JP5819397B2 - Trpv4拮抗薬 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は独立にH、CF3またはMeであり;
R2は独立にOH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
あるいは、R3はN(C1−6アルキル)2であり、ここで、C1−6アルキルは非置換であっても、OHまたは−OCH3で置換されていてもよく;
R4はCF3、ハロ、OMeまたはC1−3アルキルであり;
R5は
ここで、
R6は独立にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルであり;
R7は独立にハロ、メチルまたはOMeであり;
R8は独立にOH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R9は独立にピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R10は独立にH、CF3またはMeであり;
nは独立に0、1または2であり;
XはNまたはCであり;
yは1または2である]
で示される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
一実施形態においては、
R1は独立にH、CF3またはMeであり;
R2は独立にOH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
あるいは、R3はN(C1−6アルキル)2であり、ここで、C1−6アルキルは非置換であっても、OHまたは−OCH3で置換されていてもよく;
R4はCF3、ハロ、OMeまたはC1−3アルキルであり;
R5は
ここで、
R6は独立にC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルであり;
R7は独立にハロ、メチルまたはOMeであり;
R8は独立にOH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R9は独立にピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R10は独立にH、CF3またはMeであり;
nは独立に0、1または2であり;
XはNまたはCであり;かつ
yは1または2である。
R1は独立にCF3またはMeであり;
R2は独立にOH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
あるいは、R3はN(C1−6アルキル)2であり、ここで、C1−6アルキルは非置換であっても、OHまたは−OCH3で置換されていてもよく;
R4はCF3またはハロであり;
R5は
ここで、
R6は独立にC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R7は独立にハロ、メチルまたはOMeであり;
R8は独立にOH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R9は独立にピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり;
R10はHであり;
nは独立に0または1であり;
XはNまたはCであり;かつ
yは1または2である。
R1は独立にCF3またはMeであり;
R2は独立にC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
あるいは、R3はN(C1−6アルキル)2であり、ここで、C1−6アルキルは非置換であっても、OHまたは−OCH3で置換されていてもよく;
R4はCF3またはハロであり;
R5はハロ、シアノ、CF3、C1−5アルキル、C2−4アルケニル、OH、O−C1−4アルキル−OR6、OCF3、OCH2CF3、OCH2CNまたはOR6であり;
R6は独立にC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R7は独立にハロ、メチルまたはOMeであり;
R8は独立にOH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R10はHであり;
nは独立に0または1であり;
XはNであり;かつ
yは1または2である。
R1は独立にCF3またはMeであり;
R2は独立にC1−4アルキルであり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
R4はCF3またはハロであり;
R5はハロ、シアノ、CF3、C1−5アルキル、C2−4アルケニル、OH、O−C1−4アルキル−OR6、OCF3、OCH2CF3、OCH2CNまたはOR6であり;
R6は独立にC1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R7に関してはnは0であり;
R8は独立にOH、C1−4アルキル、F、CF3またはCF2Hであり;
R10はHであり;
nは独立に0または1であり;
XはNであり;かつ
yは1または2である。
本発明の化合物の具体例としては以下のものが挙げられる:
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[3−メチル−4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[3−メチル−4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(3’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルスルホニル)−N−(1−メチル−1−フェニルエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
72)7−クロロ−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(3S)−3−フルオロ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(3S)−3−フルオロ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[(3S)−3−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[(3S)−3−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[(3R)−3−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[(3R)−3−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[3−(メチルオキシ)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(ジエチルアミノ)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]−6−(メチルスルホニル)−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(3−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2S)−2−メチル−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[3−(ヒドロキシメチル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4−{メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[エチル(プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[メチル(2−メチルプロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(メチルオキシ)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[メチル(プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4−{(2S)−2−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピロリジニル}−1−ピペリジニル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−3−[(4−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;および
6−(エチルスルホニル)−3−[(4−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−7−(メチルオキシ)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;またはその薬学上許容される塩。
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護してもよいことが分かるであろう。保護基は反応順序の中の好適な時点で除去することができ、所望の中間体または目的化合物が得られる。好適な保護基、およびそのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、それらの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出せる。いくつかの例では、置換基は、用いる反応条件下で反応性があるように特異的に選択することができる。こうした状況下では、それらの反応条件により、選択した置換基が中間体化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換される。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
上述のように、式Iの化合物はTRPV4拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化、腸管浮腫に関連する障害、術後腹水腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、便秘(intestinal irregularity)(過敏性/反応低下)、大便失禁、過敏性腸症候群(IBS)、便秘(constipation)、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐性および鼓腸の治療または予防において有用である。
TRPチャネル活性化/開口により、カルシウムをはじめとする二価および一価のカチオンの流入が起きる。生じた細胞内カルシウムの変化を、カルシウム選択的蛍光色素Fluo4(MDS Analytical Technologies)を用いてモニタリングする。まず、色素を担持させた細胞を試験化合物に曝してアゴニスト活性がないことを確認した。続いてアゴニストを添加することにより細胞を活性化させ、アゴニストにより誘発される活性化の阻害を記録した。マクロファージスカベンジャー受容体クラスII(HEK−293−MSR−II)を安定発現し、ヒトTRPV4遺伝子を発現する1%BacMam(J.P. Condreay, S.M. Witherspoon, W.C. Clay and T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), pp. 127-132)ウイルスを形質導入したヒト胎児腎臓293細胞を、15000細胞/ウェルにて50μLの容量で384ウェルポリ−D−リジンコートプレートに播種した。細胞を、37度および5%CO2で24時間インキュベートした。次いで、テカンプレート洗浄機(Tecan Plate-washer)を用いて培地を吸引し、20μLの色素添加バッファーHBSS、500μMのブリリアントブラック(Brilliant Black) (MDS Analytical Technologies)、2μMのFluo−4に置き換えた。次いで、この色素担持プレートを暗所で室温にて1〜1.5時間でインキュベートした。HBSS+0.01%Chaps中に希釈した10μLの試験化合物をこのプレートに加え、暗所で室温にて10分間インキュベートした後、10μLのアゴニストをアゴニストEC80と等しい終濃度で加えた。FLIPRtetra(MDS Analytical Technologies)を用いてカルシウム放出を測定した。
BHK/AC9_DMEM/F12馴化(ベビーハムスター腎臓)細胞に、ヒトTRPV4遺伝子を発現する2%BacMamウイルスを形質導入し、1ウェルあたり10000細胞にて50μLの容量で384ウェルポリ−D−リジンコートプレートに播種した。細胞を、37度および5%CO2で18〜24時間インキュベートした。翌日、テカンプレート洗浄機を用いて培地を吸引し、20μLの色素添加バッファー(HBSSバッファー)、2.5mMのプロベネシド、500μMのブリリアントブラック、2μMのFluo−4に置き換えた。この色素担持細胞を、暗所、室温にて1〜1.5時間インキュベートした。HBSS/H2O(約1:2.3)+0.01%Chaps中に希釈した10μLの試験化合物をプレートに加え、暗所、室温にて10分間でインキュベートした後、10μLの低張バッファー(H2O+1.5mM CaCl2+約68mM NaCl;140mOsmストック/260mOsm FAC)を用いて低張圧により誘発される活性化の阻害を試験した。FLIPRtetraを用いて、加熱したステージ(37度)上で反応を測定した。
本発明の化合物はTRPV4拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化に関連する障害、腸管浮腫に関連する障害、術後腹水腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、副鼻腔炎/鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害および骨関節炎の治療または予防において有用である。従って、別の態様において、本発明はこのような病態の処置方法に関する。
本発明の化合物は、必ずではないが通常は、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化される。従って、別の態様において、本発明は本発明の化合物と1種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
化学シフトは百万分率(ppm)の単位で表す。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、dd(二重の二重項)、dt(二重の三重項)、m(多重項)、br(ブロード)と称される。
水(150mL)および2N HCl(100mL)中、2,2,2−トリクロロ−1−エトキシエタノール(23.21g、120mmol)および硫酸ナトリウム(128g、900mmol)の懸濁液に、水(50mL)中、塩酸ヒドロキシルアミン(22.24g、320mmol)を加えた。この混合物を60℃で20分間撹拌した。2N HCl(100mL)中、3−クロロ−4−フルオロアニリン(14.56g、100mmol)を加え、この混合物を2時間、90℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾してN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)エタンアミドを得た(19.45g、収率90%)。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
65℃の濃H2SO4(100ml)に、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)エタンアミド(19.45g、90mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を90℃で1.5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、10分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾し、6−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−2,3−ジオンおよび4−クロロ−5−フルオロ−1H−インドール−2,3−ジオンを位置異性体の混合物として得た(15.5g、収率86%)。この材料をそれ以上精製せずに用いた。
塩化メチレン(30mL)中、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(3.15g、15.8mmol)、4−ピペリジノール(1.0g、9.88mmol)および酢酸(0.8mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.35g、15.8mmol)を加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶かし、1N HClで洗浄した。水相をエーテルで抽出し(3×10mL)、1N NaOHでpH9〜10に調整した。この塩基性水性混合物を塩化メチレンで抽出した(3×10mL)。合わせた有機抽出液を真空濃縮して4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボン酸1,1−ジメチルエチルを得た(1.1g、収率39%)。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
−78℃にて、4−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.500g、1.76mmol)の溶液にDeoxo−Fluor(登録商標)を滴下した。この混合物を30分間−78℃で維持した後、室温まで温め、2時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(1:200メタノール/塩化メチレン)により精製し、4−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.300g、収率60%)を無色の油状物として得た。
10mLの4N HCl/ジオキサン中、4−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.300g、1.047mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。この固体材料を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて4−フルオロ−1,4’−ビピペリジンを得た(0.261g、収率96%)。MS (m/z) 187 (M+H+)
1,2−ジクロロエタン(14.29mL)中、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(1g、4.29mmol)および(3S)−3−ピロリジノール(0.411g、4.72mmol)の溶液を、空気中、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.363g、6.43mmol)および氷酢酸(0.245mL、4.29mmol)で処理した。16時間後、この混合物を1N NaOH(75mL)で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3×75mL)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(1×75mL)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して4−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルを得た(1.35g、収率98%)。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 305.0 (M+H+)
4−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル(1.33g、4.37mmol)をメタノール(11.65ml)に溶かし、1,4−シクロヘキサジエン(2.91ml)を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、パラジウム/炭素(10%)(0.023g、0.218mmol)を加えた。この反応混合物を80℃の油浴中、還流下で1時間加熱した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮して(3S)−1−(4−ピペリジニル)−3−ピロリジノールを得た(0.670g、収率81%)。MS (m/z) 171.0 (M+H+)
以下のジアミンは、中間体製法4に記載したものと類似の手順を用い、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルおよび示されているピロリジンまたはピペリジンを出発材料として用いて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン
機械的撹拌機と内部温度探針を備えた6Lの円錐型ジャケット付きラボリアクターにて、5−ブロモイサチン(198g、788mmol)をエタノール(1.2L)に溶かした。水(0.480L)中、KOH(265g、4730mmol)の溶液を添加漏斗を通じ、容器温度が20℃に維持されるように、およそ1時間かけてゆっくり加えた。1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロパノン(159g、788mmol)を一度に加え、反応槽を1時間加熱還流した。反応混合物を20℃まで冷却し、450mLの濃HClを添加することでpH約2に酸性化した。さらに1.5Lの50%EtOH/H2Oを加えて濾過を補助した。このスラリーを濾過し、濾過ケーキを各1Lの50%EtOH/水で2回すすいだ。固体を真空乾燥させ、6−ブロモ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(281.7g、収率87%)を高純度の灰白色固体として得た。MS (m/z) 412.7 (M+H+)
ジクロロメタン(700mL)中、6−ブロモ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(50g、122mmol)の溶液を0℃に冷却し、DMF(1.416mL、18.28mmol)を加えた。この冷却溶液に、塩化オキサリル(16.01mL、183mmol)を滴下し(ゆっくり)、この混合物を0℃で1時間撹拌した。メタノールを加え、2時間後にこの混合物を一晩室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(200mL)および飽和NaHCO3水溶液(300mL)で処理し、塩化メチレン(500mL)で抽出した。水相を塩化メチレン(300mL)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を別の実験からの材料(51g)と合わせ、この材料を400〜500mLのアセトニトリルに懸濁させた。この混合物を、固体が完全に溶解するまで75℃に加熱した。この混合物を冷却し、得られた沈殿を濾取し、乾燥させた。濾液を濃縮し、再結晶化の手順を繰り返してさらなる生成物を得た。両バッチを合わせて6−ブロモ−3−(メチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(79g、全体の収率73%)を得た。MS (m/z) 426.0 (M+H+)
2Lの丸底フラスコにて、6−ブロモ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(50g、118mmol)をヨウ化銅(I)(44.9g、236mmol)およびメチルスルフィン酸ナトリウム(24.07g、236mmol)と合わせ、この容器をN2でパージした(3回)。これらの固体をジメチルスルホキシド(400mL)に懸濁させ、大気を窒素と交換し(Vac/N2パージ3回)、この反応を一晩120℃に加熱した。この反応物を50℃に冷却し、ヨードメタン(50.2g、354mmol)を加えた。この反応物を50℃で2時間撹拌し、室温に冷却した。この粗反応混合物を1Lの水に撹拌しながら30分かけてゆっくり加えた。得られた黄色スラリーをブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキを3×500mLの水で洗浄し、一晩乾燥させた。これらの固体を625mLのCH2Cl2に懸濁させ、この懸濁液をおよそ30分間撹拌した。これらの固体を、100%CH2Cl2→40%EtOAc/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分をMeOHで摩砕することによりさらに精製した。混合した画分を、同じ条件を用いて再び精製し、先に単離された固体を合わせ、31.9g(64%)の生成物を白色固体として得た。MS (m/z) 423.7 (M+H+)
H2O(500mL)中、4−ブロモ−3−(メチルオキシ)アニリン(50g、247mmol)、HCl(100mL)およびジオキサン(150mL)の混合物を50℃で撹拌した。この混合物に2,2,2−トリクロロ−1,1−エタンジオール(81.7g、494mmol)、Na2SO4(526g、3705mmol)およびH2O(1L)を加えた後、NH2OH.HCl(103g、100mLのH2O中1482mmol)を加えた。この混合物を80℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、H2Oで洗浄し、(2E)−N−[4−ブロモ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(ヒドロキシイミノ)エタンアミド(75g)を黄色固体として得た。MS (m/z) 273 (M+H+)
濃H2SO4(400mL)を50℃まで温め、内部温度を70℃より低く維持しながら、(2E)−N−[4−ブロモ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−(ヒドロキシイミノ)エタンアミド(75g、275mmol)を何回かに分けて加えた。添加が完了した後、この混合物を1時間80℃に加熱し、次いで、氷に注ぎ、濾過し、H2Oで洗浄し、赤色固体の5−ブロモ−6−(メチルオキシ)−1H−インドール−2,3−ジオン(75g)を得た。MS (m/z) 257.9 (M+H+)
EtOH(500mL)およびH2O(150mL)中、5−ブロモ−6−(メチルオキシ)−1H−インドール−2,3−ジオン(75g、293mmol)、KOH(98.5g、1760mmol)の溶液を撹拌した後、1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロパノン(59g、293mmol)を一度に加えた。16時間還流した後、この混合物を蒸発させてEtOHを除去し、2N HClでpHを3に調整した。濾過して粗生成物を得た後、この材料をEtOH(1L)中で1時間還流させ、濾過し、乾燥させ、6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(57g、44%収率)を灰白色固体として得た。MS (m/z) 440 (M+H+)
2Lのフラスコに、6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(82.5g、187mmol)、DMSO(1249mL)、炭酸セシウム(67.2g、206mmol)およびヨウ化メチル(23.44ml、375mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。得られたスラリーに水(500mL)を加えた。この混合物は温かくなったので氷/水浴で冷却した。さらに30分間撹拌を続けた後、濾過し、H2O(2L)で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させた後、トルエンとともに2回共沸させ、6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(72.3g、収率85%)を黄褐色固体として得た。MS (m/z) 456 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(1057mL)中、6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(72g、159mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(60.4g、317mmol)およびイソプロピルスルフィン酸ナトリウム塩(41.3g、317mmol)を加えた。この混合物に排気とN2パージを3回行った後、120℃で6時間加熱し、次いで65℃に冷却した。65℃で一晩撹拌を続けた後、室温まで冷却し、MeI(39.6mL、634mmol)を加えた。1時間撹拌した後、この混合物をDCM(750mL)および水(1L)で希釈し、その後、30分間激しく撹拌した。次に、この混合物をセライトで濾過し、DCMで洗浄した。二層に分け、水層をDCMで2回抽出した。これらのDCM抽出液をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な暗色の残渣を得た。この残渣にMeOH(500mL)を加え、沈殿が形成されるまで溶媒を減圧下で除去した。次に、この溶液を撹拌しながら加熱還流し、その後、一晩ゆっくり放冷した。翌日、この混合物を濾過し、MeOH(100mL)で洗浄し、44gの灰白色固体を得た。濾液を濃縮し、このプロセスを繰り返してさらに20gを得た。得られた灰白色固体は、生成物、生成物の酸およびいくらかの未反応出発材料の混合物であった。44gの生成物をDCM(500mL)に溶かし、2N NaOH(400mL)で洗浄した。DCMを分離し、水層をDCM(100ml)で2回抽出した。合わせたDCM抽出液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の残渣を得た。20gの生成物で同じ手順を繰り返した。このプロセスにより、混合物から酸を除去した。最初の残渣をDCM(100mL)に溶かし、この混合物を加熱還流し、ヘキサン(500mL)を加えた。この混合物を再び加熱還流し、すべての材料が確実に溶液中にあるようにした。この溶液を冷却器のない還流下で撹拌した。これにより溶液中のDCMの量が減り、生成物の結晶化が可能となった。溶液中で固体材料が現れ始めたところで溶液を室温までゆっくり放冷した後、濾過し、ヘキサンで洗浄した。他の残渣でも同じ手順を繰り返した。1Lのフラスコで2つの固体を合わせ、DCM/Hex手順を繰り返した。濾過ケーキを1Lのフラスコに移し、減圧下で乾燥させ、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(53g、収率69%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); MS (m/z) 482.1 (M+H+)
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
3−メチル−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸
エタノール(25mL)中、5−(メチルチオ)−1H−インドール−2,3−ジオン(1.9g、9.83mmol)の懸濁液に、水(10mL)中の水酸化カリウム(3.31g、59.0mmol)をゆっくり加えた。1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロパノン(1.99g、9.83mmol)を加え、この混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、この水性混合物をエーテルで洗浄した(3回)。水相を冷却し、濃HClでpH3に酸性化した。この固体材料を濾取し、水で洗浄し、風乾して3−メチル−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(2.5g、収率67%)。MS (m/z) 378.0 (M+H+)
ジクロロメタン(100mL)中、3−メチル−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(2.1g、5.56mmol)の懸濁液に、DMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(0.731mL、8.35mmol)をゆっくり加え、この混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール(50mL)に再び溶かし、トリエチルアミン(1.55mL、11.13mmol)をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3−メチル−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.5g、収率69%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 8.04 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS (m/z) 392.1 (M+H+)
ジクロロメタン(50mL)中、3−メチル−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.5g、3.83mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(1.46g、8.43mmol)の溶液を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および硫酸ナトリウムを加え、この混合物を30分間撹拌した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.22g、収率75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.39 (m, 2H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (m/z) 424.0 (M+H+)
四塩化炭素(50mL)中、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.22g、2.88mmol)、NBS(0.667g、3.75mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.070g、0.288mmol)を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 502.0 (M+H+)
アセトニトリル(10mL)中、3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.45g、2.88mmol)および1,4’−ビピペリジン(0.630g、3.74mmol)の懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、HPLCにより精製した(Biotage、0〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.47g、収率87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.27 - 8.33 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.54 - 2.71 (m, 3H), 2.31 - 2.47 (m, 4H), 1.82 (br. s., 2H), 1.53 (d, J = 10.04 Hz, 2H), 1.45 (br. s., 4H), 1.21 - 1.40 (m, 4H); MS (m/z) 590.2 (M+H+)
メタノール(30mL)中、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.47g、2.493mmol)の溶液に、水(10mL)中、水酸化カリウム(0.699g、12.46mmol)を加えた。この混合物を5時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を2N HClでpH5〜6に酸性化し、この混合物を一晩室温で静置した。溶媒を濾取し、水で洗浄し、ベンゼンとの共沸により乾燥させ、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.69g、収率48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.57 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.09 - 8.15 (m, 3H), 7.91 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.48 (br. s., 2H), 2.33 (br. s., 4H), 2.04 (br. s., 1H), 1.84 (t, J = 11.29 Hz, 2H), 1.43 (br. s., 6H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 1.11 (m, 2H); MS (m/z) 576.2 (M+H+)
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.100g、0.174mmol)、(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(0.046g、0.261mmol)、EDC(133mg、0.695mmol)、HOBT(26.6mg、0.174mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.303mL、1.737mmol)の混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(水Waters、20〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.040g、収率30%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.01, 8.78 Hz, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.76, 5.02 Hz, 3H), 6.26 (br. s., 1H), 3.60 - 3.78 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.66 (br. s., 1H), 2.38 (br. s., 4H), 2.18 (br. s., 1H), 2.12 (br. s., 1H), 1.53 - 1.64 (m, 10H), 1.37 - 1.46 (m, 2H); MS (m/z) 733.3 (M+H+)
ヒトTRPV4 FLIPR pIC50=8.5
あるいは、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルは、実施例1の経路1に記載されている5−(メチルチオ)−1H−インドール−2,3−ジオンの代わりに、中間体製法6に記載されている5−ブロモイサチンを用いて製造した。
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(200mL)中、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)アニリン(11.29g、80mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(13.93g、80mmol)の溶液を1時間加熱還流した。2−オキソブタン酸(8.17g、80mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに3時間還流下で撹拌し、室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(16.05g、収率53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.35 (br. s., 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.85 - 7.91 (m, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(50mL)中、6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(8.0g、21.09mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(1.27g、31.6mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を20分間撹拌した。ナトリウムエタンチオレート(2.168g、23.20mmol)を加え、得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(3.96mL、63.3mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、0〜10%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、6−(エチルチオ)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(7.05g、収率77%、純度約70%)。MS (m/z) 436.1 (M+H+)
ジクロロメタン(50mL)中、6−(エチルチオ)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(7.05g、11.33mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(5.11g、22.7 8mmol)の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜15%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、6−(エチルスルホニル)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(3.4g、収率64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.54 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 468.1 (M+H+)
四塩化炭素(60mL)中、6−(エチルスルホニル)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸塩(3.4g、7.27mmol)、NBS(1.683g、9.46mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.176g、0.727mmol)の混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3−(ブロモメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 548.0 (M+H+)
アセトニトリル(30mL)中、3−(ブロモメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.983g、3.63mmol)および1,4’−ビピペリジン(0.794g、4.72mmol)の懸濁液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Biotage RP、0〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.1g、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.03 Hz, 2H), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.54 (q, J = 7.45 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 2.30 - 2.43 (m, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 1.80 (t, J = 11.29 Hz, 2H), 1.39 - 1.60 (m, 6H), 1.22 - 1.39 (m, 5H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 634.3 (M+H+)
メタノール(60mL)および水(20mL)中、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2.1g、3.31mmol)の溶液に、水酸化カリウム(1.86g、33.1mmol)を加えた。この混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを真空下で除去した。固体沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、風乾して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(2.0g、収率92%)をカリウム塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 4H), 2.33 (br. s., 4H), 2.03 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 11.29 Hz, 2H), 1.39 - 1.48 (m, 6H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.97 - 1.09 (m, 2H); MS (m/z) 620.2 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(2mL)中、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.200g、0.304mmol)、(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(0.069g、0.395mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.60μL、0.061mmol)の溶液に、T3P(2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド、酢酸エチル中50%溶液0.253mL、0.425mmol)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Waters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.160g、収率65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (br. s., 2H), 7.42 - 7.51 (m, 3H), 6.22 (quin, J = 8.60 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.40 - 3.61 (m, 3H), 3.12 - 3.27 (m, 1H), 2.05 -2.44 (m, 6H), 1.58 - 1.82 (m, 2H), 1.03 - 1.52 (m, 12H), 0.77 - 1.00 (m, 2H); MS (m/z) 777.2 (M+H+)
ヒトTRPV4 FLIPR pIC50=8.2
以下の化合物は、実施例3に記載されているものと類似の手順を用い、適当なチオレートを用い、1,4’−ビピペリジンを4−モルホリノピペリジンに置き換え、必要であれば(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(200mL)中、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)アニリン(11.29g、80mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(13.93g、80mmol)の溶液を1時間加熱還流した。2−オキソブタン酸(8.17g、80mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(16.05g、収率53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.35 (br. s., 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.85 - 7.91 (m, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(50mL)中、6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(8.0g、21.09mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(1.27g、31.6mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を20分間撹拌した。ナトリウムエタンチオレート(2.168g、23.20mmol)を加え、得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(3.96mL、63.3mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、0〜10%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、6−(エチルチオ)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(7.05g、収率77%、純度約70%)。MS (m/z) 436.1 (M+H+)
ジクロロメタン(50mL)中、6−(エチルチオ)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(7.05g、11.33mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(5.11g、22.78mmol)の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加えた。この混合物を30分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜15%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、6−(エチルスルホニル)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(3.4g、収率64%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.54 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 468.1 (M+H+)
四塩化炭素(60mL)中、6−(エチルスルホニル)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸塩(3.4g、7.27mmol)、NBS(1.683g、9.46mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.176g、0.727mmol)の混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3−(ブロモメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 548.0 (M+H+)
アセトニトリル(30mL)中、3−(ブロモメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.983g、3.63mmol)および4−(4−ピペリジニル)モルホリン(0.803g、4.72mmol)の懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、逆相HPLC(Biotage RP、0〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.0g、収率87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.91 Hz, 2H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.50 - 3.58 (m, 6H), 2.63 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 1.93 - 2.08 (m, 1H), 1.81 (t, J = 10.92 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 636.2 (M+H+)
メタノール(60mL)および水(20mL)中、6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2.0g、3.15mmol)の溶液に水酸化カリウムを加え、この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去した。固体を濾取し、冷水で洗浄し、風乾して6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(2.0g、収率96%)をカリウム塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.49 - 3.55 (m, 4H), 3.43 - 3.49 (m, 4H), 2.53 - 2.57 (m, 2H), 2.33 - 2.38 (m, 4H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.84 (t, J = 11.04 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 0.95 - 1.08 (m, 2H); MS (m/z) 622.2 (M+H+)
ジクロロメタン(2mL)中、6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.200g、0.303mmol)、(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(0.069g、0.393mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.57μL、0.061mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(0.252mL、酢酸エチル中50%溶液として、0.424mmol)の溶液を0℃で2時間撹拌した後、一晩室温まで温めた。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Waters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.166g、収率67%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 6.20 - 6.31 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.65 - 3.71 (m, 4H), 3.54 - 3.65 (m, 2H), 3.47 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 2.59 - 2.71 (m, 1H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.04 (t, J = 11.04 Hz, 1H), 1.49 - 1.65 (m, 6H), 1.32 (t, J = 7.53 Hz, 3H); MS (m/z) 779.2 (M+H+)
7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(200mL)中、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)アニリン(11.29g、80mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(13.93g、80mmol)の溶液を1時間加熱還流した。2−オキソブタン酸(8.17g、80mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに3時間還流下で撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(16.05g、収率53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(50mL)中、6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(6.0g、15.82mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(0.949g、23.73mmol)を少量ずつ加えた。20分後、ナトリウムチオメトキシド(1.44g、17.40mmol)を加えた。この反応混合物を2時間100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(4.95mL、79mmol)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、エーテルで希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、0〜15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3−メチル−7−(メチルオキシ)−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(5.48g、収率82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (m/z) 422.1 (M+H+)
ジクロロメタン(50mL)中、3−メチル−7−(メチルオキシ)−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(4.5g、8.54mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(3.85g、17.17mmol)の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、得られた混合物を30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜15%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、3−メチル−7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.74g、収率71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 454.1 (M+H+)
酢酸(30mL)中、3−メチル−7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(4.95g、10.92mmol)および臭化水素酸(30mL、552mmol)の溶液を5日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、風乾して7−ヒドロキシ−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(4.22g、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.51 (br. s., 1H), 11.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (m/z) 426.0 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(120mL)中、7−ヒドロキシ−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(6.92g、16.27mmol)の懸濁液にDMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(2.14mL、24.40mmol)をゆっくり加えた。0℃で1時間後、この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル(2.14mL、24.40mmol)を追加した。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。メタノール(30mL)を加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、この水性混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理した。この混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−ヒドロキシ−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(6.0g、収率84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br. s., 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (m/z) 440.0 (M+H+)
室温にて、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中、7−ヒドロキシ−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(3.0g、6.83mmol)およびCs2CO3(6.67g、20.48mmol)の混合物に、ヨードエタン(1.10mL、13.65mL)をゆっくり加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、飽和NH4Clで急冷し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、120gシリカ、0〜20%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、7−(エチルオキシ)−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(2.92g、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), 7.98 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 4.40 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.90 Hz, 3H); MS (m/z) 468.1 (M+H+)
四塩化炭素(30mL)中、7−(エチルオキシ)−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2.92g、6.25mmol)、NBS(1.445g、8.12mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.151g、0.625mmol)の懸濁液を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、3−(ブロモメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 548.0 (M+H+)
アセトニトリル(30mL)中、3−(ブロモメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.705g、3.12mmol)および−(4−ピペリジニル)モルホリン(0.691g、4.06mmol)の懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Biotage RP、0〜50% MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.54g、収率78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 2H), 4.40 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.53 (br. s., 4H), 3.42 (s, 3H), 2.62 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 1.81 (t, J = 11.04 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.05 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.18 - 1.30 (m, 2H); MS (m/z) 636.2 (M+H+)
メタノール(60mL)および水(20mL)中、7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.54g、2.423mmol)の溶液に、水酸化カリウム(1.36g、2.42mmol)を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、真空濃縮してメタノールを除去した。固体沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、乾燥させて7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(1.6g、収率>99%)をカリウム塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.34 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 3.49 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.53 (br. s., 2H), 2.31 - 2.38 (m, 4H), 1.93 - 2.02 (m, 1H), 1.85 (t, J = 11.29 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 0.94 - 1.07 (m, 2H); MS (m/z) 622.2 (M+H+)
ジクロロメタン(2mL)中、7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.200g、0.303mmol)、(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(0.069g、0.393mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.57μL、0.061mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液0.252mL、0.424mmol)を0℃で2時間撹拌した。この溶液を一晩室温まで温めた。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Waters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、CH2Cl2で抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.086g、収率35%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.88 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 3H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 6.25 (quin, J = 7.65 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 3.66 - 3.71 (m, 4H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.64 (br. s.,1H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.04 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.56 - 1.66 (m, 9H); MS (m/z) 779.3 (M+H+)
7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(200mL)中、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)アニリン(11.29g、80mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(13.93g、80mmol)の溶液を1時間加熱還流した。2−オキソブタン酸(8.17g、80mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに3時間還流下で撹拌し、一晩室温まで冷却した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(16.05g、収率53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(50mL)中、6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(6.0g、15.82mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(0.949g、23.73mmol)を少量ずつ加えた。20分後、ナトリウムチオメトキシド(1.44g、17.40mmol)を加えた。この反応混合物を2時間100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(4.95mL、79mmol)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌し、エーテルで希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、0〜15%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3−メチル−7−(メチルオキシ)−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(5.48g、収率82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (m/z) 422.1 (M+H+)
ジクロロメタン(50mL)中、3−メチル−7−(メチルオキシ)−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(4.5g、8.54mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(3.85g、17.17mmol)の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、得られた混合物を30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜15%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、3−メチル−7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.74g、収率71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 454.1 (M+H+)
酢酸(30mL)中、3−メチル−7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(4.95g、10.92mmol)および臭化水素酸(30mL、552mmol)の溶液を5日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、風乾して7−ヒドロキシ−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(4.22g、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.51 (br. s., 1H), 11.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (m/z) 426.0 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(120mL)中、7−ヒドロキシ−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(6.92g、16.27mmol)の懸濁液にDMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(2.14mL、24.40mmol)をゆっくり加えた。0℃で1時間後、この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル(2.14mL、24.40mmol)を追加した。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。メタノール(30mL)を加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、この水性混合物を飽和NaHCO3水溶液で処理した。この混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−ヒドロキシ−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(6.0g、収率84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.85 (br. s., 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (m/z) 440.0 (M+H+)
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中、7−ヒドロキシ−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルメチル(3.0g、6.83mmol)およびCs2CO3(6.67g、20.48mmol)の混合物に2−ヨードプロパン(2.32g、13.65mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、120gシリカ、0〜20%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、3−メチル−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.97g、収率90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.97 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 5.11 (dt, J = 5.93, 11.98 Hz, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.42 - 1.45 (m, 3H), 1.42 (s, 3H); MS (m/z) 482.1 (M+H+)
四塩化炭素(30mL)中、3−メチル−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2.97g、6.17mmol)、NBS(1.427g、8.02mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.149g、0.617mmol)の混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、3−(ブロモメチル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 562.0 (M+H+)
アセトニトリル(30mL)中、3−(ブロモメチル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.732g、3.09mmol)および4−(4−ピペリジニル)モルホリン(0.684g、4.02mmol)の懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をHPLC(Biotage RP、0〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.6g、収率80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 5.11 (dt, J = 6.02, 12.05 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.51 - 3.56 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.62 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.81 (t, J = 10.92 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.20 - 1.29 (m, 2H); MS (m/z) 650.2 (M+H+)
メタノール(60mL)および水(20mL)中、7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.6g、2.463mmol)の溶液、水酸化カリウム(1.38g、24.63mmol)を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去した。残った混合物を2N HClでpH6に酸性化し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(1.5g、収率96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.91 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.08 (dt, J = 5.93, 11.98 Hz, 1H), 4.11 (br. s., 2H), 3.56 (br. s., 4H), 3.38 (s, 3H), 2.99 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (br. s., 4H), 2.34 (br. s., 1H), 1.78 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.22 - 1.39 (m, 3H); MS (m/z) 636.2 (M+H+)
ジクロロメタン(2mL)中、7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.200mg、0.315mmol)、(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(0.072g、0.409mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.99μL、0.063mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液0.262mL、0.440mmol)の溶液を0℃で2時間撹拌した。この溶液を一晩室温まで温め、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をHPLC(Waters、Sunfire 30×100mm、25〜60%CH3CN/H2O(0.1%TFA含有))により精製し、7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.137g、収率52%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ9.85 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 6.25 (t, J = 6.90 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 6.02, 12.05 Hz, 1H), 3.65 - 3.72 (m, 5H), 3.52 - 3.65 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.64 (br. s., 1H), 2.38 - 2.45 (m, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.03 (t, J = 10.67 Hz, 1H), 1.66 (br. s., 4H), 1.59 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H); MS (m/z) 793.3 (M+H+).
ヒトTRPV4 FLIPR pIC50=8.2
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(200mL)中、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)アニリン(13.6g、96mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(16.78g、96mmol)の溶液を1時間加熱還流した。2−オキソブタン酸(9.84g、96mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(17.9g、収率49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)TM14.34 (br. s., 1H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(50mL)中、6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(8.0g、21.09mmol)の懸濁液に水素化ナトリウム(1.265g、31.6mmol)を加え、この混合物を20分間撹拌した。ナトリウム2−プロパンチオレート(2.53g、23.20mmol)を加え、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NaH(鉱油中60%分散物1.27g、31.6mmol)およびナトリウム2−プロパンチオレート(2.53g、23.20mmol)で処理し、さらに4時間100℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。ヨードメタン(3.96mL、63.3mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、0〜10%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)チオ]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(5.5g、収率58%)。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 450.1 (M+H+)
ジクロロメタン(50mL)中、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)チオ]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(5.5g、4.04mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(1.819g、8.12mmol)の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜15%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.76g、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); MS (m/z) 482.1 (M+H+)
四塩化炭素(60mL)中、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.76g、3.66mmol)、NBS(0.846g、4.75mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.089g、0.366mmol)の混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3−(ブロモメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 562.0 (M+H+)
アセトニトリル(10mL)中、3−(ブロモメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.025g、1.83mmol)および1,4’−ビピペリジン(0.400g、2.379mmol)の懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Biotage RP、0〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(0.94g、収率79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (quin, J = 6.84 Hz, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 2.65 (br. s., 2H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.07 (br. s., 1H), 1.76 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.41 - 1.61 (m, 6H), 1.24 - 1.39 (m, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (m/z) 648.2 (M+H+)
メタノール(60mL)および水中、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(0.94g、1.451mmol)の溶液に、水酸化カリウム(0.814g、14.51mmol)を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をpH6に酸性化し、この混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.73g、収率79%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (dt, J = 6.81, 13.74 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.02 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 3H), 2.05 (br. s., 3H), 1.76 - 1.96 (m, 6H), 1.40 - 1.55 (m, 3H), 1.23 - 1.30 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); MS (m/z) 634.2 (M+H+)
ジクロロメタン(4mL)中、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.330g、0.521mmol)、(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(0.143g、0.677mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL、0.104mmol)、および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(50%酢酸エチル溶液0.434mL、0.729mmol)の溶液を0℃で2時間撹拌した。この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Waters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.341g、79%収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.03 (br. s., 1H), 8.80 (s, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 3H), 6.21 - 6.31 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.40 (br. s., 4H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.50 - 1.71 (m, 9H), 1.42 (br. s., 2H), 1.32 - 1.39 (m, 6H), 1.15 - 1.28 (m, 1H); MS (m/z) 791.3 (M+H+)
ヒトTRPV4 FLIPR pIC50=8.4
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸
エタノール(200mL)中、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)アニリン(13.6g、96mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(16.78g、96mmol)の溶液を1時間加熱還流した。2−オキソブタン酸(9.84g、96mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(17.9g、収率49%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.34 (br. s., 1H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(50mL)中、6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(8.0g、21.09mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(1.265g、31.6mmol)を加え、この混合物を20分間撹拌した。ナトリウム2−プロパンチオレート(2.53g、23.20mmol)を加え、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、追加のNaH(鉱油中60%分散物1.27g、31.6mmol)およびナトリウム2−プロパンチオレート(2.53g、23.20mmol)で処理し、さらに4時間100℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。ヨードメタン(3.96mL、63.3mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、0〜10%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)チオ]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(5.5g、収率58%)。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 450.1 (M+H+)。
ジクロロメタン(50mL)中、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)チオ]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(5.5g、4.04mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(1.819g、8.12mmol)の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜15%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製し、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.76g、収率91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); MS (m/z) 482.1 (M+H+)
四塩化炭素(60mL)中、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.76g、3.66mmol)、NBS(0.846g、4.75mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.089g、0.366mmol)混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、3−(ブロモメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。MS (m/z) 562.0 (M+H+)
アセトニトリル(10mL)中、3−(ブロモメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.025g、1.83mmol)および4−(4−ピペリジニル)モルホリン(0.405g、2.379mmol)の懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Biotage RP、0〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(0.77g、収率65%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.53 (br. s., 4H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 2.00 (t, J = 10.54 Hz, 1H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.62 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (m/z) 650.2 (M+H+)
メタノール(60mL)および水(20mL)中、6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(0.77g、1.185mmol)の溶液に、水酸化カリウム(0.665g、11.85mmol)を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を2N HClで約pH6に酸性化し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.67g、収率89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 5H), 3.81 (dt, J = 6.87, 13.61 Hz, 1H), 3.57 (br. s., 4H), 3.01 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 2.41 - 2.49 (m, 4H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 1.78 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.24 - 1.41 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); MS (m/z) 636.2 (M+H+)
ジクロロメタン(4mL)中、6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.220g、0.346mmol)、(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(0.095g、0.450mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL、0.069mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液0.288mL、0.485mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液を0℃で2時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Waters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.218g、収率75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.71 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 3H), 6.19 - 6.29 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (quin, J = 6.84 Hz, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 4H), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 2.62 (br. s., 1H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.03 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.56 - 1.71 (m, 3H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 1H), 1.08 - 1.22 (m, 1H); MS (m/z) 793.2 (M+H+)
ヒトTRPV4 FLIPR pIC50=8.2
あるいは、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルは、4−ブロモ−3−(メチルオキシ)アニリン(中間体製法7の合成に記載の手順)を用いて製造した。
7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(300mL)中、4−ブロモ−3−(メチルオキシ)アニリン(25g、124mmol)の溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(21.54g、124mmol)を滴下した。この混合物を還流下で1時間撹拌し、2−オキソブタン酸(12.63g、124mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物を濾過して沈殿を集め、この固体をエタノールで洗浄し、乾燥させて6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(42.6g、収率78%)。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 442.0 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(500mL)中、6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(42.6g、97mmol)の懸濁液にDMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(12.71mL、145mmol)をゆっくり加えた。この混合物を0℃1で1時間撹拌した。MeOH(30mL)を加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、一晩室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、40〜100%塩化メチレン/ヘキサン)により精製して6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(29.8g、収率68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (m/z) 455.0 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(200mL)中、6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(10.0g、22.01mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(8.39g、44.0mmol)およびイソプロパンスルフィン酸ナトリウム(5.73g、44.0mmol)を加えた。この混合物に排気とN2パージを3回行い、120℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(4.13mL、66.0mmol)で処理し、1時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン(150mL)および水(150mL)で希釈し、30分間撹拌し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜30%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製して3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(9.55g、収率90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (quin, J = 6.84 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H); MS (m/z) 482.1 (M+H+)
酢酸(30mL)中、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(14.13g、29.3mmol)の溶液に、臭化水素酸(80mL、1467mmol)をゆっくり加えた。この混合物を5日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。これらの固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて7−ヒドロキシ−3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(12.5g、収率94%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.73 (br. s., 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.91 (dt, J = 6.81, 13.74 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (m/z) 454.1 (M+H+)
ジクロロメタン(120mL)中、7−ヒドロキシ−3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(12.5g、27.6mmol)の懸濁液にDMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(3.62mL、41.4mmol)をゆっくり加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(30mL)を加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して7−ヒドロキシ−3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 468.1 (M+H+)
室温にて、ジメチルスルホキシド(150mL)中、7−ヒドロキシ−3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(12.90g、27.6mmol)および炭酸セシウム(27.0g、83mmol)の混合物に、ヨードエタン(3.35mL、41.4mmol)をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、0〜20%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製して固体残渣を得、これをメタノールで摩砕し7−(エチルオキシ)−3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(11.39g、収率83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (quin, J = 6.84 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (m/z) 496.1 (M+H+)
四塩化炭素(100mL)中、7−(エチルオキシ)−3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(9.5g、19.17mmol)、N−ブロモスクシンイミド(4.09g、23.01mmol)、および過酸化ベンゾイル(0.464g、1.917mmol)の懸濁液を一晩加熱還流した(100℃)。この反応混合物を真空濃縮して3−(ブロモメチル)−7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 576.0 (M+H+)
アセトニトリル(50mL)中、3−(ブロモメチル)−7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(3.5g、6.09mmol)、4−(4−ピペリジニル)モルホリン(1.778g、7.31mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.13mL、12.19mmol)の溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を10%炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとで分液した。有機相を分離し、Na2CO3で洗浄した。有機相を2N HClで抽出した(3回)。水性抽出液を氷浴中で冷却し、6N NaOHでpH12に調整した。沈殿した固体を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.3g、収率31%)を黄色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 664.2 (M+H+)
メタノール(15mL)および水(3.75mL)中、7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.3g、1.959mmol)および水酸化カリウム(0.879g、15.67mmol)の撹拌懸濁液を20時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油状物を水と塩化メチレンとで分液し、氷浴中で冷却した。pHを2N HClで5/6に調整し、有機相を分離した。水相を塩化メチレンでさらに2回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(1.3g、収率97%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.37 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 4.10 (br. s., 2H), 3.84 (quin, J = 6.80 Hz, 1H), 3.56 (br. s., 4H), 3.02 (d, J = 11.08 Hz, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 2H), 2.44 (br. s., 4H), 2.33 (br. s., 1H), 1.79 (d, J = 12.34 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.92 Hz, 3H), 1.26 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); MS (m/z) 650.2 (M+H+)
ジクロロメタン(10mL)中、7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(1g、1.539mmol)、[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(0.391g、1.847mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.538mL、3.08mmol)の撹拌溶液に、酢酸エチル中T3P(50%溶液1.273mL、2.001mmol)を加えた。この反応混合物を16時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜5%メタノール/塩化メチレン)により精製して7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド(0.450g、収率34%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.00 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.55 Hz, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 3H), 6.20 (quin, J = 8.81 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.72 - 3.86 (m, 1H), 3.50 (br. s., 4H), 3.44 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.26 (br. s., 4H), 2.11 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.44 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.12 - 1.37 (m, 7H), 0.74 - 0.99 (m, 2H); MS (m/z) 807.2 (M+H+)
ヒトTRPV4 FLIPR pIC50=8.2
以下の化合物は、実施例23に記載されているものと類似の手順を用い、必要であれば4−モルホリノピペリジンを1,4’−ビピペリジンまたは4−(1−ピロリジニル)ピペリジンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(300mL)中、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)アニリン(25.0g、177mmol)の溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(30.8g、177mmol)を滴下した。この混合物を還流下で1時間撹拌し、2−オキソブタン酸(18.08g、177mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(29.1g、収率43%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.34 (br. s., 1H), 7.94 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
酢酸(50mL)中、6−フルオロ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(19.5g、51.4mmol)の溶液に、臭化水素酸(140mL、2.57mol)をゆっくり加えた。得られた混合物を5日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、風乾して6−フルオロ−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(18.57g、収率99%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.27 (br. s., 1H), 11.04 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.34 (s, 3H); MS (m/z) 366.0 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(120mL)中、6−フルオロ−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(9.0g、24.64mmol)の懸濁液に、5滴のDMFを加えた。塩化オキサリル(3.24mL、37.0mmol)をゆっくり加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル(3.24mL、37.0mmol)を追加した。この反応混合物を一晩撹拌した。メタノール(50mL)を加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して6−フルオロ−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 380.1 (M+H+)
室温にて、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中、6−フルオロ−7−ヒドロキシ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(9.35g、24.64mmol)およびCs2CO3(24.08g、73.9mmol)の混合物に、ヨードエタン(3.98mL、49.3mmol)をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー(ISCO、120gシリカ、0〜20%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製して7−(エチルオキシ)−6−フルオロ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(9.35g、収率93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.93 - 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.44 (t, J = 6.90 Hz, 3H); MS (m/z) 408.1 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(150mL)中、7−(エチルオキシ)−6−フルオロ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(9.35g、22.95mmol)の溶液に、ナトリウムエタンチオレート(6.44g、68.9mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ヨードメタン(7.18mL、115mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7−(エチルオキシ)−6−(エチルチオ)−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 450.1 (M+H+)
テトラヒドロフラン(150mL)中、7−(エチルオキシ)−6−(エチルチオ)−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(10.32g、22.95mmol)の溶液に、水(75mL)中、オキソン(35.3g、57.4mmol)を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜15%酢酸エチル/塩化メチレン)により精製して7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(9.11g、収率82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 2H), 4.39 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.56 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 482.1 (M+H+)
四塩化炭素(100mL)中、7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(9.11g、18.92mmol)、N−ブロモスクシンイミド(4.38g、24.60mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.458g、1.892mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3−(ブロモメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 562.0 (M+H+)
アセトニトリル(30mL)中、3−(ブロモメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(3.54g、6.31mmol)および4−(4−ピペリジニル)モルホリン(1.397g、8.20mmol)の懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をNaHCO3で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMFに溶かし、HPLC(Biotage RP、0〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.09g、収率51%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 2H), 4.39 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.50 - 3.64 (m, 9H), 2.63 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.81 (t, J = 11.17 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.19 - 1.30 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 650.2 (M+H+)
メタノール(60mL)および水(20mL)中、7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2.09g、3.22mmol)の溶液に、水酸化カリウム(1.805g、32.2mmol)を加えた。この混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残った水溶液をpH6に酸性化し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(1.82g、収率89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)TM8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.37 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.50 - 3.62 (m, 6H), 2.99 (br. s., 2H), 2.31 - 2.59 (m, 6H), 1.79 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.23 - 1.41 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 636.2 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(4mL)中、7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.200g、0.315mmol)、(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(0.087g、0.409mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.99μL、0.063mmol)の溶液に、T3P(2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド、酢酸エチル中50%溶液0.262mL、0.440mmol)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Waters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.165g、収率63%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ9.75 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 6.25 (br. s., 1H), 4.29 - 4.39 (m, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 4H), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 3.48 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.63
(br. s., 1H), 2.37 - 2.46 (m, 4H), 2.22 (br. s., 1H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 1.67 (br. s., 4H), 1.58 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.50 (br. s., 1H), 1.31 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 1.08 - 1.24 (m, 1H); MS (m/z) 793.2 (M+H+)
ヒトTRPV4 FLIPR pIC50=8
以下の化合物は、実施例26に記載されているものと類似の手順を用い、適当なヨウ化アルキルを用い、4−モルホリノピペリジンを1,4’−ビピペリジンまたは4−(1−ピロリジニル)ピペリジンに置き換え、必要であれば(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミンを(1S)−1−フェニルエタンアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[3−メチル−4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
5−フルオロイサチン(61.3g、371mmol)をエタノール(564mL)に溶かして暗赤色の溶液を得た。KOH(125g、2226mmol)を水(226mL)に溶かし、この溶液を前記のイサチン溶液にゆっくり加えた。1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロパノン(75g、371mmol)を加え、この溶液を1時間加熱還流した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、濃HCl(208mL、2597mmol)で中和した。沈殿を濾取し、水(100mL)で洗浄し、風乾した。この固体材料を砕き、1:1エタノール/水(800mL)に再懸濁させた。このスラリーを30分間還流させた。固体を濾取し、1:1エタノール/水(100mL)で洗浄し、乾燥させた。この固体材料を砕き、1:1エタノール/水(800mL)に再懸濁させた。このスラリーを30分間還流させた。固体を濾取し、1:1エタノール/水(100mL)で洗浄し、真空炉にて50℃で6時間乾燥させて6−フルオロ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(118.3g、収率91%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (br. s., 1H), 8.19 (dd, J = 5.65, 9.16 Hz, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 2.76, 9.79 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); MS (m/z) 350.1 (M+H+)
6−フルオロ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(90g、258mmol)を水中、KOH(14.48g、258mmol)で処理した。この溶液を濃縮し、トルエンとともに共沸させた(3回)。得られた固体をジメチルスルホキシド(1L)に溶かし、ナトリウム2−プロパンチオレート(57.0g、581mmol)を加えた。この混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、MeI(0.048L、774mmol)を加えた。1時間撹拌した後、水(500mL)を撹拌しながらゆっくり加えた。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。濾過ケーキをテトラヒドロフラン(1.5L)に溶かし、氷浴中で冷却した。オキソン(317g、516mmol)を水(1.5L)中の溶液として加えた。氷浴を外し、撹拌を2時間続けた。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した(3回)。THF抽出液と塩化メチレン抽出液を合わせ、濃縮しておよそ1Lとし、塩化メチレン(500mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮して褐色残渣を得た。メタノールを加え、この溶液を撹拌しながら加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(114g、収率97%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.29 - 8.36 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.47 (quin, J = 6.71 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (m/z) 452.1 (M+H+)
四塩化炭素(27ml)中、3−メチル−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.25g、2.77mmol)、N−ブロモスクシンイミド(0.641g、3.60mmol)、および過酸化ベンゾイル(0.067g、0.277mmol)の懸濁液を19時間100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル(20mL)に懸濁させ、3−メチル−ピペリジン−4−オンヒドロクロリド(0.497g、3.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.209mL、6.92mmol)を加えた。この混合物を室温で22時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を10%Na2CO3で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフロリジルにのせ、シリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカ、5〜40%酢酸エチル/ヘキサン、12gシリカ)を用いて精製し、6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−[(3−メチル−4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.24g、収率76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.35 - 8.41 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 2.01, 8.81 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.94 Hz, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (quin, J = 6.74 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 5.04, 10.07 Hz, 2H), 2.22 - 2.47 (m, 3H), 2.06 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.77 (d, J = 6.55 Hz, 3H); MS (m/z) 563.1 (M+H+)
メタノール(11.02mL)およびテトラヒドロフラン(11.02mL)中、6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−[(3−メチル−4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.24g、2.204mmol)の黄色溶液に、水酸化ナトリウム(2M溶液11.02mL、22.04mmol)を加えた。この混合物を50℃で20時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し(5mL)、固体沈殿を濾取し、水で洗浄し(2×1mL)、40℃の真空炉で乾燥させて6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−[(3−メチル−4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.95g、収率72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.53 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.10 - 8.18 (m, 2H), 7.96 - 8.05 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.49 (dt, J = 6.77, 13.41 Hz, 1H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 2.08 - 2.32 (m, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.70 (d, J = 6.55 Hz, 3H); MS (m/z) 549.2 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(14.02mL)中、6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−[(3−メチル−4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.5g、0.911mmol)の懸濁液に、T3P(無水プロピルホスホン酸)(酢酸エチル中50%溶液0.698mL、1.185mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.478mL、2.73mmol)、および[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(0.251g、1.185mmol)を加えた。90分後、T3P(無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中50%溶液0.349mL、0.593mmol)を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を塩化メチレン(30mL)で希釈し、この溶液を10%Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフロリジルにのせ、カラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカ、5〜40%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−[(3−メチル−4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド(0.431g、収率67%)を得た。MS (m/z) 706.3 (M+H+)
ジクロロメタン(1.5mL)中、6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−[(3−メチル−4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド(0.080g、0.113mmol)の懸濁液に、酢酸(9.73μL、0.170mmol)、モルホリン(0.030g、0.340mmol)、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.048g、0.227mmol)を加えた。この混合物を室温で3日間撹拌した。この溶液を水および塩化メチレン(5mL)で希釈し(3mL)、疎水性のフリットに注ぎ、相に分けた。有機相を濃縮し、残渣をHPLC(Waters、Sunfire C18、30×100mm、35〜69%CH3CN/H2O(0.1%TFA含有))により精製し、6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[3−メチル−4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド(0.040g、収率45%)をジアステレオマー混合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.125 dJ = 4 Hz, 0.5H), 10.045 (br d, J = 4 Hz, 0.5H), 8.38 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.97 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 6.24 (apparent q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.40 - 2.05 (m, 5H), 1.95 - 0.75 (m, 14H), 0.410 (d, J = 6 Hz, 1.7H), 0.295 (br d, J = 4 Hz, 1.3 H). MS (m/z) 777.3 (M+H+)
ヒトTRPV4 FLIPR pIC50=8
以下の化合物は、実施例38に記載されているものと類似の手順を用い、必要であればピロリジンまたはピペリジンをモルホリンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
エタノール(30mL)中、3−(メチルチオ)アニリン(1.392g、10.0mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.741g、10.0mmol)の溶液を1時間還流下で撹拌した。2−オキソブタン酸(1.021g、10.0mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、この固体材料を集め、3−メチル−7−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.62g、収率16%)。MS (m/z) 378.0 (M+H+)
3−メチル−7−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(1.67g、4.43mmol)を塩化メチレン(50mL)に懸濁させた。DMF(3滴)、次いで塩化オキサリル(0.581mL、6.64mmol)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール(50mL)に再び溶かし、トリエチルアミン(1.23mL、8.85mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、この水性混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3−メチル−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.75g)。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 392.1 (M+H+)
ジクロロメタン(50mL)中、3−メチル−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.75g、4.47mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(1.697g、9.84mmol)の溶液に室温で4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、10〜40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3−メチル−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.20g、収率63%)。MS (m/z) 424.1 (M+H+)
四塩化炭素(20mL)中、3−メチル−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.20g、2.83mmol)、NBS(0.656g、3.68mmol)、および無水ジフェニルペルオキシ(0.069g、0.283mmol)の混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。MS(m/z) 504.0(M+H+)
アセトニトリル(25mL)中、3−(ブロモメチル)−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(0.713g、1.42mmol)および1,4’−ビピペリジン(0.311g、1.846mmol)の懸濁液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、この混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、0〜10%MeOH(0.1%NH3/CH2Cl2含有))により精製し、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(0.730g、収率87%)。MS (m/z) 590.2 (M+H+)
エタノール(15mL)中、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(0.730g、1.24mmol)の溶液に、水(5mL)中、水酸化カリウム(347mg、6.19mmol)を加えた。この混合物を5時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を2N HClでpH5〜6に酸性化し、室温で一晩静置した。固体を濾取し、水で洗浄し、ベンゼンとの共沸により乾燥させて3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.650g、収率91%)。MS (m/z) 576.2 (M+H+)
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)および1,2−ジクロロエタン(2mL)中、3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.100g、0.174mmol)、(1S)−1−フェニルエタンアミン(0.032g、0.261mmol)、EDC(0.167g、0.869mmol)、HOBT(0.027g、0.174mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.303mL、1.74mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した後、4時間50℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Waters、30〜80%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。この固体材料を濾取し、水で洗浄し、風乾して3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.086g、収率73%)。MS (m/z) 679.3 (M+H+)
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(100mL)中、5−フルオロ−1H−インドール−2,3−ジオン(10.0g、60.6mmol)の懸濁液に、水(40mL)中、水酸化カリウム(20.39g、363mmol)をゆっくり加えた。1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロパノン(12.24g、60.6mmol)を加え、この混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、この混合物をエーテルで洗浄した(3回)。この水性混合物を冷却し、濃HClでpHを約3に調整した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾して6−フルオロ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(21.2g、収率>99%)。MS (m/z) 350.1 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(120mL)中、6−フルオロ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(11.2g、32.1mmol)の懸濁液に、DMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(4.21mL、48.1mmol)をゆっくり加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物にメタノール(30mL)を加え、この混合物を0℃で2時間撹拌し、一晩室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩基性となるまで飽和NaHCO3水溶液で処理した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、120gシリカ、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、6−フルオロ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(9.6g、収率82%)。MS (m/z) 364.1 (M+H+)
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中、6−フルオロ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2.4g、6.61mmol)およびナトリウムチオメトキシド(1.158g、16.52mmol)の懸濁液を100℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、NaH(0.264mg、6.61mmol)で処理し、20分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.5g、9.92mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、120gシリカ、0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3−メチル−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.54g、収率95%)。MS (m/z) 392.1 (M+H+)
ジクロロメタン(50mL)中、3−メチル−6−(メチルチオ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2.45g、6.26mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(2.376g、13.77mmol)の溶液を一晩撹拌した。飽和NaHCO3およびNa2S2O3水溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、10〜60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.59g、収率98%)。MS (m/z) 424.1 (M+H+)
四塩化炭素(30mL)中、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸塩(2.59g、6.12mmol)、NBS(1.42g、7.95mmol)、および無水ジフェニルペルオキシ(0.148g、0.612mmol)の懸濁液を一晩100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 504.0 (M+H+)
アセトニトリル(10mL)中、3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(3.07g、6.12mmol)および4−(4−ピペリジニル)モルホリン(1.36g、7.96mmol)の懸濁液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDMSOに溶かし、逆相HPLC(Biotage RP、0〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(3.0g、収率83%)。MS (m/z) 592.2 (M+H+)
メタノール(60mL)および水(20mL)中、6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(3.0g、5.07mmol)の溶液に、水酸化カリウム(1.42g、25.4mmol)を加え、得られた混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を2N HClでpH約5〜6に調整し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(2.73g、収率81%)。MS (m/z) 578.2 (M+H+)
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.200g、0.346mmol)、(1S)−1−フェニルエタンアミン(0.063g、0.519mmol)、EDC(0.266g、1.39mmol)、HOBT(0.053g、0.346mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.605mL、3.46mmol)の混合物を一晩50℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOに溶かし、HPLC(Waters、Sunfire、30×75mmカラム、50mL/分、20〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA含有))により精製した。生成物を含有する画分を飽和NaHCO3水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し(2回)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.116g、収率47%)。MS (m/z) 681.3 (M+H+)
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
四塩化炭素(53.1mL)中、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(4.5g、10.63mmol)の懸濁液に、N−ブロモスクシンイミド(2.459g、13.82mmol)および過酸化ベンゾイル(0.257g、1.063mmol)を加えた。この混合物を100℃で20時間加熱し、さらなるN−ブロモスクシンイミド(0.3当量、0.568g、3.19mmol)および過酸化ベンゾイル(0.257g、1.063mmol)を追加し、この反応混合物を100℃で5時間より長く加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 503.9 (M+H+)
アセトニトリル(14.17ml)中、3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.068g、2.126mmol)および4−(1−ピロリジニル)ピペリジン(0.492g、3.19mmol)の橙色懸濁液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣ををフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカ、5〜10%メタノール/ジクロロメタン)により精製し、6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.14g、収率88%)。MS (m/z) 576.2 (M+H+)
メタノール(19.63mL)および水(6.54mL)中、6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.13g、1.963mmol)の橙色懸濁液に、水酸化カリウム(0.551g、9.82mmol)を加えた。この混合物を65℃に加熱した。メタノール(10mL)を追加し、この混合物を一晩22時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この混合物を2N HClでpH4〜5に酸性化した。固体を濾取し、乾燥させて6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.700g)。濾液を濃縮しておよそ3mLの容量とし、この固体沈殿を濾取してさらなる6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.153g;合計0.853g、合わせた収率73%)。MS (m/z) 562.2 (M+H+)
ジクロロメタン(3.42mL)中、6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.125g、0.223mmol)、[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(0.061g、0.289mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.117mL、0.668mmol)、およびT3P(無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中50%w/v溶液0.170mL、0.289mmol)の懸濁液を室温で20時間撹拌した。さらなる[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(0.031g、0.145mmol)およびT3P(無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中50%w/v溶液0.085mL、0.145mmol)を加え、この混合物を2時間撹拌した。水(2mL)を加え、この混合物を疎水性フリットに注いだ。単離された有機相をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカ、1〜6%メタノール/塩化メチレン)により精製し、6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.048g、収率28%)。MS (m/z) 719.2 (M+H+)
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(63.1mL)中、5−ブロモ−1H−インドール−2,3−ジオン(9.76g、38.9mmol)の溶液に、水(25.2mL)中、水酸化カリウム(13.08g、233mmol)の溶液をゆっくり加えた。1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロパノン(8.64g、42.7mmol)を加え、この混合物を1時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を水に溶かし、この混合物をEt2Oで3回洗浄した。この水性混合物を冷却し、この溶液がpH3となるまで濃HClを加えた。固体を濾取し、水で洗浄、100℃の水浴中、減圧下で乾燥させた。生成物は淡褐色粉末として得られた(15.6g、98%)。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 412.0 (M+H+)
6−ブロモ−3−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(15.6g、38.0mmol)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(190ml)、ヨウ化メチル(4.76mL、76mmol)および炭酸セシウム(12.39g、38.0mmol)を500mLのフラスコに加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。得られたスラリーに水(200mL)を加え、この混合物を10分間撹拌し、固体を濾取し、濾過ケーキを500mLの水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させて目的生成物を黄褐色固体として得た(15.75g、98%)。MS (m/z) 426.0 (M+H+)
6−ブロモ−3−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(5.1g、12.02mmol)をジメチルスルホキシド(60mL)に溶かし、ヨウ化銅(I)(4.58g、24.04mmol)およびメエタンスルフィン酸ナトリウム塩(2.455g、24.04mmol)を加えた。反応容器に排気とN2でのフラッシュを3回行い、120℃で一晩加熱した。この反応混合物をCH2Cl2およびH2Oで希釈し、30分間撹拌し、セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0%〜20%EtOAc/CH2Cl2)により精製し、目的生成物を灰白色固体として得た(3.3g、65%)。MS (m/z) 424.0 (M+H+)
3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.11g、2.62mmol)をフラスコに加え、ベンゼンとともに共沸して残留する水を除去した。NBS(0.513g、2.88mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.064g、0.262mmol)を加え、これらの固体を四塩化炭素(42mL)に懸濁させた。これらの溶液を24時間加熱還流し、室温まで冷却し、最少容量まで濃縮して淡黄色のスラリーを得た。このスラリーをアセトニトリル(42.0mL)に再び溶かし、4−(4−ピペリジニル)モルホリン(0.669g、3.93mmol)を加えた。この溶液を一晩撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を2N HClに溶かし、CH2Cl2で抽出した。相を分離し、有機相をHClで洗浄した。合わせた水性抽出液をNaOH(2N)で塩基性とし、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出液を相分離器に通し、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をメタノール(120ml)、水(21ml)およびKOH(1.471g、26.2mmol)に溶かし、この混合物を一晩還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、水を追加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この固体沈殿を濾取して目的生成物を灰白色固体として得た(1.1g、68%)。MS (m/z) 578.2 (M+H+)
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(100mg、0.162mmol)、ジクロロメタン(1621μL)、DIEA(31.2μL、0.178mmol)、および[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(37.7mg、0.178mmol)を丸底フラスコで合わせた。この混合物を0℃に冷却し、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(145μL、0.243mmol)(EtOAc中50%)を滴下した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。翌日、0.1mLの水および2mLのCH3CNを加え、この溶液を濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をMeOH/DMSOに溶かし、逆相HPLCにより精製して標題化合物を白色固体として得た(32mg、27%)。MS (m/z) 735.3 (M+H+)
3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(172mL)中、5−ブロモイサチン(20g、88mmol)の橙色懸濁液に、水(49.2mL)中、水酸化カリウム(29.8g、531mmol)を加えた。1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−プロパノン(19.68g、97mmol)を加え、この混合物を3時間85℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(400mL)で希釈し、一晩撹拌した。水性混合物を0℃に冷却し、濃HClでpH約3に調整した。固体を濾取し、真空炉にて70℃で3日間乾燥させて6−ブロモ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(42g、収率>99%)。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 411.8 (M+H+)
ジメチルスルホキシド(146mL)中、6−ブロモ−3−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(10g、21.94mmol)の懸濁液に、ヨウ化銅(I)(8.36g、43.9mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(5.27g、43.9mmol)を加えた。この反応混合物を排気と窒素でのパージを交互に3回行い、18時間120℃に加熱した。ヨウ化銅(I)(8.36g、43.9mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(5.27g、43.9mmol)を加え、この混合物をさらに22時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この混合物を2N HClでpH2〜3に酸性化し、セライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(4.07g、収率30%)を橙色固体として得た。MS (m/z) 410.0 (M+H+)
0℃にて、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(4.07g、9.94mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(1.305mL、14.91mmol)およbN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。メタノール(5mL)を加え、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ISCO、5〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(2.665g、収率60%)。MS (m/z) 424.0 (M+H+)
四塩化炭素(41.9mL)中、3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2.66g、6.28mmol)の懸濁液に、N−ブロモスクシンイミド(1.454g、8.17mmol)および過酸化ベンゾイル(0.152g、0.628mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。
アセトニトリル(13.94mL)中、3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1.05g、2.090mmol)の懸濁液に、4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)ピペリジン(0.517g、2.72mmol)を加えた。15時間後、4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)ピペリジン(0.188g、0.988mmol、0.47当量)を追加した。この混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ISCO 0.5〜3%メタノール/塩化メチレン)により精製し、3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(0.976g、収率73%)を黄色泡沫として得た。MS (m/z) 612.2 (M+H+)
メタノール(15.86mL)中、3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(0.970g、1.586mmol)の溶液に、水(5.29mL)および水酸化カリウム(0.445g、7.93mmol)を加えた。この混合物を15時間65℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を2N HClでpH4〜5に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し(2×1mL)、真空炉(35℃)で一晩乾燥させて3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.718g、収率72%)を黄色固体として得た。MS (m/z) 598.1 (M+H+)
ジクロロメタン(2.57mL)中、3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.100g、0.167mmol)、[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(0.046g、0.218mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.088mL、0.502mmol)、および無水プロピルホスホン酸(酢酸エチル中50%溶液0.128mL、0.218mmol)の懸濁液を室温で30分間撹拌した。水(2mL)を加え、この混合物を疎水性フリットに注いで相に分けた。有機相を真空濃縮し、残渣をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカ、0〜10%メタノール/塩化メチレン)により精製して3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.110g、収率83%)。MS (m/z) 755.2 (M+H+)
以下の化合物は、実施例102に記載されているものと類似の手順を用い、4−(1−ピロリジニル)ピペリジンを適当な第二級アミンに置き換え、必要であれば[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(96mL)中、5−フルオロ−1H−インドール−2,3−ジオン(10g、59.4mmol)の懸濁液に、水酸化カリウム(19.98g、356mmol)を加えた。1−(3−ブロモフェニル)−1−プロパノン(13.91g、65.3mmol)を加え、この混合物を1時間加熱還流した。この応混合物を室温まで冷却し、濃HClでpH3に酸性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて2−(3−ブロモフェニル)−6−フルオロ−3−メチル−4−キノリンカルボン酸を得た(20.9g、収率98%)。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 360.0 (M+H+)
2−(3−ブロモフェニル)−6−フルオロ−3−メチル−4−キノリンカルボン酸(8.5g、23.60mmol)に、水中の水酸化カリウム(1.32g、23.60mmol)を加えた。この溶液を濃縮した後、トルエンとともに3回共沸した。得られた固体をジメチルスルホキシド(120mL)に溶かし、ナトリウムチオメトキシド(4.96g、70.8mmol)を加えた。この混合物を65℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、MeI(4.43mL、70.8mmol)を加え、この混合物を1時間撹拌した。固体を濾取し、乾燥させた。
2−(3−ブロモフェニル)−3−メチル−6−(メチルスルホニル)−4−キノリンカルボン酸メチル(1.92g、4.42mmol)をベンゼンとともに共沸乾燥させて残留する水を除去した。NBS(0.984g、5.53mmol)および無水ジフェニルペルオキシ(0.107g、0.442mmol)、次いで四塩化炭素(150mL)を加えた。得られた溶液を加熱還流した。NBS(8.84mmol)を追加し、この反応混合物を一晩還流下で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル(16mL)に溶かし、4−(4−ピペリジニル)モルホリン(1.23g、6.63mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を2N HClと塩化メチレンとで分液した。有機層を除去し、2N HClで抽出した。合わせた水性抽出液を2N NaOHで中和し、塩化メチレンで抽出した(5回)。合わせた有機抽出液を相分離器に通し、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をメタノール(100mL)および水(21mL)に溶かし、KOH(2.480g、44.2mmol)を加えた。この混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、室温で1時間撹拌した。この固体沈殿を濾取して2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−4−キノリンカルボン酸をカリウム 塩として得た(1.8g、収率65%)。MS (m/z) 590.1 (M+H+)
ジクロロメタン(3.98mL)中、2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−4−キノリンカルボン酸(0.250g、0.398mmol)、[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(0.093g、0.438mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(77μL、0.438mmol)の混合物を0℃に冷却し、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液0.356mL、0.597mmol)を滴下した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し(2mL)、飽和NaHCO3水溶液(1mL)を加えた。30分間撹拌した後、有機相を除去し、相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶かし、混合物に曇りが出るまで水をゆっくり加えた。この固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.260g、収率88%)。MS (m/z) 747.1 (M+H+)
3−({4−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
3−メチル−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2g、4.72mmol)、過酸化ベンゾイル(0.114g、0.472mmol)およびNBS(1.093g、6.14mmol)の混合物を四塩化炭素(31.5mL)に懸濁させ、4時間加熱還流した。過酸化ベンゾイル(0.571g、2.36mmol)を追加し、混合物を100℃で24時間撹拌した。過酸化ベンゾイル(0.571g、2.36mmol)を追加し、この混合物を3時間撹拌した。過酸化ベンゾイル(0.571g、2.36mmol)およびNBS(0.250g、1.42mmol)を追加し、この混合物を2.5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル塩を得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 502.0 (M+H+)
アセトニトリル(13.27mL)中、3−(ブロモメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2g、3.98mmol)、4−ピペリドンHCl塩(0.648g、4.78mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.53mL、8.76mmol)を一晩50℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をNa2CO3で希釈し、塩化メチレンで抽出した(4回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカ、5〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して6−(メチルスルホニル)−3−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.051g、収率51%)。MS (m/z) 521.0 (M+H+)
6−(メチルスルホニル)−3−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(0.796g、1.529mmol)および3N NaOH(5.097mL、15.29mmol)をテトラヒドロフラン(5.097mL)およびメタノール(5.097mL)に懸濁させ、20時間50℃に加熱した。テトラヒドロフランおよびメタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。この混合物をOasis SPEカートリッジにより精製して6−(メチルスルホニル)−3−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(0.977g)。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 507.2 (M+H+)
ジクロロメタン(19.29mL)中、6−(メチルスルホニル)−3−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.977g、1.929mmol)、[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(0.449g、2.12mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.404mL、2.315mmol)、および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50%溶液1.705mL、2.89mmol)の混合物を0℃で2時間撹拌し、室温まで温め、室温で一晩撹拌した。この混合物を10%Na2CO3で希釈し、塩化メチレンで抽出した(4回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカ、5〜100%酢酸エチル ヘキサン)により精製して6−(メチルスルホニル)−3−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.570g、収率31%)。MS (m/z) 664.1 (M+H+)
6−(メチルスルホニル)−3−[(4−オキソ−1−ピペリジニル)メチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド(0.093g、0.140mmol)をジクロロメタン(1.4mL)および酢酸(0.012mL、0.210mmol)に溶かした。(S)−2−メチルピロリジン(0.036g、0.420mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(59.4mg、0.280mmol)を加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をHPLC(Waters、Sunfire 30×100mm、26〜60%CH3CN/H2O(0.1%TFA含有))により精製して3−({4−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを得た(0.035g、収率32%)。MS (m/z) 733.3 (M+H+)
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
エタノール(300mL)中、4−ブロモ−3−(メチルオキシ)アニリン(25g、124mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(21.54g、124mmol)の溶液を還流下で1時間撹拌した。2−オキソブタン酸(12.63g、124mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この固体沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸を得た(42.6g、収率78%)。MS (m/z) 441.0 (M+H+)
0℃にて、ジクロロメタン(500mL)中、6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(42.6g、97mmol)の懸濁液に、DMF(5滴)を加えた。塩化オキサリル(12.71mL、145mmol)をゆっくり加え、この混合物を0℃で1時間撹拌した。メタノール(30mL)を加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、室温で一晩温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカ、40〜100%塩化メチレン/ヘキサン)により精製して6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(29.8g、収率68%)。MS (m/z) 455.0 (M+H+)
N−メチル−2−ピロリドン(15mL)およびDMSO(30mL)中、6−ブロモ−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(2g、4.40mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(2.52g、13.21mmol)、次いでエタンスルフィン酸ナトリウム塩(1.534g、13.21mmol)を加えた。この混合物に排気とN2パージを3回行い、120℃で16時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン(1.377mL、22.01mmol)を加えた。90分後、ヨードメタン(1.377mL、22.01mmol)を追加し、この混合物をさらに1時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンおよび水で希釈し、この二相溶液をセライト(登録商標)で濾過した。相を分離し、水相を塩化メチレン(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し(3×50mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残渣をフロリジルにのせ、カラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカ、5〜55%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して6−(エチルスルホニル)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチルを得た(1.95g、収率76%)。MS (m/z) 468.0 (M+H+)
四塩化炭素(20mL)中、6−(エチルスルホニル)−3−メチル−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(1g、2.139mmol)、N−ブロモスクシンイミド(0.495g、2.78mmol)および過酸化ベンゾイル(0.052g、0.214mmol)の懸濁液を16時間100℃に加熱した。N−ブロモスクシンイミド(0.65当量、0.248g、1.39mmol)および過酸化ベンゾイル(0.052g、0.214mmol)を追加し、加熱を続けた。1時間後にさらなるN−ブロモスクシンイミド(0.65当量、0.248g、1.39mmol)および過酸化ベンゾイル(0.052g、0.214mmol)を再び追加した。1時間後、さらなるN−ブロモスクシンイミド(0.248g、1.39mmol)および過酸化ベンゾイル(0.052g、0.214mmol)を追加した。この混合物をさらに1時間撹拌し、室温まで冷却し、真空濃縮した。
メタノール(12.99mL)および水(4.33mL)中、6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸メチル(0.805g、1.299mmol)の懸濁液に、水酸化カリウム(0.364g、6.50mmol)を加えた。この混合物を3日間65℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、水(5mL)で希釈し、2N HClでpH4〜5に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、乾燥させて6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.487g、収率59%)を黄褐色固体として得た。MS (m/z) 606.2 (M+H+)
ジクロロメタン(2.54mL)中、6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボン酸(0.100g、0.165mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.087mL、0.495mmol)、[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]アミン(0.045g、0.215mmol)、および無水プロピルホスホン酸(酢酸エチル中50%溶液0.126mL、0.215mmol)を加えた。この混合物を15時間撹拌し、10%Na2CO3(2mL)および塩化メチレン(5mL)で希釈し、疎水性フリットに注ぎ、相を分離した。有機相をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ISCO、1〜10%メタノール/塩化メチレン)により精製した。この材料を塩化メチレンに溶かし、有機相を10%Na2CO3(2×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミドを淡橙色の固体として得た(0.068g、収率51%)。MS (m/z) 763.2 (M+H+)
Claims (7)
- 式Iの化合物またはその薬学上許容される塩:
R1は、独立に、H、CF3またはMeであり;
R2は、独立に、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R3は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
あるいは、R3は、N(C1−6アルキル)2であり、ここで、C1−6アルキルは非置換であっても、OHまたは−OCH3で置換されていてもよく;
R4は、CF3、ハロ、OMe、またはC1−3アルキルであり;
R5は、
ここで、
R6は、独立に、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルであり;
R7は、独立に、ハロ、メチル、またはOMeであり;
R8は、独立に、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3、またはCF2Hであり;
R9は、独立に、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり;
R10は、独立に、H、CF3、またはMeであり;
nは、独立に、0、1、または2であり;
Xは、NまたはCであり;
yは、1または2である]。 - R1が、独立に、CF3またはMeであり;
R2が、独立に、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3、またはCF2Hであり;
R3が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
あるいは、R3が、N(C1−6アルキル)2であり、ここで、C1−6アルキルは非置換であっても、OHまたは−OCH3で置換されていてもよく;
R4が、CF3またはハロであり;
R5が、
ここで、
R6が、独立に、C1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R7が、独立に、ハロ、メチル、またはOMeであり;
R8が、独立に、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3またはCF2Hであり;
R9が、独立に、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり;
R10が、Hであり;
nが、独立に、0または1であり;
Xが、NまたはCであり;かつ
yが、1または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R1が、独立に、CF3またはMeであり;
R2が、独立に、C1−4アルキル、CF3、またはCF2Hであり;
R3が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
あるいは、R3が、N(C1−6アルキル)2であり、ここで、C1−6アルキルは非置換であっても、OHまたは−OCH3で置換されていてもよく;
R4が、CF3またはハロであり;
R5が、ハロ、シアノ、CF3、C1−5アルキル、C2−4アルケニル、OH、O−C1−4アルキル−OR6、OCF3、OCH2CF3、OCH2CN、またはOR6であり;
R6が、独立に、C1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R7が、独立に、ハロ、メチル、またはOMeであり;
R8が、独立に、OH、OC1−4アルキル、C1−4アルキル、CH2OH、F、CH2OC1−4アルキル、CF3、またはCF2Hであり;
R10が、Hであり;
nが、独立に、0または1であり;
Xが、Nであり;かつ
yが、1または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R1が、独立に、CF3またはMeであり;
R2が、独立に、C1−4アルキルであり;
R3が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり;これらはすべて、非置換であっても、1個または2個のR8で置換されていてもよく;
R4が、CF3またはハロであり;
R5が、ハロ、シアノ、CF3、C1−5アルキル、C2−4アルケニル、OH、O−C1−4アルキル−OR6、OCF3、OCH2CF3、OCH2CN、またはOR6であり;
R6が、独立に、C1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
R7に関しては、Nが、0であり;
R8が、独立に、OH、C1−4アルキル、F、CF3、またはCF2Hであり;
R10が、Hであり;
nが、独立に、0または1であり;
Xが、Nであり;かつ
yが、1または2である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩。 - 3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(メチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[3−メチル−4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[3−メチル−4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(3’−メチル−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルスルホニル)−N−(1−メチル−1−フェニルエチル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−(エチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−(エチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−7−クロロ−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−クロロ−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
72)7−クロロ−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(3S)−3−フルオロ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(3S)−3−フルオロ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4,4−ジフルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[(3S)−3−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[(3S)−3−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[(3R)−3−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[(3R)−3−ヒドロキシ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−({4−[2−(トリフルオロメチル)−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[3−(メチルオキシ)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(ジエチルアミノ)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−[4−(メチルオキシ)フェニル]−6−(メチルスルホニル)−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
2−(3−ブロモフェニル)−6−(メチルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(3−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2S)−2−メチル−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[3−(ヒドロキシメチル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4−{メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−1−ピペリジニル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[エチル(プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[メチル(2−メチルプロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−1−ピペリジニル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−{[4−(メチルオキシ)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル]メチル}−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[メチル(プロピル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−[(4−{(2S)−2−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピロリジニル}−1−ピペリジニル)メチル]−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−({4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}メチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−3−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−(エチルスルホニル)−3−[(4−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;および
6−(エチルスルホニル)−3−[(4−フルオロ−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)メチル]−7−(メチルオキシ)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - 3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(メチルスルホニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−(エチルスルホニル)−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−[(1−メチルエチル)オキシ]−6−(メチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
7−(エチルオキシ)−6−(エチルスルホニル)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−3−{[3−メチル−4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 - 3−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルメチル)−6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド;
6−[(1−メチルエチル)スルホニル]−7−(メチルオキシ)−3−{[4−(4−モルホリニル)−1−ピペリジニル]メチル}−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]−4−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
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