MXPA01005095A - Derivados de quinolin-4-carboxamida como antagonistas de receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2. - Google Patents

Derivados de quinolin-4-carboxamida como antagonistas de receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2.

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Abstract

Se describe un compuesto o un solvato o una sal del mismo de la formula (1): (ver formula) en donde, Ar es un arilo sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquidienilo de C5-7 o un grupo cicloalquilo de C5-7 opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico aromatico de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido, R es hidrogeno, alquilo de C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, R1 representa hidrogeno o hasta tres sustituyentes opcionales seleccionados de la lista que consiste de: alquilo de C1-6, alquenilo de C1-6, arilo, alcoxi de C1-6, hidroxi, halogeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, alcoxicarbonilo de C1-6, trifluorometilo, aciloxi, amino o mono- y di-alquilamino de C1-6, R2 representa una porcion -(CH2)n-NY1Y2, en donde n es un entero en la escala de 1 a 9, Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilamino de C1-6 o bis(alquil)amino de C1-6, cicloalquilo de C3-6; azacicloalquilo de C4-6; alquenilo de C1-6; arilo o arilalquilo de C1-6, o Y1 Y Y2 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos representan un grupo hiterociclico de anillo sencillo o fusionado ligado a N opcionalmente sustituido, R3 es alquilo de C1-6 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C4-7, arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclico aromatico de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido, y R4 representa hidrogeno o alquilo de C1-6, R5 representa hidrogeno o halogeno; un procedimiento para preparar dichos compuestos, una composicion farmaceutica que comprende dichos compuestos y el uso de los compuestos y la composicion en medicina.

Description

DERIVADOS DE QUINOLIN-4-CARBOXAMlDA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE NEUROCININA-3 Y NEUROCININA-2 La presente invención se refiere a compuestos novedosos, en particular a derivados de quinolina novedosos, a procedimientos para la preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de esos compuestos en medicina. El péptido mamífero Neurocinina B (NKB) pertenece a la familia de péptidos Taquicinina (TK) que también incluye Sustancia P (SP) y Neurocinina A (NKA). Existen pruebas en farmacología y biología molecular que demuestran la existencia de tres subtipos de receptor TK (NK1 , NK2 y NK3) y enlaces NKB de preferencia al receptor de NK3, aunque también reconoce los otros receptores con afinidad más baja (Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93). Se conocen los antagonistas peptídicos selectivos de receptor de NK3 (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31 , 125-135), y los descubrimientos con agonistas peptídicos de receptor de NK3 sugieren que NKB, mediante la activación del receptor de NK3, desempeña un papel importante en la modulación de entrada neural en vías aéreas, piel, médula espinal y vías nigro-estriatales (Myers y Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson y Krause, 1994, J. Neurosci., 14 (2), 712-720; Arenas et al. 1991 , J. Neurosci., 11 , 2332-8). Sin embargo, la naturaleza similar al péptido de los antagonistas conocidos los hace propensos a ser lábiles desde un punto de vista metabólico para servir como agentes terapéuticos prácticos. La solicitud de patente internacional copendiente No. PCT/EP98/03014 describe determinados compuestos que se dice son antagonistas NK3 no peptídicos y que también tienen actividad antagonista de NK-2. Por lo tanto, estos compuestos se consideran de uso potencial en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de condiciones clínicas que se caracterizan por la sobre estimulación de los receptores de taquicinina, en particular NK-3 y NK-2. Ahora se ha descubierto otra clase novedosa de antagonistas de NK-3 no peptídicos que son mucho más estables desde un punto de vista metabólico que los antagonistas de receptor de NK-3 peptídico y son de utilidad terapéutica potencial. Estos compuestos también tienen actividad antagonista de NK-2 y por lo tanto se consideran de uso potencial en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de condiciones clínicas que se caracterizan por la sobre estimulación de los receptores de taquicinina, en particular NK-3 y NK-2. Estas condiciones incluyen enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), asma, hiperreactividad de vías aéreas, tos; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias, tales como eccema y rinitis; enfermedades oftalmológicas, tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y comezón, tales como postilla e irritación cutánea, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoide; reacciones inmunes adversas, tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con mejoramiento o supresión inmune, tales como eritomatosis lupus sistémicas, trastornos gastrointestinales (Gl) y enfermedades del tracto Gl, tales como trastornos relacionados con el control neuronal de visceras, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad refleja del esófago (GERD); incontinencia urinaria y trastornos de la función de la vejiga; trastornos renales (en lo sucesivo denominados como 'Condiciones Primarias'). Algunos de estos compuestos también presentan actividad de SNC y en consecuencia se consideran de uso particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos, tales como demencia relacionada con SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos de movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo, epilepsia); enfermedades de desmielinación, tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos, tales como neuropatía diabética, neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos por adicción, tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con estrés; distrofia refleja del simpático, tales como síndrome del hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos alimentarios (tales como enfermedad de ingesta alimenticia); enfermedades de fibrosis y colágeno, tales como esclerodermia y fascioliásis eosinófila; trastornos del torrente sanguíneo provocados por enfermedades vasoespásticas y de vasodilatación, tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud y dolor y nocicepción, por ejemplo, que se atribuye o relaciona con cualquiera de las condiciones anteriores, en especial de transmisión de dolor en migraña (en lo sucesivo denominadas como 'Condiciones Secundarias'). Los compuestos de la fórmula (I) también se consideran útiles como herramientas de diagnóstico para valorar el grado al que interviene la actividad (normal, sobre actividad o subactividad) del receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2 en los síntomas del paciente. De conformidad con la presente invención se provee un compuesto o un solvato o una sal del mismo de la fórmula (I): en donde, Ar es un arilo sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquidienilo de C5. o un grupo cicloalquilo de C5.7 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, alquilo de C-?-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3.7; R1 representa hidrógeno o hasta tres sustituyentes opcionales seleccionados de la lista que consiste de: alquilo de d-6, alquenilo de C-?-6, arilo, alcoxi de C?.6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, alcoxicarbonilo de C1-6, trifluorometilo, aciloxi, amino o mono- y di-alquilamino de C1 .5; R2 representa una porción -(CH2)n-NY?Y2, en donde n es un entero en la escala de 1 a 9, Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de alquilo de C-i-ß; alquilo de C?_6 sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilamino de C?-6 o bis(alquil)amino de C?.6; cicloalquilo de C3.6; azacicloalquilo de C4-ß; alquenilo de C-?.6; arilo o arilalquilo de C1-6 o Y. y Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo hiterocíclico de anillo sencillo o fusionado ligado a N opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de C-?-6 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C4.7; arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico aromático de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido; y R representa hidrógeno o alquilo de C1-6. R5 representa hidrógeno o halógeno.
De preferencia, R5 representa hidrógeno. En otro aspecto preferido R5 es cloro o bromo. De manera adecuada, Ar representa fenilo opcionalmente sustituido, fenilo o ciciohexilo no sustituidos. De manera adecuada, Ar representa ciciohexilo. De preferencia, Ar es fenilo o ciciohexilo. De manera adecuada, R representa alquilo de C1-6, por ejemplo, metilo o etilo o iso-propilo. En un aspecto preferido, R es etilo. En otro aspecto preferido, R es metilo o isopropilo. De manera adecuada, R1 representa hidrógeno, alcoxi de C1-6, por ejemplo, metoxi o hidroxi. De preferencia, R1 representa hidrógeno. En otro aspecto preferido, R1 es metoxi o hidroxi. De manera adecuada, NY1 Y2 representa un grupo hetrocíclico de anillo sencillo o fusionado ligado a N opcionalmente sustituido. Los grupos hetrocíclicos sencillos o fusionados ligados a N que son adecuados incluyen grupos en los cuales cualquier anillo sencillo o fusionado está saturado o no saturado y consiste en 5 ó 6 átomos en el anillo; dichos átomos en el anillo como opción comprenden 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O ó N, y en donde uno o dos átomos en el anillo se sustituyen opcionalmente con uno o dos grupos oxo o uno o dos de hidroxi, carboxi, carboxialquilo de C-i .6, alcoxicarbonilo de C-?.6, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C-?-6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico aromático, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo de C-..6, carboxialquilcarbonilo de C-?-6, carboxiarilcarbonilo, amino, alquilcarbonilamino de C-?-6, alquilo de C-i-ß, hidroxialquilo de C1.6, arilo, arilo, alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquenilo de C4. opcionalmente sustituido, azacicloalquilo de C4.7 opcionalmente sustituido, diazacicloalquilo de C .7 opcionalmente sustituido, oxaazacicloalquilo de C4.7 opcionalmente sustituido, tiazacicloalquilo de C4. opcionalmente sustituido, tiazacicloalquenilo de C4.7 opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo de C3. , hidroxialcoxi de C1-6 alquilo de C?.6, alcoxi de C1.6 alquilo de C1-6, dialquilaminocarbonilo de C1.6, dialquilamino de C1.6 alquilcarbonilo de C-i-ß, azacicloalquilo de C4. alquilcarbonilo de C1-6 opcionalmente sustituidos, diazacicloalquilo de C . alquilcarbonilo de C1-6 opcionalmente sustituidos, oxaazacicloalquilo de C .7 alquilcarbonilo de C1.6 opcionalmente sustituidos, carboxamidina opcionalmente sustituida, alquilaminotiocarbonilo de C1-6, nitrovinilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo de C1-6, o un grupo heterocíclico aromático de anillo sencillo o fusionado espiroheterocíclico opcionalmente sustituido, o los sustituyentes en los átomos del anillo adyacente forman un anillo carbocíclico; dicho arilo o grupos heterocíclicos aromáticos que se sustituyen opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C1.6, alcoxi, hidroxi, halógeno o halogenalquilo; en donde, a menos que se defina lo contrario, opcionalmente sustituido significa sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en: amino, alquilamino, alquilo, arilo, heterociclilo, alquilarilo, aralquilo, oxo, hidroxi y nitrilo. De preferencia, el heteroátomo adicional es N. Los sustituyentes opcionales preferidos para los grupos heterocíclicos sencillos o fusionados ligados a N se seleccionan de carboxialquilo de Cus, aminocarbonilo, alquilcarbonilo de C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico aromático, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo de C-?.6, carboxialquilcarbonilo de C-?-6, carboxiarilcarbonilo, amino, alquilcarbonilamino de C-?-6, alquilo de C?.6) hidroxialquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3.7, cicloalquenilo de C4.7 opcionalmente sustituido, azacicloalquilo de C .7 opcionalmente sustituido, diazacicloalquilo de C . opcionalmente sustituido, oxaazacicloalquilo de C .7 opcionalmente sustituido, tiazacicloalquilo de C4.7 opcionalmente sustituido, tiazacicloalquenilo de C4. opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo de C3-7, hidroxialcoxi de C-?-6 alquilo de C-?-6, alcoxi de C1-6 alquilo de C1-6, dialquilaminocarbonilo de C1.6, dialquilamino de C1.6 alquilcarbonilo de C-?.6, azacicloalquilo de C4.7 alquilcarbonilo de C1.6 opcionalmente sustituidos, diazacicloalquilo de C4. alquilcarbonilo de C-|.6 opcionalmente sustituidos, oxaazacicloalquilo de C4.7 alquilcarbonilo de C?.6 opcionalmente sustituidos, carboxamidina opcionalmente sustituida, alquilaminotiocarbonilo de d -6, nitrovinilo opcionalmente sustituido, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo de C1-6, o un anillo espiroheterocíclico opcionalmente sustituido; en donde a menos que se defina de otra manera Opcionalmente sustituido' significa sustituido hasta tres sustituyentes seleccionados de la lista que consiste en: amino, alquilamino, alquilo, arilo, heterocíclico, alquilarilo, aralquilo, oxo, hidroxí, nitrilo. Los sustituyentes opcionales preferidos para los grupos heterocíclicos fusionados o sencillos ligados a N incluyen isopropilcarbonilo, hidroxietilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, isopropilo, fenetilo, 1 -piperidinilo, hidroxietoxietilo, (4-hidroxi)-1 -piperidinilo, 4-piperidinilo, (1-metil)-4-piperidinilo, dimetilaminometilcarbonilo, dietilaminoetilcarbonilo, (4-metil)-1 -piperazinilmetilcarbonilo, 4-morfoliniletilcarbonilo, amino, (4-metil)-1-piperazinilo, 1 -piperazinilo, N-metil-N'-cianocarboxamidina, 2-tiazolinilo, pírrolidinil-N-cianometilenimina, pirrolidinil-N-metilmetilenimina, 1 -pirrolidinil-2-nitrovinilo, carboxamidina, carboxietilcarbonilo, pirrolidinil-N-metilsulfonilmetilenimina, (2-carboxi)-fenilcarbonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, carboximetilo. Cuando están presentes, los sustituyentes oxo de preferencia son alfa al punto de unión del grupo heterocíclico fusionado o sencillo ligado a N. Cuando un heteroátomo del grupo heterocíclico fusionado o sencillo ligado a N es sustituido, los sustituyentes preferidos se seleccionan de alquilo de C-t-ß, hidroxialquilo de C-i-ß por ejemplo hidroxietilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, arilo y arilalquilo, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, fenetilo o bencilo, azacicloalquilo de C .7 opcionalmente sustituido por ejemplo 4-piperidinilo o (1-metil)-4-piperidinilo, dialquilaminoalquilcarbonilo por ejemplo dimetilaminometilcarbonilo o dietilaminoetilcarbonilo, hidroxialcoxi de C-|.6 alquilo de C1-6 por ejemplo hidroxietoxietilo, díazacicloalquilo de C4. alquilcarbonilo de C-?-6 opcionalmente sustituidos o oxaazacicloalquilode C _7 alquilcarbonilo de C-?-6 por ejemplo, (4-metil)-1 -piperazinilmetilcarbonilo, 4-morfoliniletilcarbonilo, carboxamidina opcionalmente sustituida por ejemplo carboxamidina o N-metil-N'-cianocarboxamidina, o pirrolidinil-N-cianometilenimina o pirrolidinil-N-metilmetilenimina o pirrolidinil-N-metilsulfonilmetilenimina, nitrovinilo opcionalmente sustituido por ejemplo 1 -pirrolidinil-2-nitrovinilo, tiazacicloalquienilo de C . opcionalmente sustituido por ejemplo 2-tiazolinilo, carboxialquilcarbonilo de C?-6 por ejemplo carboxietilcarbonilo, carboxiarilcarbonilo por ejemplo (2-carboxi)-fenilcarbonilo, aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo de C-?-6 por ejemplo dimetilaminosulfonilo, carboxialquilo de C-?-6 por ejemplo carboximetilo. Los grupos heterocíclicos fusionados ¡ncluyen grupos que tiene uno o más anillos que comparten uno o más átomos, tales como anillas espiro fusionados, o uno o más enlaces. Un grupo heterocíclico de anillo sencillo ligado a N adecuado que comprende un anillo heterocíclico saturado de 5 elementos es un grupo pirrolidin-1-ilo. Un grupo heterocíclico de anillo sencillo ligado a N adecuado que comprende un anillo heterocíclico saturado de 6 elementos es un grupo pipehdin-1-ilo opcionalmente sustituido, por ejemplo un grupo 4-(piperidin-1-il)piperidin-1-ilo o un grupo 4-aminopiperidin-1-ilo.
Un grupo heterocíclico saturado de 6 elementos de anillo sencillo ligado a N adecuado que comprende un heteroátomo adicional es un grupo piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido, por ejemplo un grupo 4-alquilpiperazin-1-ilo opcionalmente sustituido. Un grupo heterocíclico de anillo fusionado ligado a N adecuado incluye un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5 ó 6 elementos fusionado a un anillo de benceno. Un grupo heterocíclico de anillo fusionado ligado a N adecuado que comprende un anillo heterocíclico saturado de 6 elementos fusionado a un anillo de benceno es un grupo 2-(1 ,2,3,4-tetrahidro)isoquinolinilo. Los grupos heterocíclicos fusionados ligados a N adecuados incluyen grupos espiro fusionados, por ejemplo un grupo 1 ,4-dioxa-8-azaspiro [4.5]dec-8-ilo ó 3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ilo ó 2,4-dioxo-1 ,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-ilo ó 2,7-dizaspiro[4.4]non-2-ilo ó 2,3-dioxa-1 ,8-dizaspiro[4.5]dec-8-ilo. Un valor preferido de -NY1Y2 es un grupo piperazin-1-ilo, en especial un grupo 4-hidroxialquilpiperazin-1-ilo ó 4- (dialquilaminoalquilcarbon¡l)piperazín-1-ilo ó 4-(azacicloalquil)piperazin-1 -ilo, cuyo grupo piperazinilo puede ser sustituido o no sustituido. Un valor preferido en particular de -NY?Y2 es un grupo de la fórmula (a), (b), (c) ó (d): (a) (b) en donde Ti representa isopropilcarbonilo, hidroxietilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, ¡sopropilo, fenetilo, 1 -piperidinilo, hidroxietoxietilo, (4-hidroxi)-1-piperidinilo, 4-piperidinilo, (1 -metil)-4-piperidinilo, dimetilaminometilcarbonilo, dietilaminoetilcarbonilo, (4-metil)-1-piperazinilmetilcarbonilo, 4-morfoliniletilcarbonilo, amino, (4-metil)-1 -piperazinilo, 1 -piperazinilo, N-metil-N'-cianocarboxamidina, 2-tiazolinilo, pirrolidinil-N-cianometilenimina, pirrolidinil-N-metilmetilenimina, 1 -pirrolidinil-2-nitrovinilo, carboxamidina, carboxietilcarbonilo, pirrolidinil-N-metilsulfonilmetilenimina, (2-carbox¡)-fenilcarbonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, carboximetilo. (c) (d) en donde Ti junto con T2 y los átomos a los cuales está unido forman un grupo heterocíclico de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido y ya sea T3 junto con T4 forman un grupo heterocíclico de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido; De manera adecuada Ti representa uno de los siguientes grupos: en donde Re representa H o un alquilo inferior, de preferencia H o metilo, m es un entero de 1 a 5 y R7 y Rs representan un alquilo inferior, de preferencia metilo o etilo o juntos forman un heterociclo, por ejemplo una piperidina, morfolina o piperazina opcionalmente sustituida. Qi representa ácido 2-ftálico, un ácido carboxílico de C-?-6 saturado o no saturado o un heterociclo por ejemplo 2-imidazolilo o tiazolilo. En un grupo de la fórmula (a), de manera adecuada Ti representa también un heterociclo por ejemplo imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirímidilo, tetrazolilo o Ti representa una carboxamidina opcionalmente sustituida o un derivado de carboxamidina cuaternaria correspondiente. En un grupo de la fórmula (a) adecuada T-i representa también una de las entidades químicas siguientes: en donde Rg y R-io representan hidrógeno, alquilo o juntos forman un anillo de 5 a 7 elementos con el átomo N al que están unidos, de preferencia un anillo pirrolidina o piperidina y R-n representa alquilo lineal o ramificado de C-?-6 o arilo opcionalmente sustituido; en donde Q2 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, ciano. En un grupo de la fórmula (a) adecuado Tt representa también representa una sulfonamida de la fórmula: S02NR12R13 en donde R-?2 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo de Ci-ß; arilo opcionalmente sustituido o R-?2 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico de anillo sencillo o fusionado ligado a N opcionalmente sustituido. , En un aspecto particular -NY-|Y2 es una porción de la fórmula (a). En un aspecto particular -NY-|Y2 es una porción de la fórmula (b). En un aspecto particular -NY-|Y2 es una porción de la fórmula (c). En un aspecto particular -NY-|Y2 es una porción de la fórmula (d). De manera adecuada, R3 es arilo opcionalmente sustituido, de preferencia un grupo arílo no sustituido, tal como un grupo fenilo. De manera adecuada, R4 es hidrógeno. De manera adecuada, n es un entero de 1 a 6, favorablemente 1 a 4, con mayor preferencia 1 ,2 ó 3. Favorablemente, n' representa 1. Favorablemente, n' representa 2.
Favorablemente, n' representa 3. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquéllos en donde: Ar es fenilo o ciciohexilo, R es metilo, etilo o isopropilo, R-i es hidrógeno o metoxi o hidroxi, R2 es una porción (CH2)n en donde n es 1 , 2, 3 ó 4, R3 es fenilo y R es hidrógeno y -NY1Y2 es: (i) un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, en especial una porción de la fórmula (a) definida con anterioridad; (ii) una porción de la fórmula (b) definida con anterioridad; o (iii) una porción de la fórmula (c) definida con anterioridad; o (iv) una porción de la fórmula (d) definida con anterioridad. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquéllos en donde: Ar es fenilo o cilcohexilo, R es metilo, etilo o isopropilo, Ri es hidrógeno, metoxi o hidroxi; R2 es una porción -(CH2)n-NY?Y2 en donde n es 1 , R3 es fenilo y R4 es hidrógeno y -NY?Y2 es: (i) un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, en especial una porción de la fórmula (a) definida con anterioridad; o (ii) una porción de la fórmula (b) definida con anterioridad. En particular deben mencionarse los compuestos de los ejemplos 20, 29, 32, 33, 34, 46, 47, 48, 53, 55, 62, 67, 78, 79, 80, 81 y 95. Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener por lo menos un centro asimétrico, por ejemplo el átomo de carbono marcado con un asterisco (*) en el compuesto de la fórmula (I)- y por lo tanto puede existir en más de una forma estereoisomérica. La invención se extiende a todas esas formas estereoisoméricas y a mezclas de las mismas, incluyendo racematos. En particular, esta invención incluye compuestos en donde el átomo de carbono con asterisco en la fórmula (I) tiene la estereoquímica ilustrada en la fórmula En donde Ar, R, R-i, R2, R3, R4 y R5 son como se define en relación con la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos de preferencia se encuentran en forma sustancialmente pura o farmacéuticamente aceptable. Forma farmacéuticamente aceptable significa, inter alia, que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, sin contar aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y vehículos, y que no incluye ningún material que se considere tóxico a niveles de dosificación normales. En general, una forma sustancialmente pura contendrá por lo menos 50% (sin contar aditivos farmacéuticos normales), de preferencia 75%, con mayor preferencia 90% y con mayor preferencia aún 95% del compuesto de la fórmula (I) o su sal o solvato.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, que incluye dicha forma en la composición farmacéutica. En el caso de las sales y solvatos, las porciones iónicas y de solvente adicionales deben ser no tóxicas. Las sales adecuadas son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales de adición acidas con los ácidos farmacéuticamente convencionales, por ejemplo maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico y metansulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de las porciones acidas de los compuestos de la fórmula (I) cuando están presentes, por ejemplo sales de grupos carboxi o grupos hidroxi fenólicos. Las sales adecuadas de porciones acidas incluyen sales metálicas, como por ejemplo, aluminio, sales de metal alcalino, tales como litio, sodio o potasio, metales alcalinotérreos, tales como calcio o magnesio y amoníaco o sales de amoníaco sustituido, por ejemplo aquéllas con alquilaminas inferiores, tales como trietilamina, hidroxialquilaminas, tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas, tales como biciciohexilamina, o con procaína, dibencilpiperidina, N-bencil-ß-fenetilamina, dehidroabietilamina, N,N'-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metiiglucamina o bases del tipo piridina, tales como piridina, colidina, quinina o quinolina.
Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. Los solvatos farmacéuticamente adecuados incluyen hidratos. El término 'alquilo' (a menos que se especifique lo contrario) al emplearse solo o al formar parte de otros grupos (como el grupo 'alcoxi') incluye grupos alquilo de cadena recta o ramificada que contienen 1 a 12 átomos de carbono, de manera adecuada 1 a 6 átomos de carbono, los ejemplos incluyen un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o ter-butilo. El término 'carbocíclico' se refiere a anillos de cicloalquilo y arilo. El término 'cicloalquilo' incluye grupos que tienen 3 a 12, de manera adecuada 4 a 6 átomos de carbono en el anillo. El término 'arilo' incluye fenilo y naftilo, de preferencia fenilo que a menos que se especifique lo contrario como opción comprenden hasta cinco, de preferencia hasta tres sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi o alquilcarbonilo. El término 'grupo heterocíclico aromático' incluye grupos que comprenden anillos heterocíclicos aromáticos que tienen de 5 a 12 átomos en el anillo, de manera adecuada 5 ó 6, y que comprenden hasta cuatro heteroátomos en el anillo(s) seleccionado de S, O ó N.
A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes adecuados para cualquier grupo heterocíclico ¡ncluyen hasta 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: alquilo, alcoxi, arilo y halógeno o cualesquiera dos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un grupo arilo, de preferencia un anillo de benceno, y en donde los átomos de carbono del grupo arilo representado por esos dos sustituyentes por sí mismos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Al emplearse en la presente, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo. Al emplearse en la presente, el término "acilo" incluye residuos de ácidos, en particular un residuo de un ácido carboxílico, como un grupo alquil- o aril- carbonilo. La invención también provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del mismo; el procedimiento comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) o un derivado activo del mismo: (ll) en donde R'i, R'2, R'3 y R'5 son R1, R2) R3 y R5 respectivamente como se definió con relación a la fórmula (I) o un grupo que puede convertirse a R-i, R2, R3 y R5 respectivamente; con un compuesto de la fórmula (lll): en donde R', R' y Ar' son R, R4 y Ar como se define por la fórmula (I) o un grupo o átomo que puede convertirse a R, R y Ar respectivamente, para formar un compuesto de la fórmula (Ib): en donde Ar', R', R'-i, R'2, R'3, R 4 y R's son como se definió con anterioridad, y después de la realización de uno o más de los siguientes pasos opcionales: (i) convertir cualquiera de Ar', R', R'-,, R'2> R'3> R'4 y R'5 a Ar, R, R-i, 2> R3, R4 ó R5 respectivamente, según se requiera, para obtener un compuesto de la fórmula (I); (¡i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y (iii) preparar una sal del compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato de los mismos.
Los grupos adecuados que pueden convertirse en otros grupos ¡ncluyen formas protegidas de dichos grupos. De manera adecuada, Ar', R', R'1 f R'2, R'3. R'4 ó R'5, cada uno representa Ar, R, R-i, R2, R3, R4 ó R5 respectivamente o una forma protegida de los mismos. Se favorece si el compuesto de la fórmula (II) está presente como un derivado activo. Un derivado activo adecuado de un compuesto de la fórmula (II) es una forma activada transitoria del compuesto de la fórmula (II) o un derivado, en donde el grupo carboxi del compuesto de la fórmula (II) se reemplaza por un grupo o átomo diferente, por ejemplo por un halogenuro de acilo, de preferencia cloruro o acilazida o un anhídrido de ácido carboxílico. Otros derivados activos adecuados incluyen: un anhídrido mixto formado entre la porción carboxílica del compuesto de la fórmula (II) y un cloroformiato de alquilo; un éster activado, tal como un éster de cianometilo, éster de tiofenilo, éster de p-nitrofenilo, éster de p-nitrotiofenilo, éster de 2,4,6-triclorofenílo, éster de pentaclorofenilo, éster de pentafluorofenilo, éster de N-hidroxi-ftalimido, éster de N-hidroxipiperidina, éster de N-hidroxísuccinimida, éster de N-hidroxibenzotriazol; como alternativa, el grupo carboxi del compuesto de la fórmula (II) puede activarse utilizando una carbodiimida o N,N'-carbonildiimidazol. La reacción entre el compuesto de la fórmula (II) o el derivado activo del mismo y el compuesto de la fórmula (lll) se realiza bajo las condiciones convencionales apropiadas para los compuestos elegidos en particular. En general, cuando el compuesto de la fórmula (II) está presente como un derivado activo, la reacción se realiza utilizando el mismo solvente y condiciones que se emplean para preparar el derivado activo, de preferencia el derivado activo se prepara in situ antes de formar el compuesto de la fórmula (Ib) y después se prepara el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del mismo. Por ejemplo, la reacción entre un derivado activo del compuesto de la fórmula (II) y el compuesto de la fórmula (lll) puede realizarse de la siguiente manera: a) preparar primero un cloruro de ácido y luego acoplar el cloruro con el compuesto de la fórmula (lll) en presencia de una base inorgánica u orgánica en un solvente aprótico adecuado, como dimetilformamida (DMF) a una temperatura que varía de -70°C a 50°C (de preferencia en una escala de -10 a 20°C); o b) tratar el compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (lll) en presencia de un agente de condensación adecuado, como por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o carbodiimida, como diciciohexilcarbodiimida (DCC) o N-dimetilaminopropil-N'etilcarbodiimida, de preferencia en la presencia de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) para elevar al máximo los rendimientos y evitar los procesos de formación de racematos (véase Synthesis, 453, 1972) u 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU), en un solvente aprótico, tal como una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF), por ejemplo una mezcla en una relación en volumen de 1 :9 a 7:3 (MeCN:THF) a cualquier temperatura que provee una proporción adecuada de formación del producto requerido, tal • como una temperatura en la escala de -70 a 50°C, de preferencia en la escala de -10 a 25°C, por ejemplo a 0°C. Se inicia una reacción preferida en el esquema 1 que aparece a continuación: ESQUEMA 1 (III) (Ib) (ll) 15 en donde Ar', R', R'-i, R'2, R'3> R' y R'5 son como se definió con anterioridad. Podrá apreciarse que un compuesto de la fórmula (Ib) puede convertirse a un compuesto de la fórmula (I), o un compuesto de la fórmula (I) puede convertirse a otro compuesto de la fórmula (I) por ¡nterconversión de sustituyentes adecuados. De esta manera, determinados compuestos de la 20 fórmula (I) y (Ib) son intermediarios útiles para formar otros compuestos de la presente invención. En consecuencia, en otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, dicho procedimiento comprende la conversión de un compuesto de la fórmula (Ib) que se define con anterioridad, en donde por lo menos uno de Ar', R', R'-i, R'2, R'3, R'4 ó R'5 no es Ar, R, R-i, R2, R3, R4 ó R5 respectivamente, por lo que se provee un compuesto de la fórmula (I); y después, según se requiere, la realización de uno o más de los siguientes pasos: (i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y (¡i) preparar una sal del compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato del mismo. De manera adecuada, en el compuesto de la fórmula (Ib), las variables Ar', R', R , R'2, R'3, R'4 y R'5 son Ar, R, R1 f R2) R3, R4 ó R5 respectivamente o son formas protegidas del mismo. Las conversiones, protecciones y desprotecciones mencionadas con anterioridad se llevan a cabo utilizando los reactivos y condiciones convencionales apropiados y se explican más adelante. Un compuesto de la fórmula (II) o el éster de alquilo correspondiente (como metilo o etilo), en donde n es un entero 1 , se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) o el éster de alquilo (como metilo o etilo) correspondiente.
(IV) en donde R'-i, R'3 y R'5 son como se definió con anterioridad y L-i representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, con un compuesto de la fórmula (V): HNY'?Y'2 (V) en donde Y'i y Y'2 respectivamente son Yi y Y2 como se define con relación a la fórmula (I) o formas protegidas de los mismos. De manera adecuada Y'i y Y'2 son Yi y Y2. De manera adecuada, la reacción entre los compuestos de las fórmulas (IV) o el éster de alquilo (como metilo o etilo) y (V) se realiza bajo condiciones de aminación convencionales, por ejemplo cuando L-i es un átomo de bromo, entonces la reacción se realiza por conveniencia en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida a cualquier temperatura, lo que provee una proporción adecuada de formación del producto requerido, por lo común a temperatura ambiente; de preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de trietilamina (TEA) o K2C03. Un compuesto de la fórmula (IV) o el éster de alquilo (como metilo o etilo) correspondiente se prepara mediante la halogenación adecuada de un compuesto de la fórmula (VI) o el éster de alquilo (como metilo o etilo) correspondiente: (VI) en donde R'i, R'3 y R'5 son como se definió con anterioridad con relación a la fórmula (II). Los reactivos de halogenación adecuados son reactivos convencionales que dependen de la naturaleza del átomo de halógeno requerido, por ejemplo cuando L1 es bromo, un reactivo de halogenación preferido es N-bromosuccinimida (NBS). La halogenación del compuesto de la fórmula (VI) o el éster de alquilo (tal como metilo o etilo) correspondiente se lleva a cabo bajo condiciones convencionales; por ejemplo, la bromación se realiza mediante el tratamiento con NBS en un solvente inerte, tal como 1 ,2-diclorometano o CH3CN, a cualquier temperatura, lo que provee una proporción adecuada de formación del producto requerido, de manera adecuada a una temperatura elevada, como una temperatura que varía de 60°C a 100°C, por ejemplo 80°C; de preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica sobre peróxido de benzoilo. En caso de utilizar el éster de alquilo (como metilo o etilo) correspondiente de los compuestos (VI), (IV) y (II), se requiere la hidrólisis del compuesto (II) antes de la conversión al compuesto (Ib) en el esquema 1. Dicha hidrólisis puede efectuarse bajo condiciones acidas, como 10-36% de ácido clorhídrico a una temperatura entre 30 y 100°C. Un compuesto de la fórmula (II), en donde R'2 representa -(CH2)2-9-NY.Y2, se prepara en forma conveniente mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Vil): (Vil) en donde R'i y R'5 son como se definió con relación a la fórmula (II), con un compuesto de la fórmula (VIII): R3'— CO-CH2— (CH^p— T5 (VIH) en donde R'3 es como se definió en relación con la fórmula (II) y T5 es un grupo -NY1Y2 como se definió en relación con la fórmula (I) o una forma protegida del mismo o un grupo que puede convertirse al mismo, y p es un entero en la escala de 2 a 9; y después, según se requiere, se elimina cualquier grupo de protección y/o se convierte cualquier grupo T5 a NY-|Y2. La reacción entre los compuestos de las fórmulas (Vil) y (VIII) se realiza por conveniencia recurriendo a las condiciones de reacción de Pfitzinger (véase por ejemplo J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886), J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) y Chem. Rev. 35, 152 (1944)), por ejemplo en un solvente alconólico, tal como etanol, a cualquier temperatura, lo que provee una proporción adecuada de formación del producto requerido, pero en general a cualquier temperatura elevada, como por ejemplo la temperatura de reflujo del solvente, y de preferencia en presencia de una base, como hidróxido de potasio o ter-butóxido de potasio.
Las formas protegidas de -NY-|Y2 variarán de conformidad con la naturaleza particular del grupo que está protegiéndose, pero se elegirán según la práctica química normal. Los grupos que pueden convertirse a -NY-|Y2 incluyen grupos indicados por la práctica química convencional que va a requerirse y será apropiada, dependiendo de la naturaleza específica de la consideración de Los métodos adecuados para desproteger formas protegidas de NY-|Y2 y los métodos de conversión para convertir T5 a NY-|Y2 serán aquéllos utilizados convencionalmente en la técnica, dependiendo de los grupos particulares bajo consideración con referencia a textos normales, como Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. Nueva York, 1991 (segunda edición) o en Kocienski, P.J.
Protecting groups. George Thieme Verlag, Nueva York, 1994 y Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, Nueva York 1968; o Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992. Un compuesto de la fórmula (VIII) se prepara a partir de un compuesto de la fórmula (IX): R'3 — CO — CH2 — (CH2)P —OH (IX) en donde R'3 es como se definió con relación a la fórmula (II) y p es como se definió con relación a la fórmula (VIII), primero mediante halogenación, de preferencia bromación, o mesílación del compuesto de la fórmula (IX) y después mediante la reacción del producto de halogenación o mesilación con un compuesto capaz de formar un grupo T5, para proveer el compuesto requerido de la fórmula (Vil). Cuando T5 es un grupo -NY1Y2, un compuesto capaz de formar un grupo T5, es un compuesto de la fórmula (V) definida con anterioridad. La halogenación del compuesto de la fórmula (IX) se realiza de manera adecuada utilizando un reactivo de halogenación convencional. La mesilación se lleva a cabo empleando por conveniencia cloruro de mesilo en un solvente inerte, tal como dicloruro de metileno, a una temperatura ¡nferior a la temperatura ambiente, como por ejemplo 0°C, de preferencia en presencia de trietilamina. Las condiciones de reacción entre el compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto capaz de formar un grupo T5 serán aquellas condiciones convencionales dictadas por la naturaleza específica de los reactivos, por ejemplo cuando el T5 requerido es un grupo NY-|Y2 y el compuesto requerido capaz de formar un grupo T5 es un compuesto de la fórmula (V) definida con anterioridad, entonces la reacción entre el producto de halogenación o mesilación del compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de la fórmula (V) se lleva a cabo bajo condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los compuestos de las fórmulas (IV) y (V). Otros compuestos que tienen la capacidad de formar un grupo T5 dependerán de la naturaleza particular de T5, pero serán aquellos compuestos apropiados dictados por la práctica química convencional con referencia a textos normales, tales como Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, Nueva York 1968; y Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992. Un compuesto de la fórmula (IX) puede prepararse mediante la • reacción de un compuesto de la fórmula (X): (X) en donde p es como se definió con relación a la fórmula (VIII), con una sal de litio de la fórmula (XI): 10 R'3Li (XI) en donde R'3 es como se definió en relación con la fórmula (II). La reacción entre los compuestos de las fórmulas (X) y (XI) pueden llevarse a cabo en un solvente aprótico, tal como éter dietílico a cualquier temperatura que provea una proporción adecuada de formación del 15 producto requerido, por lo común a una temperatura baja, como en la escala de -10°C a -30°C, por ejemplo -20°C. A Los compuestos de la fórmula (lll) son compuestos conocidos disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos a través de métodos conocidos o métodos análogos a los utilizados 20 para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los métodos descritos en Liebigs Ann. Der Chemie, (1936), 523, 199. El compuesto quiral de la fórmula (lll), en donde Ar es un grupo cicloalquilo de C5 o C7, R es metilo y R es H se describen en J. Org. Chem. (1996), 61 (12), 4130-4135. Un compuesto quiral de la fórmula (lll), en donde Ar es fenilo, R es isopropilo y R4 es H es un compuesto conocido, por ejemplo descrito en Tetrahedron Lett. (1994), 35(22), 3745-6. Los compuestos de la fórmula (V) son compuestos conocidos disponibles en el mercado o pueden prepararse utilizando métodos análogos a los empleados para preparar compuestos conocidos; por ejemplo los métodos descritos en Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, Nueva York 1968; Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559; Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555, o Protective Groups in Organic Synthesis (segunda edición), Wiley Interscience, (1991 ) u otros métodos mencionados en la presente. En general, las piperidinas 4-amino sustituidas se preparan mediante la aminación reductora de 4-oxo-piperidina, o bien una 4-oxo-piperidina N-sustituida con un grupo de protección apropiado, con una amina apropiada. Los ejemplos típicos pueden encontrarse en J. Org. Chem. (1990), 55(8), 2552-4 o Ibid. (1995), 60 (15), 4928-9. Determinados intermediarios de diazaspirononano empleados en la presente se compuestos conocidos; por ejemplo el que se utiliza para preparar ei ejemplo 68 se describe en J. Med. Chem. (1990), 33(8), 2270-2275. La condensación de anhídridos succínicos y itálicos utilizados para generar los ejemplos 83 y 85-87 se describe en J. Indian Chem. Soc. (1979), 56(2), 171-2. La piperidina sustituida 4-heterocíclica, conforme a la preparación del ejemplo 77, se describe en US 4329348 A 19820511. Los compuestos de la fórmula (Vil) son compuestos conocidos o se preparan de conformidad con métodos empleados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los descritos en J. Org. Chem. 21 , 171 (1995); J. Org. Chem. 21 ,169 (1955). Los compuestos de las fórmulas (X) y (XI) son compuestos conocidos o se preparan de conformidad con métodos empleados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los descritos por Krow G. R. en Organic Reactions, Vol 43, página 251 , John Wiley & Sons Inc. 1994 (para los compuestos de la fórmula (X)) y Organometallics in Synthesis, Schlosser M. (Ed), John Wiley & Sons Inc. 1994 (para los compuestos de la fórmula (XI)). Los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 representa una porción -(CH2)n-NY-?Y2 y -NY-|Y2 es un grupo piperazinilo de la fórmula (a), pueden prepararse en forma adecuada mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII en donde Ar', R', R'-i, R' , R'3, R'4 y R'5 son como se definió con anterioridad, con especies reactivas de la fórmula (XIII), por ejemplo: Kllle 1 Xlllb Xlllc Xllld en donde L2 y L'2 representan grupos salientes, tales como -SAIquilo o -OAIquilo, de preferencia -SCH3 y -OButilo y Rn es como se definió con anterioridad. La mono sustitución de compuestos de la fórmula (XIII) mediante un compuesto de la fórmula (XII) genera nuevas estructuras que aún soportan un grupo saliente, L'2, el cual entonces puede hacerse reaccionar con compuestos de la fórmula: HNR9R10 en donde Rg y R10 son como se definió con anterioridad para dar los compuestos finales de la fórmula (I).
Las carboxamidinopiperazinas sustituidas se preparan mejor mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (XII) con isotiocianatos sustituidos que siguen el esquema 2.
ESQUEMA 2 en donde R-?2 representa alquilo inferior, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido, seguido de la sustitución del grupo -SCH3, que toma el lugar del grupo saliente L2, con un compuesto de la fórmula HNR9R10 como se mencionó con anterioridad. Las carboxamidinopiperazinas de la fórmula (XVI) (XVI) se preparan mediante la reacción del compuesto de la fórmula (XII) con el derivado de benzotriazol de la fórmula (XVII).
Las piperazinas de (dimetilaminoletilen)dimetilamonio de la fórmula (XVIII) (XVI II) se preparan calentando un compuesto de la fórmula (XII) con HBTU en presencia de una base, por ejemplo TEA, en un solvente apropiado, por lo común uno, o una mezcla, de los que se emplean en reacciones de acoplamiento de péptidos. Los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 representa una porción -(CH2)n-NY?Y2 y -NY1Y2 es un grupo piperazinilo de la fórmula (a), en donde Ti representa carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo, cicloalquilo, puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII con un compuesto de la fórmula T1L3 en donde Ti representa uno de los radicales como se definieron con anterioridad y L3, un grupo saliente por ejemplo halógeno o sulfonato, de preferencia cloro, bromo o mesilato. Los compuestos de la fórmula (XII) se preparan eliminando el grupo protector de un compuesto de la fórmula (XIX) en donde Ar', R', R'1, R'2, R'3, R'4 y R'5 son como se definió con anterioridad y P es un grupo protector amina, por ejemplo fmoc o bencilo, de preferencia fmoc. El grupo protector se elimina a través de métodos descritos en materiales escritos, por ejemplo, el residuo de fmoc se divide mediante la acción de piperidina a temperatura ambiente en un acetonitrilo similar a un solvente. Como se mencionó con anterioridad, los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en más de una forma estereoisomérica y el procedimiento de la invención puede producir racematos, así como formas puras enantioméricamente. En consecuencia, un enantiómero puro de un compuesto de la fórmula (I) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) definida con anterioridad con una amina primaria, pura enantioméricamente, apropiada de la fórmula (Illa) o (lile): (Illa) (lile) en donde R', R'4 y Ar' son como se definió con anterioridad para obtener un compuesto de la fórmula (l'a) o (l'c): (ra) (l'c) en donde Ar', R', R'i, R'2, R'3, R'4 y R's son como se definió con anterioridad. Los compuestos de la fórmula (l'a) o (l'c) pueden convertirse después a compuestos de la fórmula (la) o (le) a través de los métodos de conversión mencionados con anterioridad: (la) (le) en donde Ar, R, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definió con anterioridad.
De manera adecuada, en los compuestos mencionados con anterioridad de las fórmulas (la), (le), (l'a), (l'c), (Illa) y (lile), R representa hidrógeno. Un método alternativo para separar isómeros ópticos es recurrir a métodos convencionales de separación en fracción, en particular métodos de cristalización en fracciones. De esta manera, un enantiómero puro de un compuesto de la fórmula (I) se obtiene por cristalización en fracciones de una sal diastereomérica formada por la reacción del compuesto racémico de la fórmula (I) con un agente de resolución ácido, fuerte y ópticamente activo, tal como un ácido canfosulfónico, en un solvente de alcohol apropiado, tal como etanol o metanol, o en un solvente de cetona, tal como acetona. El procedimiento de formación de sales debe realizarse a una temperatura entre 20°C y 80°C, de preferencia a 50°C. En el caso en que otra funcionalidad básica, tal como amina primaria, secundaria o terciaria, esté presente en la molécula, llega a disponerse de una gama más amplia de agentes de resolución ácidos ópticamente activos, que incluyen ácido tartárico, ácido O,0'-di-p-toluoiltartárico y ácido mandélico. Una conversión adecuada de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) implica convertir un grupo R2 en otro grupo R2, por ejemplo: (i) convertir un cetal en una cetona, mediante hidrólisis acida suave, utilizando por ejemplo ácido clorhídrico diluido; (ii) reducir una cetona a un grupo hidroxilo mediante el uso de un agente de reducción de borohidruro; (iii) convertir un grupo de éster carboxílico en un grupo carboxilo usando hidrólisis básica; y/o (iv) reducir un grupo de éster carboxílico a un grupo hidroximetilo mediante el uso de un agente reductor de borohidruro. Como se indicó con anterioridad, donde es necesario, la conversión de cualquier grupo Ar', R', R'i, R'2, R'3, R'4 y R'5 en Ar, R, R1, R2, R3, R4 ó R5, que como ya se mencionó, por lo común son formas protegidas de Ar, R, R1, R2, R3, R4 ó R5 pueden llevarse a cabo recurriendo a condiciones convencionales apropiadas, tales como el procedimiento de desproteción apropiado. Podrá apreciarse que en cualquiera de las reacciones mencionadas con anterioridad, cualquier grupo reactivo en la molécula del substrato puede protegerse o desprotegerse conforme a la práctica química convencional, por ejemplo como lo describe Greene, T.W. y Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. Nueva York, 1991 (segunda edición) o en Kocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, Nueva York, 1994. Los grupos de protección adecuados en cualquiera de las reacciones mencionadas con anterioridad son las que se emplean convencionalmente en la técnica. De esta manera, por ejemplo, los grupos de protección hidroxilo adecuados incluyen grupos bencilo o trialquilsililo.
Los métodos de formación y eliminación de dichos grupos de protección son aquellos métodos convencionales apropiados para la molécula que está protegiéndose. De esta manera, por ejemplo, un grupo benciloxi puede prepararse mediante el tratamiento del compuesto adecuado con un halogenuro de bencilo, tal como bromuro de bencilo, y posteriormente, si se requiere, el grupo bencilo puede eliminarse de manera conveniente utilizando hidrogenación o un reactivo de rompimiento, de éter, suave, tal como yoduro de trimetilsililo o tribromuro de boro. Como ya se indicó, los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades farmacéuticas útiles. En consecuencia, la presente invención también provee un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa. En particular, la presente invención también provee un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento o profilaxis de las condiciones primarias y secundarias. La presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las condiciones primarias y secundarias. Como ya se mencionó, las condiciones primarias incluyen enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva 5 crónica (COPD), asma, hiperreactividad de vías aéreas, tos; enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurógena o neuropatía periférica, alergias, tales como eccema y rinitis; enfermedades oftalmológicas, tales como inflamación ocular, conjuntivitis, 10 conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y prurito, tales como postilla e irritación cutáneas, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematoides; reacciones inmunes adversas, tales como rechazo de tejidos trasplantados y trastornos relacionados con mejoras o supresión inmunes, tales como eritomatosis por 15 lupus sistémico; trastornos gastrointestinales (Gl) y enfermedades del tracto Gl, tales como trastornos relacionados con el control neuronal de visceras, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad refleja gastroesofágica (GERD); incontinencia y trastornos del funcionamiento de la vejiga; trastornos renales. 20 Como ya se mencionó, las condiciones secundarias incluyen trastornos del sistema nervioso central, tal como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos, tales como demencia relacionada con SIDA, demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de ,_.___.._^ __»___, Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo, epilepsia); enfermedades por desmielinación, tales como esclerosis múltiple y • esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos, tales como 5 neuropatía diabética, neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos por adicción, tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con estrés; distrofia refleja del simpático, tales como síndrome del hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos alimentarios (tales como enfermedad de ingesta alimenticia); enfermedades 10 de fibrosis y colágeno, tales como eselerodermia y fascioliásis eosinófila; trastornos del torrente sanguíneo provocados por enfermedades vasoespásticas y de vasodilatación, tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud y dolor y nocicepción, por ejemplo, que se atribuye o relaciona con cualquiera de las condiciones anteriores, en especial de transmisión de 15 dolor en migraña. Dicho medicamento y una composición de esta invención f pueden prepararse mediante la mezcla de un compuesto de la invención con un vehículo apropiado. Puede contener un diluyente, aglutinante, llenador, desintegrante, agente saborizante, agente colorante, lubricante o conservador 20 de manera convencional. Estos excipientes convencionales pueden emplearse por ejemplo como en la preparación de composiciones de agentes conocidos para tratar las condiciones.
De preferencia, una composición farmacéutica de la invención se encuentra en forma de dosis unitarias y en una forma adaptada para el uso en los campos médicos y veterinarios. Por ejemplo, dichas preparaciones pueden estar en forma de paquete con instrucciones escritas o impresas para utilizarlas como un agente en el tratamiento de las condiciones. La escala de dosificación adecuada para los compuestos de la invención depende del compuesto que va a emplearse y de la condición del paciente; asimismo depende, inter alia, de la relación de potencia a capacidad absorbente y la frecuencia y vía de administración. El compuesto o composición de la invención puede formularse para administrarse a través de cualquier vía, y de preferencia se encuentra en forma de dosis unitarias o en una forma en que el paciente puede administrársela por sí mismo en una dosis unitaria. De manera conveniente, la composición es adecuada para vía ora, recta, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Las preparaciones pueden estar diseñadas para proporcionar una liberación lenta del ingrediente activo. Por ejemplo, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, sobres individuales, ampolletas, polvos, granulos, trociscos, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, por ejemplo, soluciones o suspensiones o supositorios. Por ejemplo, las composiciones adecuadas para administración oral pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes de aglutinación, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tabletas, por ejemplo, estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de ajuste farmacéuticamente aceptables, tales como lauril sulfato de sodio. Las composiciones sólidas pueden obtenerse a través de métodos convencionales de combinación, llenado, formación de tabletas o similares. Las operaciones de combinación repetidas pueden emplearse para distribuir el agente activo a través de esas composiciones que emplean grandes cantidades de llenadores. Cuando la composición está en forma de una tableta, polvo o trocisco, puede usarse cualquier vehículo adecuado para formular composiciones farmacéuticas sólidas, los ejemplos serían estearato de magnesio, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz y carbonato calcico. Las tabletas pueden recubrirse de conformidad con métodos ya conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un revestimiento entérico. La composición también puede estar en forma de una cápsula ingerible, por ejemplo de gelatina que contenga el compuesto, si se desea con un vehículo u otros excipientes. Las composiciones para administración oral, como líquidos, pueden estar en la forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspendedores, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de 5 sorbitán, o acacia; vehículos acuosos o no acuosos, que ¡ncluyen aceites comestibles, por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos, por ejemplo esteres de glicerina, o propilenglicol, o alcohol etílico, glicerina, agua o solución salina; conservadores, por ejemplo p- hidroxibencenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea agentes f 10 saborizantes o colorantes convencionales. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía no oral. De conformidad con el procedimiento farmacéutico de rutina, las composiciones pueden formularse, por ejemplo para administración rectal, como un supositorio. También pueden formularse 15 para la presentación en forma inyectable en una solución acuosa o no acuosa, suspensión o emulsión en un líquido farmacéuticamente aceptable, por f ejemplo agua esterilizada sin pirógenos o un aceite aceptable para vía parenteral o una mezcla de líquidos. El líquido puede contener agentes bacterioestáticos, antioxidantes u otros conservadores, reguladores de pH o 20 solutos para hacer la solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes suspendedores u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Dichas formas se presentarán en forma de dosis unitaria, como ampolletas o dispositivos de inyección desechables o en formas de dosis múltiples, tales como una botella de la cual puede retirarse la dosis apropiada o una forma sólida o concentrada que puede usarse para preparar una formulación inyectable. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por inhalación, vía nasal u oral. Dicha administración puede realizarse con una formulación de aspersión que comprende un compuesto de la invención y un vehículo adecuado, por ejemplo, suspendido opcionalmente en un propulsor de hidrocarburos. Las formulaciones de aspersión preferidas comprenden partículas micronizadas del compuesto en combinación con un agente tensioactivo, solvente o un agente de dispersión para prevenir la sedimentación de partículas suspendidas. De preferencia, el tamaño de partícula del compuesto es de aproximadamente 2 a 10 mieras. Otro modo de administración de los compuestos de la invención comprende el suministro transdérmico que utiliza una formulación en parche para piel. Una formulación preferida comprende un compuesto de la invención dispersa en un adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, por lo que permite que el compuesto se difunda desde el adhesivo a través de la piel para el suministro al paciente. Para una proporción constante de absorción percutánea puede recurrirse a adhesivos sensibles a la presión conocidos en la técnica, tales como hule natural o silicón. Como se mencionó con anterioridad, la dosis efectiva de compuesto depende del compuesto particular empleado, la condición del paciente y de la frecuencia y vía de administración. En general, una dosis unitaria contendrá de 20 a 1000 mg y de preferencia contendrá de 30 a 500 mg, en particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ó 500 mg. La composición puede administrarse una vez o más veces al día, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces al día, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg por lo común será entre 100 y 300 mg. Como alternativa, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de ingrediente activo y se administrará en dosis múltiples, si se desea, para dar la dosis diaria precedente. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención al administrarse de conformidad con la invención. La presente invención también provee un método para el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones primarias y secundarias en mamíferos, en particular humanos; dicho método comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento y/o profilaxis de una cantidad efectiva, no tóxica, farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La actividad de los compuestos de la presente invención, como ligandos NK3, se determina por su habilidad para inhibir el enlace a los ligandos NK3 radiomarcados, [125l]-[Me-Phe7]-NKB ó [3H]-Senktide, a receptores de NK3 de cobayo y humanos (Renzetti et al, 1991 , Neuropeptide, 18, 104-114; Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90-95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972).
Las pruebas de enlace utilizadas permiten la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50% el enlace específico de [125l]-[Me-Phe7]-NKB y [3H]-Senktide al receptor de NK3 en condiciones de equilibrio (IC50). Para cada compuesto probado, las pruebas de enlace proveen un valor IC50 promedio de 2-5 experimentos separados que se realizaron por duplicado o triplicado. Los componentes más potentes de la presente invención muestran valores IC50 en la escala de 0.1-1000 nM. La actividad del antagonista NK3 de los compuestos de la presente invención se determina por su habilidad para inhibir la contracción inducida por senktide del íleon del cobayo (Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) y músculo esfínter del iris aislado de conejo (Hall et al., 1991 , Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14) y movilización Ca++ mediada por receptores de NK3 de humano (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). Las pruebas funcionales in vitro de cobayos y conejos proveen para cada compuesto probado un valor KB promedio de 3-8 experimentos separados, donde KB es la concentración del compuesto individual requerido para producir un cambio hacia la derecha dos veces en la curva de concentración/respuesta de senktide. La prueba funcional de receptor humano permite la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50% (valores IC50) la movilización Ca++ inducida por el agonista NKB. En esta prueba, los compuestos de la presente invención se comportan como antagonistas.
La actividad de los compuestos de la presente invención, como ligandos NK-2, se determina por la habilidad para inhibir el enlace de los ligandos NK-2 radiomarcados, [125I]-NKA ó [3H]-NKA, a receptores de NK-2 humanos (Aharony et al, 1992, Neuropeptide, 23, 121-130). Las pruebas de enlace utilizadas permiten la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50% el enlace específico [125I]-NKA y [3H]-NKA a receptor de NK2 en condiciones de equilibrio (IC5o)- Las pruebas de enlace proveen para cada compuesto probado un valor IC5o promedio de 2-5 experimentos separados realizados por duplicado o triplicado. Los compuestos más potentes de la presente invención muestran valores IC50 en la escala de 0.5-1000 nM, tal como 1-1000 nM. La actividad antagonista de NK-2 de los compuestos de la presente invención se determina por la habilidad para inhibir la movilización Ca++ mediada por receptor de NK2 humano (Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658). La prueba funcional de receptor humano permite la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50% (valores IC50) la movilización Ca++ inducida por el agonista NKA. En esta prueba, los compuestos de la presente invención se comportan como antagonistas. El potencial terapéutico de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de las condiciones puede valorarse utilizando modelos de enfermedades en roedores.
Como ya se mencionó, los compuestos de la fórmula (I) también se consideran útiles como herramienta de diagnóstico. En consecuencia, la invención incluye un compuesto de la fórmula (I) para emplearse como herramienta de diagnóstico para valorar el grado al que interviene la actividad del receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2 (normal, sobre actividad o subactividad) en los síntomas de un paciente. Dicho uso comprende el uso de un compuesto de la fórmula (I) como un antagonista de dicha actividad, por ejemplo incluyendo, pero sin restringirse a un recambio de inositol fosfato inducido por agonistas de taquicinina o activación electrof isiológica, de una muestra celular obtenida de un paciente. La comparación de dicha actividad en presencia o ausencia de un compuesto de la fórmula (I) describirá el grado de intervención de receptor de NK-3 y NK-2 en la mediación de efectos agonistas en ese tejido. Las siguientes descripciones ilustran la preparación de los intermediarios, mientras que los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
DESCRIPCIONES Y EJEMPLOS DESCRIPCIÓN A Ester metílico de ácido 3-met¡l-2-fen¡l-quinolin-4-carboxílico 30 g (114 mmoles) de ácido 3-metil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (CAS [4370-45-0]) se suspendieron en 250 ml de CH2CI2; 20 ml (230 mmoles) de cloruro de oxalilo disuelto en 120 ml de CH2CI2 se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron dos gotas de N,N-dimetilformamida (DMF) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse, el residuo se recogió con 100 ml de CH2CI2 y se agregaron gota a gota 100 ml de MeOH, disueltos en 400 ml de CH2CI2. Después de agitación durante 18 horas, el solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse; el residuo se recogió con CH2CI2 y se lavó con 1 % de NaHCOs; la capa orgánica se secó sobre NaSO4, se filtró y evaporó in vacuo hasta resecarse para producir 31.6 g del compuesto del título como un sólido, que se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación. C?8H?5N02 PM 277.31 PF = 73-75°C IR (KBr) 3441, 3051, 2954, 1731, 1582, 1556 cm-1.
DESCRIPCIÓN B Ester metílico de ácido 3-bromometil-2-fenil-qu¡nolin-4-carboxílico 10g (36mmoles) de éster metílico de ácido 3-metil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción A) se disolvieron en 500 ml de CH3CN; se agregaron 13 g (72 mmoles) de N-bromosuccinimida y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo. Después, se añadió 1 g (4.1 mmoles) de dibenzoilperóxido, la reacción se puso bajo reflujo durante 24 horas; entonces se agregaron 4 g (22.5 mmoles) adicionales de N-bromosuccinimida y 0.5 g (2.0 mmoles) de dibenzoilperóxido, y la reacción se puso bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse para producir 26.1 g de metil 3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxilato crudo (cantidad teórica, 12.8 g) que se utilizó en la reacción siguiente sin mayor purificación. C?8H?4BrNO2 PM = 356.23 DESCRIPCIÓN 1 Ester metílico de ácido 3-[1 ,4'1bip¡per¡din¡l-1-ilmetil-2-fenil-quinolín-4- carboxílico 5 g (14 mmoles) de éster metílico de ácido 3-bromometil-2-metil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción B), 2.9 g, (15.4 mmoles) de 90% de 4-piperidinopiperidina (Aldrich), 2.7 ml (15.4 mmoles) diisopropiletilamina se disolvieron en 100 ml de THF seco y la mezcla se agitó durante una noche a 50°C. El solvente se concentró; el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua y la fase orgánica se secó sobre 5 MgS04. Después de la concentración del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre 160 g de gel de sílice (eluyente CH2CI2/MeOH/NH4OH: 95/5/0.5) para producir 3.5 g (rendimiento 56%) del compuesto del título como un sólido blanco. 10 PM = 443.59 d (CDCI3): 1.29-2.02(12H); 2.25(1 H); 2.47(4H); 2.78(2H); 3.66(2H); 4.05(3H); 7.38-7.55(5Har); 7.58(1 Har); 7.72(1 Har); 7.88(1 Har); 8.17(1 Har)ppm. 15 DESCRIPCIÓN 2 Diclorhidrato de ácido 3-ri ,4'.b¡piperidinil-1-ilme.¡l-2-fenil-quinolin-4- carboxílico • 3.5 g (7.9 mmoles) de éster metílico de ácido 3-[1 ,4']bipiperidinil- 20 1-ilmetil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 1 ) y 50 ml de HCl 6N se pusieron bajo reflujo durante 1.5 horas, luego se concentraron hasta resecarse. El residuo se trituró en acetona. Este procedimiento vuelve a aplicarse dos veces al sólido así obtenido para producir, después de secar in _t___-_-?--ttl--- vacuo, 4.5 g del compuesto del título como un diclorhidrato crudo empleado sin mayor purificación en el siguiente paso. C27H3N302.2HCI PM = 502.56 d (DMSOd6): 1.16-2.29 (10H); 2.62-3.38 (8H); 4.46 (2H); 5.77 (1 Hex con D2O); 7.45-8.30 (9Har); 11.12 (1 Hex con D20) ppm.
DESCRIPCIÓN 3 Ester metílico de ácido 2-fenil-3-(4-fenil-piperid¡n-1-ilmetil)-quinolin-4- carboxílico 5.4 g de éster metílico de ácido 3-bromometil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico crudo (compuesto de la descripción B) se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno en 30 ml de THF seco. La solución se enfrió a 10CC y se agregaron gota a gota 4.0g (24.8 mmoles) de 4-fenilpiperidina, disueltos en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Las sales se filtraron y el filtrado se evaporó in vacuo hasta resecarse, se recogió con HCl 2N y se lavó con EtOAc; la capa acuosa se basificó con 10% de NaOH y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y evaporó in vacuo hasta resecarse para obtener un material crudo que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea de gradientes sobre gel de sílice de malla 230-240, utilizando una mezcla de EtOAc/hexano 10:90 que contiene 0.5% de NH4OH (28%) como eluyente de partida y una mezcla de EtOAc/hexano 15:85 que contiene 0.5% NH4OH (28%) como eluyente final. Se recuperaron 3.0 g del compuesto del título como un sólido blanquecino. 5 PM = 4.36.56 IR: (KBr) 3440, 3062, 2945, 1731, 1577, 1555 en."1.
DESCRIPCIÓN 4 Clorhidrato de ácido 2-fenil-3-(4-fenil-p¡peridin-1-ilmetil)-quinol¡n-4- 10 carboxílico 3.0 g (6.87 mmoles) de éster metílico de ácido 2-fenil-3-(4-fenil- piperidin-1-ilmetil)-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 3) se disolvieron en 100 ml de HCl 6N y se puso bajo reflujo durante 1 hora. La 15 evaporación hasta la resequedad produjo 3.5 g del compuesto del titulo crudo, el cual se utilizó en la reacción siguiente sin mayor purificación. C2dH 6N202. HCl PM = 459.00 PF = 175-178°C 20 IR: (KBr) 3385, 3062, 2495, 1973, 1718, 1630 c?tf1. -__-_-a--i-i---- DESCRIPCIÓN 5 Ester metílico de ácido 3-.4-lsopropil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin- 4-carboxílico 7.8 g de éster metílico de ácido 3-bromometil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico crudo (compuesto de la descripción B) se disolvieron bajo atmósfera de nitrógeno en 130 ml de THF seco. La solución se enfrió a 10°C y se agregaron gota a gota 2.8 g (21.6 mmoles) de 1-isopropilpiperazina, disueltos en 20 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Las sales se filtraron y el filtrado se evaporó in vacuo hasta resecarse, se recogió con HCl 2N y se lavó con EtOAc; la capa acuosa se basificó con 10% de NaOH y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó in vacuo hasta resecarse para obtener un material crudo que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice de malla 230-400, utilizando una mezcla de Et20//Pr20 70:30 que contiene 0.3% NH4OH (28%). Se recuperaron 3.8 g del compuesto del título como un sólido amarillo. C25H29N3O2 PM = 403.54 IR: (KBr) 3441 , 3065, 2946, 1731 , 1580, 1555 cnT1. _.*.___, _.
DESCRIPCIÓN 6 Diclorhidrato de ácido 3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin- 4-carboxílico 3.8 g (9.42 mmoles) de éster metílico de ácido 3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-qu¡nolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 5) se disolvieron en 100 ml de HCl 6N y se puso bajo reflujo durante 4 horas. La evaporación hasta la resequedad produjo 4.0 g del compuesto del título crudo, el cual se utilizó en la reacción siguiente sin mayor purificación. C2.H_7N3O2.2HCI PM = 389.50 PF = 177-180°C IR: (KBr) 3408, 2928, 2666, 1716, 1632 cnT1.
DESCRIPCIÓN 7 Clorhidrato de (S)-1-ciclohexil-prop¡lamina 2.0 g (14.8 mmoles) de (S)-l-fenil-propilamina se disolvieron en 250 ml de una solución de ácido cítrico al 4% en H20. Se añadieron 0.6 g de 20% de Pd(OH)2/C y la mezcla de reacción se hidrogenó en un autoclave de acero a 50 bars y 60°C durante 24 horas. El catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó y el residuo se recogió con 40% de NaOH y se extrajo varias veces con H2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se acidificó con HCI/Et20. La evaporación hasta resequedad produjo 0.3 g del compuesto del título como un sólido. C9H19N.HCI PM = 389.50 DESCRIPCIÓN 8 Ester metílico de ácido 3-(4-fmoc-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 6.6 g (18.5 mmoles) de éster metílico de ácido 3-bromometil-2-fenil-quinolin-4-carboxíiico (compuesto de la descripción B) se hizo reaccionar con 6.8 g (20 mmoles) de fmoc piperazina en 150 ml de THF después del procedimiento empleado en la descripción 3 y produjo 7.5 g (rendimiento: 69%) del título del compuesto. C37H33N304 PM = 583.68 1H RMN d(DMSOd6): 1.99.4H); 3.10(4H); 3.62(2H); 3.97(3H); 4.20(1 H); 4.42(2H); 7.18-7.40(5Har); 7.45-7.92(12Har); 8.09(1 Har)ppm.
DESCRIPCIÓN 9 Clorhidrato de ácido 3-(4-fmoc-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 7.5 g (13 mmoles) del éster de la descripción 8 se hidrolizaron con ácido clorhídrico acuoso 6N seguido del procedimiento empleado en la descripción 4 que produjo 9.5 g del compuesto del título crudo que se utilizó sin purificación en el siguiente paso. C36H3?N304.HCI PM = 606.12 H RMN d (DMSOd6): 2.50 (4H); 3.32 (4H); 4.22 (2H); 4.23 (1 H); 4.35 (2H); 6.50 (1 Hex con D20); 7.22-7.88 (14Har); 7.98 (1 Har); 8.17 (2Har)ppm.
DESCRIPCIÓN 10 ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(4-fmoc-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 5.35 g (8.3 mmoles) de ácido crudo de la descripción 9 se condensaron en 1.7 ml (12.5 mmoles) de (S)-l-fenil-propilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, para producir, después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice 3.2 g (56%) del compuesto del título. C45H42N403 PM = 686.86 1H RMN d(DMSOde): 0.94(3H); 1.40-2.18(6H); 2.57-3.13(4H); 3.50(2H); 4.21 (1H); 4.34(2H); 5.08(1 H); 7.09-7.98(21 Har); 8.03(1 Har); 9.12(1 Hex con D20)ppm.
DESCRIPCIÓN 11 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amída de ácido 3-(4-fmoc-piperazin-1 -ilmetil)-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 4.75 g (8.3 mmoles) de ácido crudo de la descripción 9 se condensaron sobre 1.65 ml (11 mmoles) de (S)-l-ciclohexil-etilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 para producir, después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice, 2.2 g (rendimiento 43.9%) del compuesto del título. C44H46N403 PM = 678.87 1H RMN d(DMSOd6): 0.95(3H); 1.68-4.00(21 H); 2.60(3H); 5.08(1 H); 7.22-8.24(13Har); 8.11 (Har); 9.32(1 Hex con D2O); 10.82(2 Hex con D2O)ppm. ______i DESCRIPCIÓN 12 ((S)-2 -metil-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 3-(4-fmoc-piperazin-1-ilmetil)-2- fenil-quinolin-4-carboxílico 6.95 g (10.8 mmoles) de ácido crudo de la descripción 9 se condensaron sobre 2 g (13.5 mmoles) de (S)-2-metil-1-fenil-propilamina siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 para producir, después de la cromatografía instantánea sobre gel de sílice, 5.4 g (rendimiento 71 %) del compuesto del título. C46H44N4O3 PM = 700.86 1H RMN d(DMSOd3): 0.96(3H); 1.18(3H); 1.56-2.98(4H); 2.28(1 H); 3.04(4H); 3.53(2H); 4.20(1 H); 4.35(2H); 5.17(1 H); 7.18-7.63(18Har); 7.97(1 Hex con D20); 8.14(1 Har)ppm.
DESCRIPCIÓN 13 ((S)-2-metil-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmetil- quinolin-4-carboxílico 5.4 g (7.7 mmoles) del derivado de fmoc de la descripción 12 se hizo reaccionar con 1.25 ml de piperidina en 200 ml de acetonitrilo, a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró hasta resecarse y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 90/10/2), para producir 2.55 g (rendimiento 69.3%) del compuesto del título. C3?H34N40 PM = 478.64 1H RMN d(DMSOde): 0.79(3H); 1.06(3H); 1.49-2.55(9H); 3.45(2H y 1 Hex con D20); 4.88(1 H); 7.12-8.10(14Har); 9.16(1 Hex con D20)ppm.
DESCRIPCIÓN 14 ((S)-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 2-Fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4- carboxílico 2.75 g (41 mmoles) del derivado protegido de fmoc de la descripción 12 producido mediante la aplicación del procedimiento de descripción 13, 1.14 g (rendimiento 60%) del compuesto del título. C3oH32N40 PM = 464.61 1H RMN d(DMSOd6): 0.94(3H); 1.57-2.08(6H); 2.31 (4H); 3.36(2H y 1 Hex con D20); 5.07(1 H); 7.13-7.94(13Har); 8.01 (1 Har); 9.17(1 Hex con D20)ppm.
DESCRIPCIÓN 15 ((S)-l-ciclohexil-etiQ-amida de ácido 3-r-4-(1-cianoimín-1-rnetilsulfan¡l- metil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4 -carboxílico 0.5 g (1.1 mmoles) de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 34) y 0.16 g (1.1 mmoles) de dimetil N-cianoditioiminocarbonato (Aldrich) se calentaron bajo reflujo durante 6 horas en una mezcla de 2.2 ml de DMF y 8.8 ml de EtOH. El solvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH: 98/2) para producir 0.56 (rendimiento 91.8%) del compuesto del título que se utilizó sin purificación en el siguiente paso. C33H3 N6OS PM = 562.74 1H RMN d(CDCI3): 1.00-1.39(5H); 1.24(3H); 1.48(1 H); 1.63-1.96(5H); 2.25(4H); 2.69(3H); 3.57(4H); 3.72(2H); 4.25(1 H); 6.42(1 Hex con D20; 7.38-7.55(5Har); 7.60(1 Har); 7.75(1 Har); 7.95(1 Har); 8.14(1 Har)ppm.
DESCRIPCIÓN 16 .(S)-1-ciclohexil-etil)-am.da de ácido 3-.4-(1-metansu.fonilamino-1- metilsulfanil-metil-p¡peraz¡n-1-ilmet¡n-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 0.48 g (1.05 mmoles) de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 34) y 0.21 g (1.05 mmoles) de ácido carbonimidoditióico éster (metilsulfonil)-dimetilíco (RN 13068-10-5) se calentaron bajo reflujo durante 5 horas en una mezcla de 2 ml de DMF y 8 ml de EtOH. El solvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH CI /MeOH: 97/3) para producir 0.52 g del compuesto del título crudo que se utilizó sin purificación en el siguiente paso. C33H37N4?3S2 PM = 615.82 1H RMN d(CDCI3): 0.95-1.38(5H); 1.28(3H); 1.48(1 H); 1.62- 1.94(5H); 2.28(4H); 2.47(3H); 3.01 (3H); 3.54(4H); 3.59(2H); 4.25(1 H); 6.52(1 Hex con D20); 7.36-7.53(5Har); 7.59(1 Har); 7.75(1 Har); 7.95(1 Har); 8.14(1 Har)ppm.
DESCRIPCIÓN 17 Ester metílico de ácido 4-r4-((S)-1-ciclohexil-etilcarbomoil)-2-fenil- quinolin-3-ilmet¡n-N-met¡l-piperazin-1-carboximidotióico 0.05 g (0.95 mmoles) de((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3- (4-metiltiocarbamoil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 75) se suspendieron en 5 ml de acetona y se añadieron 0.41 g (2.85 mmoles) de yoduro de metilo. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se volvió transparente. El solvente se concentró y el residuo se trituró con éter dietílico para producir, después de la filtración y secado, 0.63 g de sal de yoduro de sodio del compuesto del título. Este compuesto se utilizó sin mayor purificación en el siguiente paso. PM = 551.76 1H RMN d(DMSOd6): 0.92-1.36(5H); 1.75(3H); 1.47(1 H); 1.58-1.92(5H); 2.24(4H); 2.46(3H); 3.05(3H); 3.36(4H); 3.63(2H); 4.02(1 H); 7.36-7.91 (8Har); 8.04(1 Har); 8.55(1 Hex con D20)ppm.
DESCRIPCIÓN 18 ((S)-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 3-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetiQ-2-fenil- quinolin-4-carboxílico El inicio a partir de éster metílico de ácido 3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción B) y 4-oxopiperidina, siguiendo el procedimiento de la descripción 1 , luego aplicando los procedimientos análogos a los descritos en la descripción 2 y el ejemplo 2 se produjo el compuesto del título después de purificación sobre gel de sílice (EtOAc/Heptano: 1/1 ). PM = 477.60 1H RMN d(DMSOd6): 0.83(3H); 1.57-2.30(8H); 2.45(2H); 3.34-3.98(2H); 5.08(1 H); 7.12-8.18(14Har); 9.21 (1 Hex con D2O)ppm.
DESCRIPCIÓN 19 Ester ter-butílico de ácido 4-.er-butilsulfamoil-piperazin-1 -carboxílico 6.1 g (32.62 mmoles) de éster ter-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico (RN 76535-74-5) se disolvieron en 150 ml de CH2CI2 y se agregaron 4.5 g (32.6 mmoles) de K C03. La mezcla se enfrió a 0°C y 5.6 g (32.62 mmoles) de cloruro de ter-butil-sulfamoilo (preparado de conformidad con Catt, J.D. JOC, 1974, 39, 566-8) disueltos en 50 ml de CH2CI2 se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 50 ml de agua; las dos fases se separaron en un embudo de separación y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2SO y se evaporaron in vacuo hasta resecarse para producir 4.6 g del compuesto del título como un sólido amarillo. PM = 321.43 IR: (KBr) 3273, 2971 , 1701 , 1364, 1137, 1023, 934, 768 cm"1.
DESCRIPCIÓN 20 Ester ter-butílico de ácido 4-dimetilsulfamoil-piperazin-1 -carboxílico Preparado como se explicó en la descripción 19 a partir de 10.38 g (55.77 mmoles) de éster ter-butílico de ácido piperazin-1 -carboxílico (RN 76535-74-5), 7.7 g (55.7 mmoles) de K2C03 y 8 g (55.7 mmoles) de cloruro de dimetil-sulfamoilo se obtuvieron 15.2 g del compuesto el título como un sólido amarillo. PM = 293.39 IR: (KBr) 2979, 2866, 1687, 1142, 952, 752 crn"1.
DESCRIPCIÓN 21 Ter-butilamida de ácido piperazin-1 -sulfónico 4.6 g (14.3 mmoles) de éster ter-butílico de ácido 4-ter-butilsulfamoil-piperazin-1 -carboxílico (compuesto de la descripción 19) se disolvieron en 10 ml de CH2CI2 y se agregaron 50 ml de 30% de HCl etéreo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse para producir 1.5 g del compuesto del título como un sólido blanco. PM = 221.32 IR: (KBr) 3207, 2730, 1591 , 1326, 1143, 1001 , 917, 720, 631crt.-1 DESCRIPCIÓN 22 Dimetilamida de ácido piperazin-1 -sulfónico 13g (44.31 mmoles) de éster ter-butílico de ácido 4-dimetilsulfamoil-piperazin-1 -carboxílico (compuesto de la descripción 20) se disolvieron en 100 ml de CH2CI2 y se añadieron 20 ml de 30% de HCl etéreo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse para producir 9.2 g del compuesto del título como un sólido blanco. C6Hi5N3O2S PM = 193.27 IR: (KBR) 2686, 1688, 1356, 1152, 1037, 942, 867, 737, 677cp.-1.
DESCRIPCIÓN 23 Ester metílico de ácido 3-(4-ter-butilsulfamoil-piperazin-1-ilmetiQ-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 1.5 g (6.78 mmoles) de ter-butilamida de ácido piperazin-1-sulfonico (compuesto de la descripción 21 ) y 0.94 g (6.78 mmoles) de K2CO3 se suspendieron en 70 ml de CH3CN. 2.42 g (6.78 mmoles) de éster metílico de ácido 3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción B) se disolvieron en 30 ml de CH3CN y la solución se agregó a la suspensión anterior. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse, el residuo se recogió con HCl 6N y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó hasta resecarse para producir 3.0 del compuesto del título empleado sin mayor purificación. C26H32N404S PM = 496.63 IR: (KBr) 3280, 2974, 1734, 1575, 1555, 1444, 1220, 1146, 940 764 cm"1.
DESCRIPCIÓN 24 Ester metílico de ácido 3-,4-dimet¡lsulfamoil-piperazin-1-ilmet¡l)-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 1.6 g (8.24 mmoles) de dimetilamida de ácido piperazin-1-sulfónico (compuesto de la descripción 22) y 1.16 g (8.42 mmoles) de K2CÜ3 se suspendieron en 70 ml de CH3CN. 3.0 g (8.42 mmoles) de éster metílico de ácido 3-bromometil-2-fenilquinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción B) se disolvieron en 30 ml de CH3CN y la solución se añadió a la suspensión previa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse, el residuo se recogió con HCl 6N y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO y se evaporó hasta resecarse para producir un material crudo que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice malla 230-400, utilizando una mezcla de EtOAc/hexano 3:7 como eluyente. Después de la evaporación del solvente se obtuvieron 3.0 g del compuesto del título como un sólido amarillo. C24H28N4O4S PM = 468.58 IR: (KBr) 2938, 1736, 1574, 1552, 1452, 1244, 1156, 942 748 cm DESCRIPCIÓN 25 Acido 2-fenil-3-(4-sulfamoil-piperazin-1-ilmetiQ-quinolin-4-carboxílico 3.0 g (6.04 mmoles) de éster metílico de ácido 3-(4-fer-butilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto e la descripción 23) se suspendieron en 50 ml de HCl 6N y la mezcla se puso bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse. El residuo se trató tres veces con Et20 y el solvente se evaporó hasta resecarse para producir 3.0 del compuesto crudo del título empleado sin mayor purificación. C2? H22N404S PM = 426.44 IR: (KBr) 3281 , 2974, 1734, 1556, 1221 , 1146, 1056, 941 , 765 cm-1 DESCRIPCIÓN 26 Acido 3-(4-dimetilsu.famoil-p¡perazin-1-ilmetiQ-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 3.0 g (6.40 mmoles) de éster metílico de ácido 3-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 24) se suspendieron en 50 ml de HCl 6N y la mezcla se puso bajo reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse.
Después de la trituración del residuo con Me2CO, se recuperaron 1.4 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido empleado sin mayor purificación. C23H2dN404S PM = 454.55 IR: (KBr) 3427, 2658, 1726, 1632, 1581 , 1452, 1344, 1151, 932 745 cm"1.
DESCRIPCIÓN 27 Ester metílico de ácido 7-metoxi-3-metil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 16 g (54.5 mmoles) de ácido 7-metoxi-3-metil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (preparado en forma análoga al material de partida de la descripción A) se suspendieron en 400 ml de CH2CI2 seco y se añadieron gota a gota 9.52 ml (126.93 mmoles) de cloruro de oxalilo. Dos gotas de N,N-dimetilformamida (DMF) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse, el residuo se recogió con 150 ml de CH CI2 y se soltó con rapidez en una solución de 200 ml de MeOH y 200 ml de CH2CI2. Después de agitar durante 1 hora, el solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse, el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con 1% de NaHC03¡ la capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y evaporó in vacuo hasta resecarse. Después de la trituración del residuo con Et2O, se recuperaron 19 g del compuesto del título como un polvo oscuro empleado sin mayor purificación C?gH?7N03 PM = 307.35 5 IR: (KBr) 3067, 2947, 1918, 1729, 1634, 1581 , 1246, 846 cm-1.
DESCRIPCIÓN 28 Ester metílico de ácido 3-ri ,4'1b¡piperidinil-1 '-¡lmetil-8-bromo-7-metoxi-2- fenil-quinolin-4-carboxílico 10 • Preparado como se explicó en la descripción B y la descripción 1 a partir de 4.7 g (15.3 mmoles) de éster metílico de ácido 7-metoxi-3-metil-2- fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 27), 5.5 g (30.6 mmoles) de N-bromosuccinimida, 0.5 g (2.05 mmoles) de dibenzoilperóxide, 15 3.85 g (23 mmoles) de 4-piperidinopiperidina y 3.18 g (23.0 mmoles) de K2C03, mediante agitación en CH3CN a temperatura ambiente durante 4 horas. Se obtuvieron 6.2 g del compuesto del título. • C2gH34BrNs?3 PM = 552.51 20 IR (KBr) 3370, 2938, 1712, 1612, 1352, 1268, 1174, 704 cm"1. ____ DESCRIPCIÓN 29 Clorhidrato de ácido 3-,1 ,4'.b¡piperid¡nil-1 '-ilmetil-8-bromo-7-metoxi-2- fenil-quinolin-4-carboxílico Preparado como se explicó en la descripción 4 a partir de 6.0 g (10.9 mmoles) de éster metílico de ácido 3-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-ilmet¡l-8-bromo-7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 28) y 50 ml de HCl 6N para producir 4.7 g de un polvo ligeramente café. C28H32BrN3?3. HCl PM = 574.94 IR: (KBr) 3453, 2939, 2532, 1714, 1607, 1598, 1271 , 1072, 960, 779, 705, cm"1.
DESCRIPCIÓN 30 Ester metílico de ácido 3-ri ,4'.b¡piper¡dinil-1 '-ilmetil-8-cloro-7-metox¡-2- fenil-quinolin-4-carboxílico Preparado como se explicó en la descripción B y la descripción 1 de 9.0 g (29.3 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de ácido 7-metox¡-3-metil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 27 HCl), 10.4 g (58.6 mmoles) de N-bromosuccinimida, 1.0 g (4.10 mmoles) de didenzoilperóxido 9.9 g (58.6 mmoles) de 4-piperidinopiperidina y 3.18 g (23.0 mmoles) de K2CO3. Purificado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice malla 230-400, utilizando una mezcla de EtOAc/MeOH 9:1 que contenía 0.1 % NH4OH (28%) para producir 1.7 g del compuesto del título. PM = 508.06 IR (KBr) 2934, 1730, 1610, 1501 , 1238, 1079, 774, 706 cm"1.
DESCRIPCIÓN 31 Dibromhidrato de ácido S-fl^'.bipiperidinil-l'-ilmetil-d-cloro^-hidroxi^- fenil-quinolin-4-carboxílico 1.5 g (3.0 mmoles) de éster metílico de ácido 3-[1 ,4']bipiperidin¡l-1 '-ilmetil-8-cloro-7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 30) se disolvieron en 50 ml de 48% de HBr y la solución se puso bajo reflujo durante 8 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse para producir 2.2 g del compuesto crudo del título como un polvo oscuro empleado sin mayor purificación. C27H3?CIN3O3.2HBr PM = 736.76 IR: (KBr) 2948, 1725, 1624, 1226, 959, 705 cm"1. Los siguientes ejemplos ilustran la invención; el cuadro 1 resume todos los compuestos de los ejemplos 1-95 y sus datos analíticos; el cuadro 2 ______l____i describe los datos de espectroscopia por RMN de los ejemplos 1-95 y el cuadro 3 ilustra nombres químicos de compuestos de los ejemplos 1-95.
EJEMPLO 2 ((S)-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 2-fenil-3-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetiQ- quinolin-4-carboxílico 2.5 (5.0 mmoles) de clorhidrato de ácido 2-fenil-3-(4-fenil-piperidin-1-ilmet¡l)-quinolin-4-carboxíl¡co crudo (compuesto de la descripción 4) se disolvieron en 50 ml de THF seco; 1.1 ml (7.8 mmoles) de trietilamina (TEA) y se agregaron 2.4 g (6.5 mmoles) de 0-benzotroazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluoro-fosfato (HBTU) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadieron 0.72 ml (5 mmoles) de (S)-l-fenil-propilamina, disuelta en 20 ml de CH2CI2 seco, gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a 50°C durante 2 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse y el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con H20, NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta resecarse para producir un material crudo que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea por gradientes sobre gel de sílice malí 230-400, utilizando una mezcla de EtOAc/hexano 3:7 como eluyente de partida, y una mezcla de EtOAc/hexano 4:6 como eluyente final. Después de la trituración con PrO, se recuperó 1.0 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido empleado sin mayor purificación.
C37H37N3O PM = 539.72 IR: (KBr) 3279, 3060, 3028, 2931, 1633, 1536, 1494, 757, 699cm"1.
EJEMPLO 4 Diclorhidrato de ((S)-1-ciclohexil-et¡Q-amida de ácido 3-(4-lsopropil- piperazin-1-ilmetiQ-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 2.3 g (5.0 mmoles) de diclorhidrato de ácido 3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxíl¡co crudo (compuesto de la descripción 6) se disolvieron en 200 ml de una mezcla de CH2CI2/CH3CN: 2.0 ml (15 mmoles) de trietilamina (TEA) y se agregaron 2.5 g (6.5 mmoles) de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniumhexafluorofosfato (HBTU) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. 0.74 ml (5 mmo.es) de (S)-l-ciclohexil-etilamina, disuelta en 10 ml de CH2CI2 seco, se añadieron gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse y el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con H20, NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta resecarse para producir un material crudo que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre el de sílice malla 230-400, utilizando una mezcla de CH2CI2/MeOH 95:5 que contenía 0.5% de NH4OH (28%). El residuo se disolvió en acetona y se acidificó con HCI/Et2O; el precipitado así formado se recuperó por filtración de succión para producir 0.9 g del compuesto del título como un sólido amarillo. C32H42N40.2HCI PM = 571.64 IR: (KBr) 3411 , 2927, 2851 , 2667, 1650, 1546 cm"1.
EJEMPLO 13 Diclorhidrato de ((S)-l-ciclohexil-etiP-amida de ácido 3-H,4'.bipiperidinil- 1'-ilmetil-2-fenil-quinol¡n-4-carboxíl¡co 4.0 g (8.0 mmoles) de clorhidrato de ácido 3-[1 ,4']bip¡peridinil-1'-ilmetil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico crudo (compuesto de la descripción 2) se disolvieron en 300 ml de una mezcla de CH2CI2/CH3CN; 3.4 ml (24.6 mmoles) de trietilamina (TEA) y se añadieron 4.0 g (10.7 mmoles) de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluorofosfato (HBTU) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. 1.22 ml (8.2 mmoles) de (S) 1-ciclohexiletilamina, disuelta en 10 ml de CH2CI2 seco, se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron otros 2.0 g (5.3 mmoles) de HBTU y 2.0 ml (13.4 mmoles) de (S)-l-cilcohexil-etilamina y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 8 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse y el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con H2O, NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta resecarse para producir un material crudo que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice malla 230-400, utilizando una mezcla de EtOAc/MeOH 95:5 que contenía 0.5% NH OH (28%). El residuo se disolvió en acetona y se acidificó con HCI/Et20; el precipitado así formado se recuperó mediante filtración por succión para producir 3.2 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. C35H46N40.2HCI PM = 611.70 IR: (KBr) 3422, 2928, 2852, 2659, 1647, 1546 crn"1.
EJEMPLO 34 ((S)-l-ciclohexil-etiQ-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmet¡l-quinolin- 4-carboxílico Sintetizado a partir del compuesto de la descripción 11 y siguiendo el procedimiento de la descripción 13. C29H36N40 PM = 456.63 EJEMPLO 47 ((S)-l-ciclohexil-etiQ-amida de ácido 3-,4-(3-dietilamino-propanoiQ- p¡perazin-1-ilmet¡ll-2-fenil-quinolin-4-carboxíl¡co 0.4 g (0.88 mmoles) de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 34), 0.5 g (1.3 mmoles) de HBTU, 360 microlitros (2.5 mmoles) de trietilamina y 240 mg de ácido 3-dietilaminopropiónico se disolvieron en 10 ml de THF anhídrido y se agitaron 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se concentró hasta resecarse y el residuo se disolvió en 20 ml de EtOAc y se lavó con agua, luego con NaOH acuoso 0.5 N y una vez más con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO , se concentró hasta resecarse. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 90/10). Las fracciones que contienen el compuesto deseado se concentraron y el residuo se cristalizó a partir de éter di-isopropílico para producir 250 mg (rendimiento 48.7%) del compuesto del título como cristales blancos. C36H4 N5?2 PM = 583.82 EJEMPLO 53 Hexafluorfosfato de ( 4-r4-((S)-1 -Ciclohexil-etilcarbamoiD-2-fenil-quinolin- 3-ilmetin-piperaz¡n-1-iQ-dimetilamino-metilen)-dimetil-amonio • 5 50 mg (0.11 mmoles) de piperazina del ejemplo 34 se hicieron reaccionar con 62 mg (0.16 mmoles) de HBTU y 18 mg (0.17 mmoles) de trietilamina en una mezcal de 1.2 ml de THF anhídrido y 1 ml de CH2CI2. Esta mezcla se agitó 48 horas a temperatura ambiente, luego se concentró hasta resecarse. El residuo se disolvió en 1 ml de agua y 1 ml de acetato de etilo. La 10 fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO4, se concentró hasta resecarse. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice CH2CI2/MeOH: 95/5 para producir 43 mg del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento 55.8%). 15 C36H49N5O. PF6 PM = 700.75 • EJEMPLO 55 ((S)-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 3-(4-Amino-piperidin-1-ilmetiQ-2-fenil- 20 quinolin-4-carboxílico 0.477 g (1 mmoles) de ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(4- oxo-piperidin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 18), 0.462 g (6 mmoles) de acetato de amoniaco se disolvieron en 10 ml de metanol y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego 0.08 g de cianoborohidruro de sodio se añadieron y la mezcla se agitó una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y el precipitado formado se filtró. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. El sólido recogido se disolvió en cloruro de metileno, emergieron ambas fases orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se concentraron hasta resecarse. El residuo se purificó mediante cromatografía microinstantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeO/NH OH: 90/10/1) para producir 47 mg del compuesto del título como un sólido blanco(rendimiento ca 10%). C3?H34N40 PM = 478.64 EJEMPLO 66 ((S)-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 3-p ,4'.B¡piperidinil-1 '-ilmetil-8-bromo- 7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-carboxílico Preparado como se explicó en el ejemplo 2 a partir de 2 g (3.7 mmoles) de ácido 3-[1 ,4']bip¡peridiníl-1 '-ilmetil-8-bromo-7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto de la descripción 29), 1.55 ml (11.1 mmoles) de trietilamina (TEA) 1.82 g (4.8 mmoles) de O-benzotriazol-1-il- N,N,N',N'-tetrametiluroniohexa-fluorofosfato (HBTU) y 0.75g (5.5 mmoles) de (S)-l-fenil-propilamina. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice malla 230-400, utilizando una mezcla de EtOAc/MeOH 95:5 que contenía 0.5% NH4OH (28%) para producir 0.4 g del compuesto del título. Después de la trituración con /'Pr20, se recuperaron 0.3 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. PM = 655, 68 IR: (KBr) 3278, 2936, 1641 , 1276, 1073, 845, 702cm"1.
EJEMPLO 67 Clorhidrato de ((S)-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 3-ri ,4'.Bipiperid¡nil-1'- ilmetil-7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 0.2 g (0.31 mmoles) de ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiperid¡n¡l-1 '-ilmetil-8-bromo-7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 66) y 0.43 ml (0.31 mmoles) de TEA se disolvieron en 100 ml de EtOH. Se agregaron 20 mg de 10% de paladio sobre carbón vegetal bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se hidrogenó a 0.0703 kg/cm2 manométrico durante 3 horas. El catalizador se filtró, el solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea por gradientes sobre gel de sílice malla 230-400, utilizando EtOAc que contenía 0.05% de NH OH (28%) como eluyente de partida, y una mezcla de EtOAc/MeOH 95:5 que contenía 0.05% de NH OH (28%) como eluyente final. El residuo se disolvió en acetona y se acidificó con HCI/Et20; el precipitado así formado se recuperó mediante filtración por succión para producir 0.1 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. C37H44N402 PM = 576.78 IR: (KBr) 3239, 2943, 2530, 1619, 1534, 1222, 1027, 844, 703cm"1.
EJEMPLO 72 ((S)-1-c¡clohexil-etiQ-amida de ácido 3-r4-(3,4-Dioxo-2-pirrolidin-1 -il- ciclobut-1-eniQ-piperazin-1-ilmet¡H-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 0.25 g (0.55 mmoles) de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 34) y 0.24 g (0.55 mmoles) de 3,4-di-N-butoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (Aldrich) se agitaron en 3 ml de etanol a temperatura ambiente durante 7 horas. Luego, 0.15 g (2.2 mmoles) de pirrolidina se agregaron y se continuó la agitación durante una noche. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (C^C /MeOH: 98/2). Después, la concentración de las fracciones deseadas se purificó una vez más mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc como eluyente). Después de la concentración de las fracciones deseadas, el residuo se recristalizó a partir de éter di-isopropílico para producir 0.180 g (rendimiento 54%) del compuesto del título como cristales blancos. PM = 605.78 EJEMPLO 75 ((S)-l-cilcohetil-etiQ-amida de ácido 3-(4-metilt¡ocarbamoil-piperazin-1- ilmet¡l)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico f 10 0.4 g (0.87 mmoles) de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 2- fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 34) se disolvieron en 10 ml de cloruro de metileno y se añadieron 0.09 g de metilisotiocianato. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y el solvente se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante 15 cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/heptano: 95/5) para producir 0.43 g (rendimiento 92%) del compuesto del título como cristales blancos. • C31H39N5OS PM = 529.75 EJEMPLO 76 ((S)-l-ciclohexil-etiQ-amida de ácido 3-r4-(1-cianoimino-1-pirrolidin-1-il- metiQ-piperazin-1 -ilmetil. -2 -fenil-quinolin-4-carboxílico 5 0.25 g (0.45 mmoles) de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3- [4-(1 -cianoimino-1 -metilsulfanil-metil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4- carboxílico (compuesto de la descripción 15) y 1.5 ml de pirrolidina se calentaron bajo reflujo durante 2 horas. El exceso de pirrolidina fue retirado in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel f 10 de sílice (EtOAc/CH2CI2: 80/20). Después de la concentración de las fracciones deseadas, el residuo se cristalizó a partir de éter di-isopropílico para producir 0.195 g (rendimiento 75%) del compuesto del título como cristales blancos.
C35H43N70 15 PM = 577.77 EJEMPLO 78 • ((S)-1-ciclohex¡l-etiQ-amida de ácido 3-F4-(1 -metil¡mino-1 -p¡rrol¡din-1-¡l- metiQ-pipTrazin-1-ilmetin-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 20 0.2 g (ca 0.3 mmoles) de la sal cruda de la descripción 17 se disolvió en 10 ml de acetonitrilo y se añadieron 1 g de pirrolidina y 1.5 g de KF. La mezcla se puso bajo reflujo durante una noche. Después de la concentración prolongada bajo vacío, el residuo se disolvió en cloruro de metileno y el sólido se filtró y descartó. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc. MeOH/NH4OH: 90/10/1 ). Después de la concentración de las fracciones deseadas, el residuo se cristalizó a partir de éter dietílico para producir 0.120 g (rendimiento 71 %) del compuesto del título como un sólido amorfo blanco. C35H46N60 PM = 566.79 EJEMPLO 82 ((S)-l-ciclohexil-etiQ-amida sesqui-p-tol?ensulfanato de ácido 3-(4- carbamimidoil-p¡perazin-1-ilmetiQ-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 0.3 g (0.66 mmoles) de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico (compuesto del ejemplo 34), 0.313 g (0.94 mmoles) de p-toluensulfonato de benzotriazol-1-carboxamidinio (reactivo descrito en Synthetic Communications, 1995, 25 (8), 1173-1186), 0.167 ml (0.94 mmoles) de diisopropiletilamina se agitaron durante tres días. La adición del éter dietílico llevó a la formación de un precipitado que se trituró más con éter dietílico. El sólido blanco se purificó mediante dos cromatografías instantáneas sucesivas sobre gel de sílice, eluyendo primero con CH2CI2/MeOH: 90/10, luego con CH2CI2/Me0H/NH40H: 90/10/1. La concentración de las fracciones deseadas dio un sólido que se trituró con éter dietílico para producir 0.225 g del compuesto del título como una sal de ácido p-toluensulfónico. El análisis de los espectros de RMN sugirieron que ocurrió el equivalente 1.6 de ácido para una molécula de compuesto madre (en el cuadro 2, la RMN se refiere al compuesto madre). CsoHssNßO 1.5C7H803S PM = 757.00 EJEMPLO 84 ((S)-l-ciclohexil-etiQ-amida de ácido 3-r4-(1-metansulfonilimino-1- pirrolidin-1-il-metiQ-piperazin-1 -ilmetin-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 0.46 g (0.76 mmoles) de ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(1 -metansulfonilimino-1 -metilsulfanil-metil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico crudo (compuesto de la descripción 16) y 5 ml de pirrolidina se calentaron bajo reflujo durante 5 horas. El exceso de pirrolidina fue removido in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH: 97/3). Después de la concentración de las fracciones deseadas, el residuo se cristalizó en éter d¡-isopropílico para producir 0.310 g (rendimiento 65%) del compuesto del título como cristales blancos. PM = 630.85 EJEMPLO 85 Ácido 4-{4-.4-((S)-2 -metil-1 -fenil-propilcarbamoiQ-2 -fenil-quinolin-3- ilmetil.-Piperazin-1-il)-4-oxo-butírico 5 200 mg (0.42 mmoles) de ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 2- fenil-3-piperazin-1-ilmetil-quinol¡n-4-carboxíl¡co (compuesto de la descripción 13) se disolvieron en 5 ml de acetona y se añadieron 42 mg de anhídrido succínico. La mezcla se puso bajo reflujo durante 10 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con 50 ml CH2CI2, se lavó tres veces con 30 10 ml de agua, se secó sobre MgS0 , se concentró hasta resecarse. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH: 90/10) para producir 130 mg del compuesto del título como cristales blancos (rendimiento 54%). C35H38N404 15 PM = 578.71 EJEMPLO 90 • ((S)-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 2-fenil-3-(4-sulfamoil-piperazin-1- ilmetiQ-quinolin-4-carboxílico 20 3.0 g (5.78 mmoles) de ácido 2-fenil-3-(4-sulfamoil-piperazin-1- ilmetil)-quinolin-4-carboxílico crudo (compuesto de la descripción 25) se disolvieron en 150 ml de una mezcla 1 :1 de CH2CI2 y THF seco; 2.41 ml ___!_________________ (17.34 mmoles) de trietilamina (TEA) y se añadieron 4.38 g (11.56 mmoles) de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexa-fluorofosfato (HBTU) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. 1.56 g (11.56 mmoles) de (S)-1-fenil-propilamina, disuelta en 20 ml de CH2CI2 seco, se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a 50°C durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse y el residuo se recogió con EtOAc, se lavó con H2O y NaOH 1 N, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta resecarse. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice malla 230-40, utilizando una mezcla de EtOAc/hexano 8:2. Después de la trituración con /Pr20, se recuperó 1.05 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. C3?H33Nd04S PM = 543.69 IR: KBr) 3270, 3060, 2967, 1959, 1644, 1537, 1492, 1455, 1354, 1163, 949, 764, 702 cm"1.
EJEMPLO 91 ((S)-1 -fenil-propiQ-amida de ácido 3-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1- ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 1.4 g (2.85 mmoles) de ácido 3-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico crudo (compuesto de la descripción 26) se disolvió en 100 ml de una mezcla 1 :1 de CH2CI2 y THF seco; 1.19 ml (8.55 mmoles) de trietilamina (TEA) y se agregaron 2.16 g (5.70 mmoles) de O- benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluron¡ohexa-fluorofosfato (HBTU) y la f mezcla de reacción se enfrió a 0°C. 0.77 g (5.70 mmoles) de (S)-1-fenil- 5 propilamina, disuelta en 15 ml de CH2CI2 seco, se agregaron gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a 50°C durante 4 horas. El solvente se evaporó in vacuo hasta resecarse y el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con H2O y NaOH 1 N, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta resecarse para producir un material crudo que se A 10 purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice malla 230-400, utilizando una mezcla de EtOAc/hexano 8:2. Después de la trituración con /P^O, se recuperaron 0.3 g del compuesto del título como un polvo blanco. C3?H33Nd04S 15 PM = 543.69 IR: (KBr) 3315, 3059, 2965, 2813, 1955, 1661, 1638, 1533, 1491, 1455, 1349, 1152, 947, 748, 702 cm"1. • _________ O Oí O Oí CUADRO 1 R3=Ph LO oo CN "r- oo r— i-» oo r— • cfl o o s od o o-" •fl•fl- o uí ?o m co o s> CM c + • CO LO co oo cn o CM CM CN Ni O Oí n 117-119 150-152 149-151 197-199 157-159 142-144 95-105 208-210 -1.37(c=0.55) 180-182 sólido amorfo o Oí Ol o n Oí O n cn NJ O n n 76 77 78 79 80 81 83 84 O n cn II 00 oo O ?o co C Í m co m O O X O •fl- LO f o cn o CUADRO 2 1H RMN datos de compuestos de ejemplos del cuadro 1 • N. O cn o cn o cn O cn cn o cn o n n 41 d (CDCI3): 0.95-2.95(26H); 2.64-3.32(16H); 3.95(1 H); 4.11(1H); 4.38(1H); 6.82(1Hex con D20); 7.42-7.20(6Har); 7.61- 7.87(2Har); 8.18(1 Har). 42 d (CDCI3): 0.92-1.94(17H); 1.29(3H); 2.04(1 H); 2.43(4H); 2.53(1 H); 2.79(1 H); 3.52-3.82(6H); 4.28(1 H); 7.34-7.55(5Har); 7.60(1 Har); 7.72(1 Har); 8.00-8.30(2Har y 1 Hex con D2Q). 43 d (CDCI3): 0.95-2.07(23H y 1 Hex con D20); 1.28(3H); 2.13-2.45(2H); 2.53(1 H); 2.77(2H); 3.68(3H); 4.25(1 H); 7.33-7.67(6Har); 7.75(1 Har); 8.10(2Har); 7.70-8.20(1 Hex con D2Q). 44 d (CDCI3): 0.94-2.02(27H); 2.30-2.61 (2H); 2.98-3.40(4H); 3.73(2H); 4.25(1 H); 7.32-7.52(5Har); 7.56(1 Har); 7.72(1 Har); 7.60- 7.80(1 Hex con D2Q); 8.06(1 Har); 8.13(1 Har). 45 d (CDCI3): 0.92-1.15(9H); 1.20-1.70(6H); 1.80-2.12(3H); 2.22(1 H); 2.40(1 H); 3.08(2H); 3.23(2H); 3.50(1 H); 3.15(1H); 5.31(1 H); 7.21-7.62(11 Har); 7.20(1 Har); 7.33-8.22(2Har y 1 Hex con D2Q). 46 d (CDCI3): 1.00-1.49(5H); 1.28(3H); 1.47(1H); 1.60-1.97(5H); 2.09-2.47(4H); 2.21 (6H); 3.01 (2H); 3.36(4H); 3.73(2H); 4.27(1 H); 7.06(1 Hex con D2Q); 7.38-7.56(5Har); 7.60(1 Har); 7.75(1 Har); 8.02(1 Har); 8.16(1 Har). 47 d (CDCI3): 0.85-1.38(5H); 1.03(6H); 1.28(3H); 1.44(1 H); 1.60-1.95(5H); 2.19(4H); 2.35-2.67(6H); 2.78(2H); 3.24(2H); 3.38(2H); 3.74(2H); 4.48(1 H); 7.07(1 Hex con D2Q); 7.34-7.59(5Har); 7.63(1 Har); 7.78(1 Har); 8.02(1 Har); 8.14(1 Har). 48 d (DMSOdß): 0.93-1.35(5H), 1.16(3H); 1.48(1 H); 1.58-1.92(5H); 1.98-2.29(4H); 2.24(3H); 2.40(8H); 3.07(2H); 2.96-3.65(4H); 3.58(2H); 4.02(1 H); 7.40-7.91 (8Har); 8.04(1 Har); 8.60(1 Hex con D2Q). 49 d (DMSO): 0.95(3H); 1.10(2H); 2.00-1.50(9H); 2.22(1 H); 2.41(1 H); 2.59(1 H); 2.81 (1 H); 3.55(2H); 5.10(1 H); 7.59-7.25(1 Har); S 7.75(2Har); 8.01 (1 Har); 8.83(1 Hex con D2Q). 50 d (DMS0+TFA 353 K): 1.00(3H); 1.30-1.10(6H); 1.89-1.50(17H); 2.02(2H); 3.20-2.80(7H); 4.00(1H); 4.20(2H); 7.61 -7.51 (3Har); 7.65(Har); 7.88(1 Har); 7.98(1 Har); 8.10(1 Har); 8.65(1 Hex con D2Q). 51 d (DMSOd6): 0.90-1.35(5H); 1.14(3H); 1.46(1 H); 1.55-1.90(5H); 2.03(4H); 2.22-2.52(8H); 3.15(4H); 3.42-3.70(6H); 3.99(1 H); 7.32-8.12(6Har); 8.53(1 Hex con D2Q). 52 d (DMSOd6): 0.95-1.35(5H); 1.20(3H); 1.46(1H); 1.58-1.88(5H); 2.05(2H); 2.87(4H); 3.03-3.30(4H); 3.60(2H); 4.01 (1H); 6.86(1 H); 7.30-8.10(10H y I Hex con D2Q); 8.54(1 Hex con D2Q). 53 d (DMSOd6): 0.95-1.32(5H); 1.17(3H); 1.47(1 H); 1.55-1.95(5H); 2.26(4H); 2.82(12H); 3.03(4H); 3.62(2H); 4.01 (1 H); 7.38- 7.88(8Har); 8.03(1 Har); 8.54(1 Hex con D2Q). 54 d (DMSOd6): 0.95-1.37(5H); 1.17(3H); 1.46(1H); 1.57-1.92(5H); 2.08(4H); 3.30(4H); 3.55(2H); 4.02(1 H); 7.32-7.91 (8Har); 8.02(1 Har); 8.53(1 Hex con D2Q).
N. O cn cn N. O cn cn 8.47(1 Hex con D2Q). 70 d (CDCI3): 0.80-1.44(4H); 1.04(3H); 1.53-2.29(7H); 2.50(1 H); 2.89(2H); 3.20(2H); 3.63(2H); 4.02(1 H); 4.49(1 Hexcg con D20); 5.29(1 H); 7.18-7.55(10Har); 7.74(1Har); 8.10(2Har); 8.74(1Hex con D20). 71 d (CDCI3): 1.01(3H); 1.26(2H); 1.41-1.68(2H); 1.35-2.30(6H); 3.06(2H); 3.62(2H); 4.99(1 Hex con D20); 5.26(1 H); 7.22- 7.50(10Har); 7.73(1Har); 7.41(1 Hex con D2Q); 8.02(1 Har); 8.12(1Har) 72 d (CDCI3): 0.98-1.39(5H); 1.28(3H); 1.49(1 H); 1.63-1.98(9H); 2.30(4H); 3.47(4H); 3.64(4H); 3.71 (2H); 4.24(1 H); 6.54(1 Hex CON D2Q); 7.35-7.53(5Har); 7.60(1 Har); 7.73(1 Har); 7.94(1 Har); 8.12(1 Har) 73 d (CDCI3): 0.99-1.37(5H); 1.27(3H); 1.48(1 H); 1.63-1.90(5H); 2.23(4H); 2.93(3H); 3.19(4H); 3.70(2H); 4.24(1 H); 4.84(1 Hex con D2Q); 6.55(1 Hex con D2Q); 7.36-7.52(5Har); 7.59(1 Har); 7.73(1 Har); 7.94(1 Har); 8.13(1 Har). 74 d (CDCI3): 0.98-1.37(5H); 1.26(3H); 1.42(1 H); 1.24-1.93(5H); 2.20(4H); 3.21 (4H); 3.25(2H); 3.75(2H); 3.95(2H); 4.26(1 H); 7.32- 7.67(5Har y 1Hex con D2Q); 7.58(1 Har); 7.73(1 Har); 8.03(1 Har); 8.13(1 Har). 75 d (CDCI3): 0.96-1.32(5H); 1.25(3H); 1.43(1 H); 1.63-1.91 (5H); 2.22(4H); 3.07(3H); 3.54(4H); 3.71 (2H); 4.25(1 H); 5.58(1 Hex con D2Q); 6.90(1 Hex con D2Q); 7.38-7.52(5Har); 7.58(1 Har); 7.72(1 Har); 8.92(1 Har); 8.10(1 Har) 76 d (CDCI3): 1.00-1.35(5H); 1.28(3H); 1.45(1 H); 1.63-1.93(9H); 2.29(4H); 3.18(4H); 3.33(4H); 3.73(2H); 4.22(1 H); 6.65(1 Hex con O D20); 7.42-7.52(5Har); 7.61(1 Har); 7.71(1 Har); 7.76(1 Har); 8.13(1 Har). CD 77 d (DMSOdß): 0.98(3H); 1.03-2.00(5H); 1.8(2H); 2.05-2.62(2H); 2.95-3.72(8H); 5.08(1 H); 6.16(1 Hex con D20); 7.17-7.70(12Har); 7.77(1 Har); 8.02(1 Har); 9.12(1 Hex con D2Q). 78 d (CDCI3): 0.96-1.40(5H); 1.30(3H); 1.51(1H); 1.62-1.87(5H); 1.88-2.03(4H); 2.20-2.42(4H); 2.85,2.87(3H,2 formas); 2.98- 3.15(4H); 3.38-3.62(4H); 3.75(2H); 4.23(1 H); 6.27(1 Hex con D2Q); 7.38-7.81 (7Har); 7.92(1 Har); 8.15(1 Har); 79 d (CDCI3): 0.93(3H); 1.19(3H); 1.05-1.65(8H); 1.68-1.83(4H); 1.90-2.55(8H); 3.52(2H); 5.14(1 H); 7.33-7.60(1 Har); 7.71 (1 Har); 8.00(1 Har); 8.11(1 Har); 8.47(1 Hex con D2Q). 80 d (CDCI3): 0.94(3H), 1.08(6H); 1.17(3H); 1.86(4H); 2.23(1 H); 2.46(2H); 2.63(4H); 2.83(2H); 3.02(2H); 3.172H); 3.53(2H); 5.14(1 H); 7.29-7.55(1 Har y 1 Hex con D2Q); 7.73(1 Har); 7.91 (1 Har); 8.13(1 Har). 81 d (CDCI3): 0.99-1.38(5H); 1.30(3H); 1.49(1 H); 1.57-1.99(9H); 2.18-2.38(4H); 3.22-3.37(4H); 3.75(2H); 4.25(1 H); 6.28(1 H); 6.63(1 Hex con D2Q); 7.37-7.55(5Har); 7.60(1 Har); 7.74(1 Har); 7.98(1 Har); 8.14(1 Har). 82 d (DMSOd6): 0.951-1.32(8H); 1.32(1 H); 1.57-1.86(5H); 2.15-2.36(4H); 2.29(3H); 2J7(2H); 3.11 (2H); 3.60(2H); 4.00(1 H); 7.11(2Har); 7.27(2Hex con D2Q); 7.48(2Har); 7.49-7.615Har); 7.62(1 Har); 7.882Har); 8.03(1 Har);8.57(3Hex con D2Q). 83 d (CDCI3): 0.98-1 ,36(5H); 1.28(3H); 1.45(1 H); 1.60-1.95(5H); 2.08-2.27(4H); 2.47-2.66(4H); 3.00(1 Hex CON D2Q); 3.23(2H); o cn cn Ni O cn cn CUADRO 3 Nombres químicos de los compuestos madre de los ejemplos del cuadro 1 (nombres generados por Beilsteíns's Autonom) Ejemplo Nombre químico 1 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-(4-C¡clohexil-piperazin-1 -ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico ( (S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 2-Fenil-3-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-quinolin-4-carboxíl¡co ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(4-Benzil-piperazin-1 -¡lmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(4-lsopropil-piperazin-1 -ilmet¡l)-2-fen¡l-quinolin-4-carboxílico ((S)-1- ciclohex¡l-etil)-amida de ácido 3-(4-Fenet¡l-piperaz¡n-1-ilmet¡l)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 6 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(3-Metil-butil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4- carboxílico ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(3,3-Demetil-butil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 8 ((S)-1-fenil-propil)-am¡da de ácido 3-[4-lsobutil-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinol¡n-4-carboxíl¡co 9 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-(4-Ciclohexilmetil-piperazin-1 -ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 10 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(2-Etil-butil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 11 ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-[(Acetil-metil-amino)-fenil-piperidin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin- carboxílico 12 ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(4-Oxo-1-fenil-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]dec-8-ilme.¡l)-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 13 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-¡lmet¡l-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 14 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiper¡dinil-1 '-ilmetil-2-fen¡l-quinolin-4-carboxílico 15 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-{4-[2-Hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-1 -ilmetil}-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 16 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4- carboxílico ro o cn cn 32 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 33 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(1-Metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 34 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-Fenil-3-p¡perazin-1-ilmetil-quinolin-4-carboxílico 35 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-{[Bis-(2-dietilamino-etil)-amino]-metil}-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 36 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(4-Carbamoil-piperidin-1 -ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 37 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(4-Etil-piperazin-1 -ilmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 38 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidin-1 -ilmetil]-2- fenil-quinolin-4-carboxílico 39 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-Oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -¡l)-piperidin-1 -ilmetil]- 2-fenil-quinolin-4-carboxíl¡co 40 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-{[Metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amino]-metil}-2-fenil-quinolin-4- co carboxílico 41 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{[Bis-(2-dietilamino-etil)-amino]-metil}-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 42 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(4-Morfolin-4-il-piperid¡n-1 -ilmet¡l)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 43 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(4-Hidrox¡-[1 ,4']bipiperidinil-1 '-ilmetil-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 44 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(3-Dietilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-fenil-quinol¡n-4- carboxílico 45 ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(3-Dietilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxíllco 46 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etanoil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 47 ((S)-1- ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-propanoil)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil- quinolin-4-carboxílico IN. O cn cn 48 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-etanoil]-piperazin-1 -ilmetil}-2- fenil-quinolin-4-carboxílico 49 ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(Hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 50 Ácido 3-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-ilmetil-2-fenil-quinolin-4-carboxíl¡co 51 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(3-Morfolin-4-il-propano¡l)-piperaz¡n-1-ilmetil]-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 52 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-1 H-lmidazol-4-il-petanoil)-piperazin-1 -ílmetil]-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 53 (4-[4-((S)-1-Cicloexil-etilcarbamoil)-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-piperazin-1-il]-dimetilamin-metilen)- dimetil-ammonio 54 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-Morfol¡n-4-ilmetil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 55 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-(4-Amino-piperid¡n-1 -ilmetil)-2-fen¡l-quinolin-4-carboxílico 56 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 2-Fenil-3-(4-p¡ridin-2-il-piperazin-1 -ilmet¡l)-qu¡nolin-4-carboxílico 57 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-{[Bis-(2-metoxi-etil)-am¡no]-met¡l}-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 58 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-{[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 59 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 2-Fenil-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-quinolin-4- carboxílico 60 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-((3R,5S)-3,5-D¡met¡l-piperazin-1 -ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 61 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-(1 ,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 62 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1 -¡l)-piperidin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 63 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-(3-Oxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-2-fen¡l-quinolin-4- carboxílico o n cn 64 ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(2,4-Dioxo-1 ,3,8-triaza-esp¡ro[4.5]dec-8-ilmet¡l)-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 65 Benzilamida de ácido 3-[4-(1-Metil-piperidin-4-¡l)-piperazin-1-ilmet¡l]-2-fen¡l-quinolin-4-carboxílico 66 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-ilmetil-8-bromo-7-metoxi-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 67 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-ilmetil-7-metoxi-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 68 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-(7-Metil-2,7-diaza-espiro[4.4]non-2-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 69 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-am¡da de ácido 3-[1 ,4']B¡piper¡dinil-1 '-ilmet¡l-2-fen¡l-quinolin-4-carboxílico 70 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(2-Oxo-tetrahidro-pirimidin-1 -il)-piperidin-1 -ilmet¡l]-2-fen¡l- quinolin-4-carboxílico 71 ((S)-1-fenil-propil)-amida de ácido 3-(2-Oxo-1 ,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico Ül 72 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(3,4-D¡oxo-2-p¡rrol¡din-1-il-ciclobut-1-enil)-piperaz¡n-1- ilmetil-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 73 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(1 -Cianoimino-1 -met¡lamino-metil)-piperazin-1 -ilmetil-2- fenil-quinolin-4-carboxílico 74 ((S)-1-ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(4,5-Dihidro-tiazol-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 75 Acido 3-(4-Metiltiocabamoil-piperazin-1-¡lmetil)-2-fenil-quinolin-4-carboxíl¡co ((S)-1 -ciclohexil-etil)- amida 76 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(1 -Cianoimino-1 -pirrolidin-1 -il-metil)-piperazin-1 -ilmetil-2- fenil-quinolin-4-carboxílico 77 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(2-Oxo-imidazolidin-1 -il)-piperidin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin- 4-carboxílico 78 ((S)-1 -ciclohexil-et¡l)-amida de ácido 3-[4-(1 -Metilimino-1 -pirrolidin-1 -il-metil)-piperazin-1 -ilmetil]-2- fenil-quinolin-4-carboxílico o cn cn 79 ((S)-2-metil-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-ilmetil-2-fenil-quinolir?-4-carbo?[l¡co 80 ((S)-2-metil-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[4-(3-Dietilamino-propanoil)-piperazin-1 -¡lmet¡l]-2-fen¡l- quinolin-4-carboxílico 81 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(2-Nitro-1 -pirolidin-1 -il-vinil)-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil- quinolin-4-carboxílico 82 ((S)-1 -ciclohexil-et¡l)-amida de ácido 3-[4-(Carbamimidoil-piperazin-1 -ilmetil]-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 83 Acido 4-{4-[4-((S)-1-Ciclohexil-etilcarbamoil)-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-p¡perazin-1-il}-4-oxo-butírico 84 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[4-(1 -Metansulfonilimino-1 -pirrolidin-1 -il-metil)-piperazin-1 - ilmetil]-2-fenil-quinol¡n-4-carboxílico 85 Acido 4-{4-[4-((S)-1 -Metil-1 -fenil-propilcarbamoil)-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-piperazin-1 -il}-4-oxo- butírico 86 Acido 2-(1 -{4-[4-((S)-2-Metil-1 -fenil-propilcarbamoil)-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-piperazin-1 -il}- metanoil)-benzoico 87 Acido 2-(1-{4-[4-((S)-1-Ciclohexil-etilcarbamoil)-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-piperazin-1-il}-metanoil)- benzoico ? 88 ((S)-1 -ciclohexil-etil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-ilmetil-7-metoxi-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 89 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipipepdinil-1 '-ilmetil-8-cloro-7-hidroxi-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 90 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-(4-dimetlsulfamoil-piperazin-1 -ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 91 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-1 -ilmetil)-2-fenil-quinolin-4- carboxílico 92 Acido {4-[4-((S)-1-Ciclohexil-etilcarbamoil)-2-fenil-quinolin-3-ilmetil]-piperazin-1-il}-metanoil)- acético 93 ((S)-2-metil-1 -fenil-propil)-amida de ácido 2-Fenil-3-(4-piperazin-1 -il-piperidin-1 -ilmetil)-qu¡nolin-4- carboxílico cn 94 ((S)-1-ciclohexil-et¡l)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiper¡dinil-1'-¡lmet¡l-2-fenil-quinolin-4-carboxílico 95 ((S)-1 -fenil-propil)-amida de ácido 3-[1 ,4']Bipiperidinil-1 '-ilmetil-7-hídroxi-2-fenil-quinolin-4- carboxílico -vl

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto o un solvato o una sal del mismo de la fórmula (I): (I) en donde, Ar es un arilo sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquidienilo de C5.7 o un grupo cicloalquilo de Cs.7 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, alquilo de C-?-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3.7; R-i representa hidrógeno o hasta tres sustltuyentes opcionales seleccionados de la lista que consiste de: alquilo de C-i .6, alquenilo de C-?-6, arilo, alcoxi de C-?-6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, alcoxicarbonilo de C1-6, trifluorometilo, aciloxi, amino o mono- y di-alquilamino de C?.6; R2 representa una porción -(CH2)n-NY-?Y2, en donde n es un entero en la escala de 1 a 9, Y-i y Y2 se seleccionan independientemente de alquilo de C-i .6; alquilo de C-?.6 sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilamino de C-.-6 o bis(alquil)amino de C-i ._; cicloalquilo de C3.6; azacicloalquilo de C_µ6_ alquenilo de C1-6. arilo o arilalquilo de C1-6 o Yi y Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo hiterocíclico de anillo sencillo o fusionado ligado a N opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de C1-6 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3- , cicloalquilalquilo de C4.7; arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico aromático de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido; y R4 representa hidrógeno o alquilo de C1-6 R5 representa hidrógeno o halógeno.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar representa fenilo opcionalmente sustituido, fenilo o ciciohexilo no sustituidos.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Ar representa ciciohexilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Ar representa fenilo.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R representa alquilo de Cl-6-
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R1 representa hidrógeno o alcoxi de C1.6.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R-i representa hidrógeno. _________
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R-i representa metoxi o hidroxi.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R5 representa hidrógeno.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R5 es cloro o bromo.
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque NY?Y2 representa un grupo heterocíclico de anillo sencillo o fusionado ligado a N opcionalmente sustituido.
12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque -NY-|Y2 es un grupo piperazinilo sustituido o no sustituido.
13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque -NY?Y2 es un grupo de fórmula (a), (b), (c) o (d): (a) (b) en donde Ti representa isopropilcarbonilo, hidroxietilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo, isopropilo, fenetilo, 1 -piperidinilo, hidroxietoxietilo, (4-hidroxi)-1-piperidinilo, 4-piperidinilo, (1-metil)-4-piperid¡nilo, dimetilaminometilcarbonilo, dietilaminoetilcarbonilo, (4-metil)-1 -piperazinilmetilcarbonilo, 4-morfoliniletilcarbonilo, amino, (4-metíl)-1 -piperazinilo, 1 -piperazinilo, N-metil-N'-cianocarboxamidina, 2-tiazolinilo, pirrolidinil-N-cianometilenimina, pirrolidinil-N-metilmetilenimina, 1 -pirrolidinil-2-nitrovinilo, carboxamidina, carboxietilcarbonilo, pirrolidinil-N-metilsulfonilmetilenimina, (2-carboxi)-fenilcarbonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, carboximetilo; (c) (d) en donde T-i junto con T2 y los átomos a los cuales está unido forman un grupo heterocíclico de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido y ya sea T3 junto con T4 forman un grupo heterocíclico de anillo sencillo o fusionado opcionalmente sustituido.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Ti representa uno de los siguientes grupos: en donde R6 representa H o un alquilo inferior, m es un entero de 1 a 5 y R y Rs representan un alquilo inferior, o juntos forman un heterociclo, Q-i representa ácido 2-ftálico, un ácido carboxílíco de C-?-6 saturado o no saturado o un heterociclo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado además porque T-i representa una porción de la fórmula (a).
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado además porque T-i representa una porción de la fórmula (b).
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado además porque T-i representa una porción de la fórmula (c).
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado además porque T-i representa una porción de la fórmula (d).
19.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque R3 es un grupo fenilo.
20.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado además porque R4 es hidrógeno.
21.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es fenilo o ciciohexilo, R es metilo, etilo o ¡sopropilo, Ri es hidrógeno o metoxi o hidroxi, R2 es una porción (CH2)n en donde n es 1 , 2, 3 ó 4, R3 es fenilo y R es hidrógeno y -NY-|Y2 es: (i) un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, en especial una porción de la fórmula (a) definida con anterioridad; (¡i) una porción de la fórmula (b) definida con anterioridad; o (iii) una porción de la fórmula (c) definida con anterioridad; o (iv) una porción de la fórmula (d) definida con anterioridad. ^^¿^2______S
22.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es ciciohexilo, R es metilo, etilo o ¡sopropilo, Ri es hidrógeno o metoxi o hidroxi, R2 es una porción (CH2)n-NY?Y2 en donde n es 1 , R3 es fenilo y R es hidrógeno y -NY-|Y2 es: (i) un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, en especial una porción de la fórmula (a) definida con anterioridad; (¡i) una porción de la fórmula (b) definida con anterioridad; o (ii¡) una porción de la fórmula (c) definida con anterioridad; o (iv) una porción de la fórmula (d) definida con anterioridad.
23.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de cualquiera de los ejemplos 1 a 95, como se describe en la presente.
24.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de cualquiera de los ejemplos 20, 29, 32, 33, 34, 46, 47, 48, 53, 55, 62, 67, 78, 79, 80, 81 y 95.
25.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo y/o solvato del mismo, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) o un derivado activo del mismo: ..^ >__...__ en donde R'i, R'2l R'3 y R's son R1 ( R2l R3 y R5 respectivamente como se definió con relación a la fórmula (I) o un grupo que puede convertirse a R1, R2, R3 y Rs respectivamente; con un compuesto de la fórmula (lll): en donde R', R'4 y Ar' son R, R4 y Ar como se define por la fórmula (I) o un grupo o átomo que puede convertirse a R, R4 y Ar respectivamente, para formar un compuesto de la fórmula (Ib): en donde Ar', R', R'1, R'2l R'3, R'4 y R's son como se definió con anterioridad, y después de la realización de uno o más de los siguientes pasos opcionales: (i) convertir cualquiera de Ar', R', R'1, R'2, R'3, R'4 y R's a Ar, R, R1 ( R2, R3. R4 ó Rs respectivamente, según se requiera, para obtener un compuesto de la fórmula (I); (ii) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y (iii) preparar una sal del compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato del mismo.
26.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o ___________ 1 5 solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27.- Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa.
28.- Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento o profilaxis de las condiciones primarias y secundarias.
29.- El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de las condiciones primarias y secundarias en mamíferos humanos. ?_____I RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto, o un solvato o una sal del mismo, de la fórmula (I): en donde Ar es un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquidenilo de C5.7, o un grupo cicloalquilo de C5.7 opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico aromático de un solo anillo o de anillo fusionado opcionalmente sustituido; R es hidrógeno, alquilo de C-?__ lineal o ramificado, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C3.7, R-i representa hidrógeno o hasta tres sustituyentes opcionales seleccionados de la lista que consta de: alquilo de C?_6, alquenilo de C^, arilo, alcoxi de C1J3, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, alcoxicarbonilo de C1.6, trifluorometilo, aciloxi, amino o mono-y-di-alquilamino de C-i..; R2 representa un porción -(CH2)n-NY?Y2 en donde n es un entero en el intervalo de 1 a 9, Y-i y Y2 se seleccionan independientemente de alquilo de Cu.; alquilo de C?-_ sustituido con hidroxi, alcoxi, alquilamino de d-ß o bis(alquilamino de C?_ß); cicloalquilo de C3^; azaciloalquilo de C4^; alquenilo de C.-ß; arilo o arilalquilo de C^ o Y1 y Y2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico de un solo anillo o de anillo fusionado N-enlazado opcionalmente sustituido; R. es alquilo de C-?__ ramificado o lineal, cicloalquilo de C3.7, cicloalquilalquilo de C4.7, arilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático de un solo anillo o de anillo fusionadb opcionalmente sustituido; y R4 representa hidrógeno o alquilo de C-i-s, R5 representa opcionalmente sustituido; y R4 representa hidrógeno o alquilo de C.-ß, Rs representa hidrógeno o halógeno; un procedimiento para preparar dichos compuestos, una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos y el uso de dichos compuestos y composición en medicina. X P01/801F
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