TW200820970A - Compounds for the treatment of metabolic disorders - Google Patents

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200820970 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種有用於治療與抗胰島素或高血糖相關 的代謝失調之化合物。 【先前技術】 起重，及在極端情況肥胖，為一種廣泛藥物問題，在許多 情況此可能部份因為文靜型生活型態及不良飲食（高脂肪及 奴水化合物）’及因為遺傳易感性。肥胖為高血壓、第2型糖 尿病及心臟血管失調的熟知危險因子。

糖尿病係表示-種得自多重病關素及在σ服葡萄糖耐 受須m期間由在空腹狀態或是在投_萄糖之後高含量的血 糖，高血糖所特徵化的一種疾病過程。持續或失控高血糖係伴 (k著心加及早期病恶及死亡率。不正常葡萄糖體内平衡常間接 及直接伴隨著類脂物、脂朊及旨蛋白代謝及其他代謝與血液 動力疾病的更替，所以患有第2型糖尿病的病人係在大血管及 微小血管併發症的特別高風險，其包含冠心病、中風、周邊血 管疾病、高血壓、腎病、神經系病、及視網膜病變。所以 甸=内平衡、類脂物代謝及高血療性控制在糖尿病的 及治療為非常重要的。存在兩種已普遍辨知形式的糖 =丙型式1糖尿病，或是胰島素依賴性糖尿病(仍 ==生些微胰島麵沒餘域島素，其為 t。在_輪，或綱島細爾 高的血_島二== 病個體相較為相同或甚至較 …、延二病人已在主要胰島素敏感性 7 200820970 . 組織巾發展於®萄糖及類脂物代謝的胰島侧激侧的抵抗 性，廷些胰島素敏感性組織為肌肉、肝及脂肪組織，及血漿胰 島素δ 1雖然為尚的，不足以克服顯著的胰島素抵抗性。肥 胖及第2型糖尿病皆由周邊組織胰島素抵抗性所特徵化。 葡萄糖不耐受個體中的普遍胰島素抵抗性已早被認知， 等(美國醫藥期刊，6Μ〇, 1976)使用葡萄糖及胰島素的 (' ^灌輸(騰島素/葡萄糖钳夾技術)及口服葡萄糖财受測試以 且貫胰島素抵抗性存在於不同組不肥胖、非酮性高甘胺酸血症 體這·=個體範圍自偏高葡萄糖财量至嚴重性，空腹多糖 ;在這二研九的糖尿病族群包含胰島素依賴性(型式1)及非 胰島素依賴性(型式2)個體。 與持續胰島素抵抗性同時發生的是容易決定的高胰島素 血可由個體血漿中的循環血漿騰島素濃度的準確決定而 測里，向胰島素血症可因騰島素抵抗性的結果而存在，例如於 ◦ 肥胖及/或糖尿病(型式2)個體及/或葡萄糖不财受個體，或是在 型式1個體’其仙為油分泌姨臟的制蒙的正常生理釋 出相較過量注入胰島素的結果。 非依賴性危險因子例如肥胖及動脈硬化疾病的高血慶亦 伴隨著胰島素抵抗性，使用騰島素__夾、示踪物葡萄 ，注射液及熱制量法的組合，已證實原發性高血麼的姨 島素抵抗㈣位於職組織(主要是肌肉)及與高血壓的嚴重 接相關（糖尿病照顧，14, 173, 1991)。在肥胖的高血麼， 月f素抵抗性產生高胰Α素血症，其係以—種機構回復以經由 …作用限繼-步歷增加，但枚島素亦增婦臟納重吸 8 200820970 收及繼在腎臟、心臟、及血管的交感神經系統，產生高血屢。 現在察知姨島素抵抗性一般為在連結姨島素至受體後的 =置’胰島素受體發訊I㈣的缺陷之結果，證實在回應姨島 素的主要喊(肌肉、肝、脂肪)的胰島素抵抗性的累積科學證 據’強烈建議在胰島素發訊號轉導的缺陷係位在此級聯的早期 步驟’特定言之係在胰島素受體激酶活性，其活性顯然被減少 (Diabetalogia，34 (12)，848-861，1991)。 、、在近期過去這段時間，已發展新一類的藥物，其係藉由減 少週邊姨島素抵抗㈣個，這些藥物融要在·組織表現 的核受體、過氧化體增生劑活化受體7亞型(ppar^的配合 基，這些藥物仙做錢少血糖及高騰島素血症峨島素致敏 劑，這些PPARr活化物的常見副作用為體重增加、腫脹、中 風及心臟病的增加風險。 肥胖係為—種由過量脂肪於身體的累積所特徵化的失 調，肥胖的增加造成併發症例如高血壓、第2型糖尿病、動脈 硬化、血脂異常、骨關節炎及S些型式的癌症。 肥胖一般由增加的體重及身體質量指數(BMI)所辨識，具 過里體重的人係由週邊組織胰島素抵抗性所特徵化，名稱‘肤 島素抵抗性’係表示減少的對胰島素生物反應。在肥胖個體， 胰島素抵抗性常由來自胰_增加胰島素分泌所補償，肥胖個 體顯現高騰A素血症’―種週邊胰島素抵抗性的間接證據，缺 而，身體僅能增加胰島素分泌至某一程度，所以若在肥胖個體 騰島素抵抗性持續惡化，最終身體不再能_由刺激騰島素分 ’必而進f·補仏，在此時，血漿胰島素含量傾向降低其必然導 200820970 致葡萄糖含量的升高由此引起第2贿尿病，顯然地，由騰島 素抵抗性所引起的，由過量脂肪累積所起始的胰島素分泌逐漸 降低為個體所不欲的。 =、於是，防止過量脂肪累積及肥胖的藥物為所欲的，如此辨 識停止胰島素抵抗性發展的化合物的方法及步驟有用於治療 肥胖個體，藉由具藥理控制於胰島素抵抗性的這些個體會由此 ，治療獲得具較少的心臟疾病發生例如高血壓、不纟常血脂概 龙及動脈硬化之益處。 、美國專利第6583157號揭示麵基及苯並俩基化合物 做為PPAR調節劑。 美國專利第64〇36〇7號揭示一種顯現在消化性潰瘍治療 物效用的續胺衍生物及—種包含該衍生物做為活性成份的藥 11國專利第6262112號及美國專利第657迎號揭示-種 方1胺及類似物及它們於神經退化性疾病治療的用途。 =-種_於治療與抗胰島素或高血糖_的代謝失 凋之改良及替代藥物之需求。 【發明内容】 本發明係提供-獅赋(骑絲的化合物： R3

其中： 分子式（I) 10 200820970

Ar為以雜環或雜芳基取代的苯基； B 為一〇-、—S-、或-NH-; R1為氫； R 為 Μ0)2114 或 C(0)(CH2)n-C(0)0R5 ; R3 為鹵素、氰基、（CO)OR6、或 C(0)NR7R8 ; R4為芳基； R5為氫、（CrC6)烷基、或芳基； R6為氫或(CrC4)烷基； R及R獨立地為氳或(CrQ)烧基； η為自1-3的整數；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 本赉明亦相關於一種通式①化合物、它們的醫藥可接受鹽 類、它·醫藥可接受溶劑合物及包含它們的醫藥組合物^ 備方法。 本發明係細於有祕治療與抗胰島素或高血糖相關的 代謝失調的通_化合物，使用此種化合物的方法，及此種化 合物的使用。 根據本發明另-方面，提供—種包含通式(1)化合物的 之製造方法，此種化合物有用於治療與抗胰島素或高血 的代謝失調。 '的藥物 糖相關 定義： 以下所列為定a，其侧地或是做為較大鱗―㈣㈣

200820970 名稱’’烷基π表示，除非另外說明，直鏈或支鏈，或是環狀 烴自由基，或是其組合，其可為完全飽和的，單_或多不飽和 的，其具自一至八個碳原子。飽和烴自由基的實例包含一些基 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁 基、第二丁基、環己基、（環己基)曱基、環丙基曱基、及其類 似物的基。不飽和纟兀基為一種具一或更多雙鍵或三鍵的烧基， 不飽和烷基的實例包含乙烯基、2_丙烯基、丁烯基、2_異丙烯 基、2_(丁二烯基)，2,4-戊二烯基、3-(1，4_戊二烯基）、乙炔基、 1-及3-丙炔基、3-丁炔基、及其類似物。 {, 、除非另外說明，烷基可為未經取代的或是由一或更多相同 或不同取代基所取代的，存在於經取代烷基的任何一種取代基 可存在於任何所欲位置只取似應不會產生不穩定的^ 子。經取代烷基係表示一種烷基其中一或更多，例如，m 4或5個氫原子細取代基取代，取代基為例如垸基、齒素、 声二基酉服基叛基氧基、酯、胺基、醯胺基、乙酿胺基、 獻烧基、芳織、醯氧基、芳基、雜芳基、雜環基、及其類 當用於本文時，名稱“炫氧基，，或“烧氧，，係表示一種且氧自 由基^附於其上的絲，其中係如上文所定義，所以該名 =包^由-或更多相同或不同基所取代_氧基或烧氧基 團，=表性垸氧基團包含甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧 、政I ^ !Ξ7 甘 12 200820970 取代)接附於幾基，其中烷基係如上文所定義。 名稱雜原子係表不氣、氧及硫，應注意任何具不飽和共 價鍵的雜原子係假設為具氫原子以滿足價數。

當用於本文時，名稱“芳基，，係表示具多至ίο個環狀碳原 子的單環或雙環芳香族環，絲實例包含苯基、萘基、聯苯 及其類似物。除非另外說明，芳基，例如苯誠萘基可為未經 取代的或是選擇性地由—或更錄代基所取代，例如由多至五 個_或不同取代基所取代，其係由鹵素、烧基、氟烧基、經 基烷氧基、二氟甲氧基、氰基、醯胺基、醯基、羧基、磺醯 基、芳基、雜芳基及雜環基所組成族群選出。 芳基可經由任何所雜置繼，及在經取代芳基，取代基 可放置於任觸欲錄，例如，在單喊苯細取代基可放 ^於2-位置、3-位置、4-位置或5_位置，若苯基攜帶兩個取代 土，它們可放置於2,3_位置、2,4位置、2,5位置、V•位置、 3,4-位置或3,5-位置。 名^‘雜絲”絲示，除輪_，包含自—至四個選 、^S騎原子之芳基’該雜原子可贿何所欲數目 於彼此的任何位置存在只要所得雜芳基系統為 =^的非限制實例包含哎略基，基 山疋基、本亚噻唑基、苯並咪唑 啥琳基、顿緣、及其類似物:本仏唾基，基、異 名稱“雜環基”、，，雜環基，，“雜環的，，及“雜環，，係表示-種包 200820970 二的I二:二9^0或11、12、13或14個環原子的 或4為選^ 早環或雙環環狀系統其中卜2、3 如，具!或V個T二同f :嘱子。該雜環基可，例 “工认 原子及/或1或2個硫原子及/或1至4彻 乳原子於該環。單環的雜縣包含3•元、4_元、， 雔土瓜代嗎淋基、氮雜環庚燒基及其類似物。 η及可包含兩個稠環’其中-個為5_、6-或7·元雜 L/、—個為5_、或6·元碳環或雜環。示例雙環雜产美 匕基、四氫異料基、四_基及其類似物衣。土 一或該料基及雜環基可為未經取代的或是由 ^ *夕至5)個，相同或不同取代基所取代，碌石户 =原:子?取代 1 之實例為:烧基、烧氧基、齒素、經基: =土^70基、方喊、胺基、氰基、si胺基、絲、酿基、 炫定^基及翻_，取似可存在於—錢乡位置若產 ^稱”芳絲”意欲包含芳基或雜芳基接附於烧基的那些 土（例如节基、苯乙基、0比咬基甲基及其類似物）。 名稱” i素”表示，除非另外說明，氟、氯、溴、或峨原子。 a名稱‘胺基”係表示基—脆2其可選擇性地以烧基、醯基、 :文兀基、方基、或雜環基所取代其中名稱烧基、祕、環烧基、 芳基、或雜環基係如上文所定義。 要了解取代”或“以··取代”包含内隱但書，此種取代係根 、、、工取代原子及取代基的允許紐，及產生穩定化合物，其不 14 200820970 會容易地例如藉由重排、環化、消去等進行轉化反應。 名％醫樂可接受鹽類”係表示包含依據此處所敘述發現 於化合物的制取代基而定’使肋對非毒性的酸或鹼所製備 的活J·生化合物之鹽類。當本發明化合物包含相對地酸官能性， 驗式加成^由在純或合適惰性溶射將中性型式的此種化 ^物與足量的所欲·觸而制，醫討接受驗式加成鹽類的 貝例包3納、钾、舞、銘、有機氨基、或是鎮鹽、或是類似鹽 類田本表明化合物包含相對地驗官能性，酸式加成鹽可由在 純或合適惰性溶射射性型式的此魏合物與足量的所欲 酸接觸而得到’醫藥可接受酸式加成鹽類的實例包含得自益機 酸例如氫氣酸、氫溴酸、顧、碳酸、單氫碳酸、雜、單氯 碗酸、二氳鱗酸、硫酸、單氫硫酸、氣峨酸、或是亞填酸及盆 類似物的酸式加成鹽類，及得自相對無毒性有機酸例如醋酸、 丙酸、異丁酸、草酸、順式丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二 酸、辛二酸、反式丁烯二酸、扁繼、苯二酸、苯錯酸、對_ 甲苯磺酸、擰檬酸、酒石酸、甲石黃酸、及其類似物的鹽類，亦 包核基酸的脑例如精氨酸鹽及其_物，及有機酸例如葡 糖酸酸或半獅魏及其類似物的動 及酸官能性此使得該化合物可触為1=酸= 成鹽類。 化合物的中性型式可由將鹽類與驗或酸接觸及以習知方 式將母體化合物分離而再生，化合物的母體型式可在某些物理 性質例如在極性溶劑的溶解度與各種鹽類不同。 本發明某些化合物可以未經溶劑;;形式°及經溶劑化形式 15 200820970 存在/其包含水合形式。一般言之，該經溶劑化形式及未經溶 式係包含於本發明範圍内。本發明某些化合物可以多 重:曰曰31或疋非曰曰型形式存在，一般，所有物理形式係在本發 明範圍内。 除了鹽類型叙外，本發明提供—種為前_式的化合 物，此處所敘述化合物的前藥為容易在生理條件進行化學變化 的那二化a物以提供本發明化合物，此外，前藥可藉由化學或 生化方法在/纟體外環境轉化為本發明化合物，例如，當放置於 具口適酶或化學试劑的穿透皮膚藥貼時，前藥可緩慢地轉化 本發明化合物。 _ 熟知該技藝者可認知立體中心存在於分子式(1)化合物，據 此’本發明包含分子_騎有可能立體雜物及幾何異構物 及包含不僅消旋化合物亦包含旋絲性異構物，當期望分子式 (I)化合物為單-對映㈣物，其可藉由最後產物的分解或是藉 由自異構地純起始物質或是任何方便中間物質的立體特定^ 合成=得到。最後產物、中間物質或起始物質的分解可由習知 技術貫現’此外，在分子式(1)化合物的互變異構物為可能的之 情況，本發明意欲包含該化合物的所有互變異構物形式。 【實施方式】 ^ ° 本發明具體實施例 本發明提供一種由通式(I)所表示的化合物： 16 200820970

R

R R1 分子式(i) 其中：

Ar為以雜環基或雜芳基取代的苯基； Γ

B 為—Ο-、—S-、或-NH-; R1為氫； R2 為 S(0)2R4 或 C(0)(CH2)n-C(0)0R5 ; R3 為鹵素、氰基、（CO)OR6、或 C(0)NR7R8 ; R4為芳基； R5為氳、（CrCd烷基、或芳基； R6為氳或(Q-Q)烷基； R7及R8獨立地為氫或(Q-C6)烷基； η為自1-3的整數；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 在一個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物， 其中：

Ar為以雜環基取代的苯基； B 為—〇-、一S-、或-NH-; R1為氫； R2 為 S(0)2R4 或 C(0)(CH2)n_C(0)0R5 ; R3 為鹵素、氰基、（CO)OR6、或 C(0)NR7R8 ; R4為芳基； 17 ‘哪 20970 3為氳、（Crc6)炫基、或芳基； 7為氳或(CrC4)烷基； R立地賴或(CVC6)院基； n為自1〜3的整數；及 其中， 2的立體異構物、醫財接受麵及溶劑合物。 個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物，

B 雜環基取代的苯基； R1為氫； R 為 S(〇)2R4 ; R3為鹵素； R4為芳基；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 其中在—個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物，

Ar為以雜環取代的苯基；例如經哌嗪基取代的苯基且苯 基耦合至B ; B為氧； R為氫； R2 為 S(〇)2R4 ; R為鹵素，較佳為氣； h為紋取代或未經取代的苯基；例如以燒氧基、鹵素、 氰基、經取代烷基、或未經取代烷基所取代的苯基·，例如·· 18 200820970 甲基或經取代甲基所取代的苯基(例如，4_甲基苯 基、2_氣-4-三氟甲基苯基、或3_氯冰甲基苯基）； 經單或二-曱氧基取代的苯基(例如，3,4_二甲氧基苯 基、2,5-二曱氧基苯基、4_曱氧基苯基、或4_三氟 甲氧基苯基）； 經鹵素取代的苯基，例如經氟取代的苯基(例如，4_ 氣苯基、或2,4-二氟苯基)、經氣取代的苯基(例如， 一氣笨基、3,4_二氯苯基、2_氣_4_三氟曱基苯 基、3-氯-4-曱基苯基)、或是經氣及氟取代的苯基(例 如，2-氟-4-氣苯基）；或 4_氰基苯基；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 在個具體貫施例，本發明提供一種分子式①化合物， 其中，

Ar為4七底嗪小基)苯基且笨基耦合至b ; B為氧； R1為氮； R2 為 S(0)2R4 ; R3為氯； R為2,4-二氣苯基；及 立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 在-個具體貫施例，本發明提供_種分子式①化合物， 其中，

Ar為4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)苯基且苯基耦合至b ; 19 ^°820970 B為氧； R1為氫； R2 為 S(0)2R4 ; R3為氯； 為經取代或未經取代的苯基；例如以烷氧基、鹵素、 氰基、經取代烷基、或未經取代烷基所取代的苯基；例如： 曱基所取代的苯基(例如，4-曱基苯基）； 經單或二-曱氧基取代的苯基(例如，3,4-二曱氧基苯 基、2,5_二曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、或4_三氟 曱氧基苯基）； 經鹵素取代的苯基，例如經氟取代的苯基(例如，咎 氟本基或2,4-一鼠本基）、經氣取代的苯基(例如， 2,4-一氣苯基、3,4-二氣苯基、或2-氯-4-三氟曱基 苯基）；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 在〜個具體實施例，本發明提供一種分子式①化合物， ，

Ar為3_(4_曱基旅嗪]_基)苯基且苯基耦合至B ; B為氧； W為氫； 玟2 為 S(0)2R4 ; k為鹵素； ^為4-曱氧基苯基或2,4_二氟苯基；及 匕們的立體異獅、醫藥可較細及溶劑合物。 20 其中·個具體貫施例，本發明提供一種分子式(ι)化合物，

Ar為以雜芳基取代的苯基； Β 為、α、-S-、或_ΝΗ_ ; 汉為氫； 為 S(0)2R4 或 C(0)(CH2)n-C(0)0R5 ; 為1δ 素、氰基、（CO)OR6、或 c(o)NR7R8; 為芳基； '為氫、（crc6)烷基、或芳基； R為氫或(crc4)烷基； R及R8獨立地為氫或(crc6)烷基； ^為自1—3的整數；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 其中在1具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物，

Ar為以雜芳基取代的苯基； δ為氧； R為氫； 為 s(o)2r4 ; R3為鹵素，較佳為氣； k為芳基；及 =們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 其中：1具體實施例，本發明提供—種分子式(1)化合物， 2〇〇82〇97〇

Ar為6_(2-苯並[d]噻唑-2-基)苯基且苯基耦合至B ; B為氧； R1為氳； R2 為 S(〇)2R4 ; R為鹵素，較佳為氯； R為經取代或未經取代的苯基；例如以烷氧基、齒素、 氰基、經取代烷基、或未經取代烷基所取代的苯基；例如： 甲基或經取代曱基所取代的苯基(例如，4-曱基苯 基）； 經單或二-曱氧基取代的苯基(例如，3,4_二曱氧基苯 基、2,5-二曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、或4_三氟 曱氧基苯基）； 座鹵素取代的苯基，例如經氟取代的苯基(例如，4_ 氟笨基或2,4-一氟苯基)或是經氯取代的苯基(例 如，2+二氯苯基、3,4-二氯苯基或2_氣斗三氟曱 基苯基）；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 在-個具體實施例，本發明提供一種分子式(1)化合物， 其中：

Ar為6-(2-苯並[d]噻唑-2_基)苯基且苯基耦合至B ; B為氧； R1為氫； R2 為 S(0)2R4 ; R3為為氯； 22 200820970 R4為經取代或未經取代的苯基；例如以烷氧基、鹵素、 氰基、經取代烷基、或未經取代烷基所取代的苯基；例如： 經單甲氧基取代的苯基(例如，4-甲氧基苯基）；戋 是 在一 其中 經氯取代的苯基(例如，2,4-二氯苯基、3,4_二氣苯 基、或2-氯-4-三氟甲基苯基）；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 個具體實施例，本發明提供一種分子式(I)化合物，

Ar為以雜環基取代的苯基； δ為氣； 反為氫； R:為 C(〇)(CH2)n_c(〇)〇R5; ^ 表，鹵素、氰基、（C〇)〇R6、或 c(0)Nr7r8; 6為氫、（CrC6)烧基、或芳基； ^為氫或(crc4)烷基； R及R8獨立地為氫或(Ci_c6)^基； n為自1〜3的整數；及 其中， 們的立體異構物、醫財接受魏及溶劑合物。 ，—個具體實施例，本發明提供一種分子式①化合物， Β ； 為4-(4-乙醯基-哌嗪_丨·基)苯基且苯基耦合至 β為氡； 反為氩； 23 200820970 R2 為 C(0)(CH2)2-C(0)0R5; R3為氯； R5為氫；及 立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 本發明化合物係選自但不限於： Ν-(6-(4·(4-乙酸基旅嘻-1-基)苯氧基)-5 -氣。比°定_3-基)-2,4· 二氯苯基-磺醯胺， 1^-(6-(4-(4-乙酿基旅嘻-1-基)苯氧基)-5-氣11比。定_3_基)-4-曱 氧基苯基-磺醯胺， N-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氯吼啶_3_基)-3,4-二甲氧基-苯-磺醯胺， N-(6-(4-(4-乙酿基旅嗓-l-基)苯氧基)-5-氣ϋ比咬-3-基)-2,5_ 二曱氧基-苯-石黃驢胺5 N-(6_(4-(4-乙醯基哌嗪_1_基)苯氧基)-5-氯吼啶-3-基)_2_氯 -4-(三氟曱基)苯磺醯胺， N-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1·基)苯氧基)-5-氯吼啶_3-基)-3,4-二鼠苯"續酸胺’ N-(6_(4-(4_乙酿基略嗓_1_基）苯氧基）_5_氣ϋ比咬_3_ 基)-4-(二氟曱氧基)苯石黃酸胺’ N-(6_(4-(4-乙酿基旅嗓_1_基)本氧基)-5-氣吼咬·]·基)-4_曱 基苯-橫驗胺^ N_(6-(4-(4-乙酿基旅嗓-1_基)苯氧基)_5_氣°比咬_3_基)-2,4_ 二氣苯-續酸胺5 N_(6_(4-(4-乙酸基13底嘻-1-基)苯氧基)_5_氣ϋ比咬_3_基)-4-亂 24 200820970 苯基-磺醯胺， 2,4_二氯-N_(5-氯-6-(4-(旅ϋ秦_1_基)苯氧基)°比〇定-3_基)苯石黃 胺， Ν-(5-氯_6-(3-(4-曱基旅嗓-l-基)苯氧基)吼°定-3-基)-2,4-二 敦苯續酿胺’ Ν-(5-氯-6-(3-(4-曱基。底嘻-1-基)苯氧基)吼。定-3-基)-4-曱氧 基苯-磺醯胺， 4-(6-(4-(4_乙酿基σ底σ秦-1-基）苯氧基)-5-氣°比咬-3 -基胺 基)_‘氧代丁酸， N-(6-(2_(苯並[d]噻唑-2_基)苯氧基)-5-氯吼啶-3-基)-2,4-二 氣苯-續酿胺^ N-(6-(2-(苯並[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5·氯吼啶-3_基)·4-曱 氧基苯-續酿胺， Ν·(6_(2-(苯並[d]17塞σ坐-2-基)苯氧基)_5_氯吼12定-3-基)-3,4-二 氣-苯績酿胺^ Ν-(6-(2-(苯並[(1]^塞°坐-2-基）苯氧基)-5 -氣^比唆-3-基)_2_氣 -4-(二氣曱基)苯石黃酿胺，及 它們的醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 本發明合適化合物係選自但不限於： N-(6-(4-(4_曱基旅嗓-1-基)苯氧基)-5-氣°比咬-3_基)_2,4_二 氯苯-績醯胺， 2,4_二氯-N-(5-氯_6-(4-(°底唤-1-基)苯氧基)°比咬-3-基)苯石黃 醢胺， 4-(6-(4-(4-乙酿基。底ϋ秦-1-基）苯乳基)_5_氣ϋ比咬-3_基胺 25 200820970 基)-4-氧代丁酸；及 它們的醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 、當用於本文時，名稱’’治療"及’，療法”及其類似名稱係表示 減輕、減緩現有疾病（例如，第2型糖尿病、肥胖或血脂異常) 的進展、預防、減輕或治療。 名稱“醫療有效量，，當用於本文時係表示敘述有效於在遭 受與抗胰島素或高血糖相關的代謝失調之特定病人產生所欲 醫療反應的本發明化合物量。 ，根據本發明另一方面，提供一種包含通式(1)化合物的藥物 之製造方法，此種藥物有祕治雜抗胰島素或高血糖相關的 代謝失調。 ,根據本發明另一方面，提供一種包含通式φ化合物的藥物 之製造方法，此輔物_於治療哺餘物巾與抗胰島素或高 血糖相關的代謝失調，此醫藥係製造以與至少一種其他醫藥活 性化合物循序或同時投藥。 當可能時本發明化合物可以原化學品醫療地投藥，較佳為 以醫藥調配物呈現該活性成份，於是，本發明進一步提供一種 包含分子式(I)化合物的醫藥調配物或是其醫藥可接受鹽類戋 /谷劑合物或前樂，例如與其一或更多其醫藥可接受載體及，選 擇性地，其他醫療及/或預防成份。 、 該醫藥組合物可為-般使用的型式，例如錠劑、口含鍵、 膠囊、粉末、糖漿、溶液、懸浮液及其類似物，它們係特另^周 配用於口服、含服、非腸道、穿透皮膚、吸入、鼻内的、_ 膜、植入、或是直腸投藥，然而口服投藥為較佳的。對含服投 26 200820970 藥，調配物可採用以習知方式調配的錠劑或口含錠形式。用於 口服投藥的錠劑及膠囊可包含習知賦形劑例如黏合劑，（例 如，糖漿、樹膠、凝膠、山梨糖醇、黃蓍質、澱粉膠質或聚乙 烯吡咯烷酮）、填充物(例如，乳糖、糖、微結晶纖維素、玉米 殺粉、磷酸鈣或山梨糖醇）、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、 滑石、聚乙二醇或二氧化矽）、崩解劑(例如，馬鈴薯殿粉或經 基乙酸澱粉鈉)或潤溼劑，例如月桂硫酸鈉。這些錠劑可根據 在該技藝中已知方法塗覆。 或者是，本發明化合物可併入口服液體調製品例如水性或 油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或是數種藥物浸製的醇劑。而 且，包含這些化合物的調配物可以乾燥產品呈現以在使用前與 水性或其他合適載劑一起構成。此種液體調製品可包含習知添 加劑例如懸浮劑如山梨糖醇糖漿、曱基纖維素、葡萄糖/糖糖 衆、凝膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或氯 化食用油；乳化劑例如卵磷脂、失水山梨醇單油酸酯或金合 歡；非水性載劑(其可包含食用油)例如杏仁油、經分餘挪子 油、油性酯、丙二醇或乙醇；及防腐劑例如曱基或丙基對_羥 基苯曱酸酯或山梨酸，此種防腐劑亦可配方為栓劑，例如，包 含習知栓劑鹼例如椰子油或是其他甘油酯，此外，本發明調配 物可配方用於藉由注射或連續灌注的非腸道投藥，注射用調配 物可採用例如懸浮液、溶液、或於油性或水性載劑的乳液之形 式，及可包含調配劑例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑，或者， 活性成分可為粉末型是以在使用前與合適载劑(例如殺菌的， 無熱源質的水)一起構成。 27 200820970 根據本發明調配物亦可調配為一種儲存調製品，此種常效 配方物可藉由植入(例如皮下的或是肌肉内的）或是藉由肌肉 内注射而投藥，據此，本發明化合物可使用合適聚合性或疏水 性物質(做為在可接受油中的乳液，例如）、離子交換樹脂或是 做為難溶性衍生物例如做為難溶性鹽類而配方。 热知该技藝者要了解此處所指治療係延伸至預防及已建 立疾病或徵狀的治療，而且，I了解用於治療所需的本發明化 ^物量會隨要治雜況的本f及病人的年齡及航而變化及 最終在麥加者内科醫師或獸醫的判斷，然而，一般，用於成人 治療的劑量典型上係在0.02-5000毫克每天或M5〇〇毫克每天 的範圍，所欲劑量可方便地以單—㈣或是於適#間隔投藥的 分別劑量呈現，例如，以二、三、喊更多子劑量每天。 根據本發明調配物可包含介於0.^99%的活性成分，傳統 上自30-95%對錠劑及膠囊及3_5〇%對液體製備物。 而且，除了至少一種通式①化合物，做為活性成分，醫藥 組合物亦可包含一或更多種其他醫療活性成分。 根據本發明一個具體實施例提供一種與抗胰島素或高血 糖相關的代谢失调之治療方法，其包含投藥醫療有效量的^子 式(I)化合物至需要的哺乳動物。 根據本發明一個具體實施例提供一種與抗騰島素或高血 糖相關的代謝失調之治療方法，此失調包含第2型糖尿病、肥 胖、葡萄糖耐性不良、血脂異常、高胰島素血症、動脈硬化疾 病、多囊性卵巢症候群、冠狀動脈疾病、高血壓、老化、非酒 精性月曰肪肝疾病、感染、癌症及中風，其包含投藥醫療有效旦 28 200820970 的分子式(i)化合物至需要的哺乳動物。 :=發明-個具體實施例提供—種第2型糖尿病及相 人/失歇錢方法，其包含投藥§療纽频分 化合物至需要的哺乳動物。 根據本發明-個具體實施例提供_種肥胖及相關於其的 ^周之治龄法’其包含鋪醫療有效量的分子式(ι)化合物至 需要的哺乳動物。 根據本發明-個具體實施例提供—種血脂異常及相關於 ^的失調之練方法，其包含鋪醫療有效制分子式(ι)化合 物至需要的哺乳動物。 _本發·合_-鑛體魏例翁躲與抗騰島 素或鬲血糖相關的代謝失調之治療。

根據本發·合物的-個具體實施_有餘與抗騰島 素或高血糖相_代謝失調之治療，此失調包含第2型糖尿 病、葡萄糖耐性不良、血脂異常、高騰島素血症、動脈硬化疾 病夕展性卵巢症候群、冠狀動脈疾病、高血壓、老化、非酒 精性脂肪肝疾病、感染、癌症及中風。 根據本發合物的-健體實施_有祕第2型糖 尿病的治療。 根據本發明化合物的-個具體實_財麟肥胖及相 關失調的治療。 根據本發明化合物的一個具體實施例係有用於血脂異常 的治療。 根據本發明，有麟與抗胰島素或高蝴相關的代謝失調 29 200820970 之治療的代表性化合物係選自但不限於下列： N-(6_(4-(4-乙酸基旅唤-l-基)本氧基)-5-鼠ϋ比咬-3-基)-2,4_ 二氯苯-續醯胺， Ν-(6-(4-(4-乙醯基哌嗓-1-基)苯氧基)-5-氯。比啶-3-基)冰曱 氧基苯-續驢胺^ N-(6-(4-(4-乙酿基旅嘻-1 -基)苯氧基)-5 -氣°比0定-3-基)-3,4_ 二曱乳基-苯"石黃酿胺’ Ν-(6-(4-(4-乙酸基旅嗓-l-基)苯氧基)_5_鼠ϋ比ϋ定-3-基)-2,5_ 二曱氧基-苯-磺醯胺， Ν-(6-(4_(4-乙酿基旅唤-l-基)苯氧基)-5-氣°比°定-3-基)_2氯 -4-(三氟曱基)苯磺醯胺， N-(6-(4_(4-乙酿基旅ϋ秦-1-基)苯氧基)-5-氣°比°定·3_基)·3,4-二氯苯-磺醯胺， Ν-(6_(4-(4-乙驢基σ底嗓-1-基）苯氧基）-5-鼠°比°定-3-基)-4-(三氟曱氧基)苯磺醯胺， N-(6_(4-(4-乙驢基旅嘻-1_基)苯氧基)_5_氣0比咬-3_基)-4-曱 基苯-續酿胺^ N_(6-(4-(4-乙酸基旅嘻_1_基)苯氧基)-5_氣11比咬-3-基)-2,4_ 二氣苯-確酿胺^ Ν-(6-(4-(4·乙酸基旅σ秦-1_基)苯氧基丨-丨-氣吼11 定-3-基)-4-氣 苯-磺醯胺， 2,4_二氯-N_(5_氣-6_(4•(旅唤-1-基)苯氧基)吼咬-3-基)苯石黃 醯胺， N-(5-氣-6_(3_(4-甲基娘嘻_1·基)苯氧基 30 200820970 氟苯磺醯胺， 乂(5-氯各(3_(4_甲基哌嘻小基)苯氧基)π比咬_3_基)冰甲氧 基苯-續酿胺， 4-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪小基）苯氧基>5_氯π比啶j美 基>4-氧代丁酸， & N|(2-(苯並[d]嗟嗤1基)苯氧基…氯如定^ 心二 說苯-續酿胺， N-(6-(2-(苯並[d]嗟吐j基戌氧基>s_氣^定- 氧基苯-續酿胺， N-(6-(2_(苯並[d]射i基)苯氧基”'氣如定 氯·苯磺醯胺， 丞>3,4_一 N-(6-(2-(苯並[d]射I基)苯氧基>s_氣吼幻 衫 -4-(三氟曱基)苯石黃酿胺；及 Ό 2氣 它們的醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 u 根據本發明’有用於與抗胰島素或高血糖相 之治療的合適化合物係選自但不限於下列： '谢失凋 N_(6_(4-(4-甲基哌嗪小基)苯氧基>5_氣〇比啶 氯苯-磺醯胺， 、基>2,4-二 2,4-二氯善(5-氯邻修秦+基)苯氧基) + 醯胺， ^基)苯磺 4-(6-(4-(4-乙驢基旅唤+基）笨氧基)_5_氣 基)-4-氧代丁酸；及 〜 基胺 它們的醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 化合物製備 31 ζυ〇82〇97〇 根據本發明另一方面，提供一種通式(I)化合物的製造方 法，

其中：

1 分子式(I)

Ar為以雜環基或雜芳基取代的苯基； B 為〇…一S-、或-NH-; R1為氫； R2 為 S(〇)2R4 或 GX〇xCH2)n_c(〇)〇R5 ; R3 為 i 素、氰基、（CO)OR6、或 c(o)nr7r8 ; R4為芳基；

R5為氫、（crc6)烷基、或芳基； R為氫或(crc4)烷基； R7及R8獨立地為氫或(Crc6)烷基； η為自1—3的整數；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類及溶劑合物。 、盆根據本發明，通式①化合物可由標準合成方法，或是類似 於其的方法製帛，及特別是根據機構丄，或是類似於其的機構。 32 200820970

士 ^赌1所不，本發日脱合物可由將分子式(II)化合物 中R係如上文所定義及HaH系選自氣、氯、漠或填)與分 一 ’(ΠΙ)化合物(其中Ar及B係如上文所定義），在溶劑例如 -甲替甲醯胺、二甲亞硬、四氫吱喃、：魏、或乙腈存在下， 選擇性地在驗例如碳酸铯、碳酸鉀、碳酸納、氮氧化納、氣氧 化鉀、或氟化鉀存在下反應而製備以提縣子式(IV)化合物其 中Ar、B及R3係如上文所定義。分子式(IV)化合物的硝基還 原為相對應胺基崎齡子式(V)化合物其巾Ar、B及R3係如 上文所定義。硝基的還原可藉由使用Sncl2於溶射例如醋酸 乙酿進行；献藉由制Fe/Hcl;或是在氣態氫及觸媒例如

RhC Pt-C存在下進行；或是藉由在該技藝中已知任 何合適方法進行。 分子式(V)化合物進一步轉化為所欲分子細化合物其中 33 200820970 R為—S〇2R4及Ar、B、Rl、R3及R4係如上文所定義，此轉化 係藉由與Hal-SQ/反應其中Hal係域、氣、_硬表示 及R係如上文所定義，知吟或三乙胺做綠及選自乙猜、 二氣曱烧、氯仿、四氯化碳、四氫咳喃或二贼的溶劑存在下 進行。 分子式⑺化合物亦可轉化為所欲分子娜匕合物其中r2 為-C⑼(CH2)n-C(0)0H及Ar、B、n、Rl、及r3係如上文所 定義，此轉化係藉由在選自苯、甲苯、四氯咬喃、或二罐的 溶劑存在下使用酐[(卿仰⑽]回流而進行。分子式(1)的酸 可藉由在文獻巾已知的鮮g旨化反應轉料㈣其中r2為 -C(0)(CH2)n-C(0)0R5 其中 Ar、B、η、R1、及 係如上文所 疋義及R為(C1-C4)烧基或芳基。 通式I化合物，其中Ar、B、η、R1、R2及R3係如上文所 疋義可藉由在文獻中已知的步驟轉化為醫藥可接受鹽類。 本發明化合物可以由相關工作實例所說明製備，下列實例 係說明一些本發明特定化合物的合成及以示例一般方法，於 是’下列實例絕不意欲限制此處所欲本發明範圍。 實例 縮寫清單 HC1 :氫氯酸； P0C13 :碟醯氯； Cs2C03:碳酸绝 DCM:二氯曱烷 DMF:二曱替甲醯胺 34 200820970 DMSO :二曱亞砜 CPM :每分鐘計數 mPk ：毫克每公斤 〇d :一天一次 bid : 一天兩次 HEPES: N-(2-經乙基)_娘嗪乙石黃酸 MP (DSC):熔點(示差掃瞄式熱量計） CMC:羧曱基纖維素 製備1: 2,3--一氣確基η比咬 步驟i· 2_經基_3_氣_5-硝基吡咬 於固定攪拌下將2-羥基-5-硝基吡啶(1公克，7·14毫莫耳) 逐次加至4·5毫升濃HC1及接著加熱至5〇吒，於此緩慢加入 氯酸鈉(266毫克，2_5毫莫耳)於水(4毫升)的溶液，將反應維 持在相同溫度額外一小時，及接著冷卻至〇，過濾所得沉 殿物，使用水徹底洗之及乾燥以得到羥基各氣i補基吡咬。 產率·· 850 毫克，（68.2%) ; iHNMRCDMSO-dM: 8,36(d， 1H); 8.65 (d，1H)。 步驟ii· 2,3-二氣-5-硝基^比咬 於0QC在氮氣壓下將喹啉(0·3毫升，2·34毫莫耳)加至 P0C13 (0.5毫升，4.68毫莫耳），將在上文步驟丨所得到的2_ 羥基-3-氯-5-硝基吡啶(816毫克，4·68毫莫耳)加至此經攪拌混 合物’該反應混合物於120 QC加熱2小時，冷卻至〇 〇c接著 加入冰-冷水，過濾所得到沉澱物，使用水徹底洗之及乾燥= 得到2,3-二鼠-5-硝基。比咬。 y 35 200820970 產率：630 毫克，（70·3%) ; 4 NMR (DMSO-d6) δ: 8·94 (d， lH);9.16(d，1Η). 製備2: l-{4-[4_((5-胺基_3_氣_吡啶_2基氧)_苯基]_娘嗓小 基-乙酮 步驟i· 1]4-[4_((3•氣-5,基』比啶-2基氧苯基]♦秦+ 基-乙酮的製備 於室溫(25 〇C)將乾二曱替曱醯胺(1〇毫升)加至^[4七羥 基-苯基—哌嗪小基]-乙酮(696毫克，316毫莫耳)並授掉及加 入碳酸鉋(L03公克，3.16毫莫耳），在30分鐘後加入2,3_二氣 -5-硝基吼啶(610毫克，3.16毫莫耳）（如在製備丨所得到），及 持續額外攪拌18小時，於真空下移除溶劑及於所得質體加入 水(20毫升），使用醋酸乙酯萃取，於硫酸鈉上乾燥及於真空濃 縮之以制粗產物，其進—步由柱型色層分析法純化(石夕膠一 200網目，30%醋酸乙酯於石油醚)以得到標題化合物。 產率：1.09 公克(92.9%); !H NMR (CDC13) δ·· 2.01 (s，3H)，2.99 (t，2H)，3·05 (t，2H), 3·54 (s，4H)，5·30 (s，2H)，6.85 (d，1H)，6·93 (d，1H) 7 17 (s 7-43 (s? 1H) 〇 ’ ·，’， 步驟ii· H4-[4_((5-硝基各氣_吡咬_2基氧苯基]♦秦 小基_乙_ 將步驟i化合物(3.15公克，834毫莫耳)溶解於醋酸乙醋 (50毫升），將氯化亞錫二水合物(7·52公克，Μ%毫莫耳)於 $1(25。〇加入及持續攪掉18小時，於真空下移除溶劑及加 入氯仿⑼毫升），加入1 N氮氡化鈉直到得到澄清溶液，分離 36 200820970 °亥有機層及以氯仿萃取，以鹽水&水連續洗氣仿層，於硫酸鈉 乾燥及於真空下濃縮以得到粗產物，其進一步由桂型色層分 析法純化(矽膠-〜200網目，1%曱醇於氯仿)以得到標題化合 物。 產率·· 1.77 公克(61.52%); iHNMRCCDCy δ: 2·04 (s，3H)， (m? 2ΗΧ 3.18 (m, 2H)5 3.59 (brs9 4H)9 5.32 (s? 2H)? 7.05 (d? J 9Hz，2H)，7.14 (d，J=9Hz，2H)，8.86 (d，J=2.4 Hz, 1H)，8.95 (d5 J"2-4 Hz5 1H); MS: 347 (M+l) 〇 製備3: 5_氣_6-(3_(4_曱基_派嗪_1_基)苯氧基^比咬各胺 將3_(4-曱基吼咬-1_基)酚與2,3-二氯-5-硝基吡啶(如在製 備1所得到)反應，以得到1-(3_(3_氯硝基吡啶_2基氧)笨 基甲基哌嗪，其依據在製備2所敘述的步驟進一步轉化為 標題化合物。 4 NMR (CDC13) δ·· 3.09 (t，J二 4·5 Hz，4H)，3.22 (t，J二 4·5 4Η)? 3.70 (s? 3Η)? 5.17 (s5 2Η)5 6.36 (dd5 J-2.5? 8.0 Ηζ? 1Η)? 6·46 (s，1Η)，6·55 (dd，J= 1.5, 8·0 Ηζ，1Η)，7·06 (d，J= 2·5 Hz, 1Η)， 7·11 (t，8·0 Ηζ，1Η)，7·63 (d，J= 2.5 Ηζ，1H); MS (ES): 319.01 (M+l) 〇 製備4: 6_(2_(苯並[d]噻唑·2_基)苯氧基)々氣吡啶各胺 將2-(苯並[d]嘆唾_2_基)紛與2,3_二氯-5-破基咖定反應以 得到2-(2-(3-氯-5-硝基啦啶-2基氧>苯基)苯並问噻峻，其可依 據在製備2所敘述的步驟進一步轉化為6-(2-(苯並[d]噻嗤-2-基)苯氧基)_5-氯17比咬各胺。 NMR (DMSO-d6) δ: 5.48 (s5 2H)? 6.99 (d? J=8.0 Hz5 37 200820970 1H), 7.27 (d5 j^2.5 Hz9 1H)5 7.35 (t? J=7.5 Hz? 1H)5 7.44 (t9 J=7.5 Hz? 1H)5 7.47 (d5 J-2.5 Hz? 1H)? 7.54 (m? 2H), 8.07 (d? J=8.0 Hz? 1H)’ 8·11 (d，J==8·0 Hz，1H)，8·46 (d，J=7.0 Hz，1H); MS: 354.11 (M+l) 〇 製備分子式(I)化合物的一般步驟 於胺[由製備1-4所得到](1毫莫耳)於DCM的攪拌溶液， 加入如办3毫莫耳)接著加入經取代苯確I氯(1毫莫耳），於 至/瓜(25 C)攪拌反應混合物，使用DCM稀釋反應混合物，以 水洗，於無水硫酸鈉上乾燥及濃縮，粗產物係使用柱型色層分 析法純化(矽膠)以得到所欲化合物。 貫例M0、12、13、及15-18的化合物係由此步驟製備。 鹽形成的一般步驟 步驟A:將分子式(I)化合物溶解於ι:1醋酸乙酯及dcm 溶劑混合物，於此清澈溶液加入丨當量相對應酸(例如曱苯磺 酸或曱磺酸、或是苯磺酸)及於室溫(25。〇攪拌30-45分鐘， 濾出沉澱物及由1H NMR及MP (DSC)特徵化。 步驟B:將該分子式(I)化合物溶解於乙醇(力σ熱時需要大 量過ΐ以得到清澈溶液），於此清澈溶液，加入1當量相對應 酸(例如甲苯磺酸、曱磺酸、苯磺酸）。在回流3小時後，移除 溶劑及所得固體由1H NMR及MP (DSC)特徵化。 實例1 N_(6-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯氧基)-5-氣吼啶_3_基)-2,4-二氣苯-續醯胺(化合物1) 標題化合物係由將1-(4-(4-(5-胺基-3·氯吼咬-2-基氧)苯基) 38 200820970 哌嗪-ι·基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及24二氯苯 小磺醯氯反應而得到。 ’ 熔點：215 〇C·216 % lH 缝 _SO-d6) δ: 2.02 (s, 3Η)， 3.02 (d, 4H), 3.55 (s, 4H), 6.94 (s, 4H), 7.57 (dd, 1H), 7.64 (d, m)，7.70 (d，m), 7.87 (d，1H)，7.96 (d, m) 1〇 98 & (ES): 555.03 (M+l)。 鈉鹽： 將貫例1化合物(25〇毫克)溶解於過量(.π毫升)甲醇及 於60 C加>狀應混合物崎到清澈溶液，於此經攪掉溶液， 以於曱醇的溶液的方式加人1()#量氫氧躺，回流溶液W 小日守，在反應元成後，移除溶劑及乾燥之。 熔點· 130 °C -133 °C; 4 NMR (DMSO-d6): 7.88 (d，1H)， 7.60 (d，1Η)，7·46 (d，1H)，7·43 (d，1H)，7·40 (dd，1H)，6·89_6·8〇 (m? 4H)? 3.50 (brs? 4H)? 3.04 (t? 2H)? 2.97 (t5 2H)? 1.97 (s? 3H)· MS(ES):577 [(M_1) + Na]。 ’ 實例2 N-(6-(4_(4_乙醯基哌嗪+基)苯氧基)冬氣吡咬各基)_4_甲 氧苯-確醢胺(化合物2) 標題化合物係由將1_(4_(4-(5_胺基_3_氯吡啶基氧)笨基） 哌唤-1-基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及4-曱氧笨七 石黃醯氯反應而得到。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 1.97 (s，3H)，3.02 (d，4H)，3.55 (s， 4H)，3·79 (s，3H)，6.94(s，4H)，7.05-7.08 (m，2H)，7_63-7·66 (m， 4H)? 10.30 (s? 1H); MS (ES): 517.12 (M+l). ’ 39 200820970 實例3 N-(6-(4_(4_乙酿基派π秦-1-基)苯氧基)·5-氣^比咬·3_基)_3,4-二曱氧基-苯磺醯胺(化合物3) 標題化合物係由將1-(4-(4-(5-胺基-3-氣^比咬-2-基乳)苯基) 哌嗪-1-基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及3,4_二甲氧 基-1-續醢氯反應而得到。 !H NMR (DMSO-d6) δ: 2.06 (s? 3H)? 3.02 (d? 4H)5 3.55 (s? 4H)，3.74 (d，6H)，6·94 (s，4H)，7.05 (d，1H)，7·19 (s，1H)，7.25 (d， 1H)，7.64 (s，2H) 10.26 (s，1H); MS (ES): 545.16 (M-l)。 實例4 N-(6-(4-(4-乙酿基娘嘻_1-基^)苯氧基)-5-氣σ比咬-3-基^)-2,5-二曱氧基-苯續醯胺(化合物4) 標題化合物係由將1-(4-(4-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基) 哌嗪小基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及2,5-二曱氧 基苯-1-石黃氯反應而得到。 4 NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (s，3H)，3.02 (s，2H)，3.09 (s， 2Η) 3·54 (d，4Η)，3.70 (s，3Η)，3·78 (s，3Η) 6·93 (s，4Η)， 7.14-7.20 (m，3H)) 7·64 (d，1H) 7.68 (d，1H)，10.20 (s，1H); MS (ES): 545.16 (M-l)。 實例5 N-(6-(4-(4-乙酿基派唤-1-基)苯氧基)-5-氣11比咬_3-基)-2-氣 -4-(三氟曱基)苯磺醯胺(化合物5) 標題化合物係由將1-(4-(4-(5-胺基-3-氯°比咬-2-基乳)苯基) 旅嗓-1-基)乙晒(依據在製備2所欽述步驟得到)及2-氣-4-(二氣 40 200820970 曱基)苯小磺醯氯反應而得到。 lU NMR (DMSO-d6) δ: 2.01 (s9 3H)5 3.02 (d9 4H)5 3.54 (s9 4H)，6.93 (s，4H)，7.69 (s，2H)，7.8 (d，1H)，8·13-8·2 (m，2H)， 11.08 (s，1H); MS (ES): 589.06 (M+l)。 實例6 N-(6-(4-(4_乙酿基派嘻-1-基)苯氧基)-5氣11比咬_3基)-3,4_ 二氣苯-續醯胺(化合物6) 標題化合物係由將1-(4-(4-(5-胺基-3-氯°比咬-2-基氧)苯基) 旅唤-l-基)乙嗣(依據在製備2所敛述步驟得到)及3,4-二氣本 小石黃醯氣反應而得到。 lH NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (s9 3Η)5 3.03 (s9 2Η)9 3.1 (s5 2Η)，3·55 (s，4Η)，6·92 (s，4Η)，7.62-7.69 (m，3Η))，7.83 (d，1Η) 7.91 (d，1H)，10.61 (s，1H); MS (ES): 554.8 (M_l)。 實例7 N-(6_(4-(4_乙醯基哌嗪小基）苯氧基)-5•氣”比啶-3-基)_4-(三氟曱氧基)苯續醯胺(化合物7) 標題化合物係由將1-(4-(4-(5-胺基_3_氯吡啶-2-基氧)苯基) 哌嗪_1-基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及4-(三氟曱氧 基)苯-1_石黃酿鼠反應而付到。 ]H NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (s? 3Η)? 3.02 (s? 2Η)? 3.09 (s? 2Η)，3·55 (s，4Η)，6.95 (s，4Η)，7·55 (d，2Η) 7.63-7·67 (m，2Η)， 7·83 (d，2Η)，10.58 (s，1H); MS (ES): 571.03 (M+l)。 實例8 N-(6-(4-(4-乙酿基旅嘻_1-基)苯氧基)-5-氣12比咬-3-基)-4-甲 41 200820970 基苯-績酿胺(化合物8) 標題化合物係由將1_(4_(4_(5_胺基_3_氯吡啶士基氧)笨基) 哌嗪-1-基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及4-曱基苯_；μ 磺醯氯反應而得到。 H NMR (DMSO_d6) δ: 2.02 (s，3H)，2.33 (s，3H)，3.02 (s， 2Η)，3.09 (s，2Η)，3.55 (s，4Η)5 6·94 (s，4Η), 7·34 (d5 2Η)， 7·58-7·63 (m，4Η)，10·4 (s，ΐΗ);鳩（ES): 50L01 (Μ+1)。 實例9 Ν_(6-(4-(4-乙醯基哌嗪小基)苯氧基)_5_氯吡啶各基)_2,4_ 二氣苯-績醯胺(化合物9) 標題化合物係由將胺1(^(4分胺基各氯0比唆1基氧)苯 基)哌嗪-1-基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及2,4_二氯 苯-l-石黃酿氣反應而得到。 lB NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (s5 3H)? 3.01 (t? 2H)? 3.08 (t5 2H)，3.55 (s，4H)，6.95 (s，4H)，7.22 (t，1H)，7.51-7.59 (dt，1H)， 7.67(d，1H)，7.70 (d，1H)，7·82_7·9 (m，1H)，l〇.86(s，1H); MS (ES): 523.09 (M+l) 〇 實例10 N_(6_(4_(4_乙醯基哌嗪_i_基)苯氧基)_&氯吡啶！基)斗氟 苯-磺醯胺(化合物10) 標題化合物係由將1-(4-(4-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基氧)苯基) 哌嗪-1-基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及4-氯苯-1-磺 酿氯反應而得到。 NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (s，3H)，3·〇1 (t，2H)，3·08 (t， 42 200820970 2H)，3·55 (s，4H)，6.95 (s，4H)，7.37 (t，2H)，7·64 (s，2H)， 7.75-7.80 (m，2Η)，10.48(s，1H); MS (ES): 505.1 (Μ+1)。 實例11 2,4-一氣"N-(5_氣-6_(4_(旅唤·ι_基)苯氧基）if比唆各基)苯 磺醯胺(化合物11) 標題化合物係使用濃HC1於曱醇-水由N-(6-(4-(4-乙醯基 痕嗓小基)苯氧基)_5_氯吼啶各基)_2,4_二氣苯磺胺(依據在實 例1所敘述步驟得到）的去乙醯化而製備。 將N_(6-(4_(4_乙醯基旅嗓小基）苯氧基)_5_氣吡啶各 基)_2,4_二氯-苯磺胺(5〇〇毫克）溶解於曱醇(1〇〇毫升），於攪拌 下將混合物於50 °C加溫，於此經攪拌溶液，加入2毫升濃 HC1及1宅升水，所得溶液於45_5〇 〇c攪拌6_7小時，移除 溶劑及將水加至餘留物。使用1N氫氧化納溶液使反應混合物 成鹼性。沉殿標題化合物，濾出及於真空下在⑼。c乾燥。 產率：320 毫克(69.3 %); 4NMR (DMSad6) & 3 17 (brs， 4H)? 3.19 (brs, 4¾ 3.38 (m5 1H)? 6.84-6.94 (m5 4H)5 7.37 (d? 1¾

513.1 (M-1) 〇 實例12 氟苯績醯胺(化合物12) N-(5-氣-6-(3-(4-甲基哌嗪小基)苯氧基）e比咬-3·基)_2,4_二 Ό-(4_甲基π底嗓_ι_基)苯氧基) &驟得到)及2,4-二氟苯-1-磺醯 標題化合物係由將5-氯 吡啶-3胺(依據在製備3所敘述步 氣反應而得到 43 200820970 H NMR (DMSO-d6) δ: 3.21-3.33 (m，8H)，3·69 (s 3H)， 6.34 (dd5 1H)，6·46 (d，1H)，6·50 (d，1H)，7.06 (t，1H)，7.25 (dt， 1H)，7.50 (d，1H)，7.64 (dt，1¾ 7.86 (d，1H)，7·94 (d，1H)，10.76 (s，1H); MS (ES): 493.1 (M-l)。 實例13 n_(5_氣_6_(3_(4_甲基哌嗪+基)苯氧基）吡啶_3_基)_4_甲 氧基苯-確醯胺(化合物13) 標題化合物係由將5_氯_6_(3_(4_曱基哌嗪4_基)苯氧基） °比咬-3胺(依據在製備3所敘述步驟得到)及4_甲氧基苯小石黃醢 氣反應而得到。 4 NMR (DMSO_d6) δ: 3.22 (t，4H)，3.33 (s，4H)，3·69 (s, 3Η)，3.78 (s，3¾ 6·34 (dd，1Η)，6·46 (s，1Η)，6·51 (d, 1Η)， 7·〇5-7·12 (m，3H)，7.45 (d，1H)，7.64 (d，2H)，7.88 (d，1H)， 10.26 (s，lH); MS (ES): 489.1 (M+l)。 實例14 4_(6-(4-(4-乙醯基派嗪基)苯氧基)各氣吡唆各基)_4_氧 代丁酸(化合物14) 標題化合物係由在回流溫度將1-(4-(4_(5_胺_3_氯吡啶_2-基氧)苯基）吡啶-1-基)乙酮(依據在製備2所敘述步驟得到)及 二氫吱喃-2,5-雙酮於曱苯在回流溫度反應而得到。濃縮反應混 合物及粗產物係由柱型色層分析法純化(矽膠）。 H NMR (DMSO-d6) δ: 2.02 (s9 3H)5 2.48 (t5 4H), 3.04 (d? 4HX 3.56 (s5 4H)5 6.97 (s5 4H)? 8.10(s5 1H)? 8.28 (s? 1H)5 10.26 (s? 识)，12.17 (s，1H); MS (ES): 447.1 (M+l)。 44 200820970 實例15 N-(6-〇(苯並[d]噻唑1基)苯氧甚 氣苯-績醯胺(化合物IS) …氣吼咬·3_基)_2,4_二 標題化合㈣顧6·(2_(苯並基观基)_5_氣 餘3-胺(依據在製備4所敘述步驟得到 氯反應而得到。 乳丰i戸Ί b 驗 _S0心：Μ6 风 ih)，7 % 7.49-7.54 (m, 3H), 7.68 (d, 2H) 7 „ V ’ ’ 7·76 (d，1H)，7.80 (d，1H)，

7,5-7,8 (m, 2H), S,6 (d, 1HX S39 (dd, 1H); MS (M+l) ° 實例16 N-(6-(2-(苯並_唾_2_基)苯氧基)_5氣岭 氧基苯-績醯胺(化合物16) 標題化合物係練6识苯並_私_氧基A氣 咖定·3·胺(依據在製備4所敘述步驟得到)及4_曱氧基糾石黃 醯氯反應而得到。 ^HNMRCDMSO-d.) δ： 3.73 (s,3H), 6.95 (d,2H), 7.23 (d, m)，717.45 (m，2H),7,49_7.62 (m 5H)，7 73 (d i 1H), 8.08 (d, 1H), 8.40 (d, 1H); MS (ES): 522.05 (M-l) 〇 實例17 N-(6-(2-(苯賴射_2_基)苯氧基)_5氣鱗3基)_3,4_二 氣-苯續醯胺(化合物17) 標題化合物係由將6_(2-(笨並间噻唑_2_基)笨氧美)_5_氧 咖定-3-胺(依據在製備4所敘述步驟得到)及3,4_二氯苯 續醯 45 200820970 氣反應而製備。 'H NMR (DMSO-d6) δ: 7.28 (d? 1H)? 7.40-7.60 (m? 6H) 7.67 (d，1H)，7·82 (m5 2H)，7.96 (m，1H)，8.05 (m，1H)，8·36 (dd 1H)，10.65 (s，1H); MS (ES): 561.90 (M+l)。 實例18 N_(6_(2_(苯並[d】噻唑_2_基)苯氧基)_5氣吡啶各基)_2氣 -4-(三氟甲基)苯續醯胺(化合物18) 標題化合物係由將6-(2-(苯並[d]噻唑_2_基)笨氧基)_5_氯 吼啶_3_胺(依據在製備4所敘述步驟得到)及2_氯_4-(三氟甲基) 苯-1-石黃酸氯反應而製備。 ln NMR (DMSO-d6) δ: 5.74 (s5 1Η)? 7.28 (d? 1Η), 7.38-7.57 (m，4H)，7.70 (s，1H)，7·83 (d，2H)，7.98 (d，1H)，8·06 (d，1H)， 8.18 (d，1H)，8.38 (d，1H)，11.15 (s，1H); MS (ES): 593.93 (M-l)。 藥理 實例19 命模型顯現抗胰島素 研究係以，British Journal of Pharmacology，130, 351-58 2000,參考設計，其揭示係併入做為本研究意旨的參考。 測试化合物溶液(10微莫耳濃度/毫升)係於DMS〇製備。 羅格列酮(0.1微莫耳濃度於DMSO)係用做標準物。 分化為脂肪細胞係藉由下文所敘述已知方法引入，（生物 化學期刊，·，％46·%52, 1985)，其揭示係併人做為脂肪細胞 分化的意旨之參考。 包含0·5奈莫耳濃度1-甲基_3_異丁基黃嘌呤(ΙΒΜχ)、〇25 46 200820970 Μ莫耳濃度迪皮醇、5微克/毫升胰島素(牛血清/人類）、1〇毫 莫耳濃度HEPES緩衝液及胎牛血清(FBS) 1〇體積％於

Dulbecco改良之依格培養基(DMEM)的培養介質係用做分 化。 3T3 L1纖維母細胞係以〇·5-2χ1〇4細胞/孔的密度播種於 24-或6-孔盤及使之達到最大滿盤。 將滿盤的纖維母細胞暴露於培養介質2天，在此期間之 後，使用僅包含胰島素的新鮮培養介質(DMEM)，加入1〇 % FBS及培養4天且每2天更換介質，7天後培養接收包含1〇 o/oFBS的DMEN且不暴露於胰島素，在請天結束時，超過 95 %的細胞已分化為脂肪細胞。 成热的脂肪細胞暴露於迪皮醇，奈莫耳濃度加於乙 醇，於培養介質及培養2天，於第三天，測試化合物溶液隨包 含’丨貝的100奈莫耳濃度迪皮醇加入4天且每2天更換介 質，媒劑控制包含1 %體積DMS0，羅格列_係用做標準物及 以〇.1微莫耳濃度於DMSO的濃度隨包含介質的1〇〇奈莫耳 派度迪皮醇加人4天轉2天更換介質，在總共6天的期間 之後，細胞係如下處理以用於葡萄糖攝取。 抗胰島素脂肪細胞係於37 X在c〇2氣壓下暴露於包含 0.1 %牛血清蛋白的無血清之DMEM 3_4小時，在此期間測試 化合物亦存在，在3·4树之後’該介質被吸出及以Kreb，s Ringer磷酸(KRP)緩衝液於pH 7.4及以人類/緒膜島素，2〇〇 奈莫耳濃度取代，於37培養細胞30分鐘，在30分鐘結 束時，將0.05或(U μα的％_2_脫氧葡萄糖分別加至沐或 47 200820970 6-孔培養盤的每一個孔及培養剛好5分鐘，在剛好5分鐘之 後，將培養盤轉移至冰格及快速吸出介質，以冰冷鱗酸鹽緩衝 溶液，（PBS)，pH 7.4，洗細胞層兩次。最後細胞層使用15〇 微升的0·1 %十二烷基磺酸鈉(SDS)溶解及細胞溶解產物的放 射性在液體閃爍計數器決定，非特異性葡萄糖攝取係在暴露於 細胞鬆他素B，葡萄糖轉移的抑制劑，的孔中研究，顯現在葡 萄糖轉移/攝取的統計上顯著增加(以CPM/孔高於暴露於騰島 素媒劑的細胞之含置表現)的化合物在此研究中係考虞為活性 的。在此IR研究活性的臨界值係定義為媒劑的15〇倍增量， 媒劑的研究值為1.0，活性亦表示為％羅格列酮，其係用做比 較用的標準物，統計分析係使用不成組t—檢驗執行。· 結果摘要於表1。 表1·於抗騰島素模型中化合物的活性 互號 化合物號碼 媒劑倍數1 2 %羅格列綱 Std 羅格列酮 2.6 士〇.1〇 "ϊοο ~一 01 1 2.10 ±0.05 61.4 02 4 1.55±0.03 41.33 03 5 1.85±〇.〇4 63.94 04 6 1·93 士 〇·〇6 69.76 05 14 1.49 ±〇.〇5 27.5 ~~~ ^ 06 15 2·0 ± 0·13 --—— 36.7 48 1 較媒劑活性倍數 2 與羅格列酮比較 結論··本發明代表性化合物於抗胰島素模型顯示増加葡萄 200820970 糖攝取的肤島素敏化活性。 實例20 (a)人類ΡΡΑϊΙγ轉錄活化分析法 該分析係根據參考 Biochem. Bi〇phyS. Res. Comm. 175:865-871，1991而設計，其揭示係以該分析意旨參考併入。 人類PPARy活性係藉由使用螢光素酶報告基因的轉錄活 化而评估’该pBL-TK-螢光素酶報告質粒α〇χ·3Χ PPRE-TK-LUC包含克隆到最少單純皰療病毒胸苷激酶(τκ)引 子的上游的大鼠醯基CoA氧化酶ppre的三種複本，人類全 長PPARycDNA係克隆為PSG5表現載體(Stratagene，L〇遞a， CA) 〇 ’

HEK293細胞係播種於24孔培養盤及生長於以(體積) FCS補充的DMEM，在24小時後，它們係使用Fugen 6轉 染試劑(Roche，Indianapolis，IN)以 1〇〇 奈克 hppARy受體及 3〇〇 奈克AOX_3X PPRE-LUC報告體建構每孔轉染，於轉染後24 小時加入測試化合物或羅格列酮(溶解於DMSO)，控制組為 0.1%DMSO，在48小時後，轉錄活化活性係藉由使用穩定輝 光試劑(Promega，Madison，WI)的螢光素酶研究決定之。結果摘 要於表2. 表2:於人類PPAR轉錄活化合物1的活性 化合物號碼 ΡΡΑΚγ活性 (%羅格列酮） 100 6.4 羅格列酮 1 49 200820970 (b)老鼠ΡΡΑΚγ研究 該分析係根據參考，血液，1〇4(5)，1361_8, 2004而設計， 其揭示係以该分析意旨參考併入。 3T3-L1纖維母細胞係以4 X 1〇4細胞/孔的密度播種於6_ 孔培養盤及培養於包含10%小牛血清的DMEM，在4-5天之 後，當細胞變為滿盤的，加入化合物1(來自20毫莫耳濃度儲 料於DMSO)至50微莫耳濃度於以l〇%FCS補充的DMEM的 最終濃度，加入羅格列酮（自10毫莫耳濃度儲料)至10微莫耳 濃度的最終濃度，培養盤係於使用包含於頭48小時之後加入 的測試物質之新鮮介質的C02培養箱於37 °C培養72小時， 72小時之後，移除介質；依據廠商(Active Motif，North America， California, USA)指南洗細胞層及處理之以用於ρρΑΙΙγ分析， PPARy活化係依據指導手冊(TransAM ΡΡΑΙΙγ. Active Motif， Cat .40196)由使用96-孔ELISA研究決定，研究數據分析為得 自老鼠PPARY分析的分光光度計的吸收值輸出，螢光數據輸 出係紀錄用於人類PPARy分析。· 化合物活性係以與羅格列酮相較的相對活性表示，參考化 合物係用做陽性對照組。結果摘要於表3。 表3 :於老鼠PPAR分析化合物1的活性 化合物號碼 ΡΡΑΙΙγ活性 (% of羅格列酉同） 羅格列酮 100 1 5.1 50 200820970 結論：在人類及老鼠PPARy的選擇性分析時，本發明化 合物未顯現任何PPARy活化。 活禮戌生物實驗 注意：所有動物實驗步驟係由Animal Ethics Committee 所核可。 將在活邀♦研究[實例19]發現為活性的化合物在抗胰島 素動物模型進行活邀巧評估。 實例21 在i/M^BL/6J老鼠的篩選 如下列參考設計步驟流程。 1·代謝，53(12)，1532-1537, 2004. 2·美國鬲血壓期刊，i7(5)，sUpplement 此二參考的揭示係併入做為本步驟流程的參考。 化合物的篩選係基於減少遺傳性糖尿病必/办BL/6J老鼠 中血漿葡萄糖含量的能力。 雄 f生办祕老 «于自此 Animal H〇use 〇f Nich〇ias piramaj

Research Centre，G〇regaon，Mumbai，迅㈣係用於此研究(體重 在3(M0么克的範圍及年齡為μ周)及於經控制溫度⑵幻 C)及座度（45 ± 5 %)下保持八隻老鼠每躲侧通風的籠 T ’在整個研究時間朗，於在實驗室綱，食物及水係隨意 提供除了血液樣品收集前四小時空腹，接著為12小時的覺醒 及睡眠周期。 在四小日守空腹之後，自老鼠收集血液樣品，顯示血漿葡萄 51 200820970 糖含量在3隐5〇〇毫克/分升的老鼠係分為數組(wo隻每旬 使得對每一組在組内的平均血漿葡萄糖含量及變化幾乎相 同。在分組後，在各別組的老鼠接收使用媒齊j(CMC)(用於藥 物）、標準化合物或測試化合物的治療10天，羅格列嗣係 標準物。 在四小時空腹之後，使用異氟烷(吸入麻醉劑)麻醉老鼠， 及經由後眼窩網狀組織收集血液樣品，經收集血液樣品在4〇c 於7000轉每分鐘離心10分鐘；經分離血漿係用於使用診斷試 劑盒(Diasys，Germany)的血漿葡萄糖之評估，經治療組的血漿 葡萄糖含量係使用下列式子以控制組正規化，其解釋在控制組 的變化。 用於正規化的式子為 * : {1-(於天10至天0控制組的平均血漿葡萄糖含量之比 值）/ (於天10至天0經治療組的血漿葡萄糖含量之比值)}χ1〇〇. 結果摘要於表4， 表4:遺傳性糖尿病必/办BL/6J老鼠中血漿葡萄糖含量之 減少 序 、號 於办/办老鼠測試的化合物 於db/db老良測武的 羅格列酮 化合物 號碼 劑量(10 天） 以控制組 正規化* 劑量(10 天） 以控制組 正規化* 01 1 100毫克 每公斤 一天兩次 46.07 土 4.55 5毫克每 公斤 一天兩 55.73 土 4.46 52 200820970 ----— 次 02 14 1〇〇毫克 每公斤 一天兩次 ——一 不活化 5毫克每 公斤 一天兩 次 53·34 士 4.11 用於正規化的式子為·· * : {1-(於天10至天〇控制組的平均血漿葡萄糖含量之比 值）/(於天10至天〇經治療組的血漿葡萄糖含量之比值)}χ1〇〇 結論··本發明代表性化合物顯示在糖尿病動物模型顯著的 葡萄糖降低活性。 實例22 抗肥胖的評估 该分析係依據參考pCT pUi3iicati〇n w〇 2003086306所設 計，其揭不係以該分析意旨參考併入。 ⑻急性研究 個別地留宿雄性C57B16/J老鼠，重2〇_25公克於動物設 方也水及良物（Amrut Laboratory Animal feed, Sangli， Maharashtra，India)係隨意提供，在研究前一天，科重動物及將 之分為具類似平均體重的數個治療組。對該實驗，動物停止進 食16小時過夜，以測試化合物(1〇〇毫克/公斤)或比對標準（諾 美婷3毫克7公斤)於食鹽水媒劑(10毫升/公斤)腹膜内投藥， 在才又7K後半小日可動物呈現預先秤重量的食物於餐杯，於各種時 間間隔測量留在杯中的食物，評估於食物引入後在2、4、6及 53 200820970 24小時禁食瘦C57B16/J老鼠中標準，及測試化合物於食物攝 取的作用，結果顯示於第1圖。 結論··化合物1及化合物11有效於抑制C57B16/J老鼠 在食物引入後2小時的食物攝取。（*** ρ<〇·〇〇1比經媒劑治療 控制組） (b)慢性研究 該分析係依據參考英國醫藥期刊132, 1898-1904, 2001所 5又a十’其揭不係以该分析意旨參考併入。 以一籠10個動物一組留宿雄性C57B16/J老鼠(年齡3_4 周)於動物設施，高脂肪飲食(D12451 Research Diets Irih New Brunswick，NJ 08901，USA)，45%千卡來自脂肪及水係隨意提 供14周，在此期間之後，個別地留宿動物於籠中，秤重動物 及將之分為具類似平均體重的組。它們被順應實驗步驟2天， 在時間10:00點-12:00點之間以測試化合物(2〇〇毫克/公斤）或 標準物(Sibutramine，3毫克/公斤)於10毫升/公斤〇·5% CMC媒 劑腹膜内投藥於動物，在投紐動物呈現預先㈣量的食物於 餐杯，在投藥前每日記錄留在杯中的食物重量及體重，計算重 置變化及累積食物攝取，結果顯示於第2圖及第3圖。 結論：1·在治療10天期間化合物丨有效於減少飲食誘發 肥胖的(DIO)老鼠的累積食物攝取。（*** p< 〇 〇〇1，** p < _， *ρ<0·05比經媒劑治療控制組)· ·， 在σ療10天期間化合物1有效於減少飲食誘發肥胖 (DIO)老鼠的累積體重增量。（*** ρ< 〇 〇〇1，** ρ < ⑴，* ρ < 0.05比經媒劑治療控制组）。 ’ 54 200820970 應注意，當用於此專利說明書及所附申請專利範圍時’單 數形式"a，"f’an，”及”the"包含複數對象除非内容清楚指示，於 是，例如’參考包含”一種化合物”的組合物包含二或更多種化 合物的混合物。亦應注意名稱，，或，，係以其包含，，及/或，，的觀點 普遍地使用除非内容清楚指示。 在此專利說明㈣所有公職及補申請絲f通知曉

该技藝者的標識及屬於本發明。 述，然而，應了解可進行許多 又” m 範圍内。 1 多文且仍在本發明精神及 55 200820970 【圖式簡單說明】 ， 第1圖··化合物於瘦小鼠食物攝取的影響。 • 顯示標準物(諾美好）、化合物1及化合物11在引入食物後 2、4、6及^4小時於瘦C57B16/J小鼠食物攝取的影響。 第2圖：化合物1於經飲食引入的肥胖小鼠食物攝取的累 積食物之影響。 飲食誘發的肥胖(DI〇)小鼠以標準物(諾美婷)或化合物1治 D 療ίο天。 第3圖：於飲食誘發的肥胖小鼠中化合物1於體重之影響。 顯不以標準物(諾美婷)或化合物1治療10天的飲食誘發的 肥胖(DIO)小I的累積體重增加。 【主要元件符就說明】 56

Claims (1)

1. 200820970 申請專利範圍： .一種通式(I)化合物： R°

   R 分子式（I) 其中Z Ar為以雜環基或雜芳基取代的苯基； B 為—0-、-S-、或-NH-; R1為氫； R2 為 S(0)2R4 或 C(〇)(CH2)n_C(0)0R5 ; R3 為鹵素、氰基、（CO)OR6、或 C(0)NR7R8 ; R4為芳基； R5為氫、（CrC6)烷基、或芳基； R6為氫或(CrC4)烷基； R7及R8獨立地為氫或(CrC6)烷基； η為自1-3的整數；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 2.根據申請專利範圍第1項的化合物， 其中 Ar為以雜環基取代的苯基； B 為—S-、或-NH-; R1為氫； R2 為 S(〇)2R4 或 C(0)(CH2)n-C(0)0R5 ; 57 200820970 R3 為鹵素、氰基、（CO)OR6、或 C(0)NR7R8 ; R4為芳基； R5為氫、（CVC6)烷基、或芳基； R6為氳或(CrC4)烷基； R7及R8獨立地為氳或(CrC6)烷基； η為自1-3的整數；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 3. 根據申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項的化合 物，其中 Ar為以雜環基取代的苯基； Β為氧； R1為氫； R2 為 S(0)2R4 ; R3為鹵素； R4為芳基；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 4. 根據先前申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其 中 Ar為以雜環基取代的苯基；例如經哌嗪基取代的苯基且 苯基半族耦合至B; B為氧； R1為氫； R2 為 S(〇)2R4 ; R3為氯； 58 200820970 R為4-曱基苯基、2'氯_4_三氟曱基苯基、3_氣_4_甲基笨 基、3,4:二曱氧基苯基、2,5_二曱氧基苯基、4·曱氧基笨 基、4_三氟甲氧基苯基、4_氟苯基、2,4·二氟苯基、2_氟 领笨基、2|4_氯苯基、2,4_二氣苯基、3,4.二氯笨基、 2_乳-4-三氟甲基笨基、3_氯_4•甲基苯基、2_氟冰氯苯基、 或4-氰基笨基；及 它們的立體異構物、醫射接受_或溶劑合物。 ^艮據先前申請專利範圍第】至4項中任一項的化合物，盆 中 ’、 Ar為4修秦小基)笨基且苯基半族輕合至b ; B為氧； R1為氩； R2 為 s(o)2r4 ; R3為氯； R4為2义二氯苯基；及 它們的立體麟物、s藥可接受麵或溶劑合物。 6·根據申請專利範圍第1至4項中任-項的化合物，其中 Ar為4井—基4嗪小基)苯基且苯基半_合至b，· Β為氧； R為氯； R2 為 s(o)2r4 ; R3為氯； 44-甲基苯基、3，m基苯基、2,5_二甲氧基苯基、 -甲氧基苯基、4-三氟f氧基苯基、心氟苯基、2,冬二氟 59 200820970 笨基、2,4_二氯苯基、3,4-二氯苯基、或2-氯_4_三氟甲基 笨基；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 7·根據申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物，其中 Ar為3令_曱基_派嗪小基)苯基且苯基耦合至b ; B為氧； R1為氫； R2 為 S(〇)2r4 ; R3為氯； R4為4-曱氧基苯基或2,4-二氟苯基；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 8·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中 Ar為以雜芳基取代的苯基； B 為—0-、—S_、或_NH_ ; R為氯； R2 為 s(o)2r4 或 C(0)(CH2)1>C(0)0R5 ; R3 為鹵素、氰基、（CO)OR6、或 C(0)NR7R8 ; R4為芳基； R5為氫、（CrC6)烷基、或芳基； R6為氫或(CrC4)烷基； R7及R8獨立地為氫或(Cl_C6)烧基； η為自1〜3的整數；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 9·根據申請專利範圍第1至8項的化合物，其中 60 200820970 Ar為以雜芳基取代的苯基； B為氧； R為氫； R2 為 S(〇)2r4 ; r3為氯； R為芳基；及

   它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物 1〇.根據申請專利範圍第8項或申請專利範 物，其中 圍弟9項的化合 Ar為6-(2-苯並_嗤_2•基)苯基且笨基半_ ; B為氧； R1為氫； R2 為 S(〇)2r4 ; R3為氯；

   R為"4-甲基本基、3,4_: ψ氧絲基、2,5_二甲氧基苯基、 4·甲乳絲基、H甲氧絲基、4_氟苯基、2,4_二氟 苯基、2,4_二氯苯基、3，‘二翕笑其 +。斤 —虱本基、或2-氣-4-三氟曱基 苯基；及 它們的立體異構物、賤可接受_或溶劑合物。 11.根據申請專利範圍第8幻〇工貝的化合物，並中 ΑΓ為6♦苯並_似基)苯基且苯基半_合至Β ; B為氧； R1為氫； R2 為 S(〇)2r4 ; 200820970 R3為氣； f為4_甲氧基苯基、2,4_二氯苯基、3,4_二氯苯基、或2_ 氯_4_三氟曱基苯基；及 匕們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 =·根據申料纖圍第1械申料利範H第2項的化合 物，其中 Ar為以雜環基取代的苯基且苯基半族耦合至B ; B為氧； Rl為氫； &為 C(0)(CH2)n_C(0)0R5; ^表示鹵素、氰基、（CO)OR6、或C(〇)nr7r8; 汉為氫、（CrC6)烷基、或芳基； &為氫或(crc4)烧基； R及R8獨立地為氫或(crc6)烷基； n為自1-3的整數；及 ’的立體異獅、醫藥可接受賴或溶劑合物。 根據申請專利範圍第1、2或12項的化合物，其中 Ar為4普乙酸基-略嘻小基)苯基且苯基半族輕合至b · B為氧； ° ， R為氫； R2 為 C(0)(CH2)rC(0)〇R5; R3為氯； R為氫；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 62 200820970 14.根據先前申請專利範圍第1至13項中任何一項的化合 物，其中該化合物為： N_(6-(4-(4-乙酿基旅唤-1-基）本氧基)_5-氣°比咬_3·基)-2,4_ 二氯苯-續酿胺’ N-(6-(4-(4-乙酸基派17秦-1-基)苯氧基)-5-氣σ比。定-3·基)-4·曱 氧基本-續酸胺^ Ν-(6-(4-(4_ 乙酿基派唤-1-基)本氧基基)-3,4_ 二曱氧基-苯-磺醯胺， Ν-(6-(4-(4-乙酿基旅σ秦-1-基)苯氧基基)-2,5_ 二曱氧基-苯-磺醯胺， Ν-(6-(4-(4-乙酸基ϋ底ϋ秦-1-基)本氧基)_5_氣°比°定-3-基)-2-氣 -4·(三氟曱基)苯磺醯胺， N-(6-(4-(4-乙臨基旅ϋ秦-1 -基)苯氧基)-5_氣吼唆^-基)_3,4_ 二氯苯磺醯胺， Ν-(6-(4-(4-乙酿基°底σ秦-1-基)苯氧基)_5_氣°比°定-3-基)-4-(二 氟曱氧基)苯石黃酸胺’ N_(6-(4-(4-乙酿基ϋ底唤-1_基)笨乳基)-5-氣ϋ比σ定-3-基)-4-曱 基苯-續聽胺’ N-(6-(4-(4-乙酸基旅唤-1-基)苯氧基丨-纟-氣吼咬-3-基)-2,4_ 二氣苯-績酿胺’ N-(6-(4-(4-乙酸基ϋ底嗓-1-基)苯氧基)-5-氣吼咬-3-基)_4_氣 苯-磺醯胺， 2,4-二氣-Ν-(5-氯-6-(4-(13底嗓-1-基)苯氧基)ϋ比。定_3·基)苯石黃 醯胺， 63 200820970 N-(5-氯-6-(3-(4-曱基哌嗪_1_基)苯氧基户比啶-3-基)-2,4-二 亂苯續酸胺’ N-(5-氣-6-(3-(4-曱基略嗓-1_基)苯乳基)ϋ比ϋ定_3_基)-4-曱氧 基苯-續驢胺， 4-(6-(4-(4-乙酿基旅唤-l -基）本乳基)-5-鼠°比咬-3-基胺 基)-4-氧代丁酸， N-(6-(2-(苯並[d]噻唑-2_基)苯氧基)-5_氯吼啶-3-基)-2,4_二 氯苯-磺醯胺， N-(6-(2-(苯並[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯啦啶-3-基)-4-曱氧 基苯-續酸胺^ N-(6-(2-(苯並[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5•氯吼啶-3-基)_3,4_二 氯-苯續酸胺^ N-(6-(2-(苯並[d]嗟°坐-2-基）苯氧基)-5 -氯11比咬_3 -基)_2_氣 -4-(三氟曱基)苯磺醯胺；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 15.根據先前申請專利範圍第1至13項中任一項的化合物， 其中該化合物為： N_(6-(4-(4-乙驢基0底。秦-1-基)本乳基)-5-氣吼ϋ定-3-基)-2,4_ 二氣苯"續酿胺’ 2,4-二氯-N-(5-氯各(4-(哌嗪小基)苯氧基)啦啶！基)苯磺 醯胺， 4-(6-(4-(4-乙酿基旅唤-1-基）苯乳基)-5-氣°比ϋ定-3-基胺 基>4-氧代丁酸；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類或溶劑合物。 64 200820970 16· 一種通式(I)化合物的製造方法， Ar

   /R1 N 其中： 分子式(I) η Ar為以雜環基或雜芳基取代的苯基； Β為〜〇_、-s_、或_顺_ ; R3 為鹵素、氰基、（CO)OR6、或 c(o)nr7r8 ; R6為氫或(crc4)烧基； 尺7及尺8獨立地為氫或(crc6)烷基； Rl為H，R2為so2R4，及R4為芳基，其包含 a)將通式(II)化合物：

   分子式（II) 其中Hal係為氟、氯、溴或碘與分子式(ΠΙ)化合物： α^βη在鹼，例如碳酸铯，存在下反應，以得到通 式(IV)化合物；

   200820970 分子式（IV) b)將上述化合物分子式(IV)化合物的硝基進行還原 反應以得到通式(V)的相對應胺基化合物；

   分子式(V) C)將該通式(V)的胺基與Hal-SO#4，其中Hal係為 氟、氣、溴或碘，在鹼存在下進行反應以得到分子 式①化合物；及 d)選擇性地，轉化該所得化合物為醫藥可接受鹽類。 Π. —種通式(I)化合物的製造方法：： #中： Ar

   分子式(I) Γ為以雜環基或雜芳基取代的苯基； 為〜0-、—S-、或-NH-; \為鹵素、氰基、（C〇)〇R6、或C(0 k為氫或(CrC4)烷基； -、—s_、或-NH-; 為鹵素、氰基、（CO)〇R6、或 c(〇)NR7R8 ; 為氫或(crc4)烷基； 及R8獨立地為氫或(CrC6)烷基； 66 200820970 Rl 為5 Η，R2 為 c(0)(CH2)n_C(0)0R5 ’ n 為自 ^3 的整數， 及R5為氫、（crC6)烷基、或芳基，其包含 a)將通式(II)化合物

   分子式（II) ，其中Hal係為氟、氣、溴或项，與分子式(m)化 合物：Ar-BH在鹼，例如碳酸絶，在/ 以得到通式(IV)化合物； ^

   b)將上文分子式(IV)的硝基進行 分子式(V)的相對應胺基化合物； 分子式(IV) 還原反應以得到

   分子式(V) c)使用軒[(CH2)n(CO)2〇]回流上述該通式(v)的胺基 以得到分子式（1)的酸其中R2係為 67 200820970 -C(0)(CH2)n-C(0)0H 及 n 為自 3 的整數； d) 選擇性地，轉化該分子式①的酸為分子式(1)的酯 其中 R2 係為-C(0)(CH2)n-C(〇)〇R5，n 為自 1-3 的 整數及R為(CpC4)烧基或芳基；及， e) 選擇性地，轉化該所得酸或酯為醫藥可接受鹽 類。 1 18. -種醫藥組合物’其包含醫療有效量的根據先前申請專利 範圍第1至15項中任-項的通式(1)化合物，妓其立體異構 物，醫藥可接受鹽類或醫藥可接受溶劑合物，及醫藥可接受載 體或稀釋劑。 種醫樂組合物’其包含醫療有效量的根據先前中請專利 範圍第1至15項中任-項的通式(1)化合物，或是其立體異構 物，醫藥可接受鹽類或醫藥可接受溶劑合物，及至少一種進一 步西樂活性化合物，與醫藥可接受載體或稀釋劑。 二種醫藥組合物的製造方法，其包含將根據先前申請專利 範圍第1至I5項性-項的分子式(1)化合物及/或其立體 物，醫藥可接受鹽類或醫藥可接受溶劑合物的至少—個加入較 藥適合及生理可料賦形劑及，若適t，進—步適合活性°化: 物、添加劑或輔助劑，而成為適當投藥形式。 口 21 · —種與抗胰島素或高血糖相關的代謝失調之治療方法農 包含投藥醫療有效量的分子式(1)化合物或其立體異構物，= 可接受鹽誠醫藥可錢·合物至需要其的哺軸物。西市 22.根據申請專利範圍第η項的方法，其中與抗姨島素 血糖相關的代謝失調包含第2型糖尿病、肥胖、葡萄糖耐性= 68 200820970 良血脂異常、高胰島素血症 候群、冠狀動脈疾病、高血壓 感染、癌症或中風。 、動脈硬化疾病、多囊性印巢症 、老化、非酒精性脂肪肝疾病、 23.根據申請專利範圍第Μ項或申請專利範圍第2 法其中與抗胰島素或高血糖相關的代謝 |勺方 病。 馬弟2型糖尿 24.，=中請專利範圍第21項或中請專利範圍第22項 中與域島素或高血糖相關的代謝失調 、 A -種根據先前申請專利範圍第】至15項中任一^的八 =)化合物，或其立體異構物，謝接受 筚;^ 的代5射失调的樂物的用途。

   =根射請專利範圍第25項的職，其中與抗胰島 ^糖相關^謝失調包含第2型糖尿病、肥胖、葡萄糖耐財 又、血知兴常、南胰島素血症、動脈硬化疾病、多囊性卵巢症 、冠狀動脈赫、高血壓、老化、非酒精性脂肪肝疾病、 感&、癌症、或中風。 2^.根據申請專利範圍第25項或申請專利範圍第％項的用 途’其中與抗胰島素或高血糖相關的代謝失調係為第2型糖 病0 2M艮據申請專利範圍第25項或申請專利範圍第26項的用 k其中與抗騰島素或咼血糖相關的代謝失調係為肥胖。 29.根據申請專利範㈣25項或申請專利範圍第％項的用 途’其中該分子式(I)化合物係為： 69 200820970 N-(6-(4-(4-乙酿基派嘻-1-基)苯氧基)-5-氣utb咬-3_基)-2,4- 二氣i米-續酸胺’ 1^-(6-(4-(4-乙臨基娘嗓-1-基)苯乳基)-5-氣1[1比17定-3-基)-4-曱 氧基苯•磺醯胺， N-(6-(4-(4_乙酸基ϋ底嘻-1-基)苯乳基)-5-氣吼咬-3-基)-3,4_ 二曱氧基苯石黃蕴胺5 N-(6-(4-(4-乙酿基ϋ底嗓-l-基)苯氧基)-5-氣0比°定-3-基)-2,5_ 二曱氧基-苯-磺醯胺， N-(6-(4-(4-乙酷基旅σ秦-1 -基)苯乳基)-5-氣°比咬-3-基)-2-氣 -4-(三氟曱基)苯磺醯胺， N-(6-(4-(4-乙隨基派嘻-1-基)本氧基)-5-氣啦咬-3_基)-3,4_ 二氯苯-績蕴胺’ N-(6-(4-(4-乙酸基派嘻-1-基)苯氧基)-5·氣ϋ比咬-3-基)-4_(二 氣曱氧基)苯石黃酿胺， Ν-(6-(4-(4-乙酸基旅17秦-1-基)苯氧基)-5-氯ϋ比咬-3-基)·4-曱 基苯-磺醯胺， Ν-(6-(4-(4-乙驢基派σ秦-1-基)苯乳基)-5_獻^比咬-?-基)-2,4_ 二氣苯-續酿胺’ Ν-(6-(4-(4-乙酿基17底嘻-1-基)苯乳基)_5-氯0比咬-3-基)-4-氣 苯-石頁酿胺 2,4_二氯-N-(5-氯-6-(4-(旅嘻-1-基)苯氧基户比咬_3_基)苯石黃 酿胺， N-(5-氯-6-(3-(4-曱基派唤-l-基)苯氧基)ϋ比咬_3·基)-2,4-二 氟苯磺醯胺， 70 200820970 N-(5-氯-6-(3-(4-曱基旅嘻-1-基)苯氧基定-3-基)-4-曱氧 基本-績酷胺’ 4-(6-(4-(4-乙醯基哌嗪小基）苯氧基>5-氣吼啶-3-基胺 基>4-氧代丁酸， N_(6-(2-(苯並[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氯吼啶各基)-2,4_二 氯苯-續蕴胺’ N-(6-(2-(苯並[d]噻唑-2-基)苯氧基)-5-氣咐啶_3_基)冰曱氧 基苯-續酸胺^ Ν-(6-(2-(苯並[d]^°坐-2-基)苯乳基)-5-鼠^比咬·^·基)·3,4-二 氯-苯績酸胺’或 Ν·(6-(2-(苯並[d]嗟嗤-2-基）苯氧基)_5_氣吼°定-3·基)_2_氣 -4-(三氟曱基)苯磺醯胺；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類、或醫藥可接受溶劑 合物。 30.根據申請專利範圍第25項或申請專利範圍第26項的 用途，其中該分子式(I)化合物係為： Ν-(6_(4-(4_乙酿基派唤-1-基)苯氧基比咬-3-基)·2,4_ 二氯苯-磺醯胺， 2,4-二氣-Ν-(5-氣-6-(4-(11底嘻-1-基)苯氧基)ϋ比咬-3-基)苯石黃 酿胺， 4-(6-(4-(4-乙酿基旅唤-1-基）苯氧基)-5-氮°比唆-3-基胺 基)-冬氧代丁酸；及 它們的立體異構物、醫藥可接受鹽類、或醫藥可接受溶劑 合物。 71 200820970 31· —種根據先前申請專利範圍第1至Η工 式①化合物，或其立體異構物，醫藥可接受 溶劑合物而製造以治療哺乳動物中與抗胰島 的代謝失調的藥物之應用，此藥物係製造以與至少了 藥活性化合物循序或同時投藥。 v種/、他醫 32. -種根據先前申請專利範圍第！至15項中任 療需要其的哺乳動物中與抗騰島素或高3 相關的代谢失調的用途。 A 呢 3=艮據申請專利範圍第32項的用途，其中與抗姨島素或高血 糖相關的代謝失調传&含· i 一 * ^糸匕3 .乐2型糖尿病、肥胖、葡萄糖耐性 义、，曰兴吊、高胰島素血症、動脈硬化疾病、多囊性卵巢 广候¥ xi狀動脈疾病、向血壓、老化、非酒精性脂肪肝疾病、 感染、癌症或中風。 72