TW200817364A - Compounds for the treatment of metabolic disorders - Google Patents

Description

200817364 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於治療與抗胰島素或高血糖相關 的代謝失調之化合物。 【先前技術】 超重，及在極端情況肥胖，為一種廣泛藥物問題，在 =多情況此可能部份因為文靜型生活縣及不良飲食（高 脂肪及碳水化合物），及因為遺傳易感性。肥胖為高血壓、 型式2糖尿病及心臟血管失調的熟知危險因子。 Ο 糖尿病係表示-種得自多重病因因素及在口服葡萄糖 耐受測試期間由在空腹狀態或是在投藥葡萄糖之後高含量 的血糖或高血糖所特徵化的一種疾病過程。持續或失控高 血糖係伴隨著增加及早期病態及死亡率。不正常葡萄糖體 内平衡系直接及間接伴隨著類脂物、脂朊及載脂蛋白代謝 及其他代謝與血液動力疾病的變更，所以患有型式2糖尿 病勺病人係在大血官及微小血管併發症的特別高風險，其 包含冠心病、中風、周邊血管疾病、高血壓、腎病、神經 =病1及視網臈病變。所以，葡萄糖體内平衡、類脂物代 *重:^ [的^丨生控制在糖尿病的臨床處理及^療為非 或曰月遍辨知形式的糖尿病，在型式1糖尿病， 沒二生糖尿病(IDDM)，病人產生些微姨島素或 其為一種調節葡萄糖利用的荷爾蒙。在 尿病，或是非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)，病 6 200817364 • ^ f減雜尿病健她為相同或較高的錢騰島素含 i，然而’這些病人已在主要胰島素敏感个生組織中發展對 葡萄糖及類脂物代謝的月夷島素刺激作用的抵抗性，這些騰 =素敏感性組織為肌肉、肝及脂肪組織，及血漿胰島料 1 ’雖然為高的，不足以克服顯著的联島素抵抗性。肥胖 及型式2糖尿病皆由周邊組織胰島素抵抗性所特徵化。 8萄糖不耐受個體中的普遍胰島素抵抗性已早被切 知’ R_n等(美國醫藥期刊,6M〇, 1976)使用葡萄糖及騰 島素的連續灌輸(胰島素/葡萄糖鉗夾技術)及口服葡萄糖耐 ^測試以證實胰島素抵抗性存在於㈣組不肥胖、非雛 高甘胺酸血症個體，這些個體範圍自偏高葡萄糖耐量至嚴 重性’空腹多糖症，在這些研究的糖尿病族群包含騰島素 依賴性(型式1)及非胰島素依賴性(型式2)個體。 與持續胰島素抵抗性同時發生的是更容易決定的高騰 〇 A素血症’其可由個體血漿中的循環血裝胰島素濃度的準 確決定而測量，高騰島素血症可因騰島素抵抗性的結果而 存在’例如於肥胖及/或糖尿病(型式幻個體及/或葡萄糖不 耐叉個體，或是在型式1個體，其係因為與内分泌胰臟的 荷爾蒙的正常生理糊相較為過量注人胰島素的結果。 非依賴性危險因子例如動脈硬化疾病的肥胖及高血壓 3隨著騰島素抵抗性’使祕&素糖破、示踪物 葡萄糖/主射液及間接熱量測量法的組合 企壓⑽島诚抗性餘於職_(主要是肌; 血壓的嚴重性直接相關（糖尿病照顧，M，173,測）。在肥 200817364 • 胖的向血壓，胰島素抵抗性產生高胰島素血症，其係以一 • 種機構回復以經由生熱作用限制進-步體重增加，但是騰 f素亦增加腎臟鈉重吸收及刺激在腎臟、心臟、及血管的 父感神經系統，產生高血壓。 現在祭知胰島素抵抗性一般為在連結胰島素至受體後 的位置胰島素受體發訊號系統的缺陷之結果，證實在回 〇 a夷^素的主要組織(肌肉、肝、脂肪)的胰島素抵抗性的累 積科學證據，強烈建議在胰島素發訊號轉導的缺陷係位在 此級聯的早期步驟，特定言之係在胰島素受體激酶活性， 其活性顯然被減少(Diabetalogia，34, 848, 1991)。 、在近期過去這段時間，已發展新一類的藥物，其係藉 由減少週邊騰島素抵抗性而作用，這些藥物為主要在脂肪 組織表現的核受體、過氧化體增生劑-活化受體7亞型 (ΡΡΑΙΙγ)的配合基’這些祕係用做在減少血糖及高騰島素 Q 血症的胰島素致敏劑，這些PPARy活化物的最常見副作用 為體重增加、腫脹、中風及心臟病的增加風險。 糖尿病病人係在因為危險因子例如血脂異常、肥胖、 回血壓、葡萄糖不耐受而發展心臟血管疾病的增加風險， 上述危險因子於個體中的存在係統稱為新陳代謝症候群。 根據 National Cholesterol Expert Panel，s ATP III 標準，血脂 異常係定義為一種狀態其中個體顯現15〇毫克/分升及更 向的三酸甘油酯含量與少於4〇毫克/分升於男性及少於5〇 耄克/分升於女性的HDL膽固醇含量之組合，（美國醫藥協 會期刊，285, 2486-2497, 2001)。 8 200817364 美國專利第6583157號揭示啥琳基及苯並嗟唾基化八 物做為PPAR調節劑。 土 σ 的藥物 果國專利第64()36〇7號揭示—種顯現在消化性潰癌治 療恤用㈣胺衍生物及-種包含該衍生物做為活性成份

途 美國專利第6262m號及美國專利第Μ732%號揭示 種芳基雜及齡物及它們於神㈣紐m療的用 上存在種相關於治療與抗胰島素或高血糖相關的代謝 失調之改良或替代藥物之需求。 【發明内容】 發明摘要 本發明係提供-種由通式(1)所麵的化合物：

Ο 分子式(I) 其中：

Ar為經取代或未經取代的喹啉或異喹啉基團； B 為——s_、或 _NH_; R為氫或s(o)2r4 ; R3 為 S(〇)2R4、C(0)0R5、或 C(0)(CH2)n-C(0)0R6 ; r3 為 i 素、氰基、（C0)0R7 或 c(0)Nr8r9 ; r4為芳基； 9 200817364 R為(CpCg)烧基或芳基； R為氫、（C1-C4)烧基、或芳基； R7為氫或(CrC4)烷基； R8及R9係獨立的為氫或(CrC6)烷基； η為自1-3的整數；及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 本發明亦相關於-種分子式(1)化合物、它們的醫藥可接受 鹽類、匕們的醫樂可接受媒合劑及包含它們的醫藥組合物 的製備方法。 本發明係相關於有用於治療與抗胰島钱高血糖相關的代 謝失調的通式(1)化合物，此觀合物的方法 ，及此種 化合物的使用。 根據本發明另-方面，提供—種包含通式①化合物的藥物 之製造方法，_化合物有用於治療與抗胰島素或高血糖 相關的代謝失調。 本發明詳細敘述 定義： 另外受限於特定實例）。 以下所列為&義’其個別地或是做為較大族群—部份地應 ;在專利w兒月書及申睛專利範圍所使用的名稱(除非它們 烴自由基， 或是其組合，其可為完全飽和的

名稱”烷基”麵，轉料綱，錢蚊鍵，或是環狀 ’單-或多不飽 飽和烴自由基的實例包含 、異丙基、正丁基、第三 10 200817364 丁基、異丁基、第二丁基、環己基、（環己基)曱基、環丙基 曱基、及其類似物。不飽和烷基為一種具一或更多雙鍵或 三鍵的烷基，不飽和烷基的實例包含乙烯基、2_丙烯基、丁 烯基、2·異丙烯基、2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基、3-(1，4_戊 二烯基）、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基、及其類似物。 除非另外說明，烷基可為未經取代的或是由一或更多相同 或不同取代基所取代的，存在於經取代烷基的任何一種取 代基可存在於任何所欲位置只要該取代反應不會產生不穩 疋的分子。經取代烷基係表示一種烷基其中一或更多，例 如，1，2, 3, 4或5氫原子係以取代基取代，取代基為例如 烷基、_素、羥基、醯基、羧基、烷氧基、酯、胺基、醯 胺基、乙醯胺基、氟烷基、芳烷基、醯氧基、芳基、雜芳 基、雜環基、及其類似物。 當用於本文時，名稱“烷氧基，，或“烷氧，，係表示一種具氧自由 基接附於其上基，其中絲係如上文所定義，所以該 名稱包含，由一或更多相同或不同取代基所取代的烷氧基 或烧氧基目，代表舰氧基團包含f氧基、三氟甲氧基、 乙氧基、丙氧基、第三丁氧基。 田用於本文日守，名稱“醯基’’係表示接附於羰基的任何基或 有機自由基例如絲(其可進—步魏基、_基、環烧胺 基、/呈基或鹵素取代），其中烧基係如上文所定義。 f稱“雜原子”係表示氮、氧及硫，應注意任何具不飽和共 ，鍵的雜原子係假設為具氫原子以滿足價數。 田用於本文時，雜“芳基”絲示具多至⑺環狀碳原子的 200817364 • 轉或雙環芳香轉，絲實例包含絲、萘基、聯苯及 • 2類她。_另外說明，絲，例如苯基或萘基可為未 ^取代的或是選擇性地由—或更多取代基所取代，例如由 五個相同或不同取代基所取代，其係由鹵素、烧基、 氣文兀基、备基、烧氧基、三氟甲氧基、氰基、醯胺基、 3 ONH、酉&基、叛基、_c〇〇H、石黃醯基、芳基、雜芳 ( 基及雜環基所組成族群選出。 ，基可經由任何所欲位置鍵結，及在經取代芳基，取代基 可放置於任何所欲位置，例如，在單取代苯基該取代基可 放置於2遗置、位置、4—立置或5_位£，若苯基攜帶兩個 取代基，匕們可放置於2,3_位置、2,4_位置、2,5_位置、2卜 位置、354_位置或3,孓位置。 ’ 名％雜芳基，，係表示，除非另外說明，包含自一至四個選 t N、〇及s的雜原子之絲，該環狀雜軒可以任何所 G 欲數目存在及以相關於彼此的任何位置存在只要所得雜芳 基系統為穩定的。 鍊芳基的非限制實例包含。比略基“比唾基、口米哇基”比嘻 ^，絲、L坐基、麵基、吱祕、嗟嗯基吻定 土 1咬基、苯並♦坐基、苯並口米哇基、苯並口惡哇基、口冬 琳基、異啥琳基、啥嗓琳基、及其類似物。 " 名稱雜絲、雜環的，，“轉，，及“雜雜_ Π種包含“、^、^、^、卿卜㈣或： 复:原子的飽和的、或是部份不飽和單環或雙環環狀系統 、1 2 3或4為選自：氮、氧及硫的相同或不同雜原 12 200817364 t °该雜環基可，例如，具1或2個氧原子及/或1或2個 二原子及/或1至4個氮原子於該環。單環個雜環基包含 一 元5元元及元環。此種雜環基的合適實例為 =禾基、哌嗪、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 環庚烷基及其類似物。 〃 =¾雜環基可包含兩個稠環，其中—個為5_、6或7•元雜 衣及其中另—個為5_、< &元碳環或雜環。示例雙環雜環 基包含四氫十林基、四氫異铺基、四氳啊基及其類似 物。 a 、 除非另外說明，該雜芳基及雜環基可為未經取代的或是由 一或更多(例如，多至5)個，相同或不同取代基所取代，環 碳及環氮原子的取代基之實例為：烷基、烷氧基、鹵素、 羥基、羥烷基、氟烷基、芳氧基、胺基、氰基、醯胺基、 羧基、醯基、芳基、雜環基及其類似物，取代基可存在於 一或更多位置若產生穩定分子。 名稱’’芳烧基’’意欲包含芳基接附於烷基的那些自由基(例如 苄基、笨乙基、吡啶基曱基及其類似物）。 名稱"齒素’’表示，除非另外說明，氟、氯、溴、或碘原子。 名稱“胺基”係表示基-NH2其可選擇性地以烷基、醯基、 環烧基、芳基、或雜環基所取代其中名稱烷基、醯基、環 文元基、方基、或雜環基係如上文所定義。 要了解“取代’’或“以.··取代，，包含内隱但書，此種取代係根據 座取代原子及取代基的允許價數，及產生穩定化合物，其 不會容易地藉由重排、環化、消去等進行轉化反應。 13 200817364 名稱面樂可接^:雜”係表示包含鋪發現於本文所数述 化合物的特別取代基而定，使用相對非毒性的酸或驗所製 備的活性化合物之鹽類1本發明化合物包含相對地酸官 月]生’如式加成射由在純或合適惰性溶射射性型式 的此種化合物與足量的所麟接觸而制， 式加成鹽_實例包含納、鉀令銘、有機氨基、或是 鎂鹽、或是類似鹽類。當本發明化合物包含相對地驗官能 性，酸式加成鹽可由在純或合適惰性溶劑中將中性型式的 此種化合物與足量的所欲酸鋪*制，醫藥可接受酸式 加成鹽類的實例包含得自錢酸例如氫魏、氫誠、續 酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫顧、二氫魏、硫酸、 單氫硫酸、氫猶、或是亞顧及其_物_式加成鹽 類，及得自相對無毒性有機酸例如醋酸、丙酸、異丁酸、 草酸、順式丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、 反式丁烯二酸、扁桃酸、苯二酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、 柃棣酸、酒石酸、甲磺酸、及其類似物的鹽類，亦包含胺 基酸的鹽酬如精氨酸鼓其触物，縣鑛例如葡糖 醛酸或半乳醣醛酸及其類似物的鹽類。某些本發明特定化 合物包含鹼及酸官能性此使得該化合物可轉化為鹼式或酸 式加成鹽類。 中性型式的化合物可由將鹽類與鹼或酸接觸及以習知方法 將母體化合物分離而再生，母體型式的化合物可在某些物 理性質例如在極性溶劑的溶解度隨各種鹽類不同而不同。 本裔明某些化合物可以未經溶劑化形式及經溶劑化形式存 14 200817364 其包含水合料。-般言之，驗㈣化形式及未經 溶劑化形式係包含於本發魏_。本發明某些化合物可 以夕重結晶型或是非晶型形式存在，一般，所有物理形式 係在本發明範圍内。 除了鹽類型式之外，本發明提供一種為前藥型式的化合 物，此處所敘述化合物的前藥係為容易在生理條件進行化 本、又化的那些化合物以提供本發明化合物，此外，前藥可 藉由化學或生化方法在活體外環境轉化為本發明化合物， 例如，當放置於具合適酶或化學試劑的穿透皮膚藥貼時， 前藥可緩慢地轉化為本發明化合物。 【實施方式】 本發明提供一種由通式(I)所表示的化合物： ^3

分子式(I) 其中：

Ar為經取代或未經取代的喹啉或異喹啉基團； B 為—0-、—S—或-NH-; R1 為氫或 S(C〇2R4 ; R2 為 s(o)2R4、C(0)〇R5、或 c(o)(ch2vc(o)or6 ; R3為鹵素、氰基、（C〇)OR7或C(0)NR8R9 ; R4為芳基； R為(CpCs)烧基或芳基； 15 200817364 R為氫、（crc：4)烷基、或芳基； R7為氫或(crc4)烷基； r8及R9係獨立的為氳或(CrC6)烷基； η為自1—3的整數；及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 在某些具體實闕，本發明提供—種分子式(1)化合物， 其中：

Ar為經取代或未經取代的喹啉或異喹啉基團； B為一〇-; R及R2係獨立的為氫或s(〇)2r4 ; R*"為鹵素，較佳為氯； R4為經取代或未經取代的笨基；例如以烷氧基、鹵素、 氰基、叛酸、乙酿胺基、經取代烧基、或未經取代炫 基所取代的苯基，例如： 曱基或經取代甲基所取代的苯基(例如，甲基苯 基、3-甲基苯基、屯曱基苯基、3,5_二曱基苯基、 2,4,6-三甲基苯基、2-氯冰三氟甲基苯基、氟-4-曱基本基或3_氣-4-甲基苯基）； 經單或二-曱氧基取代的苯基(例如，2,4-二甲氧基 本基、3,4-^一曱氣基求基、2,5-二甲氧基苯基、4_ 曱氧基苯基、或4-三氟曱氧基苯基）； 經鹵素取代的苯基，例如經氟取代的苯基(例如， 4-氟苯基、2,4_二氟笨基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟 苯基、3_二氟甲基苯基、4_三氟甲基苯基、或2_ 16 200817364 氟4-氣苯基）、經氣取代的苯基(例如，‘氯苯基、 , 2,‘二氯苯基、3,4_二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯 冰氯苯基、2_氯冰三氟曱基苯基、3-氯-4-曱基苯 基）、或是經氯及氟取代的苯基(例如，2_氟_4_氯苯 基、2-氣-4-氟苯基）；或 4-氰基苯基；苯基-3-羧酸[苯基_3-C〇〇H];或4-乙酉&胺基苯基[CH3CONH-苯基];及 它們的鲁藥可接受鹽類及媒合劑。 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式①化合物 其中：

Ar為異喹啉-3-基； B 為—0-; R1 為 Η ; R2 為 S(〇)2R4 ; 〇 r3為鹵素，較佳為氯； 為、、、二取代或未經取代的苯基；例如 或未經取舰基所取代的苯基；· ： 10素 經甲基取代的苯基(例如，2-甲基苯基、3_甲基苯 基4-甲基苯基、3,5-二甲基笨基、2,4,6_三甲基苯 基、3_氯_4_曱基苯基）； 經單或二-曱氧基取代的苯基(例如，‘甲氧基苯 基、二曱氧基苯基、2,5_二甲氧基苯基、3,4_ 一曱氧基苯基、或4-三氟甲氧基笨基）； 經南素取代的苯基，例如錢取代的苯基(例如， 17 200817364 4-氟苯基、2,4-二氟苯基）、經氣取代的苯基(例如， 2-氯-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、3,‘二氯苯基、3,5-二氯苯基、4-氣苯基、2-氣三氟曱基苯基）；經 氯及氟取代的苯基(例如，2-氟4-氯苯基）；或經氟 化烧基取代的苯基(例如，3-三氟曱基苯基、4-三 氟曱基苯基）；或 4-氰基苯基，苯基-3-叛酸[笨基_3_c〇〇H]，或4- 乙酉&月女基本基[CHgCONH-笨基];及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物 其中：

Ar為喹淋各基； B為-〇-， R1 為 Η ; R2 為 S(〇)2R4 ; R·5為鹵素，較佳為氯； R4為經取代或未經取代的苯基；例如以烷氧基、鹵素， 或未經取代烷基所取代的苯基；例如： 經曱基取代的苯基(例如，4-曱基苯基、3,5-二曱 基苯基、2,4,6_三曱基苯基或3-氯冰曱基苯基）； 經單或二-曱氧基取代的苯基(例如，2,4-二曱氧基 苯基、3,4-二曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-三氟 曱氧基苯基）； 經鹵素取代的苯基，例如經氟取代的苯基(例如， 18 200817364 . ‘氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟 、 笨基）、經氯取代的苯基(例如，4-氯苯基、2,4-二 氯笨基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯笨基、或2-氯冰 二氟曱基苯基），或是經氯及氟取代的苯基(例如， 2-氟-4-氯苯基）；及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 O H目具體實施例，本發明提供-種分子式(I)化合物 其中：

Ar為喹啉_6_基； B 為; R1 為 Η ; R2 為 S(0)2R4 ; W為鹵素，較佳為氯； R4為經取代或未經取代的苯基；例如以烷氧基、鹵素， li 或未經取代烷基所取代的苯基；例如： 經單或二-曱氧基取代的苯基(例如，3,4_二曱氧基 苯基）； 經鹵素取代的苯基，例如經氟取代的苯基(例如， 2,4-二氟笨基），或經氯取代的苯基(例如，2，ζμ二氯 苯基）；及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式①化合物 其中：

Ar為經取代或未經取代的喹啉或異喹啉基團； 19 200817364 B 為—Ο、—S-、或-NH-; R1 為 S(0)2R4 ; R2 為 S(〇)2R4 ; R3為鹵素； R4為經取代芳基；及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物 其中：

Ar為啥基， Β 為—0-; R1 為 S(0)2R4 ; R2 為 S(〇)2R4 ; R3為氯； R4為2,4-二氯苯基；及 醫藥可接受鹽類及媒合劑。 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物 其中：

Ar為經取代或未經取代的喹琳或異喹琳基團； B 為—0-、—S-、或-NH- ’ R1 為 Η ; R2 為 C(0)0R5 ; R°為鹵素， R5為(CrC6)烷基或芳基；及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 20 200817364 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式⑴化合物 其中：

Ar為喧琳-3-基； B 為—0; R1 為 Η ; R2 為 C(0)0R5 ; R3為氯； R5為苯基；及 醫藥可接受鹽類及媒合劑。 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物， 其中：

Ar為經取代或未經取代的喹啉或異喹啉基團； B 為—0-、—S-、或-NH-; R1 為 Η ; R2 為 C(0)(CH2)n-C(〇)0R6 ; R3為鹵素； R6為氫、（Q-Q)烷基、或芳基； η為自1-3的整數，及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物， 其中：

Ar為喹啉-3-基； B 為-0-， R1 為 Η ; 21 200817364 R2 為 C(0)(CH2)n-C(0)0R6 ; R3為氯； R6為氫；及 醫藥可接受鹽類及媒合劑。 本發明化合物係選自但不限於： 2.4- 二氯-N-(5-氯-6-(異喧琳-3-基氧基)吼°定-3-基)苯石黃 醯胺， 3-(N-(5-氣-6-(異口奎口林-3-基氧基)°比口定-3-基)石黃酿胺基)苯 酸， 3-氯-1^-(5-氣-6-(異啥琳-3-基氧基)1[3比0定-3-基)-4-曱基苯 石黃蕴胺’ N-(5-氯-6-(異口奎0林-3_基氧基)吼°定-3-基)-2,4,6-二曱基苯 石黃酸胺’ N-(5-鼠-6-(異口奎°林-3-基乳基)°比〇定-3-基)-4-氣基苯石黃酿 胺， N-(5-氯各(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-3,5-二曱基苯 石黃醯胺， 3.5- 二氯-^~(5-氣-6-(異啥琳-3-基氧基)吼17定-3-基)苯石黃 醯胺， N-(5-氯-6_(異口奎琳-3_基乳基)吼口定-3-基)-2-曱基本石黃酿 胺， N-(5-氣ι_6-(異口奎。林-3-基氧基)°比口定-3-基)-3-曱基本石頁酿 胺， N-(5-氯-6-(異喹啉各基氧基)吼啶-3-基)-3-(三氟曱基) 22 200817364 苯磺醯胺， N-(5-氯-6-(異口奎:琳-3-基氧基)°比咬-3-基)-4-(二氟^曱基） 苯磺醯胺， 4-氯_N-(5_氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吼啶各基)苯磺醯胺， 4-氯·Ν-(5-氣_6-(異喧琳-3_基氧基)ϋ比咬-3-基)_2_氣苯石黃 醯胺， Ν-(5_氣_6-(異啥淋-3-基氧基定-3-基)-2,4-二氣苯石黃 酸胺， 2-氯_1^-(5-氣-6-(異啥琳_3·基氧基)°比ϋ定-3-基)_4_氣苯石黃 醯胺， Ν-(5-氯_6-(異口查琳-3-基氧基户比。定-3-基)-4_曱基苯石黃酿 胺， 3,4_二氯-Ν-(5-氣-6-(異啥琳-3-基氧基)ϋ比咬-3-基)苯石黃 酸胺， Ν_(5-氯_6_(異啥淋_3_基氧基)吼咬-3_基)_4-(三氟曱氧基) 苯磺醯胺， 1^-(5-氯_6-(異啥琳_3-基氧基)11比11定_3-基)-2,5-二曱氧基 苯磺醯胺， 2-氣-Ν_(5_氣-6_(異啥琳-3-基氧基)ϋ比咬-3-基)_4-(二氣曱 基)苯磺醯胺， Ν-(4-(Ν-(5_氣-6-(異啥琳-3-基氧基)ϋ比咬-3-基)續酿胺基) 苯基)乙醯胺， Ν-(5·氯-6_(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-3,4-二曱氧基 苯磺醯胺， 23 200817364 N-(5-氯-6-(異口奎琳-3-基氧基)°比咬-3-基)-2,4-二曱氧基 苯磺醯胺， N_(5-氯-6-(異喧淋-3-基氧基基)-4-曱氧基苯石黃 醯胺， N-(5-氯-6-(異啥琳-3-基乳基)°比咬-3-基)-4-氣苯石黃酿胺’ N-(5_氯-6-(啥淋-3-基氧基)吼°定-3-基)-4-曱氧基苯石黃酿 胺， 2.4- 二氯-N-(5-氣-6-( 口奎琳-3-基氧基)吼°定-3-基)苯石黃酿 胺， N-(5-氣j-6-(啥琳-3-基氧基)°比ϋ定-3-基)-4-曱基苯石黃酿胺’ 3.4- 二氣-N-(5 -氣-6-( 口奎琳-3_基氧基)0比〇定-3-基)苯石黃酿 胺， N-(5_氯-6-(啥琳-3-基氧基)ϋ比咬-3_基)-3,4-二曱氧基苯 石黃酿胺’ Ν-(5-鼠-6-(啥°林_3-基氧基)ϋ比咬-3-基)_2,4_二曱氧基苯 石黃酿胺’ Ν-(5-氯_6-(啥琳-3-基氧基)ϋ比咬-3-基)-4-(二氟曱乳基） 苯磺醯胺， 2-氯-N-(5-氯-6_(啥琳-3-基氧基定-3-基)-4-(二氟甲基) 苯-磺醯胺， N-(5_氣-6-(啥琳-3-基氧基)ϋΛϋ定-3-基)-2,4-二氣苯石黃酉藍 胺， ^^-(5_氯-6_(啥琳-3-基乳基)ϋ比咬-3-基)-4-氣苯續酿胺’ 4-氯-Ν-(5·氯-6-(啥琳-3-基氧基)ϋ比咬-3-基)苯石黃酿胺’ 24 200817364 N_(5-氣-6-(喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-3,4-二氟苯磺醯 胺， N-(5-氣-6-(啥淋_3_基氧基)吼°定-3-基)-2,6-二氣苯續酿 胺， 3,5_二氯-N_(5-氯各(喹啉各基氧基)吼啶-3-基)苯磺醯 胺， N-(5-氯_6-(喧淋-3-基氧基)ϋ比咬-3_基)-3-氣-4-曱基苯石黃 醯胺， Ν-(5-氯_6_(喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)_3,5_二曱基苯磺 醯胺， ^^_(5_氯_6-( 口奎琳-3-基氧基)°比咬-3-基)_2,4,6-二曱基苯石黃 醯胺， 4-氯-Ν-(5-氣各(喹啉各基氧基分比啶-3-基)冬氟苯磺醯 胺， Ν-(5-鼠-6-(啥琳-3-基氧基)ϋ比°定_3-基)本橫酿胺’ 2,4_二氯-Ν-(5-氯-6-(啥淋-3-基氧基基)苯續酿 胺， 1(5_氣-6-(喹啉各基氧基)吼啶_3_基)-3,4_二曱氧基苯 磺醯胺， N-(5-氯-6-(喹啉-6-基氧基)啦啶各基)_2,4-二氟苯磺醯 胺， 2,4-二氯-N-[(2,4-二氯苯基)磺醯基]-N_[5-氯-6-(喹啉-6-基氧基)ϋ比ϋ定-3-基)]_苯續酿胺’ 2,4_二氯-Ν-(5-氯-6-(喧琳-6-基氧基)吼σ定-3-基)苯續酸 25 200817364 胺， N-(5-氯_6-(喧琳-6-基氧基)σ比咬-3-基)-3,4-二甲氧基苯 石黃酿胺’ N-(5-氯-6·(啥嘛-6-基氧基)°比13定-3-基)-2,4-二氣苯石黃酿 胺， 5-氯-6-(啥琳-3-基乳基)ϋ比咬-3-基曱酸苯酉旨’或 4-(5-氣-6-(啥°林-3-基氧基）^比咬-3-基胺基)-4-氧代丁 酸；及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 本發明合適化合物係選自但不限於： 2.4- 二氯-1^-(5_氯-6-(異啥琳_3_基氧基)ϋ比σ定-3_基)苯石黃 驢胺， 2_氯-1^-(5-氯-6-(異啥淋-3-基氧基)°比°定-3-基)_4-氣苯石黃 醯胺， N-(5-氯-6-(異口奎·琳-3-基氧基)ϋ比σ定_3_基)_4_曱基苯石黃酉藍 胺， 3.4- 二氯-Ν·(5-氯_6-(異喹啉-3-基氧基户比啶各基)苯磺 醯胺， Ν-(5-氣-6-(啥琳-3-基氧基)°比咬-3-基)-4-曱氧基本石黃酿 胺， N-(5-氣-6-(啥淋-3-基氧基)^比咬-3-基)·3,4-二曱乳基苯 石黃醯胺，或 Ν-(5-氯-6-(喧琳-3-基氧基定_3_基)-2,4-二氣苯續酿 胺，及 26 200817364 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 當用於本文時，名稱"治療"及"療法，，及其類似名稱係表示減 輕、減緩現有_ (例如’型式2糖尿病或血脂異常)的進 展、預防、減輕或治療。 名稱“醫射效量，，當麟本文日杨絲魏有效於在遭受 與抗騰島素或高血糖相_代謝失調之特定病人產生所欲 醫療反應的本發明化合物量。 根據本發明另-方面，提供—種包含通式(1)化合物的藥物 之製造方法’此種藥物有用於治療與抗胰島素或高灰糖相 關的代謝失調。 根據本發明另-方面’提供—種包含通式(1)化合物的藥物 之製造方法，此種藥物有用於治療哺乳動物中與抗姨島素 或咼血糖相關的代謝失調，此醫藥係製造以與至少—種其 他醫樂活性化合物循序或同時投藥。 當可能時本發明化合物可以原化學品醫療地絲，較佳為 以醫藥調配物呈現該活性成份，於是，本發明進一步提供 一種包含分子式(I)化合物的醫藥調配物或是其醫藥可接受 鹽類或媒合劑或前藥，例如，與其一或更多醫藥可接受載 體及，選擇性地，其他醫療及/或預防成份一起使用。 該醫藥組合物可為一般使用的型式，例如錠劑、口含錠、 膠囊、粉末、糖漿、溶液、懸浮液及其類似物，它們係特 別調配用於π服、含服、非腸道、穿透皮膚、吸入、鼻内 的、經黏膜、植入、或是直腸投藥，然而口服投藥為較佳 的。對含服投樂，調配物可採用以習知方式調配的錠劑或 27 200817364 葡萄糖/糖漿、凝膠、羥基乙基纖維素、

脂酸銘膠或氫化食用油； (j 單油酸酯或金合歡；非水, 油、經分餾椰子油、油柯 口含旋之形式。用於口服投藥的錠劑及膠囊可包含習知賦 形劑例如黏合劑，（例如，糖漿、樹膠、凝膠、山梨糖醇、 黃箸質、殿粉膠質或聚乙烯吼咯烷酮）、填充物(例如，乳糖、 糖、微結晶纖維素、玉米澱粉、磷酸鈣或山梨糖醇）、潤滑 劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化石夕）、 崩解劑(例如，馬鈴薯澱粉或羥基乙酸澱粉鈉)或潤溼劑，例 如月桂硫酸鈉。這些錠劑可根據在該技藝中已知方法塗覆。 或者是，本發明化合物可併入口服液體調製品例如水性或 由f生S浮/夜溶液、乳液、糖漿或是數種藥物浸製的醇劑。 而包含這些化合物的調配物可為乾燥產品呈現以在使 用刚與水或其他合適細_域成。此讎體調製品可包 =知添加劑例如懸浮劑如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、 28 200817364 物亦可調配為—種儲存調製品，此種常效 内= (例如皮下的或是肌肉内的)或是藉由肌 二注ί而技藥，據此，本發明化合物可使用合適聚合性 „物質(例如做為在可接受油中的乳液)、離子交換樹 脂或是做為難溶性衍生物例如做為難溶性鹽類而配方。

(./ 四或 熟知該技藝者要了解此處所指治療係延輕獅及已建立 疾病或徵狀的治療，而且，要了解用於治療所需的本發明 化合物量會隨要治療情⑽本纽病人的年齡與情況而變 化及取終在茶加者内科醫師或獸醫的判_變化，然而， -般’用於^人治療的劑量典型上係在〇〇2_5〇〇〇毫克每天 或1_測毫克每天的範圍’所欲劑量可方便地以單一劑量 或是於適當間隔投藥的分別劑量，例如，以二、三 更多子劑量每天呈現。 根據本發明継物可包含介於G.1.99%的活性成分，傳統上 自30-95%對!定劑及夥囊及3德對液體製備物。 而且，除了至少-種通式①的化合物，做為活性成分，該 醫藥組合物亦包含—或更多種其他醫療活性成分。 根據本發明-個具體實施例提供—種與抗胰島素或高血糖 相關的代謝失調之治療方法，其包含投純療有效量的分 子式(I)化合物至需要的哺乳動物。 根據本發明-個具體實施例提供—種與抗胰島素或高血糖 相關的^謝失調之治療方法，此失調包含型式2糖尿病、 肥胖、葡雜雜不良、血3旨異f、高騰島素血症、動脈 硬化疾病、讀㈣卩巢雜群、冠狀動脈赫、高血壓、 29 200817364 統、非酒精性脂崎雜、感染、癌症及巾風， 投樂醫療有效量的分子式_合物至需要的哺乳動物。 =本發明-個具體實施例提供—_式2糖尿病及相關 卜、的失调之治療方法，其包含投藥醫療有效量的分子 化合物至需要的哺乳動物。 工 根據本伽-個具體實_提供—種血脂異常及相關於其 的失調之治療方法，其包含㈣醫鱗效量的分子式_ 合物至需要的哺乳動物。 根據本發明化合物的一個具體實施例係有用於與抗騰島素 或高血糖相關的代謝失調之治療。 μ

根據本發明化合物的-個具體實施例係有用於與抗騰島素 或高血糖相關的代謝失調之治療，&失調包含型式2糖尿 病、葡萄糖雜不良、血脂異常、高姨島素血症、動脈硬 化疾病、、多囊性印巢症候群、冠狀動脈疾病、高血壓、老 化非酒精性脂肪肝疾病、感染、癌症及中風。 根據本發·合物的—個具體實_係有祕型式 # 病的治療。 工'水 根據本發明化合物的一個具體實施例係有用於血脂里常的 治療。 、 根據本發明，有用於與抗騰島素或高血糖相關的代謝失調 之治療的代表性化合物係選自但不限於下列： 2m(5_氯冬(異喧琳士基氧基咬各基)苯石黃 酿胺， ’、 3_(N-(5-氯各(異啥琳各基氧基)π岭3_基娜胺基)苯 30 200817364 酸， 3- 氣-N-(5-氯_6_(異啥琳-3-基氧基户比咬-3-基)-4-曱基苯 石黃驢胺， N-(5-氣-6-(異口奎淋-3-基氧基)ϋ比ϋ定-3-基)-2,4,6-二曱基苯 石黃醯胺， 1(5-氯-6-(異啥琳-3-基氧基)11比咬-3-基)-4-氣基苯石黃酉藍 胺， Ν-(5_氣-6-(異啥琳-3-基氧基)1°比。定-3-基)-3,5-二甲基苯 磺醯胺， 3,5-二氯-Ν·(5-氯-6-(異啥琳-3-基氧基)ϋ比°定-3-基)苯石黃 醯胺， Ν-(5-氣_6_(異17查淋-3-基氧基基)-2_曱基苯石黃酿 胺， N-(5-氯-6-(異口查琳-3_基氧基户比咬-3-基)-3-曱基苯石黃酉藍 胺， 斗(5-氯_6-(異喹啉_3_基氧基比啶各基)-3-(三氟曱基) 苯磺醯胺， N-(5-氯-6-(異啥琳-3-基氧基)0比咬-3-基)-4-(二酿i曱基) 苯磺醯胺， 4- 氯_N-(5-氯-6-(異啥琳-3-基氧基)σ比°定-3-基)苯績酸胺’ 4-氣-Ν-(5-氣-6-(異啥琳-3-基乳基)σ比唆-3-基)-2-氣苯石黃 酿胺， ^"(5_氯_6-(異哇淋-3-基氧基)11比咬-3-基)-2,4-二敗苯石黃 醯胺， 31 200817364 2-氯-]^-(5_氯-6-(異嗟琳-3-基氧基)ϋ比咬-3-基)-4-氣苯石黃 胺， 胺， 3,4-二氯-1^_(5-氯_6_(異喧琳-3-基氧基)1[1比咬-3-基)苯石黃 醢胺， N-(5_氣·6-(異啥嘛-3-基氧基)^比咬-3-基)-4-(二氣曱氧基) 苯-磺醯胺， N_(5-氯-6_(異啥琳-3-基氧基)°比。定_3-基)-2,5-二曱氧基 苯石黃醯胺， 2-氯-N-(5-氣-6-(異口查琳-3-基氧基户比咬-3_基)-4-(二氣曱 基)苯磺醯胺， Ν-(4-(Ν-(5_^_6-(異啥琳-3-基氧基比咬-3·基)石黃酿胺基) 苯基)乙醯胺， Ν-(5-氯-6-(異啥琳-3-基氧基)σ比咬-3-基)-3,4-二曱乳基 苯磺醯胺， Ν_(5-氯-6_(異口奎琳-3-基氧基^比口定-3-基)-2,4-二曱氧基 苯石黃酿胺’ N-(5-鼠-6-(異口查17林-3_基氧基)ϋ比咬-3-基)-4-曱乳基苯石黃 醯胺， N-(5-氯_6-(異啥淋-3-基氧基)°比0定-3-基)_4_氣苯石黃酿月$， N-(5_氮-6-(口查淋_3-基氧基)°比°定-3-基)-4-曱氧基苯石黃酉篮 胺， 2,4_二氯-1^_(5-氯_6-(啥琳-3-基氧基)13比咬-3-基)苯石黃酉藍 32 200817364 胺， N_(5-氯-6_(啥琳-3-基乳基)吼°定-3-基)-4_甲基苯石黃酿胺’ 3,4-二氯-N_(5 -氣-6-( 口查琳-3·基氧基)°比咬_3_基)苯石黃酿 胺， N-(5-氯·6-(啥琳-3-基氧基)σ比咬-3-基)-3,4-二曱氧基苯 石黃酿胺’ Ν-(5-氣-6-(啥琳-3-基氧基户比咬·^-基)_2,4_二曱氧基苯 石黃酸胺， N-(5-氯-6-(啥琳_3_基氧基户比唆-3_基)-4_(二氣曱氧基） 苯磺醯胺， 2-氯·Ν-(5-氯_6-(啥琳-3-基氧基)吼°定-3·基)-4-(二氣曱基) 苯磺醯胺， N-(5_氣-6-(啥淋-3-基氧i基)σ比咬-3_基)_2,4_二氣苯石黃酸 胺， Ν_(5-氯-6-(啥淋-3-基乳基)吼咬-3-基)-4_鼠苯續酿胺’ 4-氯-N-(5-氯-6-(啥琳_3_基乳基/比咬-^-基)苯續酿胺’ N-(5-氯-6-(啥°林-3-基氧基)0比。定-3-基)-3,4-二亂苯續酉藍 胺， Ν·(5-氣_6_(喧嚇^-3-基乳基)ϋ比ϋ定-3-基)-2,6_二氣本石黃酉篮 胺， 3,5_二^_Ν-(5 -氣-6-(啥°林-3-基氧基)ϋ比咬-3_基)苯續酸 胺， Ν-(5_氯_6_(口查4木-3-基氧基)吼0定-3-基)_3_氣-4-曱基苯石黃 酿胺， 33 200817364 N-(5-氯-6·(喹啉_3_基氧基比啶-3-基)_3,5_二曱基苯磺 醯胺， N-(5-氣-6_(ϋ奎琳-3-基乳基)°比°定-3-基)-2,4,6-二甲基苯石黃 酸胺， 4-氯·Ν_(5-氣_6-(啥琳-3-基氧基)°比咬>3-基)-2_氣苯績酉藍 胺， Ν-(5-鼠-6-(11 奎琳-3-基氧基)ϋ比ϋ定-3-基)苯石黃酿胺’ 2.4- 二氮-Ν-(5-氣-6-(啥淋-6-基氧基)σ比σ定-3-基)苯續酿 胺， Ν-(5-氣-6_(啥琳-6_基氧基ptb11 定_3·基)-3,4-二曱氧基苯 石黃醯胺， N-(5-氣-6-(啥琳-6-基氧基)ϋ比咬-3-基)-2,4·二氣苯石黃酉藍 胺， 2,4_二氯-Ν-[(2,4·二氯苯基)磺醯基]-Ν-[5_氯_6_(喹啉-3-基氧基)ϋ比咬-3-基)]·苯石黃酿胺’ 2.4- 二氣-Ν-(5-氣-6-(嘻琳-6-基氧基)吼咬-3-基)苯石黃酿 胺， Ν·(5-氣-6-(啥琳-6-基乳基)ϋ比17定-3-基)-3,4-二曱氧基苯 石黃醯胺， Ν-(5-氣-6-(喧淋-6-基氧基)°比咬_3-基)_2,4_二亂苯續酿 胺， 5·氯-6-(啥淋-3-基氧基)ϋ比咬-3·基曱酸苯酉旨’ 4_(5_氯-6-(啥琳-3_基氧基）0比。定-3-基胺基)-4_氧代丁 酸，及 34 200817364 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 根據本發明，有用於與抗胰島素或高血糖相關的代謝失調 之治療的合適化合物係選自但不限於下列·· 2,4-二氯_队(5-氯-6_(異喹琳基氧基)口比咬-3-基)苯磺 酿胺， ^ 2-氯1(5--氯各(異铺_3_基氧基户比咬各基)冰氣苯碏 醯胺， ” Ν-(5_氣_卜(異喹琳各基氧基)吡咬_3_基)_4_曱基苯碏醯 胺， /、 3,4二氯|(5·氯-6_(異如木士基氧基)吼咬_3_基)笨錯 醯胺， 尹、 Ν-(5貪6十奎琳各基氧基)吨咬各基>4_曱氧基笨石备醯 月安， 一 Ο Ν-(5-氣-6-(喹啉_3_基氧基)吡啶_3_基)_3,4_二甲氧基苯 石黃酿胺，或 N-(5-氯姊f琳各基氧基户比咬各基)_2,4_二氣苯 胺，及 一 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 化合物製備

根據本發明另-3方面’提供—種通式(1)化合物的製造方法， R

Ar

.B

.R1 R2 分子式(I) 35 200817364 其中：

Ar為經取代或未經取代的啥琳或異啥淋基團； B 為—0-、—S-、或-NH-; R1 為氫或 S(0)2R4 ; R2 為 S(0)2R4、C(0)0R5、或 C(0)(CH2)n-C(0)0R6 ; R3 為鹵素、氰基、（CO)OR7、或 C(0)NR8R9 ; R4為芳基； R5為(Q-C6)烷基或芳基； R6為氫、（CrC4)烷基、或芳基； R7為氫或(CrC4)烷基； R8及R9係獨立的為氫或(CrC6)烷基； η為自1-3的整數；及 它們的醫藥可接受鹽類及媒合劑。 根據本發明，通式(I)化合物可由標準合成方法，或是類似 於其的方法製備，及特別是根據機構1，或是類似於機構1 製備。 機構1 36 3200817364

R

(II) + n-^no2

R3 Ar——BH

(IV) (III)

(I)

R3

(V) nh2

Lj M口切j田胂分千式(II)化合物(其 中R3係如上文所定義及Hal係選自氟、氣、漠或破声分 子式(III)化合物(其巾Ar及B係如上文所定義），在溶劑例 如-甲替甲酸胺、二甲亞颯、四氫吱喃、二魏、或乙猜 存在下，選擇性地在鹼例如碳酸絶、石炭酸卸、碳_、^ 氧化納、氫氧化_、紐化鉀存在下反應而製備以提供; 子式(IV)化合物其中Ar、β及R3係如上文所定義。分子 (IV)化合物的硝基還原為相對應胺基以得到分子 :

It t、β及f係如上文軟義。魏的還^反應可^ 由使用SnCl2於溶劑中例如醋酸乙酯進行；#

Fe/HCl ;或是在氣態氫及觸媒例如pd<：、灿（疋^使用 下進行；或是藉祕該賴巾已知任何合適方法=存在 分子式(取合物進-步轉料所欲分子式咖合物其中 200817364

Rl為H j為—卿4及係如上文所^ 此轉化係赭由與-當量的Hal- S〇2R4反應盆中h、山 氟、氯、溴或縣示及R4係如上文所定義，在_或^ 胺做為驗及選自乙腈、m完、氯仿、吨化碳、 吱喃或二噁烧的溶劑存在下進行。 乳 將分子式(V)化合物無為所欲分子式(1)化合物

U 以-霉4^、^3及“如上文所定義，此轉= 係藉由在45 C與兩當量的Hal_SQ2R4反應其巾Η 氣、氯、滅赚示及R4係如上文所絲，在三乙胺 鹼及選自乙腈、二氯甲燒、氣仿、四氣化碳、四氫: 二噁烷的溶劑存在下進行。 故 分子式(V)化合物亦可触為所欲分子灿化合物其中汉! 為 Η ’ R2 為<(0)(Οί2Κ(〇)〇Η 及 Ar、B、n 及 R3 係如上 文所定義，此轉化係藉由在選自苯、甲苯、四氫呋喃、一 噪烧的溶㈣在下酐[((^^①副回流而進行。分: 式(I)的酸可藉由在文獻中已知的標準酯化反應轉化為㈣ 其中 R2 為-C(0)(CH2)n-C(0)0R6 及 Ar、B、n、Rl、及曰^ 係如上文所定義及R6為(CrC4)烷基或芳基。 分子式(V)化合物亦可轉化為所欲分子式(1)化合物其中R1 為H，R2為C(0)0R5及"^、^、及^係如上文所定義， 此轉化係藉由在吡啶或三乙胺做為鹼及選自乙腈、二氯甲 义元、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃或二噁烷的溶劑存在下使 用R5-碳氯酸酯回流而進行。 分子式I化合物，其中Ar、B、Ri、R2&R3係如上文所定 38 200817364

義可藉由在文獻中已知的標 類。 準步驟轉化為醫藥 可接受鹽 本發明化合物可以由相關工 係說明-些本發明特定心例 下列實例絕不意欲限觀處所欲本發υ範廣。 縮寫清單 iiCI :氫氯酸； P0C13 :磷醯氯; Cs2C03:碳酸鉋 DCM:二氯甲烷 DMF: 甲替甲醯胺 DMSO ··二 甲亞石風 CPM :每分鐘計數 : 毫克每公斤 mpk od 一天一次 bid : —天兩次 HEPES· N-(2_經乙基)_ 口辰細，么乙石黃酸 MP(DSC):熔點(示差掃目苗式熱量則 CMC:羧曱基纖維素 製備1:5-氣_6-(喹啉彳基氧基户比啶劣胺 步驟1. 2-羥基-3-氣_5_硝基吡啶 於口疋授拌下將2-羥基_5_硝基11比。定(1公克，7.14耄莫 耳)逐次加至4.5冑升濃HC1及接著加熱至5〇。0，於此 39 200817364 加入氯酸鈉(266毫克，2.5毫莫耳)於水(4毫升)的溶 ， 液，將反應維持在相同溫度額外一小時，及接著冷卻 . 至〇 °c，過濾所得沉澱物，使用水徹底洗之及乾燥以 得到2-輕基-3-氯_5-石肖基咐^定。 產率：850 毫克(68.2 %);熔點：195-197 °C; 4 NMR (DMSO-d6) δ: 8·36 (d，1H，J = 2·5 Ηζ)，8·65 (d，1H，J = 2.5 Hz). · f) 步驟ii· 2,3_二氣各硝基吡啶 於0° C在氮氣壓下將喹琳(〇·3毫升，2·34毫莫耳)加至 P0C13 (0·5毫升，4.68毫莫耳），將2_經基_3_氣_5_確基 吼咬(816毫克，4.68毫莫耳)(在步驟i所得到的產物) 加至此經攪拌混合物，該反應混合物於12〇 加熱2 小時，冷卻至〇。〇：接著加入冰-冷水，過濾所得到沉 殿物，使用水徹底洗之及乾燥以得到2,3_二氯_5_硝基 °比唆。 U …

產率：630 毫克（7〇·3%);熔點·· 53 〇c; 1H NMR (DMSO_d6) δ: 8.94 (d，1H，J = 2.5 Hz), 9·16 (d，1H，J = 2.5 Hz). 步称iu· 3分氣_5_硝基-吼咬_2_基氧基)_啥琳 攪拌下將乾二曱替曱醯胺(1〇毫升)加至 >羥基喹啉 (459笔克’ 3.16毫莫耳），於室溫將碳酸絶⑽3公克， 3·16耄莫耳)加至此攪拌溶液，在％分鐘後加入在步驟 11所彳于到的2,3-二氯-5-硝基吡啶(61〇毫克，316毫莫耳） 及持W外授拌IS小時，於真空下移除溶劑及於所得 40 200817364 質體加入水(20毫升），使用醋酸乙酯萃取，於硫酸鈉上 乾燥及於真空下濃縮之以得到粗3_(孓氯_5_硝基吡啶 -2-基氧基)-啥啉，其由柱型色層分析法純化(石夕膠，濃 度10-30%醋酸乙酯於石油醚)以得到標題化合物。 產率· 911 宅克(96%);熔點：123-127 °C; W NMR _SO_d6) δ: 7·69 (t，1H，> 6.99)，7.82 (t, 1H，卜 6.89)， 7.98 (d5 1H, J - 8.09 Hz)? 8.09 (d9 1¾ J - 8.39 Hz)9 8.35 (d，1H，J = 2.8 Hz)，8.95 (d，1H，2·51 Hz)，9.03 (d，2H,卜 2.5 Hz); MS: 302 (M+l). 步驟iv· 5-氣-6-(啥琳_3-基氧基)吡唆各胺 將氣化亞錫二水合物(7·52公克，33·36毫莫耳)於室溫 加至3-氣-2-喹啉氧基_5_硝基吡啶(2 51公克，8·34毫莫 耳)(於步驟in所得到)於醋酸乙酯(5〇毫升)的溶液，額 $持續獅18小時，於真空下移除溶劑及加人氯仿(5〇 (j 笔升）’加入1 Ν氫氧化鈉溶液於此經攪拌溶液直到得 到瓜清浴液，分離該有機層及以氯仿萃取，以鹽水及 水連續洗氯仿層，於硫酸鈉上乾燥及於真空下濃縮， 粗產物由柱型色層分析法純化(矽膠，濃度3〇_5〇%醋 酸乙醋於石_)以得到標題化合物。 產率：U5 公克(81·5%);熔點：156一159 〇c; 1hnmr (DMS(M6)，δ·· 5·49 (s，2H)，7·26 (d，1H，J = 2.56 Hz), 7·49 (d，1H，卜 2·57 Hz)，7·60 (td，1H，J = 8.07 and 1.19

Hz), 7.70 (td，1H，J = 6.9 and 1·46 Hz)，7·85 (d，1H，J 二

2.7 Hz)? 7.92 (dd5 1H5 J ^ 7.4 and 1.0 Hz)5 8.01 (d9 1¾ J 41 200817364 =2.7 Hz)5 8.75 (d? 1H? J - 2.7 Hz); MS: 272 (M+l). 製備2: 5_氣_6_(異音淋基氧基)n比咬各胺 將異啥琳-3-醇與2,3-一氣-5-石肖基π比咬反應以得到3_(3_ 氯_5_補基吼啶-2-基氧基)異喹啉其根據在製備卜步驟 iii及iv所敘述的步驟進一步轉化為5_氯_6_(異喹琳_3_ 基氧基)吼0定-3-胺。 ]H NMR (CDC13) δ: 5.49 (s9 2H)? 7.21 (d9 J=2.4 Hz? 1H)? 7.32 (s，1H)，7·51 (t，J二7·2 Hz，1H)，7.55 (d，J=2.4 Hz， m)，7.70 (t，J=7.2 Hz, 1H)，7.90 (d，J二8.1 Hz, 1H)，8.07 (d? J=8.4 Hz9 1H)5 9.00 (s? 1H); MS (ES): 272 (M+l). 製備3: 5-氣冬(喹啉_6_基氧基)吡咬-3一胺 將喹琳_6_醇與2,3-二氯-5-確基π比咬反應以得到卜(3·氣 -5-硝基吡啶-2-基氧基)喹啉其根據在製備1步驟出及 iv所敘述的步驟進一步轉化為5-氯各(喹啉各基氧基) 吡啶_3_胺。 4 NMR (DMSO-d6) δ: 5.53 (s，2H)，7·27 (brs，1H)，7.37 (brs，1H)，7·48·7·56 (m，3H)，8.02 (d5 1H)，8·27 (d，1H)， 8.81 (d? 1H); MS (ES): 272.05 (M+l). ’ 製備啥琳及異啥琳化合物的一般步称 將吼咬(1-5毫莫耳)加至胺(如在製備丨、2或3所得到）（j 晕莫耳)於DCM的經授拌溶液，其接著加入經取代苯 磺醯氣(1毫莫耳），於室溫(25。〇攪拌反應混合物，使 用DCM稀釋反應混合物，以水洗，於無水硫酸鈉上乾 燥及濃縮，粗產物係使用柱型色層分析法(矽膠)純化以 42 200817364 得到所欲化合物。 實例1-44及46-48的化合物係由此步驟製備。 鹽形成的一般步称 步驟A:將分子式(I)化合物溶解於1:1醋酸乙酯及 DCM溶劑混合物，於此清澈溶液加入1當量相對應酸 (例如曱苯磺酸、曱磺酸、或是苯磺酸)及於室溫(25 0〇 攪拌30-45分鐘，濾出鹽及由NMR及MP (DSC) f) 特徵化。 步称B:將分子式(I)化合物溶解於乙醇(需要大量過量 及加熱以得到清澈溶液），於此清澈溶液，加入1當量 相對應酸(例如曱苯磺酸、曱磺酸、或是苯磺酸在回 流3小時後，移除溶劑及所得鹽由iHNMR&Mp(DSC) 特徵化。 實例1 2,4-二氣_N_(5_氣_6-(異喹啉_3-基氧基)吡咬各基)苯確醯胺 0 標題化合物係由將5-氣_6_(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)及2，‘二氯苯磺醯氣 反應而得到。 熔點：203°C - 205 °C;咕 NMR (DMSO-d6) δ: 7.50-7.57 (m，3Η)，7.67-7.71 (m，2Η)，7.77 (d，1Η)，7.84-7.87 (m， 2H)，7·97 (d，1H)，8.04 (d，1H)，8.98 (s，1H)，11.06 (s，1H); MS (ES): 479.9 (M-l). 曱磺酸鹽 熔點· 211°C - 213 °C; 4 NMR (DMSO-d6) δ: 2·33 (s， 43 200817364 3H)，7.64-7.56 (m，3H)，7·78_7·73 (m，2H)，7.85 (d，ιΗ) 7·94_7·90 (m，2H)，8.05 (d，1H)，8·η ((UH)，9 〇5 出 1U〇(s，1H)· H)， 鈉鹽 將實例1化合物(25〇毫克，〇.522冑莫耳)溶解於過量 50毫升)曱醇及於6〇 χ加溫反應混合物以得到清 澈溶液，於此經攪拌溶液，以於甲醇的溶液的方式加 入1·〇當罝氫氧化鈉，回流溶液2-3小時，在反應完成 後，移除溶劑及乾燥之。 熔點：291°C — 293 °C; 4 NMR (DMSO-d6) δ·· 7.52 (s， 出)，7.60-7.57 (dd5 2Η)，7·68 (d，1Η)，7·74 (t，1Η)，7.79 (d 识)，7.85 (d，1H)，7.93 (d，1H)，8.03 (d，1H)，8.10 (d5 1H)， 9.〇4(s，1H)，lU0(s5 1H)· 實例2 氣·6_(異者林各基氧基户比咬_3_基)續醯胺基)苯酸 標題化合物係由將5-氯-6-(異啥琳_3_基氧基)π比。定各胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與3-(氣磺醯基)苯酸反 應而製備。 NMR (DMSO-d6) δ: 7.56-7.62 (m5 2H)5 7.70-7.79 (m? 4H)，7.91-7.99 (m5 2H)，8.10 (d5 1H)，8.27 (d，1H)，8.48 (s， 1H)，9.06 (s，1H)，10·78 (s，1H); MS (ES): 456 (M+l)， 454 (M-l). 實例3 3-氯-N_(5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基户比啶_3_基)_4-曱基苯磺醯 44 200817364 胺 標題化合物係由將5_氯各(異嗤琳各基氧基)咖定_3_胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與3_氯_4_曱基苯+石黃 酉监氣反應而製備。 H NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (s? 3H)? 7.56-7.65 (m? 4H)5 7.74-7.83 (m, 4H)5 7.94 (d? 1H)5 8.12 (d5 1H)? 9.07 (s? 1H)5 10.71 (s5 1H); MS (ES): 458.02 (M-l). 實例4 叫5_氣_6-(異啥琳各基氧基户比唆j基)_2,4,6_三甲基苯磺 醯胺 標題化合物係由將5-氯-6-(異喹啉_3_基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與2,4,6_三曱基苯_1_石黃 酉&氣反應而製備。 H NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (s? 3Η)9 2.50 (s9 3Η)? 2.54 (s? 3Η)，7·05 (s，2Η)，7.56-7.62 (m，2Η)，7·68 (d，1Η)， 7·74-7·79 (m，2H)，7·94 (d，1H)，8·12 (d，1H)，9.G6 (s，1H)， 10.77 (s9 1H); MS (ES): 454.08 (M+l). 實例5 义(5-氣_6_(異喹琳各基氧基)吡咬基)4氰基苯續醯胺 標題化合物係由將5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與‘氰基苯磺醯氯 反應而製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 7.59^7.64 (m? 2Η)9 7.75-7.82 (m5 2Η)，7.94-7.97 (m，3Η)，8.08-8.14 (m，3Η)，9·09 (s，1Η)， 45 200817364 10.94 (s，1H); MS (ES): 435.0 (Μ-1). 實例6 Ν_(5-氣-6_(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-基)-3,5-二甲基苯磺醯 胺 才示通化合物係由將5-氯-6-(異喧琳-3-基氧基)11比咬-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與3,5-二曱基苯-1-磺醯 氯反應而製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (s? 6H), 7.3 (s5 1H)? 7.41 (s? 1¾ 7.61 (m，2H)，7.77 (m，3H)，7.94 (d，1H)，8.12 (d， 1H)5 9.07 (s5 1H); MS (ES): 440.15 (M+l). 實例7 3,5_二氣-1^_(5_氣_6_(異喧琳_3_基氧基户比咬各基)苯續醯胺 標題化合物係由將5-氣«異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與3,5_二氯苯_μ磺醯氯 反應而製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (m5 2Η)5 7.77-7.85 (m5 5Η)? 7·97 (m，2Η)，8·13 (d，1Η)，9·19 (s，1Η)，10.90 (s，1H); MS (ES): 479.97(M+1). 實例8 N-(5·氣異喧琳各基氧基)吡咬_3_基)_2·甲基苯績醯胺 標題化合物係由將5-氯_6_(異啥琳各基氧基)咖定各胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與2_曱基苯+石黃酿氣 反應而製備。 ~ b NMR _S〇-d6) δ: 2.62 (s, 3H)，7 38 (m, 2h), 46 200817364 7.54-7.63 (m，3H)，7.71 (d，1H)，7.76 (t，1H)，7.84 (d，1Η)， ’ 7.88-7.96 (m，2H)，8.12 (d，1H)，9.06 (s，1H)，10.82 (s， - 1H);MS (ES): 426.11 (M+l). 實例9 N-(5-氣-6-(異啥琳-3-基氧基)吼咬-3-基)-3-甲基苯績酿胺 標題化合物係由將5-氣-6-(異哇琳-3-基氧基)°比咬-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與3-曱基苯-1-磺醯氯 〇 反應而製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 2.73 (s? 3H), 7.49 (d? 2H)? 7.58-7.63 (m，4H)，7.71-7.82 (m，3H)，7.95 (d，1H)，8.12 (d，1H)，9.37 (s，1H)，10.62 (s，1H); MS (ES): 426.11 (M+l). 實例10 N-(5_氣-6-(異喹啉-3-基氧基户比啶各基)各(三氟甲基)苯磺 醢胺 Ο 標題化合物係由將5-氯-6-(異喧琳-3-基氧基)ϋ比咬-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與；Η三氟曱基)苯小磺 酸氯反應而製備。 lR NMR (DMSO-d6) δ: 7.57-7.62 (m? 2Η)5 7.72-7.87 (m5 4Η)，7·92 (d，1Η)，8.03-8.12 (m，4Η)，9·06 (s，1Η)，10.80 (s5 1H); MS (ES): 480.04 (M+l). 實例11 N - (5-氯_6-(異喹啉_3-基氧基户比啶各基)-4_(三氟曱基)苯磺 醯胺 47 200817364 標題化合物係由將5-氯-6-(異喹啉_3_基氧基)吡啶_3_胺 (依據在製備2所敛述步驟得到)與4_(三氣曱基)苯石， 醯氣反應而製備。 H NMR (DMSO>d6) δ: 7.57-7.62 (m? 2H)? 7.72-7.81 (m? 3H)，7.91-7.94 (m，1H)，7·98 (m5 4H)，8.11 (d，1H)，9.06 (s，1H)，10.90 (s，1H); MS (ES): 478.0 (M-l). 實例12 ‘氣_N-(5_氣_6_(異喹參3-基氧基)吡咬_3_基)苯橫醯胺 標題化合物係由將5-氣«異喹啉_3_基氧基)吡啶_3_胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與4_氯苯_丨_項醯氯反 應而製備。 NMR (DMSO-d6) δ: 7.56-7.62 (m5 2Η)? 7.63-7.68 (m? 2Η)，7·72_7·81 (m，5Η)，7·92 (d，1Η)，8.10 (d，1¾ 9·06 (s， 1HX 10.75 (s? 1H); MS (ES): 444.0 (M-l). 實例13 心氣氣各(異喹啉_3_基氧基)吡咬士基)·2氟苯確醯胺 才示題化合物係由將5-氣-6-(異喹琳-3-基氧基)吼啶各胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與‘氣-2_氟苯_丨_磺醯 鼠反應而製備。 4 NMR (DMSO-d6) δ: 7.48 (d，1H)，7.58-7.61 (m，2H)， 7.74-7.77 (m，3H)，7.83-7.87 (m，2H)，7·93 (d，1Η)，8·11 (d，1H)，9.06 (s，1H)，11.08 (s，1H); MS (ES》462.0 (M-l). 實例14 48 200817364 ~5|6===、岭3·基)·2,4·二氟苯續酿胺 標題化合物係由將5、翁< / m 異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備2所敘迷步柄 驟得到)與2,4-二|l苯小磺醯氯 反應而製備。 ^NMR (DMSO-d6) δ· 7〇〇 „ 0· 7·28 (dt，lH)，7·54-7·63 (m，3Η)， 7.73-7.79 (m5 2H), 7.85 ^ D (d，1H)，7.89-7.97 (m，2H)，8.12 (d，1H)，9·07 (s5 1H) n nQ / 1T V， ’ h U*°3 (s? 1H); MS (ES): 448.08 Ο u (M+l). 實例15 2-氯-N-(5-氣-6-(異喧琳I基氧基户比咬各基氟苯績醢胺 才示題化合物係由將5-氯_6-(異喹琳_3_基氧基)σ比啶_3_胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與2_氣_‘氟苯磺醯 氯反應而製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 7.41 (dt? 1H)5 7.56-7.61 (m5 2H)? 7.72-7.77 (m，3H)，7.83 (d5 1H)，7.92 (d，1H)，8·09_8·14 (m5 2H)? 9.05 (s5 1H)? ll.〇8 (s? ih)； MS (ES): 461.95 (M-l). 實例16 N-(5·氯各(異喹啉各基氧基)吡咬》3·基)_4_甲基苯續醯胺 標題化合物係由將5-氯«異喹啉_3_基氧基)吡啶_3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與4_曱基苯_1β磺醯氯 反應而製備。 lR NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (s? 3Η)5 7.35 (d? 2Η)5 7.54-7.57 (m，2Η)，7.59-7.70 (m，2Η)，7.73-7.90 (m，3Η), 49 200817364 7.91 (d，1Η)，8.08 (d，1Η)，9·03 (s，1H)，10.58 (s，1H); MS (ES): 424.02 (M-l). 實例17 3,4-二氣-N_(5-氣-6-(異啥琳-3-基氧基)11比咬-3-基)苯績酿胺 標題化合物係由將5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與3,4-二氯-1-磺醯氯反 應而製備。 lU NMR (DMSO-d6) δ: 7.57-7.62 (m? 2H)? 7.79-7.94 (m5 5H)，7.97 (m，2H)，8.10 (d，1H)，9.07 (s，1H)，10.80 (s， 1H); MS (ES): 477.92 (M-l). 實例18 N-(5-氣-6-(異啥琳-3_基氧基)ϋ比咬_3-基)_4_(二氣曱氧基)苯· 磺醯胺 標題化合物係由將5-氣-6-(異嗤琳-3-基氧基胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與4-(三氟曱氧基)苯-1-石黃醯氣反應而製備。 ]H NMR (CDC13) δ: 7.25-7.32 (m5 2H)? 7.47 (s5 3H)5 7.54-7.62 (m，3H)，7.72 (t，1H)，7.80-7.85 (m，3H)， 7.85-8.03 (m，2H)，9·10 (s，1H); MS (ES): 493.98 (M-l)· 實例19 N-(5_氣-6-(異喹啉_3-基氧基)吡啶-3_基)-2,5-二曱氧基苯磺 醯胺 標題化合物係由將5-氯-6-(異喧琳-3-基氧基)°比咬-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與2,5-二曱氧基苯-1- 50 200817364 磺醯氯反應而製備。 NMR (CDCI3) δ: 3.78 (s? 3H)5 3.98 (s? 3H)5 6.96 (d5 1H)，7.04-7.08 (m，2H)，7.30 (d5 1H)，7.42 (s，1H)，7.54 (t， 1H)，7.65-7.70 (m，2H)，7·79-7.81 (m，2H)，7.96 (d，1H)， 9.01 (s? 1H); MS (ES): 472.11 (M+l). 實例20 2-氣-N_(5_氣-6-(異哇琳-3-基氧基)σ比咬-3-基)-4-(二氣曱基) 苯磺醯胺 標題化合物係由將5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與2-氯-4-(三氟曱基)苯 -1-磺醯氯反應而製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 7.57-7.62 (m? 2Η)? 7.73-7.78 (m5 2Η)，7·86 (d，1Η)，7·96 (d，2Η)，8·12 (d，1Η)，8.16 (s，1Η)， 8.25 (d，1H)，9.05 (s，1H)，11.28 (s，1H); MS (ES): 511.92 (M-l). 實例21 N - (4-(N-(5-氣-6-(異啥淋-3-基氧基)ϋ比唆-3-基)續酿胺基)苯 基)乙醯胺 標題化合物係由將5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基户比啶-3-胺 (依據在製備2所敛述步驟得到)與4-乙酸胺基苯-1-石黃 醯氯反應而製備。

]H NMR (DMSO-d6) δ: 2.06 (s5 3Η)5 7.56-7.62 (m? 2Η)? 7.68-7.73 (m，4Η)，7.76·7·78 (m，3Η)，7·93 (d，1Η)，8.11 (d，1H)，9.06 (s，1H)，10.36 (s，1H)，10.54 (s，1H); MS 51 200817364 (ES): 466.98 (M-l). ’ 實例22 N-(5-氣-6-(異啥琳-3-基氧基)σ比咬-3-基)-3,4-二甲氧基苯確 醯胺 標題化合物係由將5-氯-6-(異啥淋-3-基氧基)吼°定-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與3,4-二曱氧基苯-1-磺醯氯反應而製備。 〇 ]H NMR (DMSO-d6) δ: 3.35 (s5 3H)5 3.79 (s5 3H)? 7.08 (d5 2H)，7.59-7.76 (m，5H)，7.94 (d，1H)，8.03 (d，1H)，8· 15 (s， 1H)? 8.78 (d5 1H)? 10.45 (s5 1H); MS (ES): 469.98 (M-l). 實例23 N-(5-氣-6-(異嗤嘛-3-基氧基)n比咬-3-基)-2,4-二甲氧基苯續 酿胺 標題化合物係由將5-氣-6-(異啥琳-3-基氧基)ϋ比ϋ定-3-胺 (依據在製備2所欽述步驟得到)與2,4-二曱氧基苯-1-石黃驢氯反應而製備。 lR NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (s5 3Η)5 3.85 (s5 3Η)5 6.59-6.67 (m，2Η)，7·54_7·61 (m，2Η)，7.68-7.81 (m，5Η)， 7.92 (d，1H)，8.10 (d，1Η)，9.04 (s，1H); MS (ES): 472.11 (M-l). 實例24 N-(5_氯-6-(異喹啉！基氧基)吡咬-3-基)-4-甲氧基苯績醯胺 標題化合物係由將5-氣-6-(異啥ϋ林-3-基氧基)σ比唆-3-胺 (依據在製備2所欽述步驟得到)與4-曱乳基苯-1-續酿 52 200817364 氯反應而製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (s5 3H)5 7.10 (d9 2H)5 7.59 - (m，2H)，7.73 (m，5H)，7.92 (d，1H)，8·10 (d，1H)，9·05 (s， 1H)，10.14 (s，1H); MS (ES): 442.08 (M+l)· 實例25 N_(5_氣-6-(異啥琳-3-基氧基)σ比咬-3_基)-4-氣苯續酿胺 標題化合物係由將5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備2所敘述步驟得到)與4-氟苯-1-磺醯氯反 應而製備。 ]H NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 (br s? 2H)? 7.57 (br s5 2H)5 7.83-7.93 (m，5H)，8.11 (m，2H)，9·06 (s，1H)，10.75 (s， 1H); MS (ES): 430.08 (M+l). 實例26 N-(5-氣-6-(啥琳-3-基氧基)σ比唆-3-基)-4_曱氧基苯橫酿胺 標題化合物係由將5-氯-6-(喹啉-3-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與4-曱氧基苯-1-磺醯 氯反應而製備。 lU NMR (DMSO-d6) δ: 3.80 (s5 3Η)? 7.10 (dd9 2Η)? 7.64 (t，1Η)，7·69 (d，2Η)，7·70 (d5 1Η)，7.72-7.75 (m，2Η)， 7.95 (d，1H)，8.04 (d，1H)，8.15 (d，1H)，8.78 (d，1H)， 10.44 (s，1H); MS (ES): 440.06 (M-l)· 實例27 2,4-二氣-1^-(5-氣_6_(啥淋_3-基氧基)n比咬-3-基)苯續酿胺 標題化合物係由將5-氣-6-(哮°林-3-基氧基丨吼17定-3-胺 53 200817364 (依據在製備1所敘述步驟得到)與2,4_二氣+續酿氯反 應而製備。 4 NMR (DMSO-d6) δ: 7.59损（m，2Η)，7.71-7.76 (m5 3H)’ 7·90-7·94 (m，2H)，8·〇〇 (d，1H)，8·03 (d5 1H)， 8.15 (d， 1H)，8.77 (d，1H)，11.05 (s，1H); MS (ES): 479 98 (M+1) 實例28 沐(5_氣各(嗅琳j基氧基)12比咬_3备心甲基苯績醯胺 標題化合祕由將5|6修林_3_純基)*定各胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與‘曱基苯小顧氯 反應而製備。 H NMR (DMSO^d6) δ； 2.3 (s5 3H)? 7.35 (d5 2H)? 7.59-7.75 (m? 6H)? 7.92 (d? 1H)? 8.01 (d? 1¾ 8.15 (s? 1¾ 8.77 (d，1H)，1〇·52 (s，iH); MS (ES): 424.09 (M-l) 426.08 (M+l). ’ 實例29 3,4-二氣-Ν·(5ϋ(啥琳1基氧基户比咬各基)苯項醯胺 標題化合_由將5_氯_6件林絲氧基)^定各胺 (依據在製備1所敛述步驟得到)與3,4_二氯苯+錯酿氯 反應而製備。 … ]H NMR (DMSO_d6) S: 7 62 (t m)，7 66 (d，m)， 7.72-7.74 (m5 2H)5 7.79 (d? 1H)5 7.84 (d9 1H)? 7.93-7 95 1H); MS (ES): 479.89 (M+l). 實例30 200817364 N_(5_氣各(喹啉-3-基氧基户比啶！基)-3,4-二甲氧基苯磺醯 胺 " 標題化合物係由將5-氣-6-(啥σ林-3-基乳基)吼咬-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與3,4-二曱氧基苯-1_ 磺醯氯反應而製備。 W NMR (DMSO-d6) δ: 3.76 (s，3Η)，3.79 (s，3Η)，7·06 (d， 1Η)，7·23 (d，1Η)，7·30 (d m5 1Η)，7·62 (t，1Η)，)， i 7.70-7.75 (m，3H)，，7·92 (d，lH)，8.02 (d，1H)，8·14 (d，1H)， 8.76 (d，1H)，10·40 (s，1H); MS (ES): 469.98 (M-l). 實例31 N-(5-氣-6-(喹啉-3-基氧基比啶各基)-2,4-二甲氧基苯磺醯 胺 標題化合物係由將5-氯-6-(啥琳-3-基氧基)吼咬-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與2,4-二曱氧基苯-1-石黃酸氯反應而製備。 I， lR NMR (DMSO-d6) δ: 3.79 (s5 3H)? 3.83 (s? 3H)? 6.57 (d? 1H)，6.65 (s，1H)，7.58-7.75 (m，5H)，7.91 (d，1H)，8.01 (d， 1H)，8.12 (s，1H)，8.75 (d，1H)，10.23 (s，1H);MS (ES): 470.02 (M-l). 實例32 N-(5-氣_6-(喹啉-3_基氧基)吼啶各基)冰(三氟曱氧基)苯磺 醯胺 標題化合物係由將5 -氣-6-(喧琳-3-基氧基)ϋ比咬-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與4-三氟甲氧基苯-1- 55 200817364 磺醯氯反應而製備。 lB NMR (DMSO-d6) δ: 7.56-7.64 (m5 3H)? 7.71-7.79 (m? 2H)，7.86-7.94 (m，3H)，8.01 (d，1H)，8.16 (s，1H)，8.78 (s， 1H)，9.06 (s，1H)，10.74 (s，1H); MS (ES): 493.99 (M-l). 實例33 2-氣-]^-(5-氣_6-(喧琳-3-基氧基户比咬-3-基)-4_(二氣曱基)苯_ 磺醯胺 標題化合物係由將5-氣-6-(喧淋-3-基氧基)°比咬-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與2-氯-4-(三氟曱基)苯 -1-磺醯氣反應而製備。 ]H NMR (DMSO-d6) δ: 7.60 (s9 1Η)5 7.72-7.77 (m? 3Η)? 7.90 (s，2Η)，8·00 (s，1Η)，8.13-8.20 (m，3Η)，8·75 (s，1Η)， 11.21 (s? 1H); MS (ES): 513.99 (M+l). 實例34 斗(5-氣_6_(喹啉-3-基氧基)吡啶-3_基)-2,4_二氟苯續醯胺 標題化合物係由將5-氣-6-(啥琳-3-基乳基)吼咬-3-胺 (依據在製備1所欽述步驟得到)與2,4-二氣苯-1-確酿氯 反應而製備。 l¥L NMR (DMSO-d6) δ: 7.23-7.29 (dt5 1Η)9 7.52-7.64 (m? 2H)，7.70-7.78 (m，3H)，7.86-7.94 (m，2H)，8·01 (d，1H)， 8.16 (d，1H)，8.77 (d，1H)，10.99 (s，1H); MS (ES): 445.92 (M-l). 實例35 N-(5-氣-6-(喧琳_3-基氧基)σ比咬-3-基)-4-氣苯績酿胺 56 817364 標題化合物係由將5、翕（ (依據在製備1所敘述步2啥參3_基氧基)岭3-胺 應而製備。 ⑼賴)與4·氟苯小績醯氣反 =疆 _sad6) δ: 712 (d (d，1H)，8.08 (s，1H), 8.71 (s, m), 1() 429.95 (M+l). )

Ο 實例36 4·氣_N赉氣餘3_基氧基)岭3_基)苯顧胺 標題化合㈣由將5如_(雜3_基減)岭3_胺 ί依據在製備1所敘述步驟得到)與4_氯苯小續酿氯反 應而製備。 H NMR (DMSO-d6) δ: 7.58-7.66 (m5 4H)? 7.70-7.76 (m? 4H)，7.91 (dd，1H)，8.01 (d，1H), 8.15 (d，1H)，8·77 (d， 1H)5 10.97 (s5 1H); MS (ES): 446.00 (M+l). 實例37 N_(5_氣4(啥琳1基氧基)吡啶净基)_3,4_二氟苯績醯胺 標題化合物係由將5_氯_心(喹啉各基氧基)吡啶_3_胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與3,‘二氟苯_丨_磺醯氯 反應而製備。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 7.61-7.69 (m? 3Η)? 7.74-7.78 (m5 2Η)，7·80 (d，1Η)，7·84 (t5 1Η)，7.94 (d，1Η)，8·04 (d，1Η)， 8·19 (d，1H)，8.80 (d，1H)，10.71 (s，1H); MS (ES): 448.03 (M+l). 57 200817364 實例38 N-(5-氯-6-(喹啉各基氧基)吡啶！基)-2,6-二氟苯績醯胺 標題化合物係由將5-氣-6-(喧淋-3-基氣基)13比唆-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與2,6-二氟苯-1-磺醯氯 反應而製備。

]H NMR (DMSO-d6) δ: 129 (t5 2H)? 7.60 (dt5 1H)5 7.70-7.75 (m，2H)，7.81 (d，1H)，7.84 (d，1H)，7.94 (d，1H)， Γ: 8.03 (d，1H)，8.18 (d，1H)，8.92 (d，1H)，11.27 (s，1H); MS (ES): 448.03 (M+l). 實例39 3,5_二氣-N_(5-氣-6-(啥琳-3-基氧基)σ比咬_3-基)苯橫酿胺 標題化合物係由將5-氯-6-(喹啉-3-基氧基)吡啶：胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與3,5-二氯苯-1-磺醯氣 反應而製備。 4 NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (d，1H)，7.74-7.78 (m，3H)， I， 7·82 (d，1H)，7·94 (d，2H)，8.01 (s，1H)，8.04 (d，1Η)，8.19 (d，1H)，8.80 (d，1H)，10.79 (s，1H); MS (ES): 479.94 (M+l). 實例40 N-(5-氣_6_(喹啉各基氧基)吡啶-3-基)各氟-4_曱基苯績醯胺 標題化合物係由將5-氣-6-(喧琳-3-基氧基)吼咬-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與3-氟-4-曱基苯-1-磺 酸氯反應而製備。 lU NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (s5 3Η)5 7.48-7.54 (m5 3Η)5 58 200817364 7.64 (d，1Η)，7·72 (d，1H)，7.75 (d，1H)，7.78 (d，1H)，7.94 (d，1H)，8·04 (d，1H)，8.18 (d，1H)，8.79 (d，1H)，10.65 (s， 1H); MS (ES): 444.04 (M+l). 實例41 N-(5-氣-6_(喹啉-3-基氧基)吡啶-3-基)-3,5-二曱基苯績醯胺 標題化合物係由將5-氣-6-(喧°林-3-基氧基)吼σ定-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與3,5-二曱基苯-1-磺醯 氯反應而製備。 4 NMR (DMSO-d6) δ: 2.31 (s，6Η)，729 (s，1Η)，7.39 (s， 2Η)，7.61 (t，1Η)，7.71-7.78 (m，3Η)，7·94 (d，1Η)，8.04 (d， 1H)，8.17(d，1H)，8.79 (d，1H)，10.51 (s，1H); MS (ES): 440.06 (M+l). 實例42 N - (5-氯-6-(喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺醯 胺 標題化合物係由將5-鼠基氧基)吼。定-3-胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與2,4,6-三曱基苯-1-磺 醯氯反應而製備。 lU NMR (DMSO-d6) δ: 2.31 (s5 3H)5 2.50 (s5 6H), 7.04 (s9 2H)，7.62-7.66 (m5 3H), 7·71 (dt，1H)，7.92 (d，1H)，8.03 (d，1H)，8·14 (d，1H)，8.77 (d，1H)，10.52 (s，1H); MS (ES): 454.09 (M+l). 實例43 4-氣-N-(5-氣-6-(啥琳-3_基氧基户比咬·3_基)-2-氣苯續酿胺 59 200817364 標題化合物係由將5_氣仲純_3_基氧基)如定各胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與4_氣_2_說苯_丨_績酿 氯反應而製備。 H NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (dd, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.70-7.80 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.15 (d, 1¾ 8-77 (d, 1H), 11.03 (S, 1H);MS (ES): 464 (M+l). 實例44 义(5_氣_6_(啥啉基氧基)吡唆_3_基)苯續醯胺 標題化合物係由將5-氯«喹啉-3—基氧基)吡啶胺 (依據在製備1所敘述步驟得到)與苯磺醯氯反應而製 備。 H NMR (DMSO-d6) δ: 7.57-7.76 (m? 9Η)? 7.92 (d? 1Η)? 8.01 (d, 1Η), 8.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.59 (s, 1H); MS (ES): 411.99 (M+l). 實例45 2,4-一氣一N-[(2,4-二氣_苯基)績醯基]氣各(喧琳木基 氧基)吡啶-3-基)苯磺醯胺 將乾二氯甲烷(15毫升)加至在製備丨所得到的5_氣 各(嗤啉_6_基氧基户比啶各基胺(25〇毫克，1毫莫耳）， 於此經攪拌溶液加入2,4-二氯苯磺醯氣(492毫克，2.2 毫莫耳）接著加入三乙胺(2.2毫莫耳），將反應混合物 維持於45 °C15小時，冷卻至室溫(25。〇及使用二氯甲 烧稀釋，以水洗二氯甲烧層，於硫酸鈉上乾燥及在真 空下濃縮以彳亍到粗產品，其進一步由柱型色層分析法 60 200817364 純化夕膠)純化。 • 產率：483 毫克(76 %); 4 NMR (CDC13) δ: 7.47(dd, 2H); • 7.54(d5 2H); 7.59(td5 1H); 7.72(ddd? 1H); 7.84(d5 1H); 7.86(d，1H); 7.90 (d，1H); 8.00(d，1H); 8.14(m，3H)， 8.82(d5 1H). 實例46 2,4-二氣_]\_(5-氣-6-(喹啉_6_基氧基)吡啶；基)苯續醯胺 () 標題化合物係由將5-氯-6-(喹啉-6-基氧基)吡啶-3-胺 (依據在製備3所敘述步驟得到)與2,4-二氯苯-1-磺醯氯 反應而製備。 ]H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55-7.70 (m5 3H)? 7.77-7.92 (m? 4H)，8.03-8.06 (m5 2H)，8.31 (m，1H)，8.88 (m，1H)，11.15 (m，1H); MS (ES): 479.9 (M+l) 實例47 N-(5-氣-6-(啥琳-6-基氧基)σ比咬-3-基)_3,4-二曱氧基苯確酿 1/ 胺 標題化合物係由將5-氣-6-(喧琳-6-基氧基)吼咬-3-胺 (依據在製備3所敛述步驟得到)與3,4-二曱氧基苯-1-磺醯氯反應而製備。 ]H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s? 3Η)? 3.80 (s5 3Η)5 7.07-7.17 (m，1Η)，7·34 (s5 2Η)，7.83-7.96 (m5 5Η)，8·31 (d，1H), 8.83 (d，1H)，9.15 (d，1H)，10.70 (s，1H); MS (ES): 472.07 (M+l) 實例48 61 200817364 W化合物係由將5'氯姊㈣各基 (依據在製備3所敘述步驟得到)與2,4_二絲_二二 反應而製備。 不i 皿虱 4麵（職)_邮：6.97_717(111肩

1ΗΧ 7·66-7·74 ^ —9 (. 3Η), 8,8 (t 4T 8.36 (m，1H)，8.63 (t，1H), 8別（d，m), 8 % 付， H-2〇(brs, 1H); MS (ES)： 448.04 (M+l). ，， 實例49 5_氣_6_(喹啉_3_基氧基)吡咬_3_基甲酸苯醋 標題化合_姻5遗_6•(料絲氧版咬_3_胺

(依據在製備1所敘述I 1双返步騄付到）與phenyl carbonochloridate 反應而製備。 'HNMR:(DMS〇.d6)5：10.59(s5lH)58 82 (d^82i ϋ (d，1H)，8.16 (d，2H), 8.04 (d，1H)，7.95 (d, 1H) 7 7’3 (dt lH),7.61(t，1H),7.42(t，2H)，726 (d，iH ’ ·， 實例50 1λ 4-(5-氣木(喹琳各基氧基)吡唆士基胺基)斗氧代丁酸 :=钟奎琳-3_基氧基)轉3_胺(1亳莫耳)(依據在 =1所敘述步驟得到)於加熱下溶解於甲笨，於此清 澈溶液，加入succinic anhydride (1毫莫耳)及於i2〇 % 回机6小日守，瘵發溶劑及所得到粗產物由柱型色層分 析法純化以得到標題化合物。 H NMR: (DMS0-d6) δ: 12.14 (brs，1H)，10.36 (s，1H)， 62 200817364 8.80 (s，1Η)，8·39 (s5 1Η)，8·〇2 (m，4H)，7·64 (d，2H)，2.48 (m，4H). * 藥理 本化合物效用可依據如下所敘述決定’示例藥理研 究，已使用本發明化合物及他們的醫藥可接受鹽類執 行。 活禮介模型顯現抗胰島素(IR研究） (" 實例51 研究係以，British Journal of Pharmacology，130, 351-58, 2000，參考設計，其揭示係併入做為本研究意旨的參 考。 測試化合物溶液(10微莫耳濃度/毫升)係於DMSO製 備。 羅格列酮(0.1微莫耳濃度於DMSO)係用做標準物。 分化為脂肪細胞係藉由下文所敘述習知方法引入，（亦 參考生物化學期刊，260, 2646-2652, 1985，其揭示係併 入做為脂肪細胞分化的意旨之參考）。 包含0.5奈莫耳濃度1-曱基_3_異丁基黃嘌吟(ibmx)、 0.25彳政莫耳濃度迪皮醇、5微克/毫升胰島素(牛血清/ 人類）、10毫莫耳濃度HEPES緩衝液及胎牛血清(FBS) 10體積％於Dulbecco改良之依格培養基(DMEM)的 培養介質係用做分化。 3T3 L1纖維母細胞係以⑸壤細胞/孔的密度播種 於24-或6-孔盤及使之達到最大滿盤。 63 200817364 將滿盤的纖維母細胞暴露於培養介質2天，在此期間 之後，使用僅包含胰島素的新鮮培養介質(DMEM)，加 入10 % FBS及培養4天且每2天更換介質，7天後 培養接收包含10 % 的DMEN且不暴露於胰島 素’在8-10天結束時，超過95 %的細胞已分化為脂肪 細胞。 成4的脂肪細胞暴露於迪皮醇，1〇〇奈莫耳濃度加於乙 醇，於培養介質及培養2天，於第三天，測試化合物 溶液隨包含介質的100奈莫耳濃度迪皮醇加入4天且 每2天更換介質，媒劑控制包含丨％體積DMS〇，羅 格列酮係用做標準物及以〇1微莫耳濃度於DMS〇的 ?辰度隨包含介質的100奈莫耳濃度迪皮醇加入 4天且 每2天更換介質，在總共6天的期間之後，細胞係如 下處理以用於葡萄攝取。 抗胰島素脂肪細胞係於37 QC在C02氣壓下暴露於包 含0·1 %牛血清蛋白的無血清2DMEM 3_4小時，在 此期間測試化合物液存在，在3_4小時之後，該介質被 吸出及以Kreb’s Ringer磷酸(KRP)緩衝液於pH 7.4及 以人類/豬胰島素，200奈莫耳濃度取代，於37培 養細胞30分鐘’在30分鐘結束時，將〇 〇5和〇1 的14C-2_脫氧葡萄糖分別加至24喊&孔培養盤的每一 個孔及培養剛好5分鐘，在剛好5分鐘之後，將培養 盤轉移至冰格及快速吸出介質，以冰冷磷酸鹽緩衝溶 液，（PBS)，pH 7.4，洗細胞層兩次。最後細胞層使用 64 200817364 液’（PBS) ’ pH 7·4，洗細胞居 ⑼微升的（Η %十二狀t兩/人。樣細胞層使用 Γ 解產物的放射性在液體_計數器決定，非特里 萄糖攝取係在暴露於細胞鬆_ B，_糖轉移的抑制 劑的孔中研究，顯現在葡_轉移/攝取的統計上顯 钩加(以CPM/孔高於暴露於胰島素媒劑的細胞之含 量表_的化合物在此研冑中係考慮為活性的。在此瓜 研究活性的臨界值係定義為媒劑的u〇倍增量，媒劑 的研究值為1.0，活性亦表示為％羅格列酮，其係用做 比較用的標準物，統計分析係使用不成組t_檢驗。 結果摘要於表1。 Ο

65 200817364 12

U 15_ \6_ Γ7

29 20 22 * 較媒劑活性倍數 ϋ

**與羅格列酮比較 結論：本發明代表性化合物於抗胰島素模型顯示增加 葡祠糖攝取的騰島素敏化活性。 實例52 (a)人類ΡΡΑΙΙγ轉錄活化分析法 該分析係根據參考Biochem· Biophys. Res. CQmm Π5爆871，撕而設計，其揭示係以該分析音= 併入。 〜 1 "口丨工丨；^稽田仗用蛍光素酶報主美因白 活化而評估，該PBL-TK_螢光素酶報告=从 66 200817364 PPRE-TK-LUC包含克隆到最少單純皰疹病毒胸苷激 酶(TK)引子的上游的大鼠醯基CoA氧化酶PPRE的三 種複本，人類全長PPARycDNA係克隆為pSG5表現 載體(Stratagene，Lo Jolla，CA)。 HEK293細胞係播種於24孔培養盤及生長於以1〇% (體積）FCS補充的DMEM，在24小時後，它們係使 用 Fugen 6 轉染试劑(Roche, Indianapolis, IN)以 100 奈 克hPPARy受體及300奈克AOX_3X PPRE-LUC報告 體建構每孔而轉染，於轉染後24小時加入測試化合物 或羅格列酮(溶解於DMSO)，控制組為01% DMSO， 在48小時後，轉錄活化活性係藉由使用穩定輝光試劑 (Promega，Madison，WI)的螢光素酶研究決定之。結果 摘要於表2。 表_上_呤人％Z^AR轉錄活生分析法彳h合物1的活性 化合物樣品號碼 ΡΡΑΙΙγ活性 (%羅格列酮） 羅格列酮 100 1 23 26 19.3 (b)老鼠PPARy研究 該分析係根據參考，血液，刚(5)，1361_8，麵而設計， 其揭示係以該分析意旨參考併入。 3T3_L1纖維母細胞係以4 χ 1〇4細胞吼的密度播種於 67 200817364

6-孔培養盤及培養於包含10%小牛血清的DMEM，在 4-5天之後，當細胞變為滿盤的，加入測試化合物的每 一個(來自20毫莫耳濃度儲料於DMSO)至最終濃度為 50微莫耳濃度以10%FCS補充的DMEM，加入羅格列 酮（自10毫莫耳濃度儲料)至最終濃度為10微莫耳濃 度，培養盤係於使用包含於頭48小時之後加入的測試 物質之新鮮介質的C02培養箱於37 °C培養72小時， 72小日守之後’移除介質；依據薇商(Active Motif，North America，California，USA)指南洗細胞層及處理之以用 於PPARy分析，pPARY活化係依據指導手冊(TransAM ΡΡΑΡΙγ· Active Motif, Cat ·40196)由使用 96-孔 ELISA 研 究決定，研究數據分析為得自老鼠pPARy分析的分光 光度計的吸收值輸出，螢光數據輸出係紀錄用於人類 PPARy分析。

U 化合物活性係以與羅格列酮相較的相對活性表示，來 考化合物係用做陽性對照组。結果摘要於表3。 表3 :於老鼠PPAR分析化合物1的活性 PPARy活性 化合物樣品號碼 (%of羅格列 羅格列酮 ——----—-—----- 1 --—-- ~~-—---— ___12Λ 15 """— 丨_ 0 16 18.85 68 200817364 30 一' — ------ 8.18 34 8.17 結論：在人類及老鼠PPARy的選擇性分析時，本發明 化合物未顯現任何ppARy活化。 活禮冷生物實驗 注意·所有動物實驗步驟係由Animal Ethics Committee 〇 所核可。 將在貫例51發現為活性的化合物在抗胰島素動物模型 進行活禮/^評估。 實例53 在办/办BL/6 J老鼠的篩選 如下列參考設計步驟流程。 1·代謝，53(12)，1532-1537,2004. 2·美國高血壓期刊，17(5)，Supplement 1，S32, 2004. ^ 此二參考的揭示係併入做為本步驟流程的參考。 化合物的篩選係基於減少遺傳性糖尿病必/必BL/6J老 昧、中血聚葡萄糖含量的能力。 雄性 老鼠(得自 he Animal House of Nicholas

Piramal Research Centre，Goregaon，Mumbai，；[ndia)係用 於此研究(體重在3〇>4〇公克的範圍及年齡為6_8周)及 於經控制溫度(22 士1 °C)及溼度（45 ± 5 %)下保持八隻 每籠於個別通風的籠子，在整個留在實驗室期間，食 物及水係提供於在實驗室期間，除了血液樣 69 200817364

. 品收集前四小時空腹，接著在整個研究期間為12h〇UrS light and dark cycle ° 四小時空腹之後，自老鼠收集血液樣品，顯示血聚葡 萄糖含量在300至500毫克/dl的老鼠係分為數組(8_1〇 隻每組)使得縣-組在_的平均血漿葡萄糖含量及 變化幾乎相同。在分組後，在各別組的老鼠接收使用 媒劑(CMC)(用做藥物）、標準化合物或測試化合物的治 療10天，羅格列酮係用做標準物。 在四小時空腹之後，使用is〇flurane (inhalati〇n anesthetic) anaesthetized老鼠，及經由後眼寫網狀組織 收集血液樣品，經收集血液樣品在4 T於轉每分 鐘離心10分鐘；經分離血衆係用於使用診斷試劑盒 (Diasys，Germany)的血漿葡萄糖之評估，經治療組的血 漿葡萄糖含量係使用下列式子以控制組正規化，其解 釋在控制組的變化。 ◎ 用於正規化的式子為 * : {1-(於天10至天〇控制組的平均血漿葡萄糖含量之 比值）/(於天10至天〇經治療組的血衆葡萄糖含量之 比值)}χ100。 結果摘要於表4， 表4:退傳性糖尿病·/胤紐錢巾血料萄糖含量 之減少 70 200817364

序 號 於db/db老鼠測試的化合物 於db/db老鼠測試 的羅格列酮 化合物樣品 號碼 劑量(1〇 天） 以控制組 正規化* 劑量(10 天） 以控制組 正規化* 01 1 150 mpk od 43.2 士 15.7 lOmpk od 93.8 ±22.7 02 24 150 mpk od Inactive 10 mpk od 55.0+11.4 03 26 100 mpk bid 41.90 士 3.84 5 mpk bid 54.52 土 4.92 04 30 50 mpk bid 76·2±19·2 5 mpk bid 1〇7·9±15·1 05 34 50mpk bid 57.2+19.1 5 mpk bid 83.6+12.8 用於正規化的式子： * ·· {1-(於天ίο至天〇控制組的平均血漿葡萄糖含量之 比值）/(於天10至天〇經治療組的血漿葡萄糖含量之 比值)}χ100 結論··本發明代表性化合物顯示在糖尿病動物模 著的葡萄糖降低活性。 、U 實例54 類脂物含量的評估(血脂異常） 71 200817364 口亥刀析係依據參考，代謝，49 G)，22_31，2〇〇〇所設計， 其揭示係以該分析意旨參考併入。 使用七組雄性办/必老鼠(8隻動物每組），動物口服投 藥每天兩次(bid)十五天，可使用媒劑或化合物1(5 mpk， % mpk’ 50 mpk，1 G〇 mpk and 200 mpk)惑是使用標準藥 物，羅格列酮（5 mpk)，每曰測量體重，在第15曰， 在最後一次投藥之後動物停止飲食4小時，在該4-小 日寸期間結束使用heparinised capillaries藉由a retroorbital puncture 收及血液，使用 aut〇anaiySe 分析 血漿樣品的葡萄糖、三酸甘油酯、膽固醇。 在所有測試劑量於必/必老鼠樣品第1號的化合物顯現 三酸甘油酯-降低能力，該化合物使得血漿三酸甘油酯 減少範圍自28%至42%且最高劑量誘發最高減少。羅 格列酮，於相同研究引起40%減少於血漿三酸甘油酯 含量。 在高於50 mpk的劑量所測試的樣品第1號的化合物， 誘發26%減少於膽固醇含量，羅格列酮以類似程度的 27 %降低膽固醇含量。 結論：在db/db老鼠，樣品第1號的化合物在降低類 脂物含量與羅格列酮一樣有效。 應注意，當用於此專利說明書及所附申請專利範圍 時，單數形式na，n "an，"及”the"包含複數對象除非内容 清楚指示，於是，例如，參考包含，，一種化合物，，的組合 物包含二或更多種化合物的混合物。亦應注意名稱，，或” 72 200817364 係以其包含”及/或”的觀點普遍地使用除非内容清楚指 示0 在此專利說明書的所有公職及專利為普通知曉該技 藝者的標識及屬於本發明。 本毛明已相關於各雜定及較佳具體實關及技術而 =述，細，應了解可進行許㈣化及修改且仍 η 务明精神及範圍内。 〇 73 200817364 【圖式簡單說明】 無 f 【主要元件符號說明】 無 74

Claims (1)

1. 200817364 十、申請專利範圍： 1. 一種通式(I)的化合物： R3

   分子式(I) 其中： Ar為經取代或未經取代的啥淋或異啥琳基圑； B 為一0-、—S-、或-NH-， R1 為氳或 S(0)2R4 ; R2 為 S(0)2R4、C(0)0R5、或 C(0)(CH2)n-C(0)0R6 ; R3 為鹵素、氰基、（CO)OR7、或 C(0)NR8R9 ; R4為芳基； R5為(CrC6)烷基或芳基； R6為氫、（CrC4)烷基、或芳基； R7為氫或(CrC4)烷基； R8及R9係獨立的為氫或(C「C6)烷基； η為1-3的整數；及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。 2.如申請專利範圍第1項的化合物，其中 Ar為經取代或未經取代的啥琳或異啥琳基團； B 為—Ο-， R1及R2係獨立的為氫或S(0)2R4 ; R3為氯； 75 200817364 . r4為苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、 3,5-二甲基苯基、2,4,6-三曱基苯基、2|4-三敗曱基 • 苯基、3_氟_4_甲基苯基、3-氯冰曱基苯基、2,4·二甲 氧基苯基、3,4-二曱氧基笨基、2,5-二曱氧基苯基、‘ 曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4_氟苯基、2,4_二 氟1苯基、2,6_二氟苯基、3,4-二氟苯基、3-三氟曱基苯 基、4-二氟甲基苯基、2_氟冰氣苯基、4_氯苯基、2,4· Ο 二氯苯基、3,4_二氣苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-4-氣苯 基、2-氯+三氟曱基苯基、3-氯冰曱基苯基、2_氟_4_ 氣苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基；苯基-3-羧酸[笨 基-3_CO〇H]、或4-乙醯胺基苯基[CH3CONH-笨 基];及 其醫藥可接受鹽類及媒合劑 3·如申請專利範圍第1項或第2項的化合物，其中 , Ar為異喹琳-3-基； 〇 ^ ^ β為〜〇_; Rl 為 Η ; R2 為 S(0)2R4 ; R3為氯； 汉為2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-甲基苯基、3,5-二 甲基苯基、2,4,6-三曱基苯基、3_氣_4_曱基苯基、4-甲氣基苯基、2,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、 3,4、二曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-氟苯基、 二敗苯基、2-氯-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、3,4_二 氣笨基、3,5-二氣苯基、4-氣苯基、2-氯-4-三氟曱基 76 200817364 苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、2-氟-4-氯 苯基、4-氰基苯基，苯基_3_羧酸[苯基-3-COOH]、4-乙醯胺基苯基[CH3CONH-苯基];及 其醫藥可接受鹽類及媒合劑。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項的化合物，其中 Ar為啥嚇^-3-基， B 為—0-， R1為 Η ; R2 為 S(0)2R4 ; R3為氯； R4為苯基、4-曱基苯基、3,5-二曱基苯基、2,4,6-三曱 基苯基、3-氯-4-曱基苯基、2,4-二曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、 4·氣苯基、2,4-二氣苯基、2,6-二氣苯基、3,4-二氣苯 基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二 氯苯基、2-氯-4-三氟曱基苯基、或2-氟-4-氯苯基； 及 其醫藥可接受鹽類及媒合劑。 5. 如申請專利範圍第1項或第2項的化合物，其中 Ar為啥^木-6-基， Β 為—0_， R1 為 Η ; R2 為 S(0)2R4 ; R3為氣； R4為3,4-二甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、或2,4-二氯 77 200817364 苯基；及 其醫藥可接受鹽類及媒合劑。 6. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中 Ar為經取代或未經取代的啥淋或異啥琳基團； B 為—0-、—S-、或-NH-， R1 為 S(0)2R4 ; R2 為 S(0)2R4 ; R3為鹵素， R4為芳基；及 其醫藥可接受鹽類及媒合劑。 7. 如申請專利範圍第1、2或6項中任一項的化合物，其 中 Ar為啥琳-3_基， Β 為-0-， R1 為 S(0)2R4 ; R2 為 S(0)2R4 ; R3為氯； R4為2,4-二氯苯基；及 其醫藥可接受鹽類及媒合劑。 8. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中 Ar為經取代或未經取代的啥琳或異啥淋基團； B 為—0-、—S-、或-NH-; R1 為 Η ; R2 為 C(0)0R5 ; R3為鹵素； 78 200817364 R5為（CrC6)烷基或芳基；及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。 9. 如申請專利範圍第1項或第8項的化合物，其中 Ar為喹啉-3-基； B 為—0-; R1為 Η ; R2 為 C(0)0R5 ; R3為氯； R5為苯基；及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。 10. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中 Ar為經取代或未經取代的啥琳或異啥琳基團； B 為一0-、—S-、或-NH-; R1 為 Η ; R2 為 C(0)(CH2)n_C(0)0R6 ; R3為鹵素； R6為氫、（CrC4)烷基、或芳基； η為1-3的整數；及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。 11. 如申請專利範圍第1項或第10項的化合物，其中 Ar為啥淋-3-基； B 為—0_， R1為 Η ; R2 為 C(0)(CH2)2-C(0)0R6 ; R3為氯； 79 200817364 R6為氫；及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。 12.如申請專利範圍第1至11項中任一項的化合物，其中 該化合物為： 2.4- 二氯-N-(5-氯-6-(異啥琳-3-基氧基基)苯石黃 醯胺， 3-(Ν-(5-氣-6-(異啥淋-3·基乳基)°比°定-3-基)石黃驢月安基） 苯酸， 3-氯-N_(5-氣-6_(異口查琳-3-基氧基)°比口定-3-基)-4-曱基 苯磺醯胺， N-(5_氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吼啶_3-基)_2,4,6·三曱基 苯磺醯胺， N-(5 -氯-6_(異啥琳-3-基氧基基)-4_氣基苯石黃 醯胺， Ν-(5·氯-6-(異啥淋-3-基氧i基)σ比咬-3-基)-3,5-二曱基苯 磺醯胺， 3.5- 二氯-Ν-(5-氯-6-(異啥淋-3-基乳基)ϋ比唆-3-基)苯石黃 醯胺， Ν-(5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-基)_2_曱基苯磺 醯胺， N-(5 -氣_6_(異啥琳-3-基氧基)0比唆-3_基)-3_曱基本礦 酉藍胺， N-(5-氯各(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-3_(三氟曱基) 苯磺醯胺， N_(5_氯·6_(異喹啉-3-基氧基> 比啶-3_基)-4-(三氟曱基) 80 200817364 苯磺醯胺， 4-氯-N-(5-氯-6-(異啥琳-3-基氧基定-3_基)苯石黃酿 胺， 4-氯-N-(5-氯-6-(異啥琳-3-基氧基)吼^定-3-基)-2-氣苯 石黃酿胺’ N-(5-氯-6-(異啥σ林-3-基氧基)0比咬-3-基)-2,4-二亂苯石黃 醯胺， 2-氯-Ν_(5-氯-6_(異啥琳-3-基氧基)σ比咬-3_基)-4-敦苯 石黃酿胺’ Ν-(5-氯-6-(異啥淋-3-基氧基)ϋ比口定-3-基)-4-曱基苯石黃 醯胺， 3,4-二氯-N-(5-氯-6-(異啥琳-3_基氧基基)苯石黃 總胺， N-(5-氯_6_(異啥琳-3-基氧基)ϋ比σ定-3-基)-4•(二氣曱氧 基)苯-磺醯胺， Ν_(5-氯-6-(異啥°林-3-基乳基)吼°定-3-基)-2,5_二曱氧基 苯磺醯胺， 2_氯-1(5_氯-6_(異喹啉-3-基氧基)口比啶-3-基)-4_(三氟 曱基)苯磺醯胺， N-(4-(N_(5-氯各(異喹啉_3_基氧基户比啶-3_基)磺醯胺 基)苯基)乙醯胺， N-(5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-基)-3,4-二曱氧基 苯磺醯胺， N-(5-氯-6-(異口奢淋-3-基氧基)ϋ比咬_3_基)·2,4-二曱氧基 苯磺醯胺， 81 200817364 N-(5_氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-4·甲氧基苯 石黃酸胺’ Ν-(5-氯-6-(異喹啉-3_基氧基)啦啶·3_基)冰氟苯磺醯 胺， Ν-(5-氯-6-(口奎琳-3-基氧基基)_4_曱氧基苯石黃 醯胺， 2,4·二氯-N-(5_氣-6-(喹啉_3_基氧基户比啶-3-基)苯磺醯 胺， 1(5_氣-6-(喹啉-3-基氧基)啦啶_3_基M-曱基苯磺醯 胺， 3,4-二氣-N-(5_氯各(喹啉-3-基氧基)吨啶-3-基)苯磺醯 胺， N-(5-氯-6-(啥琳-3_基氧基)σ比咬-3-基)-3,4-二曱氧基苯 石黃酿胺’ Ν-(5·氣_6·(啥淋-3-基氧基)ϋ比咬_3·基)-2,4·二曱氧基苯 石黃醯胺， Ν_(5_氯各(喹啉-3_基氧基)吼啶-3_基)-4_(三氟曱氧基) 苯磺醯胺， 2_氯_1^-(5_氯_6-(喹啉-3·基氧基比啶各基)-4_(三氟曱 基)苯磺醯胺， Ν-(5-氣-6-(喹啉_3_基氧基)吼啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯 胺， N-(5-氯各(喹啉·3_基氧基)吼啶-3-基)-4·氟苯磺醯胺， 4-氯-Ν_(5-氣_6-(喹啉各基氧基)吼啶-3-基)苯磺醯胺， Ν-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-3,4-二氟苯磺醯 82 200817364 胺， N-(5-氣_6-(啥琳·3-基氧基)π比ϋ定-3-基)-2,6-二氣苯續酸 胺， 3，5-二獻rN-(5-氣-6-(啥琳-3-基氧基基)苯石黃酿 胺， N-(5-氣基乳基)0比°定-3-基)-3-氣-4-曱基苯 磺醯胺， N-(5-鼠-6-(啥琳-3_基乳基)ϋ比σ定-3-基)-3,5-二曱基苯石黃 酿胺， Ν-(5-氯_6_(口奎琳-3-基氧基)ϋ比ϋ定-3-基)-2,4,6_二曱基苯 石黃醯胺， 4_鼠-Ν-(5-氣-6-(ϋ奎琳-3-基氧基)σ比ϋ定-3-基)-2-氣苯石黃 酿胺， N-(5-氣-6-(哇°林-3-基氧基)ϋ比υ定-3-基)苯石黃酿胺’ 2.4- 二氣_Ν-(5·氣-6-(啥琳_6_基氧基)ϋ比σ定-3-基)苯石黃酿 胺， Ν-(5-氯-6-(喹啉_6_基氧基)吼啶-3-基>3,4-二曱氧基苯 石黃酿胺’ N-(5_氣-6_(喧嘛-6-基乳基)ntb°^>3-基)-2,4-二鼠苯石黃酉& 胺， 2.4- 二氣-N_[(2,4-二氯苯基)石黃驢基]·Ν-[5-氣-6_(啥琳 -3-基氧基)°比咬-3_基)]-本石黃酿胺， 2.4- 二氣_Ν-(5-氣_6_(啥琳-6-基氧基基)苯石黃酉藍 胺， N_(5-氣-6-(喧琳-6-基氧基)σ比咬-3-基)-3,4-二曱乳基苯 83 200817364 石黃酿胺’ N-(5_氯-6-(喹啉-6-基氧基户比啶各基>2,4-二氟苯磺醯 胺， 5-氯各(喹啉各基氧基 >比啶-3-基曱酸苯酯， 4-(5 -氯_6-(啥琳_3 -基氧基)°比°定-3 -基胺基)-4-氧代丁 酸；及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。

   (J 13.如申請專利範圍第1至12項中任一項的化合物，其中 該化合物為： 2,4-二氯_N-(5-氯各(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)苯磺 醯胺， 2-氯_N-(5-氯各(異喹啉-3_基氧基)吼啶-3_基)冰氟苯 磺醯胺， N-(5-氯-6-(異啥琳_3_基氧基定·3_基)_4_曱基苯石黃 醯胺， 3,4-二氣_Ν_(5-氯-6_(異喹啉-3_基氧基)吼啶-3_基)苯磺 醯胺， Ν-(5-氣各(喹啉-3_基氧基)吼啶-3-基)-4-曱氧基苯磺 醯胺， Ν-(5-氯各(喹啉_3_基氧基)吼啶_3_基)_3,4_二曱氧基苯 石黃酿胺’ Ν_(5-氯-6-(喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-2,4-二氟苯磺醯 胺，及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。 14. 一種通式(I)化合物的製備方法： 84 200817364

   分子式(I) 其中：

   Ar為經取代或未經取代的喹啉或異喹啉基團； b 為—α、—s_、或_顺_; R3 為鹵素、氰基、（CO)〇R7 或 c(o)nr8r9 ; R為氫或(crc4)：i：完基； R及R9係獨立的為氫或(C「C6)烧基； Rl為H，r2為s(o)2r4，及R4為芳基，其包含 a)將通式(II)的化合物：

   分子式¢) 其中Hal為氟、氯、溴或蛾，與分子式(m)的化合 物·· Ar-BH，在鹼(例如碳酸铯）的存在下進行反 應，以得到通式(IV)化合物； Ar

   b) 將上述的分子式(IV)化合物的石肖基 分子式(JV) 進行還原反 85 200817364 應以得到通式(v)的一相對應胺基化合物；

   分子式(V) c) 在鹼存在下，將該通式(V)的胺基化合物與一當 量的Hal-S02R4其中Hal為氟、氣、溴或碘以得 到分子式(I)的化合物；及， d) 選擇性地，轉化所得到的化合物為醫藥可接受 鹽類。 15. —種通式(I)化合物的製備方法：

   分子式(I) 其中： Ar為經取代或未經取代的啥琳或異啥琳基團； B 為—0-、—S-、或-NH-， R3 為鹵素、氰基、（CO)OR7 或 C(0)NR8R9 ; R7為氮或(C1-C4)烧基， R8及R9係獨立的為氮或(CpCg)烧基， R1及R2為S(0)2R4，及R4為芳基，其包含 a)將通式(II)的化合物： 86 200817364 R Hal

   no2 分子式(II) 其中Hal為氟、氯、演或峨，與分子式㈣的化合 物.Ar-BH，在鹼(例如碳酸鉋)的存在下進行反 應，以得到通式(IV)的化合物； Ar〆

   分子式(IV) b)將上述分子式(IV)的硝基化合物進行還原反 應，以得到分子式(v)的相對應胺基化合物；

   一 分子式(V) c) 在三乙胺做為驗的存在下，於45〇c將該通式⑺ ，胺基化合物與二當量的腦秘4進行反應以 付到分子式(I)化合物’射Hal為氟、氯、漠或蛾； 及 d) 選擇性地，轉化所得到的化合物為醫藥可接受 鹽類。 87 200817364 16. 種通式(I)化合物的製備方法： „3

   分子式(I) 其中：

   Ar為經取代或未經取代的啥琳或異π奎琳基團； β為〜〇…—S-、或-ΝΗ-; % 為鹵素、氰基、（C〇)〇R7 或 c(〇)NR8R9 ; ^為氳或(crc4)烧基； ^及R9係獨立的為氫或(crc6)烧基； 為 Η，R2 為 C(0)(CH2)n-C(0)0R6，n 為 1-3 的整數; 及^為氫、（crc6)烷基、或芳基；及 其包含：

   a)將通式(II)的化合物：

   —、no2 Hal 分子式(π) 其中Hal為就、氣、溴或碘，與分子式(m)化合物·· Αγ-ΒΗ，在驗(例如碳酸铯)存在下進行反應，以得 到通式(IV)的化合物； Ar /B

   NO 88 2 200817364 分子式(IV) b)將上述分子式(IV)的硝基化合物進行還原反 應’以剌分子式(V)的—姆應絲化合物；

   分子式(V) c) 使用酐[(CH2)n(C0)20]回流上述該通式(V)的 胺基化合物，以得到分子式(1)的酸； d) 選擇性地，轉化該分子式(I)的酸為分子式(I)的 酯，其中 R2 為 C(0)(CH2)n-C(0)0 R6 其中 η 為 1一3 的整數，及R6為(Cl_C4)烷基或芳基；及 e) 選擇性地，轉化所得到的酸或酯為一醫藥可接 受鹽類。 Η·種通式(Ϊ)的化合物的製備方法： R3

   其中： 分子式ω 為經取代或未經取代的喹啉或異喹啉基團；

   200817364 R為氫或(Q-C4)烧基； R8及R9係獨立的為氫或(CVC6)烷基， R1為Η，R2為C(0)0R5，及R5為(Ci_c6)烷基或芳基， 其包含 a)將通式(II)的化合物： R3

   Hal 分子式(II) 其中Hal為氟、氯、溴或蛾，與分子式(ΠΙ)的化合 物·· Ar_BH，在驗(例如碳酸絶)的存在下反應，以 得到通式(IV)的化合物；

   分子式(IV) b)將上述分子式(IV)的硝基化合物進行還原反 應’以得到通式(V)的一相對應胺基化合物；

   分子式(V) c)在吡啶或三乙胺做為鹼存在下，以R5-膽留醇氣 90 200817364 代曱酸酉曰(R - carbonochloridate)回流該通式(v)的 胺基化合物，以得到分子式(I)的化合物；及 d)選擇性地，轉化所得到的化合物為一醫藥可接 受鹽類。 18·-種醫藥組合物，其包含一醫療有效量的如先前申請專 利範圍第1至13項中任一項的通式①的化合物、或是其 醫藥可接受购或醫藥可較媒合物、及—醫藥可接受 體或稀釋劑。 19. -種醫樂組合物’其包含—醫療有效量的如先前申請 專利範圍第1至13項中任—項的通式(1)的化合物、或是 其醫藥可接受鹽類或醫藥可接受媒合物、及至少一種另外 的醫藥活性化合物，與藥可接受載體或稀釋劑。

   20. -種醫藥組合物的製造方法，其包含將如先前申請專 巧圍第1至丨3項中任—項的分子式_化合物及/或其 酉樂可接^:购或-醫討接受媒合物、與—醫藥適合及 生理可耐受賦形劑及，若適#，另外的適合活性化合物、 添加，或辅助劑中的至少其中之—成為—適當投藥形式。 21. 種與抗胰島素或高血糖相關的代謝失調之治療方 法，其包含將-醫射效量的分子式(1)的化合物或其醫 鹽類或一醫藥可接受媒合物或投予至需要其的哺 孔動物。 種如申明專利範圍第21項的方法，其中與抗騰島素 =血糖相關的該代謝失調包含型式2糖尿病、肥胖、葡 林良、血脂異f、高胰島素血症、動脈硬化疾病、 夕展印巢鍊群、冠狀祕赫、高轉、老化、非酒 91 200817364 精性脂肪肝疾病、感染、癌症或中風。 -種如申料·_ 21項或第22韻方法，其中 與抗胰島素或高血糖相關的代謝失調為型式2糖尿病。 24. —種如申請專利範圍第21項或第22項的方法，1^其中 與抗胰島素或高血糖相關的代謝失調為肥胖。 Γ 25. 如先前申請專利範圍第丨至13項中任一項的分子式 的化合物、或其醫藥可接受_或—醫討接受媒合_ 於製造治療-哺乳動物中與抗胰島素或高血糖 謝失調的藥物的用途。 Λ 26. 如申請專利範圍第25項的用途，其中與抗胰島素或$ 血糖相關的代謝失調包含：型式2糖尿病、肥胖、葡萄糖 雜不良、血脂異常、高胰島素血症、動脈硬化疾病、多 囊性卵巢症候群、冠狀動脈疾病、高血壓、老化、非酒精 性脂肪肝疾病、感染、癌症及中風。 月 u 27·如申請專利範圍第25項或第26項的用途，其中與抗 胰島素或高血糖相關的代謝失調為型式2糖尿病。、 28·如申凊專利範圍第25項或第26項的用途，其中與抗 胰島素或高血糖相關的代謝失調為血脂異常。 、 29·如申請專利範圍第25項或第仏項的用途，其中分子 式(I)的化合物為： 2,4_二氣1(5-氯各(異喹啉_3_基氧基)吡啶-3-基)苯硭 醯胺， 尹、 3_(队(5_氣_6-(異喹啉各基氧基)吡啶各基)續醯胺基)苯 氣-Ν_(5ϋ(異喹啉各基氧基)吡啶各基)斗曱基笨 92 200817364 石黃胺， 沣(5-氯_6_(異喹啉-3-基氧基户比啶-3-基)-2,4,6-三曱基苯 石黃醯胺， N-(5-氣-6-(異喧琳-3_基氧基)°比°定-3-基)-4_氣基本石黃酿 胺， N-(5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吼啶_3_基)-3,5_二曱基苯 石黃酿胺’ 3,5_二氯-N-(5-氯各(異喹啉_3·基氧基)吼啶-3-基)苯磺 醯胺， N-(5-氣-6-(異喹啉-3-基氧基)吼啶各基)_2_曱基苯磺醯 胺， N-(5-氯-6-(異喹啉-3_基氧基)吼啶-3-基)-3•曱基苯磺醯 胺， N-(5-氯-6-(異啥琳·3-基氧基)吼。定-3_基)_3-(二氟曱基) 苯石黃酿胺， Ν_(5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-4-(三氟曱基) 苯磺醯胺， 4-氯-N-(5-氯-6-(異喹啉-3_基氧基)吼啶-3-基)苯磺醯胺， 4-氯-N-(5-氯各(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-2-氟苯磺 醯胺， N-(5-氯-6_(異啥琳-3-基乳基户比11 定-3-基)-2,4-二氣本石頁 醯胺， 2-氯-N_(5_氯各(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)冰氟苯磺 醯胺， N-(5-氯-6-(異喹啉_3_基氧基)吼啶_3_基)-4_曱基苯磺醯 93 200817364 胺， 3.4- 二氯-N-(5-氯-6·(異喹啉_3_基氧基)吼啶·3-基)苯磺 酸胺， Ν-(5-氣-6-(異啥°林-3-基氧基)吼σ定-3_基)-4_(二氣曱乳基) 苯-石黃酿胺’ Ν-(5_氯-6-(異啥琳-3-基氧基)°比咬-3-基)-2,5_二曱乳基 苯石黃酿胺， 2_氯-N-(5-氯-6-(異喹啉各基氧基)吡啶_3_基;h4_(三氟曱 基)苯確酿胺’ N-(4-(N_(5-氯-6-(異喹啉-3_基氧基)吼啶_3_基)磺醯胺基) 苯基)乙醯胺， N-(5-氯-6-(異口查琳·3-基氧基)口比σ定-3-基)-3,4-二曱氧基 苯磺醯胺， Ν-(5-氯各(異喹啉-3_基氧基)吼啶-3-基)-2,4-二曱氧基 苯磺醯胺， Ν - (5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吡啶-3-基)-4·曱氧基苯磺 醯胺， N-(5-氯-6_(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-4_氟苯磺醯胺， Ν-(5·氯-6-(啥琳-3-基氧基)°比°定-3-基)-4-曱氧基苯續酿 胺， 2.4- 二氯-N-(5-氯-6_(喹啉-3-基氧基)吼啶-3_基)苯磺醯 胺， N-(5-氯-6-(啥琳·3_基氧基)吼咬-3-基)-4•曱基苯石黃隨胺’ 3,4_二氣-Ν_(5-氯-6_(喹啉各基氧基)吼啶-3-基)苯磺醯 胺， 94 200817364 N-(5-氯-6-(喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)-3,4-二曱氧基苯 石黃醯胺， N-(5-氯-6-(口奎淋-3_基氧基)°比°定-3-基)_2,4_二曱氧基苯 磺醯胺， N-(5-氯查琳-3-基氧基户比°定-3-基)-4_(二氟曱乳基） 苯磺醯胺， 2-氯-Ν-(5-氯-6_(嗟淋-3-基氧基)ϋ比σ定-3-基)-4_(二氟曱基) 苯磺醯胺， Ν-(5-氯_6-(喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基)_2,4_二氟苯磺醯 胺， Ν-(5-氯-6-(啥琳-3-基乳基)π比咬-3-基)-4-氣苯石黃酿胺’ 4-氯-N-(5-氯-6_(喹啉-3-基氧基> 比啶-3-基)苯磺醯胺， N-(5-鼠-6-(啥琳-3-基氧基)°比0定·3-基)-3,4-^ —氣本石頁酿 胺， Ν-(5_氯-6_(喹啉-3·基氧基)吼啶_3-基)-2,6·二氟苯磺醯 胺， 3,5-二氯-Ν-(5-氯_6-(喹啉-3-基氧基户比啶-3-基)苯磺醯 胺， Ν-(5-氯_6-( 口查琳-3-基氧基)吼咬_3_基)-3-氟-4-曱基苯石黃 醯胺， N-(5-氯-6·(喹啉-3-基氧基)吼啶各基)-3,5-二曱基苯磺 酸胺， N-(5-氣_6_(喧琳-3_基氧基)ϋ比ϋ定-3_基)-2,4,6-二曱基本石頁 酸胺， 4-氯氯各(喹啉各基氧基)吼啶-3-基)-2-氟苯磺醯 95 200817364 胺， N-(5-氯-6-(喧琳-3-基氧基)吼°定-3-基)笨石黃酿胺’ 2.4- 二氯-N-(5-氯-6-(喹啉各基氧基)吼啶-3-基)苯磺醯 胺， N-(5-氯-6-(喧σ林-6-基氧基)吼°定-3-基)-3,4-二甲氧基苯 石黃酿胺’ Ν-(5-氯-6-(喧琳-6-基氧^基丨吼咬^-基丨^/-二氣苯石黃酿 胺， 2.4- 二氣-N-[(2,4-二氣苯基)石黃酿基]-N-[5 -氣-6-(啥琳-3-* 基氧基)吼啶-3-基)]-苯磺醯胺， 2.4- 二氯-N-(5-氯-6-( 口奎琳-6-基氧基)σ比ϋ定-3-基)苯石黃酿 胺， Ν-(5-氯-6-(喧琳-6-基氧基)ϋ比咬-3-基)-3,4-二曱乳基苯 石黃酸胺’ Ν-(5-氯-6-(喧°林-6-基氧基)吼咬-3-基)-2,4-二氣本石黃酿 胺， 5-氯各(喹啉-3-基氧基)吼啶-3-基曱酸苯酯， 4-(5-氯_6-(喧琳-3-基氧基）°比咬-3-基胺基)-4-氧代丁 酸；及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。 30.如申請專利範圍第25項或第26項的用途，其中分子 式(I)的化合物為： 2.4- 二氯-N-(5-氯-6-(異啥淋-3-基氧基)吼咬-3-基)苯石黃 醯胺， 2_氣-N-(5-氯-6-(異喹啉-3-基氧基)吼啶-3_基)冬氟苯磺 96 200817364 醯胺， Ν-(5_氣_6_(異啥琳基氧基定_3_基)_4_甲基苯石黃醯 胺， 3,4-二氯·Ν-(5_氯_6·(異啥琳_3_基氧基比咬基)苯石黃 醯胺， N-(5-氯-6·(啥啉-3-基氧基)吼啶各基)冰曱氧基笨磺醯 胺，

   N-(5-氣_6_(喹啉-3-基氧基)吡啶各基>3,4-二甲氧基苯 磺酸胺， N-(5-氯_6·(啥琳各基氧基)如定各基戌^氟苯磺醯 胺，及 其醫藥可接受鹽類或媒合劑。 31.如先前申請專利範圍第1至13項中任一項的分子式(ι) 的化合物、或其醫藥可接受鹽類或一醫藥可接受媒合物用 於製造治: 療-哺乳動物中與抗姨島素或高血糖相二的代 Ο 謝失調的樂物的用途，此藥物係製造以與至少一種其他醫 藥活性化合物循序或同時投藥。 a 酉 32.如先前申請專利範圍第}至13項中任一項的分子式 (I)的化合物用於在-哺乳動物中需要該化合物以治療與 抗胰島素或高血糖相關的代謝失調的用途。 111 圍第途’其中與抗胰島素或高 :相，代謝失調包含:型式2糖尿病、肥胖、葡萄糖 :良、血脂異常、高胰島素血症、動脈硬化疾病、多 展^果症候群、冠狀動脈疾病、高血壓、老化、非 性脂肪肝疾病、感染、癌症或中風。 〜月 97