BRPI0712332A2 - composto e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto - Google Patents

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BRPI0712332A2
BRPI0712332A2 BRPI0712332-9A BRPI0712332A BRPI0712332A2 BR PI0712332 A2 BRPI0712332 A2 BR PI0712332A2 BR PI0712332 A BRPI0712332 A BR PI0712332A BR PI0712332 A2 BRPI0712332 A2 BR PI0712332A2
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BRPI0712332-9A
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Francine Farouz
Kerry Fowler
Nataly Hawthorn
Danwen Huang
Jin Bohan
Musong Kim
Andrew Lover
Joshua Odingo
Amy Oliver
Mark Reed
Fuqiang Ruan
Eugene Thorsett
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Abstract

COMPOSTO E DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DOS MESMOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE ANTAGONIZAçãO DE UM RECEPTOR DP-2, E, USO DE UM COMPOSTO. Compostos de ácido acético fenil substituído da fórmula (1), composições farmacêuticas, métodos para a sua preparação e métodos são providos, que são úteis no tratamento e na prevenção de distúrbios ou condições, que respondem à modulação do receptor DP2, em particular, a distúrbios e condições inflamatórios e imunes relacionados, tais que asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

Description

"COMPOSTO E DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DOS MESMOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE ANTAGONIZAÇÃO DE UM RECEPTOR DP-2, E, USO DE UM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Prostaglandina D2 (PGD2) é o principal mediador proinflamatório abundantemente secretado pelas células tronco ativadas pela exposição a alérgeno de um hospedeiro previamente sensibilizado. PGD2 é capaz de produzir uma multiplicidade de respostas patobiológicas relevantes a distúrbios inflamatórios, que incluem a constrição das vias aéreas, o influxo de leucócito, o aumento na permeabilidade vascular, edema e secreção de muco. As ações biológicas de PGD2 são mediadas por pelo menos 3 receptores acoplados à proteína G distintos. Os receptores de alta afinidade DP-1 (anteriormente conhecidos como DP) e DP-2 (anteriormente conhecidos como o receptor órfão GPR44 e o "homólogo de receptor quimioatraente expressado nas células Th2", CRTH2 (Vide Hiral, h., ET AL. j. Exp. Med. 2001, 193 (2): 255-61; Nagata, K. J. Biol. Regul. Homeost. Agents 2002, 17 (4): 334-7) e o receptor A2 de tromboxano, TP, ao qual PGD2 se liga com baixa afinidade.
O receptor DP-2 é um contribuidor principal para as ações patofisiológicas de PGD2. Deste modo, substâncias farmacêuticas, que objetivam este receptor, são prováveis de serem benéficas, de um modo terapêutico, para um hospedeiro de distúrbios, de um modo específico para condições inflamatórios que possuem um componente alérgico, tal que a asma (Vide Huang, J. J. Microbiol. Immunol. Infeet 2005, 38 (3): 158-63). O DP-2 é expresso, de um modo seletivo, em Eosinófilos, Basófilos, e células Th2 altamente polarizadas em seres humanos. Estes tipos de células são contribuidores conhecidos para os distúrbios inflamatórios e para outras condições. A ativação de DP-2, um receptor quimioatraente, estimula a quimiotaxia de células Th2 humanas, eosinófilos, e basófilos, tanto in vitro como in vivo, e pode mediar o recrutamento de tipos de células relevantes para sítios doentes e exacerbar o dano do órgão terminal.
Os agonistas de DP-2 são capazes de ativar, de um modo direto, as células inflamatórias e a ativação mediação por DP-2 e a liberação de mediador a partir de Eosinófilos e de Basófilos foi relatada (vide Gervais, F. G. et al., J. Allergy Clin. Immunol. (2004), 108 (6: 982-8; Yoshimura- Uchiyama, C. et al., Clin. Exp. Allergy 2004, 34 (8): 1283-90). Além disso, os linfócitos T do efetor Th2 irão elaborar as citoquinas inflamatórias IL-4, IL-5, e IL-13, em respostas à estimulação de DP-2 (Vide Xue, L. et al., J. Immunol., 2005, 175 (10: 6531-6). Estas citoquinas, por sua vez, agem como reguladores importantes de respostas inflamatórias e suportam a diferenciação da célula Th2, o crescimento da célula tronco, a diferenciação e síntese de IgE, e a diferenciação, infiltração e a sobrevivência de eosinófilos.
Isto sugere que a via PGD2/ DP-2 age como um circuito de retrolimentação positivo e aumenta as respostas biológicas em distúrbios associados com a produção de PGD2 excessiva ou desregulada. Portanto, os agentes farmacêuticos que interferem com esta via podem apresentar utilidade no tratamento de uma ampla faixa de condições alérgicas e inflamatórias e em outros distúrbios.
A utilidade de antagonistas de PGD2 no tratamento de distúrbios inflamatórios é suportado por estudos clínicos com Ramatroban® (Baynas, BAY u3405). Estudos clínicos demonstraram um efeito benéfico de Ramatroban® sobre sintomas de rinite, assim como marcadores inflamatórios em lavagens nasais, sugerindo a atividade antiinflamatória. Ramatroban® foi inicialmente descrito como um antagonista seletivo de TP, e os seus efeitos clínicos sobre a rinite foram tidos como sendo mediados por TP. Descobertas recentes, no entanto, revelaram que Ramatroban® possui especificidade dupla e que antagoniza tanto os receptores TP e DP-2 (Vide Sugimoto, H., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305 (1): 347-52). À luz da presença de DP-2 sobre células inflamatórias pivotais envolvidas na rinite alérgica, e os efeitos estimulantes de PGD2 e de outros antagonistas de DP-2 sobre estas células, é razoável postular que o benefício clínico de Ramatroban® em rinite alérgica é devido, em uma grande extensão, à sua atividade contra o receptor DP-2. Pode ser, portanto, inferido que antagonistas seletivos para DP-2 podem ser úteis no tratamento de rinite alérgica, outras condições inflamatórias, outras condições em que a via de PGD2 é desregulada, assim como outros distúrbios, em que a utilidade de Ramatroban® foi estabelecida.
Minami et al. demonstraram que a eficácia de Ramatroban® sobre edema em conjuntivite alérgica experimental (Vide Minami, K. et al. Immunopharmacol. 2004, 4(12): 1531-5). Foi demonstrado que DP-2 exerce uma função essencial em distúrbios alérgicos, de um modo específico em respostas cutâneas mediadas por IgE, que ocorrem em hipersensibilidade de contato crônico (Vide Mitsumori, S. Curr. Pharm., Des., 2004, 10 (28): 3533- 8); Moroi, R., et al., 30 th Annu. Meet. Jpn. Soe. Invest. Dermatol. (abril 20- abril 22, Yokohama), 2005, Resumo, 48).
Numerosos compostos foram relatados como moduladores de receptores PGD2 e/ ou úteis para o tratamento de distúrbios alérgicos e inflamatórios. A WO 200602418 expõe uma série de compostos de ácido sulfamil-benzimidazol-1 -il-acético, com atividade de antagonista de DP-2 ou PGD2. A WO 200 6021759 expõe uma série de derivados do ácido bifeniloxiacético com atividade de modulação de PGD2, os referidos sendo úteis para o tratamento de distúrbios respiratórios. As WO 2005019171, WO 2004106302 e WO 2005054232 expõem uma série de compostos ácido acético-indol, -indazol e-benzimidazol, os referidos sendo úteis para o tratamento de distúrbios respiratórios. A WO 2005105717 expõe compostos do ácido fenóxi acético com atividade antagonística de DP-2. A EO 2005018529 expõe compostos do ácido acético, tidos como sendo úteis para o tratamento de asma e de rinite. A WO 2005040114 e a WO 2005040112 descrevem uma série de compostos com atividade antagonística de DP-2 ou PGD2, os referidos sendo úteis para o tratamento de alergia, asma e dermatite atópica. A WO 2004058164, Publicações de Patente U. S expõe uma série de compostos, tidos como sendo úteis para o tratamento de alergia, asma, câncer e inflamação. A EO 2004096777 expõe uma série de derivados de piridina, que são úteis para o tratamento de condições mediadas por DP-2, incluindo asma, conjuntivite, dermatite, rinite atópica, sinusite alérgica. A WO 22004078719 expõe uma série de compostos de indol, os referidos sendo úteis para o tratamento de asma e de rinite alérgica. A Publicação de Patente N. 2004132772 expõe uma série de compostos de tetraidroquinolina como antagonistas de DP-2, os referidos sendo úteis para o tratamento de asma alérgica e de rinite alérgica. A publicação de Patente N0 2004132772 expõe uma série de compostos de tetraidroquinolina como antagonistas de DP-2, os referidos sendo úteis para o tratamento de asma alérgica e de rinite alérgica. A WO 2003066-46, WO 2003066047, WO 2003 101961, WO 2003101981, WO 200400745' expõe uma série de ácidos indol-acéticos, os referidos sendo úteis para o tratamento de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite e outras condições alérgicas. WO 2003097598 expõe uma série de compostos, tidos como exibindo antagonismo de receptor PGD2. A Patente U. S. N0 4.656. 192 expõe uma série de compostos de Tropolona, tidos como sendo úteis como agentes antitumor. A EP 1170594 expõe métodos para a identificação de compostos, úteis para o tratamento de condições mediadas por prostaglandina D2, um ligante para o receptor órfão DP-1. A GB 1356834 expõe uma série de compostos, tidos como possuindo atividade antiinflamatória, analgésica e antipirética.
Mesmo assim, existe uma insuficiência de drogas relativa, que modulem, de um modo seletivo, os receptores acoplados à proteína G, ligados de um modo não-aminérgico, no mercado (vide Beaumont K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15 (16): 3658-64). SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Foi agora descoberto, de um modo surpreendente, que certos ácidos fenil acéticos são antagonistas do receptor DP-2 potentes. Em certas modalidades, os ácidos fenil acéticos são antagonistas do receptor DP-2 seletivos, em relação aos receptores PGD2. É esperado que os compostos do ácido fenil acético da invenção sejam úteis para o tratamento ou a prevenção de condições médicas ou distúrbios, que respondem ao antagonismo de DP-2, ou a sintomas associados com tais condições ou distúrbios médicos, tais que aqueles que possuem um componente alérgico ou inflamatório. Condições ou distúrbios exemplares, que podem ser tratados ou evitados com os compostos e composições da invenção, são providos abaixo.
provê compostos, composições farmacêuticas, e métodos úteis para o tratamento ou a prevenção de condições e distúrbios associados com inflamação e / ou com processos alérgicos. De um modo particular, a invenção provê compostos, composições farmacêuticas e métodos úteis para o tratamento ou a prevenção de asma, condições alérgicas, condições inflamatórias, câncer e infecção viral.
ao anel B, tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico sendo monocíclico ou policíclico, opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R8.
Dentre os aspectos gerais da presente invenção, a invenção
Os compostos da invenção possuem a estrutura geral (I):
(D
A é um anel heterocíclico de 5-14 membros, fundido ou ligado Q1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de: uma ligação, alquileno Cm, heteroalquileno Ci_4, -CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(O)O- , -OC(O)-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NHSOq-, -SOqNH-e - COH2HNSOq.
Cada um de R1, R2, R3, é independentemente selecionada partir
do grupo que consiste de H, alquila Ci_6, alquilarila C0-6 e alquil-heteroarila C0-6; em que as porções arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por alquila Cw, CN, OR, haloalquila Cw, heteroalquila Ci_6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
Cada R4 é selecionado, de um modo independente, a partir do grupo que consiste de alquila Ci_6, alquila Co-4-cicloalquila C3. i0, alquilarila Co-4, alquil-heteroarila C0-4, alquenilarila C2.4, alquinilarila C2.4, alquil- heterociclila C0.4, CN, amino, NHCOR1, hidróxi, alcóxi Cw, OC(O)R1, -OC0- 4alquilarila, OCo-4alquil-heteroarila, -OCo-4alquila-cicloalquila C3_i0, OCo- 4alquila-heterociclila C3.10, OCo^alquilaNR8, nitro, halo, e haloalquila Cw; ou são combinados junto com R6, de modo a formar um sistema de anel arila ou heteroaciclila tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que as porções alquila, arila e heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci_6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcóxi Ci_6, halo, haloalquila Cw e SOqR1.
R5 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Cw, alquilarila Co-4, alquenilarila C2„4 e alquil-heteroarila Co-4, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R9.
o
Cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Cw, alquila Co-6cicloalquila C3.6, alquilarila C0.6, alquil-heteroarila C0-6, oxo, alquila Cw, CN, OR, haloalquila Cw, heteroalquila C,_6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, C(O)OR, OC(O) R, OC (O) NR2, NRC(O)NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
Cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci_6, CN, OR, oxo, haloalquila C,.6, heteroalquila Ci_6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O) R e NRC(O)OR.
Cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila Ci_6, alquil-heteroarila C0-4, heterociclila C0-4, cicloalquila C3.8 e alquilarila C0-4 ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado, de modo a formar um anel de 5-8 membros tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O subscrito η é independentemente O, 1, 2, 3, ou 4.
Cada subscrito q é independentemente O, 1 ou 2. A invenção também provê sais farmaceuticamente aceitáveis,
hidratos, solvatos e pró-drogas de compostos da estrutura I. Exemplos de pró- drogas são compostos, em que R1 é alquila Ci_6, alquilarila C0-6 ou alquil- heteroarila Co-6, em que as porções arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas, como aqui descrito. A invenção também provê composições farmacêuticas, que
compreendem um composto da fórmula I e um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também provê métodos para antagonizar um receptor DP-2, que compreendem contatar um receptor DP-2 com um composto da estrutura I, assim como métodos para agonizar, de um modo seletivo, um receptor DP-2 com um ou mais receptores PGD2.
A invenção também provê métodos para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio, que responde à antagonização de um receptor DP- 2, assim como métodos para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição associado com níveis elevados de PGD2, ou um metabólito do mesmo, que compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da estrutura I.
A invenção provê ainda métodos para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio inflamatório ou condição com uma inflamação ou um componente alérgico, como aqui provido.
A invenção também provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio mediado por DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, por exemplo DP-1, que compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I.
A invenção também provê métodos para modular, de um modo seletivo, DP-2, na presença de um ou mais outros receptores PGD2, receptores, por exemplo, DP-1, que compreendem contatar uma célula com um composto da estrutura I.
Outros objetos, características e vantagens da invenção tornar- se-ão evidentes para aquele versado na arte, a partir da descrição e reivindicações que se seguem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Abreviações e Definições
As abreviações aqui usadas são convencionais, a não ser que definido de um outro modo. São usadas as abreviações que se seguem: EtOAc = acetato de etila, DMF = N,N-Dimetil formamida, NMP = N- metilpirrolidina, THF = tetraidrofurano, RT = temperatura ambiente, TFA = ácido triflurooacético, LDA = lítio diisopropilamina, n-BuLI = n-butil lítio, Na2CO3 = carbonato de sódio, DME = éter dimetílico, K2PO4= fosfato de potássio, CH2Cl2 ou DCM = diclorometano, Et3N = trietilamina, DIEA = base de Hunig ou diisopropil etilamina, KOH = hidróxido de potássio, NaOH = hidróxido de sódio, TMS = trimetilsilila, Tf = trifluorometilsulfnila, Boc = t- butil carbonila, Bz-benzila, IPA = álcool isopropílico, NBS= N- bromossuccinamida, AIBN = azoisobutironitrila (também azbisisobutilnitrila), Pin = pinacolato, Cs2CO3 = carbonato de césio, IIV = vírus da imunodeficiência humana, RLV = vírus de leucemia de Raucher, IgE = imunoglobulina E.
É aqui notado que como usado neste relatório e nas reivindicações apenas, as formas singulares "a", "um " e " o" incluem as referências plurais, a não ser que o contexto o dite claramente de um outro modo.
O termo "alquila", em si mesmo ou como parte de um outro substituinte, significa, a não ser que mencionado de um outro modo, uma cadeia reta ou ramificada, um radical hidrocarboneto cíclico, ou uma combinação dos mesmos, que é inteiramente saturado, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, Ci.8 significa de um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, t-butila, isobutila, sec-butila, ciclo-hexila (ciclo-hexil) metila, ciclopropilmetila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, e os similares. O termo "alquenila", em si mesmo ou como parte de um outro
substituinte, significa uma cadeia reta ou ramificada, ou um radical hidrocarboneto cíclico, ou uma combinação dos mesmos, que pode ser mono- ou poliinsaturado, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-S significa dois a oito carbonos) e uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenila incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2- (butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(l,4-pentadienila) e outros homólogos e isômeros dos mesmos.
O termo "alquinila", em si mesmo ou com parte de um outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, ou uma combinação dos mesmos, que pode ser mono-ou poliinsaturado, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-8 significa dois a oito carbonos) e uma ou mais ligações triplas. Exemplos de grupos alquimia incluem etinila, 1-e 3-propinila, 3-butinila e homólogos superiores e isômeros dos mesmos.
O termo "alquileno" em si mesmo ou como parte de um outro substituinte significa um radical divalente derivado de alquila, conforme exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. De um modo típico, um grupo alquila (ou alquileno) deverá ter de 1 a 24 átomos de carbono, cujos grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono são preferidos na presente invenção. Um grupo " alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, de um modo geral tendo oito ou menos átomos de carbono.
Os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são usados em se sentido convencional, e referem-se àqueles grupos alquila ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. De um modo similar, o termo dialquilamino refere-se a um grupo amino tendo dois grupos alquila ligados, que podem ser o mesmo ou diferentes.
O termo "heteroalquila ", em si mesmo ou em combinação com um outro termo, significa, a não ser que mencionado de um outro modo, uma cadeia reta ou ramificada, ou um radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, que consistem do número de átomos de carbono mencionado e de um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posições interior do grupo heteroalquila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição, na qual o grupo alquila está ligado ao restante da molécula. Os exemplos incluem-CH2-CH2- 0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, - CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH-CH-O-CH3, -Si(CH3)3, - CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais que, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O-Si (CH3)3.
Quando um prefixo, tal que (C2-Cg) é usado para referir-se a um grupo heteroalquila, o número de carbonos (2-8), neste exemplo) tem a intenção d e incluir também os heteroátomos. Por exemplo, um grupo heteroalquila C2 tem a intenção de incluir, por exemplo, -CH2OH (um átomo de carbono e um heteroátomo substituindo um átomo carbono) e-CH2SH. O termo " heteroalquileno " em si mesmo ou como parte de um outro substituinte significa um radical divalente derivado a partir de heeroalquila, conforme exemplificado por -CH2-CH2-S-CH2CH2-e-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para os grupos heteroalquileno, os heteroátomos podem também ocupar um ou ambos os términos da cadeia (por exemplo alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, e os similares). Além disso, para os grupos de ligação alquileno e heteroalquileno, não há orientação do grupo de ligação implicada.
Os termos "cicloalquila", "heterociclila" e "anel heterocíclico", em si mesmos ou em combinação com outros termos, representam, a não ser que mencionado de um outro modo, versões cíclicas de "alquila" ou "heteroalquila", respectivamente. Deste modo, os termos "cicloalquila" e "anel heterocíclico " têm a intenção de ser incluídos nos termos "alquila" e "heteroalquila", respectivamente. De um modo adicional, para um anel heterocíclico, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo está ligado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclopetila, e os similares. Exemplos de um anel heterocíclico incluem pirrolidinila, pirrolila, piperdinila, tetraidropiridinila, piperazinila, piperazin-
1-óxido, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, azepinila, oxazepano, tiazepano, azocanila, azocinila, indolila, azaindol, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, tetraidrobenzoxazepinila, diidrobenzoxepina, e os similares.
Os termos "halo" ou "halogênio", em si mesmos ou como parte de um outro substituinte, significam, a não ser que mencionado de um outro modo, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. De um modo adicional, termos, tais que "haloalquila" têm a intenção de incluir alquila substituído por átomos de halogênio, que podem ser os mesmos ou diferentes, em um número em uma faixa de (2m' + 1), em que m' é o total de números de carbono no grupo alquila. Por exemplo, o termo "haloalquila Ci_6" tem a intenção de incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3- bromopropila, e os similares. Deste modo, o termo "haloalquila" inclui monoaloalquila (alquila substituído por um átomo de halogênio) e polialoalquila (alquila substituído por átomos de halogênio em um número na faixa de dois a (2m' + 1) átomos de halogênio). O termo "peraloalquila" significa, a não ser que mencionado de um outro modo, alquila substituído por (2m' + 1) átomos de halogênio, em que m' é o número total de átomos de carbono no grupo alquila. Por exemplo, no termo "peraloalquila CjV' tem a intenção d e incluir trifluorometila, pentacloroetila, l,l,l-trifluoro-2-bromo-2- cloroetila, e os similares.
O termo "arila" significa, a não ser que mencionado de um outro modo, um substituinte hidrocarboneto, tipicamente aromático, poliinsaturado, que pode ser um anel único ou múltiplos anéis (até três anéis), que podem ser fundidos de um modo conjunto ou ligados de um modo covalente. O termo "heteroarila" refere-se a grupos arila (ou anéis) que contenham de um a quatro heteroátomos, selecionados a partir do grupo, que consiste de Ν, O e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode estar ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos arila e heteroarila incluem fenila,l-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2- oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4- isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4- pirimidinila, 5-pirimidinila, 3-piridazinila, 4-piridazinila, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1 H-indazol, carbazol, α-carbolina, β- carbolina, γ-carbolina, 1-isoquinolia, 5-isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5- quinoxalinila, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7- quinolila e 8-quinolila.
Em algumas modalidades, o termo "arila" refere-se a um grupo fenila ou naftila, que é substituído ou não-substituído. Em algumas modalidades, o termo "heteroarila " refere-se a um grupo pirrolila, pirazila, imidazolila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, tienila, piridila, pirimidinila, benzotiazolila, purinila, benzimidazolila, indolila, isoquinolila, quinoxalinila ou quinolila, que é substituído ou não-substituído.
Por questões de brevidade, o termo "arila, quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, arilalquila) inclui tanto os anéis arila e heteroarila, conforma acima definido. Deste modo, o termo "arilalquila" tem a intenção de incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila está ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e os similares, incluindo aqueles grupos alquila, nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) pode ser substituído por, por exemplo, um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetila, 2- piridiloximetila, 3-(l-naftilóxi) propila, e os similares).
Cada um dos termos acima (por exemplo, "alquila", "heteroalquila", "arila" e "heterarila" tem a intenção de incluir tanto as formas substituídas como não-substituídas do radical indicado, a não ser que indicado de um outro modo. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical são providos abaixo.
Os substituintes para os radicais alquila e heteroalquila (assim como aqueles grupos preferidos como alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila) pode ser uma variedade de grupos, selecionados a partir de: -OR', =O, =NR", =N-OR', -NR'R", -SR", halogênio, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2 R', -CONR'R", -OC (O) NR'R", -NR"C(0)R", -NR"-C (0)NR"R"', -NR'-S02NR"R"', -NR"C02R\ -NH-C(NH2=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', - S(O) R',-SO2R', -S02NR'R", -NR"S02R,-CN e -NO2, em um número η a faixa de zero a três, aqueles grupos tendo zero, um ou dois substituintes sendo particularmente preferidos. R', R" e R'", cada qual independentemente, referem-se a hidrogênio, alquila Ci.6 não-substituído e heteroalquila, arila não-substituído, arila substituído por de um a três halogênios, grupos alquila não-substituídos, alcóxi ou tioalcóxi, ou grupos arilalquila Ci_6. Quando R" e R" estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio de modo a formar um anel de 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR"R" tem a intenção de incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. De um modo típico, um grupo alquila ou heteroalquila deverá ter de zero a três substituintes, aqueles grupos tendo dois ou menos substituintes sendo preferidos na presente invenção. De um modo mais preferido, um radical alquila ou heteroalquila poderá ser monossubstituído ou não-substituído. De um modo ainda mais preferido um radical alquila ou heteroalquila será não- substituído. A partir da discussão acima de substituintes, aquele de habilidade na arte irá entender que o termo "alquila" tem a intenção de incluir grupos, tais que trialoalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3).
Em algumas modalidades, substituintes para os radicais alquila e heteroalquila são selecionados a partir de: -OR', =O, -NRR", -SR', halogênio, -Si R'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R',-CO2R',-CONR'R",- 0C(0)NR'R", -NRmC(O)R', -NR"C02R', -NR'-S02NR"R"', -S(O)R', - SO2R', -SO2NR5R", -NR"S02R, -CN e -NO2, em que R' e R" são como definidos acima. Em algumas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de: -OR', =O, -NR'R", halogênio, -OC(O)R', -CO2R', -CONR'R", - OC (O) NR'R", -NR "C (O)R', -NR"C02R', -NR'-S02NR"R"', -SO2R',- SO2R', -S02NR'R", -NR"S02R,-CN e -NO2.
De um modo similar, os substituintes para dois grupos arila e heteroarila são variados e são selecionados a partir de: -halogênio, -OR',- OC(O)R', -NR"R', -SR', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', - OC(O)NR'R", -NR"C (O) R', -NR" C(O)2R', -NR'-C(0) NR"R"', -NH-C (NH2)=NH, -NR'C (NH2)= NH5-NH-C(NH2)= NR', -S(O) R', -S (O)2R', -S (O)2 NR'R",-N3,-CH (Ph)2, perfluoroalcóxi Ci.6, e perfluoroalquila Ci.6, em um número na faixa de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e em que R', R" e R'" são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila Cw e heteroalquila, arila e heteroarila substituídos (arila não-substituído)-alquila C,.6 e (arila não- substituído) oxi-alquila Ci.6.
Dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel erila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -T-C (0)-(CH2)q-U, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2 ou uma ligação única, e q é O, 1 ou 2. De um modo alternativo, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-,-S(O)-, -S(O)2-, - S(O)2NR'-ou uma ligação simples, e r é 1, 2 ou 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. De um modo alternativo, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -(CH2)-X-(CH2)t, em que s e t são independentemente inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, Ou-S(O)2NR'. O substituinte R' em-NR' w-S(0)2NR'-é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C\.6 não-substituído. Por um outro lado, R' é como acima definido.
Como aqui usado, o termo "heteroátomo " tem a intenção de incluir oxigênio (O), nirogênio (N), enxofre (s), e silício (Si).
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis " ou "carreador farmaceuticamente aceitável " tema intenção de incluir sais dos compostos ativos, que são preparados com ácidos ou bases relativamente não-tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos através do contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou sal de magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos através do contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais que clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monoidrogeno carbônico, fosfórico, monoidrogeno fosfórico, diidrogeno fosfórico, sulfurico, monoidrogeno sulfurico, iodrídico, ou ácidos fosforosos e os similares, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos não-tóxicos, tais que acético, propiônico, isobutírico, maléico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzeno sulfônico, p-tolil sulfônico, cítrico, tartárico, metano sulfônico, e os similares. Estão também incluídos os sais dos aminoácidos, tais que o arginato e os similares, e os sais dos ácidos orgânicos, tais que os ácidos glucurônico e galactonórico e os similares (vide, por exemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-79 (1977). Certos compostos específicos da presente invenção pode conter tanto funcionalidades básicas como ácidas, que permitem com que os compostos sejam convertidos ou em sais de adição de base ou em sais de adição de ácido. Outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis, conhecidos daqueles versados na arte, são adequados para a presente invenção.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas através do contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto de origem, de um modo convencional. A forma de origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais que a solubilidade em solventes polares, mas, por um outro lado, os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os propósitos da invenção.
Em adição às formas de sal, a invenção provê compostos, que estão em uma forma de pró-droga. As pró-drogas dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que são prontamente submetidos a alterações químicas sob condições fisiológicas, de um modo a prover os compostos da fórmula I, que são antagonistas do receptor DP-2. De um modo adicional, as pró-drogas podem ser convertidas aos compostos da invenção através de métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo.
Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas aos compostos da invenção quando colocadas em um reservatório de um adesivo transdérmico, com uma enzima ou reagente químico adequado. As pró-drogas são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, elas podem ser mais fáceis de ser administradas do que a droga de origem. Elas podem, por exemplo, estar biodisponíveis através da administração oral, enquanto que a droga de origem não está. A pró-droga pode também apresentar solubilidade adequada em composições farmacêuticas em relação à droga de origem. Uma ampla variedade de derivados de pró-droga são conhecidos na arte, tais que aqueles que são baseados na clivagem hidrolítica ou na ativação oxidativa da pró-droga. Um exemplo, sem limitações, de uma pró-droga, seria um composto da invenção, que é administrado como um éster (por exemplo, em que R1 é alquila Ci_6, alquilarila C0.6 ou alquil-heteroarila C0-6 substituído ou não-substituído, a "pró-droga"), mas então é metabolicamente hidrolizada para o ácido carboxílico (pr exemplo, em que R1 é H, a "entidade ativa"). Exemplos adicionais incluem os derivados de peptidila de um composto da invenção.
Certos compostos da invenção podem existir em formas não- solvatadas, assim como em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. De um modo geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não- solvatadas, e tem a intenção de serem abrangidas dentro do escopo da invenção. Certos compostos da invenção podem existir em formas cristalinas múltiplas ou amorfas. De um modo geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela invenção e têm a intenção de serem incluídas dentro do escopo da invenção.
Certos compostos da invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, enanciômeros, diastereômeros, isômeros geoméricos e isômeros individuais têm todos a intenção de serem incluídos dentro do escopo da invenção. Estes isômeros podem ser decompostos ou sintetizados de um modo assimétrico usando métodos convencionais, de modo a tornar os isômeros "opticamente puros", isto é, substancialmente isentos de seus outros isômeros. Se, por exemplo, um enanciômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado através de síntese assimétrica, ou através de derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado, de modo a prover os enanciômeros desejados puros. De um modo alternativo, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal que amino, ou um grupo funcional ácido, tal que carboxila, os sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base opticamente puro, seguido pela resolução dos diastereômeros assim formados, através da cristalização fracionária ou de meios cromatográficos, bem conhecidos na arte, e subseqüente recuperação dos enanciômeros puros.
Os compostos da invenção podem também conter proporções não-naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos, que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radio rotulados com isótopos radioativos, tais que, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14 C). Os compostos rádio rotulados são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos, por exemplo, agentes terapêuticos para câncer, agentes de pesquisa, por exemplo reagentes de ensaio de DP-2, e agentes de diagnóstico, por exemplo como um agente de formação de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas dos compostos da invenção, quer sejam radioativos ou não, têm a intenção de ser abrangidas dentro do escopo da invenção.
Um "antagonista" ou "inibidor" refere-se a um agente ou molécula, que inibe ou que se liga a, que bloqueia, de um modo parcial ou total, a estimulação ou a atividade, diminui, encerra, evita, retarda a ativação ou a atividade enzimática, inativa, dessensibiliza, ou regula para baixo a atividade de um receptor da invenção. Como aqui usado, "antagonista" também inclui um agonista reverso ou inverso.
Um "agonista" ou "ativador " refere-se a um agente ou molécula, que se liga a um receptor da invenção, estimula, aumenta, abre, ativa, facilita, aumenta a ativação ou a atividade enzimática, sensibiliza ou regula para cima a atividade de um receptor da invenção.
"Moduladores " da atividade são usados para fazer referência a "ligantes", antagonistas" e "agonistas", identificados através do uso de ensaios in vitro e in vivo quanto à atividade e seus homólogos e miméticos. Os moduladores incluem ligantes, antagonistas, agonistas, moléculas e os similares de ocorrência natural e sintéticos. Os ensaios para identificar os antagonistas e os agonistas incluem, por exemplo, a aplicação de compostos modulares putativos a células, na presença ou na ausência de um receptor da invenção, e então a determinação dos efeitos funcionais sobre um receptor da atividade da invenção. As amostras ou ensaios, que compreendem um receptor da invenção, que são tratadas com ativador, inibidor ou modulador potencial, são comparadas amostras de controle sem o inibidor, ativador ou modulador, de um modo a examinar a extensão do efeito. Às amostras de controle (não-tratadas com modulares) é atribuído um valor de atividade relativo de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade de um receptor da invenção, em relação ao controle, é de cerca de 80%, de um modo opcional de 50% ou de 25-1 %. A ativação é alcançada quando o valor da atividade de um receptor da invenção, em relação ao controle, é de 110%, opcionalmente de 150%, opcionalmente de 200-500%, ou de 1000-3000%, ou mais alto.
Os termos "tratar", "tratando", "tratamento" e variações gramaticais dos mesmos, como aqui suados, incluem retardar, aliviar, mitigar ou reduzir, de um modo parcial ou completo, a intensidade de um ou mais dos sintomas referentes a um distúrbio ou condição e / ou aliviar, mitigar ou impedir uma ou mais causas de um distúrbio ou condição. Os tratamentos de acordo com a invenção podem ser aplicados de um modo preventivo, profilático, paliativo ou curativo.
Os termos "prevenir", "prevenindo", "prevenção " e variações gramaticais dos mesmos, conforme aqui usados, referem-se a um método para retardar, de um modo parcial ou completo, ou para excluir o início ou a ocorrência novamente de um distúrbio ou condição e/ ou um ou mais de seus sintomas pertinentes ou para impedir que um paciente adquira ou readquira um distúrbio ou condição, ou de modo a reduzir o risco de um paciente para que adquira ou readquira um distúrbio ou condição ou um ou mais de seus sintomas pertinentes.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" ou "dose terapeuticamente efetiva" refere-se à quantidade do composto em questão, que irá causar uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano, que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico assistente ou outro clínico. O termo " quantidade terapeuticamente efetiva" inclui a quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para evitar o densenvolvimento de, ou aliviar, em alguma extensão, um ou mais sintomas da condição ou distúrbio que está sendo tratado. A quantidade terapeuticamente efetiva irá depender do composto, do distúrbio ou da condição, e de sua severidade e também da idade, do peso, etc., do mamífero a ser tratado.
A frase "seletivamente " ou "especificamente " quando em referência à ligação a um receptor, refere-se a uma reação de ligação, que é determinativa da presença do receptor, muitas vezes em um população heterogênea de receptores e de outros agentes biológicos. Deste modo, sob as condições designadas, os compostos ligam a um receptor particular pelo duas vezes a referência, e de um modo típico, mais do que 10 a 100 vezes a referência. A ligação específica de um composto sob tais condições requer um composto, que é selecionado, devido a sua especificidade para um receptor particular. Por exemplo, pequenas moléculas orgânicas, que podem ser selecionadas de modo a obter apenas aqueles compostos que, de um modo específico ou seletivo, se ligam a um receptor selecionado, e não com outros receptores ou proteínas. Uma variedade de formatos de ensaio pode ser usada para selecionar compostos, que são seletivos para um receptor particular. Por exemplo, ensaios de varredura de alta vazão são usados, de um modo rotineiro, para selecionar os compostos que são seletivos para um receptor particular. O "paciente" é aqui definido como incluindo animais, tais que mamíferos, que incluem, mas não estão, limitados a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos e os similares. Em modalidades preferidas, o paciente é um ser humano.
Como aqui usado, o termo "DP-2" refere-se a uma proteína do receptor DP-2 (N° de Acesso RefSeq NP-007469) ou uma variante do mesmo, que é capaz de mediar uma resposta celular para PGD2 in vitro ou in vivo. As variantes de DP-2 incluem proteínas substancialmente homólogas ao DP-2 nativo, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções de aminoácido de ocorrência natural ou não-natural, inserções ou substituições (por exemplo, derivados de DP-2, homólogos e fragmentos). A seqüência de aminoácido da variante de DP-2 é, de um modo preferido, pelo menos 80% idêntica a um DP-2 nativo, de um modo mais preferido pelo menos cerca de 90% idêntico, e de um modo ainda mais preferido de pelo menos cerca de 95% idêntico.
Como aqui usado, os termos "outro receptor PGD2" ou "um outro receptor PGD2" e os similares referem-se a uma proteína do receptor prostanóide, outra que DP-2, ou variante da mesma, que é capaz de mediar uma resposta celular a PGD2 in vitro ou in vivo. Um outro receptor PGD2 pode ser seletivo para PGD2, por exemplo, DP-I (N° de Acesso RefSeq NP- 000944), ou pode também interagir com um ou mais outros prostanóides (por exemplo, EP1, EP2, EP3, e EP4, FP, IP e TP). Outras variantes de PGD2 incluem proteínas substancialmente homólogas a um receptor de prostanóide nativo correspondente, outro que DP-2, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções de aminoácido de ocorrência natural ou não-natural, inserções ou substituições (por exemplo, derivados, homólogos e fragmentos de um outro receptor PGD2). A seqüência de aminoácido de outras variantes do receptor PGD2 é, de um modo preferido, pelo menos 80% idêntica aos outros receptores PGD2 correspondentes nativos, de um modo mais preferido de pelo menos cerca de 90% idêntica, e de um modo mais preferido de pelo menos cerca de 95% idêntica. De um modo preferido, um outro receptor PGD2 é DP- 1.
Como aqui usado, o termo "DP-1" refere-se a uma proteína do receptor DP-I (N0 de acesso RefSeq NP-000944) ou uma variante da mesma, que é capaz de mediar uma resposta celular a PGD2 in vitro ou in vivo. As variantes de DP-I incluem proteínas substancialmente homólogas a DP-I nativo, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções de aminoácido de ocorrência natural ou não-natural, inserções ou substituições (por exemplo, derivados de FP-1, homólogos e fragmentos). A seqüência de aminoácidos da variante DP-I é, de um modo preferido, pelo menos cerca de 80% idêntica a um DP-I nativo, de um modo mais preferido pelo menos cerca de 90% idêntica, e de um modo ainda mais preferido pelo menos cerca de 95% idêntica.
Como aqui usado, o termo "TP" refere-se a uma proteína do
receptor TP (N0 de Acesso RefSeq NP-963998) ou uma variante da mesma, que é capaz de mediar uma resposta celular para PGD2 in vitro ou in vivo. As variantes de TP incluem proteínas substancialmente homólogas a TP nativo, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções de aminoácido de ocorrência natural ou não-natural, inserções ou substituições (por exemplo, derivados de TP, homólogos e fragmentos). A seqüência de aminoácido da variante de TP é, de um modo preferido, pelo menos cerca de 80% idêntica a um TP nativo, de um modo mais preferido pelo menos cerca de 90% idêntica, e de um modo mais preferido pelo menos cerca de 95% idêntica. Os termos " modular", "modulação" e os similares referem-se
à capacidade de um composto para aumentar ou diminuir a função e/ ou a expressão de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2, por exemplo, DP-1, em que uma tal função pode incluir a atividade reguladora de transcrição e/ ou a ligação da proteína. A modulação pode ocorrer in vitro ou in vivo. A modulação, como aqui descrito, inclui a inibição, o antagonismo, o antagonismo parcial, a ativação, o agonismo ou o agonismo parcial de uma função ou característica associada com DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores de PGD 2, seja de um modo direto ou indireto, e / ou a regulação para cima ou a regulação para baixo da expressão de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2, seja de um modo direto ou indireto. Em uma modalidade preferida, a modulação é direta. Os inibidores ou antagonistas são compostos que, por exemplo, se ligam a, ou bloqueiam, de um modo parcial ou total, a estimulação, diminuem, evitam, inibem, retardam a ativação, inativam, dessensibilizam, ou regulam para baixo a transdução de sinal. Os ativadores ou agonistas são compostos que, por exemplo, se ligam a, estimulam, aumentam, abrem, ativam, facilitam, aumentam a ativação, ativam, sensibilizam ou regulam para cima a transdução de sinal. A atividade de um composto para inibir a função de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2 pode ser demonstrada em um ensaio bioquímico, por exemplo, um ensaio de ligação, ou um ensaio de base celular, por exemplo, um ensaio de transfecção transiente.
Como aqui usado, o termo " condição ou distúrbio que responde à modulação de PGD2 ou de um receptor PGD2" e os termos e frases relacionados referem-se a uma condição ou distúrbio associado com a atividade imprópria, por exemplo menor do que ou maior do que a normal, a atividade de um receptor PGD2, e que responde de um modo pelo menos parcial a, ou afetada pela modulação de um receptor PGD2 (por exemplo, um antagonista ou agonista do receptor PGD2 resulta em alguma melhora no bem estar do paciente em pelo menos alguns pacientes). A atividade funcional imprópria de um receptor PGD2 pode ser originada como o resultado da expressão do receptor PGD2 em células que normalmente não expressam o receptor, maior do que a produção normal de PGD2, ou mais lenta do que a inativação ou eliminação metabólica normal de PGD2 ou de seus metabólitos ativos, a expressão aumentada de um receptor de PGD2 ou o grau de ativação intracelular (conduzindo a, por exemplo, distúrbios e condições relacionados ao sistema imune e inflamatório) ou a expressão diminuída de um receptor de PGD2. Uma condição ou distúrbio associado com um receptor de PGD2 pode incluir um "distúrbio ou condição mediado por DP-2".
Como aqui usadas, as frases "condição ou distúrbio, que responde à antagonização de um receptor DP-2", e as frases e os termos relacionados, referem-se a uma condição ou distúrbio caracterizado pela atividade imprópria, por exemplo, maior do que a normal, de DP-2. A atividade funcional de DP-2 imprópria pode ser originada como o resultado da expressão de DP-2 em células, que normalmente não expressam DP-2, ou a expressão de DP-2 aumentada ou o grau de ativação intracelular (conduzindo a, por exemplo, distúrbios e condições relacionados ao sistema imune e inflamatório). Uma condição ou distúrbio, que responde à antagonização de um receptor DP-2, pode ser mediado, de um modo completo ou parcial, pela atividade funcional de DP-2 imprópria. No entanto, uma condição ou distúrbio, que responde à antagonização de um receptor DP-2, é uma, na qual a modulação de DP-2 resulta em algum efeito sobre a condição ou distúrbio subjacente (por exemplo, um antagonista de DP-2 resulta em alguma melhora no bem estar do paciente em pelo menos alguns pacientes).
Modalidades da Invenção
Uma classe de compostos, que antagonizam DP-2, foi descoberta. Dependendo do ambiente biológico (por exemplo, do tipo de célula, da condição patológica do hospedeiro, etc.) estes compostos podem antagonizar DP-2 e/ou um ou mais outros receptores PGD2 (por exemplo, ligação do ligante). Através da antagonização de DP-2 e/ou de um ou mais outros receptores PGD2, os compostos irão encontrar uso como agentes terapêuticos, capazes de modular distúrbios e condições, que respondem à modulação de DP-2 e/ou de um ou mais outros receptores PGD2 e/ou mediados por DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2. Exemplos de tais condições e distúrbios são providos abaixo.
Enquanto os compostos da invenção são tidos como exercendo os seus efeitos através da interação seletiva com DP-2, o mecanismo de ação, pelo qual os compostos agem, constitui uma modalidade não limitativa da invenção. Por exemplo, os compostos da invenção podem interagir com subtipos do receptor PGD2, outros que o DP-2. No entanto, como aqui notado, a presente invenção contempla, de um modo específico, a atividade dos compostos expostos, de modo a antagonizar, de um modos eletivo, o receptor DP-2 em relação a, por exemplo, ao receptor DP-1, e/ ou a outros receptores prostanóides, por exemplo, o receptor TP.
Os compostos contemplados pela invenção incluem, mas não estão limitados, aos compostos exemplares aqui providos.
Compostos da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção provê os compostos da estrutura geral (I):
R2
,CO2R1
(D
A é um anel heterocíclico de 5-14 membros, fundido ou ligado ao anel fenila B, tendo de 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico sendo monocíclico ou policíclico, opcionalmente substituído por de 1-3 substituintes R8.
Q'é selecionado a partir do grupo, que consiste de: uma ligação, alquileno CM-heteroalquileno CM, -CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(O)O- ,-OC(O)-,-CONH-, -NHCO-, -NHCONH -, -NHSOq-,-SOq-NH-e - COCH2HNSOq. Cada um de R1, R2, e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila Ci_6, alquilarila C0-6 e alquil- heteroarila Co-ó; em que as porções arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por alquila Ci_6, CN, OR, haloalquila Ci_6, heteroalquila Ci.6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR5 OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
S ·
Cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci_6, alquila C0-6-cicloalquila C3.6, alquilarila C0-6, alquil-heteroarila C0-6, oxo, alquila Ci.6, CN, OR, haloalquila Ci_6, heteroalquila C1 _6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O) NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
o
Cada R é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci_6, alquila C0-4-cicloalquila C3-I0, alquilarila C0-4, alquil-heteroarila C0-4, alquenilarila C2_4, alquinilarila C2.4, alquil-heterociclila C0-4, CN, amino, NHCOR1, hidróxi, alcóxi Ci .6, OC(O) R1, alquilarila -OC0-4, alquil-heteroarila OC0-4, alquila-OCo-4-cicloalquila C3.10, alquila Co-4-heterociclila C3.10, alquila OC0-4NR , nitro, halo e haloalquila Ci_6; ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila ou heterociclila tendo 1-2 heteroáotmos selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre; e em que as porções alquila, arila e heterocicla são, cada qual, opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci.6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcóxi Ci_6, halo, haloalquila Ci_6 e SOqR1.
Cada R5 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C 1.6, alquilarila C0-4, alquenilarila C2.4, alquinilarila C2_4, e alquil- heteroarila C0-4, cada um dos quais é opcionalmente substituído por de 1-3 substituintes R9.
Cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Cu6, CN, OR, oxo, haloalquila Ci_6, heteroalquila Cn6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
Cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila Ci_6, alquil-heteroarila C0.4, heterociclila C0.4, cicloalquila C3.8 e alquilarila C0.4, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, pode ser combinado de um modo a formar um anel de 5-8 membros tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual sendo independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma outra modalidade, A é fundido ao anel fenila B. Em uma outra modalidade, A está ligado ao anel fenila B.
Em uma outra modalidade, R1, R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de H, alquila C].6 e alquilarila C0-6· Em uma modalidade, R1, R2 e R3 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste de H, CH3 e fenila. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R2 e R3 são H.
O subscrito η é independentemente O, 1, 2, 3 ou 4;
Cada subscrito o é independentemente O ou 1;
Cada subscrito q é independentemente O, 1 ou 2.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê
Em uma outra modalidade, A possui a estrutura (II):
em que,
Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, Ν, Ο, N e SOq;
R10 e Ru são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila;
o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; cada ligação de anel tracejada indica, independentemente, a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada;
a linha ondulada indica o ponto de ligação a Q1 e a linha tracejada indica o ponto de ligação ao anel fenila B.
Em uma outra modalidade, A possui a estrutura (II):
iitn
R11
em que:
Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO e SOq.
R10 e R11 são H ou são combinados, de um modo conjunto, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila;
o subscrito ρ é independentemente 0, 1 ou 2; e
cada ligação de anel tracejada indica, independentemente, a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
a linha tracejada indica o ponto de ligação a Q1 e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao anel fenila B.
Em uma outra modalidade, A é selecionado a partir do grupo,
que consiste de pirrolidina, pirrolila, piperadinila, tetraidropiridinila, piperazinila, piperazin-l-óxido, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, azepinila, oxazepano, tiazepano, azocanila, azocinila, indolila, azaindol, etraidroquinolinila e decaidroquinolinila.
Em uma outra modalidade, A possui uma fórmula selecionada
a partir do grupo, que consiste de: m é um inteiro de 0 a 3; e
a linha tracejada indica o ponto de ligação a Q1 e a linha ondulada indica o ponto de ligação ao anel fenila B.
Em uma outra modalidade, A possui uma fórmula selecionada a partir do grupo, que consiste de: (R8)m
y
(R8)1
m V.
ÍRB)m
(R8)m
(R8)m . (R8)m (R8)m
I^N-f j fO^ j f^N-/
■CrY
m é um inteiro de 0 a 3; e
a linha ondulada indica o ponto de ligação a Q1 e a linha tracejada indica o ponto de ligação ao anel fenila B.
Em uma outra modalidade, Q1 é selecionado a partir de uma ligação, alquileno CM, heteralquileno CM, -CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(O)O-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NHSOq-, -SOqNH-e-COCH2HNSOq. Em uma outra modalidade, Q1 é uma ligação. Em uma outra modalidade, Q1 é alquileno Ci_4. Em um a outra modalidade, Q1 é heteroalquileno Cm. Em uma outra modalidade, Q1 é-CO-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NH-. Em uma outra modalidade, Q1 é um-0_. Em uma outra modalidade, Q1 é-SOq. Em uma outra modalidade, Q1 é C(O)O -. Em uma outra mdalidade, Q1 é -OC(O). Em uma outra modalidade, Q1 é-CONH-. Em uma out4ra modalidade, Q1 é- NHCO-. Em uma outra modalidade, Q1 é-NHCONH-, Em uma outra modalidade, Q1 é NHSOq-. Em uma outra modalidade, Q1 é -SOqBH-. Em uma outra modalidade, Q1 é-COCH2HNSOq. Em uma outra modalidade, o composto possui uma estrutura
(III):
em que,
Y é selecionado a partir do grupo que consiste de uma ligação, CH2, N, O, e SOq;
R10 e Ru são H ou são combinados, de um modo conjunto, para formar um anel, arila, heteroarila ou cicloalquila;
o subscrito m é independentemente O, 1, 2 ou 3; o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica independentemente a
presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
Em uma outra modalidade, A é fundido a um anel fenila B. Em uma outra modlaidade, A é fundido ao anel fenila B.
Em uma outra modalidade, Y é CH2 e ρ é 0. Em uma outra modalidade, o composto é o ácido 2-(2-(l-
tosilpiperidin-3-il)fenil)acético ou o ácido 2-(2-(l-tosilpiperidin-4- il)fenil)acético.
Em uma outra modalidade, o composto possui uma estrutura
(IV): em que:
Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO, e SOq;
R10 e R11 são H ou são combinados, de um modo conjunto, para formar um anel arila, heteroarila, ou cicloalquila;
o subscrito m é independentemente O, 1, 2 ou 3; o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica, independentemente, a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
Em uma outra modalidade, Y é CH2 e ρ é 0.
Em uma outra modalidade, o composto possui a estrutura geral
(IVa):
o
Aor1
|
(Όιί Rm
(IVa).
Em uma outra modalidade, Q1 é -CO-. Em uma outra modalidade, o composto é o ácido {3-[l-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-3-il]-fenil} acético. Em uma outra modalidade, Q1 é -SOq-.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-2-il]-fenil}- acético;
Ácido 2-(3-(l-metilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(l -metilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético;
Ácido 2-(3 -(1 -(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3 -il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l-(5-bromotiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(benzofuran-2-ilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(1 -piridin-3 -ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-benzilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido (E)-2-(3-(l-(estirilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético;
r r
Acido {3-[ 1 -(tolueno-4-sulfonil)-decaidro-quinolin-3-il]-fenil} -acético; Acido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-l,2,3,4-tetraidro-quinolin-3-il]-fenil}-
r r
acético; Acido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Acido 2-(3- (1 -tosilpiperidin-3 -il)fenil)acético; Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -(1 - fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l -(3,5 -diclorofenilsulfonil)piperidin-3 -
il)fenil)acético;
Ácido (2-(3-(l-(2,3-diclorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-( 1 -(4-nitrofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-( 1 -(naftalen-1 -ilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido {3-[ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-6-metil-piperidin-3- il)fenil}-acético; 2-(3-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,5,6-tetraidropiridin-3- il)fenil) acetato de metila;
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-1,4, 5, 6-tetraidropiridin- 3-il)fenil)acético;
Éster metílico do ácido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-4- metil-piperidin-3 -il] -fenil} acético;
Ácido {3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-4-metil-piperidin-3 - il]-fenil}-acético;
Ácido {3-[l -(4-fluoro-benzenossulfonil)-2-metil-piperidin-3- il]-fenil}-acético;
r
Acido {3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-6-metil-piperidin-3 - il]-fenil} -acético;
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi-3-(l -(4-
fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l-(4-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético;
Acetato de 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil) acetato de metila;
Ácido 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-cloro-5-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético;
Ácido 2-(2-cloro-5-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-2-
metilfenil)acético;
Ácido { 3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-3 -il] -5 - hidróxi-fenil} -acético; 10
15
20
25
Ácido {3 -benzilóxi-5- [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-
piperidin-3-il]-fenil]-acético;
Ácido {3,4-dicloro-5-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin- 3-il)-fenil}-acético;
Ácido {3-amino-5-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-3- il]-fenil}-acético;
Ácido { 3 - [4-ciclo-hexil-1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-
piperidin-3 -il]-fenil} -acético;
Ácido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-4-fenil-piperidin-3-il-
fenil}-acético;
Ácido {3-[l -(4-fluoro-benzenossulfonil)-4-fenil-piperidin-3- il]-fenil}-acético;
Ácido {3-acetilamino-5-[l-(4-fluoro-benzenssulfonil)-
piperidin-3 -il]-fenil} -acético;
Ácido {3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfhil)-piperidin-3 -il]-5 -
fenóxi-fenil} -acético;
r
Acido metilfenil)acético;
r
Acido metoxifenil)acético;
r
Acido
hidroxifenil)acético;
r
Acido
metilfenil)acético;
f
Acido metilfenil)acético;
r
Acido il)fenil)acético;
Ácido
2-(3-
2-(3-
2-(3-
l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-4-
l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-
1-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5- 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5- 2-(5 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 -il)-2-
2-(3 -(1 -(4-cianofenilsulfonil)piperidin-3 - 2-(3-(l-(4-terc-butilfenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l-(2,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l -(4-metoxifenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l-(o-tolilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-( 1 -(2-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(4-etilfenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(4-fenetilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético;
r
Acido 2-(3-(l-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético;
r
Acido 2-(3-(l-(butilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético;
r
Acido 2-(3-(l-(4-(metilsulfonil)fenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético;
r
Acido 2-(3 -(1 -(3,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-3 -
il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l-(4-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético;
Ácido 2-(3-(l-(3-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; f
Acido 2-(3-(l-(m-tolilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-il)fenil) acetato de
metila; e
ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-
il)fenil)acético.
Em uma outra modalidade, Y é uma ligação e ρ é 0. Em uma outra modalidade, composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
r
Acido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) pirrolidin-3- il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-lH-pirrol-3-il)fenil)
acetico;
Ácido {3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-4-fenil-1 H-pirrol-3 - il]-fenil}-acético;
Ácido [3-(l-benzenossulfonil-lH-indol-3-il)-fenil]-acético; Ácido [3-( 1 -metanossulfonil- lH-indol-3-il)-fenil]-acético; Ácido {3- [ 1 -(4-metóxi-benzenossulfonil)-1 H-indol-3 -il] -
fenil}-acético;
Ácido {3 -[ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-1 H-indol-3 -il] -fenil} -
acético;
r
Acido {3-[ 1 -tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-fenil} -acético;
e
Ácido {3-1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-indol-3- il]-fenil} -acético.
Em uma outra modalidade, Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de N, O, NO e SOq.
Em uma outra modalidade, Q1 é -CONH-.
Em uma outra modalidade, o composto é o
Ácido {3-[l-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-piperidin-3-il]-fenil}-
acético.
(V):
Em uma outra modalidade, o composto possui uma estrutura
o
HO
(R4)r;
r-
Y
H),
τ P
V^tLr
R10 r11Q
R5
(V)
em que: Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, Ν, N e SOq;
R10 e R11 são H ou são combinados, de um modo conjunto, para formar um anel arila, heteroarila, ou cicloalquila;
o subscrito m é independentemente O, 1, 2 ou 3;
o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica, independentemente, a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
Em uma outra modalidade, Q1 é uma ligação. Em uma outra modalidade, Q1 é alquileno Ci_4. Em uma outra modalidade, Q1 é heteroalquileno Cm. Em uma outra modalidade, Q1 é-CO-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -O-. Em uma outra modalidade, Q1 é SOq. Em uma outra modalidade, Q1 é -C(O)O-. Em uma outra modalidade, Q1 é -OC(O) -. Em uma outra modalidade, Q1 é -CONH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NHCO-. Em uma outra modalidade, Q1 é - NHCONH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NHSOq-. Em uma outra modalidade, Q1 é -SOqNH -. Em uma outra modalidade, Q1 é -COCH2HNSOq.
Em uma outra modalidade, o composto é o ácido { 4-[l- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-il]-fenil}-acético. Em ainda uma outra modalidade, o composto possui a
estrutura (VI):
o
(VI)
em que:
Y1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados, de um modo conjunto, para formar um anel arila, heteroarila, ou cicloalquila;
5
o subscrito m é independentemente 0, 1 2 ou 3;
subscrito ρ é independentemente 0, 1 ou 2; e
cada ligação de anel tracejada indica a presença de uma
ligação simples, dupla ou normalizada.
Em uma outra modalidade, Q1 é uma ligação. Em uma outra modalidade, Q1 é alquileno Ci_4. Em uma outra modalidade, Q1 é heteroalquileno Cm- Em uma outra modalidade, Q1 é-CO-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -O-. Em uma outra modalidade, Q1 é SOq. Em uma outra modalidade, Q1 é -C(O)O-. Em uma outra modalidade, Q1 é -OC(O) -. Em uma outra modalidade, Q1 é -CONH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NHCO-. Em uma outra modalidade, Q1 é - NHCONH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NHSOq-. Em uma outra modalidade, Q1 é -SOqNH -. Em uma outra modalidade, Q1 é -COCH2HNSOq.
(VIi)
em que R1 é H ou alquila Ci.6;
cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Cm, halo, arilalcóxi C 1.4, opcionalmente substituídos
β η
por 1 -3 substituitnes R ;
Em uma outra modalidade, o composto possui a estrutura geral
(VII):
R5 é arila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R9; e cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo,
25
que consiste de halo e alquila Ci.6.
Em uma outra modalidade o composto é ácido 2-(4-(2-(4- metilfenilsulfonoamido)acetil)-2,3,4,5-tetraidrobenzo [f] [ 1,4]oxazepin-7- il)acético.
Em uma outra modalidade, o composto possui a estrutura geral
(VIII):
o
JL
R1O^
n(R4)..... f^ YJ
em que:
cada Y2 oy Y3 é independentemente CH2 ou NQ1R5;
o subscrito η é independentemente O, 1, 2, 3 ou 4.
Em uma outra modalidade, o composto possui a estrutura geral
(IX):
(IX).
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir
do grupo, que consiste de:
2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-l, 2, 3, 4-tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila;
Ácido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3, 4-
tetraidrosioquinolin-5-il)acético;
2-(2-(2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila; e
Ácido 2-(2-(2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetil)-l, 2, 3, 4- tetraidroisoquinolin-5-il)acético.
Em uma outra modalidade, o composto possui a estrutura geral
(X): (K)
em que, R1 é H ou alquila Ci.6;
cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci_4, hal, arilalcóxi C 1.4, opcionalmente substituído por 1-3 R7;
R5 é arila substituído por 1-3 substituintes R9;
cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste d e halo e alquila Ci_6; e o subscrito η é independentemente 0 ou 1.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de: 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-l, 2, 3, 4- tetraidroisoquinolin-7-il) acetato de metila; ácido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)- l,2,3,4-tetraidrosioquinolin-7-il)acético; e ácido 2-(2-(2-(4- metilfenilsulfonamido)acetil)-l ,2, 3, 4-tetraidroisoquinolin-7-il)acético.
Outras modalidades são expostas no Pedido de Patente U. S., Dudler et al, e depositada em 9 de junho de 2006, intitulada "Substituted Phenyl Acetic Acids as DP-2 Antagonists", Documento de Procuração N0 01433 -003500 US (que é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade).
A invenção abrange novos compostos, novas composições farmacêuticas e/ ou novos métodos de uso. Embora alguns dos compostos aqui expostos estejam disponíveis a partir de fontes comerciais, as composições farmacêuticas, ou métodos que utilizam estes compostos, são novos. A não ser que indicado de um outro modo, deve ser entendido que a invenção inclui aqueles compostos que são novos, assim como composições farmacêuticas, vários métodos (por exemplo, métodos de tratamento ou e prevenção de certas condições e distúrbios mediados por DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2), e os similares, que ambos incluem os novos compostos da invenção e os compostos que estão comercialmente disponíveis. Preparação dos Compostos
também descritas abaixo nos Esquemas A-D e nos Exemplos. Aquele de habilidade na arte irá compreender que as vias sintéticas podem ser modificadas para o uso de diferentes materiais de partida e/ ou de reagentes alternativos, de um modo a que sejam efetuadas as transformações desejadas. De um modo adicional, aquele de habilidade na arte irá reconhecer que os grupos de proteção podem ser necessários para a preparação de certos compostos e estarão conscientes daquelas condições compatíveis com um grupo de proteção selecionado. Deste modo, os métodos e reagentes aqui descritos são todos expressados como modalidades não limitativas. Esquema A
A, um triflato A pode ser obtido através do tratamento de um heterociclo oxossubstituído com um anidrido tríflico ou com N-feniltriflimida, em um solvente orgânico, tal que THF, na presença de uma base, tal que LDA ou nBuLi, em temperaturas na faixa de -78°C à temperatura ambiente. O triflato pode ser então acoplado de modo cruzado com um éster de aril boronato
As vias sintéticas para os compostos aqui providos são
Em algumas modalidades, conforme apresentado no Esquema disponível, na presença de uma fonte de paládio (0), e uma base, tal que Na2CO3, em um sistema de solvente, tal que DME/ água, ou de modo alternativo sob condições anidras, tais que DME ou DMF, e uma base, tal que carbonato de sódio Na2CO3 ou K2PO4, de um modo opcional na presença de CSF, em temperaturas que variam de 40-IOO0C, durante de 1-6 horas. O ácido carboxílico B é então esterificado usando trimetil silil diazometano, em um solvente, tal que hexano. A remoção do grupo de proteção ocorre sob condições convencionais usando, por exemplo, TFA em um solvente, tal que DCM, em temperatura ambiente durante de 1-6 horas. A alquilação ou a acilação com um composto, tal que o halogeneto Q1R5X, sob condições básicas, tais que Et3N ou DIEA, em um solvente tal que DCM, ou de um modo alternativo usando piridina, tanto como um solvente e como uma base, durante um período de 5-12 horas, em temperatura ambiente, conduz ao heterociclo C substituído. A saponificação cm uma base, tal que KOH ou NaOH em um sistema de solvente, tal que metanol: água, durante um período de 1-6 horas, em temperaturas de entre 35-65°C, seguida por uma hidrogenação suave com um catalisador, tal que, por exemplo, um catalisador de Perlman, ou 10% de paládio sobre carbono ou óxido de platina, em temperatura ambiente sob uma atmosfera de 50 psi (345 KPa), em um solvente tal que metanol, conduz a um ácido carboxílico da fórmula D. Esquema B
IdmdndtIiIidih
CH2C I;, Cit DMF 2. TMS. fiucrridalií THT
F
G
H
Em algumas modalidades, como mostrado no Esquema B, um ácido aril benzóico E pode ser convertido a um acetato de fenila G, usando uma reação de Arndt-Eistert. 0 acoplamento cruzado do halogeneto de arila com um ácido borônico heterocílico ou estanano, na presença de uma fonte de paládio (0), tal que tetraquis trifenil fsofina paládio, em um sistema de solvente misto, tal que DME/ água, e uma base, tal que fluoreto de césio durante de 1 a 6 horas, em temperaturas na faixa de 25 a 80°C. O éster metílico heterocílico H pode, de um modo opcional, ser reduzido com condições de hidrogenação, tais que óxido de platina, em um solvente, tal que metanol, em temperatura ambiente, sob uma pressão na faixa de 69 Kpa-345 Kpa, durante de 1 a 9 horas, sendo convertido para o heerociclo substituído I mediante tratamento com um agente de acilação ou alquilação, tal que o halogeneto Q1R5X, sob as condições descritas no Esquema A, seguido por uma saponificação, tal como descrita também no Esquema A. Esquema C
ÇH, H^O
t.NBS,CCI.,«BN A,
..............ι... ι
2, Me3NO. CH1CN M^^Sr
R4
J
K
MeO2C. ^CO2Me
cxi.lt> de Jcn« I ÍHQVJ3..
ι ^HetA ,CsF
2. (COCi)3 ι η __
3. TMSCHN2 X^í-k
4. AgOB^ft3N y B' PtííOAçJs, PPha
MeOH
Em algumas modalidades, como mostrado no esquema C, o aldeído J foi submetido a tratamento com NBS ou AIBN, em um solvente, tal que tetraclroeto de carbono, seguido pela adição de N-óxido de trimetilamina, em um solvente, tal que CH3CN, em temperaturas na faixa a partir da temperatura ambiente a 80°C, durante 15 horas. A oxidação de K com um reagentes de Jones, em um solvente, tal que acetona, seguida pela reação de Arndt-Eistert, conduz a Η. O composto H é então convertido a outros produtos, usando a química descrita nos Esquemas A-B. Esquema D
MO"
O
Λ
R4
1. B«%0 / THF DMAPI tBlfOH
2 PiKI2 dppf Β, BiFwfc KOAc
ÜO XSTLCI
SOiC
^oK
O1HNHi R5 N
KjCOjZCHiCN 2 Br
Λ
Sr
K3CO3 /CHjCN
1 2i.j|S){àtlc GniM)
(20 mot%) I CHiCSi SO5CSh
2 DicxaiUi/AíOH
Ha/eo"c 3h
,COiH
lWn Bt
>A
—- 1X-
DME
Ma2CCS (2M) f^ 86 =C
N-t^Ft1
Em algumas modalidades, como mostrado no Esquema D, a esterificação do brometo de arila E com dicarbonato de di-terc-butila, em um solvente misto, tal que THF/ álcool terc-butílico (tBuOH), seguido por tratamento com bis-pinacolato diborano, na presença de uma fonte de paládio (O) e de uma base suave, tal que acetato de potássio, por exemplo, em dioxano, em temperaturas na faixa a partir da temperatura ambiente a 80°C, conduz ao éster de boronato Μ. A amina triaalquilada O foi obtida através do tratamento sucessivo da amina N com halogenetos de alquila, em um sistema de solvente, tal que AcCN, em temperatura ambiente ou acetona, sob condições de refluxo, durante um período de tempo na faixa de 3-12 horas, na presença de uma base suave, tal que K2CO3 ou Cs2CO3. Um acoplamento cruzado convencional entre o éster de boronato Meo brometo de alquenila O conduz á amina P, na presença de uma fonte de paládio (O, tal que tetraquis trifenilfosfina paládio, em um sistema de solvente, tal que DME, uma base aquosa, tal que carbonato de sódio, em temperaturas em uma faixa de a partir de 25 a 90°C, durante de 2-13 horas. Uma ciclização de anel, facilitada por um catalisador de segunda geração de Grubb, por exemplo benzilideno [1,3- bis (2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolindinilieno ] di (cloro (triciclo-hexilfosfína) rutênio, em um solvente, tal que DCM, em temperaturas, que variam de 25 a 60°C, durante um período de 1 a 6 horas, conduz a anel de sete membros. A saponificação sob condições ácidas, usando o ácido clorídrico em dioxano, durante um período de 12 a 10 horas, em temperaturas próximas ao refluxo, conduz ao heterociclo Q. Análise dos Compostos
Em ainda um outro aspecto, a invenção inclui métodos para avaliar os agonistas ou antagonistas específicos putativos de DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2. Deste modo, a invenção é dirigida ao uso destes compostos na preparação e na execução de ensaios de varredura para os compostos, que modulam a função de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2. Por exemplo, os compostos desta invenção são úteis para os mutantes de DP-2 e/ ou um ou mais outros mutantes do receptor PGD2, que são ferramentas de varredura excelentes para compostos potentes. Além disso, os compostos desta invenção são úteis para o estabelecimento ou a determinação do sítio de ligação de outros compostos a DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, por exemplo, através da inibição competitiva. Os compostos da presente invenção são também úteis para a avaliação de modulares específicos putativos de DP-1, em relação a um ou mais outros receptores PGD2, por exemplo, através de inibição competitiva. Os compostos da presente invenção são também úteis para a avaliação dos modulares específicos putativos de DP-2, em relação a um ou mais outros receptores PGD2. Aquele de habilidade na arte irá apreciar que a avaliação completa dos antagonistas específicos de receptores de PGD2 foi impedida pela falta de disponibilidade de compostos específicos não-peptidila (metabolicamente resistentes), com alta afinidade para estes receptores. Os compostos aqui providos são, de um modo particular, úteis neste contexto.
Os ensaios acima e outros aqui descritos, são projetados para que possam ser conduzidos em um formato de alta vazão, de um modo a detectar ou quantificar a presença, a quantificação ou outras propriedades de compostos particulares, de um modo individual ou como uma coleção contendo um grande número de compostos terapêuticos potenciais (compostos moduladores potenciais). Qualquer um dos estágios de ensaio pode ser automatizado e os compostos, a partir de qualquer fonte conveniente, podem ser providos ao ensaio. Os ensaios são executados, de um modo típico, em paralelo (por exemplo, em formatos de microtitulação ou em placas de microtitulação em ensaios robóticos. Os ensaios preferidos detectam o aumento ou a inibição de DP-2, de DP-2 e/ ou um ou mais outras funções de receptores de PGD2.
Sistemas de varredura de alta vazão estão comercialmente disponíveis (vide, por exemplo, Zymark Corp., Hopkinton Mass: Air Technical Industries, Mentor Ohio; Beckman Instruments, Inc., Fullerton Calif.; Precision Systems, Inc., Natick Mass; etc.). Estes sistemas automatizam, de um modo típico, procedimentos inteiros incluindo todo o procedimento com pipeta de amostras e reagentes, a distribuição de líquido, incubações cronometradas, e leituras finais da microplaca em detector(es) apropriados para o ensaio. Estes sistemas configuráveis fornecem uma alta vazão e um início rápido, assim como um alto grau de flexibilidade e de ajustamento. Os fabricantes de tais sistemas fornecem protocolos detalhados para sistemas de alta vazão. Deste modo, por exemplo, Zymark Corp. fornece boletins técnicos, que descrevem os sistemas de varredura para detectar a modulação da transcrição do gene, da ligação do ligante, e os similares. Métodos de Uso
A presente invenção refere-se à identificação de derivados do ácido fenil acético e a seu uso como antagonistas funcionais do receptor DP- 2, para o tratamento de condições ou distúrbios medidos por PGD2, e composições farmacêuticas contendo estes derivados e a processos para a sua preparação.
Em particular, os compostos e derivados da fórmula geral I possuem atividade como moduladores da atividade do receptor DP-2, e portanto podem ser usados no tratamento de condições ou distúrbios, que são causados pela expressão excessiva, desequilibrada ou desregulada de PGD2 e de seus metabólitos. Exemplos não limitativos de tais condições e distúrbios incluem:
1) Condições ou distúrbios do sistema respiratório, tais que doenças das vias aéreas obstrutivas, tais que: asma, por exemplo asma intermitente e persistente, asma extrínseca (alérgica), asma intrínseca (não- alérgica), asma extrínseca-intrínseca mista, asma induzida pelo exercício, asma noturna, asma brônquica, asma sazonal, asma ocupacional, asma com variante de tosse, asma dependente de corticoesteróide severa, asma resistente a esteróide, asperlogilose broncopulmonar alérgica, tríade de asma (que inclui pólipos nasais de asma, e sensibilidade à aspirina), e síndrome das vias aéreas alérgica; bronquite, por exemplo, bronquite aguda e crônica, rinobronquite alérgica, bronquite eosinofílica, e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); rinite, incluindo rinite aguda e crônica, rinite atrópica, rinite alérgica e não-alérgica, sazonal (por exemplo rinite nervosa, febre do feno, e rinite vasomotora), rinite perene e vasomotora, polipose nasal, congestão nasal, rinite medicamentosa; sarcoidose; doenças de pulmão de fazendeiros e doenças relacionadas; pulmão fibróide; fibrose cística; fibrose intersticial idiopática; tosse crônica associada com inflamação; e sinusite, por exemplo, alérgica, aguda, sub-aguda, e sinusite crônica; 2) Condições ou distúrbios da pele e dos olhos, tais que
dermatite, por exemplo dermatite pelo contato alérgico, dermatite atópica (eczema), dermatite de contato (e de contato irritante), dermatite excematosa, neurodermatite, dermatite perioral, dermatite seborréica, dermatite de estatse, dermatite de fraldas, dermatite disidrótica (pomfolix), dermatite numular, líquen simplex crônico, e urticária; conjuntivite, por exemplo, viral, alérgica, bacteriana, e conjuntivite química / tóxica; psoríase; urticária; eritemas; eosinofilia cutânea, e úlceras da pele crônicas;
3) Condições ou distúrbios do sistema gastrintestinal, tais que alergias induzidas por alimento (por exemplo, aquelas que afetam, de um modo remoto, o intestino, tais que enxaqueca, rinite e eczema); gastroenterite eosinófila; mastocitose; colite ulcerativa; doença de Crohn; síndrome do intestino irritável; doença celíaca;
4) Condições ou distúrbios do sistema nervoso central, tais que dor asinflamatória, dor neuropática;
5) Condições ou distúrbios relacionados aos outros sistemas: por exemplo, fascite esosinófílica; síndrome de hiper IgE; distúrbio da célula tronco sistêmica; púrpura de trombocitopénica idiopática; ateroesclerose; lupus eritematoso; lupus eritematoso sistêmico; sépsis; injúria de reperfusão; glomerulonefrite; nefrite alérgica; síndrome nefrítica; distúrbios relacionados a eosinófilo, tais que a sindrome de Churg-Strauss; leucocitose basófila e leucemia basofílica e síndrome de imunodeficiência adquirida;
6) Condições ou distúrbios relacionados aos sistemas esquelético e das juntas, por exemplo a artrite e as condições associadas com a mesma, por exemplo osteoartrite (AO), osteonecrose, artrite psoríatica, síndrome de Reiter (artrite reativa), tendinite, bursite, inflamação do revestimento das juntas, espondilite anquilosante, doença de Behcet, artrite infantil, hiperostose esquelética idiopática (DISH), síndrome de Ehlers- Danlos, artrite reumatóide, síndrome de Felty, fibromialgias, gota, pseudo gota, artrite infeciosa, lupus, doença do tecido conectivo mista, osteoartrite, mal de Paget, polimialgia remática, poliarterite nodosa, Granulomatose de Wegener, miosite (polimiosite dermatomiosite), artrite psoríatica, fenômeno de Raynoud, e mal de Still;
7) Condições ou distúrbios autoimunes, por exemplo eritematose do lupus sistêmico, síndrome de antifosfolipídeo, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, escleroderma, vasculite sistêmica, por exemplo arterite da célula gigante (temporal), arterite de Takayasus, poliarterite nodosa, mal de Kawasaki, granulomatose de Wegner, síndrome de Churg Strauss, poliangite microscópica, púrpura de Henoch-Schonlein, vasculite crioglobulinêmica essencial, angite lecocitoclástica cutânea, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, neutropenia autoimune, Diabetes melitus, mal de Hashimoto, mal de Grave, síndromes poliglandulares autoimunes, esclerose múltipla, miastenia gravis, síndrome de Behcet, anemia perniciosa, esclerose biliar primária, hepatite autoimune, miocardite autoimune, síndrome de Goodpasture, nefrite glomerular, e nefrite tubulointersticial; e
8) Outras condições ou distúrbios associados com níveis elevados de PGD2, ou os seus metabólitos.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição associado com DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, através da administração a um paciente, que apresente uma tal condição ou distúrbio, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto ou composição da invenção. Em um grupo de modalidades, distúrbios e condições, que incluem condições crônicas e distúrbios de seres humanos ou de outras espécies, podem ser tratados com moduladores, ou antagonistas, de DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2. Estes distúrbios e condições incluem (1) doenças inflamatórias ou alérgicas, tais que distúrbios de anafilaxia sistêmica e hipersensibilidade, dermatite atópica, urticária, alergias a drogas, alergias a picadas de inseto, alergias a alimentos (incluindo a doença celíaca e as similares) e mastocitose, (2) doenças intestinais inflamatórias, tais que mal de Crohn, colite ulcerativa, ileíte e enterite, (3) vasculite, síndrome de Behcet, (4) psoríase de dermatoses inflamatórias, tais que dermatite, eczema, dermatite atópica, determite de contato alérgico, urticária, patologias cutâneas virais, tais que aquelas derivadas de papilomavírus humano, ou infecção por HIV ou RLV, patologias cutâneas parasíticas, fúngicas e outras parasitárias, e eritematose do lupus cutâneo, (5) doenças da asma e doenças respiratórias alérgicas, tais que a asma alérgica, rinite alérgica, otite média, conjuntivite alérgica, doenças pulmonares de hipersensibilidade, doença pulmonar obstrutiva crônica e as similares, (6) doenças autoimunes, tais que a artrite (incluindo a reumatóide e a psoriática), eritematose do lupus sistêmico, diabetes do tipo I, miastenia grave, esclerose múltipla, mal de Grave, gromerulonefrite, escleroderma, incluindo, por exemplo, escleroderma sistêmico, fasciite, incluindo, por exemplo, fasciite de eosinofilia (síndrome de Schulman), síndrome de Sjõgren, síndrome de hiper IgE, doença do tecido mole, e miopatias inflamatórias e as similares, (7) rejeição de enxerto, rejeição de transplante de órgão sólido, rejeição de transplante da medula óssea, (8) febre, (9) doenças cardiovasculares, tais que a falha cardíaca aguda, hipotensão, hipertensão, angina pectoris, enfarte do miocárdio, cardiomiopatia, falha cardíaca congestiva, ateroesclerose, doença arterial coronariana, restenose, trombose e estenose vascular, (10) distúrbios cerebrovasculares, tais que a injúria cerebral traumática, derrame, injúria por reperfusão isquêmica e aneurisma, (11) cânceres da mama, pele, próstata, cérvix, útero, ovário, testículos, bexiga, pulmão, fígado, laringe, cavidade oral, cólon e trato gastrointestinal (por exemplo, esôfago, estômago, pâncreas) cérebro, tireóide, sistemas sangüíneo e linfático, (12) fibrose, doença do tecido conectivo e sarcoidose, (13) condições genitais e reprodutivas, tais que a disfunção erétil, (14) distúrbios gastrointestinais, tais que a gastrite, úlceras, náusea, pancreatite e vômitos; (15) distúrbios neurológicos, tais que mal de Alzheimer, (16) doenças do sono, tais que a insônia, narcolepsia, apnéia do sono e síndrome de Pickwick, (17) dor, (18) distúrbios renais, (19) distúrbios oculares, tais que o glaucoma, (20) doenças infeciosas, infeções virais, tais que o HIV, e infeções bacterianas, tais que a sépsis, (21) inflamação, (22) corizas e (23) congestão nasal.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio mediado, regulado ou influenciado pelas células Th 2, eosinófilos, basófilos, plaquetas, células de Langerhans, células dendríticas, ou células tronco, que compreendem administrar a um paciente, que apresenta uma tal condição ou distúrbio, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos ou composições em questão. Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o
tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio mediado, regulado ou influenciado por PGD2 e metabólitos do mesmo, tais que 13,14-diidro-15- ceto- PGD2 e 15-deóxi-A1214PGJ2, que compreende administrar a um paciente, que apresente uma tal condição ou distúrbio, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais dos compostos ou composições em questão.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio, que responda à modulação de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2, que compreende administrar a um paciente, que apresente uma tal condição ou distúrbio, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais dos compostos ou composições em questão.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio mediado por DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, que compreendem administrar a um paciente tendo uma tal condição ou distúrbio, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais dos compostos ou composições em questão.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para a modulação de DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, que compreendem contatar uma célula com um ou mais dos compsotos ou composições em questão.
Dependendo do distúrbio a ser tratado e da condição do paciente, os compostos da invenção podem ser administrados através de via oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitonial, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracisternal, injeção ou implante subcutâneo), através de inalação, ou de vias nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica, local) de administração, e podem ser formuladas, de um modo isolado ou conjunto, em formulações unitárias de dosagem adequada, contendo carreadores farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais, adjuvantes e carreadores apropriados para cada via de administração. A invenção também contempla a administração dos compostos da invenção em uma formulação de depósito, na qual o ingrediente ativo é liberado ao longo de um período de tempo definido.
No tratamento ou na prevenção de várias condições e distúrbios de acordo com a invenção associados com DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, um nível de dosagem apropriado será, de um modo geral, de cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corpóreo do paciente, por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou em múltiplas doses. De um modo preferido, o nível de dosagem deverá ser de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/ kg por dia; de um modo mais preferido, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/ kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a mg/kg por dia, de cerca de 0,05 a 10 mg/ kg por dia, ou de cerca de 0,1 a 5 mg/ kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5 ou de 0,5 a 5, 0 mg/ kg por dia. Para a administração oral, as composições são, de um modo preferido, providas sob a forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, de um modo particular 1,0, 5,0, 10, 0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500, 0, 600, 0, 750, 0, 800, 0, 900,0, e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de um modo preferido, uma ou duas vezes por dia.
Será entendido, no entanto que o nível de dose específico e a freqüência de dosagem para cada paciente particular serão variados e irão depender de uma variedade de fatores, que incluem a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica, e a duração da ação daquele composto, a idade, o peso corpóreo, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e o período de tempo de administração, taxa de excreção, a combinação de drogas, a severidade da condição particular, e a terapia a que o hospedeiro é submetido. Composições
Em um outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas, adequadas para o uso farmacêutico, que compreendem um ou mais compostos da invenção e um carreador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. O termo " composição", como aqui usado, tem a intenção de abranger um produto, que compreende os ingredientes especificados (e nas quantidades especificadas, se indicado), assim como qualquer produto que resulte, de um modo direto ou indireto, a partir da combinação dos ingredientes especificados, nas quantidades especificadas. Por " farmaceuticamente aceitável " é compreendido que o carreador ou excipiente é compatível com os outros ingredientes da formulação e não é deletério para aquele que o recebe.
A formulação pode aperfeiçoar uma ou mais propriedades farmacocinéticas (por exemplo, a biodisponibilidade oral, a permeabilidade da membrana) de um composto da invenção (aqui referido como o ingrediente ativo).
As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser apresentadas, de um modo conveniente, em uma forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de quaisquer dos métodos bem conhecidos na arte. Todos os métodos incluem o estágio de colocar o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. De um modo geral, as composições farmacêuticas são preparadas através da colocação uniforme e íntima do ingrediente ativo em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido, ou ambos, e então, se necessário, modular o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto objetivado ativo é incluído em uma quantidade suficiente para que seja produzido o efeito desejado sobre o processo, condição ou distúrbio.
As composições farmacêuticas, que contêm o ingrediente ativo, podem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pastilhas, comprimidos mastigáveis, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para a manufatura de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agente de coloração e agentes de conservação, de um modo a prover composições que sejam farmaceuticamente elegantes e agradáveis ao paladar. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, que são adequados para a mnanufatura dos comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais que carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não-revestidos ou eles podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, deste modo, proporcionar uma ação sustentada, durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal que monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles podem ser também revestidos através das técnicas descritas na Patente U. S. N°s. 4. 256. 108; 4. 166. 452 e 4. 265. 874, de um modo a formar comprimidos terapêuticos osmóticos para a liberação controlada.
As formulações para o uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo com óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipiente adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetil celulose, metil celulose, hidroxi-propilmetil celulose, alginato de sódio, polivinil- pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou de umectação podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxi-etileno, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de um hexitol, tais que o monooleato de polioxitileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo etila, ou n-propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes de adoçamento, tais que sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal que parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes de adoçamento, tais que aqueles acima expostos, e agentes aromatizantes podem ser adicionados, de um modo a prover uma preparação oral de paladar agradável. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um antixoidante, tal que o ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis, adequados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água fornecem o ingrediente ativo, em mistura com um agente de dispersão ou de umectação, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou de umectação adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e agentes de coloração, podem estar também presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar sob a forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, por exemplo parafina líquida, ou misturas destes. Agentes de emulsificação adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo soja, lecitina, e ésteres e ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano, e os produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes de adoçamento, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um desemulsificante, um conservante e agentes de coloração e aromatização.
As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida, usando aqueles agentes de dispersão ou de umectação adequados e agentes de suspensão, que tenham sido aqui acima mencionados. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente aceitável parentarelmente não-tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3- butano diol. Dentre os carreadores e solventes farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser empregados, estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou um meio de suspensão. Para este propósito, um óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo os mono-ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos, tais que o ácido oléico encontram uso na preparação de substâncias injetáveis.
As composições farmacêuticas podem ser também administradas sob a forma de supositórios para a administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas através da mistura da droga com um excipiente não-irritante adequado, que está sólido em temperaturas ordinárias, mas líquido na temperatura retal, e irá, portanto, ser fundido no reto, de um modo a liberar a droga. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para o uso tópico, cremes, ungüentos, vaselinas, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos da invenção, podem ser empregados. Como aqui usado, a aplicação tópica tem também a intenção de incluir as soluções bucais e as soluções para gargarejo. Administração Pulmonar Pó inalável
Em algumas modalidades, os agentes são administrados diretamente ao pulmão através de inalação. Deste modo, os agentes para o uso de acordo com a invenção podem ser formulados como pós inaláveis, em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados (vide, Publicação de Patente U. S. N0 20060034776, que é incorporada a este, a título referencial com respeito a métodos de administração de agentes farmacêuticos através de inalação adequados).
Para a administração de aerossol em seres humanos ou outros primatas e em mamíferos, o aerossol é gerado por meio de um sistema de nebulizador médico, que fornece o aerossol através de um bocal, máscara facial, etc., a partir do qual o hospedeiro mamífero pode extrair o aerossol ao interior dos pulmões. Vários nebulizadores são conhecidos na arte e podem ser usados no método da presente invenção. A seleção de um sistema nebulizador depende de se a distribuição alveolar ou das vias aéreas (isto é traquéia, brônquios primários, secundários ou terciários, etc.) é desejada. A composição é formulada, de um modo a que não seja irritante na dosagem requerida.
Os nebulizadores, úteis para a distribuição às vias aéreas, incluem aqueles usados, de um modo típico, no tratamento de asma. Tais nebulizadores estão também comercialmente disponíveis. Uma quantidade terapêutica do agente é uma quantidade suficiente para prevenir, tratar ou ser paliativa para a asma, segundo-se à administração da composição ao pulmão do mamífero hospedeiro, em particular os alvéolos ou músculos lisos broncopulmonares e bronquíolopulmonares e células epiteliais da traquéia, brônquio, brônquios, bronquíolos e alvéolos. Deste modo, uma quantidade efetiva do composto em forma de aerossol da invenção, é uma dose suficiente para que o tratamento seja efetuado, ou seja, de modo a causar um alívio ou redução dos sintomas, de um modo a inibir a piora dos sintomas, de um modo a evitar o início dos sintomas, e os similares. As dosagens da composições pré-estabelecidas, que constituem uma quantidade efetiva, pode ser determinada tendo em vista esta exposição por aquele de habilidade ordinária na arte, através da execução de ensaios de rotina com controles apropriados. A comparação dos grupos de tratamento apropriados com os controles irá indicar se uma dose particular é efetiva para a prevenção ou a redução de sintomas particulares. A quantidade total de composto, fornecida a um hospedeiro
mamífero, irá depender de muitos fatores, incluindo a quantidade total em forma de aerossol, o tipo de nebulizador, o tamanho da partícula, os padrões respiratórios do hospedeiro mamífero, a severidade da doença pulmonar, a concentração da composição do composto em solução em forma de aerossol e a duração da terapia de inalação.
A despeito dos fatores de interação acima descritos, aquele de habilidade ordinária na arte será capaz de projetar protocolos efetivos, em particular se o tamanho de partícula do aerossol for otimizado. Com base em estimativas quanto à eficiência do nebulizador, uma dose efetiva usualmente fornecida está situada em uma faixa de cerca de 1 mg/tratamento a cerca de 500 mg/ tratamento, embora mais ou menos possam ser verificados ser eficazes, dependendo do paciente, agente, regime de dosagem e resultado desejado. É desejável, de um modo geral, administrar doses mais altas quando do tratamento de condições mais severas. Se o tratamento for repetido, o hospedeiro mamífero pode ser monitorado, de um modo a assegurar que não exista resposta adversa ao tratamento. A freqüência de tratamentos depende de uma quantidade de fatores, tais que a quantidade de agente administrada por dose, assim como da saúde e da história do paciente. Aerossóis para a Inalação Acionada a Gás Propelente Os aerossóis para a inalação contendo gás propelente de acordo com a invenção podem conter os agentes para o uso de acordo com a invenção dissolvidos no gás propelente ou em forma dispersada. Os gases propelentes, que serão usados para preparar os aerossóis para a inalação de acordo com a invenção são conhecidos a partir da arte antecedente. Gases propelentes adequados são selecionados dentre hidrocarbonetos, tais que n- propano, n-butano ou isobutano e haloidrocarbonetos, tais que os derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelentes acima mencionados podem ser usados em si mesmos ou em misturas dos mesmos. Os gases propelentes particularmente preferidos são derivados de alcano halogenados, selecionados a partir de TG 134a, TG227, e misturas dos mesmos. Os aerossóis para a inalação acionados a propelente de acordo com a invenção podem também conter outros ingredientes, tais que co-solventes, estabilizadores, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes, conservantes e agentes de ajuste do pH. Todos estes ingredientes são conhecidos na arte. Quando em forma dispersada, os agentes podem, por exemplo, ser formulados de modo a que possuam um tamanho de partícula de até 10 mícrons ou, de um modo preferido, a partir de 0,1 a 5 mícrons, ou a partir de 1 a 5 mícrons.
Os aerossóis para a inalação acionados a propelente de acordo com a invenção, acima mencionados, podem ser administrados usando inaladores conhecidos na arte, tais que os inaladores de dose medida. Deste modo, em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas sob a forma de aerossóis contendo gás propelente, tal como aqui antes descrito, combinados com um ou mais inaladores, adequados para a administração destes aerossóis.
C. Soluções ou Suspensões Inaláveis Isentas de Propelente
Soluções e suspensões inaláveis isentas de propelente dos agentes para o uso de acordo com a invenção são contempladas. O solvente usado pode ser uma solução aquosa ou alcoólica, de um modo preferido uma solução etanólica. O solvente pode ser água em si mesma ou uma mistura de água e etanol. A proporção relativa de etanol comparado com água não está limitada, mas o máximo é de até 70 por cento em volume, de um modo mais particular de até 60 por cento, em volume, e de um modo mais preferido de até 30 por cento, em volume. O restante do volume é constituído por água. Terapia Combinada
As composições farmacêuticas e os métodos da invenção podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos, como aqui citados, úteis no tratamento de asma, doenças alérgicas, condições inflamatórias e câncer e patologias associadas com os mesmos (por exemplo, doença cardiovascular) ou um outro adjuvante. Em muitos casos, as composições que incluem um composto da invenção e um agente alternativo, possuem efeitos aditivos ou sinérgicos, quando administradas. Os compostos da invenção podem ser combinados ou usados
em combinação com outros agentes úteis no tratamento, prevenção, supressão ou melhora do distúrbio ou das condições, para as quais os compostos da invenção são úteis, incluindo as condições inflamatórias, distúrbios imunes, asma, rinite alérgica, eczema, psoríase, dermatite atópica, febre, sépsis, lupus eritematoso sistêmico, diabetes, artrite reumatóide, esclerose múltipla, ateroesclerose, rejeição de transplante, doença intestinal inflamatória, câncer, infecção viral, trombose, fibrose, coriza, mal de Crohn, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica, inflamação, dor, conjuntivite, congestão nasal, urticária e aquelas patologias acima citadas. Tais outros agentes, ou drogas, podem ser administrados
através de uma via e em uma quantidade usualmente empregada para os mesmos, de um modo simultâneo ou seqüencial com um composto da invenção. Quando um composto da invenção é usado de um modo contemporâneo com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica contendo tais outras drogas em adição ao composto da invenção, é preferida. Deste modo, as composições farmacêuticas da invenção incluem também aquelas, que contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, em adição a um composto da invenção.
Exemplos de outros agentes terapêuticos, que podem ser obtidos com um composto da invenção, seja administrados de um modo separado ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem, mas não estão limitados a: (a) antagonistas de VLA; (b) corticosteróides, tais que beclometasona, metil prednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, tramcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida, e hidrocortisona, e análogos de corticosteróides, tais que budesonida; (imunossupressores, tais que ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK- 506, Prograf®), rapamicina (Sirolimus, Rapamune®) e outros imunossupressores do tipo FK-506, e micofenolato, por exemplo, mofetil microfenolato (CellCept®); (d) anti-histaminas (antagonistas de Hl- histamina), tais que bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenil piralina, tripelenaoamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e os similares; (e) antiasmáticos não-esteroidais, tais que agonistas β-2 (por exemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol e pirbuterol) e combinações de agonistas β-2-corticoesteróide (por exemplo, salmeterol-fluticasona (Advair®), formoterol-budesonida (Symbicort®), teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromil, aropina, ipratrópio, brometo de ipratrópio, antagonistas de leucotrieno (por exemplo, zafirlucast, montelucast, montelucast sódio (Singulair®), pranalucast, iralucast, pobilucast e SKB-106. 203), inibidores de biossíntese de leucotrieno (zileutona, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), tais que derivados do ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, microprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno), derivados do ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tipinaco, tolmetina, zidometacina e zomepiraco), derivados do ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (por exemplo, diflunisal e flufenisal), oxicamas (por exemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (por exemplo, ácido acetil salicílico e sulfasalazina) e as pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona): (g) inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2), tais que celecoxib (Celebrex®) e rofecoxib (Vioxx®); (h) inibidores de fosfdiesterase do tipo IV (PDE-IV); (i) outros antagonistas de receptor PGD2, em especial antagonistas de DP-1; (j) analgésicos opióides, tais que codeína, fentanila, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbupina e pentazocina; (k) agentes de redução do colesterol, tais que inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, lovastatina, simbvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e outras estatinas), seqüestrantes do ácido da bile (por exemplo, colestirilamina e colestipol), vitamina B3 (também conhecido como ácido nicotínico, ou niacina), vitamina B6 (piridoxina, vitamina B12 (cianocolabamina), derivados do ácido fíbrico (por exemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato), probucol, nitroglicerina, e inibidores de absorção de colesterol (por exemplo inibidores de beta-sitosterol e acilCOA-colesterol acil transferase (ACAT), tais que melinamida), inibidores de HMG-CoA sintase, inibidores de esqualeno epoxidase e inibidores de esqualeno sintetase; (a) agentes antitrombóticos, tais que agentes trombolíticos (por exemplo, estreptoquinase, alteplase, amistrepalase e reteplase), derivados de heparina, hirudina e varvarina, O-bloqueadores (por exemplo, atenolol), agonistas O-adrenérgicos (por exemplo, isoproterenol), inibidores de ACE e vasodilatadores (por exemplo, nitroprussídeo de sódio, hidrocloreto de nicardipina, nitroglicerina e enalopriolato); (m) agentes antidiabéticos, tais que insulina e simuladores de insulina, sulfonil uréia (por exemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por exemplo, metoformina (Glucophage®), inibidores de α-glucosidase (acarbose), compostos de tiazolidinona, por exemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulino), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) e englitazona; (n) preparações de beta interferona (interferon β-Ια, interferon β -1β); (O) compostos de ouro, tais que auranofino e aurotioglucose, (p) inibidores de TNF, por exemplo etanercept (Enbrel®), terapias de anticorpo, tais que rotoclona (OKT3), daclizumab (Zenapax®), basiliximab (Simulect®), infliximab (Remicade ®) e anticorpo de TNF D2E6, (q) lubrificantes ou emolientes, tais que petrolato e lanolina, agentes queratolíticos, derivados de vitamina D3 (por exemplo, calcipotrieno e calcipotriol (Dovonex®)), PUV A, antralina (Drithrocreme®), etretinato (Tegison®) e isotretinoína; agentes terapêuticos para esclerose múltipla, tais que interferon β-1 β (Betaseron®), interferon β - Ια (Avonex ®), azatioprina (Imurek®, Imuran®). Acetato de glatirâmero (Capoxone®), um glucocorticóide (por exemplo, prednisolona) e ciclofosfamida; (s) outros compostos, tais que o ácido 5-amino salicílico e pró-drogas do mesmo; (t) agentes de alquilação de DNA (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabólitos (por exemplo, azatiprina, 6- mercaptopurina, metotrexato, um antagonista de folato e 5-fluorouracila, um antagonista de pirimidina), agentes de ruptura de microtúbulos (por exemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel, colquicina, nocodazol e vinorelbina), agentes de intercalação de DNA (por exemplo, doxorubicina, daunomicina e cisplatina), inibidores de síntese de DNA, tais que hidroxiuréia, agentes de reticulação de DNA, por exemplo mitomicina C, terapia hormonal (por exemplo, tamoxifeno, e flutamida), agentes citostáticos, por exemplo imatinib (ST 1571, Gleevec®) e rituximab (Rituxan®), inibidores de FLAP, e inibidores de PLA2. A razão em peso do composto da invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e irá depender da dose efetiva de cada ingrediente. De um modo geral, uma dose efetiva de cada um será usada. Deste modo, por exemplo, quando um composto da invenção for combinado com um NSAID, a razão, em peso, do composto da invenção para o NSAID estará situada, de um modo geral, em uma faixa de a partir de cerca de 1000: 1 a cerca de 1: 1000, de um modo preferido de cerca de 200: 1 a cerca de 1: 200. As combinações de um composto da invenção e de outros ingredientes ativos estará, de um modo geral, dentro da faixa mencionada, mas em cada caso, uma dose efetiva de cada ingrediente ativo deveria ser usada. Diagnóstico de Asma
Métodos de diagnóstico da asma e de outros distúrbios e condições inflamatórios e obstrutivos são bem conhecidos daquelas pessoas de habilidade ordinária na arte. Por exemplo, a espirometria pode ser usada para avaliar a função pulmonar. O diagnóstico de asma, de um modo particular, pode ser efetuado em parte com base na história familiar ou na história pessoa de um episódio severo e repentino ou em episódios recorrentes de espirros, tosse ou dificuldade de respirar, que podem estar associados com a exposição a um alérgeno ou exarcebados ou precipitados pelo exercício moderado. De um modo típico, um exame é envolvido, de um modo a detectar o distúrbio ou condição.
Usando um espéculo nasal, o nariz pode ser examinado quanto a sinais de distúrbio ou condição alérgica, tais que secreções nasais aumentadas, intumescência ou pólipos, que podem estar originando a asma. Um estetoscópio pode ser usado para auscultar os sons dos pulmões, produziodos durante a respiração. Sons de chiado são um dos principais indicadores das vias nasais obstruídas, associados com a asma. Em adição, condições alérgicas, tais que eczema ou urticária, podem muitas vezes estar associados com a asma.
Os testes de função pulmonar são, de modo particular, úteis em confirmar o diagnóstico de distúrbios ou condições respiratórias. Estes testes incluem espirometria, de um modo a determinar a capacidade vital, a quantidade máxima de ar que uma pessoa pode inalar ou exalar; a taxa de fluxo expiratória de pico, também conhecida como a taxa de fluxo de pico, que é a taxa de fluxo máxima que uma pessoa pode gerar durante uma exalação forçada; e o volume expiratório forçado, que é a quantidade de ar máxima que uma pessoa pode exalar em um segundo.
Se as medições estiverem abaixo do normal para uma pessoa daquela idade, uma droga broncodilatadora usada em tratamento de asma pode ser administrada, de modo a abrir as passagens de ar obstruídas, e a espirometria é repetida. Se as medições foram significativamente melhoradas, a asma é provável.
De um modo adicional, a asma pode ser diagnosticada pela provocação do indivíduo com exercícios, ou através da inalação de uma substância química de constrição das vias aéreas ou efetuando várias respirações de ar frio. Após a provocação com uma substância ou atividade que produz sintomas, o teste de espirometria é novamente administrado. Se as medições da espirometria caírem de um modo significativo, a asma é indicada.
Os exemplos que se seguem são oferecidos apenas a título ilustrativo e não têm a intenção de limitar o escopo da invenção. Aqueles de habilidade na arte irão prontamente reconhecer uma variedade de parâmetros não críticos, que poderiam ser modificados de um modo a fornecer resultados essencialmente similares.
EXEMPLO
Métodos Gerais:
A invenção será agora ilustrada através dos exemplos não limitativos que se seguem. Os compostos do título e do sub-título dos exemplos e os métodos foram nomeados usando o ChemDraw Ultra (versão 7.0) de CambridgeSoft Inc. A cromatografia de coluna de cintilação refere-se a cromatografia em sílica de fase normal. Os reagentes e os solventes usados podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, tais que Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis. USA). Os solventes foram secados com MgSO4 ou Na2SO4. As evaporações foram executadas através de evaporação rotativa in vácuo e os procedimentos de elaboração foram executados após a remoção dos sólidos residuais como agentes de secagem através de filtração. A não ser que mencionado de um outro modo, as operações foram executadas em temperatura ambiente, ou seja em uma faixa de 18-25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal que argônio ou nitrogênio. Os rendimentos são fornecidos apenas a título de ilustração e não são necessariamente, o máximo que podem ser alcançado. As estruturas dos produtos finais da estrutura (1) foram confirmadas através de ressonância magnética nuclear (geralmente de próton (PMR) e através de técnicas espectrais de massa. Os espectros de RMN 1 foram registrados em um espectrômetro de RMN 400 MHz Varian™. Os valores de desvio químico de ressonância magnética de próton foram medidos em escala delta, δ, em partes por milhão (ppm). Picos significativos são tabulados naquela ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multípleto; br s, singleto amplo), constante (s) de acoplamento em Hertz (Hz) e um número de prótons. Os intermediários não foram, de um modo geral, inteiramente caracterizados e a pureza foi determinada através de cromatografia de camada delgada (TILC), cromatografia líquida de alto desempenho (BPLC), espectrometria de massa (ms); análise de RMN ou infravermelha (IV). Os espectros de massa foram registrados através de um dos três métodos de Cromatografia Líquida/ Espectrometria de Massa (LC/MS):
Método A:
Processado em um HPLC Agilent 1100 em uma coluna Fenomenex Luna C 18, de 3 mícrons, com 30 χ 2, 0 mm de diâmetro interno, em uma taxa de fluxo de 0,300 ml/ minuto. A coluna, a 35°C, foi eluída com um gradiente, que compreendeu um aumento de AcCN (modificado com 0,05% de ácido fórmico) e água (modificada com 0,05% de ácido fórmico) conforme descrito na tabela abaixo Os análitos foram monitorados a 214 nm e 254 nm. Os análitos foram vaporizados em uma fonte de eletropulverização Agilent, carregada a 80 V, e detectados após a passagem em um único quadripolo.
Gradiente:
Tempo % orgânico Solvente orgânico 0,0 10 AcCN 0,2 10 AcCN 3,8 95 AeCN 4,1 95 AeCN 4,4 10 AeCN 6,0 10 AeCN
Método B:
Processado em um HPLC Agilent 1100 em uma coluna Fenomenex Luna C18, de 3 mícrons, com diâmetro interno de 30 χ 2, 0 mm, em uma taxa de fluxo de 0, 300 ml/ minuto. A coluna, a 35°C, foi eluída com um gradiente, que compreendeu um aumento de AcCN (modificado com 0,05% de ácido fórmico) e água (modificada com 0,05% de ácido fórmico) conforme descrito na tabela abaixo. Os análitos foram monitorados em 214 nm e 254 nm. Os análitos foram vaporizados em uma fonte multimodo Agilent, em um modo de eletropulverização carregado a 80 V e detectados após a passagem através de um único quadripolo. Gradiente Tempo % orgânico Solvente orgânico 0,0 10 AcCN 0,2 10 AcCN 3,8 95 AeCN 4,1 95 AeCN 4,4 10 AeCN 6,0 10 AeCN
Método C:
Processado em um HPLC Agilent 1100 em uma coluna Fenomenex Luna C18 de 3 mícrons, com um diâmetro interno de 30 χ 2, 0 mm, em uma taxa de fluxo de 0,300 ml/ minuto. A coluna, a 35°C, foi eluída com um gradiente que compreendeu um aumento de metanol (modificado com 0,05% de ácido fórmico) e água (modificada com 0,05% de ácido fórmico), tal como descrito na tabela abaixo. Os análitos foram monitorados a 215 nm e 254 nm. Os análitos foram vaporizados em uma fonte multimodo Agilent, em um modo de ionização química atmosférica carregada a 80 V e detectados após a passagem através de um único quadripolo.
Gradiente
Tempo % orgânico Solvente orgânico 0,0 35 metanol 0,2 35 metanol 3,6 98 metanol 4,1 96 metanol 4,4 35 metanol 6,0 35 metanol
Exemplos 1-3
Um procedimento geral para a síntese da série de fenil piperidina é apresentado abaixo (Esquema 1). Esquema 1 MoO'
O
Λ
Pd(PPh3)4
MeQ
OH β-.
- Y5 MBOH
MeO
Λ
!.SOjRiO HO'
IJT
1Α DMEtf.0 M Na7CO3 tg y< . ^ yS-ς^ 1C, Yi "t CH1 Ys = N
,—Y5
_ί -SftS.. LiOH
10, Y4 ■ NH, Y5-CH^ 1Ε, Y4 = CH2, Ys * NH
O
Jk
I^Tv-
IF1Y1IiNSO2Ri, Y4=OI2 IG1 Υ* *CH3, Y5 = NSO2R5
Exemplo 1
r
Acido 2-(3-(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-
il)fenil)acético (Composto 1 G)
2-(3-(piridin-4-il)fenil) acetato de metila (Composto 1B)
Ácido 4-piridina borônico (325 mg, 2,64 mmol) tetraquis
paládio (140 mg, 0,12 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2-
(3-bromofenil) acetato de metila (550 mg, 2, 4 mmol) em dimetóxi etano e
Na2CO3 2 M (mistura a 2: 1, 12 ml). A suspensão resultante foi refluída
durante 3 horas, resfriada, e então diluída com acetato de etila (EtOAc) (10
ml). A mistura foi lavada com H2O (20 ml) e as camadas orgânicas foram
secadas com Na2SO4 e concentradas de modo a fornecer um óleo amarelo (30
mg). A cromatografia de cintilação (hexanos / EtOAc a 3: 1) forneceu o
acetato puro 2 (221 mg, 41%) como um óleo claro: ES/ MS, calculado para
C14H14NO2, 228, 1, encontrado 228, 1 (Μ + H).
2-(3-piperidin-4-il)fenil) acetato de metila (Composto 1D) ο
Λ
,NH
PtO2 (12 mg, 0,053 mmol) e HCl concentrado (2 gotas) foram
adicionados a uma solução de 2 (120 mg, 0,53 mml) em MeOH (5 ml). A mistura resultante foi ligada a um agitador Parr e pressurizada a 40 psi (H2) (276 Kpa) e agitada durante 1 hora. Uma vez completada a reação, a suspensão foi filtrada através de CELITE e a torta do filtro foi lavada com MeOH. A camada orgânica combinada foi concentrada, de modo a fornecer piperidina bruta (76 mg) como um óleo claro. A mistura bruta foi conduzida ao próximo estágio, sem purificação adicional: ES / MS, calculado para Ci4H20NO2, 234, 1, encontrado 234,1 (Μ + H).
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-il)fenil) acetato de metila (Composto 1 E)
fluorobenzenossulfonila (210 mg, 1, 08 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 4 (230 mg, 0,986 mmol) em CH2Cl2 (5 ml), em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi subitamente resfriada com NaHCO3 saturado (20 ml) após 15 horas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secada com Na2SO4, e concentradas, de um modo a fornecer um óleo castanho (337 mg). A cromatografia (hexanos / EtOAc a 1:1) forneceu 6a como um óleo claro (155 mg): ES/ MS, calculado para C20H22FNO4S, 391,1, encontrado 391,1 (Μ + H).
o
F
Base de Hünig (0, 515 ml, 2, 96 mmol) e cloreto de 4- Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonilpiperidin-4-il)fenil)acético (Composto 1
G)
o
Hidróxido de lítio (160 mg, 3,83 mmol) foi adicionado a uma
solução agitada de IE (150 mg, 0, 383 mmol) em THF/MeOH/ H2O (3:1: 1, 5ml), em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi concentrada após 16 horas, e então novamente diluída com H2O (10 ml). A camada aquosa foi lavada com éter, e então acidificada com HCl conc. (pH > 1). O precipitado branco foi filtrado (143 mg) e purificado com HPLC, de modo a fornecer IG (29 mg); RMN 1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 12, 28 (1H, bs), 7,86 (2 H, m), 7,52 (2 H, t, J = 8,4 Hz), 7,22 (1 H, t, J= 8,4 Hz), 7,08 (3 H, m), 3, 77 (2 H, d, J = 9, 9 Hz), 3,15 (2 H, s), 2, 5-2,33 (2 H, t, J = 9,9 Hz), 1,81 (2 H, d, J = 11, 0 Hz), 1, 65 (2 H, m); ES / MS, calculado para C19H21FNO4S 378, 1, encontrado 378,1 (M + H). Exemplo 2
Ácido 2-(2-(l-tosilpiperidin-3-il)fenil)acético (Composto 2A) e
r
Acido 2-(2-(l-tosilpiperidin-3-il)fenil)acético (Composto 2B):
procedimento que o ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)acético, Composto IG, através do uso de cloreto de p-metil
fenilsulfonila; Composto 2 B. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7, 63 (2 Η, d, J = 8, 2 Hz), 7, 40 (2H, d, J = 9, 3 Hz), 7,18 (4 H, m), 3, 80-5, 54 (4H, m), 2, 94 (1 H, m), 2, 43 (3 H, s), 2, 30 (3 H, m), 1, 78 (2 H, m), 1, 65 (1 H, m), 1,42 (1 H, m); ES / MS, m/ ζ 374,1 (Μ + Η).
O(s) composto(s) foi(foram) preparados através do mesmo 10
20
Exemplo 3
2-(2-(l-tosilpiperidin-4-il)fenil) actato de metila (Composto 3A) e
r
Acido 2-(2-(l-tosilpiperidin-4-il)fenil)acético (Composto 3 B)
O(s) composto(s) foi(foram) produzido(s) através do mesmo procedimento que o ácido 2-(2-(l-tosilpiperidin-3-il)fenil)acético, Composto I, através do uso de 2-(2-bromofenil) acetato de metila; Composto 3 B. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7, 68 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,44 (2H, dd, J = 0, 7, 8,6 Hz), 7,25 (2 H, m), 7, 15 (2H, m), 3, 83 (2H, m), 3, 61 (2 H, s), 2, 62 (1 H, m), 2,45 (3H, s), 2, 30 (2 H, m), 2, 16 (1H, brs), 1,74 (4 H, m); ES/ MS, calculado para C20H23NO4S, 374, 1, encontrado 374, 0 (Μ + H). Exemplo 4
2-(3-(l-(4-fluorobenzoil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto
r
4A) e Acido 2-(3-(l-(4-fluorobenzoil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 4 B):
Esquema 2
α
Estágio A
A2
Estágio B
Estágio A:
2-(3-(l-(4-fluorobenzoil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 4A)
A uma solução de 100 mg (0,429 mmol, 1,0 equivalente) de 2- (3-(piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (A2) em AcCN (5 ml) foram adicionados 1,1 equivalentes de cloreto de 4-fluorobenzila (0,47 mmol, 0,0565 ml) e 3,0 equivalentes (177,7 mg) de K2CO3. A reação foi aquecida em um microondas a 150°C a 300 W de potência, durante 5 minutos. A mistura da reação foi lavada com água, 3 vezes. A fase aquosa combinada foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, e concentrada, até a secura, em um Rotor Vap, de modo a fornecer 2-(3-(l-(4-fluorobenzoil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila. MS/ m/z 356 (Μ + H). Estágio B:
r
Acido 2-(3-(l-(4-fluorobenzoil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 4B) 2-(3-(l-(4-fluorobenzoil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila
do estágio A foi dissolvido em THF (3 ml) e KOH aquoso (1,0 N, 3 ml) foi adicionado. A reação foi agitada durante 4 horas. A reação foi acidificada para um pH de 2-4 com HCl aquoso 1,0 N e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio, e concentrado até a secura. Rendimento bruto =150 mg (0, 439 mmol, > 100%). O produto final foi purificado através de HPLC, através do uso de 0,05% de um modificador de ácido fórmico. Rendimento final = 70, 37 mg (0, 206 mmol). LC/ MS (método A), Temp. Amb. = 3, 004 minutos. MS (M/ z) 342 (Μ + H). Exemplo 5
r
Acido 2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-2-il)fenil)acético (Composto
5G)
Estágio A:
5-oxo-5-m-tolilpentil carbamato de terc-butila (Composto 5A) YY
O
A N-Boc valerolactama (O, 250 g, 1,25 mmol) em 3 ml de
THF a -78°C, é adicionado brometo de 3-tolil magnésio (1,0 Μ, 1, 5 mmol). A reação é deixada em agitação durante 2 horas, sendo lentamente aquecida à temperatura ambiente. A reação é subitamente resfriada com NH4Cl saturado (5 ml) e extraída em DCM 3 vezes. Os extratos combinados são secados com Na2SO4. A reação é filtrada, secada e passada em sílica, sendo eluída com 20% de EtOAc em hexanos, fornecendo o composto do título. LC/MS (Método A) Temperatura Ambiente = 4, 70 minutos. MS: 292 m/ ζ (Μ + H). Estágio B:
6-m-tolil-2,3,4,5-tetraidropiridina (Composto 5B)
5A, (0,30 g, 1,03 mmol) em DCM (2 ml) é adicionado TFA (0, 5 ml). A reação é julgada completa através de LC/MS, após 4 horas. A mistura é secada e usada sem purificação adicional. LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente - 0,99 minutos. MS: 174 m/z (Μ + H). Estágio C:
2-m-tolilpiperidina (Composto 5C)
5B, (1 ml) é adicionado boroidreto de sódio (0,0055 g, 0,145 mmol). A reação
A 5-oxo-5-m-tolilpentil carbamato de terc-butila, Composto
Ao composto 8 (0,050 g, 0,29 mmol) em metanol, Composto é julgada completa após 90 minutos, através de LC/ MS, e subitamente resfriada com água. A mistura é extraída em DCM 3 vezes, e as camadas orgânicas são combinadas e secadas. O material é usado sem purificação adicional. LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 1, 37 minutos. MS: 176 m/ ζ (Μ + H). Estágio D:
l-(4-fluorofenilsulfonil)-2-m-tolilpiperidina (Composto 5D)
em 0,5 ml de DCM com DIEA (0,014 g, 0, 10 mmol) é adicionado cloreto de 4-fluoro fenil sulfonila (0,019 g, 0,10 mmol). A reação é julgada completa após 1 hora e secada. O óleo resultante é purificado com sílica, sendo eluído com 25% de EtOAc em hexanos. LC / MS (Método A, Temperatura Ambiente = 4,30 minutos. MS: 334 m/ ζ (Μ + H).
A 2-m-tolilpiperidina, Composto 5C, (0,017 g, 0,097 mmol),
15
Estágio E:
2-(3-(bromometil)fenil)-1 -(4-fluoro fenilsulfonil)piperidina
(Composto 5E)
F
A 1-(4-fluorofenilslfonil)-2-m-tolilpiperidina, Composto 5C, (0, 090 g, 0,27 mmol) em 2 ml de CCl4, é adicionado AIBN (0,004 g, 0,027 mmol) e NBS (0, 058 g, 0, 32 mml). A mistura é agitada em um tubo vedado a 80°C. Duas porções iguais adicionais de NBS são adicionadas durante as próximas 48 horas. Ao final deste período de tempo, a reação é processada através da passagem em sílica, sendo eluída com 50% de EtOAc em hexanos. O material é usado como uma mistura de alfa-bromo e tolil fenil piperidinas. LC / MS (Método A), Temperatura Ambiente = 4,28 minutos, MS: 410 ml ζ (Μ + Η).
Estágio F:
2-(3-(l-(4-florofenilslfonil)piperidin-2-il)fenil) AcCN
(Composto 5F)
F
A 2-(3-(bromometil)fenil)-1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidina (0,035 g, 0,084 mml) em 2 ml de AcCN, é adicionado K2CO3 (0,023 g, 0, 168 mmol) e NaCN (0,005 g, 0, 10 mmol). A mistura é agitada durante 16 horas a 80°C, e então resinada à temperatura ambiente. O composto do título é purificado através de HPLC, sendo eluído com AcCN e água, ambos modificados com 0,05% de ácido fórmico.
LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,86 minutos. MS:359 ml ζ (Μ + Η).
Estágio G:
Ácido 2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-2-
il)fenil)acético (Composto 5G) 10
15
A 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-2-il)fenil) AcCN), Composto 5 F, (0,005 g, 0,014 mmol) em 0, 25 ml de metanol, são adicionados 0,5 ml de NaOH 3 Ν. A reação é agitada a 40°C durante 48 horas, e então concentrada in vácuo. A solução básica é acidificada a pH 1 com HCl 1 Ν. A camada aquosa é extraída em DCM, 3 vezes. O material seco é usado sem purificação adicional. LC/MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3, 56 minutos. MS: 78 / ζ (376 m/ ζ M-H).
Exemplo 6
r
Acido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2,5, 6-tetraidropiridin- 3-il)fenil)acético (Composto 6)
,COiH
Esquema 3
OTf HO.-C-^|Q-b-C'
NBoc
Pd(PPJti)4,2 M Na2CX),. DME1 80°C, I Shr
TM SCHN·»
NBoc CH3OH. C^H1,
(1) TF A. CH, Cl·.
(2) FsCI,&,N1CH-CI-.
(3) IN NaOH, CH1OH
A3B
B3B
C3B
D3B
Estágio A:
5-(trifluorometilsulfonilóxi)-3,4-diidropiridina-2-(2H)- carboxilato de terc-butila (Composto A3A) e 3-(trifluorometilsulfonilóxi)- 5,6-diidropiridina-l-(2H) carboxilato de terc-butila (Composto A3B) OTÍ
OTÍ
ό
,NBoc
Α3Α Α3Β
A síntese dos triflatos A3A e A3B foi baseada no
procedimento relatado (Vicart, N. et al., Tetrahedron 1996, 52 (27): 9101-10) com algumas modificações: A uma solução de LDA (solução 2 M de Aldrich, 14,3 ml) em THF (50 ml) a-78°C foi adicionada uma solução de N-Boc-3- piperidona (4 g, 20 mmol) em THF (10 ml), em gotas. Após 15 minutos, N- feniltriflimida (8, 6 g, 24 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado. A mistura da reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente, e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a adição de NH4Cl (15 ml) a O0C, a mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com CH2Cl2 (3 χ 100 ml).
Os extratos foram secados (Na2SO4), evaporados e submetidos à cromatografia de cintilação em sílica gel, com 20% de EtOAc/ Hexano. Após purificação em sílica gel (5%, 10% e 20% de EtOAc/ Hexano) foi fornecido o triflato A#A (2, 6 g, 44%) e A3B (2,1 g, 35, 6 %) como óleos amarelos.
bs), 3,45 (2 H, m), 2, 40 (2H, t, J = 5 Hz), 1, 86 (2 H, m), 1,44 (9H, s). triflato A3B: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6, 12 (1 Η, m), 4,0 (2H, b), 3, 39 (2H, t, J = 5, 5 Hz), 2, 26 (2 H, m), 1, 41 ((H, s).
A uma mistura desgaseificada do triflato A3B (100 mg, 0,34 mmol), 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético (135 mg, 0,51 mmol) em Na2CO3 2 M (aq., 1,1 ml) e DME (1,7 ml), foi adicionado Pd
O triflato A3A: RMN Ή (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,15 (1H,
Estágio A:
Ácido 2-(3-(l-terc-butoxicarbonil)-l ,2,5,6-tetraidropiridin-3- il)fenil)acético (Composto 3 B)
XOjH (PPh3)4 (20 mg). A mistura da reação foi agitada a 80°C sob N2durante 1, 5 horas, e diluída com H2O (10 ml) e acidificada com 10% de KHSO4 a O0C, seguido por extração com EtOAc (3 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), evaporadas e cromatografadas em sílica gel com 5% de MeOH/ CH2Cl2, de modo a fornecer o produto desejado (60 mg, 56%) como um resíduo negro. RMN Ή (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12, 3 (1 Η, bs), 7, 28 (3 H< m), 7,17 (1H, m), 6, 25 (1H, m), 4, 19 (2H, b), 3, 57 (2 H, s), 3, 46 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 2, 25 (2H, m), 1,42 (9H, s).
Estágio B:
3-(3-(2-metóxi-2-oxoetil)fenil)-5,6-diidropiridina-1 (2H)- carboxilato de terc-butila (Composto C3B)
A uma solução do ácido 2-(3-(l-(terc-butoxicarbonil)-l,2,5,6- tetraidropiridin-3-il)fenil)acético (60 mg, 0, 19 mmol) em MeOH (0, 42 ml) e C6H6 (1,5 ml) foi adicionado TMSCHN2 (solução 2 M em hexano, 0,12 ml, 0, 24 mmol). A mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 hora. As substâncias voláteis foram removidas in vácuo, e os resíduos resultantes foram evaporados, de um modo conjunto, com MeOH, de um modo a fornecer o produto desejado (60 mg, 100%), que foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7, 30 (3H, m), 7,18 (1 H, m), 6, 26 (1H, m), 4, 19 (2 H, b), 3, 70 (2 H, s), 3, 62 (3 H, s), 3,46 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,25 (2H, m), 1,43 (9H, s).
Estágio C:
2-(3-(l (4-fluorofenilsulfonil)-1,2,5,6-tetraidropiridin-3-
il)fenil) acetato de metila (Composto D3A) .COaMe
A uma solução de 3-(3-(2-metóxi-2-oxoetil)fenil)-5,6-
diidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (60 mg, 0, 19 mml) em CH2CI2 (1, ml) foi adicionado TFA (1,5 ml). A mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 hora. As substâncias voláteis foram removidas in vácuo, e os resíduos resultantes foram evaporados, de um modo conjunto, com CHCl3, duas vezes. A uma solução desta amina como um sal de TFA em CH2Cl2 (2, 5ml) foi adicionado Et3N (0,066 ml, 0, 47 mmol), seguido por cloreto de p-flurobenzenossulfonila (0,0 44 g, 0, 23 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura da reação foi subitamente resfriada através da adição de NasHCO3 saturado (15 ml). Após a agitação em temperatura ambiente durante 1 hora com uma quantidade cat. de DMAP, a mistura foi extraída com EtOAc (3x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1 N (15 ml), NaHCO3 saturado (15 ml) e NaCl saturado (15 ml), e então secadas (MgSO^ e evaporadas até a secura, de um modo a fornecer produto desejado (63 mg, 85%) como um resíduo laranja. MS (m/z) 390, 1 (M + H)/ Temperatura Ambiente = 3,91 minutos.
Estágio D:
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,5,6-tetraidropiridin-3- il)fenil) acetato de metila (Composto D3B)
rn.H
tetraidropiridin-3-il)fenil) acetato de metila (0,03 g, 0,16 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado NaOH 1 N (1 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, acidificada com HCl INa O0C e
A uma solução de 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2,5,6- evaporada até a secura. Os resíduos resultantes foram purificados através de HPLC (Coluna: Phenomenex, 250 χ 10 mm, 10 micro, Luna 10 μ; Gradiente: 90%: 10%: 0,05 de H2O/ CH3CH/ TFA durante 16 minutos) de modo a fornecer o produto do título, 36,7 mg (61 %) como um sólido branco: MS (m/ z) 376, 1 (M+h)/ Temperatura Ambiente = 3,43 minutos.
Exemplo 7
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-l, 4, 5, 6-tetraidropiridin- 3-il)fenil)acético (Composto 7)
,CO2H
Esquema 4
OTf Kir-W^ ^CQiH ,CO ,We tIi F^'CHjC 'i - ,,C0,H
otf ho7c y-v o r r * í2> psci, cun.cíuch γ
_ xs^ tmschn3
NBoc
(3) IN NaOH,CHjOH
Pd(pphi)4,2 m Na2coit ^^γ^νβοί ch1oh1 c4ht ^^γ^^γ'ν
dme1so6C, 1.5 hr v^1 k^j ^jap
A3A 7A 7B iç
Estágios AeB: 5-(3-(2-metóxi-2-oxoetil)fenil)-3,4- diidropiridina-l-(2H)-carboxilato de terc-butila (Composto 7B)
A uma mistura desgaseificada do triflato A3A (100 mg, 0,34 mmol), ácido borônico (1325 mg, 0, 51 mmol) em Na2CO3 2 M (1,1 ml) e DME (1,7 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (20 mg). A mistura da reação foi agitada a 80°C com N2 durante 1, 5 horas, e diluída com H2O (10 ml) e acidifícada com 10% de KHSO4 a O0C, seguido pela extração com EtOAc (3 χ ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2S4), evaporadas até que fosse fornecido um resíduo negro (100 mg). A uma solução dos resíduos resultantes em MeOH (0, 75 ml) e C6H6 (2, 6 ml) foi adicionado TMSCHN2 (solução 2 M em hexano, 0, 88 mml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. As substâncias voláteis foram removidas in vácuo. Os resíduos resultantes foram evaporados, de um modo conjunto, com MeOH, e cromatografados em sílica gel com 15% de EtOAc/ hexano, de um modo a fornecer o produto desejado (44 mg, 39%) com um resíduo incolor. MS (M/ z) 232, 1 (M+-Boc + H)/ Temperatura Ambiente = 4, 25 minutos.
diidropiridina-1 -(2H)-carboxilato (4 4 mg, 0,133 mmol) em CH2Cl2 (1,5 ml) foi adicionado TFA (0,75 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. As substâncias voláteis foram removidas in vácuo, e os resíduos resultantes foram evaporados, de um modo conjunto, com CHCl3 duas vezes. A uma solução desta amina como um sal de TFA em CH2Cl2 (2,0 ml) foi adicionado Et3N (0,047 ml, 0, 34 mmol), seguido por cloreto de p-fluorobenzenossulfonila (0,031 g, 0, 16 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente durante a noite, a mistura da reação foi subitamente resfriada pela a dição de NaHCO3 saturado (10 ml). Após a agitação em temperatura ambiente durante 1 hora com uma quantidade cat. de DMAP, a mistura foi extraída com EtOAc (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1 N (10 ml), NaHCO3 saturado (10 ml) e NaCl saturado (10 ml), e então secadas (MgSO4) e evaporadas até a secura, de um modo a fornecer um resíduo (44 mg). A uma solução do resíduo resultante em MeOH (1 ml) foi adicionado NaOH 1 N (0,25 ml). A mistura da reação
Estágio C:
f
Acido 2-(3-(l -(4-fluorofenilsulfonil)-1,4,5,6-tetraidropiridin-
3-il)fenil)acético (Composto 7C)
A uma solução de 3-(3-(2-metóxi-2-oxoetil)fenil)-5,6- foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, acidificada com HCl 1 N a O0C e evaporada até a secura. Os resíduos resultantes foram purificados através de HPLC (Coluna: Phenomenex, 250 χ 10 mm, 10 micro, Luna, 10 μ; Gradiente: 90%: 10%: 0,05% de H2O/ CH3CN/ TFA a 5% / 95% / 0,05% de H2O/ CH3CN/ TFA durante 16 minutos), de um modo a fornecer o produto do título, 1,29 mg (25, 9%), como um sólido branco: MS (m/ z), 376,1 (M+ + H)/ Temperatura Ambiente = 3,53 minutos.
Exemplo 8
r
Acido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético
(Composto 8)
Estágio C
0
Cl-S-R
Il
O
Estágio (Composto 8A)
Estágio D
ÕC 8D
A: 2-(3-(piridina-3-il)fenil) acetato de metila Ao ácido 2-(3-piridina-3-il)fenil)acético (400 mg, 1, 878 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0, 205 ml, 2, 817 mmol), e a solução foi colocada em refluxo durante 5 horas. O produto (0, 426 mg, 100 %) foi fornecido após a concentração. LC / MS, Temperatura Ambiente = 2,126 minutos. Método A); MS (m/ z) 228 (Μ + H).
Estágio B: 2-(3-(piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 8B)
Ao éster metílico (280 mg, 1,234 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionada a quantidade catalítica de PtO2. A suspensão foi purgada 3 vezes, e foi agitada em 1 atmosfera sob H2. O catalisador foi filtrado através de CELITE. A mistura foi concentrada de modo a remover o solvente, e o produto 2-(3-(piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Intermediário 1, 287 mg, 100%) foi obtido. Temperatura Ambiente = 1, 624 minutos. (Método A); MS (m/ z) 234 (Μ + H).
r
Estágios CeD: Acido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 8D)
O
foi adicionado DIEA (0, 095 ml, 0,546 mmol), seguido pela adição de cloreto de fenil sulfonila (0,056 ml, 0, 437 mml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O éster metílico (63,6 mg, 47%) foi fornecido após a cromatgrafia de coluna de cintilação com EtOAc/ hexanos. O produto foi então dissolvido em THF (1 ml), e 1 ml de NaOH 1 N aquoso foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite. Foi diluída com EtAc (15 ml), lavada com HCl 1 N (3 χ 2 ml), secada com Na2SO4, e o material desejado (55, 4 mg, 93%) foi obtido. LC/ MS, Temperatursa Ambiente = 3, 486 minutos (métod A); MS (M/ z) 360 (Μ +H). Exemplo 9
2-(3-(l-tosilpiperidin-3-il)fenil acetato de metila (Composto
r
9A) e Acido 2-(3-(l-tosilpiperidin-3-il)fenil)acético (Composto 9B)
O
~OH
Os compostos do título foram obtidos usando o mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando cloreto de 4-metil-fenil sulfonila. Composto 9B, Temperatura Ambiente = 3, 639 minutos (Método A); MS (M/ z) 374 (Μ + H).
Exemplo 10
r
Acido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético (Composto 10A) e Ácido 2-(3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 10B)
O
OH
O
ρ
W //
Os compostos do título foram obtidos usando o mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando cloreto de 4-fluorofenil sulfonila. Composto 10B, Temperatura Ambiente = 3, 562 minutos (Método A); MS (m/ z)374(M + H).
Exemplo 11
2-(3-(l-(metilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 11 A) e Ácido 2-(3-(l-metilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 11 B).
Os compostos do título foram obtidos usando o mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando cloreto de metil sulfonila. Temperatura Ambiente = 2, 895 minutos (Método A); MS (m/ z) 298 (M +
Exemplo 12
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil) acetato de metila (Composto 12 A) e Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)- 3-(l-(4-fluorfenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 12B)
O
O H).
Cl
£squema 6 Ε6 F6
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(piperidin-3-il)fenil) acetato de
metila (F6)
Estágio A:
Ao acetato de 4-hidroxifenil metila (6,0 g, 36 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado Br2 (2,22 ml, 43,2 mmol) a O0C. Após 30 minutos, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, e agitada naquela temperatura, durante 2 horas. A mistura foi diluída com 80 ml de DCM, e foi lavada com H2O (3 χ 20 ml), secada com Na2SO^ e foi fornecido o acetato de 3-bromo-4-hidroxifenil metila (8, 86 g, 100%).
Estágio B:
A mistura de acetato de 3-bromo-4-hidroxifenil metila (1,56 g, 6,341 mmol) e ácido piridin-3-ilborônico em DME (15 ml) foi adicionado tetraquis paládio (366 mg, 0, 317 mmol), sguido pela adição de CSF (2,89 g, 19,0 mmol) em água (5 ml). A mistura foi aquecida a 85°C durante a noite. A mistura da reação foi diluída com ETAc (100 ml), lavada com Na2CO3 (3 χ 20 ml), secada com Na2SO^ O produto (0, 818 g, 55%) foi fornecido após a cromatografía de coluna em sílica gel. Estágio C: A 4-hidróxi-3-(piridin-3-il)fenil acetato de metila (300 mg, 1,234 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado 1 ml de HCl 1 N em Et2), e após agitação durante 5 minutos, os solventes foram bombeados. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 ml), e foi adicionada uma quantidade catalítica de PtO2. A suspensão foi purgada 3 vezes, e foi agitada em 1 atmosfera, sob H2, durante 3 horas. O catalisador foi filtrado através de CELITE. Foi concentrado para a remoção do solvente, o produto amina foi obtido e dissolvido em DCM (4 ml). DIEA (0, 644 ml, 3,70 mmol) e anidrido de Boc (404 mg, 1,852 mmol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto (223 mg, 50%) foi obtido após a cromatografia de coluna em sílica gel.
Estágio D:
Ao produto prévio (223 mg, 0, 640 mmol) em CH3CN (3 ml) foram adicionados K2CO3 e cloreto de clorobenzila (124 mg, 0,768 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante a noite. O produto desejado (217 mg, 72 %) foi fornecido após a cromatografia de coluna de cintilação, e foi tratado com TFA (0,35 ml) em 4 ml de DCM. Após a agitação em temperatura ambiente, o SM havia desaparecido, e o intermediário 2 foi usado sem purificação adicional. Temperatura Ambiente = 2,553 minutos. (Método A); MS (m/z) (M+ + H).
Estágio E:
Ao intermediário F6 (56,9 mg, 0, 152 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DIEA (0, 133 ml), 0, 763 mmol), seguido pela adição do cloreto de 4-fluorofenilsulfonila (35,6 mg, 0,183 mmol). A mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 3 horas. O produto (80 mg, 99%) foi fornecido após cromatografia de coluna de cintilação em sílica gel. O produto foi então dissolvido em THF (1 ml), e 1 ml de NaOH 1 N aquoso foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite. Foi diluída com EtOAc (15 ml), lavada com HCl 1 N (3 χ 2 ml), secada com Na2SO4 e o produto final foi obtido (73, 5 mg, 95%). Temperatura Ambiente = 4,209 (Método A); MS (m/ z) 518 (Μ + H).
Exemplo 13
2-(4-(4-clorobenzilóxi)3-(l-fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 13 A) e
O material desejado foi obtido usando o procedimento descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético usando cloreto de fenil sulfonila,
Composto 13B LC/ MS, Temperatura Ambiente = 4,156 minutos. (Método A); MS (M/ z) 501 (Μ + H).
Exemplo 14
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(l-metilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 14A) e 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(l- (metilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 14b)
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -(1 -fenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético (Composto 13 B)
O
Cl Ο
r^oH
iT 0 Ύι /Ν. , H r N-s— i Il 0 1 11 O \\ CI
O material desejado foi obtido usando o procedimento descrito para 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)
enil)acético usando cloreto de metil sulfonila. Composto 14B LC/ MS, Temperatura Ambiente = 3, 699 minutos. (Método A); MS (M/z) 438 (M+ H).
Exemplos 15-20
Ácido 2-(4-cloro-3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético (Composto 15) e análogos
Análogos substituídos dos mesmos foram preparados de acordo com o Esquema 7. Os ácidos benzóicos foram homologados usando um protocolo de Arndt-Eistert. Os ésteres foram então acoplados a um ácido borônico, que foi então reduzido e sulfonilado. Finalmente o éster foi saponificado, de modo a produzir o ácido livre. 10
CO2H
Esquema 7
1. cloreto de oxalila
CH2Cl2l cat DMF
2. TMS-diazometano, THF
Br
AgOBz
trietilamina
MeOH
CO2Me
ácido 3-piridinaIiorôniico
CsF
Pd(PPh3)4 DME/ΙΡΑ/Η,Ο
CO2Me
1. H2, PtO2 MeOH, cat HCI
2. cloreto de p-fluorobenzeno sulíõnico
TEA, CH2CI2
3. l.iOH THF/HiO_.
,CO2H
Exemplo 15
Ácido 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 15F)
Estágio (Composto 15A)
CO2H
A:
1 -(3 -bromo-4-clorofenil)-2-diazoetanona
1. cloreto de oxalila CH2Cl2s cat DMF
2. TMS diazometajio, THF
Ci Cl
1,5 g do ácido 3-bromo-4-clorobenzóico (6,4 mmol, 1, O Eq) foram dissolvidos em 25 ml de CH2Cl2 anidro e resfriados a = 5°C (gelo/ salmoura), 831 μΐ de cloreto de oxalila (9,6 mmol, 1, 5 eq.) foram então adicionados, em gotas, junto com 4 gotas de DMF anidro. A reação foi aquecida a 25°C durante a noite e concentrada até a secura. O óleo resultante foi então dissolvido em 50 ml de THF anidro, e resfriado a -5°C (gelo/ salmoura), e 7,2 ml de TMS -diazometano (2,0 M em hexanos, 2, 25 eq.) foram adicionados através de seringa. A reação foi deixada aquecer a 25°C durante a noite, e concentrada a té a secura. O óleo amarelo resultante foi então submetido à cromatografia de cintilação em sílica (90:10 hexanos: EtOAc), de modo a prover 930 mg de sólido amarelo vivo (58% de rendimento em dois estágios). RMN Ή (400mHz, CDCl3) δ 5, 95 (s, 1 H), 7, (m, 1 HO, 7,60 (m, 1H), 8,05 (m, 1H).
Estágio B: 2-(3-bromo-4-clorofenil) acetato de metila (Composto 15B)
AgOBz trietilajnina
MeOH
Br
Cl
930 mg de diazocetona (3,58 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em 35 ml de metanol seco; em um vaso de fundo redondo separado, 492 mg de benzoato de prata (2, 15 mmol, 0,6 eq.) foram dissolvidos em 8 ml de trietilamina anidra. Esta solução foi então adicionada, em gotas, em temperatura ambiente, à solução de diazocetona, através de seringa. A solução negra resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado cm NH4Cl aquoso saturado (x 3) e salmoura (x2), secado com MgSO4, e concentrado a té a secura, de um modo a fornecer 790 mg de óleo amarelo, (83% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,45 (s, 2 H) 3,70 (s, 3 H), 7, 17 (app d, 1H), 7,4 (m, 1 HO, 7, 55 (m, 1H). Estágio C: 2-(4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil) acetato de metila
(Composto 15 C)
° WPh,).,
O' CsF
B(OH)i DMHiIPAZH7O
+ U -- 10
15
20
No interior de um frasco de reação vedado de 100 ml foram colocados 390 mg de 2-(3-bromo-4-clorofenil) acetato de metila (1,48 mmol, 1,0 eq.), 279 mg de ácido 3-piridina borônico (1,9 mmol, 1, 3 eq.), 790 mg de CsF (5, 2 mml, 3, 5 eq.), 119 mg de Pd (PPh3)4 (0,12 mmol, 0,07 eq.), e 4 ml de dimetoxietano, 2 ml de álcool isopropílico, e 2 ml de água destilada. A reação foi vedada e foi aquecida ali 5°C (banho de óleo) durante a noite. A reação foi resfriada, dividida entre EtOAc e salmoura, e lavada com salmoura (2 χ). A pós a secagem com MgSO4 e concentração, o óleo resultante foi então submetido à cromatografia de cintilação em sílica (1:1, hexanos EtOAc), de um modo a fornecer 278 mg de óleo amarelo. (72% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,65 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 7,27 (m, 2 H), 7,4-7, 55 (m, 2H), 7,85 (m, 1 H), 8,65 (m, 1 H), 8,78 (m, 1 H).
Estágio D: 2-(4-cloro-3-(piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 15D)
PtO2 H2
MeOH, cat HCl
25
278 mg de 2-(4-cloro-3-(piridin-3-il)fenil) acetato de metila (1, 06 mml, 1, 0 eq.) foram dissolvidos em 7 ml de metanol anidro. Cerca de 10 mg de PtO2 foram adicionados, junto com 4 gotas de HCl concentrado. Um balão de hidrogênio foi ligado, o vaso de fundo redondo foi evacuado e varrido com H2 (3 x), e agitado em temperatura ambiente durante 7 horas. O metanol foi evaporado, o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2 x) e salmoura (2 x), secado com MgSO4, e concentrados de um modo a fornecer 265 g de um óleo claro, (93% de rendimento).
LC/ MS (Método Padrão B). Temperatura Ambiente = 1,42 minutos. MS 269,1 (Μ + H). Estágio Ε: 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-3-
il)fenil) acetato de metila (Composto 15E)
F
100 mg de 2-(4-cloro-3-(piperidin-3-il)fenil)acetato (0,37
mmol, 1 eq.) foram dissolvidos em 7 ml de CH2Cl2 anidro. 77 μΐ de trietilamina (0,56 mmol, 1, 5 eq.) foram adicionados e a reação foi resfriada a 0°C, e 92 mg de cloreto de p-fluorobenzenossulfonila (0, 47 mmol, 1, 25 eq.) foram adicionados, e a reação foi deixada aquecer a 25°C durante a noite. A reação foi concentrada e foi purificada através de cromatografia de cintilação em sílica (90:10 hexanos: EtOAc), de um modo a fornecer 112 mg de um óleo claro (71% de rendimento). LC/ MS (método A). Temperatura Ambiente = 3, 99 minutos. MS = 426,1 (Μ + H).
suspensos em 5 ml de THF/ H2O a 1: 1, e 17 mg de LiOH (0, 72 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados, e a reação foi agitada 25°C, durante a noite. OTHF foi então evaporado, e a reação acidificada (0°C, HCl concentrado), e extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 e purificadas através de HPLC de fase reversa, e liofilizadas de um modo a fornecer 17 mg de um pó amorfo branco.
15
100 mg do éster metilíco (0,24 mmol, 1, 0 eq.) foram LC / MS (Método Β). Temperatura Ambiente = 3,59 minutos. MS = 412, 1 (Μ = H). RMN 1H (400 MHz, Ci6-DMSO) δ 1, 56-1, 85 (m, 4 H), 2, 07 (s, 1 H), 2,23-2,40 (m, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 3, 73 (m, 2 H), 7, 16 (d de d, 1 H), 7, 23 (d, 1 H), 7, 39 (d, 1 H), 7, 44-7, 48 (m, 2H), 7,81-7,85 (m, 2 H).
Exemplo 16
2-(3-Cloro-5-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 16A) e Ácido 2-(3-cloro-5-(l-(4- fluorofenilsulfonilpiperidin-3-il)fenil)acético (Composto 16 B):
Os materiais do título foram obtidos através do mesmo procedimento que o descrito para o ácido 2-(4-cloro-3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, a partir do ácido 5-cloro-3- bromo benzóico. Composto 16B LC/ MS (Método B). Temperatura Ambiente = 3, 52 minutos. MS 412, 1 mz (Μ + H). RMN Ή (400 MHz, d6- DMSO) δ 1, 55 (m, 2 Η), 1, 79 (m, 2 H), 2, 82 (m, 1 H) 3, 56 (s, 2 H), 3, 65 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7, 25 (s, 1 H), 7,47 (app t, 2 H), 7,83 (App d de d, 2 H).
Exemplo 17
2-(2-cloro-5-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)
r
acetat de metila (Composto 17A) e Acido 2-(2-cloro-5-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 17B)
O material do título foi obtido usando o mesmo procedimento que o descrito parta o ácido
2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético, a partir do ácido 6-cloro-3-bromo benzóico. LC/ MS (Método B) Composto 17B. Temperatura Ambiente = 3, 47 minutos. MS 412, 1 mz (Μ + H). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1, 57 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 2, 28 (m, 2H) 2, 80 (m, 1 H), 3, 62 (m, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 7,20 (s, 1 H), (app d de d, 1 H), 7, 31 (m, 1 H), 7, 36 (d, 1H), 7, 48 (app t, 2 H), 7,82 (m, 2H). Exemplo 18
2-(3-(l-(4-flurofenilsulfonil)piperidin-3-il)-2-metilfenil) acetato de metila (Composto 18A) e Ácido 2-(3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-2-metilfenil)acético (Composto 18B)
O material do título foi obtido usando o mesmo procedimento descrito por ácido 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético usando ácido 2-metil-3-bromo benzóico. LC/MS (Método B).
Composto 18B Rt = 3.54 min. MS 392.3 m/z (Μ +H). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.57 (m, IH), 1.72 (m, 2H), 1.85 (IH), 2.22 (s, 3H), 2.30 (m, IH), 2.35 (t, IH), 3.05 (t, IH), 3.62 (m, IH), 3.64 (s, 2H), 3.75 (m, IH), 7.06 (app s, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.83 (m, 2H).
Exemplo 19:
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-4-
metilfenil)acetato de metila (Composto 19A) e ácido 2-(3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-4-metilfenil)acético (Composto 19B) O material do título foi obtido usando o mesmo procediemnto que descrito para o ácido 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético, usando o ácido 4-metil-3-bromo benzóico. LC/ MS (Método B). Composto 19B. Temperatura Ambiente = 33, 40 minutos MS 392, 3 m/ ζ (Μ + Η). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1, 48-1, 88 (m, 4H), 2, 25 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2, 97 (m, 1H), 3, 48 (s, 2H), 3,62 (m, 1 H), 3, 66 (m, 1 H), 7,02 (m, 2 H), 7, 15 (m, 1 H), 7, 47 (app t, 1 H), 7,83 (m, 1 H).
Exemplo 20:
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-metoxifenil) acetato de metila (Composto 20A), e Ácido 2-(3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-metoxifenil)acético (Composto 20B).
O material do titulo foi obtido através do uso do mesmo procedimento que o descrito para o ácido 2-(4-cloro-3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acétic, usando o ácido 5-metóxi-3- brmo benzóico. LC/ MS (Método B). Composto 20 B. Temperatura Ambiente = 3, 51 minutos. MS 408, 1 m/ ζ (Μ + Η). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 (br m, 2 Η), 1, 76 (m, 2 Η), 2, 30 (app t, 2 H), 2,75 (m, 1H), 3,49 (s, 2 H), 3,68 (br m, 2 H), 3, 73 (s, 3 H), 6,70 (m, 3 H), 7,45 (m, 2 H), 7,82 (m, 2 H). Exemplo 21
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-hidroxifenil) acetato de metila (Composto 2IA) e
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfoil)piperidin-3-il)-5-
hidroxifenil)acético (Composto 21B) OH
O éster metílico do ácido 2-(3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-metoxifenil)acético foi tratado com 3,0 equivalentes de BBr3, a 0°C, em CH2Cl2. Seguindo-se a um processamento aquoso, o fenol livre foi obtido como uma espuma branca, em 92% de rendim ento. Esta foi então saonificada, tal como descrito no Estágio F do ácido 2-(4- cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, de modo a fornecer o composto do título. Composto 21 B LC/ MS (Método B). Temperatura Ambiente = 3,20 minutos. MS 394,1 m/ ζ (Μ + H). RMN Ή (400 MHz, d6-DMSO) δ 1, 57 (br m, 2 Η), 1, 79 (m, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 2, 65 (m, 1 H), 3, 30 (v amplo, Ar-OH), 3,40 (s, 2H), 3, 62 (m, 1 H), 6, 50 (m, 3 H), 7,46 (m, 2 H), 7,82 (m, 2 H).
Exemplo 22
2-(3-(benzilóxi)-5-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil) acetato de metila (Composto 22A), e Ácido 2-(3-(benzilóxi)-5-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 22 B):
I
O=S=O
F
2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 -il)-5 -hidroxifenil) acetato de metila foi tratado com brometo de benzila, na presença de K2COb (2, 0 eq.) em DMF, em temperatura ambiente, durante a noite. EtOAC foi adicionado, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3x), secada com MgSO4. Mediante filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida, o material bruto foi submetido à hidrólise com NaOH (1,0 eq.) em THF: água. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante quatro horas, e submetida a um processamento de ácido/ base. Mediante extração com EtOAc. O material desejado foi obtido sob a forma de uma espuma. Composto 22 B LC / MS (Método Padrão B), Temperatura Ambiente = 3, 91 minutos. MS 484, 2m/z(M + H). RMN Ή (400 MHz, CDCl3) δ 1, 42 (m, 1 H), 1,85 (m, 2 Η), 1, 88 (m, 2 H) 2, 26 (m, 2 H), 2, 88 (m, 1 H), 3, 61 (s, 2 H), 3, 78 (m, 1 H), 5, 15 (s, 2 H), 6,41 (m, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,31-7, 85 (m, 8H), 7,76 (m, 1 H).
Exemplo 23
2-(3 -(4-clorobenzilóxi)-5 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil) actato de metila (Composto 23 A), e Ácido 2-(3-(4-clorobenzilóxi)- 5-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil acético (Composto 23 B).
F
O material desejado foi obtido através do uso do procedimento descrito para a síntese do ácido 2-(3-(benzilóxi)-5-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando brometo de 4- clorobenzila.
Composto 23 B LC/MS (Método Padrão B). Temperatura
Ambiente = 4, 2 minutos. MS 516, 0 m/ ζ (M-H). RMN Ή (400 MHz, CDCl3) δ 1,51 (m, 1 Η), 1, 82 (m, 2H), 1,88 (m, 2 H), 2, 26 (m, 2 H), 2, 78 (m, 1 Η), 3, 61 (s, 2 Η), 3, 78 (m, 1 Η), 5,05 (s, 2 Η), 6, 77 (m, 3 Η), 7,43 (Μ, 6 Η), 7,81 (m, 2 Η).
Exemplo 24
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 24A), e Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 24B)
,CO2H
F
Este(s) composto(s) foram sintetizados a partir do ácido 3- bromo-5-nitrobenzóico, através do uso do procedimento descrito para o ácido 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperídin-3-il)fenil)acético, seguido por uma hidrogenação de MeOH, usando uma quantidade catalítica de PtO2, sob pressão reduzida. Mediante a filtração com CELITE, o material foi isolado. LC/ MS (Métdo Padrão B). Composto 24B, Temperatura Ambiente = 3,43 minutos. MS 393, 10 m/z (M-H). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1, 55 (m, 2 Η), 1, 79 (m, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 2, 65 (m, 1 H), 3,52 (s, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 6,92 (app t, 3H), 7,43 (app t, 2 H), 7,77 (m, 2 H).
Exemplo 25
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-
metilfenil)acético (Composto 25 B)
ψ (. NaNO2 aq./ITiSO4 f
NM2 2. toluerio, refluxo
II
Vie-^^^-COjH Me" ^ "CO2H
Estágio A:
Ácido 3-bromo-5-metil benzóico (Composto 25A) 2,0 g do ácido 2-amino-3-bromo-5-metil benzóico (8,7 mmol, 1, 0 eq.) foram dissolvidos em 45 ml de tolueno e 15 ml de etanol de grau reagente. A reação foi resfriada a O0C, e 1,5 ml de H2SO4 concentrado foram adicionados, em gotas. 1,32 g de NaNO2 foram adicionados em porções, e então a mistura foi agitada, na mesma temperatura, durante 35 minutos, e finalmente refluída durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e salmoura, e extraída (3 x) com EtOAc. Após a combinação das camadas orgânicas, estas foram lavadas com HCl 1 M (3 x), salmoura (3 x) e secadas com MgSO4. Após a filtração e a concentração, 920 mg do sólido amarelo foram obtidos (49% de rendimento). LC/ MS (Método B). Temperatura Ambiente = 3,24 minutos. MS 215, 2 m/ ζ (Μ + Η).
Estágio Β:
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-
metilfenil)acético (Composto 25B)
HO3C.
O material do título foi obtido a partir do ácido 3-bromo-5- metil benzóico, através do uso do procedimento descrito para o ácido (4- cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil acético. LC/ MS (Método B). Temperatura Ambiente = 3, 82 minutos. MS 392, 1 m/ ζ (Μ+ Η). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,42-1, 68 (m, 2 Η), 1, 8 (m, 2 Η), 2,24 (s, 3 Η), 2,32 (m, 2 Η), 2, 73 (m, 1 Η), 3, 49 (s, 2 Η), 3, 66 (m, 2 Η), 6,85 (m, 3 Η), 7, 47 (app t, 2H), 7,85 (m, 2 H).
Exemplo 26
Ácido 2-(5-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-2-
metilfenil)acético (Composto 26 B) Estágio A: Ácido 5-bromo-2-metil benzóico
3, 75 g e com 5-bromo-2-metil benzonitrila (19,0 mmol, 1,0
eq.) foram dissolvidos em 175 ml de etanol, e aquecidos a 40°C. 70 ml de NaOH aquoso 1 N foram então adicionados, seguido por 70 ml de 10% de H2O2, e o aquecimento foi continuado durante 35 minutos. Após o resfriamento, metade do etanol foram evaporados, e a reação foi dividida entre EtOAc e salmoura. Após o processamento padrão e a secagem, 3,4 g de um sólido amarelo alaranjado foram obtidos. O material foi então aquecido a 1IO0C em 30 ml de H2SO4 concentrado e 60 ml de H2O durante a noite. Após o resfriamento, este foi diluído com água e extraído com EtOAc. Após a lavagem com salmoura e a secagem com MgSO4, 2,02 g de cristais bege foram obtidos. (49% em dois estágios). RMN Ή (400 MHz, CDCl3) δ 20, 57, 129, 54, 130, 25, 131, 41, 132, 25, 133, 46, 138,00, 167, 41.
Estágio B: Ácido 2-(5-(l-(4-fluorofenilsulfnil)piperidin-3-il)- 2-metilfenil)acético (Composto 26B)
O material do título foi obtido a partir do ácido 5-bromo-2- metil benzóico, através dpo uso do procedimento descrito para o ácido 2-(4- cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético.
LC/MS (método B), Temperatura Ambiente = 3,46. MS 392, 2 m/z (Μ = H). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1,52 (m, 1 Η), 1, 61 (m, 1H), 1,80 (m, 2 H), 2, 17 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3, 66 (Μ, 2H), 7,05 (m, 3 H), 7,46 (m, 2 H), 7,81 (m, 2 H). Exemplo 27 Ácido 2-(2-cl· il)fenil)acético (Composto 27B)
!.HeNO2lHNO, 2. CuBr1 HCI1 HjO
2-(2-cloro-3-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-
Cl
condições padrão
COiH
Estágio A: Ácido 3-amino-2-clorobenzóico (Composto 27A) 2,0 g do ácido 3-amino-2-clorobenzóico (11,7 mmol, 1,0 eq.)
foram dissolvidos em 35 ml de H2O e 9 ml de HCl concentrado a O0C. A estes, foi adicionada uma solução de 849 mg de NaNO2 (12, 3 mmol, 1, 05 equivalentes) dissolvida em 3 ml de H2O, em gotas; esta solução foi agitada a 0°C, durante 20 minutos. 1, 8 g de CuBR (12, 9 mmol, 1, 1 eq.) foi suspensa em 10 ml de H2O, e aquecida A 95°C, em um vaso de fundo redondo separado. A solução do sal de diazônio foi então adicionada, através de pipeta, à suspensão de CuBr, em gotas. Após a adição ser completada, o aquecimento foi continuado durante 30 minutos, quando então a reação foi resfriada à temperatura ambiente. A extração em EtOAc, lavagem com salmoura, e secagem, a concentração forneceu 2,25 g de uma goma marrom espessa. LC/ MS (Método B, modo negativo). Temperatura Ambiente = 2, 96 minutos. MS 234, 3 m/ ζ (M-H).
fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 27 B)
O material do título foi obtido a partir do ácido 3-amino-2- clorobenzóico, através do uso do procedimento descrito para o ácido 2-(4- cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético. LC/ MS (Método B). Temperatura Ambiente = 3, 56 minutos. MS 412, 0 m/ ζ (Μ + Η). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ 1, 56-1, 85 (m, 4H), 2, 07 (s, 1 H), 2,23-2,40 (M,
Estágio
B:
Ácido
2-(2-cloro-3-(l-(4- 2 Η), 3,54 (s, 2 Η), 3, 73 (m, 2 Η), 7,24 (m, 3 Η), 7,42 (app t, 2 Η), 7, 83 (m, 2 Η).
Exemplo 28
Ácido 2-(3-(1 -(4-fluoroenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-
fenoxifenil)acético (Composto 28A) e Ácido 2-(3-(l-(4- fluorofenilsulfiiil)piperidin-3-il)-5-fenoxifenil)acético (Composto 28B)
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5-hidroxifenil) acetato de metila (400 mg, 0,97 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em 10 ml de CH2Cl2 anidro. A este, foram adicionados 236 mg de PhB (OH)2 (1, 94mmol, 2,0 eq.), 176 mg de Cu(Oac)2 anidro (0,97 mmol, 1, 0 eq.), 338 μΐ de diisopropil amina (1, 94 mmol, 2, 0 eq.), e uma ponta de espátula de peneiras moleculares 4Â. A reação foi então a agitada sob Ar, em temperatura ambiente, durante 48 horas. Após a filtração, lavagem com salmoura, secagem e concentração, o resíduo negro resultante foi submetido a condições de saponificação gerais, de modo a fornecer o composto do título 28 B. LC/ MS (Método B). Temperatura Ambiente = 3,99 minutos. MS 470,10 mJ ζ (Μ + Η). RMN 1H (400 MHz, Cl6-DMSO) δ 1, 52 (br s, 2 Η), 1, 79 (m, 2H), 2,31 (m, 2 H), 2, 77 (s, 1 H), 3, 52 (s, 2 H), 3, 65 (m, 2 H), 6, 75 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6, 99 (m, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7, 38 (m, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,82 (m, 2 H).
Exemplo 29
Ácido (S)-2-(3-(l -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético (Composto 29C) e Ácido (R)-2-(3-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 29D) Esquema 8 Estágio A: Ácido 2-(3-(piridin-4-il)fenil acético (Composto
29A)
A um frasco de reação de 3 gargalos foi adicionado o ácido 3-
bromofenil acético (1,10 g, 46, 6 mmol), brometo de tetrabutil amônio (TBAB, 1,3 g, 4,01 mmol), dietil-(3-piridil) borano (6, 83 g, 46, 4 mmol) e tolueno (60 ml). A suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos, e então uma solução de K2CO3 (19, 12 g, 138, 4 mmol) em H2O (60 ml) foi adicionada. Finalmente, uma suspensão de tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0, 36 g, 0,31 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionada e a suspensão foi aquecida em um banho de óleo, a 84°C, e deixada em refluxo durante 16 horas. A mistura da reação foi resfriada e transferida a um funil separador. A camada orgânica (20 ml) foi separada, e a camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 (2 χ 100 ml), acidificada e lavada com CH2Cl2 (2 χ 100 ml) e concentrada in vácuo, de um modo a fornecer uma pasta de sais. Esta foi totalmente secada e extraída com metanol, de um modo a fornecer 9, 83 g do produto, mediante concentração.
MS 214, 1 m/z(M+H).
Estágio B: 2-(3-(piperidin-3-il)fenil) acetato de (S)-metila (Composto 29 B)
O
O produto bruto ácido 2-(3-(piridin-4-il)fenil)acético foi absorvido em MeOH (80 ml) e gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado através do mesmo, até que a absorção de gás cessasse-a solução amarelo clara se torna castanha. MS 228, 09 m/z (M+H). O produto do éster foi filtrado para que fossem removidos os sais residuais. A solução foi transferida a uma garrafa de hidrogenação PARR, catalisador de óxido de platina (IV) (300 mg) foi adicionado e a garrafa Parr foi agitada a 10 psi (69 Kpa) (H2) durante 12 horas. A suspensão foi filtrada através de um chumaço de CELITE e foi concentrada, de modo a fornecer um produto oleoso bruto (8,04 g). Este foi absorvido em CH2Cl2 (300 ml) e NaOH 1, 0 M (150 ml) foi adicionado, de modo a que fosse alcançado um pH básico. A separação da camada orgânica, secagem com Na2SO4 anidro, seguido pela concentração in vácuo, forneceu 5, 7 g de um produto oleoso âmbar.
Uma solução do ácido L-tartárico (1,2 g, 8,02 mmol) em MeOH (7 ml) foi adicionada a uma solução do produto acima (1,7 g, 7, 29 mmol) em MeOH (3 ml) e aquecida a 70°C. Foi deixada em agitação durante minutos, e então forçada para tornar-se uma solução clara, através da adição de H2O (4,5 ml). Foi deixada resfriar lentamente, com agitação. Após 14 horas, os cristais foram filtrados para que se tornasse um pó branco (1,2 g). Este foi novamente cristalizado a partir de 18 ml de MeOH-H2, de modo a fornecer um produto puro (411 mg), 500 mg deste produto foram tornados livres de base, de modo a fornecer 222 mg do produto 3 Estágio C (analisado em uma coluna LC quiral de modo a fornecer uma pureza de 98,6% ee). O licor mãe foi tornado isento de base e tratado, de um modo análogo, com o ácido D-tartárico, de um modo a fornecer o enanciômero correspondente de 99, 6% de pureza ee.
Estágio C: Ácido (S)-2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin- 3-il)fenil)acético (Composto 29C) 2-(3-(piperidin-3-il)fenil) acetato de (S)-metila (3,222 mg, 0,95 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2, 85 mmol) foram absorvidos em CH2Cl2 (3 ml) e resfriado a 0°C em um banho de gelo. A esta, foi adicionada uma solução de cloreto de 4-fluorofenil sulfonila (203,7 mg, 1,95 mmol) em CH2Cl2 (1 ml). A temperatura foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi diluída com EtOAc (60 ml) e lavada com salmoura (30 ml), secada (Na2SO4), e concentrada sob a forma de um produto oleoso (366 mg), que foi novamente cristalizado a partir de MeOH quente sob a forma de agulhas (ponto de fusão, 100, 57°C). LC/ MS (Método A) MS 393, 2 m/ ζ (Μ +H), (Temperatura Ambiente = 4,023 minutos).
O éster cristalino (160 mg, 0, 409 mmol) e hidróxido de lítio (50 mg, em excesso) foram suspensos em uma mistura de THF-H2O (1: 2) e agitada durante 4 horas. A mistura foi então diluída com EtOAc (60 ml), neutralizada com HCl 1, 0 M para um pH <7, e lavada com salmoura. A solução foi então secada e concentrada, de modo a fornecer um produto cristalino (109,7 mg). LC / MS (método A) MS m/ ζ 378, 1 (Μ + Η), Temperatura Ambiente = 3,47 minutos).
Ácido (R)-2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético (Composto 29D) O
HO
0
U
Ácido
(R)-2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético (5) foi preparado segundo o procedimento descrito para o enanciômero S (4), mas substituindo o ácido D-tartárico pelo ácido S-tartárico no estágio de formação do sal quiral). LC / MS (Método A) MS mJ ζ 378, 1 (Μ + Η), (Temperatura Ambiente = 3, 426 minutos).
metílico (Composto 30 A) e ácido 2-(3-(l-(4-cianofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 30 B)
O(s) composto(s) do título foi(foram) obtido (s) através do uso do mesmo procedimento experimental descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 4-ciano fenil sulfonila. Composto 30 B LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 467 minutos. MS (m/z) 385 (Μ + H).
Exemplo 31
2-(3-(l-(4-terc-butilfenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 3 IA), e Ácido 2-(3-(l-(4-terc- butilfenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil acético (Composto 31 B).
Exemplo 30
Ácido 2-(3-(l-(4-cianofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético
O O(s) composto (s) do título foi (foram) obtido (s) usando o mesm procedimento que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 4-terc-butil fenil sulfonila. LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 4, 110 minutos MS (m/ z) 416 (Μ + H).
Exemplo 32
2-(3-(l-(2,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 32A) e Ácido 2-(3-(l-(2,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 32 B).
O
mesmo procedimento experimental que o descrito para ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 2,4-dicloro fenil sulfonila. Composto 32 B LC/MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,921 minutos. MS (m/z) 428 (Μ + H).
Exemplo 33
2-(3-(l-(4-metoxifenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 33 A), e Ácido 2-(3-(l-(4-metoxifenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil acético (Composto 33 B) O
procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 4-metóxi fenil sulfonila. Composto 33 B LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,518 minutos. MS (m/ z) 390 (Μ + H).
Exemplo 34
2-(3-(l-(o-tolilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 34 A), e Ácido 2-(3-(l-(o-tolilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 34 B).
O
O(s) composto(s) do título foi(foram obtido(s) através do uso do mesm procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil) pipridin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 2-metil fenilsulfonila. LC/ MS (Método A) Composto 34 B, Temperatura Ambiente = 3, 614 minutos. MS (M7 z) 374 (Μ + H).
Exemplo 35
2-(3-(l-(2-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 35A), e Ácido 2-(3-(l-(2-clorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 35 B) O
do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 2- clorofenilsulfonila. Composto 35B, LC/ MS (Método A, temperatura Ambiente = 3, 659 minuts. MS (m/ z) 394 (Μ + H).
Exemplo 36
2-(3-(l-(4-etilfenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 36A), e Ácido 2-(3-(l-(4-etilfenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 36B)
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de etil fenil sulfonila. Composto 36B, LC/ MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3, 659 minuts. MS (m/ z) 394 (Μ + H).
Exemplo 37
2-(3-(l-(fenetilsulfonil)piperidin-3-il)fenil acetato de metila (Composto 37 A), e Ácido 2-(3-(l-(fenetilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 37B). O
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de fenetil sulfonila. Composto 37B, LC/ MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3, 628 minuts.
MS (m/ z) 388 (Μ + H).
Exemplo 38
2-(3 (l-(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 38A), e Ácido 2-(3-(l-(2-cloro-4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 38B)
O
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso
do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 2-cloro-4-fluoro fenil sulfonila. Composto 38B, LC/ MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3, 696 minutos. MS (m/ z) 412 (Μ + H).
Exemplo 39
2-(3-(l-(butilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 39A) e Ácido 2-(3-(l-(butilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 39 B). 0(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 4-butil sulfonila. Composto 39B, LC/ MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3,454 minutos. MS (m/z) 340 (Μ + H).
Exemplo 40
2-(3-(l-(4-(metilsulfonil)fenilslfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila Composto 40 A, e Ácido 2-(3-(l-(4- (metilsulfonil)fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 40B).
O
Λ
OH %
Λ
N'\
O
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso
do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de (metilsulfonil)fenilsulfonila. Composto 40B, LC/ MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3,293 minutos. MS (m/z) 438 (Μ + H).
Exemplo 41
2-(3-(l -(3,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 41A), e Ácido 2-(3-(l-(3,4-diclorofenilsulfonil)piperidin- 3-il)fenil)acético (Composto 41B) O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 3,4-diclorofenil sulfonila. Composto 41B, LC/ MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3,928 minutos. MS (m/z) 428 (Μ + H).
Exemplo 42
2-(3-(l-(4-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 42A), e Ácido 2-(3-(l-(4-fluoro-2- metilfenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil acético (Composto 42B).
O
OH
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso
do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de
2-metil-4-fluoro fenilsulfonila Composto 42B, LC/ MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3,686 minutos. MS (m/z) 392 (Μ + H). £xemplo 43
2-(3-(3-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila
Γ
(Composto 43 A), e Acido 2-(3-(l-(3-clorofenilsulfnil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 43 B). O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de
3-cloro fenilsulfonila Composto 43B, LC/ MS (Método A, Temperatura Ambiente = 3,706 minutos. MS (m/z) 394 (Μ + H).
Exemplo 44
2-(3-(l-(m-tolilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 44A) e Ácido 2-(3-(l-(m-tolilsulfnil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 44B).
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) através do uso
do mesmo procedimento experimental que o descrito para o ácido 2-(3-(l- (fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, usando o cloreto de 3-metil fenilsulfonila Composto 43B, LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,654 minutos. MS (m/z) 374 (Μ + H).
Exemplo 45
r
Acido 2-(3-(4-fluorofenilcarbamoil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 45 B) O
F
Esquema 9
o
o
o
F
NH
F
Estágio A
ja
N H
A9
B9
C9
Estágio A: 2-(3-(l-(4-fluorofenilcarbamoil)piperidin-3- il)fenil) acetato de metila (Composto 45A)
A uma solução de 100 mg (0, 429 mmol, 1,0 equivalente) do 2-(3-(piperidin-3-il)fenil) acetat de metila (A9) em EtOAc (5 ml) foram adicionados 1,2 equivalentes de l-fluoro-4-isocianato benzeno (0,514 mmol, 70, 5 mg) e 2,0 equivalentes (0,120 ml) de trietilamina. A reação foi aquecida em microondas a 150°C, a uma potência de 300 W, durante 10 minutos. A mistura da reação foi lavada com água 3 vezes. A fase aquosa combinada foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, e concentrada até a secura em um Rotor Vap. Rendimento-160 mg de 3-(3-(l-(4-fluorofenilcarbamoil)piperidin-3-il)fenil) acetato como um óleo laranja. MS (m/ z) 371 (Μ + H).
Estágio B: 2-(3-(l-(4-fluorofenilcarbamoil)piperidin-3- il)fenil) acetato de metila (Composto 45 B)
2-(3-(l-(4-fluorofenilcarbamoil) piuperidin-3-il)fenil) acetato a partir do Estágio A foi dissolvido em THF (3 ml) e KOH aquoso (1,0 N, 3 ml) foi adicionado. A reação foi agitada durante 4 horas. A reação foi acidificada ao pH de 2-4 com HCl aquoso 1,0 N e extraída com EtOAC. Os extratos orgânicos foroam lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio, e concentrados até a secura. Rendimento bruto = 185 mg (0,52 mmol, > 100%). O produto final foi purificado através de HPLC usnado 0,05% de modificador de ácido fórmico. Rendimento final = 29, 35 mg (0,08 mmol).
LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 274 minutos. MS (m/z) 357 (Μ = H).
Exemplo 46
Ácido 2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)-4-metilpiperidin-3 - il)fenil)acético (Composto 46D)
(Composto 46A)
Ao éster borônico do ácido fenil acético (0, 15 g, 0,57 mmol) em 0,5 ml de DME e 0, 25 ml de água, é adicionado 4-metil 3-bromo piridina (0,119 g, 0, 69 mml), carbonato de sódio (0,121 g, 1,14 mmol) e tetraquis paládio (0,032 g, 0, 028 mmol) e a mistura é agitada, a 90°C, durante 3 horas.
A base é filtrada, e os solventes são removidos in vácuo. O material resultante é novamente suspenso em MeOH (5 ml) e HCl (g) é borbulhado através do mesm. O solvente é evaporado, e o material é absorvido em água e extraído, 2 χ, com DCM. O pH é aumentado para 14 e a camada aquosa é extraída, 3 x, com DCM. Os extratos básicos combinados são secados e o material resultante é usado sem purificação adicional. LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 1,97 minutos. MS: 242 m/ ζ (Μ + H).
Estágio B: 2-(3-(4-metilpiperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 46B)
o
Ao 2-(3-(4-metilpiridin-3-il)fenil) acetato de metila (0,060 g, 0,25 mmol) em MeOH (3 ml) é adicionado PtO2 catalítico. A mistura é evacuada, 3 x, e varrida com H2. A mistura é a gitada sob pressão de balão durante 16 horas, em cujo tempo a reação é julgada completa através de LC / MS (uma pequena quantidade de super redução foi igualmente observada). O catalisador é filtrado e os solventes são removidos in vácuo. O composto do título é alcançado sem purificação adicional. LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente: 2,01 minutos. MS: 248 mJ ζ (Μ + Η).
Estágio C: 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-4-metilpiperidin-3- il)fenil) acetato de metila (Composto 46 C)
o 0,14 mmol) em 1 ml de DCM é adicionado DIEA (0, 036 g, 0,28 mmol) e cloreto de 4-fluoro fenil sulfonila (0,029 g, 0, 15 mmol). A reação é agitada durante 16 horas e então é processada através de secagem e purificação por HPLC, sendo eluída com AcCN/ água, ambos modificados com 0,05% de ácido fórmico. LC/MS (Método A), Temperatura Ambiente: 4,11 minutos. MS: 406 m/ ζ (Μ + Η).
Estágio D:
Ácido 2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)-4-metilpiperidin-3 - il)fenil)acético (Composto 46D)
acetato de metila (0,008 g, 0,002 mmol) em 2 ml de MeH, é adicionado 1 ml de NaOH 3 Ν. A reação dura 16 horas. Acidificar com HCl 1 N ao pH de 1, e então secar. O composto do título é extraído em DCM e usado sem purificação adicional. LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 69 minutos. MS: 391 m/ ζ (íon negativo, 390 m/ z). RMN 1 H (300 MHz, CDC13) 7, 8-7,85 (2 H, m); 7,1 -7,3 (6H, m); 3, 65 (3 H, s); 3,2-3,35 (2 H, m); 3,1-3,18 (2 H, m); 2,95-3,05 (1 H, m); 1,95-2, 05 (1 H, m); 2,8-2, 9 (1H, m); 2,6-2,7 (1H, m); 0, 7 (0, 3 H), d, J = 15 Hz); 0, 6 (2,7 H, d, J = 15 Hz).
Exemplo 47
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-2-metilpiperidin-3-il)fenil)
acetato de metila (Composto 47A) e Ácido 2-(2-(l-(4-fluoro fenilsulfonil)-2- metilpiperidin-3-il)fenil)acético (Composto 47B) ο
O ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenil)-2-metilpiperidin-3- il)fenil)acético é preparado usando a mesma metodologia que foi usada para preparar, usando 2-metil-3-bromo-piridina (Estágios A-D). LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 391 m/z (íon negativo, 390 m/z).
Exemplo 48
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-6-metilpiperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 48A), e Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-6- metilpiperidin-3-il)fenil)acético (Composto 48B).
il)fenil)acético é preparado usando a mesma metodologia, que foi usada para preparar 46D, usando 6-metil-3-bromo-piridina (Estágios A-D).
LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 64 minutos; MS 391 m/z (íon negativo, 390 m/ z). Exemplo 49 Esquema 5
o
o
o
Cl-S-R6
O
O
Estágio A
Estágio B
A5
BS
C5
Procedimento Geral para o Estágio A:
A uma solução de 100 mg (0, 429 mmol, 1,0 equivalente) de
2-(3-(piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (A5) em DCN (4 ml) foram adicionados 1,2 equivalentes de cloreto de sulfonila e 2,5-10 equivalentes (150) de trietil amina. A reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 12-18 horas. A mistura da reação foi concentrada até a secura, em um Rotor Vap. O resíduo foi colocado em EtOAc, lavado c om água e salmoura, secado com sulfato de sódio, e concentrado até a secura. O produto bruto foi levado ao estágio seguinte como tal.
(2-3 ml) e KOH (1,0 N, 3 ml) foram adicionados. A reação foi agitada durante 30 minutos a 12 horas, até que a hidrólise estivesse completada. A reação foi acidificada ao pH de 2-4 com HCl aquoso 1,0 N, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio, e concentrados até a secura. Os produtos finais foram purificados por
metila (Composto 49A) e Ácido 2-(3-(l-(4-clorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 49 B).
Procedimento Geral para o Estágio B:
O intermediário a partir do Estágio A foi dissolvido em THF
HPLC.
20
Exemplo 49
2-(3-(l-(4-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de O
O
Cl
O(s) composto(s) do título foi (foram obtido(s) usando o mesmo procedimento geral que usado para o Estágio A e Estágio B, para a produção do ácido 2-(3-(l-fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de 4-cloro fenil sulfonila. Rendimento bruto = 81 mg (0, 206 mmol, 48% em 2 estágios). O produto bruto Composto 49 B foi purificado através de HPLC usando 0,05% de modificador TFA. Rendimento final = 26, 1 mg (0,066 mmol). LC/MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,792 minutos. MS (m/ z) 394 (Μ + H).
Exemplo 50
2-(3-(l-(3,5-diclorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 50A), e Ácido 2-(3-(l-(3,5-diclorofenilsulfonil)piperidin- 3-il)fenil)acético (Composto 50B)
mesmo procedimento geral que usado para o Estágio A e Estágio B, para a produção do ácido 2-(3-(l-fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de 3,5-diclorofenil sulfonila. Composto 50 B: Rendimento bruto = 150 mg (0, 35 mmol, 81, 6% em 2 estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% de modificador TFA. Rendimento final = 15 mg (0,066 mmol). LC/MS (Método A), Temperatura
O
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) usando o Ambiente = 3,993 minutos. MS (m/z) 394 (Μ + H). Exemplo 51
2-(3-(l-(3,5-diclorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 51 A), e Ácido 2-(3-(l-(2,3-diclorofenilsulfonil)piperidin- 3-il)fenil)acético (Composto 51B)
0
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo procedimento geral que usado para o Estágio A e Estágio B, para a produção do ácido 2-(3-(l-fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de 3,5-diclorofenil sulfonila. Composto 51 B: Rendimento bruto =180 mg (0, 42 mmol, 97 % em 2 estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% de modificador TFA. Rendimento final = 75 mg (0,175 mmol). LC/MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,870 minutos. MS (m/z) 429 (Μ + H). Exemplo 52
2-(3-(l-(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de
r
metila (Composto 52A), e Acido 2-(3-(l-tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 52B)
O(s) composto(s) do título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo procedimento geral que usado para o Estágio A e Estágio B, exceto que foi usado o cloreto de tiofen-2-ilsulfonila. Composto 52 B: Rendimento bruto =101 mg (0, 276 mmol, 64,4 % em 2 estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% de modificador ácido fórmico. Rendimento final = 49 mg (0,134 mmol). LC/MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,426 minutos. MS (m/z) 366 (Μ + H).
Exemplo 53
2-(3-(l-tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 53A) e Ácido 2-(3-(l-tiofen-3-ilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 53B)
mesmo procedimento experimental geral descrito para o Estágio A e Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que a partir de 133 nmg do intermediário A5 (0, 57 mmol) e cloreto de tiofen-3-ilsulfonila. Todos os outros reagentes foram graduados de acordo. Compostos 53 B: Rendimento bruto = 185, 6 mg (0,35 mml, 61, 4% em dois estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% do modificador TFA. Rendimento final = 80, 5 mg (0, 22 mmol). LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 80, 5 mg (0, 22 mml). LC/ MS (método A). Temperatura Ambiente = 3,374 minutos. MS (m/ z) 366 (M + H).
Exemplo 54
2-(3-(l-(5-clorotiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 54A), e Ácido 2-(3-(l-(5-clorotiofen-2- ilsulfonil)(piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 54 B) O
O
Cl
U
O(s) composto(s) do título foram obtidos usando o mesmo
procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de 5-clorotiofen-2-ilsulfonila. Composto 54 B: Rendimento bruto =111 mg (0,277 mmol, 65 % em dois estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% do modificador TFA. Rendimento final = 32 mg (0, 08 mmol). LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 798 minutos. LC/ MS (método A). Temperatura Ambiente = 3,798 minutos. MS (m/ z) 400 (Μ + H).
Exemplo 55
2-(3-(l-(5-bromotiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 55 A) e Ácido 2-(3-(l-(5-bromotiofen-2- ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 55B)
O
procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de 5-bromotiofen-2-ilsulfonila. Composto 55 B: Rendimento bruto =111 mg (0,279 mmol, 65 % em dois estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% do modificador
O(s) composto(s) do título foram obtidos usando o mesmo TFA. Rendimento final = 50 mg (0, 113 mmol). MS (m/ z) 446 (M + 2). Exemplo 56
2-(3-(l-(4-nitrofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de
metila (Composto 56 A) e Ácido 2-(3-(l-(4-
nitrofenilsulfonilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 56B)
O
O(s) composto(s) do título foram obtidos usando o mesmo procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de 4-nitrofenilsulfonila. Composto 56 B: Rendimento bruto = 160 mg (0,396 mmol, 92 % em dois estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% do modificador TFA. Rendimento final = 7 mg (0, 117 mmol). LC/MS (m/ z) (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 591 minutos. MS (m/z) 446 (Μ + H).
Exemplo 57
2-(3-(l-(benzoíuran-2-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de
metila (Composto 57 A) e Ácido 2-(3-(l -(benzofuran-2-ilsulfonil)piperidin- 3-il)fenil)acético (Composto 57B)
O(s) composto(s) do título foram obtidos usando o mesmo procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de benzofuran-2-ilsulfonila. Composto 57 B: Rendimento bruto = 66 mg (0,165 mmol, 38,5% em dois estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% do modificador TFA. Rendimento final = 25 mg (0, 0625 mmol). LC/MS (m/ z) (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 759 minutos. MS (m/z) 400 (Μ + H).
Exemplo 58
2-(3-(l-(benzofuran-2-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 58 A) e Ácido 2-(3-(l-(piridin-3-ilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 58B)
procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de piridin-3-ilsulfonila. Composto 58 B: Rendimento bruto = 66 mg (0,30 mmol, 70,2 % em dois estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% do modificador TFA. Rendimento final = 23 mg (0, 064 mmol). LC/MS (m/ z) (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 080 minutos. MS (m/z) 361 (Μ + H).
Exemplo 59
2-(3-(l-(naítalen-l-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 59 A) e Ácido 2-(3-(l-(naftalen-l-ilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 59B) O
O(s) composto(s) do título foram obtidos usando o mesmo procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de naftalen-1-ilsulfonila. Rendimento bruto = 105 mg (0,257 mmol, 50,8 % em dois estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% do modificador TFA. Rendimento final = 60 mg (0, 147 mmol). Os dados de MS não estão disponíveis.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ; 8, 76 (d, 1H, aromático); 8, 22 (dd, 1 H, aromático); 8,07 (d, 1H, aromático); 7, 95 (d, 1H, aromático); 7, 7-7, 51 (m, 3H, aromático); 7, 32-7, 23 (m, 1H); 7, 16 (d, 1H, aromático); 7, 07 (d, 2 H, aromático); 3, 97 (m, 2 H); 3, 62 (s, 2 H); 2, 87-2, 72 (tt, 1 H); 2, 68-2,53 (m, 2 H); 1, 95 (d, 1 H); 1, 88-1, 59 (m, 2 Η): 1, 56-1, 38 (qd, 1H).
Exemplo 60
{3 - [ 1 -(Naftaleno-2-sulfonil)piperidin-3 -il)fenil} -acetato de metila (Composto 60 A) e Ácido {3-[l-(naftaleno-2-sulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 60B)
O(s) composto(s) do título foram obtidos usando o mesmo procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético, exceto que foi usado o cloreto de naftalen-1-ilsulfonila. MS m/z 410 (Μ + H). Exemplo 61
2-(3-(l-(benzilsulfonil)piperidin-3-il)fenil}-acetato de metila (Composto 61 A) e Ácido 2-(3-(l-(benzilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 61B)
procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético. Rendimento bruto = 200 mg (0,42 mmol, > 100% em 2 estágios). O produto bruto foi purificado através de HPLC usando 0,05% de modificador TFA. Rendimento final = mg (0, 175 mmol). LC/ MS (método A), Temperatura Ambiente = 3,423 minutos. MS (m/z) 374 (Μ + H). Exemplo 62
(E)-2-(3-(l-(estirilsulfonil)piperidin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 62A), e Ácido (E)-2-(3-(l-(estirilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético (Composto 62 B):
O(s) composto(s) do título foram obtidos usando o mesmo procedimento geral experimental que o descrito para o estágio Aeo Estágio B para a produção do ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético,
O
O(s) composto(s) do título foram obtidos usando o mesmo
O 10
15
exceto que foi usado o cloreto de estiril sulfonila. O produto após o estágio A foi purificado através de HPLC, usando 0, 05% do modificador TFA. O produto final foi também purificado através de HPLC, usando 0,05% do modificador TFA. Rendimento final = 42 mg (0, 109 mmol). LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 663 minutos. MS (m/ z) 386 (M + H).
Exemplo 63
2-(3-(l-tosildecaidroquinolin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 63C), e Ácido 2-(3-(l-tosildecaidroquinlin-3-il)fenil)acético (Composto 63D):
Esquema 10
20
Estágio A: 2-(3-(quinolin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 63A)
Foram dissolvidos em 2 ml de DME, em um reator de microondas, 200 mg (1,0 eq., 0,87 mmol) de 2-(3-bromofenil) acetato de metila, 180 mg (1,2 eq., 1,04 mmol) do ácido quinolin-3-ilborônico, 2 ml (4,5 equivalentes de carbonato de sódio aquoso 2 M, e 49 mg, (5 mol %, 0,043 mmol) de tetraquis paládio, por último sendo adicionado o catalisador. A reação foi aquecida no microondas a 180°C, a 300 W de potência, durante 7 minutos. A reação foi subitamente resfriada com água, extraída com EtOAc, e concentrada até a secura em um Rotor Vap. Rendimento = 413 mg (1,49 mmol, > 100 %) de 2-(3-quinolin-3-il)fenil) acetato de metila bruto, como um óleo amarelo fino. MS (m/ z) 278 (Μ + H).
Estágio B: 2-(3-(decaidroquinolin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 63B)
2-(3-quinolin-3-il)fenil) acetato de metila bruto, a partir do estágio A, foi dissolvido em 10 ml de metanol. A esta solução, foram adicionadas quantidades catalíticas de HCl concentrado e hidrato de óxido de platina (IV). O vaso foi carregado a 10 psi (69 Kpa) no hidrogenador Parr, e agitado durante 5 horas. A reação foi filtrada através de um chumaço de CELITE e o filtrado foi concentrado, até a secura. Rendimento =145 mg (0,5 mmol) de 2-(3-(decaidroquinolin-3-il)fenil) acetato de metila bruto, como um óleo amarelo. MS (m/z) 288 (Μ + H).
Estágio C: 2-(3-(l-tosildecaidroquinlin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 63C)
2-(3-(decaidroquinolin-3-il)fenil) acetato de metila bruto (145 mg, 1,0 eq., 0,5 mmol), a partir do estágio B, foi dissolvido em 10 ml de DCM. A esta solução, foram adicionados 105,8 mg (0, 55 mmol, 1, 1 eq.) de cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila, e 0,176 ml (1,26 mmol, 2,5 eq.) de trietilamina. A reação foi agitada durante 18 horas, em temperatura ambiente. A reação foi subitamente resfriada com água e extraída com EtOA, 3 vezes. A fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio e concentrada até a secura. Rendimento =171 mg (0, 38 mmol) de 2-(34-(l-tosildecaidroquinlin- 3-il)fenil) acetato de metila bruto, como um óleo amarelo. MS (m/ z) 442 (M + H).
Estágio D: Ácido 2-(3-(l-tosildecaidroquinolin-3- il)fenil)acético (Composto 63D)
2-(3-(l-tosildecaidroquinolin-3-il)fenil) acetato de metila bruto, a partir do estágio 3(171 mg), foi dissolvido em 3 ml de THF e 3 ml de KOH aquoso 1 N foram adicionados. A reação foi agitada, durante 18 horas, em temperatura ambiente. A reação foi acidificada ao pH de 2-4 com HCl aquoso 1,0 N e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio, e concentrados até a secura. O produto final foi purificado através de HPLC, usando 0,05% de modificador ácido fórmico. Rendimento final = 9, 27 mg (0,021 mmol). LC/ MS (Método A) Temperatura Ambiente = 4,048 minutos. MS (m/z) 428 (Μ + H).
Exemplo 64
2-(3,4-dicloro-5-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 -il)fenil) acetato de metila (Composto 6C) e 2-(3,4-dicloro-5-(l-(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 64D)
Esquema 11:
Cl
NH2
2. fBuONO, CuCI2
1. Br2. MeOH, HOAc
Cl
Cl
Cl
MeOH
HO2C
F
F
3. LiOH
Estágio A: l-bromo-2,3-dicloro-5-metilbenzeno (Composto
64A) Cf Br
Cl
A uma solução de 2-cloro-4-metilanilina comercialmente
disponível (25, 2 g, 177, 8 mmol) em MeOH (80 ml)-HOAc (26 ml), a O0C, foi adicionado bromo (9, 1 ml, 177, 8 mmol) m HOAc (80 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas, antes que NaOH (10%, 100 ml) e água fossem adicionados. A mistura (pH 5) foi extraída com EtOAc, e secada com Na2S04. O solvente foi removido, de um modo a fornecer um sólido marrom escuro. Uma solução do sólido acima (7, 81 g, 35, 4 mmol) em CH3CN (50 ml) foi adicionada, em gotas, em 25 minutos, a uma solução de CuCl2 (5, 71 g, 52,5 mml) e nitrito de t-butila (t-BuONO) (6, 32 ml, 53, 1 mmol a 65°C. Foi observada a evolução do gás. Quando completada a adição, a evolução do gás cessou e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e agitada durante 15 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em sílica gel, de modo a forncer uma agulha branca (6,35 g, 7%) MS (Método B), Temperatura Ambiente = 4, 47 minutos. Estágio B: Ácido 2-(3-bromo-4,5-diclorofenil)acético
(Composto 64 B)
foi adicionado NBS (2,29 g, 12, 8 mmol), AIBN (192 mg, 1, 17 mmol), e CCl4 (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e então a 80°C, durante mais 17 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em sílica gel, de modo a fornecer 3, 32 g (89%) de um
Cl
A l-bromo-2,3-dicloro-5-metilbenzeno (2, 81 g, 11,7 mmol), sólido branco. A uma solução do sólido acima (674 mg, 2,1 mmol) em CH3CN (5 ml), a O0C, foi adicionado o N-óxido de trimetil amina (317 mg, 4, 2 mml). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante minutos, e então purificada usando cromatografia em sílica gel, de modo a fornecer 3-bromo-4,5-diclorobenzaldeído como um sólido branco (219 mg). Ao aldeído assim obtido (219 mg, 0, 86 mmoL) foi adicionada acetona (6 ml) e reagente de Jones (1,35 ml, ~0, 7 M) e agitada durante 40 minutos, antes que MeOH (6 ml) fosse adicionado e a mistura fosse agitada durante mais 5 minutos adicionais. CH2Cl2 e água foram adicionados e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada com Na2SO4.
A remoção do solvente fornceu um sólido branco (226 mg, 0, 837 mmol) em 97% de rendimento. MS (Método B), Temperatura Ambiente = 3, 86 minutos, (M/ z), 268, 9 (M-H).
Estágio C: 2-(3,4-dicloro-5-(piridin-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 64C)
oxalila (95 μΐ, 1, 09 mmol) foi adicionado, seguido por uma gota de DMF. Após 16 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi submetido a vácuo durante 20 minutos e dissolvido em THF (8 ml) e resfriado a O0C. Após 2 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado em sílica gel, de modo a fornecer 97 mg (39% em dois estágios) de um sólido bege. A uma solução deste sólido (97 g, 0,33 mmol) em MeOH (4, 6 ml, foi adicionada, em gotas, uma solução de AgOBz (45 mg, 0, 198 mmol) em MeOH (4,6 ml) foi adicionada, em gotas, uma solução de AgOBz (45 mg 0, 198 mmol) em Et3N (0,9 ml). Após 3 dias, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado em sílica gel, de modo a fornecer 2-(3-bromo-4,5-diclorofenil) acetato de metila como um óleo incolor (34,5 mg). Ao éster metílico assim obtido, foi adicionado o ácido piridin-3-il borônico (32 mg, O, 26 mmol), Pd (Oac)2 (2 mg, 0,0091 mmol), PPh3 (7 mg, 0,027 mmol), CsF (69 mg, 0, 455 mmol, DME (1 ml), álcool isopropílico (0,5 ml) e água (), 5 ml). O frasco da reação foi aquecido a 95°C durante 20 horas. A mistura foi purificada diretamente em sílica gel, de um modo a fornecer 2-(3,4-dicloro-5-(piridin-3-il)fenil) acetato de metila como um óleo incolor (11,5 mg, 30 % em 2 estágios). MS (Método B), Temperatura Ambiente = 3,27 minutos, (m/ z) 296 (M+).
Estágio D: Ácido 2-(3,4-dicloro-5-(l-(4"
fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético (Composto 64D)
de metila (11, 5 mg, 0,0388 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado HCl concentrado (200 μΐ) e Pt2O (cat.). A mistura foi agitada sob H2 (1 atmosfera), durante 1 hora, antes de ser filtrada através de um tampão de CELITE® com EtOAc-MeOH. O solvente foi removido de modo a fornecer um óleo incolor (18,5 mg). O produto bruto foi dissolvido em CH2Cl2 (3 ml) e Et3N (43 μΐ, 0,31 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de 4-fluorobenzeno-l- sulfonila (15 mg, 0,0776 mmol). A mistura foi agitada durante 17 horas, antes que ela fosse diluída com CH2Cl2 e água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4-O solvente foi removido e o produto bruto foi dissolvido em THF-água (2 ml-0,5 ml). LiOH. H2O (13 mg, 0,31 mmol) foi adicionado. Após 16 horas, a mistura foi acidificada com HCl 1 N e extraída com EtOAc. A purificação em HPLC de fase reversa forneceu
HO^
Cl
A uma solução de 2-(3,4-dicloro-5-(piridin-3-il)fenil) acetato o composto do título como um sólido branco. MS (Método B), Temperatura Ambiente = 3,87 minutos, (m/ z) 445 (ΜΉ). RMN Ή (DMSOd6): ppm 12, 4 (s, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,5 (m, 3 H), 7,2 (s, 1 H), 3,7 (m, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,2 (m, 1 H), 2,3 (m, 2 Η), 1, 8 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H).
Exemplo 65
Ácido {5-[l-(4-fluoro-benenossulfonil)-piperidin-3-il]-bifenil- 3-il}-acético (Composto 65)
F
A purificação em HPLC de fase reversa forneceu o composto do título como um sólido branco.
MSra/z 454 (Μ+ H). Exemplo 66
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-4-fenilpiperidin-3- il)fenil)acético (Composto 66): Esquema 12:
Br
ÒEstágio A
I
Estágio B
A12
Estágio D
B12
C12
Estágio E
012
E12
F12
Estágio A: 3-bromo-4-fenilpiridina (BI2) A 3-bromopiridina (2 ml, 20 mmol) em THF (25 ml) foi lentamente injetado LDA em THF (12 ml, 24 mmol), a -95°C. A solução resultante foi agitada a -95°C, durante 30 minutos. Neste momento, ZnCl2 anidro (24 ml, 24 mmol) m EtO2 foi adicionado, em gotas, na temperatura, e a solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente, de um modo a prover o cloreto de 3-bromo-4-piridila. A esta solução, foi adicionado iodobenzeno (2,2 ml, 20 mmol) seguido por uma solução de Pd (PPh3)4 (500mg, 0,3 mmol) em solução de THF seco (5 ml), foi então aquecido, até o refluxo, durante 4 horas. Após um processamento cuidadoso, o produto foi fornecido, após a cromatografia de cintilação em sílica gel. LC/ MS, Temperatura Ambiente = 3, 578 minutos. LC/ MS (Método A); MS (m/ z) 234, 00 (M+ H).
Estágio B: 2-(3-(4-fenilpiridin-3-il)fenil) acetonitrila (C12) A uma mistura de 3-bromo-4-fenil piridina (10 mg, 2,62
mmol) e ácido 3-(cianometil)fenil borônico (533 mg, 3,31 mmol) em DME (10 ml) foi adicionado Pd (PPh3)4 (150 mg, '0,131 mmol), seguido pela adição de Na2CO3 (555 mg, 5,24 mmol) em água (3 ml). A mistura foi aquecida a 85°C durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com Na2CO3 saturado (3 χ 20 ml), e secada com Na2SO4. O produto foi fornecido após a cromatografia de cintilação em sílica gel. Temepratura Ambiente = 2,969 minutos. LC/ MS (Método A); MS / M/ z) 271, 1 (M+ + H).
Estágio C:
2-(3-(l-benzil-4-fenil-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-il)fenil) acetonitrila (D12)
Ao intermediário C12 (245, 8 mg, 0,91 mmol) em CH3CN (5 ml) foi adicionado brometo de benzila (0,13 ml, 1,09 mmol),e a solução foi refluída durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida.
O sal (150 mg, 0,418 mmol) foi então dissolvido em THF (2 ml), NaBH4 (32 mg, 0, 836 mmol) foi adicionado a O0C. Após 1 hora, a reação foi subitamente resfriada com H2O (0,5 ml). Diluída com EtOAc (15 ml, lavada com H2O (3x3 ml), secada com Na2SO4, e o produto desejado foi obtido após o solvente Ter sido removido. Temperatura Ambiente = 2,564 minutos. LC/ MS (Método A); MS (m/ z) 365, 2 (M+ + H).
Estágio D: 2-(3-(l-benzil-4-fenil-1,2,5,6-tetraidropiridin-3- il)fenil) acetato de metila (E12)
Ao intermediário D12 (152 mg, 0,418 mmol) em MeoH (5 ml) foi borbulhado gás de HCl. A solução foi refluída durante a noite. O material desejado foi obtido após o solvente ter sido removido. Temperatura Ambiente = 2, 564 minutos. LC/ MS (Método A); MS (m/ z) 398, 2 (M+ + H).
A este produto em MeOH (5 ml), foi adicionada uma quantidade catalítica de 10% de Pd(OH)2/ C. Após a purga 3 vezes com H2, a reação foi processada sob um balão de H2 durante 12 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi então dissolvido em DCM (5 ml). DIEA (0, 29 ml, 1, 67 mmol) foi adicionado, seguido pela adição de cloreto de 4-fluorobenzeno-1-sulfonila (122 mg, 0,627 mmol). A mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. O produto (73 mg) foi fornecido após a cromatografia de cintilação em sílica gel. Temperatura Ambiente = 4, 297 minutos. LC/ MS (Método A); MS (m/z) 468, 1 (M+ + H).
Estágio E: Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-4- fenilpiperidin-3-il)fenil)acético (Composto 66) Ao intermediário 4 (73 mg, O, 156 mmol) dissolvido em THF
(1 ml), foi adicionado 1 ml de NaOH 1 N aquoso. A mistura foi agitada durante a noite. Diluída com EtOAc (15 ml), lavada com HCl 1 N) (3 χ 2 ml), secada com Na2SO4, e produto final (72, 2 mg) foi obtido. Temperatura Ambiente = 3, 886 minutos. LC/ MS (Método A); MS (m/ z), 454, 1 (M+ + H).
Exemplo 67
Ácido 2-(3-(4-cicloexil-1 -(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,5, 6- tetraidropiridin-3-il)fenil)acético (Composto 67 D) C12
Esquema 13
Estágio  N —-
A13
Estágio B
Estágio C
B13
C13
D13
Estágio A: 2-(3-(4-cicloexilpiridin-3-il)fenil) acetato de metila
(A13)
Ao intermediário 2 (135 mg, 0,50 mmol) em MeOH (5 ml) foi borbulhado gás de HCl. A solução foi refluída durante a noite. LC/MS foi usado para monitorar a reação. Uma quantidade catalítica de PtO2 foi adicionada à solução. Após a purga, 3 vezes, com H2, a reação foi processada sob um balão de H2 durante 12 horas. O catalisador foi filtrado através de CELITE, o produto foi obtido após a remoção do solvente. Temperatura Ambiente = 2, 898 minutos. LC/MS (Método A); MS (M/ z) 310, 2 (M+ + H).
Estágio B: 2-(3-(l-benzil-4-cicloexil-l, 2, 5, 6- tetraidropiridin-3-il)fenil) acetato de metila (B13)
O mesmo procedimento experimental que para 2-(3-(l-benzil-4-fenil-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-il)fenil) acetonitrila. LC/ MS, Temperatura Ambiente = 2, 849 minutos (Método A): MS (m/ ζ) 404,2 (M+ H). Estágio C: 2-(3-(4-cicloexil-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-il)fenil) acetato de metila (Cl3) & 2-(3-(4-cicloexilpiperidin-3-il)fenil) acetato de metila (D13)
Ao intermediário B13 (157 mg, O, 388 mmol) em MeOH (5 ml), foi adicionada uma quantidade catalítica de 10% de Pd (OH)2/ C. Após purga 3 vezes com H2, a ração foi processada sob um balão de H2, durante 12 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, fornecendo ambos o intermediário C13 LC/MS (Método A), Temperatura Ambiente = 2, 522 minutos; MS (m/ z) 314, 2 (M+ + H) e o intermediário D13. LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 2,688 minutos; MS (M/ z) 316, 2 (M+ + H).
Estágio D:
Ácido 2-(3-(4-cicloexil-l-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2, 5, 6- tetraidropiridin-3-il)fenil)acético (Composto 67 D).
O intermediário C13 foi dissolvido em DCM (5 ml). Uma base de Hunig foi adicionada (0,20 ml, 1,165 mmol), seguido pela adição do cloreto de 4-fluorobenzeno-l-sulfonila (91 mg, 0,466 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto foi fornecido após a cromatografia de coluna de cintilação. Ao produto em THF (ml), foi adicionado NaOH 1 N aquoso (1 ml). A mistura foi agitada durante a noite. Foi diluída com EtAc (15 ml), lavada com HCl 1 N (3 χ 2 ml),secada com Na2S04, e o produto final (40 mg) foi obtido. Temperatura Ambiente = 4, 283 minutos. LC / MS (Método A); MS (m/ z) 458, 2 (M+ + H). RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ 7, 80 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,22 (m, 3 H), 7,02 (m, 2 H), 3,67 (s, 4 H), 3,27 (, 2 H), 2,30 (t, 2 H), 2,11 (m, 1 H), 1,68-1,52 (m, 3 Η), 1, 38 (m, 2 Η), 1, 25 (m, 2 Η), 1, 06 (m, 3 H).
ácido 2-(3 -(4-ciclohexil-1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético (Composto 67E) O
r
Acido 2-(3-(4-ciclo-hexil-l-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il)fenil)acético foi seguido iniciando com 2-(3-(4-ciclo- hexilpiperidin-3-il)fenyl)acetato de metila. Rt = 4.378 min. LC/MS (Method A); MS (m/z) 460.2 (M+ +H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.58 (d, IH), 7.40 (s, IH), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.02(d, IH), 3.92 (d, IH), 3.67 (s, 2H), 3.09 (s, IH), 2.58 (dd, IH), 2.25 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.68- 0.20 (m, 13H).
Exemplo 68
Ácido 2-(3-(l-(tosil)-lH-indol-3-il)fenil)acético (Composto
68)
A ácido 3-bromo fenil acético (0,215 g, 1,0 mmol) em 2 ml de dimetoxietano e 1 ml de água, foi adicionado o ácido N-tosil indol 3-borônico (0,315 g, 1,0 mmol), tetraquis paládio (0,058 g, 0,05 mmol) e carbonato de sódio (0,211 g, 2,0 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C e agitada durante 18 horas, em cujo momento a reação foi considerada completa da por LC/MS. A mistura da reação foi diluída com água e extraída com EtOAc 2 χ. A camada aquosa acidificada ao pH de 1 foi extraída 3 χ com EtOAc. O material seco foi purificado através de HPLC, de modo a fornecer o composto do título. MS m/z 406 (Μ + H); LC / MS (Método A), Temperatura Ambiente = 4,01 minutos.
Exemplo 69
Ácido 2-(3-hidróxi-5(l-fenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil
acético (Composto 69C)
Estágio A:
3-Hidróxi-5-trifluorometano sulfonilóxi-fenil acetato de metila (Composto 69A)
o
X
Nr
Ao éster metílico do ácido 3,5-diidróxi fenil acético (5,0 g, 27, 0 mmol) em 100 ml de DCM a O0 C foi adicionado DIEA (4,71 ml, 27,0 mmol) e anidrido tríflico (11,4 ml, 67, 5 mmol), em gotas. A reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente, após cujo período de tempo ela foi considerada completada através de LC / MS. Ela foi usada sem purificação adicional. MS m/ ζ 315,0 (M+ H); LC /MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,50 minutos.
Estágio B:
2-(3-hidróxi-5-(l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 69 B) O(s) composto(s) do título foi(foram) sintetizado(s) usando o
procedimento descrito para o ácido 2-(3-(l-fenilsulfonil)-lH-indol-3- il)fenil)acético, a partir de 3-hidróxi-5-trifluorometano sulfonilóxi-fenil acetato de metila. MS m/z 422, 0 (M + H); LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 94 minutos.
Estágio C:
Ácido 2-(3-hidróxi-5(l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil acético (Composto 69 C)
foram adicionados 0, 5 ml de NaOH 3 Ν. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação completada foi acidificada para o pH 1 e extraída em DCM 3 x. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, de modo a fornecer o composto do título sem requer purificação adicional MS m /z 408, 0 (Μ + H), LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3,54 minutos.
Ao éster prévio (0,016 g, 0,038 mmol) em 1 ml de metanol, Exemplo 70-74 Esquema 14
O
ri
O
OMe Pd(PPh3)4
R8 SO2R5
DMEZNa2CO3
ι
N-SO2Rs
Exemplo 70
2-(3-(1 -(fenilsulfonil)-1 H-indol-3-il)fenil) acetato de metila
(Composto 70 A), e Ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil)acético (Composto 70 B).
Estágio A:
2-(3-(l -(fenilsulfonil)- lH-indol-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 70A)
Ácido 1-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-ilborônico (620 mg, 2,07 mmol) e Pd (PPh3)4
(109 mg, 0,0939 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2-(3-bromofenil) acetato de metila (430 mg, 1,88 mmol) em dimetóxi etano / 2 M Na2CO3 (2:1, 12 ml). A solução resultante foi refluída durante 3 horas, resfriada à temperatura ambiente, e então diluída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (10 ml), secada com Na2SO4, e concentrada, de modo a fornecer o material bruto (1,13 g) como um óleo verde. Uma cromatografia de coluna em sílica gl (3: 1, heanos / ETOAc)
o forneceu o material puro (760 mg, 99%) como um óleo turquesa claro.
Estágio B: Ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3- il)fenil)acético (Composto 70 B).
LiOH sólido (227 mg, 5, 43 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(3-(l-(fenilsulfonil)l-H-indol-3-il)fenil) acetato de metila (220 mg, 0,543 mmol) em THF / MeOH/ H2O (5 ml, 3: 1:1), em temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite, a mistura resultante foi subitamente resfriada com HCl 1 N (pH 1). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml), secada com Na2SO4 e concentrada, de um modo a fornecer um ácido bruto (260 mg) como um óleo castanho claro. A purificação por HPLC forneceu o composto puro: ES/ MS 392, 1 (M + H); LC/ MS (Método B), Temperatura Ambiente = 3, 849 minutos.
Exemplo 71
2-(3-(l-(metilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 71 A), e
Ácido 2-(3-(l -(metilsulfonil)-1 H-indol-3 -il)fenil)acético, (Composto 71B)
O material do título foi obtido usando o procedimento descrito para ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)-l H-indol-3-il)fenil)acético, a partir do ácido l-(metil sulfonil)-lH-indol-3-ilborônico. Composto 71 B: ES/ MS, m/ z,
o
o encontrado 330,1 (Μ + H); LC / MS (Método Β), Temperatura Ambiente = 3,285 minutos.
Exemplo 72
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 72 A)
O material do título foi obtido suando o procedimento descrito para o ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil)acético, a partir de 1- (4-fluorofenil sulfonil)-lH-indol-3-ilborônico, que foi sintetizado usando o procedimento descrito em Garg. N. K., et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124: 1317984. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 12, 36 (1H, brs), 8,18 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,04 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,65 ~ 7,60 (2 H, m), 7, 48-7, 42 (4 H, m), 7, 36 (1H, m), 7,29 (1H, m), 3, 68 (2H, s); ES / MS, m/z 419,1 (M+ H); LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 909 minutos.
Exemplo 73
2-(3-(l-(4-metoxifenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 73 A), e
r
Acido
il)fenil)acético (Composto 72 B)
2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)-1 H-indol-3 -
o
Ácido
il)fenil)acético (Composto 73 B)
2-(3 -(1 -(4-metoxifenilsulfonil)-1 H-indol-3 -
o O material do título foi obtido usando o procedimento descrito
para o ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil)acético, a partir do ácido l-(4-metoxifenil sulfonil)-lH-indol-3-ilborônico, que foi sintetizado usando o procedimento descrito em Garg. N. K., et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124: 1317894. Composto 73 B; ES /MS, m/z 422,1 (M + H); LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 878 minutos.
Exemplo 74
2-(3-cloro-5-(l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il)fenil) acetato de metila (Composto 74A), e 2-(3-cloro-5-( 1 -(fenilsulfonil)-1 H-indol-3-il)fenil)acético
(Composto 74 B)
O material do título foi obtido usando procedimento descrito para o ácido 2-(3-(l -(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il)fenil)acético, a partir do ácido l-(4-fenil sulfonil)-lH-indol-3-borônico e de 2-(3-bromo-5-clorofenil) acetato de metila.
Composto 74B: ES/MS, m/z 426,1 (M + H); LC /MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 97 minutos.
o
Exemplo 75
Ácido (Z)-2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-2,5,6,7-tetraidro-lH-
azepin-3-il)fenil)acético,
(Composto 75 G) Esquema 15: 1. Boc2OZTHF DMAP/tBuOH
2. PtfClzdppf
Br B<Pin)2 KOAc
dioxano
SO0C 1.
TMHj K2CO3ZCH3CN ΟφΜ· Br
Br
Λ
Br
K2CO3ZCH3CN
ONE
Na2CO3 (2M) 80 0C
10
1. 2a. geração de Crubli
(20mol%) Z CHjjCi^ 60 0C 3h
2. Dioxaivo/Ac OH
HCIZ 80 0C 3h
,CO2H
Estágio A:
2-(3-bromofenil) acetato de terc-butila (Composto 75A)
O
A uma mistura do ácido 2-(3-bromofenil)acético (10,0 g, 0, 046 mmol, BuOH (34,0 g, 0,46 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (20,4 g, 0,094 mol) em THF (50 ml) foi adicionado DMAP (1,7 g, 0,014 mol), em porções, lentamente, devido à efervescência. A reação foi agitada durante 24 horas e então concentrada in vácuo. O resíduo foi passado através de um tampão de sílica (hexano/ EtOAc a 9: 1) e as frações foram concentradas e o resíduo submetido à destilação à vácuo, de um modo a fornecer 2-(3- bromofenil) acetato de terc-butila como um óleo incolor (9,9 g, 0,036, 78%); p. f., 122°C a 0, 5 mmHg: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7, 45-7, 37 (m, 2 H), 7,22-7,17 (m, 2 H), 3, 49 (s, 2 H), 1,4 (s, 9H). Estágio Β: 2-(3-(4,4, 5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil) acetato de te rc-butila
(Composto 75 B)
ν
Uma mistura de 2-(3-bromofenil) acetato de terc-butila (9,5 g, 0,035 mol), bis (pinacolato) diborano (10, 6 g, 0,042 mol) e acetato de potássio (10, 6 g, 0 11 mol) em dioxano (270 ml) foi purgada com argônio durante 30 minutos. À mistura, foi adicionado dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno ] paládio (II, um produto de adição de DCM (1,2 g, 1,7 mmol) e l,r-bis(difenilfosfino) ferroceno (0,94 g, 1, 7 mmol) e então agitada, de um modo vigoroso, a 80°C durante 4 horas. A solução foi resfriada, concentrada in vácuo, e então foram adicionados a esta 5 g de carvão ativado e 150 ml de hexanos. A mistura foi passada através de um tampão de CELITE e o filtrado foi concentrado in vácuo. As impurezas voláteis foram removidas com destilação de Kugelrohr (135°C a 0,02 mmHg) e o resíduo resultante foi passado através de um tampão de sílica (EtOAc/ hexano), de modo a fornecer 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil) acetato de terc-butila como um sólido incolor (9,1 g, 0, 28 mol, 82%); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7,75-7,65 (m, 2 H), 7,42-7,30 (m, 2 H), 3, 51 (s, 2 H), 1,42 (s, 9H), 1, 35 (s, 12 H). Estágio C: 4-fluoro-N-(pent-4-enil) benzenossulfonamida
(Composto 75 C) F
Uma mistura de 4-fluorobenzenossulfonamida (5 g, 0,03 mol), 5-bromopenteno (3, 5 ml, 0,03 mol) e K2CO3 (4, 27 g, 0, 031 mol) em acetona (75 ml foi aquecida até o refluxo durante 14 horas. A suspensão resultante foi resfriada e passada através de um tampão de CELITE e concentrada in vácuo. A cromatografia de coluna (sílica gel, 0 60% hexano/ EtOAc) forneceu A- fluoro-N-(pent-4-enil) benzenossulfonamida como um óleo incolor (1,7 g, 6, 95 mmol, 23%); RMN Ή (300 Mhz, CDCl3)
7, 9-7, 8 (m, 2 H), 7, 25-7, 1 (m, 2 H), 5, 8-5,6 (m, 1 H), 5,0- 4,9 (M, 2 H), 4,6-4,5-(m, 1 H), 2, 95 (q, 2H), 2,05 (m, 2 Η), 1, 6-1, 5 (m, 2 H).
Estágio D: N-(2-bromoalil)-4-fluoro-N-(pent-4-enil) benzenossulfonamida (Composto 75 D)
Uma mistura de 4-fluoro-N-(pent-4-enil) benzenossulfonamida (1,7 g, 0,0069 mol), 2,3-dibromoprop-l-eno (1,99 g, 0,01 mol) e Cs2C3 (4, 55 g, 0,014 mol) em CH3CN (20 ml) fi agitada, em temperatura ambiente, durante 12 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de CELITE e concentrada in vácuo. A cromatografia de coluna (sílica gel, 0 -> 30 % hexano/ EtOAc) forneceu N-(2-bromoalil)-4-fluoro-N-(pent-4-enil) benzenossulfonamida (2,1 g, 0,0058 mol, 84%) como um óleo incolor: RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7, 9-7,8 (m, 2 H), 7, 20-7, 1 (m, 2 H), 5,9 (s, 1 H), 5, 8- 5,6 (m, 1 H), 5, 6 (d, 1 H), 5,0 (m, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,2-3,1 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,7-1,5 (m, 2 H).
2-(3-(3-(4-fluoro-N-(pent-4-enil)fenilsulfonamido) prop-1 -en- 2-il)fenil) acetato de terc-butila (Composto 75E)
benzenossulfonamida (1,6 g, 4,4 mmol) e 2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil) acetato de terc-butila (2,1 g, 6, 6 mmol) foi adicionado Na2CO3 desgaseificado (15 ml, 2M), DME desgaseificado (30 ml) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (254 mg, 0, 22 mmol). A solução foi agitada, de um modo vigoroso, a 90°C, durante 4 horas. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc (30 ml) e as camadas orgânicas foram separadas, lavadas com salmoura (10 ml), secadas (Na2SO^ e concentradas in vácuo. A cromatografia de coluna (sílica gel, 0 —> 60% hexano/ EtOAc), forneceu 2-(3-(3-(4-fluoro-N-(pent-4-enil)fenilsulfonamido) prop-1 -en-2- il)fenil) acetato de terc-butila como um óleo incolor (1, 63 g, 3,4 mmol, 78%);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7,8-7,8 (m, 2 H), 7, 30-7, 1 (m, 6H), 5,7-5,6 (m, 1 H), 5, 49 (s, 1H), 5, 2 (s, 1 H), 5,0-4,9 (M, 2 H), 4, 2 (s, 2 H), 3, 5 (s, 2 H), 3, 05 (m, 2 H), 2,0-1, 85 (m, 2 Η), 1, 6-1, 4 (m, 11 Η), 1, 4-1,3 (m, 2 H).
5
Estágio E:
A uma mistura de N-(2-bromoalil)-4-fluoro-N-(pent-4-enil)
Estágio F:
2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-2,5,6,7-tetraidro-lH-azepin-3- il)fenil) acetato de (Z)-terc-butila (Composto 75 F)
F
A uma solução de 2-(3-(3-(4-fluoro-N(pent-4-
enil)fenilsulfonamido) prop-l-en-2-il)fenil) acetato de terc-butila (1,5 g, 0,032 mol), CH2Cl2 (330 ml), foi adicionado benzilideno [1,3-bis (2,4,6- trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno] dicloro (tricicloexilfosfina) rutênio (537 mg, 0,63 mmol). A solução foi aquecida em refluxo durante 4 horas, e então resfriada e concentrada in vácuo. A cromatografia de coluna (sílica gel, 0 —» 50% hexano/ EtOAc), forneceu 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-2, 5,6,7- tetraidro-lH-azepin-3-il)fenil) acetato de (Z)-terc-butila como um óleo
incolor (1,25 g, 0,028 ml, 88%); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 7,9-7,7 (m, 2 H), 7,40-7,1 (m, 6H), 5,9 (t, 1 H), 4,4 (s, 2 H), 3,55-3,34 (m, 4 H), 2,3-2,2 (m, 2 H), 1,9-1,8 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H).
Uma mistura de 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-2,5, 6, 7- tetraidro-1 H-azepin-3-il)fenil) acetato (Z)-terc-butila (1,25 g, 0,028 mol), AcOH (4 ml), dioxano (40 ml) e HCl (15 ml, 2 M) foi aquecido a 80°C
15
£stágio G:
Ácido (Z)-2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)-2,5, 6, 7-tetraidro-
lH-azepin-3-il)fenil)acético
(Composto 75 G) O durante 4 horas, resfriada, e então concentrada in vácuo. A cromatografia de coluna (sílica gel, 0 10% CH2Cl2/metanol), ácido (Z)-2-(3-(l-0 (4- fluorofenilsulfonil)-2, 5, 6,7-tetraidro-lH-azepin-3-il)fenil)acético como um sólido incolor (0, 9 g, 0,023 mol, 82%); LC/ MS (Método A), Temperatura Ambiente = 3, 681 minutos, MS m/z 390 (Μ + H).
Exemplo 76
r
Acido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) pirrolidin-3- il)fenil)acético (Composto 76 A), e
Ácido 2-(3-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -
il)fenil)acético (Composto 76 B).
Esquema 16
o
ι—OMe JL Estágio Δ α.
A16
B16
C16
Estágio A:
2-(3-(lH-pirrol-3-il)fenil) acetato de metila (B16) Para a mistura de 2-(3-bromofenil) acetato de metila (400 mg, 1,747 mmol) e ácido l-(triisopropilsilil)-l H-pirrol-3-ilborônico (467 mg, 1,747 mmol) em DME (4 ml) foi adicionado tetraquis paládio (100 mg, 0,087 mmol), seguido pela adição de CsF (796 mg, 5,24 mmol) em água (lml). A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura da reação foi diluída com ETAc (30 ml), lavada com H2O (3 χ 10 ml), secada com Na2SO4. O produto, intermediário 3 (0, 232 g, 64%) foi fornecido após a cromatografia de coluna em sílica gel. Estágio Β:
2-(3-(lH-pirrolidin-3-il)fenil) acetato de metila (Cl6)
Ao intermediário B16 (92,7 mg, 0,431 mmol) m MeOH (2 ml) foi adicionado 1 ml de HCl 1 N em Et2O, e após agitação durante 5 minutos, os solventes foram extraídos por bombeamento. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 ml), e foi adicionada a quantidade catalítica de PtO2. A suspensão foi purgada 3 vezes, e foi agitada em 1 atmosfera, sob H2, durante 3 horas. O catalisador foi filtrado através de CELITE Foi concentrado para a remoção do solvente, e o intermediário 4 (94, 2 mg, 100%) foi obtido. Temperatura Ambiente = 0,545 minutos (Método A); MS (m/ z) 220 (Μ + H).
Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil) pirolidin-3-
il)fenil)acético (Composto 76 A)
Ao intermediário C16 (66, 4 mg, 0,302 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada uma base de Hunig (0,21 ml, 1,207 mmol), seguido pela adição de cloreto de 4-fluorofenilsulfonila (117 mg, 0,604 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, o produto foi fornecido após a cromatografia de coluna em sílica gel. O produto foi então dissolvido em THF (1 ml), e 1 ml de NaOH 1 N aquoso foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite. Foi diluída com EtAc (15 ml), lavada com HCL 1 N (3x2 ml),secada com Na2SO4, e o produto final (18,5 mg) foi obtido após o HPLC. Temperatura Ambiente = 3, 358 minutos. (Método A); MS (m/ z) 364 (Μ + H).
Ácido 2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)-1 H-pirrol-3 -
il)fenil)acético (Composto 76 B) Ao intermediário B16 (42, 5mg, 0,198 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado NaOH (40 mg, 0,989 mmol),seguido pela adição do cloreto de 4-fluoirofenilsulfonila (46 mg, 0, 604 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. 0,5 ml de H2O foram adicionados à mistura, e o produto foi obtido após HPLC. (3,2 mg). MS (m/z) 360 (M + H); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7, 93 (m, 2 H), 7,42 (m, 3 H), 7,35 (m, 1 H), 7,20 (m, 4 H), 6,63 (s, 1 H), 3, 68 (s, 2 H).
Exemplo 77
Ácido 2-(4-(l -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-
il)fenil)acético (Composto 77)
O ácido 2-(4-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético é preparado através do uso da mesma metodologia, que foi usada para preparar o ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético, usando o éster metil-4-bromo fenílico (Estágio A-D). LC/MS (Método A) Temperatura Ambiente = 3,54 minutos; MS: 378 m/z (íon negativo, 376 m/ z).
Exemplo 78
f
Acido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 5-il)acético (Composto 78)
Esquema 17 Estágio A: Preparação de isoquinolin-5-ilmetanol (Composto
78A)
.OH
A uma solução de isoquinolina-5-carbaldeído comercialmente disponível (808 mg, 5, 1 mmol) em EtOH (10 ml) a O0C foi adicionado NaBH4 (194mg, 5, 1 mmol). A mistura foi agitada a O0C durante 2, 5 horas, antes que 10% da solução de NaOH fossem adicionados. Ela foi agitada durante um período adicional de 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi extraída com CH2CI2. A mistura bruta foi purificada usando cromatografia em sílica gel, de modo a forncer um óleo amarelado pálido (690 mg, 4,3 mmol). MS (m/ ζ) 160,1 (M+ H).
Estágio B. Preparação de 5-(clorometil)isoquinolina (Composto 78 B)
A isoquinolin-5-ilmetanol, foi adicionado o óleo obtido deste modo CH2Cl2 (10 ml), SOCl2 (2, 52 ml, 34,6 mmol), e piridina (1,4 ml, 17,3 mmol). A mistura foi agitada durante 20 horas, antes de ser resfriada a O0C e subitamente resfriada com H2O. A mistura foi tornada básica com 10% de NaOH e extraída com CH2Cl2 e secada com Na2S04. O cloreto bruto foi purificado usando cromatografia em sílica gel, de modo a fornecer um sólido bege (464 mg, 2,61 mmol). MS (m/ ζ), 178, 6 (M+ + H).
Estágio C. Preparação de 2-(isoquinolin-5-il) acetonitrila (Composto 78 C)
.CN
IfVi
A 5-(clorometil) isoquinolina (174 mg, 0,98 mml) foi adicioando o cloreto assim obtido (74 mg, 0,98 mmol e foi adicionado NaCN (98 mg, 2 mmol) e DMF (6 ml). A mistura foi aquecida a 70°C durante 1,5 horas e purificada, de um modo direto, usando cromatografia em sílica gel, de modoo a fornecer um sólido bege (194mg, 1,15 mmol). MS (m/ z) 169, 2 (M+ + H).
Estágio D. Preparação de hidrocloreto de 2-(isoquinolin-5-il) acetato de metila (Composto 78 D)
2-(isoquinolin-5-il) acetonitrila foi dissolvido em MeOH (5 ml) e HCl (g) foi borbulhado durante 5 minutos (exotérmico). A solução clara resultante foi agitada durante 3 horas. O solvente foi removido e o sal do hidrocloreto bruto foi usado no estágio seguinte como tal. MS (m/ z) 202, 2 (M++ H).
Estágio E. Preparação de hidrocloreto de 2-(l, 2, 3,4- tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila (Composto 78 Ε)
Ao hidrocloreto de 2-(isoquinolin-5-il) acetato de metila (125 mg, 0,618 mmol) foi adicionado Pt2O (cat.) e MeOH (4 ml), e este foi hidrogenado sob um balão de H2 durante 19 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de CELITE e varrida com MeOH. A remoção do solvente forneceu o hidrocloreto de 2-(l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila como um sólido bege (125 mg, 0,51 mmol). MS (m/ z) 206, 2 (M+ + H).
Estágio F. Preparação de
2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila
(Composto 78 F)
Hidrocloreto de 2-(l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila (59 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (4 ml). TEA (134 μΐ, 0,96 mmol) foi então adicionado, seguido por cloreto de 4-fluorobenzeno-l- sulfonila (4 ml). TEA (134 μΐ, 0,96 mmol) foi então adicionado, seguido pelo cloreto de 4-fluorobenzeno-1-sulfonila (71 mg, 0, 36 mmol). A mistura foi agitada durante 19 horas, antes que ela fosse diluída com CH2Cl2 e H2O. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e a mistura bruta foi purificada usando cromatografia em sílica gel, de modo a fornecer um sólido branco (48 mg, 0,13 mmol). MS (m/ z) 364,4 (M+ + H).
Estágio G. Preparação do r
Acido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin- 5-il)acético (Composto 78 G)
A 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila, foi adicioando THF-H2O (2 ml-O, 5 ml) e LiOH-H2O (45 mg, 1, 06 mmol). Esta msitura foi agitada durante 16 horas, antes que o THF fosse removido e a mistura acidificada em HCL 1 N. Ela foi extraída com EtOAc, secada com Na2SO4. A remoção do solvente fornceu 46 mg (100%) do composto do título ácido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolin-5-il)acético como um sólido branco./
LC/ MS (m/z 350,00 (M+ + H); Temperatura Ambiente - 3,13
minutos.
Exemplo 79
Ácido 2-(2-(2-(4-fluorofenilsulfonamido)-acetil-l,2,3,4- tetraidroisoquinolin-5-il)acético (Composto 79 G) Esquema 18 CO2Me
10
CO2Me
Boc-Cli, HATU
NHHCl
TFA-CH2CIz
CO2Me
Y^NHBoc O
,CO2Me
EI3N, CH2CI2
nY^NH2TFA C^VjQ^
rna,
CO2H
LiOH
I1I ^'ÍWlJ'^
O
Estágio A. Preparação de 2-(2-(2-terc-butoxicarbonilamino)acetil-1,2,3,4- tetraidrosioquinolin-5-il) acetato de metila (Composto 79A)
,CO2Me
Y^NHBoc O
Ao hidrocloreto de 2-(l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila (66mg, 0,272 mmol) foi adicionado Boc-glicina (95 mg, O, 544 mmol), CH3CN (4 ml), DIEA (237 μΐ, 1, 36 mmol) e HATU (207 mg, 0, 544 mmol), CH3CN (4 ml), DIEA (237 μΐ, 1, 36 mmol) e HATU (207 mg, 0,544 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas, antes que o solvente fosse removido e que a mistura fosse diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 (saturado) e salmoura. A camada orgânica combinada foi secada com EtOAc e lavada com NaHCO3 (saturado) e salmoura. A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4. O solvente foi removido de modo a fornecer um óleo. Este foi usado como tal no próximo estágio. MS (m/ z) 363, 4 (M+ + H). Estágio Β. Preparação do
sal de TFA de 2-(2-(2-aminoacetil)-l,2,3,4- tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila (Composto 79B)
m.Uo
O
A este sal de TFA de 2-(2-(2-aminoacetil)-l,2,3,4- tetraidrosioquinolin-5-il) acetato de metila bruto foi adicionado CH2Cl2 (4 ml). TEA (335 μΐ, 2, 4 mmol) foi então adicionado op cloreto de 4- fluorobenzeno-l-sulfonila (84 mg, 0,43 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas, antes que ela fosse diluída com CH2Cl2 e H2O. A camada orgânica foi secada com Na2SO4. A remoção do solvente forneceu sulfonamida como um óleo castanho. Este foi usado no estágio seguinte sem purificação adicional MS (m/z) 421, 4 (M+ + H).
Estágio C
2-(2-(2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetil)-l,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)acetato (Composto 79C)
Ρ.ΠλΙΙΛλ
hidroisoquinolin-5-il)acetato de metila bruto, foi adcionado CH2Cl2 (4 mL). TEA (335 μι, 2.4 mmol) foi então adcionado seguido pelo cloreto de 4- fluorobenzeno-l-sulfonila (84 mg, 0.43 mmol). A mistura foi agitada por 16 horas antes de ser diluída com CH2Cl2 e H2O. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. A remoção de solvente resultou na sulfonamida como um óleo marrom. Foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (m/z) 421.4 (M^+H).
15
A este sal TFA de 2-(2-(2-aminoacetil)-l,2,3,4-tetra- Estágio D. Preparação do
Ácido 2-(2-(2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetil)-l, 2, 3, 4- tetraidroisoquinolin-5-il)acético (Composto 79 D)
.CO2H
A hidrólise subseqüente foi conduzida em THF-H2O (2 ml-O, 5 ml) e LiOH. H2O (114 mg, 2, 72 mmol). Esta mistura foi agitada durante 3 dias, antes de ser subitamente resfriada com HCl INe extraída com EtOAc. A purificação por HPLC de fase reversa forneceu o composto do título, ácido 2-(2-(2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetil)-1, 2, 3, 4-tetraidroisoquinolin-5- il)acético como um sólido branco.
MS (m/ z) 407, 20 (M+ + H); Temperatura Ambiente = 2, 73
minutos.
Exemplo 80
Preparação do
Ácido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2, 3, 4- tetraidroisoquinolin-7-il)acético (Composto 80) Esquema 19 Estágio Α.
2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-
carboxilato
(Composto 80 A)
A 560 g (2, 45 mmol) de hidrocloreto de 1,2,3,4-
tetraidroisoquinolina-7-carboxilato de metila, foi adicionado CH2CI2 (20 ml). TEA (1,36 ml, 9,8 mmol) foi então adicionado, seguido pelo cloreto de 4- fluorobenzeno-l-sulfonila (718 mg, 3,7 mmol). A mistura foi agitada durante 17 horas, antes que ela fosse purificada, de um modo direto, com cromatografia em sílica gel, de modo a fornecer 798 mg (93%) da sulfonamida como um sólido branco. MS (M/ z) 350, 3 (M+ + H). Estágio B.
Ácido 2-(4-flurofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-
carboxílico (Composto 80B) A 2-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2, 3, 4-tetraidroisoquinolina-7- carboxilato de metila, foi adicionado
THF-H2O (8 ml-2 ml) e LiOH. H2O (765 mg, 18, 2 mmol). Esta mistura foi agitada durante 1 dia, em temperatura ambiente, e então aquecida a 60°C, durante 4 horas, antes que o THF fosse removido, de um modo cuidadoso, através do sopro de uma corrente de N2. A mistura foi acidificada com HCl 1 N e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4. A remoção do solvente fornecer 760 mg (99%) do composto do título, Ácido 2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-
carboxílico como um sólido branco.
MS (m/z) 334, 10 (M"H); Temperatura Ambiente = 3, 07
minutos.
Estágio C.
(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)
metanol
(Composto 80C)
OH
Ao ácido 2-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2,3,4-
tetraidroisoquinolina-7-carboxílico previamente obtido (463 mg, 1,38 mmol) em THF, a 0°C, foi adicionado BH3. THF (4,14 ml, 4,14 mmol). A mistura foi agitada, a 0°C, durante 2,5 horas, e então em temperatura ambiente durante 4 horas, antes de ser subitamente resfriada com MeOH. O solvente foi removido de HCL 1 N e EtOAc foram adicioandos e a suspensão agitada durante a noite. A camada aquosa foi tornada básica com 10% de NaOH ao pH =9, e extraída com CH2Cl2 e secada com Na2SO4. A remoção do solvente forneceu 320 mg de um sólido branco (72%). MS (m/ ζ 322, 3 (M+ Η).
Estágio D. 7-(clorometil)-2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4- tetraisoquinolina
(Composto 80D)
OH n Λ
F O^O
^(XfXXf
A (2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraisoquinolin-7-il) metanol foi adicionado CH2Cl2 (4 ml), SOCl2 (1 ml),e piridina (2 ml). A mistura foi agitada durante 18 horas, antes que o solvente fosse removido. A mistura foi tornada básica com 10% de NaOH e extraída com CH2Cl2 e purificada usando cromatografia em sílica gel, de modo a fornecer 60 mg de um sólido branco (18%). MS (m/ z) 340, 8 (M+ + M). Estágio E.
2-(2-(4-fluorofenilsulfnil)-l,2,3,4-tetraisoquinolin-7-il)
acetonitrila
(Composto 80E)
A 7-(clorometil)-2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-
tetraidroisoquinolina, foi adicionado NaCN (18 mg, 0,36 mmol) e DMF (2 ml). A mistura foi aquecida a 70°C durante 2 horas e purificada, de um modo direto, usando a cromatografia em sílica gel, de um modo a fornecer 37 mg de um sólido branco (65%). MS (m/ z) 331, 3 (M+ + H).
Estágio F. 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-
tetraidroisoquinolin-7-il) acetato
(Composto 80 F) 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il) acetonitrila, dissolvido em MeOH (4 ml) e EtOAc (3 ml). HCl (g) foi borbulhado durante 1 minuto (exotérmica). A solução clara resultante foi agitada durante 35 minutos. O solvente foi removido e o produto bruto foi usado como tal. MS (m/z) 364, 4 (M+ + H).
Estágio G.
Ácido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraisoquinolin-7-
il)acético
(Composto 80 G)
"icXCrliO,
A 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il) acetato de metila foi adicionado THF-H2O (2,5 ml-0, 5 ml) e LiOH. H2O (149 mg, 3, 56 mmol). Esta mistura foi agitada durante 18 horas, antes de ser acidificada em HCl 1 N. Ela foi então extraída com EtOAc. A purificação através de HPLC de fase reversa forneceu o composto do título, ácido 2-(2-(4- fluorofenilsulfonil)-l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)acético, como um sólido branco.
MS (m /z) 350, 05 (M+ + H); Temperatura Ambiente = 3, 08
minutos.
Exemplo 81
Ácido 2-(2-(4-metilfenilsulfonamido)acetil)-1,2,3,4-
tetraidroisoquinolin-7-il)acético
(Composto 81)
Esquema 20 Estágio Α.
7-metil-3,4-diisoisoquinolina-2,7 (lH)-dicarboxilato de 2-terc-
butila
(Composto 81A)
A 616 mg (2,7 mmol) de hidrocloreto de 1,2,3,4-
tetraidroisoquinolina-7-carboxilato de metila, foi adicionado THF-H2O (16 ml-4 ml), NaHCO3 (1, 36 g) e Boc2O (1, 18g). A mistura foi agitada durante 17 horas e extraída com EtOAc. A cromatografia em sílica gel forneceu um óleo incolor (100 %). MS (m/z) 293,3 (M+ + H). Estágio B.
7-(hidroximetil)-3,4-diidroisoquinolina-2 (lH)-carboxilato de
terc-butila
(Composto 81 B)
OH
7-metil-3,4-diidroisoquinlina-2,7-(lH)-dicarboxilato de 2-terc- butila foi dissolvido em THF (30 ml) e resfriado a 0°C. DIBAL-H (8,1 ml, 8,1 mmol, 1 M em THF) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, antes que uma solução de tartarato de Na-K fosse adicionada, e a mistura foi então agitada durante 5 horas. A mistura foi extraída com EtOAc e a purificação através de cromatografia em sílica gel forneceu 294 mg do álcool desejado (41%), assim como o éster de partida recuperado (320 mg, 41%). MS (m/ z) 265, 3 (M+ + H).
Estágio C.
7-(iodometil)-3,4-diidroisoquinolina-2( 1 H)-carboxilato de
terc-butila (Composto 81 C)
ι
A 7-(hidroximetil)-3,4-diisorisoquinolina-2-( 1 H)-carboxilao de te rc-butila em THF (10 ml), a O0C, foi adicioando PPh3 (441 mg, 1, 68 mmol), imidazol (190 mg, 2,8 mmol) e I2 (426 mg, 1, 68 mmol). A msitura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e então em temperatura ambine durante mais 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel, de um modo a fornecer 65 mg do iodeto desejado (16%), assim como o álcool de partida recuperado (116 mg, 40%). MS (m/ z) 375, 2 (M+ + H).
Estágio D.
7-(cianometil)-3,4-diidroisoquinolina-2 (lH)-carboxilato
(Composto 81 D)
ON
^QHBoe
A 7-(iodometil)-3,4-diidroisoquinolina-2 (lH)-carboxilato de terc-butila, foi adicionado NaCN (17 mg, 0,34 mml) e DMF (2 ml). A mistura foi então aquecida em temperatura ambiente durante 30 minutos, e entã purificada, de um modo direto, usando cromatografia em sílica gel, de um modo afornecer 41 mg de um óleo incolor (89%). MS (m/ z) 274,3 (Μ + H). Estágio E.
Hidrocloreto de 2-(l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il) acetato de
metila
(Composto 80E)
CO2Me
^NH HCI
7-(Cianometil)-3,4-diidroisoquinolina-2(lH)-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em MeOH (3 ml) e HCl (g) e foi borbulhado durante segundos (exotérmica). A solução clara resultante foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi usado como tal. MS (m/ ζ) 206, 2 (M+ + H).
Estágio F.
Ácido 2-(2-(2-(4-metilfenilsulfonamido)acetil-l,2,3,4-
tetraidroisoquinolin-7-il)acético (Composto 81 F)
CO2H O H
V0^
O^O
A hidrocloreto de 2-(l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il) acetato de metila, foi adicionado Ts-glicina (15 mg, 0,065 mmol), CH3CN (2 ml), DIEA (45 μΐ, 0, 26 mmol) e HATU (33 mg, 0, 0868 mmol). A mistura foi agitada durante 3 dias, antes que THF-H2O (2 ml-0,5 ml) foi adicionado, seguido por LiOH. H2O (40 g, 0,95 mmol). Ela foi agitada durante 3 dias, antes de ser acidificada com HCl INe extraída com EtOAc. A purificação através de HPLC de fase reversa forneceu o composto do título, 2-(2-(2-(4- metilfenilsulfonamido)acetil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)acético como 10
15
um sólido branco. MS (M/ z) 403, 10 (M+ + H); Temperatura Ambiente = 2,80 minutos.
Exemplo 82
Ácido 2-(4-(2-(4-metilfenilsulfonamido)acetil)-2,3,4,5-
tetraidrobenzo [f] oxazepin-7-il)acético (Composto 82) Esquema 21
XO2Me ^XO2Mo
,NH2
Il
(CHO)m /-PfOH
XO2Me
LTFA-CH2CIz
XO2H
PPh3, DIAD
THF l * íi. X», di, HATU ι-
Ο NBoc jj, LiOH
Estágio A
2-(4-hidróxi-3-((2-hidroxietilamino)metil)fenil) acetato de
metila
(Composto 82A)
CXi2Me
A 7,82 g (47 mml) de 2-(4-hidroxifenil) acetato de metila comercialmente disponível, foi adicionado etanol amina (2,8 ml, 47 mmol), paraformaldeído (1, 55 g, 52 mmol) e álcool isopropílico (100 ml). A suspensão foi refluída a 95°C durante 10 horas. O solvente foi removido e a purificação através de cromatografia em sílica gel forneceu 1,4 g de um óleo incolor (12%). MS (m/z) 240, 2 (M+ + H). Estágio Β.
2-(3-((terc-butoxicarbonil(2-hidroxietil)amino)metil)-4- hidroxifenil) acetato de metila (Composto 82B)
,CO2Me
HO NBoc HO
A 252 mg de 2-(4-hidróxi-3-((2-hidroxietilamino) metil)fenil)
acetato de metila foi adicioando THF-H2O (8ml-2 ml), NaHCO3 (441 mg) e Boc2O (345 mg). A mistura foi agitada durante 18 horas e extraída com EtOAc. A comatografia em sílica gel forneceu 214 mg do derivado N-Boc como um sólido branco (60%). MS (m/z) 340, 3 (M+ H).
Estágio C.
7-(2-metóxi-2-oxoetil)-2,3-diidrobenzo [f] (1,4-oxazepina- 4(5H) carboxilato de terc-butila (Composto 82C)
,CO2Me
NBoc
A 115 mg de 2-(3-((terc-butoxicarbnil (2-hidroxietil) amino) metil)-4-hidroxifenil) acetato de metila em THF (3, 5 ml) foi adicionado PPh3 (267 mg, 1,02 mmol) e DIAD (197 μΐ, 1,02 mmol, adição lenta em 14 minutos). A mistura foi agitada durante 30 minutos e subitamente resfriada com NaHCO3 (saturado) e extraída com EtOAc. A cromatografia em sílica gel forneceu 44 mg do produto ciclizado como um óleo incolor (40%). MS (m/z) 322, 3 (M+ + H). Estágio D.
Ácido 2-(4-(2-(4-metilfenilsulfonamido)acetil-2,3,4,5-
tetraidrobenzo [f] (1,4] oxazepin-7-il)acético (Composto 82 D)
,CO3H
5
o
Ao óleo acima, foi adicioando CH2Cl2 (2 ml) e TFA (1 ml). A
msitura foi agitada durante 2 horas e o solvente foi removido. A este sal de hidroclroeto doi adiicoando Ts-glicina (47 mg, 0,2 mmol), CH3CN (4 ml), DIEA (120 μΐ, 0, 685 mmol) e HATU (104 mg, 0, 27 mmol). A mistura foi agitada durante 6 horas, antes que o solvente fosse removido e THF-H2O (4 ml-0,8 ml) foi adicionado, seguido por LiOH. H2O (86 mg, 2,06 mmol). Ele foi agitado durante 20 horas, antes que THF fosse cuidadosamente extraído por sopro,a través de uma corrente de N2. A mistura foi acidificada com HCl INe extraída com EtOAc e secada com Na2SO4. A remoção do solvnte forneceu 37 mg do composto do título, ácido 2-94-(4- metilfenilsulfnamido)acetil)-2, 3,4,5-tetraidrobenzo [f] [1,4= oxazepin-=7- il)acético como um sólido branco (64%). MS (m/z) 419, 10 (M+ + H); Temperatura Ambiente =2,69 minutos. Dados Farmacológicos: Ensaio de Interação do Receptor Cultura Celular
Células Jurkat Humanas transfectadas com receptores DP 2, DP 1 ou TP foram mantidas em cultura, em uma atmosfera umidificada a 37°C (5% de CO2) em meio RPMI 1640 (Gibco®, Invitrogen, USA) com 0% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, UT, USA) acrescido de penicilina estreptomicina (Gibco®), L Glutamina (Gibco®), piruvato de sódio e 100 μg, ml de G418. As células foram desenvolvidas em frascos T225 (Corning®) e coletadas através de centrifugação. As pelotas celulares foram coletadas a partir de aproximadamente 200 ml de suspensão celular, transformadas em pelotas através de centrifugação, e armazenadas a -20°C, até que processadas sob a forma de membanas.
Preparação de membranas celulares:
Pelotas celulares Jurkat congeladas, que expressam ou DP-2, DP-I ou TP, foram descongeladas em gelo. Cada pelota foi suspensa em um tampão de membrana (Hepes® 25 mM, pH 7,2, MgC12 pH 7,2, EDTA 1 mM), além de comprimidos de coquetel de inibidor de protease Complete® (Roche Mannheim Germany). As pelotas foram homogeneizadas em um Dounce e centrifugadas a 1900 RPM, durante 10 minutos em uma centrífuga de topo de mesa (Beckamn Coulter Allegra™ 6R) Os sobrenadantes foram coletados e as pelotas novamente suspensas em 20 ml de tampão de membrana, novamente colocadas em um Dounce, e centrifugadas como acima. Os sobrenadantes foram colocados em reservatórios e centrifugados em uma centrífuga Beckman J2-21 M, usando um rotor JA20 a 10. 000 RPM, durante 1,5 horas, a 4°C. Os sobrenadantes foram descartados e as pelotas foram novamente suspensas em um tampão de membrana e colocadas em reservatórios. A concentração de proteína foi determinada e as membranas foram ajustadas para aproximadamente 1,5 mgs/ml. Ensaio de Ligação de DP-2:
Interações do composto com os receptores DP-2 foram determinadas através de ensaios de ligação de radioligantes competitivos usando membranas preparadas a partir de células que expressam DP-2 (preparadas como acima e 3[H]PGD2 (166CÍ/ mmol) como um traçador radioativo. Os ensaios foram executados em um volume final de 150 μΐ de tampão de ensaio (Hepes® 10 mM, MNCl2 10 mM, EDTA 1 mM e 1 % de DMSO). O artigo de teste serialmente diluído em um tampão de ensaio foi incubado com um traçador radioativo 1 nM e 10 μ^ reservatório das membranas preparadas a partir de células que expressam DP-2 em uma placa de polipropileno de 96 reservatórios, durante uma hora, em temperatura ambiente. A mistura da reação foi então transferida a uma placa de filtro de fibra de vidro Milipore (Bedford, MA) MUltiScreen® FC MAFCNOB. A placa foi aspirada a vácuo, e lavada, duas vezes, com 200 μΐ de tampão de ligação com aspiração a vácuo entre cada lavagem. A placa foi deixada secar e 50 μΐ de coquetel de cintilação Optiphase "Super Mix" (Wallac Oy Trku, Finlândia) foi adicionado a cada reservatório. A placa foi contada em um contador de cintilação de líquido micro beta Wallac ™ (Wallac Oy Turku, Finlândia) 1450.
Ensaio de Quimiotaxia de DP-2
A capacidade dos compostos da invenção para antagonizar a função do receptor DP-2 foi examinada em ensaios de quimiotaxia usando células Jurkat transfectadas com DP-2. Os compostos foram diluídos, de um modo serial, em meios completos, contendo PGD2 1 nM como um quimioatraente, e 600 μΐ desta mistura foram transferidos aos reservatórios de fundo de uma placa Costar Transwell® (tamanho de poro 8 μπι). Células Jurkat transfectadas com DP-2 foram coletadas, novamente suspensas em 7,5 χ IO6 ml de meios completos, e 100 μΐ desta suspensão celular foram adicionados ao interior de inserções de filtro de poro. Após o equilíbrio de todos os componentes a 37°C em um incubador celular durante 15 minutos, a quimiotaxia foi iniciada através da transferência das inserções de filtro sobre os reservatórios de fundo. Seguindo-se a 2 horas de incubação em um reservatório a 37°C, as inserções de filtro foram removidas, os meios com as células foram coletados a partir dos reservatórios inferiroes e transferidos a tubos FACS. As células em cada amostra foram então enumeradas em um FACScan, usando o software CellQuest. Ensaio de Seletividade Ensaio de ligação de DP-I
Os ensaios de ligação de DP-I foram executados de um modo substancialmente idêntico ao ensaio de ligação de DP-2, exceto pelo fato de que foram usadas membranas celulares transfectadas com DP-1.
Ensaio de ligação de TP humano
A interação do receptor TP foi determinada em ensaios de ligação de competição, através do uso de membranas de células transfectadas do receptor TP (preparadas como acima e 3[H] SQ29. 548 (48, 2 μΟί/ mmol) como um traçador seletivo para TP. Foram executados ensaios em um volume final de 150 μΐ de tampão de ligação, Hepes 10 mM, MnCl2 10 mM, EDTA 1 mM e 1% de DMSO. Amostras em duplicata do composto de teste diluído de um modo serial foram incubadas com 10 μg/ reservatório de membranas TP, na presença de 3 nM 3[H] SQ 29. 548. Seguindo-se a uma hora de incubação em temperatura ambiente, a mistura da reação foi transferida a uma placa de filtro de fibra de vidro Milipore® (Bedford, MA) MultiScreen®, FC MAFCNOB. A mistura foi aspirada a vácuo, e lavada, 2 vezes com 200 μΐ de tampão de ligação, com aspiração a vácuo entre cada lavagem. Após a secagem a arde 50 μΐ do coquetel de cintilação Optiphase Super Mix® (Wallac Oy Turku, Finlândia), o coquetel de cintilação foi adicionado a cada reservatório e a radioatividade foi quantificada em um contador de cintilação de líquido micro beta 1450 Wallac® (Wallac Oy Turku, Finlândia).
Todos os compostos ácidos dos Exemplos, que foram testados no ensaio, exibiram valores de IC50 inferiores a 10 μΜ, por exemplo os compostos ácidos dos exemplos 2, 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 69, 70, 71, 72, 73, 76. Em algumas modalidades, os compostos ácidos da invenção exibiram valores de IC50 inferiores a 1 μΜ. Em algumas modalidades, os compostos da invenção exibiram valores de IC5Q inferiores a 0,1 μΜ.
Todos os compostos ácidos dos Exemplos, que foram testados nos ensaios de ligação de ligante acima descritos exibiram um valor de IC5o médio, que foi 2 vezes mais baixo para DP-2, em relação a DP-I e a TP, por exemplo os compostos ácidos dos exemplos 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 21, 22, 29, 33, 34, 44, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 63, 64, 69, e 76.
Em algumas modalidades, os compostos ácidos da invenção exibiram um valor de IC5o médio, que foi pelo menos 10 vezes mais baixo para DP-2, em relação a DP-I e a TP, por exemplo, os compostos ácidos dos exemplos 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 21, 22, 29, 33, 34, 44, 46, 47, 49, 52,53, 54, 55, 57, 59, 63, 64, 69 e 76. Em algumas modalidades, os compostos ácidos da invenção exibiram um valor de IC5o médio, que foi pelo menos 50 vezes mais baixo, para DP-2 em relação a DP-I e TP, por exemplo, os compostos dos exemplos 8,9, 10, 11, 12, 1 3, 14, 16, 17, 21, 22, 29, 33, 34, 44, 46, 47, 49, 59, 64, 69 e 76.
Todas as publicações e pedidos de patente citados no relatório são incorporados a este, a título referencial, como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse, de um modo específico e individual, indicado para ser incorporado a título referencial. Embora a invenção precedente tenha sido descrita, de um modo detalhado, a título ilustrativo e exemplar para os propósitos de clareza de compreensão, será prontamente evidente para aqueles de habilidade ordinária na arte, à luz dos ensinamentos desta invenção, que certas alterações e modificações podem ser introduzidas nos mesmos, sem que haja afastamento do espírito e do escopo das reivindicações anexas.

Claims (21)

1. Composto e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de ter a estrutura (I): R3. R2 XO2R1 (r\4- b -S-Av (!) em que: A é um anel heterocíclico de 5-14 membros fundido ou unido a anel fenila B tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico sendo monocíclico ou policíclico, opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R8; Q1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de: uma ligação, alquileno Cm, heteroalquileno Cm,-CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(O)O-, -OC(O) -, -CONH -, -NHCO-, -NHCONH-, -NHSOq-, -SOqNH-e- COH2HNSOq; cada um de R1, R2 e R3 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H, alquila C^6, alquilarila C0-6 e alquil- heteroarila Co-6; em que as porções arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por alquila C1^, CN, OR, haloalquila Cu6, heteroalquila Ci.6, NR2, NO2, halo, C(O) R, CO2R, CONR2, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O) R e NRC(O) OR; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci.6, alquila Co-6cicloalquila C3.6, alquilarila C0.6, alquil-heteroarila Ccw,, oxo, alquila Ci.6, CN, OR, haloalquila C}.6, heteroalquila Cu6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, C(O)OR, OC(O) R, OC (O) NR2, NRC(O)NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR; cada R4 é selecionado, de um modo independente, a partir do grupo que consiste de alquila Ci_6, alquila C0-4-cicloalquila C3.10, alquilarila C0-4, alquil-heteroarila Ccm, alquenilarila C2-4, alquinilarila C2-4, alquil- heterociclila C0-4, CN, amino, NHCOR1, hidróxi, alcóxi C,.6, OC(O) R1rOC0-4alquilarila, OCo-4alquil-heteroarila, -OCo4alquila-cicloalquila C3.10, OC0.4alquila-heterociclila C3.10, OC0.4alquilaNR8, nitro, halo,l e haloalquila Ci_6; ou são combinados junto com R6, de modo a formar um sistema de anel arila ou heteroaciclila tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que as porções alquila, arila e heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes, cada qual independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de alquila C1^, CN, CONHR1, CO2R15 amino, alcóxi Cu6, halo, haloalquila Ci_6 e SOqR1; R5 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Ci.6, alquilarila C0.4, alquenilarila C2.4 e alquil-heteroarila C0-4, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R9; cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila Cn6, CN, OR, oxo, haloalquila C^6, heteroalquila Ci.6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O) R e NRC(O)OR; cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila Ci_6, alquil-heteroarila Ccm, heterociclila Qm, cicloalquila C3.8 e alquilarila C0.4 ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado, de modo a formar um anel de 5-8 membros tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o subscrito η é independentemente O, 1, 2, 3, ou 4; cada subscrito o é independentemente O ou 1; e cada subscrito q é independentemente O, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A possui a estrutura (II): <formula>formula see original document page 184</formula> em que: Y é selecionado a partir do grupo que consiste de uma ligação, 5 CH2, N, NO e SOq; R10 e Ru são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila; o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; cada ligação de anel tracejada indica independentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada. a linha ondulada indica o ponto de ligação de Q1 e a linha tracejada indica o ponto de ligação ao anel fenila B.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura (II): <formula>formula see original document page 184</formula> R11 (ti) em que: Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, NO e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heterocila ou cicloalquila; o subscrito ρ é independentemente 0, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica independentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada; a linha ondulada indica o ponto de ligação ao anel fenila Bea linha tracejada indica o ponto de ligação a Q1 .
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui um estrutura (III): <formula>formula see original document page 185</formula> R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila; presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo, que consiste do: Ácido 2-(2-(l-tosilpiperidin-3-il)fenil)acético; e 2-(2-(l- tosilpiperidin-4-il)fenil)acético.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado <formula>formula see original document page 185</formula> 5 em que Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, NO e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila; o subscrito m é independentemente O, 1, 2 ou 3; o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; cada ligação de anel tracejada indica idependentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura (Iva): <formula>formula see original document page 186</formula> (IVa).
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de: Ácido {(3-[l-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-3-il)-fenil}-acético; Ácido 2-(3 -(1 -(4-fluoro-benzenossulfnil)-piperidin-2-il)- fenil)}-acético; Ácido {3-[ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-2-il]-fenil}- acético; Ácido 2-(3-(l-metilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -(1 -metilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(1 -(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -tiofen-3 -ilsulfonil)piperidin-3 -il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(5 -clorotiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(5 -bromotiofen-2-ilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(benzofuran-2-ilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -piridin-3 -ilsulfonil)piperidin-3 -il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-benzilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido (E)-2-(3-(l-(estirilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido {3-[l-(tolueno-4-sulfonil)-decaidro-quinolin-3-il]- fenil}-acético; Ácido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-l,2,3,4-tetraidro- quinolin-3 -il]-fenil} -acético; Ácido 2-(3-(l-(fenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-tosilpiperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -(1 -fenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(3,5 -diclorofenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido (2-(3-(l-(2,3-diclorofenilsulfonil)piperidin-3 il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(1 -(4-nitrofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(naftalen-1 -ilsulfonil)piperidin-3 il)fenil)acético; Ácido { 3 -[ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-6-metil-piperidin-3 il)fenil}-acético; 2-(3-(l -(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,5,6-tetraidropiridin-3- il)fenil) acetato de metila; 2-(3-(l -(4-fluorofenilsulfonil)-1,4, 5, 6-tetraidropiridin-3 il)fenil) acetato; Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)-1,4, 5, 6-tetraidropiridin- 3-il)fenil)acético; Éster metílico do ácido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-4- metil-piperidin-3 -il]-fenil} acético; Ácido { 3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-4-metil-piperidin-3 - il]-fenil} -acético; Ácido { 3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-2-metil-piperidin-3 - il]-fenil}-acético; Ácido { 3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-6-metil-piperidin-3 - il]-fenil}-acético; Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi-3 -(1 -(4- fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(4-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Acetato de 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil) acetato de metila; Ácido 2-(4-cloro-3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético; Ácido 2-(3-cloro-5-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3- il)fenil)acético; Ácido 2-(2-cloro-5 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-2- metilfenil)acético; Ácido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-3-il]-5 hidróxi-fenil}-acético; Ácido { 3 -benzilóxi-5 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil) piperidin-3-il]-fenil]-acético; Ácido {3,4-dicloro-5-[ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin -il)-fenil} -acético; Ácido {3-amino-5-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-3- il]-fenil}-acético; Ácido {3 - [4-cicloexil-1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperidin-3 -il]-fenil} -acético; Ácido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-4-fenil-piperidin-3-il- fenil}-acético; Ácido {3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-4-fenil-piperidin-3 - il]-fenil}-acético; Ácido {3-acetilamino-5-[ 1 -(4-fluoro-benzenssulfonil)- piperidin-3-il]-fenil}-acético; Ácido {3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfiiil)-piperidin-3 -il] -5 - fenóxi-fenil} -acético; Ácido 2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-4- metilfenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5- metoxifenil)acético; Ácido 2-(3-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5- hidroxifenil)acético; Ácido 2-(3-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-5- metilfenil)acético; Ácido 2-(3-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-4- metilfenil)acético; Ácido 2-(5-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3-il)-2 metilfenil)acético; Ácido 2-(3-(l -(4-cianofenilsulfonil)piperidin-3 il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(4-terc-butilfenilsulfonil)piperidin-3 il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(2,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-3 il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(4-metoxifenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(o-tolilsulfonil)piperidin-3 -il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(2-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(4-etilfenilsulfonil)piperidin-3 -il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(4-fenetilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(2-cloro-4-fluorofenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(butilsulfonil)piperidin-3 -il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(4-(metilsulfonil)fenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(3,4-diclorofenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3 -(1 -(4-fluoro-2-metilfenilsulfonil)piperidin-3 - il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(l-(3-clorofenilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético; Ácido 2-(3-(1 -(m-tolilsulfonil)piperidin-3-il)fenil)acético;2-(3-(l-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4-il)fenil ) acetato de metila; e Ácido 2-(3 -(1 -(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-4- il)fenil)acético. Ácido 2-(3-(l -(4-fluorofenilsulfonil) pirrolidin-3- il)fenil)acético; Ácido 2-(3-( 1 -(4-fluorofenilsulfonil)- lH-pirrol-3-il)fenil) acetico; Ácido {3-[l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-4-fenil-lH-pirrol-3- il]-fenil}-acético; Ácido [3-(l-benzenossulfonil-lH-indol-3-il)-fenil]-acético; Ácido [3-(l-metanossulfonil-lH-indol-3-il)-fenil]-acético; Ácido { 3 - [ 1 -(4-metóxi-benzenossulfonil)-1 H-indol-3 -il] - fenil}-acético; Ácido { 3 - [ 1 -(4-fluoro-benzenossulfonil)-1 H-indol-3 -il] -fenil} - acético; Ácido {3-[l-tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-fenil}-acético; Ácido {3- l-(4-fluoro-benzenossulfonil)-2-metil- lH-indol-3- il]-fenil}-acético; e Ácido {3-[l-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-piperidin-3-il]-fenil}- acético.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de possui uma estrutura (V): <formula>formula see original document page 191</formula> (V) em que, Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila; o subscrito m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; o subscrito ρ é independentemente 0, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica independentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura: Ácido {4-[l-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-il]-fenil} acético.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura (VI): <formula>formula see original document page 192</formula>(VI) em que, Y1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO, e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de um modo a formar um anel arila, hetroarila, ou cicloalquila; o subscrito m é independentemente O, 1, 2 ou 3; subscrito ρ é independentemente 0, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica independentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a estrutura que se segue: Ácido 2-(4-(2-(4-metilfenilsulfonamido)acetil)-2,3,4,5- tetraidrobenzo [f] [l,4]oxazepin-7-il)acético; 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il) acetato de metila; Ácido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-il)acético; 2-(2-(2-(4-fluorofenilsulfonamido)acetil-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-5-il)-acetato de metila; Ácido 2-(3-(3-(4-fluorofenilsulfonamido)acetil-l ,2,3,4- tetraidroisoquinolin-5-il) acético;2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il) acetato de metila; Ácido 2-(2-(4-fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-7-il)acético; e Ácido 2-(2-(2-(4-metilfenilsulfonamido)acetil)-1,2,3 ,4- tetraidroisouinolin-7-il)acético.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em uma das reivndicações 1 a 8 e um carreador, excipiente, diluente ou sistema de dispensação farmaceuticamente aceitável.
14. Método de antagonização de um receptor DP-2, caracterizado pelo fato de que compreende colocar em contato um receptor DP-2 com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 ali.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição, que responda à modulação de PGD2 ou de um receptor PGD2.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou a prevenção um distúrbio ou condição, que responda à antagonização de um receptor DP-2.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição associado com níveis elevados de PGD2, ou um metabólito do mesmo.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou condição é selecionado a partir do grupo, que consiste de: doenças das vias aéreas obstrutivas; bronquite; doença pulmonar obstrutiva crônica; rinite; pulmão fibróide; fibrose cística; fibrose intersticial idiopática; tosse crônica associada com inflamação; e sinusite; conjuntivite; dermatite; psoríase; urticária; eritemas; eosinofilia cutânea; úlceras da pele crônicas; alergias induzidas por alimento; gastroenterite eosinofílica; mastocitose; colite ulcerativa; mal de Crohn; síndrome do intestino irritável; doença celíaca; dor inflamatória; dor neuropática; fascite eosinofílica; síndrome de hiper IgE; distúrbio do mastócito sistêmico; púrpura de trombocitopénica idiopática; ateroesclerose; lupus eritematoso; lupus eritematoso sistêmico; sépsis; lesão de reperfusão; glomerulonefrite; nefrite alérgica; síndrome nefrítica; distúrbios relacionados a eosinófilo, tais que a síndrome de Chrug-Strauss; leucocitose basofílica e leucemia basofílica; síndrome de imunodefíciência adquirida; leucocitose basofílica e leucemia basofílica; síndrome de imunodefíciência adquirada; artrite e condições associadas com esta e outras condições ou distúrbios associados com níveis elevados de PGD2 ou os seus metabólitos.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivndicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o referido composto é usado em combinação com um segundo agente terapêutico.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é útil para prevenir ou tratar um distúrbio ou condição selecioando a partir do grupo, que consiste de asma, rinite, síndrome das vias aéreas alérgica, rinobronquite alérgica, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), polipose nasal, sarcoidose, pulmão de fazendeiro, pulmão fibróide, tosse crônica, conjuntivite, dermatite atópica, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, complexo de AIDS- demência, mal de Huntington, demência frontotemporal, demência de corpo de Lewy, demência vascular, síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatia desmielinante crônica, neuropatia motora multifocal, plexopatia, esclerose múltipla, encefalomielite, panencefalite, degeneração cerebelar, trauma do CNS5 enxaqueca, derrame, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, mal de Behcet, bursite, síndrome do túnel carpal, doença intestinal inflamatória, mal de Crohn, colite ulcerativa, dermatomiosit, Síndrome de Ehlars-Danlos (EDS), fibromialgia, dor, osteoartrite (AO), osteonecrose, artrite psoriática, síndrome de Reiter (artrite reativa), sarcoidose, escleroderma, Síndrome de Sjogren, doença do tecido mole, mal de Still, tendinite, poliarterite Nodossa, granulomatose de Wegener, miosite (polimiosite dermatomisite), gota, ateroesclerose, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistêmico (SLE), diabetes tipo I, diabetes sistêmico, síndrome nefrítica, glomerulonefrite, falha renal aguda e crônica, fascite eosinofílica, sindrome de Hiper IGE, sépsis, choque séptico, injúria por reperfusão isquêmica, rejeição de transplante, doença de hospedeiro contra enxerto, eczema, psoráse, febre, câncer, infeção viral, trombose, fibrose, coriza, inflamação, consgestão nasal, urticária, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, acne, colite ulcerosa, prurite, angiedema, dermatites excematosas, eriterma, eisonofilia cutânea, úlceras de pele crônicas, doença celíaca, distúrbio do mastócito sistêmico; púrpura de trombocitopénica idiopática, síndrome de Churg-Strauss, leucocitose basofílica, leucemia basofílica e síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido segundo agente terapêutico é selecionado a partir do grupo, que consiste de: um corticoesteróide, um análogo de corticoesteróide, um agente anti- histamínico, um agonista de β2, uma cromolina, um antagonista de leucotrieno, uma terapia de anticorpo anti-IgE, um agente antiinfecioso, um agente antifungico, um agente imunossupressor, um antagonista de PGD2 ou de DP, um inibidor de PDE4, um modulador de citoquina, um agonista de PPAR-γ, um inibidor de 5-lipoxigenase, um inibidor de FLAP, e um inibidor de PLA2.
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