JP5331953B2

JP5331953B2 - 代謝性障害の治療のための３−アミノ−ピリジン誘導体

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Publication number: JP5331953B2
Application number: JP2009528851A
Authority: JP
Inventors: ナバジョティ・デカ; カムレシュ・ジョティンドラ・パディヤ; スワプニル・ラメシュ・バジャレ; ルシケシュ・アルン・クルカルニ; タージ・ウスマン・カーン; シバラマクリシュナン・ハリハラン; ロサリンド・アダイカラサミー・マリタ
Original assignee: ピラマルエンタープライジーズリミテッド
Priority date: 2006-09-21
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2013-10-30
Anticipated expiration: 2027-09-20
Also published as: US20090247574A1; RU2448093C2; WO2008035305A3; US8269010B2; RU2009114545A; AU2007298540B2; TW200820970A; EP2094687A1; KR20090074775A; JP2010504322A; AR062940A1; US20110312970A1; US20120309786A1; BRPI0717106A2; WO2008035305A8; NZ576197A; US8030324B2; IL197694A0; AU2007298540A1; AU2007298539B2

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、本出願と同日に出願された、本出願人らの同時係属ＰＣＴ出願の発明の名称：インスリン抵抗性改善薬として作用する化合物の同定方法に関する。

本発明は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するのに有用である化合物に関する。

過度の体重、および極端な場合の肥満は、広く知られた医学上の問題である。これは、一つは座ることの多いライフスタイルおよび（脂肪および炭水化物の多い）貧しい食事が、ならびに多くの場合は遺伝性素因が原因でありうる。肥満は、高血圧、２型糖尿病および心疾患の既知の危険因子である。

糖尿病は、多数の原因因子から生じ、血漿グルコース濃度の上昇または空腹時もしくは経口グルコース負荷試験中のグルコースの投与後の高血糖により特徴付けられる疾患経過をいう。持続的または制御されていない高血糖は、早期罹患率および死亡率の増加に付随する。大抵、異常グルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化ならびに他の代謝性および血行性疾患に直接的および間接的両方に付随する。したがって、２型糖尿病を伴う患者は、特に、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、ネフロパシー、ニューロパシー、および網膜症を含む、大血管および微小血管合併症の危険が増大する。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的コントロールは、糖尿病の臨床管理および治療において非常に重要である。糖尿病には一般に認められる２つの形態がある。１型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンである、インスリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は大抵、非糖尿病対象と比べて同一またはさらに上昇する血漿インスリン濃度を有する；しかしながら、これらの患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である、主要なインスリン感受性組織のグルコースおよび脂質代謝におけるインスリン刺激作用に対する抵抗性を発症し、血漿インスリン濃度は、上昇するが、顕著なインスリン抵抗性を解消するには不十分である。肥満および２型糖尿病両方とも、末梢組織インスリン抵抗性により特徴付けられる。

グルコース不耐症対象におけるインスリン抵抗性の蔓延は、長い間認められている。Ｒｅａｖｅｎら（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，６０，８０，１９７６）は、グルコースおよびインスリンの持続注入（インスリン／グルコースクランプ法）ならびにインスリン抵抗性が、非肥満、非ケトン性対象のさまざまなグループに存在することを立証する経口グルコース負荷試験を用いた。これらの対象は、グルコース耐性の寸前から明らかな空腹時高血糖まで範囲が及んだ。これらの試験における糖尿病群には、インスリン依存性（１型）対象とインスリン非依存性（２型）対象両方が含まれた。

より容易に決定された高インスリン血症は、持続性インスリン抵抗性と一致し、対象の血漿における血漿インスリン濃度の循環の精密測定により測定されうる。高インスリン血症は、例えば、肥満および／または糖尿病（２型）対象および／またはグルコース耐性対象において、インスリン抵抗性の結果としてあるいは１型対象において、内分泌膵臓によるホルモンの正常な生理学的放出と比べて注入インスリンの過剰投与の結果として現れうる。

アテローム性動脈硬化症の肥満および高血圧などの独立危険因子はまた、インスリン抵抗性に付随する。インスリン／グルコースクランプ、トレーサーグルコース注入および間接熱量測定法の組み合わせを用いて、本態性高血圧のインスリン抵抗性が、末梢組織（主に、筋肉）にあり、高血圧の重症度に直接的に相関することを立証している（ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，１４，１７３，１９９１）。肥満の高血圧において、インスリン抵抗性は高インスリン血症をもたらし、熱発生を介してさらなる体重増加を制限するメカニズムとして補充されるが、インスリンはまた、腎臓のナトリウム再吸収を増加し、腎臓、心臓および脈管構造における交感神経系を刺激し、高血圧を引き起こす。

インスリン抵抗性が通常、インスリンの受容体に対する結合後の部位での、インスリン受容体シグナルシステムの異常の結果であることは現在、分かっている。インスリンに反応する主要組織（筋肉、肝臓、脂肪）におけるインスリン抵抗性を立証する蓄積された化学的根拠は、インスリンシグナル伝達の異常が、該カスケードの初期段階に、特に低下するように見えるインスリン受容体キナーゼ活性に存在することを強く示唆する（Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ，３４（１２），８４８−８６１，１９９１）。

最近になって、末梢インスリン抵抗性の減少により作用する、新規クラスの薬剤が開発されている。これらの薬剤は、主に脂肪組織で発現される、核受容体のリガンドの、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアイソフォーム（ＰＰＡＲγ）である。これらの薬剤は、血糖および高インスリン血症を減少するインスリン抵抗性改善薬として作用する。これらのＰＰＡＲγ活性化剤の最も一般的な副作用は、体重増加、浮腫、卒中および心臓発作の危険性の増大である。

糖尿病患者は、脂質異常症、肥満、高血圧、耐糖能異常などの危険因子により心疾患事象を発症する危険が増大する。個体における上記の危険因子の存在は、メタボリック・シンドロームと総称される。全米コレステロール専門委員会（ＮａｔｉｏｎａｌＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＥｘｐｅｒｔＰａｎｅｌ）のＡＴＰＩＩＩ基準によれば、脂質異常症は、個体が１５０ｍｇ／ｄｌのトリグリセリド濃度ならびに上記ならびに男性４０ｍｇ／ｄｌ未満および女性５０ｍｇ／ｄｌ未満のＨＤＬコレステロール濃度の組み合わせを示す状態として定義される（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２８５，２４８６−２４９７，２００１）。

ＵＳ６５８３１５７は、ＰＰＡＲモジュレーターとしてキノリニルおよびベンゾチアゾリル化合物を開示する。

ＵＳ６４０３６０７は、消化性潰瘍の治療における効果を示すスルホンアミド誘導体および活性成分として誘導体を含む薬剤を開示する。

ＵＳ６２６２１１２およびＵＳ６５７３２７８は、アリールスルホンアミドおよび類似体ならびに神経変性疾患の治療におけるその使用を開示する。

米国特許第６５８３１５７号明細書米国特許第６４０３６０７号明細書米国特許第６２６２１１２号明細書米国特許第６５７３２７８号明細書

ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，６０，８０，１９７６ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，１４，１７３，１９９１Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ，３４（１２），８４８−８６１，１９９１Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２８５，２４８６−２４９７，２００１

インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための改良および別の医薬が必要である。

本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないキノリンまたはイソキノリン部分であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ^１は、水素またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^２は、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７またはＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、アリールであり；
Ｒ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その医薬上許容される溶媒和物およびそれらを含有する医薬組成物の調製方法に関する。

本発明は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するのに有用である一般式（Ｉ）の化合物、かかる化合物を用いる方法、およびかかる化合物の使用に関する。

本発明の別の態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造方法が提供される。

定義
定義を以下に記載し、個々にまたはより大集団の一部として、（具体例に限定しない限り）明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いられる用語に適用する。

「アルキル」なる語は、特に明記しない限り、１ないし８個の炭素原子を有する、完全飽和、一価または多価不飽和でありうる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１個または複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルなどが挙げられる。

特に明記しない限り、アルキル基は、置換されていないかあるいは１個または複数の同一または異なる置換基で置換されうる。置換されたアルキル残基に存在するあらゆる種類の置換基は、任意の所望の位置に存在しうる、ただし、置換は不安定な分子をもたらさない。置換されたアルキルは、１個または複数、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、置換基、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、カルボキシル、アルコキシル、エステル、アミノ、アミド、アセトアミド、フルオロアルキル、アラルキル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどで置換されるアルキル残基をいう。

本明細書に用いられる、「アルコキシル」または「アルコキシ」なる語は、それに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基をいい、アルキルは上記のとおりである。したがって、該用語には、１個または複数の同一または異なる基で置換されるアルコキシルまたはアルコキシが含まれる。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が含まれる。

本明細書に用いられる、「アシル」なる語は、カルボニル基に結合した（アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロでさらに置換されうる）アルキルなどの任意の基または有機ラジカルをいい、アルキルは上記のとおりである。

「ヘテロ原子」なる語は、窒素、酸素および硫黄をいう。不飽和価数を有する任意のヘテロ原子が、価数を満たすために水素原子を有すると考えられていることに留意すべきである。

本明細書に用いられる、「アリール」なる語は、１０個までの環炭素原子を有する単環式または二環式芳香族環をいう。アリールの例として、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、アリール残基、例えば、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかあるいはハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミド、ＣＨ_３ＣＯＮＨ−、アシル、カルボキシル、−ＣＯＯＨ、スルホニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群より選択される１個または複数の置換基、例えば、５個までの同一または異なる置換基で所望により置換されていてもよい。

アリール残基は、任意の所望の位置を介して結合してもよく、置換されたアリール残基では、置換基は、任意の所望の位置に位置してもよい。例えば、一置換フェニル残基では、置換基は、２位、３位、４位または５位に位置しうる。フェニル基が２個の置換基を有するならば、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位に位置しうる。

「ヘテロアリール」なる語は、特に明記しない限り、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有するアリール基を意味する。環ヘテロ原子は、互いに関して任意の所望の数および任意の位置で存在しうる、ただし、得られたヘテロアリール系は安定である。

ヘテロアリール基の非限定的な例として、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクリック」、「複素環」および「ヘテロシクロ」なる語は、１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子である３、４、５、６、７、８、９、１０または１１、１２、１３または１４個の環原子を含有する飽和、または部分不飽和単環式または二環式環系をいう。ヘテロシクリル基は、例えば、環中に１または２個の酸素原子および／または１または２個の硫黄原子および／または１ないし４個の窒素原子を有しうる。単環式ヘテロシクリル基には、３員、４員、５員、６員および７員環が含まれる。かかるヘテロシクリル基の適当な例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニルなどである。

二環式ヘテロシクリル基には、２個の縮合環が含まれ、その一方は、５、６または７員ヘテロサイクリック環であり、その他方は、５または６員炭素環またはヘテロサイクリック環である。二環式ヘテロサイクリック基の例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリルなどが挙げられる。

特に明記しない限り、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、置換されていないかあるいは１個または複数（例えば、５個まで）の、同一または異なる置換基で置換されうる。環炭素および環窒素原子に対する置換基の例は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシル、アシル、アリール、ヘテロシクリルなどである。置換基は、１つまたは複数の位置に存在しうる、ただし、安定分子が得られる。

「アリールアルキル」なる語は、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなど）に結合するそれらのラジカルを含むことを意味する。

「ハロゲン」なる語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。

「アミノ」なる語は、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい−ＮＨ_２基をいい、アルキル、アシル、アリール、またはヘテロシクリルなる語は、上記のとおりである。

「置換」または「で置換された」には、かかる置換が、置換される原子および置換基の許容価数に従い、ならびに例えば、転位、環化、脱離などによる変化を容易に受けない、安定化合物をもたらすという黙示条件が含まれることは理解されるであろう。

「医薬上許容される塩」なる語は、本明細書に記載の化合物上で見出された特定の置換基により、比較的非毒性酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性官能性を含有する場合、塩基付加塩は、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで、かかる中性型の化合物を十分量の所望の塩基と接触させることにより得られうる。医薬上許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性官能性を含有する場合、酸付加塩は、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで、かかる中性型の化合物を十分量の所望の酸と接触させることにより得られうる。医薬上許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から生じるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性有機酸から生じる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性官能性両方を含有する。

中性型の化合物は、塩基または酸との塩を含有し、従来技法で親化合物を単離することにより再生されうる。化合物の原形態は、極性溶媒における溶解度など、ある物理的性質にて種々の塩形態とは異なりうる。

本発明のある化合物は、非溶媒和物型ならびに水和物型を含む、溶媒和物型で存在しうる。一般に、溶媒和物型および非溶媒和物型は、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、多数の結晶または非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形状は、本発明の範囲内である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、物理的条件下で化学変化を容易に受け、本発明の化合物を得る化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境中で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬とともに経皮パッチ容器中に静置すると、本発明の化合物に徐々に変換されうる。

実施態様：
本発明は、一般式（Ｉ）：

［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないキノリンまたはイソキノリン部分であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ^１は、水素またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^２は、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７またはＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、アリールであり；
Ｒ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないキノリンまたはイソキノリンであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ＨまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ^４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アセトアミド、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、
メチルまたは置換メチル置換フェニル（例えば、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニルまたは３−クロロ−４−メチルフェニル）；
モノまたはジ−メトキシ置換フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）；
ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、または２−フルオロ−４−クロロフェニル）、クロロ置換フェニル（例えば、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル）、またはクロロおよびフルオロ置換フェニル（例えば、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル）；または
４−シアノフェニル；フェニル−３−カルボン酸［フェニル−３−ＣＯＯＨ］；または４−アセトアミドフェニル［ＣＨ_３ＣＯＮＨ−フェニル］である］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、イソキノリン−３−イルであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ^４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、
メチル置換フェニル（例えば、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル）；
モノ−またはジ−メトキシ置換フェニル（例えば、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）；
ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル）、クロロ置換フェニル（例えば、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）；クロロおよびフルオロ置換フェニル（例えば、２−フルオロ−４−クロロフェニル）；またはフルオロアルキル置換フェニル（例えば、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル）；または
４−シアノフェニル、フェニル−３−カルボン酸［フェニル−３−ＣＯＯＨ］、または４−アセトアミドフェニル［ＣＨ_３ＣＯＮＨ−フェニル］である］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、キノリン−３−イルであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ^４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、
メチル置換フェニル（例えば、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、または３−フルオロ−４−メチルフェニル）；
モノまたはジ−メトキシ置換フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル）；
ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル）、クロロ置換フェニル（例えば、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）、またはクロロおよびフルオロ置換フェニル（例えば、２−フルオロ−４−クロロフェニル）である］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、キノリン−６−イルであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ^４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、
モノまたはジ−メトキシ置換フェニル（例えば、３，４−ジメトキシフェニル）；
ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、２，４−ジフルオロフェニル）、またはクロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル）である］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないキノリンまたはイソキノリン部分であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ^１は、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^２は、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３は、ハロゲンであり；
Ｒ^４は、置換アリールである］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、キノリン−３−イルであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^１は、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^２は、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３は、塩素であり；
Ｒ^４は、２，４−ジクロロフェニルである］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないキノリンまたはイソキノリン部分であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
Ｒ^３は、ハロゲンであり；
Ｒ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリールである］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、キノリン−３−イルであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり；
Ｒ^３は、塩素であり；
Ｒ^５は、フェニルである］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：：
［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないキノリンまたはイソキノリン部分であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ｒ^３は、ハロゲンであり；
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはアリールであり；
ｎは、１−３の整数である］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
［式中：
Ａｒは、キノリン−３−イルであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^１は、Ｈであり；
Ｒ^２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ｒ^３は、塩素であり；
Ｒ^６は、水素である］
ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸、
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド，２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル、または
４−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸；および
その医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。

本発明の適当な化合物は、これらに限定されるものではないが、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、または
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、および
その医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。

本明細書に用いられる、「治療する」および「療法」なる語などは、既存の疾患（例えば、２型糖尿病または脂質異常症）の緩和、進行の遅延、予防、軽減または治癒をいう。

本明細書に用いられる「治療上有効な量」なる語は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害に罹患している特定の患者における所望の治療反応をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。

本発明の別の態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造のための方法が提供される。

本発明の別の態様にしたがって、哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造のための方法が提供され、その医薬は、少なくとも１種の他の医薬上活性な化合物と一緒に、連続してまたは同時に投与されるように製造される。

本発明の化合物を化学原料として治療上投与しうることが可能である場合、活性成分は医薬処方として存在することが好ましい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えば、１種または複数のその医薬上許容される担体、および所望により他の治療および／または予防成分と一緒に含む医薬処方をさらに提供する。

医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経皮、吸入、鼻腔内、経粘膜、インプラント、または直腸投与、好ましくは経口投与のために特別に処方された、通常用いられる形態、例えば、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などであってもよい。口腔投与について、処方は、従来手法で処方された錠剤またはロゼンジの形となっていてもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコース酸ナトリウム）または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、当該分野にて既知の方法にしたがってコーティングされていてもよい。

あるいは、本発明の化合物は、経口液体製剤、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤中の一部となりうる。そのため、これらの化合物を含有する処方は、使用前に水または他の適当なビヒクルと組成するために乾燥粉末として存在しうる。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂；乳化剤、例えば、レクチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；（食用脂を含みうる）非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を含有していてもよい。かかる製剤はまた、例えば、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤として処方されてもよい。さらに、本発明の処方は、注射または持続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用処方は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳液としてかかる形態をとってもよく、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌、発熱物質不含水）と組成するために粉末形態であってもよい。

本発明に記載の処方はまた、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長時間作用型処方は、注入（例えば、皮下または筋肉内）によりまたは筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中乳液として）、イオン交換樹脂でまたは例えば、難溶性塩としての難溶性誘導体として処方されうる。

本明細書の治療への言及が、既存の疾患または症状の予防ならびに治療にまで及ぶことは当業者であれば分かるであろう。そのため、治療の使用に必要な本発明の化合物の量は、治療を受ける病態の性質ならびに患者の年齢および状態で変化し、最終的にはかかりつけの医師または獣医の判断によることは分かるであろう。しかしながら、一般に、成人治療に用いられる投与量は、典型的には、１日あたり０．０２−５０００ｍｇまたは１日当たり１−１５００ｍｇの範囲であろう。所望の投与量は便宜上、単回投与量であるいは
適当な間隔で投与される分割投与量、例えば、１日２回、３回、４回またはそれ以上の分割量として存在していてもよい。

本発明に記載の処方は、活性成分の０．１−９９％、都合のよいことには錠剤およびカプセル剤について３０−９５％ならびに液体製剤について３−５０％含有していてもよい。

さらに、活性成分として、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物に加えて、医薬組成物はまた、１種または複数の他の治療上活性な成分を含有していてもよい。

本発明の実施態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。

本発明の実施態様にしたがって、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌および卒中を含む、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。

本発明の実施態様にしたがって、２型糖尿病およびそれに関連する障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。

本発明の実施態様にしたがって、脂質異常症およびそれに関連する障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。

実施態様によれば、本発明の化合物は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である。

実施態様によれば、本発明の化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌および卒中を含む、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である。

実施態様によれば、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療に有用である。

実施態様によれば、本発明の化合物は、脂質異常症の治療に有用である。

本発明にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用な代表的化合物は、これらに限定されるものではないが、以下：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸、
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド：
５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル、
４−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。

本発明にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用な適当な化合物は、これらに限定されるものではないが、以下：
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、または
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、および
その医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。

化合物の調製
本発明のさらなる態様にしたがって、一般式（Ｉ）：

［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないキノリンまたはイソキノリン部分であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ^１は、水素またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^２は、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、またはＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、アリールであり；
Ｒ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^６は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物の調製方法が提供される。

本発明にしたがって、一般式（Ｉ）の化合物は、標準的合成法によりまたはそれと同様に、特に、スキーム１にしたがってまたはそれと同様に調製されうる。

スキーム１に示されるように、本発明の化合物は、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはアセトニトリルの存在下において、所望により、塩基、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはフッ化カリウムの存在下において、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ^３は、上記のとおりであり、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中：ＡｒおよびＢは上記のとおりである）と反応させ、式（ＩＶ）の化合物（式中：Ａｒ、ＢおよびＲ^３は、上記のとおりである）を得ることにより調製されうる。式（ＩＶ）の化合物のニトロ基は、対応するアミノ基に還元され、式（Ｖ）の化合物（式中：Ａｒ、ＢおよびＲ^３は、上記のとおりである）を得る。ニトロ基の還元は、溶媒、例えば、酢酸エチル中でＳｎＣｌ_２を用いることにより；またはＦｅ／ＨＣｌを用いることにより；または気体状水素および触媒、例えば、Ｐｄ−Ｃ、Ｒｈ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃの存在下において；または当該分野にて既知の任意の適当な方法により実施されうる。

式（Ｖ）の化合物は、塩基としてピリジンまたはトリエチルアミンおよびアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、またはジオキサンから選択される溶媒の存在下において、１当量のＨａｌ−ＳＯ_２Ｒ^４（式中：Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で表され、Ｒ^４は上記のとおりである）で反応させることにより式（Ｉ）の所望の化合物（式中：Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は−ＳＯ_２Ｒ^４であり、Ａｒ、Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は上記のとおりである）にさらに変換される。

式（Ｖ）の化合物は、塩基としてトリエチルアミンおよびアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、またはジオキサンから選択される溶媒の存在下において、４５℃で２当量のＨａｌ−ＳＯ_２Ｒ^４（式中：Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で表され、Ｒ^４は上記のとおりである）と反応させることにより、式（Ｉ）の所望の化合物（式中：Ｒ^１およびＲ^２は−ＳＯ_２Ｒ^４であり、Ａｒ、Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は上記のとおりである）に変換される。

式（Ｖ）の化合物はまた、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンから選択される溶媒の存在下において、無水［（ＣＨ_２）_ｎ（ＣＯ）_２Ｏ］と還流することにより、式（Ｉ）の所望の化合物（式中：Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ａｒ、Ｂ、ｎおよびＲ^３は上記のとおりである）に変換されうる。式（Ｉ）の酸は、文献公知の標準的エステル化反応により、そのエステル（式中：Ｒ^２はＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６であり、Ａｒ、Ｂ、ｎ、Ｒ^１、およびＲ^３は上記のとおりであり、Ｒ^６は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはアリールである）に変換されうる。

式（Ｖ）の化合物はまた、塩基としてピリジンまたはトリエチルアミンおよびアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、またはジオキサンから選択される溶媒の存在下において、Ｒ^５−カルボノクロリド酸と還流することにより、式（Ｉ）の所望の化合物（式中：Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＣ（Ｏ）ＯＲ^５であり、Ａｒ、Ｂ、Ｒ^３、およびＲ^５は上記のとおりである）に変換されうる。

一般式Ｉの化合物（式中：Ａｒ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記のとおりである）は、文献既知の標準的製法により医薬上許容される塩に変換されうる。

本発明の化合物は、以下の実施例に示すように調製されうる。以下の実施例は、本発明のいくつかの特定化合物の合成を示し、一般法を例示するために説明する。したがって、以下の実施例の項目は、本明細書にて考慮される本発明の範囲を限定することを決して意図とするものではない。

略語リスト
ＨＣｌ：塩酸；
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン；
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＰＭ：カウント毎分
ｍｐｋ：ｍｇ／Ｋｇ．
ｏｄ：１日１回
ｂｉｄ：１日２回
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＭＰ（ＤＳＣ）：融点（示差走査熱量測定）
ＣＭＣ：カルボキシメチルセルロース

調製例１：５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
工程ｉ．２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジン
２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌し続けながら４．５ｍＬの濃ＨＣｌに滴下し、次いで、５０℃に加熱した。これに、塩素酸ナトリウム（２６６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を、同温度でさらに１時間維持し、次いで、０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジンを得た。
収率：８５０ｍｇ（６８．２％）；融点：１９５−１９７℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

工程ｉｉ．２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン
キノリン（０．３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でＰＯＣｌ_３（０．５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）に加えた。該攪拌混合物に、２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジン（８１６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）（工程ｉにて得られた生成物）を加えた。反応混合物を、１２０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、次いで、氷冷水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンを得た。
収率：６３０ｍｇ（７０．３％）；融点：５３℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

工程ｉｉｉ．３−（３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリン
乾ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を、攪拌しながら３−ヒドロキシキノリン（４５９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）に加えた。攪拌溶液に、室温でＣｓ_２ＣＯ_３（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、工程ｉｉで得られた、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（６１０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、得られたものに水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗３−（３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−キノリンを得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中１０−３０％酢酸エチル勾配）に付して精製し、標記化合物を得た。
収率：９１１ｍｇ（９６％）；融点：１２３−１２７℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９９），７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８９），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．９５（ｄ，１Ｈ，２．５１Ｈｚ），９．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；ＭＳ：３０２（Ｍ＋１）。

工程ｉｖ．５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
３−クロロ−２−キノールオキシ−５−ニトロピリジン（２．５１ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）（工程ｉｉｉで得られた）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液に、室温で塩化第一スズ二水和物（７．５２ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１８時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、クロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。透明溶液を得るまで、攪拌混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層をブラインおよび水で連続して洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中３０−５０％酢酸エチル勾配）に付して標記化合物を得た。
収率：１．８５ｇ（８１．５％）；融点：１５６-１５９℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）， δ ：５．４９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ），７．６０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７および１．１９Ｈｚ），７．７０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９および１．４６Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４および１．０Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；ＭＳ：２７２（Ｍ＋１）。

調製例２：５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
イソキノリン−３−オールを、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンと反応させ、３−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）イソキノリンを得、調製例１、工程ｉｉｉおよびｉｖに記載の製法により５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミンにさらに変換した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ：５．４９（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：２７２（Ｍ＋１）。

調製例３：５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
キノリン−６−オールを、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンと反応させ、６−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）キノリンを得、調製例１、工程ｉｉｉおよびｉｖに記載の製法により５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−アミンにさらに変換した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：５．５３（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：２７２．０５（Ｍ＋１）。

キノリンおよびイソキノリン化合物の調製の一般的製法
アミン（調製例１、２または３にて得られた）（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中攪拌溶液に、ピリジン（１−５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、置換ベンゼンスルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温（２５℃）で攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を用いて精製し、所望の化合物を得た。
実施例１−４４および４６−４８の化合物を該製法により調製した。

塩形成の一般的製法
製法Ａ：式（Ｉ）の化合物を、１：１酢酸エチルおよびＤＣＭ溶媒混合液で溶解した。透明溶液に、１当量の対応する酸（トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸など）を加え、室温（２５℃）で３０−４５分間攪拌した。塩を濾去し、^１ＨＮＭＲおよびＭＰ（ＤＳＣ）により特徴付けた。
製法Ｂ：式（Ｉ）の化合物を、エタノールで溶解した（透明溶液を得るために大過剰量および加熱が必要であった）。透明溶液に、１当量の対応する酸（トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸など）を加えた。３時間還流した後、溶媒を除去し、得られた塩を、^１ＨＮＭＲおよびＭＰ（ＤＳＣ）により特徴付けた。

実施例１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−いる）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを反応させることにより調製した。
融点：２０３℃−２０５℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７９．９（Ｍ−１）。

メシル酸塩
融点：２１１℃−２１３℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．３３（ｓ，３Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。

ナトリウム塩
実施例１の化合物（２５０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を、過剰量（４０−５０ｍＬ）のメタノールで溶解し、反応混合物を６０℃で加温し、透明溶液を得た。攪拌溶液に、１．０当量の水酸化ナトリウムをメタノール中溶液として加えた。溶液を２−３時間還流した。反応終了後、溶媒を除去し、乾燥した。
融点：２９１℃−２９３℃；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｄｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。

実施例２
３−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および３−（クロロスルホニル）安息香酸を反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５６（Ｍ＋１），４５４（Ｍ−１）。

実施例３
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３−クロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．３８（ｓ，３Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７４−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５８．０２（Ｍ−１）。

実施例４
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５４．０８（Ｍ＋１）。

実施例５
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，３Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，３Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３５．０（Ｍ−１）。

実施例６
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．３３（ｓ，６Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４０．１５（Ｍ＋１）。

実施例７
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得られた。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７９．９７（Ｍ＋１）。

実施例８
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２−メチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．６２（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２６．１１（Ｍ＋１）。

実施例９
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３−メチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．７３（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２６．１１（Ｍ＋１）。

実施例１０
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０３−８．１２（ｍ，４Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４８０．０４（Ｍ＋１）。

実施例１１
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７８．０（Ｍ−１）。

実施例１２
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−クロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４４．０（Ｍ−１）。

実施例１３
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６２．０（Ｍ−１）。

実施例１４
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．２８（ｄｔ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４８．０８（Ｍ＋１）。

実施例１５
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．４１（ｄｔ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．１４（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６１．９５（Ｍ−１）。

実施例１６
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．３３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２４．０２（Ｍ−１）。

実施例１７
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジクロロ−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．９４（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７７．９２（Ｍ−１）。

実施例１８
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ：７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，３Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８５−８．０３（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４９３．９８（Ｍ−１）。

実施例１９
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，５−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７２．１１（Ｍ＋１）。

実施例２０
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：５１１．９２（Ｍ−１）。

実施例２１
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−アセトアミドベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．０６（ｓ，３Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６６．９８（Ｍ−１）。

実施例２２
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：３．３５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６９．９８（Ｍ−１）。

実施例２３
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５９−６．６７（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７２．１１（Ｍ−１）。

実施例２４
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：３．８１（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４２．０８（Ｍ＋１）。

実施例２５
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，５Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４３０．０８（Ｍ＋１）。

実施例２６
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：３．８０（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，２Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４０．０６（Ｍ−１）。

実施例２７
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７９．９８（Ｍ＋１）。

実施例２８
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５９−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２４．０９（Ｍ−１）、４２６．０８（Ｍ＋１）。

実施例２９
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．６２（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７９．８９（Ｍ＋１）。

実施例３０
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６９．９８（Ｍ−１）。

実施例３１
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７０．０２（Ｍ−１）。

実施例３２
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化４−トリフルオロメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４９３．９９（Ｍ−１）。

実施例３３
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２０（ｍ，３Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：５１３．９９（Ｍ＋１）。

実施例３４
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．２３−７．２９（ｄｔ，１Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４５．９２（Ｍ−１）。

実施例３５
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４２９．９５（Ｍ＋１）。

実施例３６
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化４−クロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４６．００（Ｍ＋１）。

実施例３７
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．６１−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４８．０３（Ｍ＋１）。

実施例３８
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化２，６−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．２９（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４８．０３（Ｍ＋１）。

実施例３９
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化３，５−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７９．９４（Ｍ＋１）。

実施例４０
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化３−フルオロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．２８（ｓ，３Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４４．０４（Ｍ＋１）。

実施例４１
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化３，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．３１（ｓ，６Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４０．０６（Ｍ＋１）。

実施例４２
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４５４．０９（Ｍ＋１）。

実施例４３
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）および塩化４−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６４（Ｍ＋１）。

実施例４４
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）およびベンゼンスルホニルクロリドを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５７−７．７６（ｍ，９Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１１．９９（Ｍ＋１）。

実施例４５
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
乾ジクロロメタン（１５ｍＬ）を、調製例１で得られた、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に加えた。攪拌溶液に、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（４９２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、４５℃で１５時間維持し、室温（２５℃）に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗製物を得、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製した。
収率：４８３ｍｇ（７６％）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ：７．４７（ｄｄ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．５９（ｔｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；８．１４（ｍ，３Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ）。

実施例４６
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例３に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：７．５５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．９２（ｍ，４Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ），１１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７９．９（Ｍ＋１）。

実施例４７
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例３に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．９６（ｍ，５Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７２．０７（Ｍ＋１）

実施例４８
Ｎ−（５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例３に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：６．９７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９９（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｔ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），１１．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４８．０４（Ｍ＋１）。

実施例４９
５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバミン酸フェニル
標記化合物を、５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製例１に記載の製法により得られた）をカルボノクロリド酸フェニルと反応させることにより得た。
^１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ）。

実施例５０
４−（５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸
５−クロロ−６−（キノリン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１ｍｍｏｌ）（調製例１に記載の製法により得られた）を、加熱しながらトルエンで溶解した。透明溶液に、無水コハク酸（１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間還流した。溶媒を蒸発させ、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ：１２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ）。

薬理学
本化合物の有効性は、下記のように決定されうる。典型的な薬理学的アッセイを、本発明の化合物およびその医薬上許容される塩で実施している。

インスリン抵抗性を示すインビトロモデル（ＩＲアッセイ）
実施例５１
アッセイは、参考資料、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３０，３５１−５８，２０００にて執筆され、その開示を出典明示によりアッセイの記載の一部とする。

試験化合物の溶液（１０μＭ／ｍＬ）をＤＭＳＯで調製した。

ロシグリタゾン（ＤＭＳＯ中０．１μＭ）を基準として用いた。

脂肪細胞への分化を、下記の既知の方法により誘導した。（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０，２６４６−２６５２，１９８５を参照のこと、その開示を出典明示により脂肪細胞分化の記載の一部とする）。

ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中０．５ｎＭ１−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、０．２５μＭデキサメタゾン、５μｇ／ｍｌインスリン（ウシ／ヒト）、１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液および１０容量％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する培地を分化のために用いた。

３Ｔ３Ｌ１線維芽細胞を、０．５−２ｘ１０^４細胞／ウェルの密度で２４ウェルまたは６ウェルプレート中に播種し、最大密集度に達することを可能にした。

密集繊維芽細胞を、２日間培地に曝した。その後、インスリンのみを含有する新しい培地（ＤＭＥＭ）を用い、１０％ＦＢＳを加え、２日ごとに培地を変えて４日間培養した。７日後、培地は、インスリンに曝されていない１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭを受け取った。８−１０日の終わりまで、９５％以上の細胞は、脂肪細胞中に分化していた。

成熟脂肪細胞を、エタノール中で加えられた１００ｎＭデキサメタゾンに曝し、培地中で２日間インキュベートした。３日目に、試験化合物の溶液を、２日後ごとに培地を変えて４日間培地を含有する１００ｎＭデキサメタゾンと一緒に加えた。ビヒクルコントロールは、１％ｖ／ｖのＤＭＳＯを含有した。ロシグリタゾンを基準として用い、２日後ごとに培地を変えて４日間培地を含有する１００ｎＭデキサメタゾンと一緒に、ＤＭＳＯ中０．１μＭの濃度で加えた。全６日間の後、細胞を以下のようにグルコース取り込みのために処理した。

インスリン抵抗性脂肪細胞を、ＣＯ_２雰囲気中３７℃で３−４時間、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する無血清ＤＭＥＭに曝した。試験化合物はまた、この期間中に存在した。３−４時間後、培地を吸引し、ｐＨ７．４のクレブスリンガーリン酸（ＫＲＰ）バッファーでおよび２００ｎＭヒト／ブタインスリンで置き換えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。３０分後、０．０５または０．１μＣｉの^１４Ｃ−２−デオキシグルコースを、２４ウェルまたは６ウェルプレートのいずれかの各ウェルに加え、ちょうど５分間インキュベートし、プレートを製氷皿に移し、培地を急速に吸引した。細胞層を、ｐＨ７．４の氷冷リン酸バッファーセイライン（ＰＢＳ）で２回洗浄した。最終的に、細胞層を１５０μｌの０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）で溶解し、細胞溶解物の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的グルコース取り込みを、グルコーストランスポーターの阻害薬、サイトカラシンＢに曝されたウェル中でアッセイした。インスリンビヒクルに曝された細胞中濃度を上記のＣＰＭ／ウェルとして表されたグルコーストランスポーター／取り込みの実質上有意な増加を示した化合物は、該アッセイで活性化すると考えられる。該ＩＲアッセイの活性化を制限するカットオフは、ビヒクルに対する１．０のアッセイ値のビヒクルの１．５０倍の増加として定義された。活性化はまた、比較の基準として用いられる、ロシグリタゾンの％として表された。統計解析は、対応のない（ｕｎｐａｉｒｅｄ）ｔ−検定を用いて行われた。

結果を表１に要約する。

結論：本発明の代表的化合物は、インスリン抵抗性モデルにおけるグルコース取り込みの増加のインスリン感作活性を示した。

実施例５２
（ａ）ヒトＰＰＡＲγトランス活性化アッセイ
アッセイは、参考資料、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１７５：８６５−８７１，１９９１にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。

ヒトＰＰＡＲγ活性を、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を用いてトランス活性化により評価した。ｐＢＬ−ＴＫ−ルシフェラーゼ・レポータープラスミドＡＯＸ−３ＸＰＰＲＥ−ＴＫ−ＬＵＣは、３コピーのラットアシルＣｏＡオキシダーゼＰＰＲＥクローン上流の最小単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーターを含有する。ヒト全長ＰＰＡＲγｃＤＮＡを、ｐＳＧ５発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，ＬｏＪｏｌｌａ，ＣＡ）にクローン化した。

ＨＥＫ２９３細胞を、２４ウェルプレートに播種し、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ中で増殖した。２４時間後、それらを、Ｆｕｇｅｎ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いてウェル当たり１００ｎｇのｈＰＰＡＲγ受容体および３００ｎｇのＡＯＸ-３ＸＰＰＲＥ−ＬＵＣレポーターコンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、ロシグリタゾンの試験化合物（ＤＭＳＯで溶解した）を加えた。コントロールは０．１％ＤＭＳＯであった。４８時間後、トランス活性化活性を、ＳｔｅａｄｙＧｌｏｗ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いてルシフェラーゼアッセイにより測定した。結果を表２に要約する。

（ｂ）マウスＰＰＡＲγアッセイ
アッセイは、参考資料、Ｂｌｏｏｄ，１０４（５），１３６１−８，２００４にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。

３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細胞を、４ｘ１０^４細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、１０％子牛血清を含有するＤＭＥＭで培養した。４−５日後、細胞が密集すると、化合物１を（２０ｍＭのＤＭＳＯ中ストックから）１０％ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ中にて５０μＭの最終濃度まで加えた。ロシグリタゾンを、（１０ｍＭストックから）１０μＭの最終濃度まで加えた。プレートを、最初の４８時間後に加えられた試験基質を含有する新しい培地でＣＯ_２インキュベータ中３７℃にて７２時間インキュベートした。７２時間後、培地を除去し、細胞層を洗浄し、製造業者（ＡｃｔｉｖｅＭｏｔｉｆ，ＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）の指示によりＰＰＡＲγアッセイのために処理した。ＰＰＡＲγ活性化を、指示マニュアル（ＴｒａｎｓＡＭＰＰＡＲγ．ＡｃｔｉｖｅＭｏｔｉｆ，Ｃａｔ．４０１９６）により９６ウェルＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。アッセイ読取値は、マウスＰＰＡＲγアッセイの分光光度計から出力された吸光度であった。発光データ出力を、ヒトＰＰＡＲγアッセイについて記録した。

化合物の活性は、陽性対照として用いられる目的化合物である、ロシグリタゾンと比較した相対活性として表された。結果を表３に要約する。

結論：ヒトおよびマウスＰＰＡＲγの選択性アッセイにおいて、本発明の化合物は、任意のＰＰＡＲγ活性化を示さなかった。

インビボ生物学的実験
注釈：全ての動物実験手順は、動物実験委員会により承認された。
実施例５１にて活性を見出された化合物は、インスリン抵抗性の動物モデルのインビボ評価を受けた。

実施例５３
ｄｂ／ｄｂＢＬ／６Ｊマウスにおけるスクリーニング
プロトコールは、参考資料：
１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，５３（１２），１５３２−１５３７，２００４．
２．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１７（５），Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１，Ｓ３２，２００４
にて執筆された。

これらの２つの参考資料の開示は、出典明示により該プロトコールの記載の一部とされる。

化合物のスクリーニングは、遺伝的糖尿病ｄｂ／ｄｂＢＬ／６Ｊマウスにおける血漿グルコース濃度を低下させる能力に基づくものであった。

雄ｄｂ／ｄｂマウス（ｔｈｅＡｎｉｍａｌＨｏｕｓｅｏｆＮｉｃｈｏｌａｓＰｉｒａｍａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｒｅ，Ｇｏｒｅｇａｏｎ，Ｍｕｍｂａｉ，Ｉｎｄｉａから得られた）を、該試験に用い（３０−４０ｇの範囲の体重および６−８週齢）、制御温度（２２±１℃）および湿度（４５±５％）の個別に換気されたケージ中で８匹／ケージを保持した。食物および水を、血液サンプル採取前の４時間の絶食を除き、実験室滞在中適宜提供した。全試験期間中、１２時間の明および暗サイクルを続けた。

４時間の絶食後、血液サンプルを、マウスから採取した。３００〜５００ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース濃度を示すマウスを、各グループについて、平均血漿グルコース濃度およびグループ内の変化がほぼ同一であるように、グループ（８−１０匹／グループ）に分けた。分類後、各グループのマウスは、０．５％ＣＭＣビヒクル、基準化合物または試験化合物での治療を１０日間受けた。ロシグリタゾンを基準として用いた。

４時間の絶食後、マウスを、イソフルラン（吸入麻酔薬）を用いて麻酔し、血液サンプルを、眼窩神経叢（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌｐｌｅｘｕｓ）を介して採取した。採取血液サンプルを、４℃で１０分間７０００ｒｐｍにて遠心分離した；分離血漿を、診断キット（Ｄｉａｓｙｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて血漿グルコースの予測のために用いた。治療グループの血漿グルコース濃度を、対照グループの変化を説明する、以下の式を用いて対照グループで標準化した。

標準化に用いられる式は、
＊：｛１−（０日目対１０日目の対照グループの平均血漿グルコース濃度の比率）／（０日目対１０日目の治療グループの血漿グルコース濃度の比率）｝ｘ１００であった。

結果を表４に要約する。

結論：本発明の代表的化合物は、糖尿病の動物モデルにおいて有意なグルコース低下活性を示した。

実施例５４
脂質濃度の評価（脂質異常症）
アッセイは、参考資料、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４９（１），２２−３１，２０００にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。

７グループの雄ｄｂ／ｄｂマウス（８匹／グループ）を用いた。動物に、ビヒクルもしくは化合物１（５ｍｐｋ、２５ｍｐｋ、５０ｍｐｋ、１００ｍｐｋおよび２００ｍｐｋ）または基準薬物、ロシグリタゾン（５ｍｐｋ）のいずれかで１５日の長期間、１日２回（ｂｉｄ）経口投与した。体重を毎日測定した。１５日目、動物は、最終用量投与後４時間、食物を奪われた。血液を、眼窩穿刺（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌｐｕｎｃｔｕｒｅ）によりヘパリン化毛細血管を用いて４時間の終わりに採取した。血漿サンプルを、自動分析装置を用いて、グルコース、トリグリセリド、コレステロールの分析をした。

実施例番号１の化合物は、全ての試験投与量でｄｂ／ｄｂマウスにてトリグリセリド低下能を示した。化合物は、より高水準の低下をもたらす高用量で２８％〜４２％の範囲の血漿トリグリセリドの低下をもたらした。ロシグリタゾンは、同一試験において、血漿トリグリセリド濃度の４０％低下をもたらした。

５０ｍｐｋより高用量で試験された実施例番号１の化合物は、コレステロール濃度の２６％低下をもたらした。ロシグリタゾンは、２７％と同程度までコレステロール濃度を低下させた。

結論：ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、実施例番号１の化合物は、脂質濃度を低下させるのに、ロシグリタゾンと同程度有効であった。

本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられる、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に明記しない限り、複数形の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、「化合物（単数）」を含有する組成物への言及には、２種または複数の化合物の混合物が含まれる。「または」なる語が、一般に、特に明記しない限り、「および／または」を含む意味として用いられることにも留意すべきである。

本明細書の全ての刊行物および特許出願は、本発明が属する当業者の水準を示している。

本発明は、種々の特定および好ましい実施態様および技法に関して記載している。しかしながら、本発明の精神および範囲を超えない限り、多数の変更および修正を行ってもよいことを理解すべきである。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないイソキノリンであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^１は、水素またはＳ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^２は、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、またはＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、アリールであり；
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；および
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである］
で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
Ａｒが、置換されているかまたは置換されていないイソキノリンであり；
Ｂが、−Ｏ−であり；
Ｒ^１が、ＨまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ ^２が、Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^４であり；
Ｒ^３が、塩素であり；
Ｒ^４が、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、フェニル−３−カルボン酸［フェニル−３−ＣＯＯＨ］、または４−アセトアミドフェニル［ＣＨ_３ＣＯＮＨ−フェニル］である、請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
Ａｒが、イソキノリン−３−イルであり；
Ｂが、−Ｏ−であり；
Ｒ^１が、Ｈであり；
Ｒ^２が、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３が、塩素であり；
Ｒ^４が、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、フェニル−３−カルボン酸［フェニル−３−ＣＯＯＨ］または４−アセトアミドフェニル［ＣＨ_３ＣＯＮＨ−フェニル］である、請求項１または請求項２記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
Ａｒが、置換されているかまたは置換されていないイソキノリンであり；
Ｂが、−Ｏ−であり；
Ｒ^１が、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^２が、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^４であり；
Ｒ^３が、ハロゲンであり；
Ｒ^４が、アリールである、請求項１記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
化合物が、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸、
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドである前記請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
化合物が、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドである、前記請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
一般式（Ｉ）：

［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないイソキノリンであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７またはＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり；
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２はＳ（Ｏ）_２Ｒ^４であり、Ｒ^４はアリールである］
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）塩基として炭酸セシウムの存在下において、一般式（ＩＩ）：

［式中：Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：Ａｒ−ＢＨと反応させ、一般式（ＩＶ）：

で示される化合物を得ること；
ｂ）上記式（ＩＶ）のニトロ化合物を還元し、一般式（Ｖ）：

で示される対応アミノ化合物を得ること；
ｃ）塩基の存在下において、一般式（Ｖ）のアミノ化合物を１当量のＨａｌ−ＳＯ_２Ｒ^４（式中：Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること；および
ｄ）得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいことを含む、方法。
一般式（Ｉ）：

［式中：
Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないイソキノリンであり；
Ｂは、−Ｏ−であり；
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７またはＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９であり；
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１およびＲ^２はＳ（Ｏ）_２Ｒ^４であり、Ｒ^４はアリールである］
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）塩基として炭酸セシウムの存在下において、一般式（ＩＩ）：

［式中：ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：ＡｒＢＨと反応させ、一般式（ＩＶ）：

の化合物を得ること；
ｂ）上記式（ＩＶ）のニトロ化合物を還元し、一般式（Ｖ）：

で示される対応アミノ化合物を得ること；
ｃ）塩基としてトリエチルアミンの存在下において、４５℃で一般式（Ｖ）のアミノ化合物を２当量のＨａｌ−ＳＯ_２Ｒ^４（式中：Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること；および
ｄ）得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいことを含む、方法。
治療上有効な量の前記請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
治療上有効な量の前記請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、さらに少なくとも１種の医薬上活性な化合物を含む、医薬組成物。
医薬組成物の製造方法であって、医薬上適当なおよび生理学上許容される賦形剤ならびに必要に応じて、さらに適当な活性化合物、添加剤または補助剤と一緒に、前記請求項１ないし６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を適当な投与形態にすることを含む、方法。
哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための医薬であって、前記請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を含む、医薬。
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌または卒中を含む、請求項１２記載の医薬。
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が２型糖尿病である、請求項１２または請求項１３記載の医薬。
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が脂質異常症である、請求項１２または請求項１３記載の医薬。
式（Ｉ）の化合物が、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）安息香酸、
３−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドあるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である、請求項１２または請求項１３記載の医薬。
式（Ｉ）の化合物が、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（イソキノリン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドあるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物である、請求項１２または請求項１３記載の医薬。
哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための医薬であって、前記請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を含み、少なくとも１種の他の医薬上活性な化合物と一緒に、連続してまたは同時に投与されるように製造されるところの、医薬。