BRPI0718510A2 - Derivados de 3-amino piridina para o tratamento de desordens metabólicas - Google Patents

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BRPI0718510A2
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yloxy
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quinolin
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Nabajyoti Deka
Kamlesh Jyotindra Padiya
Swapnil Ramesh Bajare
Rhushikesh Arun Kulkarni
Taj Usman Khan
Sivaramakrishnan Hariharan
Rosalind Adaikalasamy Marita
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Piramal Life Sciences Ltd
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 3-AMINO PIRIDINA PARA O TRATAMENTO DE DESORDENS META- BÓLICAS".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido é relacionado ao pedido PCT copendente intitulado: "MÉTODO PARA IDENTIFICAÇÃO DE COMPOSTOS QUE ATUAM COMO SENSIBILIZADORES DE INSULINA" depositado na mesma data que o pre- sente pedido.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos que são úteis no tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia.
Fundamentos da Invenção
Excesso de peso e, em casos extremos obesidade, é um pro- blema médico muito comum. Este pode ser devido em parte a estilos de vida sedentários e dieta pobre (alto teor de gorduras e carboidratos), assim como a uma predisposição genética em muitos casos. A obesidade é um fator de risco bastante conhecido para hipertensão, diabetes tipo 2 e doenças cardi- ovasculares.
Diabetes refere-se a um processo patológico derivado de múlti- plos fatores causadores e caracterizados por níveis elevados de glicose plasmática ou hiperglicemia de jejum ou depois da administração de glicose durante um teste de tolerância à glicose oral. Hiperglicemia persistente ou descontrolada está associada a morbidez e mortalidade aumentadas e pre- maturas. Geralmente homeostase da glicose anormal está associada tanto diretamente quanto indiretamente a alterações do metabolismo lipídico, Iipo- proteico e apolipoproteico e outras doenças metabólicas e hemodinâmicas. Por conseguinte, pacientes com diabetes melito tipo 2 correm um risco es- pecialmente aumentado de complicações macrovasculares e microvascula- res, que incluem doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, e retinopatia. Portanto, o controle terapêutico da homeostase da glicose, do metabolismo lipídico e da hipertensão é criticamente importantes no controle clínico e no tratamento do diabetes melito. Existem duas formas geralmente reconheci- das de diabetes. No diabetes tipo 1, ou diabetes melito dependente de insu- lina (IDDM), os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, o hormônio 5 que regula a utilização da glicose. No diabetes tipo 2, ou diabetes melito não dependente de insulina (NIDDM), os pacientes geralmente apresentam ní- veis de insulina plasmática que são iguais ou até mais elevados em compa- ração com indivíduos não-diabéticos; no entanto, esses pacientes desenvol- veram uma resistência ao efeito estimulante de insulina no metabolismo da 10 glicose e lipídico nos principais tecidos sensíveis à insulina, que são múscu- los, fígado e tecidos adiposos, e os níveis de insulina plasmática, embora elevados, são insuficientes para vencer a pronunciada resistência à insulina. Tanto a obesidade quanto o diabetes tipo 2 caracterizam-se por resistência à insulina nos tecidos periféricos.
A predominância de resistência à insulina em indivíduos com
intolerância à glicose há muito foi reconhecida. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60, 80, 1976) usaram uma infusão contínua de glicose e insulina (técnica da pinça de insulina/glicose) e testes de tolerância à glicose oral para demonstrar que a resistência à insulina existia em um grupo diver- 20 so de indivíduos não-obesos e não-cetóticos. Esses indivíduos variavam de tolerância limítrofe à glicose à hiperglicemia de jejum patente. Os grupos diabéticos nesses estudos incluíram indivíduos dependentes de insulina (tipo 1) e indivíduos não dependentes de insulina (tipo 2).
Coincidente com a resistência à insulina sistemática é a hiperin- 25 sulinemia que é determinada com mais facilidade, e que pode ser medida pela determinação precisa da concentração de insulina plasmática circulante no plasma dos indivíduos. A hiperinsulinemia pode estar presente como re- sultado de resistência à insulina, tal como em indivíduos obesos e/ou diabé- ticos (tipo 2) e/ou em indivíduos com intolerância à glicose, ou em indivíduos 30 tipo 1, como conseqüência de superdosagem de insulina injetada em com- paração com a liberação fisiológica norma! do hormônio pelo pâncreas en- dócrino. Os fatores de risco independentes tais como obesidade e hiper- tensão para doença ateroscleróticas também estão associados à resistência à insulina. Usando uma combinação de pinças de insulina/glicose, infusão de glicose traçadora e calorimetria indireta, foi demonstrado que a resistên- 5 cia à insulina de hipertensão essencial fica localizado em tecidos periféricos (principalmente músculos) e está diretamente correlacionada à severidade da hipertensão (Diabetes Care, 14, 173, 1991). Na hipertensão do obeso, a resistência à insulina gera hiperinsulinemia, que é recrutada como um me- canismo para limitar maior ganho de peso via termogênese, mas a insulina 10 também aumenta a reabsorção de sódio renal e estimula o sistema nervoso simpático nos rins, no coração, e na vasculatura, criando hipertensão.
Foi agora observado que a resistência à insulina geralmente é o resultado de um defeito no sistema sinalizador dos receptores de insulina, em um sítio pós-ligação da insulina ao receptor. As provas científicas acu- 15 muladas que demonstram a resistência à insulina nos principais tecidos que respondem à insulina (músculos, fígado, adipose), sugerem fortemente que um defeito na transdução do sinal de insulina reside em um degrau inicial nesta cascata, especificamente na atividade da quinase receptora de insuli- na, que parece ser diminuída (Diabetalogia, 34, 848, 1991).
Recentemente, foi desenvolvida uma nova classe de fármacos,
que agem reduzindo a resistência à insulina periférica. Estes fármacos são Iigantes para o receptor nuclear, isoforma do receptor ativado por prolifera- dor peroxissomal gama (PPAR gama), expressas principalmente no tecido adiposo. Estes fármacos agem como sensibilizadores de insulina reduzindo 25 o açúcar no sangue e a hiperinsulinemia. Os efeitos colaterais mais comuns desses ativadores de PPAR gama são ganho de peso, edema, maior risco de acidente vascular cerebral e ataque cardíaco.
Os pacientes diabéticos correm maior risco de desenvolver e- ventos cardiovasculares devido a fatores de risco tais como dislipidemia, obesidade, hipertensão, intolerância à glicose. A presença dos fatores de risco acima em um indivíduo é coletivamente chamada de síndrome metabó- lica. Segundo os critérios ATP Ill do National Cholesterol Expert Panei, disli- pidemia é definida como um estado no qual um indivíduo apresenta uma combinação de níveis de triglicerídeos de 150 mg/dl e acima disto e níveis de colesterol HDL inferiores a 40 mg/dl em homens e inferiores a 50 mg/dl em mulheres. (J. Am. Med. Association, 285, 2486-2497, 2001).
A US 6583157 descreve compostos quinolinílicos e benzotiazolí-
Iicos como moduladores de PPAR.
A US 6403607 descreve derivados de sulfonamida apresentando efeitos no tratamento de úlcera péptica e um fármaco compreendendo o de- rivado como componente ativo.
A US 6262112 e US 6573278 descrevem arila sulfonamidas e
análogos e seu uso no tratamento de doenças neurodegenerativas.
São necessários medicamentos aperfeiçoados e alternativos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insu- lina ou à hiperglicemia.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece compostos representados pela fórmula geral (I):
Ar' B.
Ύ
N
Fórmula (I)
em que:
Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída;
B é -O-, -S-, ou -NH-;
R1 é hidrogênio ou S(0)2R4;
R2 é S(O)2R4, C(O)OR5, ou C(O)(CH2)n-C(O)OR6;
R3 é halogênio, ciano, C(O)OR7OU C(O)NR8R9;
R4 é arila;
R5 é (CrC6)alquila ou arila; R6 é hidrogênio, (CrC4)alquila, ou arila;
R7 é hidrogênio ou (CrC^alquila;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila;
n é um inteiro de 1-3; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas con- tendo os mesmos.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I)
que são úteis no tratamento de distúrbios metabólicos associados à resis- tência à insulina ou à hiperglicemia, a métodos que empregam tais compos- tos, e ao uso de tais compostos.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, são for- necidos métodos para a produção de medicamentos que incluem compostos de fórmula geral (I), que são úteis para o tratamento de distúrbios metabóli- cos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia.
Descrição Detalhada da Invenção Definições:
Abaixo estão listadas definições, que se aplicam aos termos que
são usados em todo o relatório descritivo e nas reivindicações anexas (a menos que de alguma forma limitados em casos específicos), seja individu- almente ou como parte de um grupo maior.
O termo "alquila," significa, a menos que de outra forma especi- 25 ficado, um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, ou cíclico, ou uma combinação dos mesmos, que pode ser totalmente saturado, monoin- saturado ou poli-insaturado, tendo de um a oito átomos de carbono. Exem- plos de radicais hidrocarboneto saturado incluem grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, ciclohexila, 30 (ciclohexila)metila, ciclopropilmetila, e similares. Um grupo alquila insaturado é um grupo que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exem- plos de grupos alquila insaturado incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2- isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e similares.
A menos que de outra forma especificado, os grupos alquila po- dem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes i- 5 guais ou diferentes. Qualquer tipo de substituinte presente em resíduos al- quila substituída pode estar presente em qualquer posição desejada contan- to que a substituição não leve a uma molécula instável. Uma alquila substitu- ída refere-se a um resíduo alquila no qual um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3,
4 ou 5 átomos de hidrogênio são substituídos por substituintes, por exemplo alquila, halogênio, hidroxila, acila, carboxila, alcoxila, éster, amino, amido, acetamido, fluoroalquila, aralquila, acilóxi, arila, heteroarila, heterociclila, e similares.
Conforme usado neste relatório, o termo "alcoxila" ou "alcóxi" refere-se a um grupo alquila tendo um radical oxigênio preso ao mesmo, on- 15 de alquila é como definido acima. Os termos incluem, portanto, grupo alcoxi- la ou alcóxi que são substituídos com um ou mais grupos iguais ou diferen- tes. Grupos alcóxi representativos incluem grupos metóxi, trifluorometóxi, etóxi, propóxi, ter-butóxi.
Conforme usado neste relatório, o termo "acila" refere-se a qual- quer grupo ou radical orgânico tal como alquila (que pode ser ainda substitu- ído com uma alquila, alcóxi, cicloalquilamino, hidróxi ou halo) preso a um grupo carbonila, onde alquila é como definido acima.
O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio e enxo- fre. Deve ser observado que se presume que qualquer heteroátomo com valências não-satisfeitas possui um átomo de hidrogênio para satisfazer as valências.
Conforme usado neste relatório, o termo "arila" refere-se a um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo até 10 átomos de carbono no anel. Exemplos de arila incluem fenila, naftila, bifenila e similares. A menos 30 que de outra forma especificado, os resíduos, por exemplo fenila ou naftila, podem ser não-substituídos ou opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, por exemplo, até cinco substituintes iguais ou diferentes sele- cionados do grupo que consiste em halogênio, alquila, fluoroalquila, hidroxi- la, alcóxi, trifluorometóxi, ciano, amida, CH3CONH-, acila, carboxila, -COOH, sulfonila, arila, heteroarila e um grupo heterociclila.
Os resíduos arila podem ser ligados via qualquer posição dese- 5 jada, e nos resíduos arila substituída, os substituintes podem estar localiza- dos em qualquer posição desejada. Por exemplo, em resíduos fenila monos- substituído o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3, na posição 4 ou na posição 5. Se o grupo fenila contiver dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5, 10 na posição 2,6, na posição 3,4 ou na posição 3,5.
O termo "heteroarila" significa, a menos que outra forma especi- ficado, grupos arila que contêm de um a quatro heteroátomos selecionados de N, O e S. Os heteroátomos do anel podem estar presentes em qualquer número desejado e em qualquer posição um em relação ao outro contanto que o sistema heteroarila resultante seja estável.
Exemplos não-limitativos de grupos heteroarila incluem pirrolila, pirazolila, imidazolila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzooxazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, e similares.
Os termos "heterociclila", "heterocíclico", "heterociclo" e "hetero-
ciclo" referem-se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10 ou 11, 12, 13 ou 14 átomos no anel dos quais 1, 2, 3 ou 4 são heteroátomos iguais ou diferentes selecionados de: nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo heterociclila pode, 25 por exemplo, ter 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel. Grupos heterociclila monocíclico incluem anéis de 3 membros, de 4 membros, de 5 membros, de 6 membros e de 7 membros. Exemplos adequados de tais grupos heterociclila são pipe- ridinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila e 30 similares.
Grupos heterociclila bicíclico podem incluir dois anéis fundidos, um dos quais é um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros e o outro é um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros. Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoqui- nolinila, tetra-hidroindolila e similares.
A menos que de outra forma especificado, os grupos heteroarila 5 e heterociclila podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais (por exemplo, até 5) substituintes, iguais ou diferentes. Exemplos de substi- tuintes para os átomos de carbono do anel e de nitrogênio do anel são: al- quila, alcóxi, halogênio, hidroxila, hidroxialquila, fluoroalquila, arilóxi, amino, ciano, amida, carboxila, acila, arila, heterociclila e similares. Os substituintes 10 podem estar presentes em uma ou mais posições contanto que resulte uma molécula estável.
O termo "arilalquila" inclui radicais nos quais um grupo arila está preso a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e simila- res).
O termo "halogênio" significa, a menos que de outra forma espe-
cificado, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
O termo "amino" refere-se ao grupo -NH2 que pode ser opcio- nalmente substituído com alquila, acila, cicloalquila, arila, ou heterociclila onde os termos alquila, acila, cicloalquila, arila, ou heterociclila são como definidos acima.
Deve ficar entendido que "substituição" ou "substituído com" in- clui a condição implícita de que cada substituição ocorre de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, assim como resul- ta em um composto estável, que não sofre facilmente transformação tal co- mo por rearranjo, ciclização, eliminação etc.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis’ inclui sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases relativamente atóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos com- postos descritos nesta invenção. Quando os compostos da presente inven- 30 ção contêm funcionalidades relativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitá- veis incluem sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou mag- nésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção con- têm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição de ácido podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quanti- dade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte ade- quado. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, carbônico monoácido, fosfórico, fosfórico mo- noácido, fosfórico diácido, sulfúrico, sulfúrico monoácido, iodídrico ou fosfo- roso e similares, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relati- vamente atóxicos como os ácidos acético, propiônico, isobutírico, oxálico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftáli- co, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e similares. Também estão incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e similares, e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glicurônico ou galactu- rônico e similares. Determinados compostos específicos da presente inven- ção contêm tanto funcionalidades básicas quanto funcionalidades ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou de ácido.
A forma neutra dos compostos pode ser regenerada por contato do sal com uma base ou um ácido e isolamento do composto primitivo de maneira convencional. A forma primitiva do composto pode diferir das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em sol- ventes polares.
Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não-solvatadas assim como em formas solvatadas, que incluem formas hidratadas. De um modo geral, as formas solvatadas e as formas não-solvatadas estão abrangidas pelo escopo da presente invenção. Deter- 30 minados compostos da presente invenção podem existir em várias formas cristalinas ou amorfas. De um modo geral, todas as formas físicas estão dentro do escopo da presente invenção. Além das formas de sal, a presente invenção fornece compos- tos, que estão na forma de uma pró-fármaco. Pró-fármacos dos compostos descritos nesta invenção são compostos que facilmente sofrem alterações químicas em condições fisiológicas para dar os compostos da presente in- 5 venção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidas nos com- postos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente con- vertidos nos compostos da presente invenção quando colocados no reserva- tório de um emplastro transdérmico com uma enzima ou um reagente quími- 10 co adequado.
Modalidades:
A presente invenção fornece compostos representados pela fórmula geral (I):
R3
-'vS
R2
Fórmula (I)
em que:
Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou
não-substituída;
B é -O-, -S-, ou -NH-;
R1 é hidrogênio ou S(0)2R4;
R2 é S(O)2R4, C(O)OR5, ou C(O)(CH2)n-C(O)OR6;
R3 é halogênio, ciano, C(O)OR7 ou C(O)NR8R9;
R4 é arila;
R5 é (Ci-Ce)alquila ou arila;
R6 é hidrogênio, (Ci-C4)alquila, ou arila;
R7 é hidrogênio ou (CrC4)alquila;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila;
n é um inteiro de 1-3; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece compostos de fórmula (I) onde:
Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou
não-substituída;
B é -O-;
R1 e R2 são independentemente H ou S(O)2R4;
R3 é halogênio, de preferência cloro;
R4 é fenila substituída ou não-substituída; tal como fenila substi-
tuída com alcóxi, halogênio, ciano, ácido carboxílico, acetamido, alquila substituída, ou alquila não-substituída; tal como:
fenila substituída com metila ou com metila substituída (por e- xemplo, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-tri- metilfenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, 3-flúor-4-metilfenila ou 3-cloro-4-me- tilfenila);
fenila substituída com monometóxi ou dimetóxi (por exemplo,
2,4-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 4-metoxifenila, ou 4- trifluorometoxifenila);
fenila substituída com halogênio, tal como fenila substituída com
flúor (por exemplo, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 3,4- difluorofenila 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, ou 2-flúor-4-cloro- fenila), fenila substituída com cloro (por exemplo, 4-clorofenila, 2,4-diclorofe- nila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2-flúor-4-clorofenila, 2-cloro-4-tri- 25 fluorometilfenila, 3-cloro-4-metilfenila), ou fenila substituída com cloro e flúor (por exemplo, 2-flúor-4-clorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila); ou
4-cianofenila; ácido fenil-3-carboxílico [fenil-3-COOH]; ou 4-ace- tamidofenila [ChhCONH-fenila]; e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I) onde: Ar é isoquinolin-3-ila;
B é -O-;
R1 éH;
R2 é -S(O)2R4;
R3 é halogênio, de preferência cloro;
R4 é fenila substituída ou não-substituída; tal como fenila substi- tuída com alcóxi, halogênio, ou alquila não-substituída; tal como:
fenila substituída com metila (por exemplo, 2-metilfenila, 3- metilfenila, 4-metilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2,4,6- trimetilfenila, 3-cloro-4-metil- fenila);
fenila substituída com monometóxi ou dimetóxi (por exemplo, A- metoxifenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila ou, A- trifluoro metoxifenila);
fenila substituída com halogênio, tal como fenila substituída com flúor (por exemplo, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila), fenila substituída com cloro (por exemplo, 2-cloro-4-fluorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila,
3,5-diclorofenila, 4-clorofenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila); fenila substituída com cloro e flúor (por exemplo, 2-flúor-4-clorofenila); ou fenila substituída com fluoroalquila (por exemplo, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila); ou 4-cianofenila, ácido fenila 3-carboxílico [fenil-3-COOH], ou A-
acetamidofenila [CH3CONH-fenila]; e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I)
onde:
Ar é quinolin-3-ila;
B é -O-;
R1 é H;
R2 é -S(O)2R4;
R3 é halogênio, de preferência cloro;
R4 é fenila substituída ou não-substituída; tal como fenila substi- tuída com alcóxi, halogênio, ou alquila não-substituída; tal como: fenila substituída com metila (por exemplo, 4-metilfenila, 3,5- dimetilfenila, 2,4,6- trimetilfenila, ou 3-flúor-4-metilfenila);
fenila substituída com monometóxi ou dimetóxi (por exemplo,
2.4-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-metoxifenila, 4-trifluorometoxifenila);
fenila substituída com halogênio, tal como fenila substituída com
flúor (por exemplo, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 3,4- difluorofenila), fenila substituída com cloro (por exemplo, 4-clorofenila, 2,4- diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, ou 2-cloro-4-trifluorometilfe- nila), ou fenila substituída com cloro e flúor (por exemplo, 2-flúor-4-clo- rofenila); e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I) onde:
Ar é quinolin-6-ila;
B é -O-;
R1 é H;
R2 é -S(O)2R4;
R3 é halogênio, de preferência cloro;
R4 é fenila substituída ou não-substituída; tal como fenila substi-
tuída com alcóxi, halogênio, ou alquila não-substituída; tal como:
fenila substituída com monometóxi ou dimetóxi (por exemplo,
3.4-dimetoxifenila);
fenila substituída com halogênio, tal como fenila substituída com flúor (por exemplo, 2,4-difluorofenila), ou fenila substituída com cloro (por exemplo, 2,4-diclorofenila); e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I)
onde:
Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é -O-, -S-, ou -NH-;
R1 é S(O)2R4;
R2 é S(O)2R41,
R3 é halogênio;
R4 é arila substituída; e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I) onde:
Ar é quinolin-3-ila;
B é -O-;
R1 é S(O)2R4;
R2 é S(O)2R4;,
R3 é cloro;
R4é2,4-diclorofenila; e
e um sal e solvato farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I) onde:
Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou
não-substituída;
B é -O-, -S-, ou -NH-;
R1 é H;
R2 é C(O)OR5; ,
R3 é halogênio;
R5 é (CrC6)alquila ou arila; e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I),
onde:
Ar é quinolin-3-ila;
B é -O-; R1 é Η;
R2 é C(O)OR5; ,
R3 é cloro;
R5efenila; e
e um sal e solvato farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I), onde:
Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída;
B é -O-, -S-, ou -NH-;
R1 é H;
R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR6;
R3 é halogênio;
R6 é hidrogênio, (CrC4)alquila, ou arila;
n é um inteiro de 1-3; e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de
fórmula (I),
onde:
Ar é quinolin-3-ila;
B é -O-;
R1 é H;
R2 é C(O)(CH2)2-C(O)OR6;
R3 é cloro;
R6 é hidrogênio; e
e um sal e solvato farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção são selecionados de porém sem limitação:
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona- mida,
ácido 3-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila)benzoico, 3-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfona- mida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetila benzenossulfona- mida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-cianobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfonami- da,
3,5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami-
da,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)pindin-3-ila)-2-metilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-metilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3- (trifluorometila)benzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benzenossulfo- namida,
4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, 4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossulfo- namida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfona- mida,
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfo-
namida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida,
3,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benzenossul-
fonamida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,5-dimetoxibenzenossulfona-
mida,
2-Cloro-N-(5-c!oro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4(trifluorometila)benzeno sulfonamida,
IM_(4_(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila)fenila)acetami- da,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfona-
mida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfona- mida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida,
2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida,
3.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-
(trifluorometóxi)benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benzeno-
sulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida,
4-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-difluorobenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,6-difluorobenzenossulfonamida,
3.5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-flúor-4-metilbenzenossulfona-
mida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida,
4-cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossulfonami-
da,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida,
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dífluorobenzenossulfonamida,
2.4-Dicloro-N-[(2,4-diclorofenila)sulfonila]-N-[5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-
3-ila]-benzenossulfonamida,
2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida,
5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilcarbamato de fenila, ou ácido 4-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilamino)-4-oxobutanoico; e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos adequados da presente invenção são selecionados
de porém sem limitação:
2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da,
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfo- namida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida,
3.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona- mida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, ou
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida,
e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme usado neste relatório, os termos "tratar" e "terapia" e
similares referem-se ao alívio, retardamento da evolução, profilaxia, atenua- ção ou cura de uma doença existente (por exemplo, diabetes tipo 2 ou disli- pidemia).
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme usado neste relatório descreve uma quantidade de um composto da presente in- venção eficaz na produção da resposta terapêutica desejada em um pacien- te particular que sofre de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são for- necidos métodos para a produção de medicamentos que incluem compostos de fórmula geral (I), que são úteis para o tratamento de distúrbios metabóli- 5 cos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção são for- necidos métodos para a produção de um medicamento que inclui compostos de fórmula geral (I)1 que são úteis para o tratamento de distúrbios metabóli- cos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia em um mamífero, 10 medicamento este que é produzido para ser administrado, seja seqüencial- mente ou simultaneamente, com pelo menos um outro composto farmaceuti- camente ativo.
Embora seja possível que os compostos da presente invenção sejam administrados terapeuticamente como substâncias químicas brutas, é 15 preferível que o componente ativo seja apresentado como uma formulação farmacêutica. Por conseguinte, a presente invenção fornece ainda uma for- mulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco do mesmo, por e- xemplo, junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e, 20 opcionalmente, outros componentes terapêuticos e/ou profiláticos.
A composição farmacêutica pode estar nas formas normalmente empregadas, tais como comprimidos, trociscos, cápsulas, pós, xaropes, so- luções, suspensões entre outras especialmente formuladas para administra- ção oral, bucal, parenteral, transdérmica, inalação, intranasal, transmucosa, 25 implante, ou retal, no entanto a administração oral é preferida. Para adminis- tração bucal, a formulação pode adquirir a forma de comprimidos ou trocis- cos formulados de maneira convencional. Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agen- tes aglutinantes (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, 30 mucilagem de amido ou polivinilpirrolidona), cargas (por exemplo, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbi- tol), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, tal- co, polietileno glicol ou sílica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico) ou agentes umectantes, tal como Iaurila sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bastante conhecidos na técnica.
Alternativamente, os compostos da presente invenção podem
ser incorporados em preparações líquidas orais tais como suspensões, solu- ções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, por exemplo. Além disso, as formulações contendo esses compostos podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo ade- 10 quado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos con- vencionais tais como agentes suspensores tais como xarope de sorbitol, me- tila celulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboxi- metila celulose, estearato de alumínio gel ou gorduras comestíveis hidroge- nadas; agentes emulsificantes tais como lecitina, mono-oleto de sorbitan ou 15 acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis) tais co- mo óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propileno glicol ou álcool etílico; conservantes tais como metila ou p-hidroxibenzoatos de propila ou ácido sórbico. Tais preparações também podem ser formula- das como supositórios, por exemplo, contendo bases para supositório con- 20 vencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. Adicional- mente, as formulações da presente invenção podem ser formuladas para administração parenteral por injeção ou infusão contínua. As formulações para injeção podem adquirir formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem incluir agentes de fór- 25 mulação tais como agentes suspensores, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o componente ativo pode estar na forma de pó para re- constituição com um veículo adequado (por exemplo, água estérila e livre de pirogênio) antes do uso.
As formulações de acordo com a invenção também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implante (por exemplo, subcutâneo ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Por conseguinte, os compos- tos da invenção podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidro- fóbicos adequados (como uma emulsão em um óleo aceitável, por exemplo), resinas trocadoras de íons ou como derivados moderadamente solúveis co- mo um sal moderadamente solúvel, por exemplo.
Será observado pelos versados na técnica que uma referência a
tratamento feita neste relatório abrange a profilaxia assim como o tratamento de doenças ou sintomas estabelecidos. Além disso, será observado que a quantidade de um composto da invenção necessária para uso em um trata- mento vai variar com a natureza da condição sendo tratada e com a idade e 10 a condição do paciente e ficará basicamente a critério do médico ou veteri- nário assistente. Em geral, no entanto, as doses empregadas para tratamen- to de um ser humano adulto tipicamente vai variar na faixa de 0,02 - 5000 mg por dia ou 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode ser conveniente- mente apresentada em dose única ou como doses fracionadas administra- 15 das a intervalos apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
As formulações de acordo com a invenção podem conter entre
0,1 - 99% do componente ativo, convenientemente de 30-95% para compri- midos e cápsulas e 3-50% para preparações líquidas.
Além disso, além do pelo menos um composto de fórmula geral
(I), como componente ativo, as composições farmacêuticas também podem conter um ou mais outros componentes terapeuticamente ativos.
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne- cido um método para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia, que inclui administrar a um mamífe- ro com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne- cido um método para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou à hiperglicemia, que incluem diabetes tipo 2, obesi- dade, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperinsulinemia, doença ateroscle- rótica, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hiperten- são, envelhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer e acidente vascular cerebral, que inclui administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne-
cido um método para o tratamento de diabetes tipo 2 e distúrbios associados ao mesmo, que inclui administrar a um mamífero com necessidade do mes- mo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne- cido um método para o tratamento de dislipidemia e distúrbios associados à mesma, que inclui administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo com uma modalidade, os compostos da presente in- venção são úteis para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia.
De acordo com uma modalidade, os compostos da presente in- venção são úteis para o tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia, que incluem diabetes tipo 2, intole- rância à glicose, dislipidemia, hiperinsulinemia, doença aterosclerótica, sín- 20 drome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, enve- lhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer e acidente vascular cerebral.
De acordo com uma modalidade, os compostos da presente in- venção são úteis para o tratamento de diabetes tipo 2.
De acordo com uma modalidade, os compostos da presente in-
venção são úteis para o tratamento de dislipidemia.
Compostos representativos úteis no tratamento de distúrbios metabólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia, de acordo com a presente invenção são selecionados, porém sem limitação, dos se- guintes:
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami-
da, Ácido 3-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila)benzoico,
3-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfona- mida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetila benzenossulfona- mida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-cianobenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfonami-
da,
3,5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-metilbenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-metilbenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-(trifluorometila)benzenossulfo-
namida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benzenossulfo- namida,
4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida,
4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossulfo- namida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonami- da,
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenosulfona-
mida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida,
3,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benzenossul-
fonamida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,5-dimetoxibenzenossulfona- mida,
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4(trifluorometila)benzeno
sulfonamida, N-(4-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila)fenila)acetami-
da,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonami-
da,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfonami- da,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida,
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida,
3.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benzenossulfona- mida,
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benzenos-
sulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida,
4-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,6-difluorobenzenossulfonamida,
3.5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-flúor-4-metilbenzenossulfonami-
da,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida,
4-cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossulfonami- da,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida,
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-6-iIóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida,
2.4-Dicloro-N-[(2,4-diclorofenila)sulfonila]-N-[5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-
3-ila]-benzenossulfonamida:
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida,
5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilcarbamato de fenila,
Ácido 4-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilamino)-4-oxobutanoico, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos adequados úteis no tratamento de distúrbios meta- bólicos associados à resistência à insulina ou hiperglicemia, de acordo com a presente invenção são selecionados, porém sem limitação, dos seguintes:
2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da,
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfo-
namida,
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)pirídin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida,
3.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida,
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida,
ou
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Preparação dos compostos
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de compostos, da fórmula geral (I), Ar'
yS ,
n^^n„r'
R2
Fórmula (I)
em que:
Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída;
B é -O-, -S-, ou -NH-;
R1 é hidrogênio ou S(O)2R4;
R2 é S(O)2R41 C(O)OR51 ou C(O)(CH2)n-C(O)OR6;
R3 é halogênio, ciano, C(O)OR7, ou C(O)NR8R9;
R4 é arila;
R5 é (Ci-Ce)alquila ou arila;
R6 é hidrogênio, (CrC4)alquila, ou arila;
R7 é hidrogênio ou (CrC4)alquila;
R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila;
n é um inteiro de 1-3; e
seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula geral (I), de acordo com a invenção,
podem ser preparados por, ou por analogia com, métodos de síntese tradi- cionais, e especialmente de acordo com, ou por analogia com, o esquema 1.
Como mostrado no esquema 1, os compostos da presente in- venção podem ser preparados por reação de um composto de fórmula (II) 20 onde R3 é como definido acima e Hal é selecionado de flúor, cloro, bromo ou iodo com um composto de fórmula (III) onde Ar e B são como definidos aci- ma, na presença de um solvente tal como dimetila formamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, dioxano, ou acetonitrila, opcionalmente na pre- sença de uma base tal como carbonato de césio, carbonato de potássio, 25 carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou fluoroeto de potássio para dar o composto de fórmula (IV) onde Ar, B e R3 são como definidos acima. 0 grupo nitro do composto de fórmula (IV) é reduzido para o grupo amino correspondente para obter um composto de fórmula (V) onde Ar, B e R3 são como definidos acima. A redução do grupo nitro pode ser efe- tuada usando SnCI2 em um solvente tal como acetato de etila; ou usando Fe/HCI; ou na presença de hidrogênio gasoso e um catalisador tal como Pd- C, Rh-C, Pt-C; ou qualquer método adequado conhecido na técnica. Esquema 1
Hal
NO,
(II)
Ar-BH
(III) NO.
(IV)
O composto de fórmula (V) é ainda convertido no composto de fórmula (I) desejado onde R1 é H, R2 é -SO2R4 e Ar, B, R3 e R4 são como de- 10 finidos acima, por reação com um equivalente de Hal- SO2R4 onde Hal é re- presentado por flúor, cloro, bromo, ou iodo e R4 é como definido acima, na presença de piridina ou trietila amina como a base e um solvente seleciona- do de acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tetra- hidrofurano, ou dioxano.
O composto de fórmula (V) é convertido no composto de fórmula
(I) desejado onde R1 e R2 são -SO2R4 e Ar, B, R3 e R4 são como definidos acima, por reação com dois equivalentes de HaI-SO2R4 onde Hal é repre- sentado por flúor, cloro, bromo, ou iodo e R4 é como definido acima, a 45°C, na presença de trietila amina como a base e um solvente selecionado de acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tetra-hidro- furano, ou dioxano.
O composto de fórmula (V) também pode ser convertido no composto de fórmula (I) desejado onde R1 é H, R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OH e 5 Ar, B, n e R3 são como definidos acima, por refluxo com um anidrido [(CH2)n(CO)2O], na presença de um solvente selecionado de benzeno, tolue- no, tetra-hidrofurano, dioxano. O ácido de fórmula (I) pode ser convertido no éster onde R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR6 e Ar, B, n, R1, e R3 são como definidos acima e R6 é (CrC4)alquila ou arila, por reações tradicionais de esterificação 10 conhecidas na técnica.
O composto de fórmula (V) também pode ser convertido no composto de fórmula (I) desejado onde R1 é H, R2 é C(O)OR5 e Ar, B, R3, e R5 são como definidos acima, por refluxo com cloridrato de R5-Carbono, na presença de piridina ou trietila amina como a base e um solvente seleciona- 15 do de acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, ou dioxano.
Os compostos de fórmula geral (I), onde Ar, B, R1, R2 e R3 são como definidos, acima podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis por procedimentos tradicionais conhecidos na literatura.
Os compostos desta invenção podem ser preparados da manei-
ra ilustrada pelos exemplos funcionais em anexo. Os exemplos a seguir são dados para ilustrar a síntese de alguns compostos específicos da presente invenção e para exemplificar processos gerais. Por conseguinte, a seção de Exemplos a seguir não se destina de forma alguma a limitar o escopo da invenção contemplada.
EXPERIMENTAL
Lista de abreviações
HCI : ácido clorídrico;
POCI3 : oxicloreto fosforoso;
Cs2CO3 : carbonato de césio DCM : Diclorometano DMF : Dimetilformamida DMSO : Dimetila sulfóxido CPM : Contagens por minuto mpk : mg por kg. od : uma vez ao dia bid : duas vezes ao dia HEPES : ácido N-(2-hidroxietila)-piperazina-N'-2-etanossulfônico MP (DSC) : ponto de fusão (Calorimetria de Varredura Diferencial) CMC : Carbóxi metila celulose Preparação 1: 5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina Etapa i. 2-Hidróxi-3-cloro-5-nitro piridina
2-Hidróxi-5-nitro piridina (1 g, 7,14 mmols) foi adicionada aos poucos a 4,5 mL de HCI concentrado com agitação constante e em seguida aquecida até 50°C. À esta misturada foi adicionada uma solução de clorato de sódio (266 mg, 2,5 mmols) em água (4 mL). A reação foi mantida à mes- 15 ma temperatura por mais uma hora, e em seguida resfriada para 0°C. O pre- cipitado obtido foi filtrado, lavado com água e secado para obter a 2-hidróxi-
3-cloro-5-nitro piridina.
Rendimento: 850 mg (68,2 %); p.f.: 195-197°C; 1H RMN (DMSO- d6) δ: 8,36 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Etapa ii. 2,3-Dicloro-5-nitro piridina
Quinolina (0,3 mL, 2,34 mmols) foi adicionada a POCI3 (0,5 mL 4,68 mmols) a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura agitada foi adicionada 2-hidróxi-3-cloro-5-nitro piridina (816 mg, 4,68 mmols) (produ- to obtido na etapa i). A mistura reacional foi aquecida até 120°C por 2 horas, 25 resfriada para O0C seguido de adição de água gelada. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com água e secado para obter a 2,3-dicloro-5-nitro piridi- na.
Rendimento: 630 mg (70,3%); p.f.: 53°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,94 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,16 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Etapa iii. 3-(3-Cloro-5-nitro-piridin-2-ilóxi)-quinolina
Dimetilformamida seca (10 mL) foi adicionada à 3-hidroxiqui- nolina (459 mg, 3,16 mmols) com agitação. À solução agitada foi adicionado Cs2CO3 (1,03 g, 3,16 mmols) à temperatura ambiente. Depois de 30 minutos
2,3-dicloro-5-nitro piridina (610 mg, 3,16 mmols) obtida na etapa ii foi adicio- nada e a agitação continuou por mais 18 horas. O solvente foi removido a vácuo e à massa resultante foi adicionada água (20 mL), extraída com ace- tato de etila, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para obter a
3-(3-cloro-5-nitro-piridin-2-ilóxi)-quinolina bruta que foi purificada por croma- tografia em coluna (sílica gel, gradiente 10-30% acetato de etila em éter de pet para obter 0 composto do título.
Rendimento: 911 mg (96%); p.f.: 123-127°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,69 (t, 1H, J= 6,99), 7,82 (t, 1H, J = 6,89), 7,98 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,39 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,95 (d, 1H, 2,51 Hz), 9,03 (d, 2H, J = 2,5 Hz); MS: 302 (M+1).
Etapa iv. 5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina
A uma solução de 3-Cloro-2-quinolóxi-5-nitropiridina (2,51 g, 15 8,34 mmols) (obtida na etapa iii), em acetato de etila (50 mL) foi adicionado di-hidrato de cloreto estanoso (7,52 g, 33,36 mmols) à temperatura ambien- te. A agitação continuou por mais 18 horas. O solvente foi removido a vácuo e clorofórmio (50 mL) foi adicionado. À mistura agitada foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 1 N até ser obtida uma solução límpida. A ca- 20 mada orgânica foi separada e extraída com clorofórmio. A camada de cloro- fórmio foi lavada com salmoura e água sucessivamente, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (sílica gel, gradiente 30-50 % acetato de etila em éter de pet) para obter o composto do título.
Rendimento: 1,85 g (81,5%); p.f.: 156-159°C; 1H RMN (DMSO-
de), δ: 5,49 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 2,56 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,57 Hz), 7,60 (td, 1H, J = 8,07 e 1,19 Hz), 7,70 (td, 1H, J = 6,9 e 1,46 Hz), 7,85 (d, 1H, J =
2,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 7,4 e 1,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz); MS: 272 (M+1).
Preparação 2: 5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina
lsoquinolin-3-ol foi reagido com 2,3-dicloro-5-nitro piridina para obter 3-(3-cloro-5-nitropiridin-2-ilóxi)isoquinolina que foi ainda convertida em 5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina pelo procedimento descrito na preparação 1, etapa iii e iv.
1H RMN (CDCI3) δ: 5,49 (s, 2H), 7,21 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,51 (t, 0=1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J=7,2 Hz1 1H), 7,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H); MS (ES): 272 (M+1).
Preparação 3: 5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-amina
Quinolin-6-ol foi reagido com 2,3-dicloro-5-nitro piridina para ob- ter 6-(3-cloro-5-nitropiridin-2-ilóxi)quinolina que foi ainda convertida em 5- cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-amina pelo procedimento descrito na prepa- ração 1 etapa iii e iv.
1H RMN (DMSO-de) δ: 5,53 (s, 2H), 7,27 (brs, 1H), 7,37 (brs, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,81 (d, 1H); MS (ES):
272,05 (M+1).
Procedimento geral para a preparação de compostos de quinolina e isoquinolina
A uma solução agitada de amina (obtida na preparação 1, 2 ou 3) (1 mmol) em DCM, foi adicionada piridina (1-5 mmol) que foi seguida da adição de cloreto de benzenossulfonila substituída (1 mmol). A mistura rea- 20 cional foi agitada à temperatura ambiente (25°C). A mistura reacional foi dilu- ída usando DCM, lavada com água, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em coluna (sílica gel) para obter o composto desejado.
Os compostos do exemplo 1-44 e 46-48 foram preparados por este procedimento.
Procedimento geral para a formação de sal
Procedimento A: um composto de fórmula (I) foi dissolvido em uma mistura 1:1 dos solventes acetato de etila e DCM. À solução límpida, 1 equivalente do ácido correspondente (tal como ácido toluenossulfônico, áci- 30 do metanossulfônico, ou ácido benzenossulfônico) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30-45 minutos à temperatura ambiente (25°C). O sal foi re- movido por filtração e caracterizado por 1H RMN e MP (DSC). Procedimento B: um composto de fórmula (I) foi dissolvido em etanol (foram necessários um grande excesso e aquecimento para obter uma solução límpida). À solução límpida, 1 equivalente do ácido correspon- dente (tal como ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ou ácido 5 benzenossulfônico) foi adicionado. Depois de refluxar por 3 horas, o solvente foi removido e o sal obtido foi caracterizado por 1H RMN e MP (DSC). Exemplo 1
2,4'Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfo-
namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 2,4-dicloro benzenossulfonila.
p.f.: 203°C - 205°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,50-7,57 (m, 3H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,84-7,87 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 11,06 (s, 1H); MS (ES): 479,9 (M-1).
Sal de mesilato
p.f.: 211°C - 213°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,33 (s, 3H), 7,64-
7.56 (m, 3H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
Sal de sódio
O composto do exemplo 1 (250 mg, 0,522 mmol) foi dissolvido em uma quantidade excessiva (40-50 mL) de metanol e a mistura reacional foi aquecida a 60°C para dar uma solução límpida. À solução agitada, 1,0 equivalente de hidróxido de sódio foi adicionado como uma solução em me- 25 tanol. A solução foi refluxada por 2 - 3 horas. Depois de terminada a reação, o solvente foi removido e secado.
p.f.: 2910C - 293°C; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,52 (s, 1H), 7,60-
7.57 (dd, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
Exemplo 2
Ácido 3-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila) ben- zoico O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e ácido 3-(clorossulfonila)benzoico.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,56-7,62 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 4H), 7,91-7,99 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,78 (s, 1H); MS (ES): 456 (M+1), 454 (M-1).
Exemplo 3
3-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenos-
sulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 3-cloro-4-metilbenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,38 (s, 3H), 7,56-7,65 (m, 4H), 7,74-7,83 (m, 4H), 7,94 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); MS (ES): 458,02 (M-1).
Exemplo 4
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetila benzenossul- fonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,24 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,54 (s, 3H),
7,05 (s, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,77 (s, 1H); MS (ES): 454,08 (M+1).
Exemplo 5
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-cianobenzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-cianobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,59-7,64 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,94-7,97 (m, 3H), 8,08-8,14 (m, 3H), 9,09 (s, 1H), 10,94 (s, 1H); MS (ES): 435,0 (M-1).
Exemplo 6
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridm-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfo-
namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 3,5-dimetilbenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,33 (s, 6H), 7,3 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,07 (s, 1H); MS (ES): 440,15 (M+1). Exemplo 7
3,5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfo-
namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 3,5-diclorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,61 (m, 2H), 7,77-7,85 (m, 5H), 7,97 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,19 (s, 1H), 10,90 (s, 1H); MS (ES): 479,97(M+1). Exemplo 8
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-metilbenzenossulfona- mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 2-metilbenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,62 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,12 (d, 1H),
9,06 (s, 1H), 10,82 (s, 1H); MS (ES): 426,11 (M+1).
Exemplo 9
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-metilbenzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 3-metilbenzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-de) δ: 2,73 (s, 3H), 7,49 (d, 2H), 7,58-7,63 (m, 4H), 7,71- 7,82 (m, 3H), 7,95 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); MS (ES): 426,11 (M+1).
Exemplo 10
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-(trifluorometila)benze- nossulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 3-(trifluorometila) benzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,57-7,62 (m, 2H), 7,72-7,87 (m, 4H), 7,92
(d, 1H), 8,03-8,12 (m, 4H), 9,06 (s, 1H), 10,80 (s, 1H); MS (ES): 480,04 (M+1).
Exemplo 11
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benze- nossulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-(trifluorometila)benzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,57-7,62 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 1H), 7,98 (m, 4H), 8,11 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,90 (s, 1H); MS (ES): 478,0 (M-1).
Exemplo 12
4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-clorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,56-7,62 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,72-7,81 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); MS (ES): 444,0 (M-1).
Exemplo 13
4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenos- sulfonamida
0 composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-cloro-2-fluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,48 (d, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 3H), 7,83-7,87 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,08 (s, 1H); MS (ES): 462,0 (M-1).
Exemplo 14
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfo- namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 2,4-difluorobenzeno -1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,28 (dt, 1H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); MS (ES): 448,08 (M+1).
Exemplo 15
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenos-
sulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,41 (dt, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,72-7,77 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,09-8,14 (m, 2H), 9,05 (s, 1H), 11,08 (s, 1H); MS (ES): 461,95 (M-1).
Exemplo 16
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,33 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,54-7,57 (m, 2Η), 7,59-7,70 (m, 2Η), 7,73-7,90 (m, 3Η), 7,91 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); MS (ES): 424,02 (M-1).
Exemplo 17
3,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfo- namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 3,4-dicloro-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,57-7,62 (m, 2H), 7,79-7,94 (m, 5H), 7,97 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,80 (s, 1H); MS (ES): 477,92 (M-1). Exemplo 18
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benze-
nossulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-(trifluorometóxi)benzeno-1-sulfonila.
1H RMN (CDCI3) δ: 7,25-7,32 (m, 2H), 7,47 (s, 3H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,72 (t, 1H), 7,80-7,85 (m, 3H), 7,85-8,03 (m, 2H), 9,10 (s, 1H); MS (ES): 493,98 (M-1).
Exemplo 19
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,5-dimetoxibenzenossul-
fonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 2,5-dimetoxibenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (CDCI3) δ: 3,78 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,04-
7,08 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,79- 7,81 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 9,01 (s, 1H); MS (ES): 472,11 (M+1).
Exemplo 20
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4(trifluorometila) benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometila) benzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,57-7,62 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 11,28 (s, 1H); MS(ES): 511,92 (M-1).
Exemplo 21
N-(4-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila) fenila)ace- tamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-acetamidobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,06 (s, 3H), 7,56-7,62 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 4H), 7,76-7,78 (m, 3H), 7,93 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); MS (ES): 466,98 (M-1).
Exemplo 22
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxí)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossul-
fonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 3,35 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,59-7,76 (m, 5H), 7,94 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 10,45 (s, 1H); MS (ES): 469,98 (M-1).
Exemplo 23
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossul- fonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 2,4-dimetoxibenzeno -1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 3,81 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,59-6,67 (m,
2H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,68-7,81 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,04 (s, 1H); MS (ES): 472,11 (M-1). Exemplo 24
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfo-
namida
0 composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-metoxibenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 3,81 (s, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,73 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); MS (ES):
442,08 (M+1).
Exemplo 25
N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfna-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na pre- paração 2) e cloreto de 4-fluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,43 (br s, 2H), 7,57 (br s, 2H), 7,83-7,93 (m, 5H), 8,11 (m, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); MS (ES): 430,08 (M+1). Exemplo 26
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonami- da
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 4-metoxibenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,72-7,75 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 10,44 (s, 1H); MS (ES): 440,06 (M-1).
Exemplo 27
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 2,4-diclorobenzeno-1-sulfonila. 1H RMN (DMSO-Cl6) δ: 7,59-7,64 (m, 2Η), 7,71-7,76 (m, 3Η), 7,90-7,94 (m, 2Η), 8,00 (d, 1 Η), 8,03 (d, 1 Η), 8,15 (d, 1Η), 8,77 (d, 1H), 11,05 (s, 1H); MS (ES): 479,98 (M+1).
Exemplo 28
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,3 (s, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,59-7,75 (m, 6H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (ES): 424,09 (M-1), 426,08 (M+1).
Exemplo 29
3,4-Dicloro~N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 3,4-diclorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,62 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,93-7,95 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); MS (ES): 479,89 (M+1).
Exemplo 30
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfo-
namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d m, 1H), 7,62 (t, 1H),), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,92 (d, 1H),
8,02 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 10,40 (s, 1H); MS (ES): 469,98 (M-1). Exemplo 31
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfo-
namida O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 2,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,57 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,58-7,75 (m, 5H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,23 (s, 1H);MS (ES): 470,02 (M-1).
Exemplo 32
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benzenos-
sulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 4-trifluorometoxibenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,56-7,64 (m, 3H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,86-7,94 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,74 (s, 1H); MS (ES): 493,99 (M-1).
Exemplo 33
2-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)
benzeno-sulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 2-cloro-4-(trifluorometila)benzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,60 (s, 1H), 7,72-7,77 (m, 3H), 7,90 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,13-8,20 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), 11,21 (s, 1H); MS (ES): 513,99 (M+1). Exemplo 34
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfo- namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)píridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 2,4-difluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,23-7,29 (dt, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H),
7,70-7,78 (m, 3H), 7,86-7,94 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,99 (s, 1H); MS (ES): 445,92 (M-1). Exemplo 35
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 4-fluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 7,12 (d, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,57-7,62 (m, 2H), 7,68-7,78 (m, 3H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); MS (ES): 429,95 (M+1).
Exemplo 36
4-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 4-clorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,58-7,66 (m, 4H), 7,70-7,76 (m, 4H), 7,91 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,97 (s, 1H); MS (ES):
446,00 (M+1).
Exemplo 37
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-difluorobenzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 3,4-difluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,61-7,69 (m, 3H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,71 (s, 1H); MS (ES): 448,03 (M+1).
Exemplo 38
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,6-difluorobenzenossulfo-
namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 2,6-difluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,29 (t, 2H), 7,60 (dt, 1H), 7,70-7,75 (m, 2Η), 7,81 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 11,27 (s, 1H); MS (ES): 448,03 (M+1).
Exemplo 39
3,5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona- mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 3,5-diclorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,64 (d, 1H), 7,74-7,78 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,79 (s, 1H); MS (ES): 479,94 (M+1).
Exemplo 40
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-flúor-4-metilbenzenossulfo-
namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(quinolin-3-ílóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 3-flúor-4-metilbenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,28 (s, 3H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 10,65 (s, 1H); MS (ES): 444,04 (M+1).
Exemplo 41
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 3,5-dimetilbenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,31 (s, 6H), 7,29 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,71-7,78 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,17(d, 1H), 8,79 (d, 1H), 10,51 (s, 1H); MS (ES): 440,06 (M+1).
Exemplo 42
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetilbenzenossulfo-
namida O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 2,4,6-trimetilbenzeno-l-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 2,31 (s, 3H), 2,50 (s, 6H), 7,04 (s, 2H), 7,62-7,66 (m, 3H), 7,71 (dt, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,52 (s, 1H); MS (ES): 454,09 (M+1).
Exemplo 43
4-cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossul-
fonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6-
(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de 4-cloro-2-fluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,44 (dd, 1H), 7,58 (dt, 1H), 7,70-7,80 (m, 5H), 7,86 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 11,03 (s, 1H);MS (ES): 464 (M+1).
Exemplo 44
N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 1) e cloreto de benzenossulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,57-7,76 (m, 9H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,59 (s, 1H); MS (ES): 411,99 (M+1). Exemplo 45
2,4-Dicloro-N-[(2,4-diclorofenila)sulfonila]-N-[5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi) piridin-3-ila]-benzenossulfonamida
Diclorometano seco (15 mL) foi adicionado a 5-Cloro-6-(quinolin-
3-ilóxi)-piridin-3-ila amina (250 mg, 1 mmol) obtida na preparação 1. À solu- ção agitada foi adicionado cloreto de 2,4-diclorobenzenossulfonila (492 mg,
2,2 mmols) seguido da adição de trietilamina (2,2 mmols). A mistura reacio- nal foi então mantida a 45°C por 15 horas, resfriada para a temperatura am- biente (25°C) e diluída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar o produto bruto, que foi ainda purificado por cromatografia em coluna sílica-gel.
Rendimento: 483 mg (76 %); 1H RMN (CDCI3) δ: 7,47(dd, 2H); 7,54(d, 2H); 7,59(td, 1H); 7,72(ddd, 1H); 7,84(d, 1H); 7,86(d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,00(d, 1H); 8,14(m, 3H), 8,82(d, 1H).
Exemplo 46
2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona-
mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-6-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 3) e cloreto de 2,4-diclorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 7,55-7,70 (m, 3H), 7,77-7,92 (m, 4H),
8,03-8,06 (m, 2H), 8,31 (m, 1H), 8,88 (m, 1H), 11,15 (m, 1H); MS (ES): 479,9 (M+1).
Exemplo 47
N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfo-
namida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-6-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 3) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,83-7,96 (m, 5H), 8,31 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,70 (s, 1H); MS (ES): 472,07 (M+1)
Exemplo 48
N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfona- mida
O composto do título foi preparado por reação de 5-cloro-6- (quinolin-6-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na prepa- ração 3) e cloreto de 2,4-difluorobenzeno-1-sulfonila.
1H RMN (DMSO-de) δ: 6,97-7,17 (m, 1H), 7,27-7,55 (m, 1H),
7,66-7,74 (m, 1H), 7,86-7,99 (m, 3H), 8,08 (t, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 11,20 (brs, 1H); MS (ES): 448,04 (M+1). Exemplo 49
5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilcarbamato de fenila
O composto do título foi obtido por reação de 5-cloro-6-(quinolin-
3-ilóxi)piridin-3-amina (obtida pelo procedimento descrito na preparação 1) com cloridrato de fenila carbono.
1H RMN: (DMSO-de) δ: 10,59 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (dt, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,23 (d, 2H).
Exemplo 50
Ácido 4-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilamino)-4-oxobutanoico
5-Cloro-6(quinolin-3-ilóxi)-piridin-3-ila amina (1 mmol) (obtida pelo procedimento descrito na preparação 1) foi dissolvida em tolueno com aquecimento. À solução límpida foi adicionado anidrido succínico (1 mmol) e a mistura foi refluxada a 120°C por 6 horas. O solvente foi evaporado e o 15 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto do título.
1H RMN: (DMSO-de) δ: 12,14 (brs, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (m, 4H), 7,64 (d, 2H), 2,48 (m, 4H).
FARMACOLOGIA
A eficácia dos presentes compostos pode ser determinada da
maneira descrita abaixo. Os ensaios farmacológicos exemplificados foram realizados com os compostos da presente invenção e seus sais farmaceuti- camente aceitos.
Modelo in vitro apresentando resistência à insulina (ensaio de IR)
Exemplo 51
O ensaio foi executado como na referência, British Journal of Pharmacology, 130, 351-58, 2000, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para ensinar o ensaio.
A solução de composto de teste (10 μΜ/mL) foi preparada em
DMSO.
Rosiglitazona (0,1 μΜ in DMSO) foi usada como padrão de refe- rência. A diferenciação em adipócitos foi induzida pelos métodos co- nhecidos descritos abaixo (Vide, também, J. Biol. Chem., 260, 2646-2652, 1985, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para ensi- nar diferenciação em adipócitos).
Meio de cultura contendo 0,5 nM de 1-metil-3-isobutilxantina
(IBMX), 0,25 μΜ de dexametasona, 5 μ9/ ml de insulina (bovina/humana), 10 mM de tampão HEPES e soro bovino fetal (FBS) a 10% em volume em meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) foi usado para diferenciação.
Fibroblastos 3T3 L1 foram semeados em placas de 24 ou 6 compartimentos a uma densidade de 0,5-2x104 células/compartimento e fo- ram deixados atingir a confluência máxima.
Os fibroblastos confluentes foram expostos ao meio de cultura por 2 dois dias. Depois desse período, foi usado meio de cultura fresco (DMEM) contendo somente insulina, FBS a 10% foi adicionado e cultivado 15 por 4 dias com troca do meio a cada 2 dias. Depois de 7 dias as culturas receberam DMEM contendo FBS a 10% sem exposição à insulina. Ao final de 8 a 10 dias, mais de 95% das células ficaram diferenciadas nos adipóci- tos.
Os adipócitos maduros foram expostos à dexametasona, 100 nM 20 adicionados em etanol, em meio de cultura e incubados por 2 dias. No ter- ceiro dia, uma solução de composto de teste foi adicionada junto com meio contendo 100 nM de dexametasona por 4 dias com uma troca no meio a ca- da 2 dias. O veículo de controle continha 1 % v/v de DMSO. Rosiglitazona foi usada como padrão de referência e foi adicionada a uma concentração de 25 0,1 μΜ em DMSO, junto com meio contendo 100 nM de dexametasona por 4 dias com uma troca no meio a cada 2 dias. Depois de um período total de 6 dias, as células foram processadas para avaliar a absorção de glicose da seguinte maneira.
Os adipócitos resistentes à insulina foram expostos a DMEM livre de soro contendo 0,1% de albumina sérica bovina por 3 a 4 horas a 37°C em uma atmosfera de CO2. O composto de teste também esteve pre- sente durante este período. Depois de 3 a 4 horas, o meio foi aspirado e substituído por tampão fosfato de Krebs Ringer (KRP) a pH 7,4 e por insulina humana/suína, 200 nM. As células foram incubadas por 30 minutos a 37°C. Ao final de 30 minutos, 0,05 ou 0,1 μΟΐ de 14C-2-desoxiglicose foi adicionado a cada compartimento de placas de 24 ou 6 compartimentos, respectivamen- te, e foi incubado por exatamente 5 minutos. Depois de exatamente 5 minu- tos, as placas foram transferidas para bandejas de gelo e o meio foi rapida- mente aspirado. A camada de células foi lavada duas vezes com solução salina tamponada com fosfato gelada, (PBS), pH 7,4. Por fim a camada de células foi Iisada com 10 μΙ de dodecila sulfato de sódio a 0,1 % (SDS) e a radioatividade do Iisado de células foi determinada em um contador de cinti- lação líquida. A absorção de glicose inespecífica foi analisada em comparti- mentos expostos à citocalasina B, um inibidor do transporte de glicose. Os compostos que mostraram aumento estatisticamente significativo em trans- porte/absorção de glicose expresso como CPM/compartimento acima do nível nas células expostas a veículo de insulina são considerados ativos nes- te ensaio. O limite de corte para atividade neste ensaio de IR foi definido como o aumento 1,50 vez de veículo, valor de ensaio de 1,0 para o veículo. A atividade também foi expressa como % de Rosiglitazona, que é usada como padrão de referência para comparação. A análise estatística foi efetu- ada usando o teste t não pareado.
Os resultados estão resumidos na tabela 1.
Tabela 1: Atividade dos compostos em um modelo de resistência à insulina
N0 de Composto do Fator de atividade* % de Rosiglitazona** Série exemplo N0 Rosiglitazona 2,60 ±0,1 100 01 1 2,41 ± 0,06 78,75 ± 3,55 02 3 2,30 ±0,16 52 ±6,5 03 5 2,41 ±0,12 55,1 ±4,8 04 13 1,40 ±0,07 19,5 ±3,51 05 15 1,70 ±0,02 45,25 ± 1,04 06 16 1,60 ±0,13 38,47 ± 7,98 07 17 1,26 ±0,02 21,20 ±1,5 08 18 1,77 ±0,10 65 09 19 1,67 ±0,13 50 ± 10,12 20 2,40 ± 0,68 36,7 ± 0,96 11 22 1,76 ±0,58 15,8 ±1,8 Tabela 1: continuação
N0 de Composto do Fator de atividade* % de Rosiglitazona** Série exemplo N0 12 24 1,80 ±0,32 46,2 ± 23,8 13 26 2,19 ±0,09 66,48 ± 5,26 14 27 2,01 ± 0,23 57 ± 15,64 28 2,60 ± 0,17 71,77 ±7,48 16 29 2,01 ± 0,09 76 ±6,11 17 30 1,84 ±0,02 62,51 ± 1,0.,12 18 33 2,58 ±0,11 68,59 ± 4,81 19 34 1,70 ±0,08 43,59 ± 4,77 35 2,44 ± 0,08 62,36 ±3,51 21 45 2,13 ± 0,04 59,5 ± 2,26 22 48 1,82 ±0,13 36,7 ± 7,3 * fator de atividade em relação ao veículo ** comparação com Rosiglitazona
Conclusão: Os compostos representativos da presente invenção
mostraram atividade de sensibilização à insulina em absorção de glicose crescente no modelo de resistência à insulina.
Exemplo 52
(a) Ensaio de transativação de PPARy humano
O ensaio foi executado como na referência, Biochem. Bio- phys. Res. Comm. 175:865-871, 1991, cuja descrição está aqui incorpo- rada a título de referência para ensinar o ensaio.
A atividade de PPARy humano foi avaliada por transativação usando um gene repórter de luciferase. O plasmídio repórter de pBL-TK- Iuciferase A0X-3X PPRE-TK-LUC contém três cópias de acila CoA oxidase 15 PPRE de rato clonado a montante do promotor para timidina quinase (TK) do vírus do herpes simples mínimo. cDNA de PPARy humano de comprimento integral foi clonado no vetor de expressão pSG5 (Stratagene, Lo Jolla, CA).
Células HEK293 foram semeadas em placas de 24 comparti- mentos e cultivadas em DMEM suplementado com 10% (v/v) de FCS. De- 20 pois de 24 horas, elas foram transfectadas com 100 ng de receptor de hP- PARy e 300 ng de construção repórter AOX-3X PPRE-LUC por comparti- mento usando o reagente de transfecção Fugen 6 (Roche, Indianapolis, IN). Compostos de teste ou Rosiglitazona (dissolvida em DMSO) foram adiciona- dos 24 horas depois da transfecção. O controle foi 0,1% de DMSO. Depois de 48 horas, a atividade de transativação foi determinada pelo ensaio de Iuciferase usando o reagente Steady Glow (Promega, Madison, Wl). Os re- sultados estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 2: Atividade do composto 1 no ensaio de transativação de PPAR humano
Composto do exemplo N0 Atividade de PPARy (% de rosiglitazona) Rosiglitazona 100 1 23 26 19,3 (b) Ensaio de PPARy de camundongo
O ensaio foi executado como na referência, Blood, 104(5),1361- 8, 2004, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para en- sinar o ensaio.
Fibroblastos 3T3-L1 foram semeados em placas de 6 comparti- mentos a uma densidade de 4 x 104 células/compartimento e cultivados em DMEM contendo 10% de soro de bezerro. Depois de 4 a 5 dias, quando as células ficaram confluentes, cada composto de teste foi adicionado (de um 15 estoque a 20 mM em DMSO) até a concentração final de 50 μΜ em DMEM suplementado com 10% de FCS. Rosiglitazona foi adicionada (de um esto- que a 10 mM) até uma concentração final de 10μΜ. As placas foram incuba- das por 72 horas a 37°C em uma incubadora de CO2 com meio fresco con- tendo substâncias de teste adicionadas depois das 48 primeiras horas. De- 20 pois de 72 horas, o meio foi removido; a camada de células foi lavada e pro- cessada para avaliar o ensaio de PPARy conforme as instruções do fabri- cante (Active Motif, North America, Califórnia, EUA). A ativação de PPARy foi determinada usando o ensaio ELISA de 96 compartimentos conforme o manual de instrução (TransAM PPARy. Active Motif, Cat .40196). A leitura do 25 ensaio foi a saída de absorvência do espectrofotômetro para o ensaio de PPARy de camundongo. A saída de dados de luminescência foi registrada para o ensaio de PPARy humano.
A atividade de um composto foi expressa como a atividade rela- tiva comparada à Rosiglitazona, o composto de referência usado como con- trole positivo. Os resultados estão resumidos na Tabela 3.
Tabela 3 : Atividade do composto 1 no ensaio de PPAR de camundongo
Composto do exemplo N0 Atividade de PPARy (% de rosiglitazona) Rosiglitazona 100 1 12,4 0 16 18,85 17 12,57 8,18 34 8,17 Conclusão: Nos ensaios de seletividade para PPARy humano e de camun- dongo, os compostos da presente invenção não apresentaram qualquer ati-
vação de PPARy.
Experiências biológicas in vivo
Nota: Todos os procedimentos experimentais com animais foram aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais.
Os compostos que se mostraram ativos no exemplo 51 foram submetidos à avaliação in vivo em modelos animais de resistência à insulina.
Exemplo 53
Triagem em camundongos db/db BL/6J
O protocolo foi executado como nas referências.
1. Metabolism, 53(12), 1532-1537, 2004.
2. American Journal of Hypertension, 17(5), Supplement 1,
S32, 2004.
As descrições destas duas referências estão incorporadas a títu- lo de referência para ensinar o protocolo.
A triagem de compostos foi baseada em sua capacidade de re- duzir os níveis de glicose plasmática em camundongos db/db BL/6J geneti- camente diabéticos.
Camundongos db/db machos (adquiridos na Animal House of Nicholas Piramal Research Centre, Goregaon, Mumbai, índia) foram usados para este estudo (peso corporal na faixa de 30 a 40 g e idade de 6 a 8 se- 25 manas) e foram mantidos oito por gaiola em gaiolas individualmente ventila- das à temperatura (22 ±1°C) e umidade (45 ± 5%) controladas. Comida e água foram oferecidas ad Iibitum durante a estadia no laboratório, exceto por quatro horas de jejum antes da coleta de amostra de sangue. Um ciclo de 12 horas de Iuz e escuridão foi observado durante todo o período de estudo.
Depois de 4 horas de jejum amostras de sangue foram coletadas dos camundongos. Os camundongos que apresentaram níveis de glicose plasmática entre 300 e 500 mg/dl foram divididos em grupos (8 a 10 por gru- po) de modo que os níveis médios de glicose plasmática e a variação no grupo, para cada grupo, são praticamente os mesmos. Depois de serem a- grupados, os camundongos nos respectivos grupos receberam tratamento com veículo de CMC 0,5%, composto tradicional ou compostos de teste por dias. Rosiglitazona foi usada como padrão de referência.
Depois de 4 horas de jejum, os camundongos foram anestesia- dos usando isoflurano (anestésico de inalação), e amostras de sangue foram coletadas pelo plexo retro-orbital. As amostras de sangue coletadas foram centrifugadas a 7000 rpm por 10 minutos a 4 0C; o plasma separado foi usa- do para estimar a glicose plasmática usando kits de diagnótico (Diasys, Ale- manha). Os níveis de glicose plasmática dos grupos tratados foram normali- zados com grupo de controle usando a seguinte fórmula, que considerou as mudanças no grupo de controle.
A fórmula usada para normalização foi
*: {1- (Proporção dos níveis médios de glicose plasmática do grupo de controle no dia 10 ao dia 0) / (Proporção dos níveis de glicose plasmática do grupo tratado no dia 10 ao dia 0)}x100.
Os resultados estão resumidos na tabela 4. Tabela 4: Redução nos níveis de glicose plasmática em camundongos db/db BL/6J geneticamente diabéticos N0 de série Compostos testados em camundongos db/db Rosiglitazona testada em camundongos db/db Composto do exemplo N0 Dose (10 dias) Normalização com controle* Dose (10 dias) Normalização com controle* 01 1 150 mpk od 43,2±15,7 10 mpk od 93,8 ±22,7 02 24 150 mpk od Inativo 10 mpk od 55,0+11,4 03 26 100 mpk bid 41,90 ± 3,84 5 mpk bid 54,52 ± 4,92 04 30 50 mpk bid 76,2+19,2 5 mpk bid 107,9±15,1 05 34 50 mpk bid 57,2+19,1 5 mpk bid 83,6±12,8 Fórmula usada para normalização:
*: {1- (Proporção dos níveis médios de glicose plasmática do grupo de controle no dia 10 ao dia 0) / (Proporção dos níveis de glicose plasmática do grupo tratado no dia 10 ao dia 0)}x100. Conclusão: Os compostos representativos da presente invenção ap re sentaram atividade redutora de glicose significativa no modelo animal de diabetes.
Exemplo 54
Avaliação dos níveis lipídicos (dislipidemia)
O ensaio foi executado como na referência, Metabolism, 49 (1), 22-31, 2000, cuja descrição está aqui incorporada a título de referência para ensinar o ensaio.
Sete grupos de camundongos db/db machos (8 animais por gru- 10 po) foram usados. Os animais foram medicados por via oral duas vezes ao dia (bid) por um período prolongado de quinze dias, ou com o veículo ou com o composto 1 (5 mpk, 25 mpk, 50 mpk, 100 mpk e 200 mpk) ou com o fármaco de referência, Rosiglitazona (5 mpk). O peso corporal foi medido todos os dias. No dia 15, os animais ficaram sem comida por 4 horas depois 15 da administração da última dose. Sangue foi coletado ao final do período de 4 horas usando capilares heparinizados por uma punção retro-orbital. As amostras de plasma foram analisadas quanto à glicose, triglicerídeos, coles- terol, usando o analisador automático.
O composto do exemplo n° 1 mostrou capacidade redutora de 20 triglicerídeos nos camundongos db/db em todas as doses testadas. O com- posto causou reduções nos triglicerídeos plasmáticos variando de 28% a 42% com as doses mais altas induzindo reduções maiores. A Rosiglitazona, no mesmo estudo, causou uma redução de 40% nos níveis de triglicerídeos plasmáticos.
O composto do exemplo n° 1 testado em doses maiores que 50
mpi', induziu uma redução de 26% nos níveis de colesterol. A Rosiglitazone baixou os níveis de colesterol em uma proporção semelhante de 27%.
Conclusão: Em camundongos db/db, o composto do exemplo n°
1 foi tão eficaz quanto a Rosiglitazona, em termos de abaixar os níveis lipídi- cos.
Deve ser observado que, conforme usado neste relatório e nas reivindicações anexas, as formas singulares, "um", "uma", e "o/a" incluem os referentes plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Portanto, por exemplo, referência a uma composição contendo "um compos- to" inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Também deve ser obser- vado que termo "ou" geralmente é empregado no sentido de incluir "e/ou" a menos que o contexto indique claramente o contrário.
Todas as publicações e pedidos de patente neste relatório são indicativos do nível de conhecimento técnico no campo a que esta invenção se refere.
A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. No entanto, deve ficar entendido que mui- tas variações e modificações podem ser feitas dentro do espírito e escopo da invenção.

Claims (33)

1. Composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 57</formula> Fórmula (I) em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é -O-, -S-, ou -NH-; R1 é hidrogênio ou S(0)2R4; R2 é S(O)2R41 C(O)OR51 ou C(O)(CH2)n-C(O)OR6; R3 é halogênio, ciano, C(O)OR7, ou C(O)NR8R9; R4 é arila substituída ou não-substituída; R5 é (Ci-Ce)alquila ou arila substituída ou não-substituída; R6 é hidrogênio, (C-i-C^alquila, ou arila substituída ou não- substituída; R7 é hidrogênio ou (CrC4)alquila; R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou (Ci-Ce)alquila; n é um inteiro de 1-3; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é -O-; R1 é H; R2 é S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é fenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3,5- dimetil- fenila, 2,4,6- trimetilfenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, 3-flúor-4 -metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 2,4-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 4-metoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 4-fluorofenila, 2,4- difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 2- flúor-4-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5- diclorofenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 2-cloro-4- fluorofenila , 4-cianofenila, ácido fenil-3-carboxílico [fenil-3-COOH], ou 4- acetamidofenila [CH3CONH-fenila]; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde Ar é isoquinolin-3-ila; B é -O-; R1 é H; R2 é -S(O)2 R4; R3 é cloro; R4 é 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2,4,6- trimetilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 4-metoxifenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 4-clorofenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfe- nila,4-trifluorometilfenila, 2-flúor-4-clorofenila; 4-cianofenila, ácido fenil-3-car- boxílico [fenil-3-COOH] ou 4-acetamidofenila [CHbCONH-fenila]; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde Ar é quinolin-3-ila; B é -O-; R1 é H; R2 é -S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é fenila, 4-metilfenila, 3,5-dimetilfenila, 2,4,6-trimetilfenila, 3- flúor-4-metilfenila, 2,4-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-metoxifenila, 4-tri- fluorometoxifenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 3,4-di- fluorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2-cloro-4-trifluorometilfenila, ou 2-flúor-4-clorofenila; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5.Composto deacordo com a reiwindicão 1 ou 2,onde Ar é quinolin-6-ila; B é -O-; R1 é H; R2 é -S(O)2R4; R3 é cloro; R4 é 3,4-dimetoxifenila, 2,4-difluorofenila, ou 2,4-diclorofenila; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é-O-,-S-, ou-NH-; R1 é S(O)2R4; R2 é S(O)2R4,, R3 é halogênio; R4 é arila substituída; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 6, em que Ar é quinolin-3-ila; B é -O-; R1 é S(O)2R4; R2 é S(O)2R4;, R3 é cloro; R4 é 2,4-diclorofenila; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é -O-, -S-, ou -NH-; R1 é H; R2 é C(O)OR5; R3 é halogênio; R5 é (C1-C6)alquila ou arila substituída ou não-substituída; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 8, em que Ar é quinolin-3-ila; B é -O-; R1 éH; R2 é C(O)OR5; R3 é cloro; R5éfenila; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é -O-, -S-, ou -NH-; R1 é H; R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR6; R3 é halogênio; R6 é hidrogênio, (Ci-C4)alquila, ou arila substituída ou não- substituída; n é um inteiro de 1-3; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 10, em que Ar é quinolin-3-ila; B é -O-; R1 éH; R2 é C(O)(CH2)2-C(O)OR6; R3 é cloro; R6 é hidrogênio; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o composto é: 2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da, Ácido 3-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila)benzoico, 3-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetila benzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-cianobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfonami- da, 3.5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-metilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-metilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-(trifluorometila)benzenossulfo- namida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benzenossulfo- namida, 4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, 4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossulfo- namida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonami- da, 2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfo- namida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida, 3,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benzenossul- fonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,5-dimetoxibenzenossulfonami- da, 2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4(trifluorometila)benze- nossulfonamida, N-(4-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila)fenila)acetami- da, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida, 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida, 3.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(qüinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benzenossulfona- mida, 2-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benzenos- sulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida,4-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,6-difluorobenzenossulfonamida, 3.5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-flúor-4-metilbenzenossulfonami- da, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinorm-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida, 4-cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossulfonami- da, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinoiin-6-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, 2,4-Dicloro-N-[(2,4-diclorofenila)sulfonila]-N-[5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin- 3-ila]-benzenossulfonamida, 5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilcarbamato de fenila, Ácido 4-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilamino)-4-oxobutanoico; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que o composto é: 2,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da, 2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfo- namida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida, 3,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1: <formula>formula see original document page 64</formula> Fórmula (I) em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é -O-, -S-, ou -NH-; R3 é halogênio, ciano, C(O)OR7 ou C(O)NR8R9; R7 é hidrogênio ou (CrC4)alquila; R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)alquila; R1 é H, R2 é S(O)2R41 e R4 é arila substituída ou não-substituída, que compreende: a) reagir um composto de fórmula geral (II); <formula>formula see original document page 64</formula> Fórmula (II) em que Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo com um composto de fórmula (III): Ar-BH; na presença de uma base tal como carbonato de césio, para obter um composto de fórmula geral (IV); <formula>formula see original document page 64</formula> Fórmula (IV) b) submeter o nitro composto de fórmula (IV) acima à redução para obter um amino composto correspondente de fórmula geral (V); <formula>formula see original document page 65</formula> Fórmula (V) c) reagir o amino composto de fórmula geral (V) com um e- quivalente de HaI-SO2R4 em que Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo, na pre- sença de uma base para obter o composto de fórmula (I); e, d) opcionalmente, converter o composto resultante em um sal farmaceuticamente aceitável.
15. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1: <formula>formula see original document page 65</formula> Fórmula (I) em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é -O-, -S-, ou -NH-; R3 é halogênio, ciano, C(O)OR7OuC(O)NR8R9; R7 é hidrogênio ou (CrC4)alquila; R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou (CrC6)alquila; R1 e R2 são S(O)2R41 e R4 é arila substituída ou não-substituída que compreende: a) reagir um composto de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 65</formula> Fórmula (II) em que Hal é F, Cl, Br, ou I, com um composto de fórmula (III): Ar-BH, na presença de uma base tal como carbonato de césio, para obter um compos- to de fórmula geral (IV); <formula>formula see original document page 66</formula> Fórmula (IV) b) submeter o nitro composto de fórmula (IV) acima à redução para obter um amino composto correspondente de fórmula geral (V); Fórmula (V)<formula>formula see original document page 66</formula> c) reagir o amino composto de fórmula geral (V) com dois equivalentes de HaI-SO2R4 em que Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo, a 45°C, na presença de trietila amina como uma base, para obter o composto de fórmula (I); e, d) opcionalmente, converter o composto resultante em um sal farmaceuticamente aceitável.
16. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1: <formula>formula see original document page 66</formula> em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é-O-,-S-,ou-NH-; R3 é halogênio, ciano, C(O)OR7OU C(O)NR8R9; R7 é hidrogênio ou (C1-C4)alquila; R8 and R9 são independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)alquila; R1 é H, R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR61 n é um inteiro de 1-3, e R6 é hidrogênio, (Ci-C4)alquila, ou arila substituída ou não-substituída; e que compreende: a) reagir um composto de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 67</formula> em que Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo, com um composto de fórmula (III): Ar-BH, na presença de uma base tal como carbonato de césio, para obter um composto de fórmula geral (IV); <formula>formula see original document page 67</formula> b) submeter o nitro composto de fórmula (IV) acima à redução para obter um amino composto correspondente de fórmula geral (V); <formula>formula see original document page 67</formula> c) refluxar o amino composto de fórmula geral (V) acima com um anidrido [(CH2)n(CO)2O], para obter um ácido de fórmula (I); d) opcionalmente, converter o ácido de fórmula (I) em um és- ter de fórmula (I) em que R2 é C(O)(CH2)n-C(O)OR6 em que n é um inteiro de 1-3 e R6 é (CrC4)alquila ou arila substituída ou não-substituída; e, e) opcionalmente, converter o ácido ou éster resultante em um sal farmaceuticamente aceitável.
17. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1: <formula>formula see original document page 68</formula> Fórmula (I) em que Ar é uma porção quinolina ou isoquinolina que é substituída ou não-substituída; B é -O-, -S-, ou -NH-; R3 é halogênio, ciano, C(O)OR7 ou C(O)NR8R9; R7 é hidrogênio ou (Ci-C4)alquila; R8 e R9 são independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)alquila; R1 é H, R2 é C(O)OR5, e R5, é (Ci-C6)alquila ou arila substituída ou não-substituída, que compreende a) reagir um composto de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 68</formula> Fórmula (II) em que Hal é flúor, cloro, bromo, ou iodo, com um composto de fórmula (III): Ar-BH, na presença de uma base tal como carbonato de césio, para obter um composto de fórmula geral (IV); <formula>formula see original document page 68</formula> Fórmula (IV) b) submeter o nitro composto de fórmula (IV) à redução para obter um amino composto correspondente de fórmula geral (V); Fórmula (V) <formula>formula see original document page 69</formula> c) refluxar o amino composto de fórmula geral (V) com clori- drato de R5-Carbono1 na presença de piridina ou trietila amina como a base para obter o composto de fórmula (I); e d) opcionalmente, converter o composto resultante em um sal farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um outro composto farmaceuticamente ativo, junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
20. Processo para produção de uma composição farmacêutica, compreendendo adicionar a uma forma de administração adequada pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 13 e/ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um excipiente farmaceuticamente fisiologicamente aceitável e, se apropriado, compostos ativos, aditivos ou auxiliares adequados.
21. Método para o tratamento de um distúrbio metabólico asso- ciado à resistência à insulina ou hiperglicemia, compreendendo administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamen- NH2 te eficaz de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o distúr- bio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia compre- ende diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperin- sulinemia, doença aterosclerótica, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, envelhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer, ou acidente vascular cerebral.
23. Método de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, onde o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiper- glicemia é diabetes tipo 2.
24. Método de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, onde o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiper- glicemia é dislipidemia.
25. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento de um distúrbio metabólico associado à re- sistência à insulina ou hiperglicemia em um mamífero.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia compreende: diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperinsuli- nemia, doença aterosclerótica, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, envelhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer ou acidente vascular cerebral.
27. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que o dis- túrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia é diabe- tes tipo 2.
28. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que o dis- túrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia é disli- pidemia.
29. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou reivindicação 26, onde o composto de fórmula (I) é: 2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi) piridin-3-ila)benzenossulfonami- da, Ácido 3-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila)benzoico, 3-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetila benzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-cianobenzenossulfonamida N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfonamida 3.5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-metilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-metilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-(trifluorometila)benzenossulfo- namida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benzenossulfo- namida, 4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila) benzenossulfonamida, 4-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossulfo- namida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonami- da, 2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfo- namida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida, 3,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benzenossul- fonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,5-dimetoxibenzenossulfona- mida 2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4(trifluorometila)benze-nossulfonamida, N-(4-(N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)sulfamoila)fenila) acetami-da, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfona-mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfona-mida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida, 2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida, 3,4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometóxi)benzenossulfo-namida,2-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-(trifluorometila)benzenos-sulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfonamida,4-Cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-iióxi)piridin-3-ila)-3,4-difluorobenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,6-difluorobenzenossulfonamida, .3.5-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3-flúor-4-metilbenzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,5-dimetilbenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida, 4-cloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2-fluorobenzenossulfona- mida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, 2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-6-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida,2.4-Dicloro-N-[(2,4-diclorofenila)sulfonila]-N-[5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin - 3-ila]-benzenossulfonamida; 5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilcarbamato de fenila, Ácido 4-(5-cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ilamino)-4-oxobutanoico; e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Uso de acordo com a reivindicação 25 ou 26, em que o com- posto de fórmula (I) é: 2.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da, 2-Cloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-fluorobenzenossulfo- namida, N-(5-Cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metilbenzenossulfonamida, 3.4-Dicloro-N-(5-cloro-6-(isoquinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)benzenossulfonami- da, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-4-metoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-3,4-dimetoxibenzenossulfonamida, N-(5-Cloro-6-(quinolin-3-ilóxi)piridin-3-ila)-2,4-difluorobenzenossulfonamida, e um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, ou ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento de um distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia em um mamífero, medicamento este que é produzido para administração seja seqüencial ou simultânea, com pelo menos um outro composto farmaceuticamente ativo.
32. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 13 para tratar um distúrbio metabólico as- sociado à resistência à insulina ou hiperglicemia em um mamífero com ne- cessidade do mesmo.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32, em que o distúrbio metabólico associado à resistência à insulina ou hiperglicemia compreende: diabetes tipo 2, obesidade, intolerância à glicose, dislipidemia, hiperinsuli- nemia, doença aterosclerótica, síndrome do ovário policístico, doença da artéria coronária, hipertensão, envelhecimento, doença do fígado gorduroso não-alcoólica, infecções, câncer ou acidente vascular cerebral.
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