MXPA99010841A

MXPA99010841A - Derivados de quinolino-4-carboxamida como antagonistas del receptor de nk-2 y nk-3

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Publication number: MXPA99010841A
Application number: MXPA/A/1999/010841A
Authority: MX
Inventors: Arnaldo Maria Giardina Giuseppe; Grugni Mario; Graziani Davide; Francesco Raveglia Luca
Original assignee: Smithkline Beecham Spa
Priority date: 1997-05-23
Filing date: 1999-11-23
Publication date: 2000-07-01

Abstract

Un compuesto, o un solvato o una sal del mismo, de la fórmula (Ver Fórmula) en donde Ar es un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquildienilo de C5-7, o un grupo cicloalquilo de C5-7 o un grupo heterocíclico aromático de anillo individual o fusionado sustituido opcionalmente;R es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, fenilo o fenilalquilo de C1-6 sustituido opcionalmente, un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido opcionalmente que comprende hasta cuatroátomos heterogéneos seleccionados de O y N, hidroxialquilo de C1-6, aminoalquilo de C1-6, alquilaminoalquilo de C1-6, dalquilaminoalquilo de C1-6, acilaminoalquilo de C1-6, alcoxialquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C1-6-alquilo de C1-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-6, dialquilamino carbonilo de C1-6, halogenoalquilo de C1-6;o R es un grupo -(CH2)p- en donde p es 2ó3, el grupo forma un anillo con unátomo de carbono de Ar, R1 representa hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes opcionales seleccionados de la lista que consiste de:alquilo de C1-6, alquenilo de C1-6, arilo, alcoxi de C1-6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, alcoxicarbonilo de C1-6, trifluorometilo, aciloxi, ftalimido, amino o mono- y dialquilamino de C1-6;R2 representa una porción -(CH2)n-NY1Y2 en donde n es un entero en la escala de 1 a 9, Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de hidrógeno;alquilo de C1-6;alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alquilamino de C1-6 o bis alquilamino de C1-6;alquenilo de C1-6;arilo o arilalquilo de C1-6;o Y1 e Y2 junto con elátomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico de anillo fusionado o individual N-enlazado sustituido opcionalmente;R3 es alquilo de C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7 cicloalquilalquilo de C4-7, arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico aromático de anillo fusionado o individual sustituido opcionalmente;y R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6;una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, un procedimiento para preparar dicho compuesto y el uso de dicho compuesto en medicina.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINO-4-CARBOXAMIDA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NK-2 Y NK-3 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos novedosos, en particular a derivados de quinolina novedosos, a procedimientos para la preparación de dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en medicina. El péptido de mamíferos neurocinina B (NKB) pertenece a la familia de péptidos de taquicinina (TK) que también incluye la sustancia P (SP) y neurocinina A (NKA). Evidencia farmacológica y biológica molecular ha mostrado la existencia de tres subtipos del receptor de TK (NKi, NK2 y NK3) y NKB se une preferiblemente al receptor de NK3, aunque también reconoce los otros dos receptores con afinidad más baja (Maggi y otros, 1993, J. Auton Pharmacol.. 13, 23-93). Se conocen los antagonistas del receptor NK3 peptídicos selectivos (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31 , 125-135), y los descubrimientos con los agonistas del receptor de NK3 peptídicos sugieren que NKB, activando al receptor de NK3, juega un papel importante en la modulación de la entrada neural en vías respiratorias, piel, espina dorsal y vías nigro-estriatales; (Myers y Undem, 1993, J.,Physiol., 470, 665-679; Counture y otros., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429; Mccarson y Krause, 1194, J. Neurosci., 14 (2), 712- 720; Arenas y otros, 1991 , JNeurosci., 11 , 2332-8). Sin embargo, la naturaleza tipo péptido de los antagonistas conocidos los hace propensos a ser demasiado lábiles desde un punto de vista metabólico como para servir como agentes terapéuticos prácticos. Se ha encontrado ahora una clase novedosa de antagonistas de NK-3 que no son de péptido y que son mucho más estables desde un punto de vista metabólico que los antagonistas del receptor de NK-3 peptídicos conocidos y tienen una utilidad terapéutica potencial. Estos compuestos tienen también actividad antagonista de NK-2 y se consideran por lo tanto de uso potencial en la prevención y el tratamiento de una amplia variedad de condiciones clínicas que se caracterizan por la sobreestimulación de los receptores de taquicinina, en particular NK-3 y NK-2. Estas condiciones incluyen enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva clónica (COPD), asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, tos; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrostitis, osteoartitis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias tales como eccema y rinitis; enfermedades oftálmicas tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y comezón, tales como irritación y ronchas cutáneas, dermatitis por contacto, dermatitis atópica urticaria y otra dermatitis eccematoide; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relacionados con la mejora o la supresión inmunológica tales como lupus eritematoso sistémico; trastornos gastrointestinales (Gl) y enfermedades del tracto Gl tales como trastornos asociados con el control neuronal de víceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn e incontinenecia urinaria; trastornos renales y trastornos de la función de la vejiga (en adelante llamados las "Condiciones Primarias"). Ciertos de estos compuestos muestran también actividad en el sistema nervioso central y por lo tanto se consideran como de utilidad particular en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como demencia relacionada con SIDA, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, mal de Parkinson, trastornos de movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo epilepsia); enfermedades de desmielinación tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía diabética neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con estrés; distrofia simpática de reflejos tal como síndrome de hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos de alimentación (tales como enfermedad de consumo de alimentos); enfermedades de fibrosidad y colágeno tales como escleroderma y fasciolasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo ocasionados por vasodilatación y enfermedades vasodilatación y enfermedades vasoespásmicas tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud y dolor o nocicepción, por ejemplo, la que es atribuible a, o está asociada con cualquiera de las condiciones anteriores, especialmente la transmisión del dolor en la migraña (en adelante llamadas las "Condiciones Secundarias"). Los compuestos de la formula (I) también se consideran útiles como herramientas de diagnóstico para determinar el grado al cual está implicada la actividad (normal, sobreactividad o subactividad) del receptor de neurocinina 3 y neurocinina 2 en los síntomas de un paciente. De acuerdo con la presente invención, se provee un compuesto, o un solvato o una sal del mismo, de la formula (I): en donde Ar es un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquildienilo de C5-7, o un grupo cicloalquilo de C5-7 o un grupo heterocíclico aromático de anillo individual o fusionado sustituido opcionalmente; R es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7> cicloalquilalquilo de C3-7, fenilo o fenilalquilo de C?_ß sustituido opcionalmente, un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido opcionalmente que comprende hasta cuatro átomos heterogéneos seleccionados de O y N, hidroxialquilo de C-?-6, aminoalquilo de C?-6, alquilaminoalquilo de C?-6> dalquilaminoalquilo de d-6, acilaminoalquilo de Ci-ß, alcoxialquilo de Ci-ß, alquilcarbonilo de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-?-6, dialquilamino carbonilo de C-?-6, halogenoalquilo de C-?-6", o R es un grupo -(CH2)P- en donde p es 2 ó 3, el grupo forma un anillo con un átomo de carbono de Ar; Ri representa hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes opcionales seleccionados de la lista que consiste de: alquilo de C?-6, alquenilo de C-?-6, arilo, alcoxi de C?-6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, alcoxicarbonilo de C-?-6, trifluorometilo, aciloxi, ftalimido, amino o mono- y dialquilamino de C?-6; R2 representa una porción -(CH2)n-NY?Y2 en donde n es un entero en la escala de 1 a 9, Yi e Y2 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo de C-i-ß; alquilo de C?-6 sustituido con hidroxi, alquilamino de C?-6 o bis alquilamino de C-i-ß; alquenilo de C?_ß; arilo o arilalquilo de C-i-ß; o Yi e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico de anillo fusionado o individual N-enlazado sustituido opcionalmente; R3 es alquilo de C?-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3_7, cicloalquilalquilo de C4-7, arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico aromático de anillo fusionado o individual sustituido opcionalmente; y R4 representa hidrógeno o alquilo C?_6. En forma adecuada, Ar representa fenilo sustituido opcionalmente, o preferiblemente fenilo no sustituido. Preferiblemente, Ar es fenilo. En forma adecuada, R representa alquilo de C-i-ß, por ejemplo etilo o isopropilo. En un aspecto preferido, R es etilo. En otro aspecto preferido, R es ¡sopropilo. En forma adecuada, Ri representa hidrógeno, alcoxi de C?-6) por ejemplo metoxi o hidroxi. En forma preferible, Ri representa hidrógeno. En forma adecuada, NY-|Y2 representa un grupo heterocíclico de anillo individual o fusionado N-enlazado sustituido opcionalmente. Los grupos heterocíclicos individuales o fusionados N-enlazados y adecuados incluyen grupos en los cuales cualquier anillo individual o fusionado sea saturado o ¡nsaturado y consista de 5 ó 6 átomos de anillo, dichos átomos de anillo comprendiendo opcionalmente uno o dos átomos heterogéneos adicionales seleccionados O u N, y en donde uno o dos átomos de anillo son sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos oxo, o uno o dos de hidroxi, carboxi, alcoxicalbonilo de C?-6, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C-?-6, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de C3-7 o un grupo heterocíclico aromático de anillo individual o fusionado, o los sustituyentes en átomos de anillo adyacentes forman un anillo carbocíclico; dichos grupos heterocíclicos arilo o aromáticos siendo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C-?-6, alcoxi, hidroxi, halógeno o halogenoalquilo. En forma adecuada, el átomo heterogéneo adicional es N. Los sustituyentes opcionales favorecidos para los grupos heterocíclicos individuales o fusionados N-enlazados se seleccionan de oxo, alquilo, arilo y arilalquilo de Ci-ß. Cuando están presentes, los sustituyentes oxo son preferiblemente alfa al punto de enlace del grupo heterocíclico individual o fusionado N-enlazado. Cuando un átomo heterogéneo del grupo heterocíclico individual o fusionado N-enlazado se sustituye, los sustituyentes que se prefieren se seleccionan de alquilo, arilo y arilalquilo de C?-6, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, fenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, bencilo y feniletileno. Los grupos heterocíclicos fusionados incluyen grupos que tienen uno o más anillos que comparten uno o más átomos, tales como anillos espirofusionados, o una o más uniones. Un grupo heterocíclico de anillo individual N-enlazado y adecuado que comprende un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros es un grupo pirrolidin-1-ilo. Un grupo heterocíclico de anillo individual N-enlazado y adecuado que comprende un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros es un grupo piperidin-1-ilo.

Un grupo heterocíclico saturado de 6 miembros de anillo individual N-enlazado y adecuado que comprende un átomo heterogéneo adicional es un grupo piperazinilo, por ejemplo un grupo 4-fenilpiperazinilo sustituido opcionalmente. Un grupo heterocíclico de anillo fusionado N-enlazado y adecuado incluye un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros fusionado a un anillo de benceno. Un grupo heterocíclico de anillo fusionado N-enlazado y adecuado que comprende un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros fusionado a un anillo de benceno es un grupo 2-(1 , 2,3,4-tetrahidro)isoquinolinilo. Los grupos heterocíclicos fusionados N-enlazados y adecuados incluyen los grupos espirofusionados, por ejemplo un grupo 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico espirofusionado es un grupo 8-azaspiro[4.5]decan-8-ilo. Un valor que se prefiere para -NY1Y2 es un grupo piperazinilo, especialmente un 4-fenilpiperazinilo cuyo grupo piperazinilo puede ser sustituido o no sustituido. Un valor particularmente preferido de -NY-|Y2 es un grupo de la fórmula (a), (b) o (c): (a) ) (c) en donde T representa hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de C-?-6, alquilo de C?_ß hidroxialquilo de Ci-ß, arilo, arilalquilo o cicloalquilo de C3- . En forma adecuada, Ti representa alquilo, arilo y arilalquilo de C-?-6, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, fenilo, clorofenilo, trifluorometilfenilo, bencilo y feniletileno. En un aspecto particular, -NY-|Y2 es una porción de la fórmula (a). En un aspecto particular, -NY1Y2 es una porción de la fórmula (b). En un aspecto particular, -NY1Y2 es una porción de la fórmula (c). En forma adecuada, R3 es arilo sustituido opcionalmente, preferiblemente un grupo arilo no sustituido tal como un grupo fenilo. En forma adecuada, R4 es hidrógeno.

En forma adecuada, n es un entero de 1 a 6, favorablemente 1 a 4 y muy preferiblemente 1 ,2 ó 3. En forma favorable, n' representa 1. En forma favorable, n' representa 2. En forma favorable, n' representa 3. Los compuestos de la fórmula (I) que se prefieren son aquellos en los que: Ar es fenilo, R es etilo, Ri es hidrógeno, R2 es una porción -(CH2)n-NY?Y2 en donde n es 1 , 2, 3 ó 4, R3 es fenilo y R4 es hidrógeno y NY-|Y2 es: (i) un grupo piperazinilo sustituido opcionalmente, especialmente una porción de la formula (a) definida arriba; (ii) una porción de la fórmula (b) definida arriba; o (iii) una porción de la fórmula (c) definida arriba. En particular deben mencionarse los compuestos de los ejemplos 12, 13 y 14. En particular deben mencionarse los compuestos de los ejemplos 20, 21 , 23, 24, 25, 26, 36, 37, 40, 42 y 43. Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener por lo menos un centro asimétrico -por ejemplo el átomo de carbono marcado con un asterisco (*) en el compuesto de la fórmula (I)- y por lo tanto pueden existir en más de una forma estereoisomérica. La invención se extiende a todas esas formas estereoisoméricas y a mezclas de las mismas, incluyendo racematos. En particular, la invención incluye compuestos en los que el átomo de carbono marcado con asterisco en la fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula (la): en donde Ar, R, Ri, R2, R3 y R4 son como se definió en relación con la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se intenta decir, entre otras, que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y no incluyendo algún material que se considere tóxico a niveles de dosificación normales. Una forma sustancialmente pura generalmente contendrá por lo menos 50% (excluyendo aditivos farmacéuticos normales), preferiblemente 75%, muy preferiblemente 90% y todavía más preferiblemente 95% del compuesto de la fórmula (I) o su sal o solvato. Una forma farmacéuticamente aceptablemente que se prefiere es la forma cristalina, incluyendo dicha forma en composición farmacéutica.

En el caso de sales y solvatos, las porciones iónicas y solventes adicionales tampoco deben ser tóxicas. Las sales adecuadas son las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las sales acidas de adición con los ácidos farmacéuticos convencionales, por ejemplo, ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, succínico, benzoico, ascórbico y metansulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de porciones acidas de los compuestos de la fórmula (I) cuando están presentes, por ejemplo sales de grupos carboxi o grupos hidroxi fenólicos. Las sales adecuadas de porciones acidas incluyen sales de metal, tales como por ejemplo sales de aluminio, sales de metal alcalino tales como litio, sodio o potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como calcio o magnesio y sales de amonio o amonio sustituido, por ejemplo aquellas con alquilaminas inferiores tales como trietilamina, hidroxialquilaminas tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tales como biciclohexilamina, o con procaína, dibencilpiperidina, N-bencil-ß-fenetilamina, deshidroabietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina o bases tipo piridina tales como piridina, colidina, cinina o quinolina.

Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. Los solvatos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen hidratos. El término "alquilo" (a menos que se indique lo contrario) cuando se usa solo o cuando forma parte de otros grupos (tales como el grupo "alcoxi") incluye grupos alquilo de cadena recta o ramificada que contienen 1 a 12 átomos de carbono, adecuadamente 1 a 6 átomos de carbono; ejemplos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o ter-butilo. El término "carbocíclico" se refiere a anillos de cicloalquilo y arilo. El térmico "cicloalquilo" incluye grupos que tienen 3 a 12, adecuadamente 4 a 6 átomos de carbono de anillo. El término "arilo" incluye fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo que a menos que se indique lo contrario comprenden opcionalmente hasta cinco, preferiblemente hasta tres sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, halogenoalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboniloxi o alquilcarbonilo. El término "grupo heterocíclico aromático" incluye grupos que comprenden anillos heterocíclicos aromáticos que contienen de 5 a 12 átomos de anillo, adecuadamente 5 ó 6, y que comprenden hasta cuatro átomos heterogéneos seleccionados de S, O o N, en o sobre cada anillo.

A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes adecuados para cualquier grupo heterocíclico incluyen hasta 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, alcoxi, arilo y halógeno o cualesquiera dos sustituyentes sobre átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un grupo arilo, preferiblemente un anillo de benceno, y en donde los átomos de carbono del grupo arilo representados por dichos dos sustituyentes pueden a su vez ser sustituidos o no sustituidos. Cuando se usa en la presente, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor o cloro. Cuando se usa en la presente, el término "acilo" incluye residuos de ácidos, en particular un residuo de un ácido carboxílico tal como un grupo alquil- o arilcarbonilo. La invención provee también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato de mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o un derivado activo del mismo: (ll) en donde R'-i, R'2 y R'3 son Ri, R2 y R3 respectivamente como se definió en relación con la fórmula (I) o un grupo convertible en Ri, R2 y R3 respectivamente; con un compuesto de la fórmula (lll): en donde R', R4' y Ar' son R, R4 y Ar como se definió para la fórmula (I) o un grupo o átomo convertible en R, R4 y Ar respectivamente; para formar un compuesto de la fórmula (Ib): en donde Ar', R', R'1, R'2, R'3 y R'4 son como se definió arriba, y posteriormente llevando a cabo uno o más de los siguientes pasos opcionales: (i) convertir cualquiera de Ar', R', R'1, R'2> R'3 y '4 en Ar, R, R^ R2, R3 o R4 respectivamente según se requiera, para obtener un compuesto de la fórmula (I); (ii) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y (iii) preparar una sal del compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato del mismo. Los grupos adecuados convertibles en otros grupos incluyen las formas protegidas de dichos grupos. En forma adecuada, Ar', R', R'-i, R'2) R'3 o R'4 representa cada uno Ar, R, Ri, R2, R3 o R4 respectivamente, o una forma protegida de los mismos. Es adecuado si el compuesto de la fórmula (II) está presente como un derivado activo. Un derivado activo de un compuesto de la fórmula (II) adecuado es una forma activada transitoria del compuesto de la fórmula (II) o un derivado en el que el grupo carboxi del compuesto de la fórmula (II) haya sido reemplazado por un grupo o átomo diferente, por ejemplo por un halogenuro de acilo, preferiblemente un cloruro, o una acilazida o un anhídrido de ácido carboxílico. Otros derivados activos adecuados incluyen: un anhídrido mixto formado entre la porción carboxilo del compuesto de la fórmula (II) y un cloroformiato de alquilo; un éster activado, tal como un éster cianometílico, éster tiofenílico, éster p-nitrofenílico, éster p-nitrotiofenílico, éster 2,4,6-triclorofenílico, éster pentaclorofenílico, éster pentafluorofenílico, éster N-hidroxiftalimídico, éster N-hidroxipiperidínico, éster N-hidroxisuccinimídico, éster N-hidroxibenzotriazólico; alternativamente, el grupo carboxi del compuesto de la fórmula (II) puede activarse usando una carbodiimida o N,N'-carbonildiimidazol. La reacción entre el compuesto de la fórmula (II) o el derivado activo de mismo y el compuesto de la fórmula (lll) se lleva a cabo bajo las condiciones convencionales adecuadas para los compuestos particulares elegidos. En general, cuando el compuesto de la fórmula (II) está presente como un derivado activo, la reacción se lleva a cabo usando el mismo solvente y condiciones que los usados para preparar el derivado activo, preferiblemente el derivado activo se preparara in situ antes de formar el compuesto de la fórmula (Ib), y posteriormente se prepara el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y/o un solvato del mismo. Por ejemplo, la reacción entre un derivado activo del compuesto de la fórmula (II) y el compuesto de la fórmula (lll) puede llevarse a cabo: a) preparando primero un cloruro ácido y después copulando dicho cloruro con el compuesto de la fórmula (lll) en presencia de una base inorgánica u orgánica en un solvente aprótico adecuado tal como dimetilformamida (DMF) a una temperatura en la escala de -70 a 50°C (preferiblemente en una escala de -10 a 20°C); o b) tratando el compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (lll) en presencia de un agente de condensación adecuado, tal como por ejemplo N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida, preferiblemente en presencia de N-hidroxibenzotriazol (HOBT) para llevar al máximo los rendimientos y evitar procedimientos de racemización (véase Synthesis, 453, 1972), en un solvente aprótico, tal como una mezcla de acetonitrilo (MeCN) y tetrahidrofurano (THF), por ejemplo una mezcla en una relación de volumen de 1 :9 a 7:3 (MeCN:THF), a cualquier temperatura que provea una velocidad de formación adecuada del producto requerido, tal como una temperatura en la escala de -70 a 50°C, preferiblemente en una escala de -10 a 25°C, por ejemplo a 0°C: Una reacción que se prefiere se establece en el esquema 1 mostrado abajo: ESQUEMA 1 (ll) (lll) (Ib) en donde Ar', R'. R'-i. R'2. R'3 y R'4 son como se definió arriba. Se apreciará que un compuesto de la formula (Ib) puede convertirse en un compuesto de la fórmula (I), o que un compuesto de la fórmula (I) puede convertirse en otro compuesto de la fórmula (I) mediante la interconversión de sustituyentes adecuados. De esta manera, ciertos compuestos de las fórmulas (I) y (Ib) son intermediarios útiles para formar otros compuestos de la presente invención. En consecuencia, en un aspecto más la invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, el cual comprende convertir un compuesto de la fórmula (Ib) definida anteriormente, en donde por lo menos uno de Ar', R', R'i, R'2, R'3 o R'4 no es Ar, R, Ri, R2, R3, o R4 respectivamente, para proveer de esta manera un compuesto de la fórmula (I); y posteriormente, según se requiera, llevando a cabo uno o más de los siguientes pasos opcionales: (i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y (ii) preparar una sal del compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato del mismo. En forma adecuada, en el compuesto de la fórmula (Ib) las variables Ar', R', R'-i, R'2, R'3 y R'4 son Ar, R, R-i, R2) R3 o R4 respectivamente, o son formas protegidas de los mismos. Las conversiones, protecciones y desprotecciones mencionadas arriba se llevan a cabo usando los reactivos y condiciones convencionales adecuados y se describen más detalladamente abajo. Un compuesto de la fórmula (II) en donde n es un entero 1 , se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV): en donde R'i y R'3 son como se definió arriba y L1 representa un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo, con un compuesto de la fórmula (V): HNY'?Y'2 (V) en donde Y'1 y Y'2 son respectivamente Y1 y Y2 como se definió en relación con la fórmula (I) o formas protegidas de los mismos. De manera adecuada, Y'1 e Y'2 son Y2. En forma adecuada, la reacción entre los compuestos de las fórmulas (IV y (V) se lleva a cabo bajo condiciones de aminación convencionales, por ejemplo, cuando L1 es un átomo de bromo entonces la reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida a cualquier temperatura que provea una velocidad de formación adecuada del producto requerido, normalmente a temperatura ambiente; preferiblemente la reacción se lleva a cabo en presencia del trietilamina (TEA). Un compuesto de la fórmula (IV) se prepara mediante la halogenación adecuada de un compuesto de la fórmula (VI): en donde R'i y R'3 son como se definió arriba en relación con la fórmula (II). Los reactivos de halogenación adecuados son reactivos convencionales dependiendo de la naturaleza del átomo de halógeno requerido, por ejemplo, cuando L1 es bromo un reactivo de halogenación que se prefiere es N-bromosuccinimida (NBS). La halogenación del compuesto de la fórmula (VI) se lleva a cabo bajo condiciones convencionales, por ejemplo, la bromación se lleva a cabo mediante tratamiento con NBS en un solvente inerte, tal como 1 ,2-dicloroetano, a cualquier temperatura que provea una velocidad de formación adecuada del producto requerido, adecuadamente a una temperatura elevada tal como una temperatura en la escala de 60°C a 100°C, por ejemplo 80°C; preferible, la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica en peróxido de benzoilo. Un compuesto de la fórmula (II) en donde R2 representa -(CH2)2- 9-NY?Y2, se prepara de manera conveniente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (Vil): (Vil) en donde R'i es como se definió en relación con la fórmula (II), con un compuesto de la fórmula (VIII): R3'— CO— CH2— (CH2)p— NY?Y2 (VIII) en donde R'3 es como se definió en relación con la fórmula (II), Y1 y Y2 son como se definió en relación con la fórmula (I) y p es un entero en la escala de 2 a 9. La reacción entre los compuestos de las fórmulas (Vil) y (VIII) se lleva a cabo convenientemente usado condiciones de reacción de Pfitzinger (véase, por ejemplo J. Prakt.. Chem. 33, 100 (1886), J.. Prakt. Chem. 38, 582 (1888), J. Chem. Soc. 106 (1948) y Chem. Rev. 35, 152 (1944)), por ejemplo en un solvente alcanólico tal como etanol, a cualquier temperatura que provea una velocidad de formación adecuada del producto requerido, pero generalmente a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo del solvente, y preferiblemente en presencia de una base tal como hidróxido de potasio o ter-butóxido de potasio. Un compuesto de la fórmula (VIII) se prepara a partir de un compuesto de la fórmula (IX): R3'— CO— CH2— (CH2)P— OH (IX) en donde R'3 es como se definió en relación con la fórmula (II) y p es como se definió en relación con la fórmula (VIII), halogenando primero, preferiblemente bromando, o mesilando el compuesto de la fórmula (IX) y posteriormente haciendo reaccionar el producto de halogenación o mesilación formado de esta manera con un compuesto de la fórmula (V) definida arriba.

La halogenación del compuesto de la fórmula (IX) se lleva a cabo en forma adecuada usando un reactivo de halogenación convencional. La mesilación se lleva a cabo convenientemente usando cloruro de mesilo en un solvente inerte tal como dicloruro de metileno, a una temperatura debajo de la temperatura ambiente, tal como 0°C, preferiblemente en presencia de trietilamina. La reacción entre el producto de halogenación o mesilación del compuesto de la fórmula (IX) y el compuesto de la fórmula (V) se lleva a cabo bajo condiciones análogas a las descritas para la reacción entre los compuestos de las fórmulas (IV) y (V). Un compuesto de la fórmula (IX) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (X): (X) en donde p es como se definió en relación con la fórmula (VIII), con una sal de litio de la fórmula (XI): R' Li (XI) en donde R'3 es como se define en relación con la fórmula (II). La reacción entre los compuestos de las fórmulas (X) y (XI) se puede llevar a cabo en un solvente aprótico, tal como éter dietílico a cualquier temperatura que provea una velocidad de formación adecuada del producto requerido, normalmente a una temperatura baja tal como en la escala de -10°C a -30°C, por ejemplo -2?°C. Los compuestos de la fórmula (lll) son compuestos conocidos disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos, o métodos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936. Los compuestos de la fórmula (V) son compuestos conocidos y disponibles comercialmente o pueden prepararse usando métodos análogos a los usados para preparar compuestos conocidos; por ejemplo, los métodos descritos en Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, Nueva York 1968 o Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992. Los compuestos de la fórmula (Vil) son compuestos conocidos o se preparan de acuerdo con métodos usados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo los descritos en J. Org. Chem. 21 , 171 (1955); J. Org. Chem. 21 , 169 (1955). Los compuestos de las fórmulas (X) y (XI) son compuestos conocidos o se preparan de acuerdo con métodos usados para preparar compuestos conocidos, por ejemplo aquellos descritos por Krow G. R. en Organic Reactions, Vol 43, pág. 251 , John Wiley & Sons Inc. 1994 (para los compuestos de la fórmula (X)) y Oranometallics in Synthesis, Schlosser M. (Ed), John Wiley & Sons Inc. 1994 (para los compuestos de la fórmula (XI)). Como se mencionó anteriormente en la presente, los compuestos de la fórmula (I) puede existir en más de una forma estereoisomérica -y el procedimiento de la invención puede producir racematos así como formas enantioméricamente puras. En consecuencia, un enantiómero puro de un compuesto de la fórmula (I) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) definida anteriormente con un amina primaria enatioméricamente pura adecuada de las fórmulas (Illa) o (lile): (Illa) (lile) en donde R', R'4 y Ar' son como se definió anteriormente, para obtener un compuesto de las fórmulas (l'a) o (l'c): (l'a) (l'c) en donde Ar', R', R'i, R'2, R'3 y R'4 son como se definió anteriormente. Los compuestos de las fórmulas (l'a) o (l'c) pueden convertirse subsecuentemente en compuestos de las fórmulas (la) o (le) mediante los métodos de conversión mencionados anteriormente: en donde Ar, R, R-i, R2) R3 y R4 son como se definió anteriormente. En forma adecuada, R4 representa hidrógeno en los compuestos de las fórmulas (la), (le), (l'a), (l'c), (lll'a) y (lll'c) mencionados anteriormente. Un método alternativo para separar isómeros ópticos, por ejemplo para aquellos compuestos de la fórmula (I) en donde R4 no sea hidrógeno, es el de usar métodos convencionales de separación fraccional, en particular métodos de cristalización fraccional. De esta manera, un enantiómero puro de un compuesto de la fórmula (I) se obtiene mediante la cristalización fraccional de una sal diastereomérica formada mediante la reacción del compuesto racémico de la fórmula (I) con un agente de resolución de ácido fuerte ópticamente activo, tal como ácido alcanforsulfónico, en un solvente alcohólico adecuado, tal como etanol o metanol, o en un solvente cetónico, tal como acetona. El procedimiento de formación de sal debe llevarse a cabo a una temperatura entre 20°C y 80°C, preferiblemente a 50°C. En caso de que otras funcionalidades básicas, tales como amina primaria, secundaria o terciaria, estén presentes en la molécula, está disponible una gama más amplia de agentes de resolución de ácido ópticamente activos, incluyendo ácido tartárico, ácido O.O'-di-p-toluoiltartárico y ácido mandélico. Una conversión adecuada de un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I) incluye convertir un grupo R2 en otro grupo R2 mediante por ejemplo: (i) convertir un cetal en una cetona, tal como mediante hidrólisis acida leve, usando por ejemplo ácido clorhídrico diluido; (ii) reducir una cetona a un grupo hidroxilo mediante el uso de un agente reductor de borohidruro; (iii) convertir un grupo de éster carboxílico en un grupo carboxilo usando hidrólisis básica; y/o (iv) reducir un grupo de éster metílico carboxílico a un grupo hidroximetilo mediante el uso de un agente reductor de borohidruro. Como se indicó arriba, cuando sea necesario, la conversión de cualquier grupo Ar', R', R'i, R'2, R'3 y R'4 en Ar, R, R1 t R2, R3 o R4 que como se dijo arriba son formas normalmente protegidas de Ar, R, R-,, R2, R3 o R4 puede llevarse a cabo usando condiciones convencionales adecuadas tales como el procedimiento de desprotección adecuado. Se apreciará que en cualquiera de las reacciones mencionadas arriba cualquier grupo reactivo en la molécula del substrato puede protegerse y desprotegerse de acuerdo con la práctica química convencional, por ejemplo, como se describe por Greene, T. W. Y Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. Nueva York, 1991 (Second Edt.) o en Kocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, Nueva York, 1994. Los grupos protectores adecuados en cualquiera de las reacciones mencionadas arriba son aquellos usados convencionalmente en la técnica. De esta manera, por ejemplo, los grupos protectores hidroxilo adecuados incluyen grupos bencilo o trialquilsililo. Los métodos de formación y remoción de dichos grupos protectores son aquellos métodos convencionales adecuados para la molécula que esté siendo protegida. De esta manera, por ejemplo, un grupo benciloxi puede prepararse mediante el tratamiento del compuesto adecuado con un halogenuro de bencilo, tal como bromuro de bencilo, y posteriormente, si se requiere, el grupo bencilo puede removerse de manera conveniente usando hidrogenación catalítica o un reactivo de corte con éter suave tal como yoduro de trimetilsililo o tribromuro de boro. Como se indicó arriba, los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades farmacéuticas útiles. En consecuencia, la presente invención provee también un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como una sustánica terapéutica activa.

En particular, la presente invención provee también un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento o profilaxis de las Condiciones Primarias y Secundarias. La presente invención provee además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención provee también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las Condiciones Primarias y Secundarias. Como se mencionó arriba, las Condiciones Primarias incluyen enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, hiperreactividad de las vías respiratorias, tos; enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, fibrostitis, osteoartitis, artritis reumatoide y dolor inflamatorio; inflamación neurogénica o neuropatía periférica, alergias tales como eccema y rinitis; enfermedades oftálmicas tales como inflamación ocular, conjuntivitis, conjuntivitis vernal y similares; enfermedades cutáneas, trastornos de la piel y comezón, tales como irritación y ronchas cutáneas, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria y otra dermatitis eccematoide; reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos relacionados con la mejora o la supresión inmunológica tales como lupus eritematoso sistémico; trastornos gastrointestinales (Gl) y enfermedades del tracto Gl tales como trastornos asociados con el control neuronal de víceras tales como colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn e incontinenecia urinaria; trastornos renales y trastornos de la función de la vejiga, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), incontinencia urinaria; trastornos renales y trastornos de la función de la vejiga. Como se mencionó arriba, las Condiciones Secundarias incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; trastornos neurodegenerativos tales como demencia relacionada con SIDA, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, mal de Parkinson, trastornos de movimiento y trastornos convulsivos (por ejemplo epilepsia); enfermedades de desmielinación tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neuropatológicos tales como neuropatía diabética neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía inducida por quimioterapia y neuralgia; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con estrés; distrofia simpática de reflejos tal como síndrome de hombro/mano; trastornos distímicos; trastornos de alimentación (tales como enfermedad de consumo de alimentos); enfermedades de fibrosidad y colágeno tales como escleroderma y fasciolasis eosinofílica; trastornos del flujo sanguíneo ocasionados por vasodilatación y enfermedades vasodilatación y enfermedades vasoespásmicas tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud y dolor o nocicepción, por ejemplo, la que es atribuible a, o está asociada con cualquiera de las condiciones anteriores, especialmente la transmisión del dolor en la migraña. Dicho medicamento, y una composición de esta invención, pueden prepararse mezclando un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Puede contener un diluyente, aglutinante, llenador, desintegrante, agente saborizante, agente colorante, lubricante o conservador de manera convencional. Estos excipientes convencionales pueden emplearse por ejemplo como en la preparación de composiciones de agentes conocidos para tratar las condiciones. En forma preferible, una composición farmacéutica de la invención está en forma de dosis unitaria y en una forma adaptada para usarse en los campos médico o veterinario. Por ejemplo, dichas preparaciones pueden encontrarse en forma de empaque acompañadas por instrucciones escritas o impresas para usarse como un agente en el tratamiento de las condiciones. La escala de dosificación adecuada para los compuestos de la invención depende del compuesto que se empleará y de la condición del paciente. También dependerá, entre otros, de la relación de potencia a capacidad de absorción y de la frecuencia y ruta de administración.

El compuesto o composición de la invención puede formularse para su administración mediante cualquier ruta, y se encuentra preferiblemente en forma de dosis unitaria o en una forma en la que un paciente humano pueda administrársela a sí mismo en una sola dosis. De manera ventajosa, la composición es adecuada para la administración oral, rectal, tópica, parenteral, intravenosa o intramuscular. Las preparaciones pueden diseñarse para dar una liberación prolongada del ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma, por ejemplo, de tabletas, cápsulas, sacos, frascos, polvos, granulos, pastillas, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, por ejemplo, soluciones o suspensiones, o supositorios. Las composiciones, por ejemplo aquellas adecuadas para administración oral, pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de tableteo, por ejemplo, estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de sedimentación farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones sólidas pueden obtenerse mediante métodos convencionales de mezclado, rellenado, tableteo o similares. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el ingrediente activo a lo largo de esas composiciones empleando grandes cantidades de rellenadores. Cuando la composición se encuentre en forma de una tableta, polvo o pastilla, puede usarse cualquier vehículo adecuado para formular composiciones farmacéuticas sólidas, ejemplos siendo estearato de magnesio, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, harina de arroz y greda. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. La composición también puede estar en forma de una cápsula ingerible, por ejemplo, una gelatina que contenga el compuesto, si se desea con un vehículo u otros excipientes. Las composiciones para administración oral tales como líquidos pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Dichas composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos acuosos o no acuosos, los cuales incluyen aceites comestibles, por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres aceitosos, por ejemplo, esteres de glicerina o propilenglicol, o alcohol etílico, glicerina, agua o solución salina normal; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales.

Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por una ruta no oral. De acuerdo con procedimientos farmacéuticos de rutina, las composiciones pueden formularse, por ejemplo, para su administración rectal como un supositorio. También pueden formularse para su presentación en una forma inyectable en una solución, suspensión o emulsión acuosa o no acuosa en un líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos o un aceite parenteralmente aceptable o una mezcla de líquidos. El líquido puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes u otros conservadores, reguladores de pH o solutos para hacer a la solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes suspensores u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Dichas formas se presentarán en forma de dosis unitaria tales como ámpulas o dispositivos para inyección desechables o en formas de dosis múltiple tales como una botella desde la cual pueda retirarse la dosis adecuada, o una forma sólida o concentrado que pueda usarse para preparar una formulación inyectable. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante inhalación, por medio de rutas nasal u oral. Dicha administración puede llevarse a cabo con una formulación para aspersión que comprenda un compuesto de la invención y un vehículo adecuado, suspendido opcionalmente en, por ejemplo, un propelente de hidrocarburo. Las formulaciones para aspersión que se prefieren comprenden partículas de compuesto micronizadas en combinación con un agente tensioactivo, solvente o un agente de dispersión para evitar la sedimentación de las partículas suspendidas. Preferiblemente, el tamaño de partícula del compuesto es de aproximadamente 2 a 10 mieras. Un modo de administración adicional de los compuestos de la invención comprende el suministro transdérmico utilizando una formulación para parche de piel. Una formulación preferida comprende un compuesto de la invención disperso en un adhesivo sensible a la presión que se adhiere a la piel, permitiendo de esta manera que el compuesto se difunda desde el adhesivo a través de la piel para su suministro al paciente. Para una velocidad constante de absorción percutánea, pueden usarse aditivos sensibles a la presión conocidos en la técnica, tales como hule natural o silicón. Como se mencionó arriba, la dosis efectiva de compuesto depende del compuesto particular empleado, de la condición del paciente y de la frecuencia y ruta de administración. Una dosis unitaria contendrá generalmente de 20 a 1000 mg, y preferiblemente contendrá de 30 a 500 mg, en particular 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ó 500 mg. La composición puede administrarse una o más veces al día, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces al día, y la dosis diaria total para un adulto de 70 kg normalmente estará en la escala de 100 a 3000 mg. Como alternativa, la dosis unitaria contendrá de 2 a 20 mg de ingrediente activo y se administrará en dosis múltiples, si se desea, para dar la dosis diaria anterior. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención cuando se administren de acuerdo con la misma.

La presente invención provee también un método para el tratamiento y/o profilaxis de las Condiciones Primarias y Secundarias en mamíferos, particularmente humanos, que comprende administrar al mamífero que requiera de dicho tratamiento o profilaxis, una cantidad farmacéuticamente aceptable efectiva y no tóxica de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La actividad de los compuestos de la presente invención como ligandos NK3 se determina por su capacidad para inhibir la unión de ligandos NK3 radiomarcados, [125l]-[Me-Phe7]-NKB o [3H]-Senktide, a receptores de NK3 en conejillo de Indias y humanos (Renzetti y otros, 1991 , Neuropeptide, 18, 104-114; Buell y otros, 1992, FEBS, 299 (1), 90-95; Chung y otros, 1994, Biochem. Biophys. Res Commun., 198 (3), 967-972). Las pruebas de unión utilizadas permiten la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50% la unión específica de [125l]-[Me-Phe7]-NKB o [3H]-Senktide al receptor de NK3 en condiciones de equilibrio (IC50). Las pruebas de unión proveen para cada compuesto probado un valor IC50 promedio de 2-5 experimentos separados llevados a cabo por duplicado o triplicado. Los compuestos más potentes de la presente invención muestran valores IC50 en la escala de 0.1 a 1000 nM. La actividad antagonista de NK3 de los compuestos de la presente invención se determina por su capacidad para inhibir la contracción inducida por senktide del íleon de conejillo de Indias (Maggi y otros, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000) y músculo esfínter de iris aislado de conejo (Hall y otros, 1991 , Eur. J. Pharmacol. , 199, 9-14) y la movilización de Ca++ mediada por receptores de NK3 en humanos (Mochizuki y otros, 1994 J. Biol Chem., 269, 9651-9658). Las pruebas funcionales in vitro con conejillo de Indias y conejo proveen para cada compuesto probado un valor KB promedio de 3-8 experimentos separados, en donde Kg es la concentración del compuesto individual requerida para producir un desplazamiento hacia la derecha dos veces en la curva de respuesta a concentración del senktide. La prueba funcional del receptor humano permite la determinación de la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50% (valores IC5o) la movilización de Ca++ inducida por el agonista de NKB. En esta prueba, los compuestos de la presente invención se comportan como antagonistas. La actividad de los compuestos de la presente invención como ligandos de NK-2 se determina por su capacidad para inhibir la unión de los ligandos NK-2 marcados radiactivamente, [125I]-NKA y [3H]-NKA, a receptores de NK-2 humanos (Aharony y otros, 1992 Neuropeptide, 23, 121-130). Las pruebas de unión utilizadas permiten la determinación de la concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50% la unión específica de [125I]-NKA y [3H]-NKA al receptor de NK2 en condiciones de equilibrio (ICso)- Las pruebas de unión proveen para cada compuesto probado un valor IC50 promedio de 2-5 experimentos separados llevados a cabo por duplicado o triplicado. Los compuestos más potentes de la presente invención muestran valores IC5o en la escala de 0.5-1000 nM, tal como 1-1000 nM. La actividad antagonista de NK-2 de los compuestos de la presente invención se determina por su capacidad para inhibir la movilización de Ca++ mediada por receptor de NK-2 de humanos (Mochizuki y otros, 1994, J. Biol. Chem. ,269, 9651-9658). La prueba funcional del receptor humano permite la determinación de la concentración del compuesto individual requerida para reducir en 50% (valores IC50) la movilización de Ca++ inducida por el agonista de NKA. En esta prueba, los compuestos de la presente invención se comportan como antagonistas. El potencial terapéutico de los compuestos de la presente invención para tratar las condiciones puede determinarse usando modelos de enfermedad en roedores. Como se mencionó arriba, los compuestos de la fórmula (I) también se consideran útiles como herramienta de diagnóstico. En consecuencia, la invención incluye un compuesto de la fórmula (I) para usarse como herramientas de diagnóstico para determinar el grado al cual está implicada la actividad (normal, sobreactividad o subactividad) del receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2 en los síntomas de un paciente. Dicho uso comprende el uso de un compuesto de la fórmula (I) como un antagonista de dicha actividad, por ejemplo, incluyendo pero no restringido a, recambio de fosfato de inositol inducido por agonista de taquicinina o activación electrofisiológica, de una muestra de células obtenida de un paciente. La comparación de dicha actividad en presencia o ausencia de un compuesto de la fórmula (I) describirá el grado de implicación del receptor de NK-3 y NK-2 en la mediación de los efectos agonistas de ese tejido. Las siguientes descripciones ilustran la preparación de los intermediarios, mientras que los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.

DESCRIPCIONES Y EJEMPLOS DESCRIPCIÓN 1 Clorhidrato de ácido 3-.(S)-2-.metoxicarbon¡0p¡rrolidin-1-iH-2- fenilquinolino-4-carboxílico Se suspendieron 10 g (37.98 mmol) de ácido 3-metil-2-fenilquinolino-5-carboxílico (CAS [43071-45-0]) en 1000 mi de 1 ,2-dicloroetano; 13.67 g (76.80 mmol) de N-bromosuccinimida y 1.0 g (4.13 mmol) de peróxido de dibenzoilo se añadieron y la suspensión se llevó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se disolvió en 150 mi de THF anhidro. Después se añadieron 19.63 g (193.99 mmol) de TEA y 19.68 g (118.89 mmol) de clorhidrato de éster metílico de L-prolina, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El aceite crudo se disolvió en una solución saturada de K2C?3 y se evaporó al vacío hasta la sequedad. La mezcla del residuo sólido se lavó con Et20, se hizo acida con HCl a 6N y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El sólido crudo se trituró en MeOH, la solución se filtró, se concentró al vacío y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna con gradiente sobre gel de sílice de 70-230 mallas usando una mezcla de CH Cl2/MeOH 90:10 que contenía NH4OH al 1 % (28%) como eluyente de partida y una mezcla de CH2CI2/MeOH 70:30 que contenía NH4OH al 1 % (28%) como el eluyente final. El producto obtenido se disolvió en Et20 y se hizo ácido con HCI/Et20 y el precipitado formado de esta manera se recuperó mediante succión, produciendo 0.56 g del compuesto del título como un sólido pardusco. C23H22N204HCI PM 426.90 P.F>90°C (des) IR (puro) 3424, 2968, 1712, 1632 crtf1.

EJEMPLO 1 Clorhidrato de (S)-N- -etilbencil)-3-r(S)-2-(metoxicarbonil)pirrol¡din-1 -il- 2-fenilquinolino-4-carboxamida Se disolvieron 1.0 g (2.56 mmol) de ácido 3-[(S)-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]2-fenilquinolino-4-carbxílico bajo atmósfera de nitrógeno, en 30 mi de una mezcla 80:20 de THF/CH3CN. La solución se enfrió a 0°C y se añadieron 0.38 g (2.81 mmol) de HOBT, 0.36 g (3.58 mmol) de TEA y 0.42 g (mmol 3.06) de (S)-a-etilbencilamina. La solución se agitó durante 5 minutos y se añadieron por goteo 0.58 g (2.81 mmol) de DCC, disuelto en 18 mi de CH2CI2. La mezcla se agitó durante 2 horas a 0°C, después la temperatura se dejó elevar a la temperatura ambiente y la reacción se mantuvo bajo agitación durante 3 horas. La diciclohexilurea precipitada se filtró y el material filtrado se evaporó al vacío hasta la sequedad. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con NaOH a 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El producto crudo se purificó medíante cromatografía en columna con gradiente sobre gel de sílice de 70-230 mallas usando una mezcla de hexano/EtOAc 90:10 como el eluyente de partida y una mezcla de hexano/EtOAc 70/30 que contenía NH4OH al 1% (28%) como el eluyente final. El producto obtenido se disolvió en Et20 y se hizo ácido con HCI/Et20; el material precipitado formado de esta manera se recuperó mediante filtración por succión dando 0.29 g del compuesto del título. C32H33N3?3HCI PM= 544.10 PF>127°C (des) [a]D20= -38.6 (c=0.06; MeOH) IR (KBr) 3434, 2932, 1746, 1664, 1552, 764, 704 cm"1. MS: A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanol/rocío 4.5 kV/desnatador: 60V/capilar 220 C; B) ESI DAU+508 (Gas de choque: argón). m/z A) 508 (MH+); B) 508; 373; 261 ; 244; 220; 119. 300 MHz RMN-1 H (DMSO-d6) (353K): d 8.75(d br,1 H); .00(d,1H); 7.74(m,2H); 7.58-7.42(m,8H); 7.38(dd,2H); 7.29(dd,1H); 5.11 (dt,1 H); 3.89(s,2H); 3.29(s,3H); 2.99(dd,1 H); 2.46(m,1 H); 2.26(m,1 H); 2.04-1.80(m,2H); 1.78-1.40(m,4H); 0.97(t,3H).

EJEMPLO 2 (S)-N-( -Etilbencin-3-r(Sl-2-(h¡droximetinpirrolidin-1-¡ll-2-fenilquinol¡no-4- carboxamida Se disolvieron 1.6 g (3.2 mmol) de (S)-N-(a-etilbecil)-3-[(S)-2- (metoxicarbonil)pirrolidin-l -il]-2-fenilquinolino-4-carboxamida (compuesto del ejemplo 1 ) bajo atmósfera de nitrógeno en 40 mi de t-BuOH, se añadieron 0.6 g (15.86 mmol) de NaBH4 y la solución se calentó a 80°C. Después se añadieron 5 mi de MeOH y la solución se llevó a reflujo 6 horas. Después de enfriar, la reacción se extinguió con 10 mi de agua y 10 mi de NaOH a 6N. La solución se evaporó al vacío hasta la sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc. Se añadieron 1.5 g de gel de sílice, la suspensión se agitó 1 hora, se filtró y se evaporó al vacío hasta la sequedad, para dar 0.4 g del compuesto del título. C3?H33N302 PM= 479.63 PF85-89°C [ ]D20= -83.5 (c=0.12; MeOH) IR (KBr) 3420, 3251 , 1638 crt?1. MS: A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanol/rocío 4.5 kV/desnatador: 60V/capilar 220 C; B) ESI DAU+480 (Gas de choque: argón). m/z: A) 480 (MH+); B) 480; 345; 273; 261 ; 218; 119. 300 MHz RMN-1 H (DMSO-d6) (353K): d 8.89(d ,1 H); 7.99(d,1 H); 7.72(ddd,1 H); 7.66(d,1 H); 7.55-7.42(m,8H); 7.39(dd,2H); 7.30(dd,1 H); 5.09(dt,1H); 4.02(d,1H); 3.62(d,1 H); 3.38(m,1H); 2.91 (m,1H); 2.79(m,1H); 2.28(m,1 H); 2.02(m,1 H); 2.00-1.81 (m,2H); 1.68(m,1 H); 1.45-1.30(m,3H); 1.00(t,3H).

EJEMPLO 3 .S)-N-(a-Etilbencil)-3-r(S)-2-carboxipirrolidin-1-in-2-fenilquinolino-4- carboxamida El gel de sílice filtrado en el último paso del ejemplo 2 se suspendió en MeOH y se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró y se evaporó al vacío hasta la sequedad para dar 0.24 g del compuesto del título. PM= 493.61 PF 188-192°C [ ]D20= -29.7 (c=0.5; MeOH) IR (aceite) 3600-3200, 1640, 1600-1500, 764, 702 cm"1.

MS: A) ESI POS; TSQ 700; solvente: metanol/rocío 4.5 kV/desnatador: 60V/capilar 220 C; B) ESI DAU+494, 308 (Gas de choque: argón); C) ESI NEG; TSQ 700; solvente: metanol/rocío -4.5 kV/desnatador:60V/capilar 220 C; D) ESI DAU-492, 308 (Gas de choque: argón), m/z: A) 494 (MH+); 516 (MNa+); B) 516; 470; 444;403; 353; C) 492 (M-H-); D) 492; 448; 287; 204. 300 MHz RMN-1 H (DMSO-d6) (333K): d 11.85(s br ,1 H); 7.93(d,1 H); 7.75-7.51 (m,6H); 7.42-7.35(m,7H); 5.10(dt,1 H); 3.85(m,1 H); 3.75(d,1 H); 3.60(d,1 H); 2.80(dd,1 H); 2.41(ddd,1 H); 2.09-1.96(m,2H); 1.90-1.80(m,1 H); 1.70-1.60(m,2H); 1.45-1.32(m,1 H); 0.95(t,3H). Siguiendo el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1 e iniciando a partir de los aminoácidos de la fórmula II adecuados (preparados como se describió en la descripción 1 ), y aminas secundarias de la fórmula PhCH(NH2)R, se prepararon los compuestos de los ejemplos 4, 6-11 , 15, 16, 19, 20, 26, 31-33, 36-38, 41 y 43. El compuesto del ejemplo 5 se preparó como se describe en el procedimiento del ejemplo 2.

DESCRIPCIÓN 2 4-Fenil-4-oxobutanol Se disolvieron 11.2 g (130.01 mmol) de ?-butirolactona, bajo atmósfera de nitrógeno, en 50 mi de THF seco. La solución se enfrió a -78°C y se añadieron por goteo 21.7 mi (43.4 mmol) de fenil-litio a 2 M en éter dietílico manteniendo la temperatura entre -60 y -70°C. La temperatura se dejó elevar a la temperatura ambiente y la solución se agitó durante 1 hora. La reacción se extinguió con 30 mi de NH4CI al 10%, se diluyó con agua, se extrajo con Et20 y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El producto crudo se disolvió en 100 mi de EtOH, se añadieron 10 g de pellas de kOH y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó al vacío hasta la sequedad y el residuo, disuelto en agua, se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se evaporó al vacío hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice de 230-400 mallas, utilizando una mezcla de hexano/EtOAc 7:3 como eluyente, para dar 8 g del compuesto del título C?oH-?2O2 PM= 164.20 IR (puro) 3375, 3060, 2952, 1674,1598 cm"1.

DESCRIPCIÓN 3 4-4-Fenil-4-oxo.butil-1-fertilpiperazina g (30.40 mmol) de 4-fenil-4-oxobutanol y 4 g (39.51 mmol) de TEA se diluyeron bajo atmósfera de nitrógeno en 80 mi de CH2CI2 seco. La solución se enfrió a 0°C y se añadieron mediante goteo 4.12 g (35.93 mmol) de cloruro de metansulfonilo manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. La reacción se dejó elevar a la temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La solución se lavó después con 40 mi de agua fría y la capa orgánica se secó sobre Na2S?4. El aceite crudo se disolvió en 25 mi de DMF, se añadieron 9.82 g (60.80 mmol) de fenilpiperazina y la agitación se mantuvo durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, el residuo se trató con EtOAc y se filtró. La fase orgánica se lavó con H20, se evaporó al vacío hasta la sequedad y se purificó mediante cromatrografía en columna por vaporización sobre gel de sílice de 230-400 mallas eluyendo con (i-Pr)20/Et20: 1 para dar 2.1 del compuesto del título. C20H24N2O PM =308.32 IR: (KBr) 3456, 3062, 3020, 2880, 1684, 1600, 1502, 754, 736, 688 cm-1.

DESCRIPCIÓN 4 Acido 2-fenil-3r2-.4-fenilpiperazin-1-il)etin-4-quinolinocarboxílico Se suspendieron 1.15 g (7.80 mmol) de Isatin en 20 mi de EtOH absoluto y se añadieron 1.4. g (21.45 mmol) de KOH al 85%. Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 2 g (6.50 mmol) de 4-(4-fenil-4-oxo)butil-1 -fenilpiperazina y la mezcla se llevó a reflujo durante 2 días. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución se hizo acida con HCl a 6N a pH=7 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice de 230-400 mallas eluyendo con AcOEt/MeOH 80:20 que contenía NH4OH al 2% (28%). El sólido amarillo crudo se trituró con EtOAC caliente para dar 1.24 g del compuesto del título como un polvo blanco. PM =437.25 IR: (KBr) 3432, 3060, 2600-2200, 1736, 1604, 1498, 760, 700 cm-1. Se prepararon los compuestos de los ejemplos 12-14, 21-25, 27, 29, 30, 35, 39, 40 y 42 siguiendo el mismo procedimiento que el descrito en el ejemplo 1 e iniciando a partir de los aminoácidos de la fórmula II adecuados descritos en la descripción 4.

EJEMPL0 17 (S)-N-fa-Etilbencip-3-r(4-oxopiperidin-1-¡pmetin2-fenilquinolino-4- carboxamida Se disolvieron 0.1 g (0.192 mmol) de (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)metil]-2-fenilquinolino-4-carboxamida (compuesto del ejemplo 9) en 20 mi de HCl a 6N y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se hizo básica con NaOH a 6 N y se extrajo con EtOAC. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío hasta la sequedad para dar 0.040 g del compuesto del título. C3-|H3iN3?2 PM =477.61 PF >95°C [a]D20=-44.0(c=0.36; MeOH) IR: (KBr) 3299, 3059, 2964-2933, 1714, 1634, 1533, 1492, 763,701 cm-1. MS: A)ESI POS; TSQ 700; solvente: metanol/rocío 4.5 kV/desnatador: 60 V/capillari 220 C;B) ESI DAU+478 (gas de choque: argón); m/z A) 478 (MH+); 510 (MNa+); B)343; 314; 273;244; 220. 300 MH RMN-1H (DMSO-d6): 8.87 (d br, 1 H); 8.02 (d, 1 H); 7.79-7.72 (m, 2H); 7.59 (dd, 2H); 7.52-7.42 (m, 5H); 7.36 (dd, 2H); 7.28 (dd, 1 H); 5.11 (dt, 1 H); 3.65 (s, 2H); 2.39-2.22 (m, 4H); 1.99-192 (m, 4H); 1.890 (dq, 2H); 0.98 (t, 3H).

EJEMPLO 18 (S)-N-( -Etilbenc¡ -3-[(4-hidrox¡p¡perid¡n-1-i0metin-2-fenilquinolino-4- carboxamida Se disolvieron 0.38 g (0.79 mmol) de (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(4-oxopiperidin-1-il)metil]-2-fenilquinolino-4-carboxamida (compuesto del ejemplo 17) en 15 mi de MeOH. La solución se enfrió a 5°C y se añadieron por porciones 0.095 g de NaBH4 (2.5 mmol). La reacción se agitó 3 horas a 5°C y se extinguió con HCl a 6 N. El solvente se evaporó al vacío y el aceite crudo se suspendió en NaOH a 6N y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2S?4 y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de 70-230 mallas, eluyendo con una mezcla de EtOAc/hexano 60:40 que contenía NH4OH al 1 % (28%), para dar 0.32 g del compuesto del título. C3-|H33N3?2 PM =479.63 PF = 203-207°C [a]D20=-48.7(c=0.4; MeOH) IR: (KBr) 3400, 3294, 1640, 1536, 1492, 1132, 1062, 764,700 cm-1. MS: A)ESI POS; TSQ 700; solvente: metanol/rocío 4.5 kV/desnatador: 60 V/capilar 220 C;B) CID OFFset= 49V; m/z A) 480 (MH+); 480;345;261 ;244;216. 300 MHz RMN-1H (DMSO-d6): (373 K): 8.69 (d br, 1 H); 8.00 (d, 1 H); 7.71 (m, 2H); 7.58-7.27 (m, 11 H); 5.11 (dq, 1 H); 3.79 (d, 1 H); 3.50 (s, 2H); 3.32-3.22 (m, 1 H); 2.47 (m, 2H);2.30 (m, 2H);2.01-1.82 (m-2H); 1.80-170 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 0.99 (t, 3H).

EJEMPLO 28 .S)-N-(a-Etilbencip-3-r(4-piperaz¡n-1-il)met¡n-2-fenilquinolino-4- carboxamida Se disolvieron 1.75 g (3.2 mmol) de (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(4-bencilpiperazin-1 -il)metil]-2-fenilquinolino-4-carboxamida (compuesto del ejemplo 26) en 50 mi de EtOH. Después se añadieron 0.5 g de Pd(OH)2 y 0.8 g (12.6 mmol) de formiato de amonio. La mezcla se calentó a 80°C y se añadieron 0.12 mi (3.2 mmol) de ácido fórmico. La solución se llevó a reflujo 1 hora y después de enfriar el catalizador se filtró. La solución se evaporó al vacío hasta la sequedad, se disolvió en H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización sobre gel de sílice de 230-400 mallas, utilizando una mezcla de EtOAc/MeOH 90:10 que contenía NH OH al 1 % (28%) como eluyente de partida, y una mezcla de EtOAc/MeOH 80:20 que contenía NH4OH al 1 % (28%) como el eluyente final. El aceite obtenido se trituró en Et20 para dar 1.1 g del compuesto del título. C30H32N4O PM =464.62 PF = 94-98°C [a]D20=-43.7(c=0.1 ; MeOH) IR: (KBr) 3400-2700, 3285, 1636, 1535, 1490, 1350, 1292, 1028,763, 701 cm-1. MS: A)ESI POS; TSQ 700; solvente: metanol/rocío 4.5 kV/desnatador: 60 V/capilar 220 C;B) ESI DAU+465 (Gas de choque: argón); m/z A) 465 (MH+); B) 330-287; 261 ;246;216. 300 MHz RMN-1H (DMSO-d6): (353 K): 8.81 (d br, 1 H); 8.00 (d, 1 H); 7.78-7.69 (m, 2H); 7.59-7.41 (m, 8H); 7.39 (dd, 2H); 7.29 (dd, 1 H); 5.10 (dt, 1 H); 3.50 (s, 2H); 2.39 (m, 4H); 2.00-1.80 (m, 6H); 0.98 (t, 3H).

EJEMPLO 34 (S)-N-(a-Etilbenc¡0-3-.(3-oxo)pirrolidin-1-¡lmetill-2-fenilqu¡nolino-4- carboxamida Se disolvieron 0.075 mi (0.86 mmol) de cloruro de oxalilo, bajo atmósfera de nitrógeno, en 2 mi de CH2CI2 seco. La solución se enfrió a -55° C y se añadieron mediante goteo 0.135 mi (1.9 mmol) de DMSO, disueltos en 1 mi de CH2CI2 seco, manteniendo la temperatura a -55°C. La solución se mantuvo bajo agitación durante 2 minutos, después se añadieron 0.4 g (0.86 mmol) de (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(3-(S)-hidroxi)pirrolidin-1 -ilmetil]-2-fenilquinolino-4-carboxamida (compuesto del ejemplo 32) disueltos en 2 mi de CH2CI2 seco, manteniendo la temperatura entre -55 y -50°C. Después de 15 minutos se añadieron por goteo 0.56 mi (4.0 mmol) de TEA y la temperatura se dejó elevar a la temperatura ambiente. Se añadieron 5 mi de H20, la capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada de NaCI, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por vaporización con gradiente sobre gel de sílice de 230-400 mallas usando como eluyente de partida una mezcla de hexano/EtOAc 70:30 y como eluyente final hexano/EtOAc 50:50. El producto crudo se trituró con pentano//-Pr20 para producir 0.25 g del compuesto del título. C3?H2gN3?2 PM =142-145°C PF = 463.58 [a]D20=-50.4(c=0.5; MeOH) Los compuestos de los ejemplos se resumen en los cuadros 1 y 1A, mientras que en el cuadro 2 se reportan los datos espectroscópicos de los compuestos de los ejemplos 4-16, 19-27, 29-43.

CUADRO 1 Punto de Ej. Ar R Ri R. R3 R4 * Fórmula molecular [a]DM,MeOH fusión °C cp 1 Ph Et H Ph H (S) C32H33N3O3 HCl 127 (dec.) -38.6 U) 2 Ph Et H Ph H (S) C „H „N ,0. 85-89 -83 5 3 Ph Et H Ph H (S) CjtHj.NjOj 188-192 -29.7 4 Ph Et H +16.0 Ph Et H 0 6 Ph Et H CH2N(Me)CH2CH2OH Ph H (S) C29H31N3O2 167-170 -40.9 7 Ph Et H -CHJ-N Ph H (S) CJ0H3,N3O 103-106 -41 0 8 Ph Et H -CH D Ph H (S) C3,H33N3? HCl 140 (dec) +22.5 * Punto de Ej. Ar R Ri R2 3 R4 Fórmula molecular fusión °C [a]D20,MeOH 23 Ph Et H Ph H (S) C39H39F3N40 102-105 - 24 Ph Et H Ph H (S) C38H39CIN40 100-105 -29 1 Ph Et H ^O? Ph H (S) C39H4,N30 75-80 -16 5 — OV- N N^ 26 Ph Et H Ph H (S) C37HJ8N40 85 (dec) -51 8 27 Ph Et H Ph H 0(dec) v_/ V=/ (S) C37H3,CIN40 100-11 - 28 Ph Et H — CHj— N NH Ph H (S) C3üH3tN40 94 5-98 -47 3 29 Ph Et H Ph H (S) C38H40N4O 93-96 -16 7 Ph Et H Ph H (S) C37H37FN40 96-98 - DRO 1A Ej. Ar R Ri R_ R3 Ri * Fórmula molecular Punto de [a]D20,MeOH fusión °C 31 Ph Et H —OO Ph H (S) C35H39N3O 156-160 -44.9 32 Ph Et H — CHj— N J. Ph H (S) C30H31N O2 90-95 -49.1 33 Ph Et H -CH5- Ph H (S) C30H3,N3O2 100-105 -45.4 34 Ph Et H Ph H (S) C3oH29N302 142-145 -50.4 Ph Et H Ph H (S) C32H36N40 224-225 -12.2 36 Ph Et H — CH2— N N— El Ph H (S) C32H36N40 75-78 -48.7 4 Punto de Ar R3 R Fórmula molecular [a]D20, eOH fusión °C 37 Ph Et H ^O Ph H C3ßH4oN40 158-160 -49.1 38 Ph Et H Ph H C.H ./N.O 90-96 -49.2 39 Ph Et H Ph H C34H40N4O 40 Ph Et OMe >TW Ph H C39H42N402 197-189 -1.6 CH, 41 Ph i-Pr Ph C29H3,N30 117-120 -63.0 CH, 42 Ph Et OH Ph H C38H4oN4?2 198-200 -27.9 G 7CH3 43 Ph Et H Ph H C34H40N4O 125-130 -69.2 Ul CUADRO 2 DATOS ESPECTROSCOPICOS DE COMPUESTOS DE LOS EJEMPLOS 4-16.19-27.29 Y 30 cn 00 CUADRO 2 CONTINUACIÓN Ul VO CM O cn CUADRO HA Datos espectroscópicos de los compuestos de los ejemplos 17-43 CM ro A) ESI POS; TSQ 700; solvente: (DMSO, 353 K): 9.79(s br, 1H); 8.89(d MeOH/rocío 4.5 br 1H); 7.52-7.09(m, 15H); 6.89(d, (KBr) 3257, 3059-2820, A) 585 (MH+) 42 kV/desnatador:60 V/capilar 220 2H); 6.79(dd, 1H); 5.10(dt, 1H); 2.70- 1619, 1600 cm"1. B) 585; 422; 397; 369; C 2.50(m, 4H); 2.23-2.11(m, 4H); 2.00- 279; 236; 201 ; 175 B) ESI DAU+585 (Gas de 1.80(m, 4H); 1.50-1.38(m, 2H); 0.99(t, choque: Argón) 3H). (DMSO, 373 K): 8.71 (d br, 1 H); 8.00(d, A) ESI POS; TSQ 700; solvente: 1 H); 7.71 (dd, 1H); 7.69(dd, 1 H); 7.58- A) 521 (MH+) MeOH/rocío 4.5 kV/desnatador: 7.35(m, 10H); 7.29(dd, 1 H); 4.95(dt 43 (KBr) 3304, 3061, 2965, B) 521 ; 393; 372; 354; 60 V/capilar 220 C 1 H); 3.51(s, 2H); 2.78-2.67(m, 1H) 2810, 1634, 1533 cm"1. 287; 261 ; 126 B) ESI DAU+521 (Gas de 2.36-2.24(m, 4H); 2.23-2.02(m, 5H) choque: Argón) 1.10(d, 3H); 1.00(d, 6H); 0.89(d, 3H) en CUADRO lll (Datos farmacológicos) Ej. Afinidad de unión, Ki (nM) No. hNK-3-CHOa hNK-2-CHO 2 1.9 67.9 5 0.9 73.2 6 1.2 65.5 8 0.9 24.1 9 0.8 18.2 11 4.0 66.8 12 1.9 39.0 13 0.3 3.8 14 1.1 22.2 17 1.5 42.7 18 2.3 44.6 20 1.8 5.7 21 0.9 6.4 22 2.9 44.9 23 1.2 9.7 24 0.9 3.3 25 0.5 1.5 26 0.4 1.7 27 2.8 53.5 29 2.5 35.3 30 3.0 27.1 31 3.9 142.7 32 3.2 68.8 33 2.9 64.8 34 1.5 38.0 36 1.7 12.7 37 0.8 0.9 39 0.8 35.6 40 1.2 13.8 41 3.3 56.7 42 0.7 14.9 ! 1.0 1.2 hNK-3-CHOa = Receptor de neuroquinina-3 expresado en líneas de células de CHO. hNK-2-CHOb = Receptor de neuroquinina-2 expresado en líneas de células de CHO.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto, o un solvato o una sal del mismo, de la formula (I): en donde Ar es un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquildienilo de C5-7, o un grupo cicloalquilo de C5-7 o un grupo heterocíclico aromático de anillo individual o fusionado sustituido opcionalmente; R es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7l cicloalquilalquilo de C3.7, fenilo o fenilalquilo de C?_6 sustituido opcionalmente, un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido opcionalmente que comprende hasta cuatro átomos heterogéneos seleccionados de O y N, hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de C1-6, alquilaminoalquilo de C1-6, dalquilaminoalquilo de C-?-6, acilaminoalquilo de Ci-ß, alcoxialquilo de C-?-6, alquilcarbonilo de Ci-ß, carboxi, alcoxicarbonilo de C-?-6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilo de C?_6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, dialquilamino carbonilo de C?_ß, halogenoalquilo de C-i-ß; o R es un grupo -(CH2)P- en donde p es 2 ó 3, el grupo forma un anillo con un átomo de carbono de Ar; Ri representa hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes opcionales seleccionados de la lista que consiste de: alquilo de C-i-ß, alquenilo de C-?-6, arilo, alcoxi de C?-6, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, alcoxicarbonilo de C1-6, trifluorometilo, aciloxi, ftalimido, amino o mono- y dialquilamino de C1-6; R2 representa una porción -(CH2)n-NY?Y2 en donde n es un entero' en la escala de 1 a 9, Yi e Y2 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo de Ci-ß; alquilo de C?_6 sustituido con hidroxi, alquilamino de C?-6 o bis alquilamino de C?-6; alquenilo de C?_6; arilo o arilalquilo de C?-6; o Yi e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico de anillo fusionado o individual N-enlazado sustituido opcionalmente; R3 es alquilo de Ci-ß lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C4-7. arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico aromático de anillo fusionado o individual sustituido opcionalmente; y R4 representa hidrógeno o alquilo C?-6.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar representa fenilo no sustituido.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R representa alquilo de C1-6.

4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R1 representa hidrógeno o alcoxi de C1-6.

5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R2 es un grupo heterocíclico individual o fusionado N-enlazado, en el cual cualquier anillo individual o fusionado es saturado o insaturado y consiste de 5 ó 6 átomos de anillo, dichos átomos de anillo comprenden opcionalmente 1 ó 2 átomos heterogéneos seleccionados de O u N, y en donde uno o dos átomos de anillo son sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos oxo, o uno o dos de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de C?_6, hidroxialquilo de C?-6, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de C3-7 o un grupo heterocíclico aromático de anillo individual o fusionado, o los sustituyentes en átomos de anillo adyacentes forman un anillo carbocíclico; dichos grupos heterocíclicos arilo o aromáticos siendo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C-?-6, alcoxi, hidroxí, halógeno o halogenoalquilo.

6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R2 es una porción de la fórmula (a), (b) o (c): (a) (b) (c) en donde Ti representa hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de C?. 6, hidroxialquilo de C?-6, arilo, arilalquilo o cicloalquilo de C3-

7. 7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R2 es una porción de la fórmula (a).

8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R3 es un grupo fenilo.

9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R4 es hidrógeno.

10.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque n es un entero 1 , 2 ó 3.

11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es fenilo, R es etilo, Ri es hidrógeno, R3 es fenilo, R es hidrógeno y R2 es una porción -(CH2)n-NY?Y2 en donde n es 1 , 2, 3 ó 4 y NY-|Y2 es: (i) una porción de la formula (a) definida arriba; (ii) una porción de la fórmula (b) definida arriba; o (iii) una porción de la fórmula (c) definida arriba.

12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que es un compuesto de los ejemplos 1 a 43 de la presente; o un solvato o una sal del mismo.

13.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo y/o un solvato del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o un derivado activo del mismo: en donde R'i, R'2 y R'3 son R-i, R2 y R3 respectivamente como se definió en relación con la fórmula (I) o un grupo convertible en R-i, R2 y R3 respectivamente; con un compuesto de la fórmula (lll): en donde R', R4' y Ar' son R, R4 y Ar como se definió para la fórmula (I) o un grupo o átomo convertible en R, R4 y Ar respectivamente; para formar un compuesto de la fórmula (Ib): en donde Ar', R', R'-i, R'2, R'3 y R'4 son como se definió arriba, y posteriormente llevando a cabo uno o más de los siguientes pasos opcionales: (i) convertir cualquiera de Ar', R', R'1 f R'2l R'3 y R'4 en Ar, R, R-i, R2, R3 o R4 respectivamente según se requiera, para obtener un compuesto de la fórmula (I); (ii) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y (iii) preparar una sal del compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato del mismo.

14.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como una sustancia terapéutica activa.

16.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento o profilaxis de las Condiciones Primarias y Secundarias.

17.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las Condiciones Primarias y Secundarias en mamíferos, particularmente humanos.

18.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse como una herramienta de diagnóstico para determinar el grado al cual está implicada la actividad (normal, sobreactividad o subactividad) del receptor de neurocinina-3 y neurocinina-2 en los síntomas de un paciente. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto, o un solvato o una sal del mismo, de la formula (I): en donde Ar es un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo cicloalquildienilo de C5-7, o un grupo cicloalquilo de C5-7 o un grupo heterocíclico aromático de anillo individual o fusionado sustituido opcionalmente; R es alquilo de C-i-ß, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilalquilo de C3-7, fenilo o fenilalquilo de C?_6 sustituido opcionalmente, un anillo heteroaromático de cinco miembros sustituido opcionalmente que comprende hasta cuatro átomos heterogéneos seleccionados de O y N, hidroxíalquilo de C?-6, aminoalquilo de C-?-6, alquilaminoalquilo de C-?-6, dalquilaminoalquilo de C-?-6, acilaminoalquilo de C-?-6, alcoxialquilo de C-?-6, alquilcarbonilo de C-?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C-t-ß, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C-?-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, dialquilamino carbonilo de C-i-ß, halogenoalquilo de C?_ß; o R es un grupo -(CH2)P- en donde p es 2 ó 3, el grupo forma un anillo con un átomo de carbono de Ar; R-i representa hidrógeno o hasta cuatro sustituyentes opcionales seleccionados de la lista que consiste de: alquilo de C?_6, alquenilo de C1-6, arilo, alcoxi de d-ß, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, carboxamido, sulfonamido, alcoxicarbonilo de C-?-6, trifluorometilo, acíloxi, ftalimido, amino o mono- y dialquilamino de C?-6; R2 representa una porción -(CH2)n-NY?Y2 en donde n es un entero en la escala de 1 a 9, Y -i e Y2 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo de C?-6; alquilo de C?-6 sustituido con hidroxi, alquilamino de C?-6 o bis alquilamino de C1-6; alquenilo de d-ß; arilo o arilalquilo de C?-6; o Yi e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan un grupo heterocíclico de anillo fusionado o individual N-enlazado sustituido opcionalmente; R3 es alquilo de C?-6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-7? cicloalquilalquilo de C4-7, arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico aromático de anillo fusionado o individual sustituido opcionalmente; y R4 representa hidrógeno o alquilo C?_6¡ una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, un procedimiento para preparar dicho compuesto y el uso de dicho compuesto en medicina. JN/sll*jtc*aom*ald*lrb*abg* P99/1522F