oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony atomem fluorowca; R5 oznacza rodnik fenylowy lub też R5 jest rodnikiem o wzorze ogólnym (a-1), w którym Y oznacza Y1 lub Y2, gdzie Y1 oznacza wiązanie kowalencyjne, grupę o wzorze -NR7-, w którym R7 oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy;
9 5 Y2 oznacza -O-; R9 oznacza rodnik C1-6alkilowy, C1-6alkoksylowy, rodnik imidazolilowy; lub R5 jest rodnikiem o wzorze ogólnym (a-2); lub też rodniki R4 oraz R5 są wzięte razem i tworzą łącznie dwuwartościowy rodnik o wzorze -C(=))-N(C1-4alkilo)-CH2-N(fenyl)-; zaś R6 oznacza atom wodoru.
Najbardziej zalecanymi związkami są związki wybrane z grupy obejmującej: 1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]-2-fenylometylopiperydynę; 1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzollo]-4-[4-fenylo-4-(1-pirolidynylokarbonylo)-1-piperydynylo]-2-[[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo]piperydynę; oraz ich farmakologicznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne oraz formy stereoizomeryczne.
PL 192 397 B1
Wyżej przedstawiona reakcja redukującego N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (III) związkiem pośrednim o wzorze (II) może być prowadzona w rozpuszczalniku nieaktywnym wobec owej reakcji, takim jak na przykład dichlorometan, etanol, toluen lub ich mieszaniny oraz w obecności odczynnika redukującego, takiego jak na przykład borowodorek, np. borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy lub triacetoksyborowodorek sodowy. W przypadku, kiedy jako odczynnik redukujący stosowany jest borowodorek, wygodnym może się okazać użycie katalizatora, takiego jak na przykład izopropylan tytanowy (IV), opisany w: J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Zastosowanie wymienionego katalizatora może prowadzić do polepszenia stosunku izomerów cis/trans w produktach reakcji na korzyść izomeru trans. Wygodne może się również okazać stosowanie wodoru jako odczynnika redukującego użytego w kombinacji z odpowiednim katalizatorem, takim jak na przykład pallad na węglu aktywnym czy też platyna na węglu aktywnym. W przypadku, kiedy jako odczynnik redukujący stosowany jest wodór, wygodnym może się okazać dodanie do mieszaniny reakcyjnej odczynnika odwadniającego, takiego jak na przykład tert-butanolan glinowy. W celu zapobieżenia dalszym niepożądanym reakcjom dehydrogenacji pewnych grup funkcyjnych, wygodnym może się okazać dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniego odczynnika zatruwającego katalizator, takiego jak na przykład tiofen lub też chinolinosiarka. Mieszanie, jak również podwyższenie temperatury oraz/lub ciśnienia mogą zwiększyć prędkość reakcji.
Zarówno w powyższej, jak i w kolejno następujących reakcjach, produkty reakcji mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej oraz, jeśli to konieczne, dalej oczyszczane zgodnie z powszechnie znaną w tej dziedzinie metodyką za pomocą sposobów takich jak: ekstrakcja, krystalizacja, ucieranie czy też chromatografia.
1
Wyżej przedstawioną reakcję związku pośredniego o wzorze (IV), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, np. chloru lub bromu, lub też sulfonyloksylową grupę opuszczającą, np. grupę metanosulfonyloksylową, czy też benzenosulfonyloksylową ze związkiem pośrednim o wzorze (V) można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład chlorowany węglowodór, np. dichlorometan, alkohol, np. etanol lub keton, np. izobutyloketon oraz w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan wapniowy, wodorowęglan wapniowy czy też trietyloamina. Mieszanie może zwiększyć prędkość reakcji. Wygodnie jest prowadzić tę reakcję przy temperaturach zawartych pomiędzy temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
Jak wyżej przedstawiono, związki o wzorze ogólnym (I) mogą być również wytwarzane w reakcji pochodnych piperydynonu o wzorze (VI) z odpowiednimi odczynnikami metaloorganicznymi o wzorze (VII), w którym R4' oznacza to samo co R4 za wyjątkiem atomu wodoru, zaś M oznacza część metaloorganiczną, taką jak np. -MgBr, w której to reakcji otrzymywane są związki o wzorze ogólnym (I), w których R5 oznacza grupę -OH, gdzie wymienione związki przedstawione są wzorem (I-a).
Związki o wzorze ogólnym (I) mogą być przeprowadzane jeden w drugi przy użyciu metod znanych w tej dziedzinie. Dla przykładu, związki o wzorze ogólnym (I), w którym R5 oznacza grupę -OH mogą być przeprowadzone w związki o wzorze ogólnym (I), w którym R5 oznacza rodnik o wzorze ogólnym (a-1), w którym ugrupowanie Y oznacza O.
Związki o wzorze ogólnym (I) mogą być również przeprowadzone w odpowiednie formy N-tlenkowe za pomocą znanych w tej dziedzinie procedur przeprowadzania azotu trójwartościowego do jego postaci N-tlenkowych. Wymienione reakcje N-utleniania prowadzone są generalnie poprzez potraktowanie materiału wyjściowego o wzorze ogólnym (I) odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować kwasy nadtlenowe, takie jak na przykład kwas benzenoperoksykarboksylowy lub kwas benzenoperoksykarboksylowy podstawiony atomem fluorowca, np. kwas 3-chlorobenzenoperoksykarboksylowy, kwasy peroksyalkanowe, np. kwas nadoctowy, nadtlenowodorki alkilowe, np. nadtlenowodorek tert-butylowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sąna przykład woda, niskie alaknole np. etanol i jemu podobne, węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, fluorowcowane węglowodory, np. dichlorometan oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
Zarówno materiały wyjściowe, jak i niektóre ze związków pośrednich są związkami znanymi, dostępnymi w handlu lub też mogą być wytworzone za pomocą konwencjonalnych procedur preparatywnych znanych w tej dziedzinie. Dla przykładu, związki pośrednie o wzorach ogólnych (III), (IV), (VII) oraz (XI) mogą być wytwarzane zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie procedurami.
PL 192 397 B1
Związki pośrednie o wzorze ogólnym (II) mogą być wytwarzane na drodze kondensacji związków pośrednich o wzorze ogólnym (IV) ze związkami pośrednimi o wzorze ogólnym (VIII) w sposób analogiczny do procedury ujawnionej w opisie patentowym nr EP-0532456-A.
Rl
(IV) (VIII)
Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze ogólnym(VIII) również opisano w opisie patentowym nr EP-0532456-A. Związki pośrednie o wzorze ogólnym (VIII), w którymgrupa R1 oznacza fenyloC1-4alkil, przy czym wymienionagrupa R1 przedstawiona jest za pomocą wzoru ogólnego -CH(R1a)2, zaś wymienione związki pośrednie przedstawione są wzorem ogólnym (VIII-a) mogą być jednak również wytwarzane przy użyciu sposobu przedstawionegona schemacie 1.
Na schemacie 1 związki pośrednie o wzorze (LX-b) mogą być wytwarzane w reakcji związków pośrednich o wzorze (LX-a) z aldehydem lub ketonem o wzorze (X). Ugrupowanie C1-6alkilokarbaminianowe w produktach przejściowych o wzorze (IX-b) może być przeprowadzone w skondensowany oksazolon, który z kolei może być zredukowany do związku pośredniego o wzorze (IX-d). Wymieniony związek pośredni o wzorze (IX-d) może być z kolei odblokowany z utworzeniem związku pośredniego o wzorze (VIII-a). W następnej kolejności produkty pośrednie o wzorze ogólnym (VIII-a) można poddać reakcji ze związkami pośrednimi o wzorze ogólnym (IV) w celu uzyskania związków pośrednich o wzorze ogólnym (II), w którym grupa R1 zdefiniowana jest jako -CH(R1a)2, gdzie wymienione związki pośrednie są przedstawione wzorem ogólnym (II-a). Wszystkie reakcje przedstawione na schemacie l mogą być prowadzone przy użyciu konwencjonalnych sposobów znanych specjalistom w tej dziedzinie.
Związki pośrednie o wzorze ogólnym (V) mogą być stosownie wytwarzane w reakcji związku pośredniego o wzorze ogólnym (VIII-1), będącego związkiem pośrednim o wzorze ogólnym (VIII), zablokowanym grupą zabezpieczającą p1, taką jak na przykład grupa C1-6alkoksykarbonylowa, ze związkiem pośrednim o wzorze ogólnym(III), zgodnie z uprzednio opisaną procedurą N-alkilowania redukcyjnego po uprzednim odblokowaniu utworzonego w tej reakcji związku pośredniego.
PL 192 397 B1
Bardziej szczegółowo, związki pośrednie o wzorze (V), w którym R1 oznacza grupę -CH(R1a)2, gdzie wymienione związki pośrednie przedstawione są za pomocą wzoru (V-a) wytwarzane mogą być sposobem przedstawionym na schemacie reakcji 2.
Ketalizowany związek pośredni o wzorze (IX-c) można przeprowadzić w odpowiedni keton o wzorze (LX-e), który z kolei może być poddany reakcji redukującego aminowania pochodnymi pirolidyny, piperydyny lub homopiperydyny o wzorze ogólnym (III). Uzyskany w ten sposób związek pośredni może być następnie za pomocą odpowiedniego odczynnika redukującego zredukowany do związku pośredniego o wzorze (V-a).
Pochodne piperydynonu o wzorze ogólnym (VI) mogą być wytwarzane na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze (II) ze związkiem pośrednim o wzorze (XI), zgodnie z opisaną poprzednio procedurą N-alkilowania i następującą po niej deprotekcją.
PL 192 397 B1
Czyste postacie izomerów stereochemicznych związków o wzorze ogólnym (I) mogą być wytwarzane przy użyciu procedur dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. Diastereoizomery mogą być rozdzielane przy użyciu metod fizycznych, takich jak selektywna krystalizacja czy techniki chromatograficzne, np. rozprowadzanie przeciwprądowe, chromatografia cieczowa i im podobne metody.
Związki o wzorze ogólnym (I), tak jak są one wytwarzane w opisanych powyżej procesach, generalnie stanowią racemiczne mieszaniny enancjomerów, które można oddzielić jeden od drugiego za pomocą procedur dobrze znanych specjalistom w tej dziedzinie. Racemiczne związki o wzorze ogólnym (I), które posiadają wystarczająco silne własności kwasowe lub zasadowe mogą zostać przeprowadzone do postaci odpowiednich diastereoizomerycznych soli w reakcji z odpowiednim chiralnym kwasem lub z odpowiednią chiralną zasadą. Wymienione diastereoizomeryczne sole mogą być następnie rozdzielone za pomocą, na przykład, krystalizacji selektywnej lub frakcjonowanej, po czym odpowiednie enancjomery mogą zostać uwolnione przez zadanie zasadą lub kwasem.
Alternatywny sposób rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze ogólnym (I) polega na zastosowaniu chromatografii cieczowej, a dokładnie chromatografii cieczowej przy użyciu chiralnej fazy stacjonarnej. Wymienione czyste postacie izomerów stereochemicznych mogą być również wytwarzane z odpowiednich postaci izomerów stereochemicznych stosownych materiałów wyjściowych, przy zastosowaniu reakcji przebiegających stereospecyficznie. W przypadku, kiedy pożądany jest specyficzny stereoizomer zaleca się, aby związek ten był zsyntetyzowany przy użyciu stereospecyficznych sposobów wytwarzania. Sposoby te będą wykorzystywać materiały wyjściowe o czystości enencjomerycznej.
Związki o wzorze ogólnym (I) wykazują wartościowe działanie farmakologiczne w tym znaczeniu, że oddziaływują one z receptorami tachykininy oraz że antagonizują one indukowane tachykninami efekty, w szczególności efekty substancji P, zarówno in vivo jak i in vitro i są dzięki temu użyteczne przy leczeniu chorób, w których tachykininy są czynnikiem pośredniczącym, w szczególności zaś takich chorób, w których czynnikiem takim jest substancja P.
Tachykininy, nazywane również neurokininami, stanowią rodzinę peptydów, spośród których dają się zidentyfikować: substancja P (SP), neurokinina A (NKA), neurokinina B (NKB) oraz neuropeptyd K (NPK). W naturze występują one u ssaków, w tym u ludzi i są one rozprowadzane w ośrodkowym oraz obwodowym układzie nerwowym, w których spełniają rolę neurotransmiterów oraz neuromodulatorów. W ich działaniu pośredniczy kilka podgrup receptorów, takich jak na przykład receptory NK1, NK2 oraz NK3. Substancja P wykazuje najwyższe powinowactwo do receptorów NK1, podczas gdy NKA wiążę się najchętniej z receptorami NK2, zaś NKB z receptorami NK3. Selektywność tych tachykinin jest jednak względnie niewysoka i w warunkach fizjologicznych w działaniu każdej z tych tachykinin może pośredniczyć więcej niż jeden rodzaj receptorów.
Substancja P oraz inne neurokininy biorą udział w wielu procesach biologicznych, takich jak przenoszenie bólu (nocycepcja), zapalenia neurogenne, skurcz mięśnia gładkiego, wynaczynienie białek osocza, rozszerzenie naczyń, wydzielanie, degranulacja komórek sutkowych, jak również w aktywowaniu układu odpornościowego. Sądzi się, że niektóre choroby spowodowane są aktywacją receptorów neurokininy, w szczególności receptorów NK1, poprzez nadmierne uwolnienie substancji P oraz innych neurokinin w poszczególnych komórkach, takich jak komórki splotu nerwowego przewodu żołądkowo-jelitowego, niemielinowanych doprowadzających neuronów czuciowych, neuronów układu współczulnego oraz przywspółczulnego, a także komórek typów nieneuronowych (J. Longmore et al., Neurokinin Receptors (Receptory Neurokininowe), DN&P 69 (1), Luty 1995, str. 5-23; Regoli et al., Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides (Receptory i anatagoniści substancji P oraz pochodnych peptydów), Pharamacological Reviews 46 (4), 1994, str. 551-599). Związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami efektów, w których pośredniczy neurokinina, w szczególności tych, w których pośrednictwo to realizowane jest za pomocą receptora NK1, mogą one więc być określane jako antagoniści tachykininy, w szczególności zaś antagoniści substancji P, na co wskazuje antagonizm in vitro efektu relaksacji naczyń wieńcowych świń zaindukowanej substancją P, który opisany będzie w dalszej części. Podatność związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku na wiązanie receptorów neurokininy u ludzi, świnek morskich czy gerbili można określić in vitro za pomocą testu wiązania receptora przy użyciu jako radioligandu substancji P znaczonej trytem 3H. Związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku wykazują również antagonizm wobec substancji P in vivo, na co dowodem, na przykład, będzie antagonizm w stosunku do zaindukowanego substancją P wynaczynienia osocza u świnek morskich lub też antagonizm w stosunku do indukowanych lekami odruchów wymiotnych u fretek (Watson et al., Br. J. Pharmacol., 115, 84-94, 1995).
PL 192 397 B1
W świetle swoich zdolności do antagonizowania działania tachykinin na drodze blokowania receptorów tachykinin, w szczególności zaś dzięki antagonizowaniu działania substancji P poprzez blokowanie receptorów NK1, związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku są użyteczne w profilaktyce oraz w leczeniu tych chorób, w których pośredniczą tachykininy, takich jak na przykład:
-ból, w szczególności ból urazowy, taki jak ból pooperacyjny; ból związany z urazowym wyrwaniem, takim jak wyrwanie splotu ramiennego; ból przewlekły, taki jak ból występujący przy zapaleniu stawów, takim jak reumatyczne czy łuszczycowe zapalenie stawów; ból neuropatyczny, taki jak nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból odcinkowy lub międzyżebrowy, ból włóknomięśniowy, ból piekący, neuropatia obwodowa, neuropatia cukrzycowa, neuropatia spowodowana chemoterapią, neuropatia związana z AIDS, nerwoból potyliczny, nerwoból kolankowaty, nerwoból językowo-gardłowy, dystrofia odruchu współczulnego, ból kończyny fantomowej; różne postacie bólu głowy, takie jak migrena, ostre lub przewlekłe bóle głowy związane z ciśnieniem, ból skroniowo-żuchwowy, ból zatok szczękowych, skupiony ból głowy; ból zęba; ból nowotworowy; ból o pochodzeniu otrzewnym; ból żołądkowo-jelitowy; ból związany z zablokowaniem nerwu; ból spowodowany urazami sportowymi; miesiączkowanie bolesne; bóle menstruacyjne; zapalenie opon; zapalenie pajęczynówki; bóle mięśniowo-kostne; bóle lędźwiowo-krzyżowe, np. zwężenie kanału kręgowego, wypadnięcie dysku, rwa kulszowa, angina; spondyloza usztywniająca; skaza moczanowa; oparzenia; bóle bliznowe; swędzenia; bóle wzgórzowe, takie jak ból wzgórzowy po wylewie;
- choroby układu oddechowego oraz stany zapalne, w szczególności stan zapalny przy astmie, grypie, przewlekłym bronchicie czy reumatycznym zapaleniu stawów; choroby zapalne przewodu żołądkowo-jelitowego, takie jak choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroby zapalne jelit, uszkodzenia spowodowane podawaniem niesteroidowych leków przecizapalnych; choroby zapalne skóry, takie jak herpes, egzema; choroby zapalne pęcherza, takie jak zapalenie pęcherza czy niedotrzymanie moczu; oraz zapalenia oczu i zębów;
- wymioty, np. nudności, odruchy wymiotne, wymioty, włącznie z nudnościami przewlekłymi, opóźnionymi oraz spodziewanymi, niezależnie od sposobu, w jaki te nudności zostały wywołane, na przykład nudności mogą być wywołane podaniem chemoterapeutycznych leków przeciwrakowych, takich jak środki alkilujące, np. cyklofosfamid, karmustyna, lomustyna czy chlorambucyl; antybiotyków cytotoksycznych, takich jak daktynomycyna, doksorubicyna, mitomycyna-C czy bleomycyna; antymetabolitów, takich jak cytarabina, metotreksat czy 5-fluorouracyl; alkaloidów winka, takich jak etopozyd, winblastyna oraz winkrystyna; oraz innych, takich jak cysplatyna, dakarbazyna, prokarbazyna czy hydroksymocznik; czy też kombinacji tych leków; chorobą popromienną, terapią radiacyjną, np. naświetlaniem klatki piersiowej czy brzucha, takim jak przy leczeniu raka; zażyciem trucizny, działaniem toksyn, takich jak na przykład toksyny stanowiące wynik zaburzenia metabolizmu czy też zakażenia, np. nieżytu żołądka lub wydzielone podczas infekcji bakteryjnej lub wirusowej przewodu żołądkowo-jelitowego; ciążą; zaburzeniami przedsionkowymi, takimi jak choroba lokomocyjna, zawroty głowy oraz choroba Maniere'a; chorobami pooperacyjnymi; obstrukcją przewodu żołądkowo-jelitowego; obniżoną ruchliwością żołądkowo-jelitową; bólami trzewnymi, np. zawałem mięśnia sercowego czy też zapaleniem otrzewnej; migreną; zwiększonym ciśnieniem wewnątrz czaszki; zmniejszonym ciśnieniem wewnątrz czaszki (np. chorobą wysokościową); działaniem opioidowych środków przeciwbólowych, takich jak morfina; oraz zaburzeniami przełykowo-żołądkowymi powrotnymi; niestrawnością kwaśną; nadmiarem jedzenia lub picia; nadkwasoty; zgagą/zawracaniem pokarmu; zgagą, taką jak zgaga epizodyczna, zgaga nocna czy zgaga po posiłku czy niestrawność;
- zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, zaś w szczególności psychozy, takie jak schizofrenia, mania, demencja czy inne zaburzenia poznawcze, takie jak choroba Alzheimer'a; lęk; demencja związana z AIDS, neuropatia cukrzycowa; stwardnienie rozsiane, depresja, choroba Parkinsona; jak również uzależnienie od leków oraz innych substancji;
- zaburzenia typu alergicznego, szczególnie alergiczne choroby skóry, takie jak pokrzywka, czy alergiczne choroby dróg oddechowych, takie jak nieżyt nosa;
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak na przykład zespół podrażnienia jelitowego;
- zaburzenia skóry, takie jak na przykład łuszczyca, świąd, czy poparzenie słoneczne;
- choroby naczynioskórczowe, takie jak dusznica bolesna, naczyniowy ból głowy czy choroba Reynaud'a;
- niedokrwienie mózgu, takie jak spowodowane skurczem naczyń mózgowych w następstwie krwotoku podpajęczynówkowego;
PL 192 397 B1
- wylew, padaczka, uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego czy też uszkodzenie komórek nerwowych w następstwie niedokrwienia;
- choroby związane ze zwłóknieniem oraz zwyrodnieniem kolagenu, takie jak na przykład stwardnienie tkanki skórnej, czy motylica eozynochłonna;
- zaburzenia związane ze wzmocnieniem lub też supresją odporności, takie jak na przykład ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty;
- choroby reumatyczne, takie jak na przykład gościec mięśniowo-ścięgnisty;
- choroby nowotworowe;
- rozrost komórek; oraz
- kaszel.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku charakteryzują się dobrą stabilnością metaboliczną oraz wykazują dobrą przyswajalność doustną. Mają one również korzystny początek oraz czas trwania działania. Związki o wzorze ogólnym (I) posiadają również zdolność penetracji ośrodkowego układu nerwowego, co można zademonstrować in vivo dzięki ich efektowi hamującemu zmiany w zachowaniu spowodowane podaniem substancji P do naczyń mózgowych u gebryli.
W świetle przedstawionej powyżej użyteczności związków o wzorze ogólnym (I) znajdują one zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi, cierpiących na choroby przebiegające za pośrednictwem tachykinin, takich jak wspomniane powyżej, w szczególności bólu, nudności lub astmy. Wymieniony sposób polega na ogólnoustrojowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym, wtym ludziom, skutecznie antagonizującej tachykininy ilości związku o wzorze ogólnym (I), jego postaci N-tlenkowej, farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub też ewentualnej formy stereoizomeru. Tak więc, przedstawiony jest sposób stosowania związku o wzorze ogólnym (I) jako leku, aw szczególności jako leku przeciwbólowego, do leczenia nudności czy astmy.
Dla ułatwienia ich podawania związki będące przedmiotem niniejszego wynalazku mogą być formułowane w różnych postaciach farmaceutycznych w zależności od sposobu podawania. W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznej stanowiącej przedmiot niniejszego wynalazku, terapeutycznie skuteczna ilość poszczególnego związku, opcjonalnie w jego postaci soli addycyjnej, jako składnik aktywny jest dokładnie wymieszana z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, który może występować w różnych postaciach w zależności od formy preparatu oraz sposobu jego podawania. Pożądane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne były w postaci dawek jednostkowych odpowiednich do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskórnego lub za pomocą wstrzyknięcia pozajelitowego. Dla przykładu, przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawek doustnych zastosować można którykolwiek z zazwyczaj stosowanych nośników farmaceutycznych, takich jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i im podobne w przypadku doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry czy roztwory oraz nośniki stałe, takie jak skrobia, cukry, kaolin, środki smarne, wiążące, odczynniki dezintegrujące i im podobne w przypadku doustnych preparatów stałych, takich jak proszki, pigułki kapsułki czy tabletki. Z powodu łatwości ich podawania tabletki oraz kapsułki, w przypadku których zastosowane są oczywiście nośniki stałe, stanowią najbardziej korzystną formę dawkowania. Nośnik do kompozycji pozajelitowych będzie zazwyczaj zawierał sterylną wodę, przynajmniej w znacznej swej części, choć mogą być również dodane inne składniki, takie jak na przykład substancje poprawiające rozpuszczalność. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik zawiera roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy lub też mieszaninę roztworu soli fizjologicznej z roztworem glukozy.
Dla działania przedłużonego roztwory zastrzyków zawierające związki o wzorze ogólnym (I) mogą być również formułowane w oleju. Odpowiednimi do tego celu olejami są na przykład olej arachidowy, olej sezamowy, olej kokosowy, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny i kwasów tłuszczowych o długich łańcuchach, jak również mieszaniny tych i innych olejów. Można również wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, w przypadku których mogą być zastosowane odpowiednie nośniki ciekłe, czynniki suspensjotwórcze oraz im podobne środki.
W przypadku kompozycji podawanych poprzez skórę nośnik zawiera opcjonalnie środek wzmacniający penetrację oraz/lub odpowiedni odczynnik nawilżający, dowolnie połączone z odpowiednimi dodatkami różnego rodzaju stosowanymi w małych ilościach, które to dodatki nie wywołują żadnych szkodliwych efektów na skórze.
Wymienione dodatki mogą ułatwiać podawanie leku poprzez skórę oraz/lub mogą być pomocne podczas wytwarzania kompozycji. Kompozycje takie można podawać na różne sposoby, np. za pomocą plastra poprzezskórnego, w sposób punktowy lub w postaci maści. Z powodu ich większej rozpusz12
PL 192 397 B1 czalności w stosunku do odpowiedniej formy zasadowej czy kwasowej, postaci kwasowych czy zasadowych soli addycyjnych w sposób oczywisty nadają się bardziej do wytwarzanie kompozycji rozpuszczalnych w wodzie.
W celu poprawy rozpuszczalności oraz/lub stabilności związków o wzorze ogólnym (I) w kompozycjach farmaceutycznych może okazać się wskazane użycie α-, β- lub γ-cyklodekstryn lub ich pochodnych, w szczególności zaś cyklodekstryn podstawionych rodnikami hydroksyalkilowymi, np. 2-hydroksypropylo-β-cyklodekstryna. Również współrozpuszczalniki, takie jak alkohole, mogą poprawić rozpuszczalność oraz/lub stabilność związków o wzorze ogólnym (I) w kompozycjach farmaceutycznych.
Szczególnie wskazane jest, aby w celu ułatwienia podawania oraz stałości dawkowania formułować wspomniane kompozycje farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych. Postać dawki jednostkowej, tak jak jest ona rozumiana w niniejszym opisie patentowym oraz następujących po nim zastrzeżeniach patentowych oznacza fizycznie oddzielne jednostki spełniające rolę dawek jednostkowych, z których każda zawiera uprzednio określoną stałą ilość składnikatak odmierzoną, aby wywołała zamierzony efekt terapeutyczny, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami powlekanymi oraz wielokrotnymi), kapsułki, pigułki, pakieciki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, łyżeczki lub łyżki stołowe z zawartością oraz tym podobne, jak również ich oddzielne wielokrotności.
Z przedstawionych poniżej wyników testu specjaliści w dziedzinie leczenia chorób, w których pośredniczą tachykininy mogą określić skuteczną leczniczo dawkę dzienną. Skuteczna leczniczo dawka dzienna będzie się wahała od około 0,001 mg/kg do około 40 mg/kg wagi ciała, z zaleceniem, aby wynosiła ona od około0,01 mg/kg do około 5 mg/kg wagi ciała. Właściwe może okazać się podawanie dawki skutecznej terapeutycznie raz dziennie lub też administrowanie jej w postaci dwóch, trzech, czterech albo większej liczby dawek cząstkowych podawanych przez cały dzień w odpowiednich odstępach czasu. Wymienione dawki cząstkowe mogą być tak sformułowane, aby składały się z dawek jednostkowych, zawierających na przykład od 0,05 mg do 500 mg, czy też bardziej szczegółowo od 0,5 mg do 50 mg składnika aktywnego w dawce jednostkowej.
Dokładne dawki,jak również częstotliwość ich podawania jest różna dla poszczególnych związków o wzorze ogólnym (I) i zależy od choroby podlegającej leczeniu, od jej stanu zaawansowania, atakże od wieku, wagi oraz ogólnego stanu fizycznego pacjenta, jak również od tego jakie inne leki pobiera ten pacjent, co specjalistom w tej dziedzinie jest wszystko dobrze wiadome. Co więcej, jest również oczywiste, że taka skuteczna dawka dzienna może być obniżona lub podwyższona w zależności od reakcji pacjenta poddanego leczeniu oraz/lub w zależności od oceny lekarza zapisującego związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku. Wspomniane powyżej zakresy skutecznych dawek dziennych stanowić więc mogą jedynie wskazówki.
Poniższe przykłady podane są w celu zilustrowania niniejszego wynalazku, nie zaś w celu jakiegokolwiek ograniczenia jego zakresu.
Część doświadczalna
Skrót „THF” oznacza w niniejszym opisie tetrahydrofuran, „DLPE oznacza diizopropyloeter, „RT” oznacza temperaturę pokojową, zaś „DMF oznacza N,N-dimetyloformamid. W przypadku niektórych związków o wzorze ogólnym (I) ich absolutna konfiguracja stereochemiczna nie została określona doświadczalnie. W tych przypadkach postać izomeru stereochemicznego, która została wydzielona jako pierwsza oznaczono literą „A”, zaś postać izomeru stereochemicznego, która została wydzielona jako druga oznaczono literą „B”bez odnoszenia się do ich właściwych konfiguracji stereochemicznych.
Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład A1
a) Mieszaninę 1,4-diokso-8-azaspiro[4,5]-8-karboksylanu 1,1-dimetyloetylowego (0,1 mola) w dietyloeterze (150 ml) zN,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminą(33,2ml) ochłodzono pod strumieniem azotu w kąpieli z mieszaniny 2-propanol/CO2. Następnie w temperaturze -60°C wkroplono sec-butylolit (1,3 M; 0,11 mola), po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Wkroplono roztwór 3,5-difluorobenzaldehydu (0,12 mola) w dietyloeterze (75 ml). Mieszaninę mieszano wolno przez całą noc, po czym ją pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę tę rozłożono za pomocą wody i rozdzielono na warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne wysuszono i przesączono, rozpuszczalnik zaś odparowano uzyskując 38,5 g 7-[(3,4-difluorofenylo)-hydroksymetylo]-1,4-diokso-8-azaspiro[4,5]-8-karboksylanu 1,1-dimetyloetylowego (związek pośredni 10).
PL 192 397 B1
b) Mieszaninę związku pośredniego 10 (0,1 mola) oraz roztworu soli potasowej 2-metylo-2-propanolu (1 g) w toluenie (200 ml) mieszano ogrzewając przez dwie godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Rozpuszczalnik następnie odparowano, zaś pozostałość roztworzono w układzie CH2Cl2/woda. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i przesączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: układ CH2Cl2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano, rozpuszczalnik zaś odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze naftowym, osad zaś przesączono i wysuszono uzyskując tym samym 10g (wydajność 32%) (±)-1'-(3,4-difluorofenylo)tetrahydrospiro[1,3-dioksolano-2,7'-(1'H)-[3H]-oksazolo[3,4-a]pirydyn]-3-onu (związek pośredni 11).
c) Mieszaninę związku pośredniego 11 (0,032 mola) w CH3OH (250 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%; 2g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsączono, przesącz zaś odparowano uzyskując 9 g (wydajność 100 %) 7-[(3,4-difluorofenylo)metylo]-1,4-diokso-8-azaspiro[4.5]dekanu (związek pośredni 12).
d) Mieszaninę związku pośredniego 12 (0,032 mola) wHCl (6N; 90 ml) mieszano w temperaturze 75°C, a następnie ostudzono. Następnie dodano CH2Cl2, a uzyskaną mieszaninę zalkalizowano za pomocą NaOH w temperaturze nie przekraczającej 20°C. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i przesączono, zaś rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wysuszono uzyskując 7,2 g 2-[(3,4-difluorofenylo)metylo]-4-piperydynonu (związek pośredni 13).
W sposób podobny do opisanego w procedurze d) uzyskano:
(±)-2-(fenylometylo)-4-piperydynon (związek pośredni 1);
(±)-trans-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-4-(4-okso-1-piperydynylo)-2-(fenylometylo)piperydynę (związek pośredni 2, temperatura topnienia 108,4°C);
(±)-cis-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-4-(4-okso-1-piperydynylo)-2-(fenylometylo)piperydynę (związek pośredni 3); oraz
2-[[3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-4-piperydynon (związek pośredni 14).
e) Mieszaninę związku pośredniego 1w CH2Cl2, chlorku 3,5-dimetylobenzoilu (7,4 g) oraz trietyloaminy (11 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie dodano rozcieńczony roztwór NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono oraz przesączono, zaś rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z DLPE uzyskując 7,44 g (wydajność 58%) (±)-1-(3,5)-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynonu (związek pośredni 4).
W sposób podobny do opisanego w procedurze e) uzyskano:
(±)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-[[-4-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-4-piperydynon (związek pośredni 15);
(±)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-[(3,4-difluorofenylo)metylo]-4-piperydynon (związek pośredni 16); oraz (±)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-[[-3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-4-piperydynon (związek pośredni 17).
Przykład A2
Alternatywnie w stosunku do sekwencji procedur opisanych w przykładach od A1.a) do A1.c) można użyć następującej procedury. Sec-butylolit (0,63 mola) dodano w temperaturze -78°C oraz w atmosferze przepływającego azotu do roztworu 1,4-diokso-8-azaspiro[4.5]-8-karboksylanu 1,1-dimetyloetylowego (0,57 mola) oraz N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy (1,14 mola) w (C2H5)2O (1000 ml). W godzinę po zakończeniu dodawania butylolitu dodano mieszaninę 3-(trifluorometylo)benzaldehydu (0,57 mola) w (C2H5)2O (200 ml). Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie zaś mieszano ją przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik, po czym dodano mieszaninę soli potasowej 2-metylo-2-propanolu (0,2 mola) w toluenie (500 ml). Tak uzyskaną mieszaninę przez 5 godzin mieszano w temperaturze 80°C. Następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ogrzewano z nasyconym roztworem NH4Cl, po czym ją wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Następnie warstwę organiczną oddzielono, wysuszono oraz przesączono, rozpuszczalnik zaś odparowano. Z pozostałości utworzono zawiesinę w DIPE, którą przesączono i wysuszono. Frakcję tę roztworzono w CH3OH (250 ml), uzyskaną zaś mieszaninę uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%, 3 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsączono, przesącz zaś odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Zebrano czyste frakcje oraz odparowano rozpuszczalnik. Frakcję właściwą roztworzono w HCl (6N, 100 ml) i CH3OH (100 ml), po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 8 godzin w temperaturze 50°C. Następnie odparowano roz14
PL 192 397 B1 puszczalnik organiczny. Uzyskany koncentrat przemyto nasyconym roztworem K2CO3, po czym go wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i przesączono, rozpuszczalnik zaś odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym umieszczonym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Następnie zebrano czyste frakcje oraz odparowano rozpuszczalnik uzyskując 48,5 g (wydajność 70%) (+)-2-[[4-(trifluorometylo)fenylo[metylo]-4piperydynonu (związek pośredni 18).
Przykład A3
Mieszaninę (±)-8-tert-butoksykarbonylo-7-(fenylo-metylo)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]-dekanu (33,34 g) w HCl (6N, 250 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę i 30 minut. Następnie mieszaninę tę schłodzono, po czym dodano do niej CH2Cl2 (100 ml), uzyskaną zaś mieszaninę zalkalizowano roztworem NaOH schładzając ją cały czas do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, warstwę zaś wodną wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Następnie dodano kolejno: trietyloaminę (20,2 g) oraz chlorek 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu (27,7 g) roztworzony w CH2Cl2, utworzoną zaś mieszaninę mieszano przez dwie kolejne godziny. Następnie dodano wodę po czym rozdzielono utworzone warstwy. Warstwę organiczną osuszono, przesączono oraz odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z DIPE, przesącz zaś odsączono oraz osuszono. Warstwę macierzystą odparowano, zaś pozostałość przekrystalizowano z DLPE. Przesącz odsączono, po czym go osuszono. Dwie frakcje stałe przeniesiono do układu woda/CH2Cl2, a następnie dodano do nich roztwór NaOH, uzyskaną mieszaninę zaś wyekstrahowano. Warstwę organiczną osuszono, odsączono oraz odparowano uzyskując tym samym 16,14 g (wydajność 38%) (+)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynonu (związek pośredni 5, temperatura topnienia 102,5°C).
Przykład A4
Kwaśny węglan di-tert-butylu (21,8 g) dodano do mieszaniny związku pośredniego 1(17 g) oraz CH2Cl2 (500 ml), uzyskaną zaś mieszaninę mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano, pozostałość zaś roztworzono w mieszaninie wody z toluenem, po czym oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną wyekstrahowano ponownie toluenem. Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i odparowano uzyskując 38 g (100%) (±)-4-okso-(fenylometylo)-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylowego (związek pośredni 6).
Przykład A5
Do mieszaniny (±)(cis-trans)-4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]-2-(fenylo-metylo)-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylowego (12 g) oraz CH3OH (100 ml) dodano kwas solny w 2-propanolu (10 ml), a utworzoną w ten sposób mieszaninę mieszano oraz ogrzewano przez 2 godziny i 30 minut w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie rozpuszczalnik odparowano, zaś pozostałość roztworzono w mieszaninie CH2Cl2 i wody zawierającej rozcieńczony NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 93/7). Pierwszą frakcję zebrano oraz odparowano uzyskując 2,1 g (±)(cis)-1,3-dihydro-1-[1-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]-2H-benzimidazol-2-onu (związek pośredni 7). Drugą frakcję zebrano oraz odparowano uzyskując 0,9 g (±)(trans)-1,3-dihydro-1-[1-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]-2H-benzimidazol-2-onu (związek pośredni 8).
Przykład A6
4-(Metoksymetylo)-N-fenylo-1-(fenylometylo)-4-piperydynoaminę (15 g) uwodorniono w CH3OH (250 ml) stosując jak katalizator pallad na węglu aktywnym (10%, 3g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsączono. Przesącz odparowano, zaś pozostałość roztworzono w 2-propanolu (300 ml), po czym za pomocą mieszaniny kwasu bromowodorowego oraz kwasu octowego przeprowadzono w bromowodorek (1:2). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano DIPE (200 ml), po czym tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Osad odsączono, przemyto DIPE oraz przekrystalizowano z układu etanol/DIPE 3/1. Kryształy odsączono i osuszono uzyskując 12,9 g (70% wydajności) dibromowodorku 4-(metoksymetylo)-N-fenylo-4-piperydynoaminy (związek pośredni 9, temperatura topnienia 220,0°C).
Przykład A7
a) Mieszaninę (±)-4-okso-2-(fenylometylo)-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylowego (0,1 mola) oraz N-(4-fenylo-4-piperydynylo)acetamidu (0,1 mola) w 2-propanolu (500 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C oraz w obecności izopropanolanu tytanowego (IV) (28,5 g) oraz tiofenu (4%, 1 ml), stosując platynę (4g) jako katalizator. Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsączono, przesącz
PL 192 397 B1 zaś odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Zebrano czyste frakcje, a rozpuszczalnik odparowano uzyskując 40 g (74,1% wydajności) 4-[4-(acetyloamino)-4-fenylo-1-piperydynylo]-2-(fenylometylo)-1-piperydynokarboksylanu 1,1-dimetyloetylowego (związek pośredni 19).
b) Mieszaninę związku pośredniego 19 (0,081 mola) w CH3OH (300 ml) oraz 2-propanolu wHCl (30 ml) przez 2 godziny mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Rozpuszczalnik następnie odparowano. Pozostałość roztworzono w układzie woda/DIPE, utworzoną zaś mieszaninę rozdzielono na warstwy. Warstwę wodną zalkalizowano za pomocą NaOH, po czym dodano CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, osuszono, przesączono, rozpuszczalnik zaś odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano ich rozpuszczalniki uzyskując 3 g frakcji 1, 2 g frakcji 2 oraz 2,5 g (±)-N-[l-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-fenylo-4-piperydynylo]acetamidu (związek pośredni 20). Frakcję 1 roztworzono w 2-propanolu i za pomocą mieszaniny HCl/propanol-2 przeprowadzono w chlorowodorek (1:2). Osad odsączono oraz osuszono uzyskując 0,24 g dihydratu dichlorowodorku (±)-cis-N-[1-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-fenylo-4-piperydynylo]acetamidu (związek pośredni 21).
Związek pośredni 21 oczyszczono ponownie za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/ NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano ich rozpuszczalniki.
Pozostałość roztworzono w 2-propanolu i za pomocą mieszaniny HCl/propanol-2 przeprowadzono w chlorowodorek (1:2). Osad odsączono oraz osuszono uzyskując 0,44 g dihydratu dichlorowodorku (±)-trans-N-[4-fenylo-1-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]acetamidu (związek pośredni 22). Frakcje mniej czyste (20 g) oczyszczono za pomocą HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5).
Zebrano dwie grupy czystych frakcji i odparowano ich rozpuszczalniki uzyskując 6,5 g (±)-cis-N-[4-fenylo-1-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]acetamidu (związek pośredni 23) oraz 7,2 g (±)-trans-N-[1-[2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-fenylo-4-piperydynylo]-acetamidu (związek pośredni 24).
W podobny sposób uzyskano:
(E)-2-butandioesan (1:2) (±)-trans-1-[[1-[4-fenylo-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]karbonylo-pirolidyny (związek pośredni 25);
(E)-2-butandioesan (1:2) (±)-cis-1-[[1-[4-fenylo-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]karbonylo-pirolidyny (związek pośredni 26);
(±)-cis-1-[[1-[4-fenylo-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]karbonylopirolidynę (związek pośredni 27);
(±)-trans-1-[[1-[4-fenylo-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]karbonylopirolidynę (związek pośredni 28).
Pr zy kł a d A8
a) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 4-okso-1-piperydynokarboksylowego (0,053 mola), 1-[(4-fluorofenylo)metylo]-1H-imidazolo-2-aminę oraz izopropanolan tytanowy (IV) (0,055 mola) mieszano przez dwie godziny w temperaturze 50°C. Następnie dodano etanol (350 ml) oraz borowodorek sodowy (0,53 mola). Mieszaninę przesączono na dekalicie, przemyto układem etanol/CH2Cl2, po czym odparowano rozpuszczalnik.
Pozostałość roztworzono w CH2Cl2, osuszono i przesączono, zaś rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym osadzonym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/metanol 100/0, 99/1, 98/2, 97/3, 96/4 oraz 94/6) Zebrano czyste frakcje, a rozpuszczalnik odparowano.
Pozostałość przekrystalizowano z DIPE, zaś osad przesączono i osuszono uzyskując 11,3 g (57% wydajności) 4-[[1-[(4-fluorofenylo)metylo]-1H-imidazol-2-ilo]amino]piperydynokarboksylanu 1,1dimetyloetylowego (związek pośredni 29).
b) Mieszaninę związku pośredniego 29 (0,026 mola) z roztworem HCl w 2-propanolu (15 ml) oraz CH3OH (110 ml) mieszano i ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie rozpuszczalnik odparowano.
Pozostałość roztworzono w mieszaninie H2O/CH2Cl2. Mieszaninę zalkalizowano za pomocą NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, zaś rozpuszczalnik odparowano
PL 192 397 B1 uzyskując 4,95 g (69% wydajności) N-[1-[(4-fluorofenylo)metylo]-1H-imidazol-2-ilo]-4-piperydynoaminy (związek pośredni 30).
Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym (I)
Przykład B1
a) Do roztworu 4-hydroksypiperydyny (5 g) oraz związku pośredniego 4 (16 g) w CH2Cl2 (25 ml) dodano izopropanolan tytanowy (IV) (18 g) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodano cyjanoborowodorek sodowy (2 g) roztworzony w etanolu (50 ml), zaś uzyskaną mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (50 ml) oraz CH2Cl2 (1000 ml), po czym mieszaninę przefiltrowano przez celit i przemyto za pomocą CH2Cl2, zaś przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Zebrano czyste frakcje, z których odparowano rozpuszczalnik uzyskując 8,3 g (41% wydajności) (±)-cis-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-4-(4-hydroksy-1-piperydynylo)-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 30) oraz 4,1 g (20% wydajności) (±)-trans-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-4-(4-hydroksy-1-piperydynylo)-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 31).
b) Mieszaninę związku pośredniego 5 (0,01 mola), 4-[[1-[(4-fluorofenylo)metylo-1H-benzoimidazol-2-ilo]metylo]-4-piperydynolu (0,01 mola) oraz izopropanolanu tytanowego (IV) (0,011 mola) w 2-propanolu (5 ml) mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 40°C, po czym ją schłodzono. Następnie dodano etanol (100 ml) oraz borowodorek sodowy. Uzyskaną mieszaninę podgrzano do temperatury 50°C, po czym w ciągu 3 godzin dodano borowodorek sodowy (0,05 mola). Mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano wodę (30 ml), a mieszaninę mieszano przez 30 sekund, po czym ją przesączono na dekalicie. Dekalit odmyto za pomocą CH2Cl2, osuszono i przesączono uzyskując mieszaninę 1. Przesącz odparowano, zaś pozostałość roztworzono w CH2Cl2, osuszono i przesączono uzyskując mieszaninę 2. Połączono mieszaniny 1 i 2, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na fazie stacjonarnej RP 18 [eluent: octan amonowy (0,5% w H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15 poprzez CH3OH/CH3CN 50/50 aż do CH3CN 100%]. Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano ich rozpuszczalniki uzyskując 2,9 g (39% wydajności) (±)-cis-1-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilo]-4-[4-[[1-[(4-fluorofenylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]metylo]-4-hydroksy-1-piperydynylo]-2-fenylometylo)piperydyny (związek 74) oraz 3 g (40% wydajności) (±)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilo]-4-[4-[[1-[(4-fluorofenylo)metylo]-1H-benzoimidazol-2-ilo]metylo]-4-hydroksy-1-piperydynylo]-2-fenylometylo)piperydyny (związek 75).
c) Roztwór związku pośredniego 15 (0,01 mola), chlorowodorku 1-(4-fenylo-4-piperydynylokarbonylo)pirolidyny (0,01 mola) oraz trietyloaminy (0,015 mola) w THF (10 ml) oraz izopropanolan tytanowy (IV) (3,72 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie dodano etanol (10 ml) oraz cyjanoborowodorek sodowy (0,01 mola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez kilka godzin. Następnie dodano lód oraz etanol (10 ml) zaś mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym ją przesączono na dekalicie. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, rozpuszczalnik zaś odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Zebrano dwie czyste frakcji i odparowano ich rozpuszczalniki. Pozostałość przekrystalizowano z DIPE. Wytrącony osad odsączono i osuszono uzyskując 4,07 g (wydajność 55%) (±)-cis-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-4-[4-fenylo-4-(1-pirolidynylokarbonylo)-1-piperydynylo]-2-[[4-(trifluorometylo)-fenylo]metylo]piperydyny (związek 111) oraz 1,3 g (wydajność 18%) (±)-trans-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-4-[4-fenylo-4-(1-pirolidynylokarbonylo)-1-piperydynylo]-2-[[-4-(trifluorometylo)fenylo]metylo]piperydyny (związek 112).
Przykład B2
Mieszaninę związku pośredniego 2 (16,4 g) oraz benzenometanoaminy (3,9 g) w CH3OH (250 ml) uwadarniano przez całą noc w temperaturze 50°C stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%, 2 g). Następnie katalizator odsączono, przesącz zaś odparowano. Pozostałość roztworzono w CH3OH (250 ml), po czym ją w dalszym ciągu uwadarniano przez całą noc w temperaturze 50°C stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%, 2 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsączono, przesącz zaś odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalnik uzyskując 9,1 g (62% wydajności) (±)-trans-4-(4-amino-1-piperydynylo)-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-piperydyny (związek 22).
PL 192 397 B1
Pr zy kł a d B3
Mieszaninę związku pośredniego 2 (2 g) oraz 2-metoksybenzyloaminy (0,7 g) w CH3OH (150 ml) uwadarniano przez całą noc w temperaturze 50°C oraz w obecności tiofenu (1 ml, roztwór 4%) stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%, 1 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odsączono, przesącz zaś odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC na żelu krzemionkowym (eluent gradientowy: od 100% CH2Cl2 do 100% CH2Cl2/CH3OH 90/10 przez 20 minut z prędkością przepływu 125 ml/minutę). Zebrano pożądane frakcje, po czym odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość osuszono uzyskując 0,1 g (3,9% wydajności) (±)-trans-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-4-[4-[[(2-metoksyfenylo)metylo]-amino]1-piperydynylo]-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 35, temperatura topnienia 72,1°C).
Pr zy kł a d B4
Mieszaninę związku 3 (2 g), metanosulfonianu fenyloetylowego (1 g) oraz węglanu sodowego (0,75 g) w etanolu (50 ml) mieszano i ogrzewano przez całą noc w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie rozpuszczalnik odparowano, pozostałość zaś roztworzono w wodzie i wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono, przesączono oraz odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Zebrano czyste frakcje, z których odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość osuszono uzyskując 0,61 g (24% wydajności) (±)-trans-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-4-[4-[(2-fenyloetylo)amino]-1-piperydynylo]-2-(fenylometylo)-piperydyny (związek 27, temperatura topnienia 67,8°C).
Pr zy kł a d B5
Chlorek 3,5-dichlorobenzoilu (1 g) dodano do mieszaniny związku 32 (2 g) oraz trietyloaminy (0,5 g) w CH2Cl2 (25 ml), po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę tę przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono i przesączono, rozpuszczalnik zaś odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Zebrano czyste frakcje, z których odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość osuszono uzyskując 0,34 g (11,7% wydajności) 3,5-dichlorobenzoesanu (±)-trans-1-[1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylu (związek 33, temperatura topnienia 83,3°C).
Pr zy kł a d B6
Przy użyciu tej samej procedury, która została zastosowano w przykładzie B5 przeprowadzono reakcję chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilowego z produktem pośrednim 8 w celu utworzenia (±)-trans-1-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilo]-4-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]-2-(fenylometylo)-piperydyny (związek 43, temperatura topnienia 156,1°C).
Pr zy kł a d B7
Przy użyciu tej samej procedury, która została zastosowano w przykładzie B6 przeprowadzono reakcję chlorku 3,5-dimetylobenzoilowego ze związkiem 22 w celu utworzenia (±)-trans-N-[1-[1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]-3,5-dimetylobenzamidu (związek 21, temperatura topnienia 120,1°C).
Pr zy kł a d B8
Przy użyciu tej samej procedury, która została zastosowana w przykładzie B6 przeprowadzono reakcję chlorku propionylowego z (±)-cis-4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)piperydyną w celu utworzenia (±)-cis-1-[1-[1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]-1,3-dihydro-3-(1-oksopropylo)-2H-benzoimidazol-2-onu (związek 34).
Pr zy kł a d B9
Wióry magnezowe (0,25 g) mieszano w THF oraz ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Następnie wkroplono 2-bromoanizol (0,9 g) roztworzony w THF (15 ml), utworzoną zaś mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Dodano związek pośredni 2 (2,7 g) roztworzony w THF (15 ml) i całość mieszano przez całą noc i ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Następnie mieszaninę tę przemyto wodą i rozdzielono warstwy, zaś warstwę wodną wyekstrahowano za pomocą CH2Cl2. Połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono oraz odparowano. Pozostałość osuszono i oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 100/0 do 96/2). Zebrano czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalnik.
PL 192 397 B1
Z pozostałości utworzono zawiesinę w wodzie/CH3OH/CH3CN 30/40/40, którą odsączono oraz osuszono uzyskując 0,2 g (5,8%) (±)-trans-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-4-[4-hydroksy-4-[(2-metoksyfenylo)-1-piperydynylo]-2-(fenylometylo)-piperydyny (związek 17, temperatura topnienia 213,1°C).
Pr zy kł a d 10
Roztwór (±)-cis-1-[1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-fenylo-4-piperydynylokarboksylanu etylowego (2,96 g) w NaOH (20 ml) oraz dioksanie (50 ml) mieszano oraz przez 30 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach jego powrotu. Mieszaninę odparowano, po czym dodano HCl (1N, 20 ml). Osad odsączono, po czym dodano wodę (100 ml) oraz CH2Cl2 (10 ml) i ponownie przesączono. Osad roztworzono w wodzie na gorąco, ochłodzono, odsączono i osuszono. Uzyskany produkt oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC (eluent: układ octan amonowy oraz CH3CN).
Czyste frakcje zebrano, odparowano i osuszono uzyskując 1,09 g (39% wydajności) kwasu (±)-cis-1-[1-(3,5-dimetylo-benzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-fenylo-4-piperydynylokarboksylowego (związek 38, temperatura topnienia 259,1°C).
P r z y k ł a d 11
Mieszaninę (±)-cis-4-(4-amino-1-piperydynylo)-1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)piperydyny (4 g) oraz 2H,3H-1,3-benzoksazyno-2,6-dionu (91,6 g) w DMF (100 ml) mieszano przez 4 godziny oraz ogrzewano w temperaturze 80°C.
Mieszaninę odparowano, po czym pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik. Pozostałość osuszono uzyskując 1,34 g (25,5% wydajności) (±)-cis-2-amino-N-[1-[1-(3,5-dimetylobenzoilo)-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-4-piperydynylo]benzamidu (związek 24, temperatura topnienia 121,1°C).
Pr zy kł a d 12
Kwas 2,4-dimetylo-5-tiazolowy (0,080 g) oraz 1H-benzotriazol-1-ol (0,60 g) dodano do związku pośredniego 22 (0,100 g) w CH2Cl2 (5 ml). Mieszaninę schłodzono, mieszając pod przepływem azotu, na łaźni lodowej. Do mieszaniny wkroplono trietyloaminę. Następnie wkroplono roztwór (CH3)2N-(CH2)3-N=N-CH2-CH3 (0,080 g) w CH2Cl2 (5 ml), po czym utworzoną mieszaninę odstawiono pod azotem do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc. Następnie wydzielono związek oraz oczyszczono go za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent gradientowy: (0,5% octan amonowy w wodzie)/CH3OH/CH3CN od 70/15/15 do 0/0/100).
Pożądane frakcje zebrano i odparowano z nich rozpuszczalnik uzyskując 0,070 g (±)-trans-N-[1-[1-(2,4-dimetylo-5--tiazoilo)karbonylo]-2-(fenylometylo)-4-pipe-rydynylo]-4-fenylo-4piperydynylo]acetamidu (związek 121).
Pr zy kł a d B13
Mieszaninę (±)-1-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynonu (0,018 mola), związku pośredniego 30 (0,018 mola) oraz izopropanolanu tytanowego (IV) (0,018 mola) w 2-propanolu (150 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C i w obecności roztworu tiofenu (1 ml), stosując jako katalizator platynę na węglu aktywnym 5% (2 g). Po zaabsorbowaniu wodoru katalizator odfiltrowano, przesącz zaś odparowano. Pozostałość roztworzono w mieszaninie rozpuszczalników H2O i CH2Cl2, przesączono na dekalicie oraz przemyto wielokrotnie wodą. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przefiltrowano, po czym odparowano z niej rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 95/4,5/0,5).
Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano ich z nich rozpuszczalniki. Pozostałość osuszono uzyskując 1,02 g (±)-cis-1-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilo]-4-[4-[[1-[(4-fluorofenylo)-metylo]-1H-imidazol-2-ilo]-amino]-1-piperydynylo]-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 72) oraz 0,77 g (wydajność 6%) (±)-trans-1-[3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilo]-4-[4-[[1-[(4-fluorofenylo)-metylo]-1H-imidazol-2-ilo]amino]-1-pipe-rydynylo]-2-(fenylometylo)piperydyny (związek 73).
Pr zy kł a d B14
Mieszaninę związku pośredniego 23 (0,0025 mola) oraz 3,5-di(fluorometylo)-1-izocyjanianobenzenu (0,0025 mola) w CH2Cl2 (25 ml) mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik, pozostałość zaś przekrystalizowano z CH3CN. Osad przesączono i wysuszono uzyskując tym samym 0,88 g (±)-cis-4-[4-(acetyloamino)-4-fenylo-1-piperydynylo]-N-[3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo]-2-(fenylometylo)-1-piperydynokarboksamidu (związek 127) (54% wydajności).
Poniższe tabele przedstawiają wykazy związków o wzorze ogólnym (I), które zostały wytworzone według jednej z przedstawionych w powyższych przykładach procedur.
PL 192 397 B1
Tabela 1
Zw. nr. Prz. nr. R12 R4 R5 Własności fizyczne
1 2 3 4 5 6
1 B2 CH3 4-chlorofenyl -OH (±)-cis; tt. 162,1°C
2 B1a CH3 Fenyl -NH-CO-CH3 (±)-cis; tt. 131,4°C
3 Bla CH3 Fenyl -NH-CO-CH3 (±)-trans; tt. 128,5°C
4 B2 CH3 H H °nX) (±)-cis; tt. 145,5°C
5 B2 CH3 H H (±)-trans; tt. 161,9°C
6 B2 CH3 -CH2-CO-CH3 Aminofenyl (±)-cis; tt. 144,3°C
6a B2 CH3 -CH?-CO-CH3 Aminofenyl (±)-trans
7 B2 CH3 H ó (±)-cis; tt. 71,3°C
8 B1a CH3 H -O-CH(CeH5)2 (±)-trans; tt. 85,8°C
9 B1a CH3 Fenyl Fenyl (A)
10 B1a CH3 Fenyl Fenyl (B)
11 B1a CH3 4-chlorofenyl -C(=O)-CH2-CH2H5
12 B1a CH3 H “2C“XX) (A)
13 B1a CH3 H (B)
14 B1a CH3 Fenyl -CH2-NH-CO-CH3 (A)
15 B1a CH3 Fenyl -CH2-NH-CO-CH3 (B)
16 B9 CH3 3-metoksyfenyl OH (±)-cis; tt. 102,1°C
PL 192 397 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6
17 B9 CH3 3-metoksyfenyl OH (±)-trans; tt. 213,1°C
18 B7 CH3 H och3 0 _/ —HN—C-\-OCH3 och3 (±)-cis; tt. 130,1°C
19 B7 CH3 H och3 0 _/ —HN—C-\-OCH3 och3 (±)-trans; tt. 131,5°C
20 B7 CH3 H och3 0 _/ —HN—C-\-OCH3 och3 (±)-cis; tt. 100,2°C
21 B7 CH3 H och3 0 _/ —HN—C-\-OCH3 och3 (±)-trans; tt. 120,1°C
24 Bi11 CH3 H h2n (±)-cis; tt. 121,1°C
25 Bi11 CH3 H h2n (±)-trans; tt. 256,6°C
26 B4 CH3 H -NH-(CH2)2-C6H5 (±)-cis; tt. 224,5°C
27 B4 CH3 H -NH-(CH2)2-C6H5 (±)-trans; tt. 67,8°C
28 B1a CH3 H ę6H5 -N—C—CH3 II 0 (±)-cis; tt. 88,3°C
29 B1a CH3 H ę6H5 -N—C—CH3 II 0 (±)-trans; tt. 91,6°C
32 B5 CH3 H Cl Cl (±)-cis; tt. 68,2°C
33 B5 CH3 H Cl Cl (±)-trans; tt. 83,3°C
PL 192 397 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6
34 B8 CH3 H C2H5 2 5 (±)-cis
35 B3 CH3 H och3 -NHH0 (±)-trans; tt. 71,2°C
36 B2 CH3 Fenyl -C(=O) -OC2H5 (±)-cis; tt. 133,6°C
37 B2 CH3 Fenyl -C(=O)-OC2H5 (±)-trans
38 B10 CH3 Fenyl -C(=O)-OH (±)-cis; tt. 259,1°C
39 B1a CF3 4-chlorofenyl -OH (A)
40 B1a CF3 4-chlorofenyl -OH (B)
41 B1a CF3 H H / (±)
42 B6 CF3 H H / (±)-cis; tt. 159,2°C
43 B6 CF3 H H / (±)-trans; tt. 156,1°C
44 B1a CF3 H -O-CH(CeH5)2 (A)
45 B1a CF3 H -O-CH(CgH5)2 (B)
46 B1a CF3 Fenyl 0 II -C— (±)-(cis + trans)
47 B1a CF3 Fenyl 0 II -C— (±)-cis; tt. 127,0°C
48 B1a CF3 Fenyl 0 II -C— (±)-trans; tt. 137,8°C
49 B1a CF3 Fenyl -CH2-NH-CO-CH3 (±)
PL 192 397 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6
50 B1a CF3 Fenyl Fenyl (A)
51 B1a CF3 Fenyl Fenyl (B)
52 B1a CF3 H 0 W 1 (A)
53 B1a CF3 H 0 W 1 (B)
54 B1a CF3 H ·Ηι€·”ΧΧϊ (A)
55 B1a CF3 H ·Ηι€·”ΧΧϊ (B)
60 B1a CF3 H τΓύθ (±)-cis
61 B1a F Fenyl όύο (±)-trans
62 B6 F Fenyl -NH-C(=O)-CH3 (±)-cis
65 B6 F Fenyl -NH-C(=O)-CH3 (±)-cis
68 B6 F Fenyl -C(=O)-O-C2-H5 (±)-trans
70 B6 F Fenyl 0 (±)-cis
71 B8 CH3 -CH2-O-CH3 0 —N—U—CH7CH3 ό (±)-cis
72 B13 CF3 H -,ą> (±)-cis
PL 192 397 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6
73 B13 CF3 H -X <1. (±)-trans
74 B1b CF3 OH X. (±)-cis
75 B1b CF3 OH 'τχ (±)-trans
76 B1b CF3 Fenyl -C(=O)-O-C2-H5 (±)-trans
77 B1b CF3 Fenyl -C(=O)-O-C2-H5 (±)-cis
78 B1b CF3 Fenyl -NH-C(=O)-CH3 (±)-cis
79 B1b CF3 Fenyl -NH-C(=O)-CH3 (±)-trans
Rl2
Zw. Nr. Prz. Nr. R12 -R4-R5- Własności fizyczne
56 B2 CH3 -O-CH2-CH2-O- (±)-cis; tt. 65,6°C
57 B2 CH3 -O-CH2-CH2-O- (±)-trans; tt. 70,8°C
58 B1a CF3 -C (=O)-NH-CH2-N(fenyl)- (±)-cis
59 B1a CF3 -C (=O)-NH-CH2-N(fenyl)- (±)-trans
80 B1a CF3 -C (=O)-N(CH3)-CH2-N(fenyl)- (±)-cis
81 B1a CF3 -C (=O)-N(CH)-CH2-N(fenyl)- (±)-trans
PL 192 397 B1
Ta bel a 3
Zw. nr Prz. nr R13 X* R2 Własności fizyczne
32 B12 H w.b. χ,χ—X ch3 (±)-trans
63 B6 H w.b. 3-(trifluoro)fenyl (±)-cis
86 Bib F w.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-cis
91 B6 H w.b. 3-metylofenyl (±)-trans
92 B6 H w.b. 3-cyjanofenyl (±)-trans
93 B6 H w.b. 2,4,6-trimetylofenyl (±)-trans
96 B6 H w.b. 2,6-dichloro-4-pirydynyl (±)-trans
98 B6 H w.b. (CHa)2-CH- (±)-trans
101 B6 H w.b. 2-chinoksalinyl (±)-cis
102 B6 H w.b. 2,6-dichloro-4-pirydynyl (±)-cis
103 B6 H w.b. Fenyl (±)-cis
* w.b. oznacza wiązanie bezpośrednie
PL 192 397 B1
Zw. nr Prz. nr R14 R15 R16 R2 Własności fizyczne
105 B12 H H H H3C LT (±)-cis
106 B12 H H H Χχ X H3C< LT (±)-trans
107 B12 H H H (±)-trans
109 B1b F H CF3 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-cis
110 B1b F H CF3 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-trans
111 B1c H H CF3 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-cis
112 B1c H H CF3 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-trans
113 B1b H F F 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-cis
114 B1b H F F 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-trans
115 B6 H Cl Cl 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-cis
116 B6 H Cl Cl 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-trans
117 B6 H H H (CH3)2-CH- (±)-cis
118 B6 H H H 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-trans
Tabela 5
Zw. nr Prz. nr R14 R15 R16 X* R2 Własności fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
121 B12 H H H w.b. H3C S XX ^ch3 (±)-trans
122 B6 H H H w.b. 3-cyjanofenyl (±)-trans
PL 192 397 B1 ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7 8
124 B1b F H CF3 w.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-cis
125 B1b F H CF3 w.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-trans
128 B1b F H F w.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-trans
129 B1b F H F w.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-cis
131 B6 H H H w.b. 2,4,6-trimetoksyfenyl (±)-cis
134 B6 H H H w.b. 2-chinolinyl (±)-cis
135 B6 H H H w.b. .-1 CH3 (±)-cis
136 B6 H H H w.b. 2,4-dichlorofenyl (±)-trans
137 B6 H H H w.b. 1-metylo-2-pirolil (±)-trans
138 B6 H H H w.b. 2-naftenyl (±)-trans
148 B6 H H H w.b. 2-naftenyl (±)-cis
149 B6 H H H w.b. 2-benzotienyl (±)-cis
153 B1b H CF3 H w.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-cis
154 B1b H CF3 H w.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl (±)-trans
* w.b. oznacza wiązanie bezpośrednie
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C1. Antagonizm w stosunku do wywołanej substancją S relaksacji tętnic wieńcowych u świń
Odcinki tętnic wieńcowych świń (zabitych zastrzykiem z śmiertelnej dawki pentobarbitalu sodowego) przełożono na drugą stronę i zamontowano śródbłonkiem na zewnątrz w kąpieli do organów (objętość 20 ml) w celu rejestrowania naprężenia izomerycznego.
Preparaty kąpano w roztworze Krebs'a-Henseleit'a.
Roztwór utrzymywano w temperaturze 37°C oraz przedmuchiwano mieszaniną O2/CO2 (95/5).
Po ustabilizowaniu się preparatów podano prostaglandin F2c (10-5 M) w celu wywołania skurczu.
Powtarzano zabieg tak długo, aż reakcje skurczowe ustabilizowały się.
Następnie znów podano prostaglandin F2c z substancją P (3x 1 0-10 M oraz 10-9m kumulatywnie).
Substancja P spowodowała relaksację zależną od śródbłonka.
Po odmyciu tych substancji współdziałających podano znaną ilość związku o wzorze (I).
Po okresie inkubacji trwającym 30 minut ponownie podano prostaglandin F2c (10-5 m) z substancją P o tych samych, co podane powyżej stężeniach tym razem w obecności testowanego leku.
Relaksacje spowodowane substancją P wyrażono jako relaksacje w warunkach kontrolnych, zaś procent hamowania (% inhibicji) reakcji na 10-9 M dawkę substancji P uznano za miarę aktywności antagonistycznej badanego związku.
Wyniki dla związków stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku przy pewnych testowych stężeniach podane są w tabeli 6.
PL 192 397 B1
Tabela 6
Zw. nr. Stężenie bad. zw. % inhib. Zw. nr. Stężenie bad. zw. % inhib.
1 3xl07 70,7 61 3xl09 66,3
2 3xl08 26,3 62 3xl0-10 23,8
3 3xl0-8 23,5 65 3xl010 11,6
4 3xl0“8 23,5 68 3xl0“9 21,3
5 3xl0“8 66,4 70 3xl0-9 7,2
6 3xl0“8 70,7 71 3xl0-9 9,1
7 3xl0“8 27,8 72 3xl0“9 40,6
8 3xl0“8 49, 4 73 3xl09 51,3
9 3xl0“8 70,0 74 3xl09 22,6
10 3xl08 89,2 75 3xl0“9 68,4
11 3xl0-8 94,1 76 3xl0~9 71,3
12 3xl08 6,0 77 3xl0“9 68,2
13 3xl0-8 19, 4 78 3xl0“9 40,8
14 3xl0“8 42,9 79 3xl0“9 19, 4
15 3xl08 69, 6 80 3xl0“9 82,9
17 3xl0“8 68,3 81 3xl09 93,1
19 3xl0“8 12,8 82 3xl0-9 12,5
20 3xl0“8 22,7 83 3xl09 10,0
21 3xl0“8 25,3 88 3xl0-9 68, 6
24 3xl0“8 13,1 91 3xl0-9 17,6
25 3xl0-8 28,2 92 3xl09 21,0
26 3xl0“8 17,6 93 3xl0-9 7,0
27 3xl0“8 12, 9 96 3xl0-9 18,4
28 3xl0-8 36,3 98 3xl0-9 16, 7
29 3xl0-8 78,4 101 3xl0-9 7,9
PL 192 397 B1
32 3χ108 21,0 102 3x10-9 12,9
33 3χ108 51,4 103 3x10-9 5, 8
34 3χ10“8 47,7 105 3x10-9 10, 6
35 3χ10“8 50,0 106 3x10-9 18,2
36 3χ10“8 57,5 107 3x10-9 5,1
37 3χ108 84,9 109 3x10-9 68,7
39 3χ10-8 63,3 110 3χ1010 57,6
40 3χ10“8 79, 4 111 3x10-9 85, 7
41 3χ108 77,6 112 3x10-9 96,8
42 3χ10-8 66, 9 113 3x10-9 89,3
43 3χ10“8 93,7 114 3x10-9 95,3
44 3χ10“8 57,8 115 3x10-9 91,1
45 3χ10“8 85,7 116 3χ101θ 93,1
46 3χ10“8 67,8 117 3x10-9 9,4
47 3χ109 88,4 118 3x10-9 36, 9
48 3χ10~9 92,3 121 3x10-9 6,3
49 3χ10-8 78,1 124 3x10-9 31,2
50 3χ10“8 91,0 125 3x10-9 20,1
51 3χ108 90,4 128 3x10-9 16, 7
52 3χ10-9 86, 0 129 3x10-9 64,9
53 3χ10“8 70,3 131 3x10-9 21, 6
54 3χ10“8 83, 6 134 3x10-9 32,0
55 3χ10“8 79, 3 138 3x10-9 9,1
56 3χ107 100 144 3x10-9 16, 6
57 3χ10“7 43,2 148 3χ10 10 12,6
58 3χ10“8 91,7 149 3χ10 10 9,9
59 3χ10-9 80,7 153 3x10-9 43,5
60 3x10-9 72,8 154 3x10-9 95,7
PL 192 397 B1
Przykład C2. Antagonizm w stosunku do wywołanego substancją S wynaczynienia plazmy u świnek morskich
Wynaczynienie plazmy wywołano poprzez wstrzyknięcie substancji P (2 mg/kg) do tętnicy udowej samic świnek morskich. Jednocześnie wstrzyknięto barwnik Błękit Evans'a (30 mg/kg). Na godzinę przed zastrzykiem z substancji P podano badany związek lub roztwór. Po upływie 10 minut od sprowokowania wynaczynienia zwierzęta zbadano na okoliczność niebieskiego wybarwiania (bezpośrednia miara wynaczynienia plazmy) nosa, przednich łapek oraz spojówki. Po upływie 30 minut od sprowokowania wynaczynienia zwierzęta uśmiercono przez uduszenie dwutlenkiem węgla, po czym je zbadano na okoliczność niebieskiego wybarwiania tchawicy oraz pęcherza moczowego. Dawki, które aktywnie hamują wynaczynienie plazmy wywołane podaniem substancji S zostały zdefiniowane jako dawki, przy których jedynie jedna trzecia lub jeszcze mniejsza część całkowitej powierzchni nosa, przednich łapek, tchawicy, czy też pęcherza moczowego uległa wybarwieniu na kolor niebieski spowodowanemu intensywnym wynaczynieniem. Tabela 7 przedstawia listę najmniejszych dawek aktywnych (NDA) dla badanych związków, podanych w mg/kg wagi ciała zwierzęcia.
Tabela 7
NDA (w mg/kg)
Związek nr Nos Łapki przednie Spojówka Tchawica Pęcherz moczowy
128 2,5 2,5 2,5 10 10
59 2,5 2,5 2,5 10 25
129 10 10 10 10 10
73 10 10 10 10 10
79 10 10 10 10 10
76 10 10 10 10 10
112 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
116 10 10 10 10 2,5
115 10 10 10 10 10
6° 10 10 10 10 10
61 10 10 10 10 10
114 0,63 0,63 0,63 2,5 10
SQ 10 10 10 10 10
31 10 10 10 10 10
43 2,5 2,5 2,5 10 10
47 2,5 2,5 10 40 40
43 2,5 2,5 2,5 10 40
11° 10 10 10 10 10
83 >10 10 10 10 10
D. Przykłady kompozycji
Określenie „składnik aktywny (S.A.), tak jak jest ono używane w następujących poniżej przykładach oznacza związek o wzorze (I), jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną, jego postać izomeru stereochemicznego lub też jego postać N-tlenku.
Przykład D1
Roztwór do podawania doustnego 4-Hydroksybenzoesan metylowy (9 g) oraz 4-hydroksybenzoesan propylowy (1g) roztworzono w oczyszczonej, wrzącej wodzie (4 l). W 3 l tego roztworu roztworzono najpierw kwas 2,3-dihydroksybutanodiowy (10 g), a następnie zaś związek stanowiący S.A. (20 g).
PL 192 397 B1
Uzyskany w ten sposób roztwór połączono z pozostałą częścią poprzednio przygotowanego roztworu, po czym dodano do niego 1,2,3-propantriol (12 l) oraz 70% roztwór sorbitu (3 l). W wodzie (500 ml) roztworzono najpierw sacharynę sodową (40 g), po czym dodano esencję malinową (2 ml) oraz esencję agrestową (2 ml). Zmieszano jeden roztwór z drugim, a następnie połączony roztwór uzupełniono ilościowo wodą do objętości 20 litrów uzyskując preparat do podawania doustnego zawierający 5 mg składnika aktywnego na łyżeczkę od herbaty (5 ml). Uzyskany w ten sposób roztwór rozlano do uprzednio przygotowanych pojemników.
Pr zy kł a d D2. Tabletki powlekane
Przygotowanie rdzenia tabletki
Mieszanie związku stanowiącego S.A. (100 g), laktozy (570 g) oraz skrobi (200 g) dokładnie wymieszano po czym nawilgocono roztworem dodecylosulfonianu sodowego (5 g) oraz poliwinylopirolidonu (10 g) w wodzie (200 ml). Wilgotną mieszaninę proszków przesiano, osuszono i przesiano ponownie. Następnie do uzyskanej mieszaniny dodano celulozę mikrokrystaliczną (100 g) oraz uwodorniony olej roślinny (15 g). Całość dokładnie wymieszano, po czym sprasowano w tabletki, uzyskując w ten sposób 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg składnika aktywnego.
Powlekanie
Do roztworu metylocelulozy (10 g) w denaturowanym etanolu (75 ml) dodano roztwór etylocelulozy (5 g) w CH2Cl2 (150 ml). Następnie dodano CH2Cl2 (75 ml) oraz 1,2,3-propantriol (25 ml). Roztopiono glikol polietylenowy (10 g) i roztworzono go w CH2Cl2 (75 ml). Uzyskany roztwór zmieszano z poprzednim, po czym dodano jeszcze oktadekanian magnezowy (2,5 g), poliwinylopirylidon (5 g) oraz stężoną zawiesinę barwną (30 ml), a całość zaś dokładnie zhomogenizowano. Następnie w aparacie powlekającym za pomocą przygotowanej w powyższy sposób mieszaniny powleczono powyżej uzyskane rdzenie tabletek.
Pr zy kł a d D3. Roztwór do wstrzykiwania
4-Hydroksybenzoesan metylowy (1,8 g) oraz 4-hydroksybenzoesan propylowy (0,2 g) roztworzono we wrzącej wodzie do zastrzyków (500 ml). Po ochłodzeniu do temperatury wynoszącej około 50°C dodano, mieszając, kwas mlekowy (4 g), glikol propylenowy (0,05 g) oraz związek stanowiący S.A. (4 g). Tak uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej po czym go uzupełniono ilościowo do objętości 1 litra wodą do zastrzyków, uzyskując w ten sposób roztwór zawierający 4 mg związku stanowiącego S.A. na 1 ml. Roztwór ten wysterylizowano na drodze filtracji i rozlano do sterylnych pojemników.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny o wzorze ogólnym (I):
    w którym: n wynosi 1; m wynosi 1; p wynosi 1;
    =Q oznacza =O;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub -S-;
    1
    R1 oznacza fenyloC1-4-alkil, ewentualnie podstawiony w części fenylowej atomem fluorowca lub CF3;
    2
    R2 oznacza naftalenyl, fenyl lub fenyl podstawiony grupą C1-4-alkilową, grupą C1-4-alkoksylową lub CF3;
    PL 192 397 B1
    R4 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkoksyC1-4alkilową lub fenyl, ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-4-alkoksylową;
    R5 oznacza grupę hydroksylową, fenyl ewentualnie podstawiony grupą aminową; grupę difenylo-C1-4-alkoksylową; -NHR8 lub rodnik o wzorze:
    w którym 8
    R8 oznacza grupę fenyloC1-4-alkilową lub fenyl podstawiony grupą C1-4-alkoksylową;
    9
    R9 oznacza grupę hydroksylową; C1-6alkil; C1-6-alkoksyl; fenyl podstawiony grupą C1-4-alkoksylową, grupą aminową lub atomem fluorowca; imidazolil; albo pirolidynyl;
    Y oznacza Y1 lub Y2, gdzie
    1 7 7
    Y1 oznacza wiązanie kowalencyjne lub grupę o wzorze -NR7-, w którym R7 oznacza atom wodoru lub fenyl; albo Y2 oznacza -O-, pod warunkiem, że R9 ma inne znaczenie niż grupa hydroksylowa lub grupa C1-6alkoksylowa;
    R4 i R5 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze -O-CH2-CH2-O- lub -C(=O)-N(C1-4-alkilo)-CH2-N(fenyl)-;
    R6 oznacza atom wodoru;
    jej postać N-tlenkowa, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub jej stereochemicznie izomeryczna postać.
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, którą jest 1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-1H-benzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]-2-(fenylometylo)piperydyna; lub stereoizomeryczna postać albo farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna takiego związku.
  3. 3. Pochodna określona w zastrz. 1 do stosowania jako antagonista receptora tachykininy.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób wytwarzania pochodnej 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny o wzorze (I), określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że:
    a) związek pośredni o wzorze (III), w którym R4, R, R6 i p są określone w zastrz. 1, poddaje się redukującemu N-alkilowaniu związkiem pośrednim o wzorze (II):
    w którym R1, R2, X, =Q, m i n mają wyżej określone znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odczynnika redukującego lub ewentualnie w obecności odpowiedniego katalizatora;
    PL 192 397 B1 2
    b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym R2, X i =Q mają wyżej określone znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V):
    w którym R1, R4, R5, R6 oraz n, m i p mają wyżej określone znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji oraz w obecności odpowiedniej zasady;
    c) pochodną piperydynonu o wzorze (VI), w którym R1, R2, R6, X i =Q oraz n, m i p mają wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VII):
    w którym M oznacza odpowiednią część metaloorganiczną, a R4' ma takie samo znaczenie jak wyżej określone R4 za wyjątkiem atomu wodoru; oraz, jeśli jest to konieczne, związki o wzorze (I) przeprowadza się w terapeutycznie skuteczne i nietoksyczne sole addycyjne z kwasami za pomocą traktowania ich kwasem lub, odwrotnie, sole addycyjne z kwasem przeprowadza się w wolną zasadę za pomocą traktowania jej zasadą; oraz, jeżeli jest to konieczne, wytwarza się postać stereochemicznie izomeryczną lub N-tlenkową takiego związku.
PL327441A 1995-12-27 1996-12-20 Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna PL192397B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95203651 1995-12-27
PCT/EP1996/005883 WO1997024324A1 (en) 1995-12-27 1996-12-20 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives as tachykinin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327441A1 PL327441A1 (en) 1998-12-07
PL192397B1 true PL192397B1 (pl) 2006-10-31

Family

ID=8221023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL327441A PL192397B1 (pl) 1995-12-27 1996-12-20 Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6169097B1 (pl)
EP (1) EP0855999B1 (pl)
JP (1) JP4039691B2 (pl)
KR (1) KR100493574B1 (pl)
CN (1) CN1131854C (pl)
AR (1) AR005277A1 (pl)
AT (1) ATE206397T1 (pl)
AU (1) AU707037B2 (pl)
BR (1) BR9612334A (pl)
CA (1) CA2238818C (pl)
CZ (1) CZ296316B6 (pl)
DE (1) DE69615700T2 (pl)
DK (1) DK0855999T3 (pl)
EA (1) EA001559B1 (pl)
ES (1) ES2164939T3 (pl)
HK (1) HK1011205A1 (pl)
HU (1) HU228128B1 (pl)
IL (1) IL124640A (pl)
MY (1) MY117557A (pl)
NO (1) NO310913B1 (pl)
NZ (1) NZ325843A (pl)
PL (1) PL192397B1 (pl)
PT (1) PT855999E (pl)
SI (1) SI0855999T1 (pl)
SK (1) SK283555B6 (pl)
TR (1) TR199801211T2 (pl)
TW (1) TW531537B (pl)
WO (1) WO1997024324A1 (pl)
ZA (1) ZA9610885B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
AU2307899A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO1999032481A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
WO2000010545A2 (en) 1998-08-25 2000-03-02 Novartis Ag Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome
CA2347912A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Soo S. Ko Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2366260A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
ATE275141T1 (de) * 1999-10-13 2004-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte imidazolin-derivate
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
AU2001273129A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6642226B2 (en) * 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
CN100519554C (zh) 2001-03-29 2009-07-29 先灵公司 用於治疗爱滋病之ccr5拮抗剂
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
WO2002085890A1 (fr) * 2001-04-20 2002-10-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazolone
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
US7279490B2 (en) 2002-06-17 2007-10-09 Merck & Co, Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005080394A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
WO2006054513A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 神経因性疼痛の予防又は治療剤
DE602006014531D1 (de) 2005-03-03 2010-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte oxadiazaspiro-ä5.5ü-undecanonderivate und ihre verwendung als neurokininantagonisten
JP5078869B2 (ja) 2005-03-08 2012-11-21 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ニューロキニン（ｎｋ１）拮抗物質としてのジアザ−スピロ−［４．４］−ノナン誘導体
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
WO2007136668A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and n-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
EA020548B1 (ru) * 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
WO2010096703A1 (en) * 2009-02-19 2010-08-26 Vanderbilt University Amidobipiperidinecarboxylate m1 allosteric agonists, analogs and derivatives thereof, and methods of making and using same
MX2012006964A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismos.
JP5819397B2 (ja) 2010-03-23 2015-11-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
WO2019014322A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 BioAxone BioSciences, Inc. KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
KR20200129099A (ko) * 2018-01-30 2020-11-17 인사이트 코포레이션 (1-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티닐)피페리딘-4-온)의 제조 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
TW231291B (pl) * 1992-01-09 1994-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0721941A4 (en) 1994-07-15 1996-09-25 Meiji Seika Co NOVEL COMPOUNDS HAVING AN INHIBITING EFFECT ON PLATELET AGGREGATION
AU3607895A (en) 1994-09-30 1996-04-26 Novartis Ag 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
NZ321575A (en) 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW531537B (en) 2003-05-11
ZA9610885B (en) 1998-06-23
CZ296316B6 (cs) 2006-02-15
SK83198A3 (en) 1999-02-11
HUP9904125A3 (en) 2002-03-28
IL124640A0 (en) 1998-12-06
US6346540B1 (en) 2002-02-12
EP0855999A1 (en) 1998-08-05
TR199801211T2 (xx) 1998-09-21
KR19990076716A (ko) 1999-10-15
NO982404L (no) 1998-08-19
PL327441A1 (en) 1998-12-07
ES2164939T3 (es) 2002-03-01
NO310913B1 (no) 2001-09-17
AU1308497A (en) 1997-07-28
SI0855999T1 (en) 2001-12-31
HUP9904125A2 (hu) 2000-06-28
US6169097B1 (en) 2001-01-02
KR100493574B1 (ko) 2006-05-26
CZ186498A3 (cs) 1998-12-16
DE69615700D1 (de) 2001-11-08
CA2238818A1 (en) 1997-07-10
HU228128B1 (hu) 2012-12-28
SK283555B6 (sk) 2003-09-11
JP2000502690A (ja) 2000-03-07
MY117557A (en) 2004-07-31
AU707037B2 (en) 1999-07-01
NO982404D0 (no) 1998-05-27
ATE206397T1 (de) 2001-10-15
AR005277A1 (es) 1999-04-28
DE69615700T2 (de) 2002-09-05
EA199800604A1 (ru) 1998-12-24
HK1011205A1 (en) 1999-07-09
CN1206406A (zh) 1999-01-27
CN1131854C (zh) 2003-12-24
JP4039691B2 (ja) 2008-01-30
IL124640A (en) 2002-05-23
EP0855999B1 (en) 2001-10-04
WO1997024324A1 (en) 1997-07-10
BR9612334A (pt) 1999-03-02
NZ325843A (en) 1999-05-28
EA001559B1 (ru) 2001-04-23
DK0855999T3 (da) 2002-01-21
CA2238818C (en) 2006-10-17
PT855999E (pt) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192397B1 (pl) Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
EP0862566B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
EP0843679B1 (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
JP4177895B2 (ja) タキキニンアンタゴニストとしてのｎ―アシル―２―置換―４―（ベンゾイミダゾリル―またはイミダゾピリジニル―置換残基）―ピペリジン
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors