WO2004071509A1 - オリゴデンドロサイト分化促進剤 - Google Patents

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WO2004071509A1
WO2004071509A1 PCT/JP2004/001380 JP2004001380W WO2004071509A1 WO 2004071509 A1 WO2004071509 A1 WO 2004071509A1 JP 2004001380 W JP2004001380 W JP 2004001380W WO 2004071509 A1 WO2004071509 A1 WO 2004071509A1
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WO
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group
carbon atoms
alkyl group
atom
substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/001380
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English (en)
French (fr)
Inventor
Seiichiro Masui
Satomi Yamasaki
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co., Ltd. filed Critical Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Publication of WO2004071509A1 publication Critical patent/WO2004071509A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an oligodendrocyte differentiation promoter. [Background technology]
  • Multiple sclerosis is a disease caused by disorders of myelin and the oligodendrocytes that form them.
  • the main treatments are steroid pulsatile therapy during acute illness, prevention of recurrence using interferon-1] 3-1b, and symptomatic treatment according to symptoms. There is no present.
  • Recent studies show that oligodendrocyte progenitor cells are healthy but, in some cases, unable to differentiate and regenerate myelin in the brain of patients with multiple sclerosis, despite the fact that they are healthy I knew it.
  • Non-Patent Document 1 (Chan, A. eta ⁇ : Jeurosci, 20, p 6404 — 6412, 2000 (Non-Patent Document 1)).
  • drugs that promote the differentiation of oligodendrocytes are used not only in multiple sclerosis but also in other central demyelinating diseases (viral and hereditary), and diseases with abnormal white matter in the brain and spinal cord.
  • it may be a therapeutic drug for spinal cord injury, sequelae of cerebrovascular disorder, toxic encephalopathy, Binswanger's dementia, etc.
  • the present inventors have previously filed a patent application to the effect that the compound represented by the following general formula (1) has a PPAR activating effect.
  • Patent Document 1 International Publication No. 0 2/14 291 Pamphlet (Patent Document 1)).
  • P PAR peroxisomal proliferator-activated receptor
  • Fuiburato drugs have ligand effect on PP AR alpha, have been observed lowering effect of strong serum TG (triglyceride) in clinical.
  • thiazolidinedione compounds which are therapeutic agents for diabetes are known as ligands of PPAR ⁇ .
  • drugs having PP AR ⁇ -activating effects include GW—2433 (G1 ao Wellcome), L—1655041 (Merck), and YM—16663 (Yamanouchi Pharmaceuticals) are known.
  • GW-243 4 as a preventive and therapeutic agent for atherosclerosis is described in International Publication No. 92 / 104,688 pamphlet (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 Is described in WO 97/281115 pan fret (Patent Document 3) for use as an antidiabetic agent and as an antiobesity drug, and YM-166 638 is disclosed in WO No. 9 9 04 815 Pamphlet (Patent Document 4) describes that it has a serum cholesterol lowering effect and an LDL_cholesterol lowering effect.
  • Patent Document 5 International Publication No. 0 179 197 Pamphlet
  • Patent Document 6 Patent Document 6
  • Patent Document 7 Patent Document 7
  • Patent Document 8 Patent Document 8
  • Patent Document 9 International Publication No. 03/166291 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 03Z33493 pamphlet
  • JN eurosci Res, 51, 563- 573, 19998 JN eurosci Res, 51, 563- 573, 19998
  • Non-Patent Document 6 JN eurosci Res, 51, 563- 573, 19998
  • immature oligodendrocytes strongly express PPAR ⁇ . Have been.
  • the immature oligodendrocyte increases the cell number at low concentrations and promotes differentiation at high concentrations by the thiazolidine derivative CP-68722 (P fizer), an activator of PPAR.
  • Non-patent Document 7 reported that PPAR ⁇ selective agonist L-1655041 promotes oligodendrocyte differentiation. ing.
  • L-1655041 is used as one of the PPARS-selective agonists, and it is concluded that the differentiation effect is due to the PPARS activating effect.
  • it is often the case that the pharmacological action is greatly different, even if the structure of the drug is slightly different.
  • this Non-Patent Document 7 discloses AD-5705 as an agonist of PPARy as a comparative compound. It has been reported that this AD-50775 has no oligodendrocyte differentiation-promoting activity, which is described in the above-mentioned Non-Patent Document 6 CP-687722 ( This is different from the report that PPAR ⁇ agonist) has the effect of promoting oligodendrocyte differentiation. Therefore, whether or not oligodendrosite has the effect of promoting the fragmentation should be actually determined by conducting pharmacological experiments and confirming the effect. Even with these prior art documents, it cannot be said that P PARagonist always has the action of promoting oligodendrocyte differentiation.
  • An object of the present invention is to provide a drug which has an oligodendrocyte differentiation promoting action and can be used as a therapeutic agent for demyelinating diseases such as multiple sclerosis. That is, the present invention relates to an oligodendrocyte differentiation promoter comprising a compound represented by the following general formula (1), (2) or (3) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and a carbon atom substituted with a halogen atom.
  • R 9 represents a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1-8
  • X is an alkyl group having a carbon number of 1-8 as a substituent, from 1 to 8 carbon
  • R 1 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1-8
  • R 3, R 4 and R 5 are a hydrogen atom, an alkyl group of 1-8 carbon atoms, have been 1 to carbon atoms substituted by a halogen atom 8 alkyl groups, 1-8 carbon atoms alkoxy group, 1-8 carbon atoms alkoxy group substituted with halogen atom, 2-8 carbon atoms alkenyl group, 2-8 carbon atoms alkynyl group, halogen atom
  • B represents CH or a nitrogen atom
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6 and R 7 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • B 1 represents CW or N
  • W represents a hydrogen atom or a bond
  • B 2 represents O, S or NR 8 ;
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 9 and R 1Q represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • Y is an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms which may have a C1 to C8 alkyl group or a C1 to C8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms as a substituent.
  • Z represents NH, O or S
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyl group, a nitro group,
  • R 2 is an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and an alkenyl having 2 to 8 carbon atoms.
  • alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms or alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • a heterocyclic ring is a heteroatom selected from 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms as ring-forming atoms and the remaining Consisting of carbon atoms, and an alkyl moiety
  • the carbon number of the minute represents 1-4
  • R 3 represents a halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms,
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group substituted with an amino group.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for demyelinating disease, comprising as an active ingredient a compound represented by the above general formula (1), (2) or (3) or a salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for multiple sclerosis, comprising a compound represented by the above general formula (1), (2) or (3) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to an oligodendrocyte differentiation promoting agent containing, as an active ingredient, a compound represented by the above general formula (2) or (3) or a salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for demyelinating disease, comprising a compound represented by the above general formula (2) or (3) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for multiple sclerosis, comprising a compound represented by the above general formula (2) or (3) or a salt thereof as an active ingredient. Further, the present invention relates to an oligodendrocyte differentiation promoting agent containing a compound represented by the following general formula (4) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 3 halogen atoms.
  • A represents an oxygen atom, a sulfur atom or one NR 3 one, wherein, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group carbon atom number of 1-8,
  • R 4 and R 5 are a hydrogen atom or a carbon atom of 1 to Represents an alkyl group of 8
  • Y represents an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for demyelinating disease, comprising a compound represented by the above general formula (4) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for multiple sclerosis, which comprises a compound represented by the above general formula (4) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to an oligodendrocyte differentiation promoting agent containing a selective P PAR ⁇ agonist as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for demyelinating disease, which comprises a selective P PAR ⁇ agonist as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for multiple sclerosis, comprising a selective P PAR ⁇ agonist as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for multiple sclerosis comprising a selective P PAR ⁇ agonist as an active ingredient.
  • oxazole derivatives represented by the following general formula (II) are preferable as the active ingredient of the present invention.
  • R 11 and R 12 are each independently an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • a halogen atom a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, It may have a group or atom selected from an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a phenyl group, a benzyl group, a phenyloxy group, a benzoyl group or a pyridyl group, which is substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • enyl alkyl group (having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety), phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, Choi two group, furyl group, quinolyl group, and Table benzofuranyl group or Benzoche two group,
  • R 13 and R 14 each independently represent a halogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent.
  • a thiazole derivative represented by the following general formula (III) is preferable as the active ingredient of the present invention.
  • R 21 and R 22 each independently represent an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, or an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R ⁇ R 2 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a butyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom represented by R 1 and R 2 include a methyl group, an ethyl group, and a methyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 1 and R 2 include a butyl group and an aryl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 1 and R 2 include a propargyl group.
  • Examples of the 3- to 7-membered cycloalkyl group of R 1 and R 2 include a cyclohexyl group and a cyclopentyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3- to 7-membered cycle alkyl group of R 1 and R 2 include a hexylmethyl group and a pentylmethyl group.
  • arylalkyl group which may have a substituent of R 1 and R 2 (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms), a halogen atom ( A fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (methyl group, ethyl group, propyl group, i-propyl group, butyl group, i-one Butyl group, t-butyl group, etc.), an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms (trifluoromethyl group, trifluoroethyl group, etc.), an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (Methoxy, ethoxy, etc.), C1-C8 alkoxy substituted with 1-3 halogen atoms (2
  • a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (a methyl group, an ethyl group, a propyl group).
  • a phenyl group which may have a substituent such as an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (a methoxy group or an ethoxy group) or a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom).
  • a benzyl group, a benzhydryl group and a phenethyl group preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (a methyl group, an ethyl group, a propyl group).
  • a phenyl group which may have a substituent such as an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (a methoxy group or an ethoxy group) or a halogen atom (a fluorine
  • Examples of the aryl group which may have a substituent of R 1 and R 2 include a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom), a hydroxyl group, an ethoxy group, an amino group, a substituted amino group (a dimethylamino group), Alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (methyl group, ethyl group, propyl group, i-propyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group), substituted with 1 to 3 halogen atoms Substituted with alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms (trifluoromethyl group, trifluoroethyl group), alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms (methoxy group, ethoxy group), and 1 to 3 halogen atoms Substituents such as an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (such as 2-chloroethoxy),
  • a phenyl group or a naphthyl group which may be possessed preferably a phenyl group, a 2-phenyl phenyl group, a 3-phenyl phenyl group, a 4-phenyl phenyl group, , 3-Dichloropheninole, 2,4-dichlorophenyl, 2,6-dichloropheninole, 2-phnoleolopheninole, 2-triphenylenole / refeninole, 4-chloro Examples thereof include a 2-hydroxyphenol group, a 2-methynolepheninole group, a 4-butylphenyl group and a naphthyl group.
  • the heterocyclic group which may have a substituent of R 1 and R 2 includes, as a ring-forming atom, 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur atoms and the remaining carbon atoms.
  • a 5- to 8-membered heterocyclic group such as a pyridyl group, a cyenyl group, a furyl group, and a thiazolyl group, or a quinolyl group in which such a heterocyclic ring is condensed with a benzene ring, a benzofuranyl group or a benzochenyl group. .
  • heterocyclic groups may be substituted with the same substituents as the above-mentioned aryl groups which may or may not have the substituents of R 1 and R 2 .
  • Y is a carbon number which may have an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (methyl group, ethyl group, propyl group, etc.) or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (methoxy group, ethoxy group) as a substituent. It is an alkylene chain of 1 to 8, preferably an alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably methylene, ethylene and propylene.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent of R 3 and R 4 examples include a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom) or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms.
  • a halogen atom eg, a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms examples thereof include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a group (such as a methoxy group and an ethoxy group), and preferably include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by 11 , R 12 , R 16 and R 17 includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and an i-butyl group. Group, t-butyl group, or pentyl group.
  • a halogen atom such as chlorine atom or bromine atom
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 11 and R 12 include a bier group and an aryl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 11 and R 12 include a propargyl group.
  • Examples of the 3- to 7-membered cyclic alkyl group of R 11 and R 12 include a cyclic hexyl group and a cyclic pentyl group.
  • the ⁇ alkyl group of R 11 and the carbon number is substituted by 3-7 membered ring of the consequent opening alkyl group R 12. 1 to 8, cyclohexylmethyl group, or the like consequent opening Penchirumechiru group to consequent opening.
  • R 11 and R 12 each represent a phenylalkyl group (having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion), a fuel group, a naphthyl group, a pyridyl group, a phenyl group, a phenyl group, a furyl group, a quinolyl group, In the case of a zofurel group or a benzothenyl group, these phenyl group, naphthyl group or heterocyclic group may be substituted with a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.), a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a carbon number of 1 to 8 An alkyl group (methyl group, ethyl group, propyl group, etc.), an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms (trifluoromethyl group, trifluoroethy
  • Y 1 may have, as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group, propyl group) or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (methoxy group, ethoxy group). It is an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms, preferably an alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, more preferably methylene, ethylene and propylene.
  • R 13 and R 14 may have a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.) or an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms (a methoxy group or an ethoxy group) as a substituent; 8 alkyl groups, preferably a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Y 2 are R 11 and R 1 of the above general formula (II), respectively.
  • the active ingredient of the present invention is an oxazolone represented by the above general formula (II) Oxazole derivative or a salt thereof, wherein X 11 is a bond.
  • the active ingredient of the present invention the oxazole derivative represented by the above general formula (II) or, in the above (1) or (2), R 11 is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group as a substituent.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 3 halogens
  • An oxazole derivative, which is a pyridyl group, a cyenyl group, a furyl group, a quinolyl group, a benzofuranyl group or a benzophenyl group, or a salt thereof is preferred.
  • the active ingredient of the present invention is preferably a thiazole derivative represented by the above general formula (III), wherein X 21 is a bond, or a salt thereof.
  • a thiazole derivative which is a phenyl group, a furinole group, a quinolyl group, a benzofuraninole group or a benzoquinone group, or a salt thereof is preferred.
  • a thiazole derivative which is a tyl group or a salt thereof is preferred.
  • R 22 is an alkyl having 1 to 8 carbon atoms.
  • a thiazole derivative which is a group or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms or a salt thereof is preferable.
  • the active ingredient of the present invention the thiazole derivative represented by the above general formula (III) or the above (7) to (11), wherein the substitution position of R 21 is the 2 position of the thiazole ring. Or a thiazole derivative or a salt thereof.
  • the active ingredient of the present invention represented by the general formula (1) may also include cis and trans geometric isomers and optical isomers, and these isomers are also included in the present invention.
  • the active ingredients of the present invention also include pharmaceutically acceptable salts such as alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts.
  • examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, and a pentyl group.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by a halogen atom examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a methyl group substituted by a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms.
  • a halogen atom such as 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms or bromine atoms.
  • examples thereof include a butyl group and a t-butyl group, and preferably include a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-bromoethyl group, and a 2-fluoroethyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, or And an ethyloxy group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a methoxy group, an ethoxy group, and a 1-3 atom substituted with a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples include an isopropoxy group, a butoxy group, and a t-butoxy group, and preferably include a trifluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a 2-chloroethoxy group, a 2-bromoethoxy group, and a 2-fluoroethoxy group.
  • Examples of the alkyl group having 2 to 8 carbon atoms include a butyl group and an aryl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms include a propargyl group.
  • Examples of the 3- to 7-membered cyclic alkyl group include a cyclic hexyl group and a cyclopentyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • acetyl group having 2 to 7 carbon atoms examples include an acetyl group and a propionyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a 3- to 7-membered cycloalkyl group include a cyclohexylmethyl group and a cyclopentylmethyl group.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, C1 to C8 alkoxy group, C1 to C8 alkanoloxy group substituted with C1 to C3 halogen atom, C2 to C8 alkenyl group, C2 to C8 alkynyl group, Halogen atom A phenyl group which may have a group or atom selected from a C2-7 carbon atom, a benzoyl group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a phenyl group or a pyridyl group; Or a salt thereof.
  • the compound of the above general formula (2) wherein A is an oxygen atom or a sulfur atom, or the compound or a salt thereof according to the above (1) to (3) is preferable.
  • the above-mentioned general formula (2) wherein X is an alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms, or the compound or a salt thereof according to the above (1) to (4) is preferable. .
  • R 3 , R 4 and R 5 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by a halogen atom.
  • the compounds of the formula (2) or the above (1) to (6) or salts thereof are preferred.
  • the compounds of the above general formula (2), wherein B is CH, or the compounds of the above (1) to (7) or salts thereof are preferable.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms.
  • a substituent other than a hydrogen atom is substituted at the ortho position with respect to one Z—CR 6 R 7 C 0 2 R 8.
  • the above-mentioned compounds (12) to (15) or salts thereof are preferred.
  • the active ingredient of the present invention represented by the general formula (2) may also include cis and trans geometric isomers and optical isomers, and these isomers are also included in the present invention.
  • the active ingredient of the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts such as alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be contained in the alkyl group substituted with a heterocyclic ring include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, and a t group. Examples thereof include a single pentynole group, a pentynole group and a hexynole group.
  • Examples of the alkyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 2 include an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group and a hexyl group.
  • R 2 , R 4 , and R 5 a substituent which the alkylene chain of Y may have, an aryl group of R 1 and a substituent which the heterocyclic group may have, and an aryl group of R 2
  • the substituted alkyl group and the substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms include 1 to 3 A methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or a t-butyl group substituted by a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and a trifluoromethyl group is preferable.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 2 and R 3 include a butyl group and an aryl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 2 and R 3 include a propargyl group.
  • halogen atom for R 3 examples include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms of R 2 include a propyl group, a cyclopentyl group, and a hexyl group of a cyclopent.
  • a substituent which the aryl group and heterocyclic group represented by R 1 may have, an alkyl group substituted by an aryl group represented by R 2 , and a substituent which may be possessed by an alkyl group substituted by the heterocyclic ring
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms include methoxy, ethoxy, A oxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group or a hexyloxy group.
  • Examples of the aryl moiety of the alkyl group substituted with the aryl group of R 1 and the aryl group of R 2 include a phenyl group and a naphthyl group.
  • heterocyclic group examples include a quinoline ring and a benzozoyl ring.
  • Examples of the alkylene chain having 1 to 8 carbon atoms of ⁇ include methylene and ethylene.
  • R 3 may be 1-3 identical or different.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with the amino group of R 6 include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group substituted by an amino group such as a piberidino group, a pyrrolidino group, a dimethylamino group, or a acetylamino group. Isopropyl group, butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group or hexyl group.
  • a compound of the above general formula (3), wherein R 1 is bonded to the 2-position of an oxazole ring, a thiazole ring or an imidazole ring, or a salt thereof is preferable.
  • a compound of the above general formula (3), a compound of the above (1) to (3) wherein X 2 is a bond, or a salt thereof is preferable.
  • a compound of the above general formula (3), a compound of the above (1) to (4) wherein X 1 is a bond or a salt thereof is preferable.
  • a compound which is an aryl group having the formula (I) or a salt thereof is preferred.
  • a compound of the above general formula (3) or a compound of the above (1) to (6), wherein R 2 is an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a salt thereof is preferable.
  • the compound represented by the above general formula (3) may be a pharmacologically acceptable salt, and examples of the compound in which R 6 is sodium, potassium, lithium and the like can be mentioned.
  • a phenylacetic acid derivative represented by the following general formula (IV) is preferable as the active ingredient of the present invention.
  • R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1.Alkyl group of 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, alkoxy group of 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 hagogen atoms, 2 to 2 carbon atoms 8 alkenyl group, 2 to 8 carbon atom alkynyl group, 3 to 7 carbon atom cycle alkyl group, 1 to 8 carbon atom substituted with 3 to 7 carbon atom cycle alkyl group Substituted with a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 3 halogen atoms as an alkyl group
  • a phenylacetic acid derivative represented by or a salt thereof is preferable.
  • the symbols in the general formula (4) will be described.
  • Examples of the halogen atom of I 1 and R 2 in the general formula (4) include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, Or a pentyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms for R 1 and R 2 include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, an i-butyloxy group, a t-butyloxy group, and a pentyloxy group. Is mentioned.
  • Is an alkyl Honoré groups R 1 and R 2 of one to three halogen atoms carbon atoms is substituted with 1-8, chloromethyl group, Furuoromechiru group, bromomethyl group, 2-black Roechinore group, 2- A chlorophenolic group, a trifluoromethyloxy group, a trifluoromethylol group, and the like.
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms include a chloromethoxy group and a fluoromethoxy group.
  • a ethoxy group, a 2-methoxy ethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, and a trifluoromethoxy group are examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms for R 1 and R 2 include a butyl group and an aryl group.
  • Examples of the alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms include a propargyl group.
  • Examples of the alkyl group having 3 to 7 carbon atoms include a hexyl group and a cyclopentyl group.
  • the aryl group which may have a substituent for R 1 and R 2
  • the aryl group includes a phenyl group and a naphthyl group.
  • the arylalkyl group which may have a substituent (the aryl group has 6 to 10 carbon atoms and the alkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms), the arylalkyl group is a benzyl group, And a phenethyl group.
  • the heterocyclic ring may be a pyridyl group, a phenyl group, a furyl group, or a ring-forming atom such as 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms or Is a 5- to 7-membered ring containing a hetero atom selected from a sulfur atom, and further includes a quinolyl group in which the heterocyclic ring is fused with a benzene ring, and a benzothenyl group.
  • the heterocyclic ring may be any of the above-mentioned heterocyclic groups which may have a substituent.
  • the number of carbon atoms in the alkyl moiety is preferably 1 to 3.
  • An aryl group which may have a substituent of R 1 and R 2 an aryl alkyl group which may have a substituent (an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 1 to 8), an optionally substituted heterocyclic group and an optionally substituted heterocyclic alkyl group (1 to 8 carbon atoms in the alkyl portion),
  • substituent which the group or heterocyclic group may have include a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or a fluorine atom, and a carbon atom such as a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, a methylamino group or an ethylamino group.
  • An alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms such as a dialkylamino group having 2 to 10 carbon atoms such as a dimethylamino group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an i-propyl group or a butyl group having 1 to 8 carbon atoms such as Alkyl group, methoxy group
  • An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluoromethyl group, a chloromethoxy group, a fluoromethoxy group, a
  • Cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as alkynyl group having 2 to 8 atoms, hexahexyl group or pentyl group having 6
  • a C1-C8 alkyl group substituted with a C3-C7 alkyl group such as a cyclohexylmethyl group or a pentylmethyl group, a phenyl group, or a pyridyl group.
  • a halogen atom of R 11 and R 12 an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with the alkyl group having 3 to 7 carbon atoms the halogen represented by R 1 and R 2 in the above general formula (4), respectively.
  • alkoxy group alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by halogen atom
  • alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted by halogen atom alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkyl Same as an alkyl group substituted with an alkyl group Thing, and the like.
  • R the alkyl group of R 1 2, R 1 4 and R 1 5 carbon atoms 1-8, and also exemplified in RR 2, R 3, R 4 ⁇ Pi R 5
  • RR 2 the alkyl group of R 1 2, R 1 4 and R 1 5 carbon atoms 1-8
  • R 4 the alkyl group of R 1 2, R 1 4 and R 1 5 carbon atoms 1-8
  • RR 3 the alkyl group of R 1 2, R 1 4 and R 1 5 carbon atoms 1-8
  • R 4 ⁇ Pi R 5 The same as the alkyl group can be mentioned.
  • R 11 or R 12 is a phenyl group, a naphthyl group, a benzyl group, a phenethyl group, a pyridyl group, a phenyl group, a furyl group, a quinolyl group or a benzothienyl group
  • Is a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or a fluorine atom, a carbon atom such as a nitro group, a hydroxyl group, an amino group, a methylamino group or an ethylamino group having 1 to 8 carbon atoms, such as an alkylamino group or a dimethylamino group having 2 to 1 carbon atoms.
  • 0-alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as dialkylamino group, methyl group, ethyl group, propyl group, i-propyl group or butyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, i-propoxy group or butoxy
  • Anolexoxy group having 1 to 8 carbon atoms such as a group, a chloromethyl group, a phthalenomethyl group, a bromomethinole group, 2 C1-C8 alkyl groups substituted with 1-3 halogen atoms, such as chloroethyl group, 2-fluoroethyl group or trifluoromethyl group, chloromethoxy group, phenolic methoxy group, and bromomethoxy group
  • Carbon atom such as an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a butyl group or an aryl group substituted by 1 to 3 halogen atoms such as a methoxy group, a 2-chlor
  • 2 to 8 carbon atoms such as alkenyl group and propargyl group
  • a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms such as an alkynyl group, a cyclohexyl group or a pentyl group, and a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, such as a cyclohexylmethyl group or a pentylmethyl group. It may have a substituent such as an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a phenyl group, or a pyridyl group substituted with a group.
  • R 11 is a chlorine atom as a substituent
  • a oxazole which is a phenyl or naphthyl group which may have a group or an atom selected from a fluorine atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms;
  • a phenylacetic acid derivative having a 2-position substitution on the ring or a salt thereof is preferred.
  • R 12 has 3 carbon atoms.
  • a phenylacetic acid derivative or a salt thereof in which the alkyl group of 1 to 6 is substituted at the 5-position of the oxazole ring.
  • the phenylacetic acid derivative represented by the above general formula (4) or the phenylacetic acid derivative represented by the above general formula (IV) and a salt thereof, which are the compounds of the present invention are cis or trans geometric isomers or optical isomers. In some cases, these isomers are included in the present invention.
  • the compound of the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • pharmaceutically acceptable salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • the compounds described in Reference Examples 1 to 8 also have a PPAR activating effect as shown in Table 1, and in particular, the PPAR ⁇ activating effect was stronger than the PPAR o! And ⁇ activating effects. .
  • the therapeutic agents for demyelinating diseases, such as the ligodendrocyte differentiation promoter and the therapeutic agent for multiple sclerosis, of the present invention can be administered to humans by general oral or parenteral administration. It can be administered by such an appropriate administration method.
  • composition it can be produced in the form of tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by a usual method in the technical field of formulation.
  • excipients use conventional excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments, diluents, and the like.
  • excipients lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, pudose, etc.
  • disintegrants starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), etc.
  • lubricants , Magnesium stearate, talc, and the like
  • binders include hydroxypropylcellulose (HPc), gelatin, and polybutylpyrrolidone (PVP).
  • the dosage for adults is about 0.1 mg / day of the active ingredient of the present invention, which is an active ingredient in the form of an injection, and 00 mg / day for oral administration, and lmg to 2000 mg / day for oral administration. Can be increased or decreased.
  • the present invention will be described in more detail by way of examples.
  • 6-acetamide 3-methyl-1,2-benzisoxazole (57 1 mg, 3.0 Ommo 1) was dissolved in dry THF (18 mL), and the solution was heated at 178 ° C under a nitrogen atmosphere. 2 M LDA (3.1 mL, 6.2 mmo 1) was added dropwise over 10 minutes. Then, a solution of 4-odomethyl-1-5-isopropyl-1--2- (2,4-dichlorophenol) in THF (3.0 mL) was prepared from xazosole (1.19 g, 3.00 mmo1). It was dropped in 7 minutes.
  • This amino compound (770 mg, 1.85 mmo 1) was suspended in 25% sulfuric acid (9.3 mL) and then cooled on ice. Subsequently, an aqueous solution of sodium nitrite (166 mg, 2.41 mmo1 / 1.3 ml) was dropped for 5 minutes, and the mixture was stirred for 45 minutes under the same conditions. The reaction solution was added dropwise to a 75% aqueous sulfuric acid solution (7.4 mL) under reflux for 5 minutes, and further refluxed for 4 hours under the same conditions. After cooling, the mixture was extracted with getyl ether, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • African green monkey kidney fibroblasts (CV-1 cells) were obtained from the Medical Cell Resources Center, Tohoku University Aging Medicine Laboratory. All test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and used in the test at a final DMSO concentration of 0.1%.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Receptor expression plasmid GAL4-hPPAR a 'LBD, GAL4-hPPAR7 LBD, GAL4-hPPAR SLBD), reporter plasmid (UAS x4-TK-LUC) ), ⁇ -galactosidase expression plasmid ( ⁇ GAL) is similar to that of Kliewer, SA, et al. It was used.
  • the cells were washed with serum-free OPTI-MEM, and per 1 ⁇ l of DNA-containing solution (250 / zl added solution) Containing the following components; 0.0 3 / X g GA L 4— h PP AR ⁇ LBD, 0.2 5 ⁇ g UA S x 4— TK-LU C, 0.35 g 3 GA L, 2 ⁇ l of lipofection reagent DMR IE-C (Lite Technology), dissolve these in OPTI-MEM, allow to stand at room temperature for 30 minutes, add at 37 ° C The cells were cultured for 5 hours.
  • the medium was removed, was washed once with PBS, and subjected once freezing and thawing, per Ueru, Rushifueraze activity measurement for solubilizing buffer [2 5 mM T ris - P 0 4 (p H 7. 8), 1 5% v / v G lycerol, 2% CHAPS, 1% L ecithin, 1% BSA, 4 mM EGTA (p H 8. 0), a 8 mM M g C 1 2, 1 mM DTT] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • the mixture was added and left at room temperature for 10 minutes.
  • luciferase substrate solution (Pitka Gene; manufactured by Futsubone Gene Co., Ltd.) was added. Using a reader (manufactured by Corona Electric Co., Ltd.), the luminescence (luciferase activity) per second was determined. The expression of ⁇ GAL, which was added at the same time as the addition of the luciferase gene, was measured by transfection of the ⁇ GAL into the cells, and the change in luciferase activity due to the addition of the compound was corrected by the transfection efficiency of the transgene.
  • a solubilized sample of 501 was transferred to another 96-well plate, and the ON PG (2-nitrophenyl- ⁇ -D-galactobyranoside) solution 1 0 ⁇ l was added and incubated at room temperature for 5 minutes. 50 ⁇ l of a reaction stop solution (1 M sodium carbonate solution) was added, and the absorbance at 4 14 nm was measured. DM SO (0.
  • oligodendrocyte projector was isolated from cortical glial cells of fetal rat cerebral rats of 18-190 pregnancy, and seeded on a cover glass for the experiment. All drugs were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO) and used in the test at a final concentration of 0.01%. The drug was prepared to be 1 0 0 nm o 1 / L in the medium, and cultured for 3 B Cells on coverslips at 3 7 ° C, 5% C0 2 for conditions under. Only the medium containing 0.01% DMS O was added to the control group. After that, those immunostained with an anti-O1 antibody were sealed on a slide glass. Pictures are taken randomly for each specimen, and the area of stained cells is imaged. It was measured by processing. The relative value of each group when the average area of the control group was 100% was calculated. Table 2 shows the results.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the drugs used in the test are the compounds obtained in Reference Examples 1 to 4 above.
  • Example 2 The drugs used in the test are the compounds obtained in Reference Examples 1 to 4 above.

Description

明 細 書
ォリゴデンド口サイ ト分化促進剤
[技術分野]
本発明はオリゴデンドロサイ ト分化促進剤に関する。 [背景技術]
多発性硬化症は、 ミエリンとそれらを形成するオリゴデンドロサイ トの障害に よって発症する疾患である。 治療法としては、 急性增悪期におけるステロイ ド大 量パルス療法、 インターフェロン一 ]3— 1 bを用いた再発防止のほか、 症状に応 じた対症療法が主であり、 根治療法は確立されていないのが現状である。 最近の 研究から多発性硬化症患者の脳においては、 オリゴデンドロサイト前駆細胞は健 在であるにもかかわらず、 それらは何らかの原因で分化することができず、 ミエ リンを再生できない状態にあることが分かってきた。
( C h a n , A. e t a 丄 ： J e u r o s c i , 20， p 6404— 6 4 1 2 , 2000 (非特許文献 1 ) ) 。
従って、 患者の脳内で前駆細胞の分化を促進する薬物を得ることができれば、 ミエリンが再生され神経機能が修復されるという画期的な治療法が見出される可 能性が生じる。 また、 オリゴデンドロサイ トの分化促進作用を有する薬物は多発 性硬化症のみならず中枢性の他の脱髄性疾患 (ウィルス性、 遺伝性） 、 および脳 と脊髄の白質に異常のある疾患、 例えば脊髄損傷、 脳血管障害後遺症、 中毒性脳 障害、 ビンスワンガー型痴呆などの治療薬としての可能性も考えられる。 本発明者らは先に下記一般式 ( 1) 記載の化合物が P PAR活性化作用を有す る旨の特許出願を行っている。
(国際公開第 0 2/ 1 4 2 9 1号パンフレツト （特許文献 1) ) 。
ところで P PAR (ペルォキシソーム増殖剤応答性受容体： p e r o X i s o me p r o l i f e r a t o r a c t i v a t e d r e c e p t o r ) は ィッセマン （ I s s e ma n) らにより同定された核内受容体で （N a t u r e , 3 4 7 , p 6 4 5 - 6 5 0 , 1 9 9 0 (非特許文献 2 ) ) 、 これまで P P AR a s P P AR 0及ぴ P PAR δの 3種のサプ · タイプの存在が確認されている。 (P r o c . N a t l . A c a d . S c i . U S A, 9 1， 7 3 3 5 ~ 7 3 5 9， 1 9 9 4 (非特許文献 3 ) ) 。
このうちフイブラート系薬剤は P P AR αに対しリガンド効果を有し、 臨床で は強い血清 T G (トリグリセリ ド） の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物 （T r o g 1 i t a z o n e , R o s l g l i t a z o n e , P i o g l ι t a z o n e ) は、 P PAR γのリガンドとして知られている。
一方、 P P AR δ活性化作用を有する薬物としては、 GW— 2 4 3 3 (G 1 a o W e l l c o m e ) 、 L— 1 6 5 0 4 1 (M e r c k ) 、 YM— 1 6 6 3 8 (山之内製薬） 等が知られている。
GW- 2 4 3 3はァテローム硬化症の予防及び治療薬としての使用が国際公開 第 9 2 / 1 0 4 6 8号パンフレッ ト (特許文献 2 ) に記載され、 L - 1 6 5 0 4 1は糖尿病治療剤ゃ抗肥満薬としての使用が国際公開第 9 7/ 2 8 1 1 5号パン フレッ ト (特許文献 3 ) に記載され、 そして YM— 1 6 6 3 8については国際公 開第 9 9Z04 8 1 5号パンフレッ ト （特許文献 4 ) に血清コレステロール低下 作用、 L D L _コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされている。 更に最近、 P P AR δのリガンドは抗ガン剤ゃ抗炎症剤としての応用を促す報 告 （J B C, 2 7 2 ( 6 ) , ρ 3 4 0 6 — 3 4 1 0， 1 9 9 7 (非特許文献 4 ) . C e l l , 9 9 , p 3 3 5 - 3 4 5 , 1 9 9 9 (非特許文献 5 ) ) がなされて いる。
また、 本発明者らも前記特許文献 1以外にも P P A R δ活性化作用を含む Ρ Ρ A R活性化作用を有する化合物に関する特許出願を行ってい'る。
国際公開第 0 1 7 9 1 9 7号パンフレツト （特許文献 5 ) 。
国際公開第 0 2 /4 6 1 5 4号パンフレッ ト （特許文献 6 ) 。
国際公開第 0 2 /4 6 1 7 6号パンフレッ ト （特許文献 7) 。
国際公開第 0 2 / 7 6 9 5 7号パンフレツト （特許文献 8 ) 。
国際公開第 0 3 / 1 6 2 9 1号パンフレツ ト （特許文献 9 ) 。 国際公開第 0 3Z3 349 3号パンフレツ ト （特許文献 1 0) 。 しかしながら、 これらの何れの文献にも P PARァゴニストがオリゴデンドロ サイ ト分化促進作用を有する旨の記載はない。 一方、 J N e u r o s c i R e s , 5 1 , 5 6 3 - 5 7 3, 1 9 9 8 ( 非特許文献 6) には未成熟なオリゴデンドロサイ トが P P AR δを強く発現して いることが記載されいる。 同じくこの文献は P PARのァクチベータ一であるチ ァゾリジン誘導体 C P— 6 8 72 2 (P f i z e r ) によりその未成熟なオリゴ デンドロサイ トは低濃度側で細胞数が増加し、 高濃度側では分化が促進されるこ とを報告している。 なおこの文献には、 この作用が P PARのどのサブタイプに よるものか記載されていない。 —方、 他の研究報告から C P— 68 7 2 2は P P AR γァゴニストであることが確認されており、 従って、 この文献からは P P A R δァゴニストがオリゴデンドロサイ トの分化促進作用を有することは不明であ る
また、 G l i a , 3 3， p l 9 1— 204, 200 1 (非特許文献 7 ) には P PAR δ選択的ァゴニスト L— 1 6 5 04 1がオリゴデンドロサイ トの分化を促 進すると報告している。 この文献では、 L一 1 6 5 04 1を P PAR S選択的ァ ゴニス トの t ο ο 1の一つとして用い、 その分化作用は P PAR S活性化作用に よると結論づけている。 さらにこの文献は、 P P AR δァゴニス トの脱髄性疾患 やミエリン障害性疾患の治療薬としての可能性についても言及している。 しかし ながら薬物の構造が僅かに異なるだけで、 薬理作用が大きく異なることはよくあ ることで、 事実この非特許文献 7には P PAR yのァゴニス トとして AD— 5 0 7 5が比較化合物として挙げらており、 この AD— 50 7 5はオリゴデンドロサ ィ トの分化促進作用を有しない旨の報告をなしているが、 これは前記の非特許文 献 6記載の C P— 6 8 722 (P PAR γァゴニス ト） がオリゴデンドロサイ ト の分化促進作用を有する旨の報告と相違する。 従ってオリゴデンドロサイ トの分 化促進作用を有するか否かは、 実際、 薬理実験を行いその効果を確認して判断さ れるべきものである。 以上これらの先行技術文献をもってしても必ずしも P PARァゴニス トがオリ ゴデンドロサイ トの分化促進作用を有するとは必ずしも言えない。
このような背景の下、 我々は胎児ラット脳の初代オリゴデンドロサイ ト前駆細 胞を用いオリゴデンドロサイ トの分化促進作用を試験したところ、 下記一般式 （ 1) 、 （2) 、 （3) 及び （4) 記載の薬物が強力なオリゴデンドロサイ トの分 化促進作用を有することを見いだし、 本発明を完成した。
なお、 第 1 23回日本薬理学会年会 （NO. 27 [P I] 1 1— 284, 20
03年 3月長崎） において、 本発明者らは、 2— [4- [3— [2— （4一トリ フルォロメチノレ） フエ二ルー 4—イソプロピル一 5—チアゾリル] プロピオニル
1 一 2—メチルフエノキシ] - 2—メチルプロピオン酸 (後記参考例 2) がオリ ゴデンドサイ ト分化促進作用を有することを発表している。
[発明の開示]
本発明の目的はオリゴデンドロサイ ト分化促進作用を有し、 多発性硬化症など の脱髄性疾患治療剤として使用できる薬物を提供することにある。 即ち、 本発明は下記の一般式 （1) 、 (2) 、 若しくは （ 3 ) で表される化合 物又はその塩を有効成分として含有するオリゴデンドロサイ ト分化促進剤に関す
一般式 （1) の化合物
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1及び R2はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜8のァルケ二 ル基、 炭素数 2〜8のアルキニル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 3〜7員 環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 置換基を有して いても良いァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素数 6〜 1 0で、 アルキル部 分の炭素数 1〜4) 、 又は置換基を有していても良いァリール基若しくは複素環 基を表し、 Aは酸素原子、 硫黄原子、 又は NR5 (R5は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 ） を表し、 X1及び X2はそれぞれ独立して結合手、 酸素 原子、 S (O) p (pは 0〜 2の整数を表す。 ） 、· C (=0) 、 C (=N-OR6 ) (R6は水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基を表す。 ） 、 C (=θ) NH 、 NHC ( = 0) 、 S 02NH、 NHS 02, CH (OR7) (R7は水素原子又は 炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 ) 、 CH=CH、 又は C≡Cを表し、 Yは置 換基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖を表し、 Zは酸素原子又は 硫黄原子を表し、 R3及び R4はそれぞれ独立して置換基を有していても良い炭素 数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして R8は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキ ノレ基を表す。 )
—般式 （2) の化合物
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子 で置換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 2〜8のアルケニル基、 炭素 数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子、 炭素数 2〜 7のァシル基、 ベンゾィル 基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 フ ニル基若しくはピリジル基から選ばれる 基又は原子を有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 チェニル 基、 フリル基、 キノリル基若しくはベンゾチェ-ル基を表し、 R 2は炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 3 ~ 7員環のシクロアル キル基若しくは 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜8のアル キル基、 又は置換基として炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換され た炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2 〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子、 炭素数 2〜 7のァシル基、 ベンゾィノレ基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 フ ニル基若しくはピリジル基から選ばれる基又 は原子を有していても良いフエニル基、 ナフチル基若しくはピリジル基で置換さ れた炭素数 1〜6個のアルキル基を表し、 Aは酸素原子、 硫黄原子、 又は N R 9 を表し、 ここで R 9 は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 Xは置換 基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基又は水酸基か ら選ばれる基を有していても良く、 そして 2重結合を含んでいても良い炭素数 1 〜 8のアルキレン鎖を表し、 Yは C ( = 0 ) 、 C ( = N— O R 1 o ) 、 C H ( O R 1 1 ) 、 C H = C H、 C≡ C又は C ( = C H 2 ) を表し、 ここで R 1 。 、 R 1 1 は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 R 3 、 R 4 及び R 5 は水素 原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基 、 ハロゲン原子、 炭素数 2〜 7のァシル基、 ベンゾィル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 フエ二ル基又はピリジル基を表し、 Bは C H又は窒素原子を表し、 Z は酸素原子又は硫黄原子を表し、 R 6 及び R 7 は水素原子、 炭素数 1〜8のアル キル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして R 8 は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 但し、 R 3 、 R 4 及び R 5 の少なく とも一つは水素原子ではない。 ） 一般式 （3) の化合物
Figure imgf000009_0001
(式中、 Aは 0、 S又は NR7 を表し、
ここで、 R7 は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
B 1 は CW又は Nを表し、
ここで、 Wは水素原子又は結合手を表し、
B 2 は O, S又は NR8 を表し、
ここで、 R 8 は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
X1及ぴ X2は 0、 S、 NH、 NHC (=0) 、 C (=0) 、 C (=N— OR9
) 、 C H (OR 1 0 ) 、 C = C、 C≡C、 又は結合手を表し、
ここで、 R9及ぴ R1Qは水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
Yは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基又は 1〜 3個のハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜 8のアルキル基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレ ン鎖を表し、
Zは NH、 O又は Sを表し、
R 1 は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 フエ二ル基、 ピリジル基、 若.しくはハロゲン原子から選ばれ る基若しくは原子を有していても良いァリール基又は環形成原子として 1〜3個 の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原 子からなる 5〜8員環の複素環基 （さらにこの複素環にはベンゼン環が縮合して いても良い） を表し、 . R 2 は炭素数 2〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3 ~ 7のシクロアルキル基、 炭素数 2〜8のアル ケニル基、 若しくは炭素数 2〜8のアルキニル基、 又は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜8のアルキル基、 水酸基、 ュトロ基、 アミノ基、 フエニル基、 ピリジル基、 若しくはハロゲン原子から選ばれる基若しくは原子を有していても 良いァリール基で置換されたアルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4 ) 若し くは 5〜8員環の複素環で置換されたアルキル基 （複素環は環形成原子として 1 〜3個の窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素 原子からなり、 そしてアルキル部分の炭素数は 1〜4 ) を表し、
R 3 はハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭 素数 2〜 8のアルケニル基、 又は炭素数 2〜 8のアルキニル基を表し、
R 4 及び R 5 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
そして、 R 6 は水素原子、 ァミノ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はアル力リ金属を表す。
但し、 Z及び R 3 はベンゼン環と結合し、 X 2 はベンゼン環とは結合していな い。 ) また、 本発明は上記一般式 （1 ) 、 （2 ) 、 若しくは （3 ) で表される化合物 又はその塩を有効成分として含有する脱髄性疾患治療剤に関する。
また、 本発明は上記一般式 ( 1 ) 、 ( 2 ) 、 若しくは ( 3 ) で表される化合物 又はその塩を有効成分として含有する多発性硬化症治療剤に関する。
また、 本発明は上記一般式 （2 ) 若しくは ( 3 ) で表される化合物又はその塩 を有効成分として含有するオリゴデンドロサイ ト分化促進剤に関する。
また、 本発明は上記一般式 （2 ) 若しくは （3 ) で表される化合物又はその塩 を有効成分として含有する脱髄性疾患治療剤に関する。
また、 本発明は上記一般式 （2 ) 若しくは （3 ) で表される化合物又はその塩 を有効成分として含有する多発性硬化症治療剤に関する。 また、 本発明は下記一般式 （4) で表される化合物又はその塩を有効成分とし て含有するオリゴデンドロサイ ト分化促進剤に関する。 一般式 （4) の化合物
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1及び R2はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素 原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハ口 ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルケニル 基、 炭素原子数 2 ~ 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシク口アルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル 基、 置換基を有していても良い炭素原子数 6〜 1 0のァリール基、 置換基を有し ていても良いァリールアルキル基 (ァリール部分の炭素原子数 6〜 1 0で、 アル キル部分の炭素原子数 1〜8) 、 置換基を有していても良い複素環基、 又は置換 基を有していても良い複素環アルキル基 (アルキル部分の炭素原子数 1〜 8 ) を 表し、
Aは酸素原子、 硫黄原子又は一 NR 3 一を表し、 ここで、 R 3 は水素原子又は炭 素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、
X及び Zはそれぞれ独立に一 C ( = 0) 一、 一 C ( = 0) NH—、 一 C ( = N- OR4 ) ―、 -CH (OR5 ) ―, — NH (C =〇） 一、 — NHS〇2 —、 一 S O 2 NH—、 — CH-CH—、 一Cョ C一、 又は結合手を表し、 ここで、 R4 及 ぴ R 5 は水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして Yは炭素原子数 1〜8のアルキレン鎖を表す。 ） また、 本発明は上記一般式 （4) で表される化合物又はその塩を有効成分とし て含有する脱髄性疾患治療剤に関する。
また、 本発明は上記一般式 （4) で表される化合物又はその塩を有効成分とし て含有する多発性硬化症治療剤に関する。
また、 本発明は選択的な P PAR δァゴニストを有効成分として含有するオリ ゴデンドロサイ ト分化促進剤に関する。
また、 本発明は選択的な P PAR δァゴニストを有効成分として含有する脱髄 性疾患治療剤に関する。
さらにまた、 本発明は選択的な P PAR δァゴニストを有効成分として含有す る多発性硬化症治療剤に関する。 次に本発明を詳細に説明する。
Α. 上記一般式 ( 1) で表される化合物
まず上記一般式 ( 1) で表される化合物について説明する。
上記一般式 （1) で表される化合物のうち、 次の一般式 ( I I ) で表されるォ キサゾール誘導体が本発明の有効成分として好ましい。
Figure imgf000012_0001
(式中、 R11及び R12はそれぞれ独立して炭素数 1~8のアルキル基、 1〜 3 個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のアル ケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基 としてハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8のアルキル基 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコ キシ基、 フエニル基、 ベンジル基、 フエニルォキシ基、 ベンゾィル基若しくはピ リジル基から選ばれる基若しくは原子を有していても良いフエニルアルキル基 （ アルキル部分の炭素数 1〜4) 、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 チェ二 ル基、 フリル基、 キノ リル基、 ベンゾフラニル基若しくはベンゾチェ二ル基を表 し、 X11及び X12はそれぞれ独立して結合手、 S (O) q (qは 0〜 2の整数を 表す。 ） 、 C (=0) 、 C ( = N-OR16) (R16は水素原子又は炭素数 1〜8 のアルキル基を表す。 ) 、 C (= O) NH、 NHC (=0) 、 S02NH、 NH S02, CH (OR17) (R17は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す 。 ） 、 CH=CH、 又は C三 Cを表し、 Y1は置換基として炭素数 1〜 8のアル キル基若しくは炭素数 1〜 8のアルコキシ基を有していても良い炭素数 1〜 8の アルキレン鎖を表し、 Z1は酸素原子又は硫黄原子を表し、 そして R13及び R14 はそれぞれ独立して置換基としてハロゲン原子又は炭素数 1〜 8のアルコキシ基 を有していても良い炭素数 1〜8のアルキル基を表す。 ) 更に上記一般式 ( 1) で表される化合物のうち、 次の一般式 (III) で表され るチアゾール誘導体が本発明の有効成分として好ましい。
Figure imgf000013_0001
(式中、 R21及ぴ R22はそれぞれ独立して炭素数 1 ~8のアルキル基、 1〜3個 のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァルケ ニル基、 炭素数 2〜8のアルキニル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 3〜7 員環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基と してハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8 のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキ シ基、 フエニル基、 ベンジル基、 フエニルォキシ基、 ベンゾィル基若しくはピリ ジル基から選ばれる基若しくは原子を有していても良いフ -ルアルキル基 （ァ ルキル部分の炭素数 1〜 4 ) 、 フエ二ノレ基、 ナフチル基、 ピリジル基、 チェ-ル 基、 フリル基、 キノリル基、 ベンゾフラエル基若しくはべンゾチェ-ル基を表し 、 X 21及び X 22はそれぞれ独立して結合手、 S (O) r (rは 0〜2の整数を表す 。 ） 、 C ( = 0) 、 C ( = N— OR26) (R26は水素原子又は炭素数 1〜8のァ ルキル基を表す。 ) 、 C (=θ) NH、 NHC (=O) 、 S02NH、 N H S O 2 , CH (OR27) (R27は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 ) 、 CH=CH、 又は C≡Cを表し、 Y2は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基 若しくは炭素数 1〜 8のアルコキシ基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキ レン鎖を表し、 Z 2は酸素原子又は硫黄原子を表し、 そして R23及び R24はそれ ぞれ独立して置換基としてハロゲン原子又は炭素数 1〜8のアルコキシ基を有し ていても良い炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 )
次に上記一般式 (1) における記号の説明をする。
上記一般式 （1 ) において、 R\ R2、 R5、 R6、 R7及び R8の炭素数 1〜 8 のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブ チル基、 i—ブチル基、 t一プチル基、 又はペンチル基が挙げられる。
R1及び R 2のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては 1 〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換さ れたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 または t— ブチル基が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2— クロ口ェチル基、 2—プロモェチル基、 2—フルォロェチル基等が挙げられる。
R 1及び R 2の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、 ビュル基、 ァリル基が挙 げられる。
R 1及ぴ R 2の炭素数 2〜 8のアルキニル基としては、 プロパルギル基が挙げら れる。
R 1及び R 2の 3〜 7員環のシクロアルキル基としては、 シクロへキシル基、 シ クロペンチル基等が挙げられる。
R 1及び R 2の 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアル キル基としては、 シク口へキシルメチル基、 シク口ペンチルメチル基等が挙げら れる。
R 1及び R 2の置換基を有していても良いァリールアルキル基 （ァリール部分の 炭素数 6〜 1 0で、 アルキル部分の炭素数 1〜 4 ) としては、 置換基として、 ハロゲン原子 (フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等） 、 水酸基、 二トロ基、 アミ ノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基 (メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 i —プロ ピル基、 ブチル基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基等) 、 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基 (トリフルォロメチル基、 トリフルォロ ェチル基等） 、 炭素数 1〜8のアルコキシ基 （メ トキシ基、 エトキシ基等） 、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基 （ 2—クロロェ トキシ等） 、 フエニル基、 ベンジル基、 フエニルォキシ基、 ベンゾィル基若しく はピリジル基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエエル基又はナフチ ルにより置換された炭素数 1〜4のアルキル基が挙げられ、 好ましくは炭素数 1 〜 6のアルキル基 (メチル基、 ェチル基、 プロピル基等) 、 炭素数 1〜 6のアル コキシ基 （メ トキシ基、 エトキシ基） 又はハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子 、 臭素原子） 等の置換基を有していても良いフエニル基で置換されたメチル基、 ェチル基が挙げられ、 さらに好ましくはべンジル基、 ベンズヒ ドリル基、 フエネ チル基等が挙げられる。 R 1及ぴ R 2の置換基を有していても良いァリール基としては、 ハロゲン原子 （ フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子） 、 水酸基、 エトロ基、 アミノ基、 置換アミノ 基 （ジメチルァミノ基） 、 炭素数 1〜8のアルキル基 （メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 i 一プロピル基、 プチル基、 i 一プチル基、 t 一プチル基） 、 1〜3 個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基 （トリフルォロメチル 基、 トリフルォロェチル基） 、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 （メ トキシ基、 エト キシ基） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基 （ 2—クロ口エトキシ等） 、 ァシル基 （ァセチル基、 ベンゾィル基） 、 カルポキシ ル基、 フエニル基、 ベンジル基、 フエニルォキシ基若しくはピリジル基等の置換 基を有していても良いフエニル基又はナフチル基が挙げられ、 好ましくはフエ二 ノレ基、 2 _クロ口フエ二ノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2， 3—ジクロロフエ二ノレ基、 2， 4—ジク口口フエニル基、 2 , 6—ジクロ ロ フエ二ノレ基、 2—フノレオロフェニノレ基、 2— ト リ フノレオロメチ /レフェニノレ基、 4 一クロ口一 2—ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 2—メチノレフェニノレ基、 4一プチルフェ ニル基又はナフチル基が挙げられる。
R 1及ぴ R 2の置換基を有していても良い複素環基としては、 環形成原子として 1〜 3個の窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭 素原子からなるピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基等の 5〜8員 環の複素環基又はかかる複素環とベンゼン環が縮合したキノリル基、 ベンゾフラ 二ル基又はベンゾチェ二ル基等が挙げられる。
これらの複素環基は、 上記の R 1及び R 2の置換基を有していても良いァリール 基が有していても良い置換基と同様な置換基で置換されていても良い。
Yは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基 （メチル基、 ェチル基、 プロピル 基等） 又は炭素数 1〜 8のアルコキシ基 （メ トキシ基、 エトキシ基） を有してい ても良い炭素数 1〜8のアルキレン鎖であり、 好ましくは炭素数 1〜 6のアルキ レン鎖が挙げられ、 更に好ましくはメチレン、 エチレン、 プロピレンが挙げられ る。 R 3及び R 4の置換基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 置換基としてハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等） 又は炭素数 1 〜8のアルコキシ基 （メ トキシ基、 エトキシ基等） を有していても良い炭素数 1 〜 8のアルキル基が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基が挙 げられる。 次に上記一般式 （ I I ) における記号の説明をする。
上記一般式 （ I I ) において、 11、 R12、 R16及ぴ R17の炭素数 1〜8のァ ルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル 基、 i 一ブチル基、 t一ブチル基、 又はペンチル基が挙げられる。
R11及び R12の 1〜 3のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基 としては 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子に より置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 または t一ブチル基が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチ ル基、 2—クロ口ェチル '基、 2—プロモェチル基、 2—フルォロェチル基等が挙 げられる。
R11及び R 12の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、 ビエル基、 ァリル基が 挙げられる。
R 11及ぴ R 12の炭素数 2〜 8のァルキニル基としては、 プロパルギル基が挙げ られる。
R11及ぴ R12の 3〜 7員環のシク口アルキル基としては、 シク口へキシル基、 シク口ペンチル基等が挙げられる。
R11及び R12の 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のァ ルキル基としては、 シク口へキシルメチル基、 シク口ペンチルメチル基等が挙げ られる。 また R11及び R12がフエニルアルキル基 （アルキル部分の炭素数 1〜4) 、 フ ェエル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリ/レ基、 ベン ゾフラエル基若しくはベンゾチェニル基の場合、 これらのフエニル基、 ナフチル 基又は複素環基は置換基としてハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 等） 、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜8のアルキル基 （メチル基、 ェ チル基、 プロピル基等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8の アルキル基 （トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基等） 、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基 （メ トキシ基、 エトキシ基等） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜8のアルコキシ基 （2—クロ口エトキシ基等） 、 フエエル基、 ベンジル基、 フエニルォキシ基、 ベンゾィル基若しくはピリジル基から選ばれる 基若しくは原子を有していても良い。 ここでフエニルアルキル基 (アルキル部分 の炭素数 1〜4) としては、 ベンジル基、 ベンズヒ ドリル基又はフエネチル基等 が挙げられる。
Y1は置換基として炭素数 1 ~ 8のアルキル基 (メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基等） 若しくは炭素数 1〜 8のアルコキシ基 (メ トキシ基、 エトキシ基) を有 していても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖であり、 好ましく は炭素数 1〜 6の アルキレン鎖が挙げられ、 更に好ましくはメチレン、 エチレン、 プロピレンが挙 げられる。
R 13及び R 14は置換基としてハロゲン原子 (フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 等） 又は炭素数 1〜 8のアルコキシ基 (メ トキシ基、 ェトキシ基) を有していて も良い炭素数 1〜 8のアルキル基が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基が挙げられる。 次に上記一般式 (III) における記号の説明をする。
一般式 （III) における R 2 1 ， R2 2 , R2 3 ， R
び Y2 は、 それぞれ上記一般式 （ I I ) の R1 1 , R1
1 6 ， R1 7 及び Y1 と同様なものが挙げられる。
(1 ) 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （ I I ) で表されるォキサゾー ル誘導体で、 X11が結合手であるォキサゾール誘導体又はその塩が好ましい
(2)また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （ I I ) で表されるォキサ ゾール誘導体又は上記 （1) で、 X12が結合手、 C (=0) 、 C ( = N-OH) 、 C ( = θ) NH、 NHC ( = θ) , CH (OH) 又は C H = C Hであるォキサ ゾール誘導体又はその塩が好ましい。
(3) また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （ I I ) で表されるォキ サゾール誘導体又は上記 （1) 若しくは （2) で、 R11が置換基としてハロゲン 原子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜3個のハ ロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ 基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 8のアルコキシ基、 フエ二 ル基、 ベンジル基、 フエエルォキシ基、 ベンゾィル基若しくはピリジル基から選 ばれる基若しくは原子を有していても良いフエ-ル基、 ナフチル基、 ピリジル基 、 チェニル基、 フリル基、 キノリル基、 ベンゾフラ二ル基若しくはべンゾチェ二 ル基であるォキサゾール誘導体又はその塩が好ましい。
(4) また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 ( I I ) で表されるォキ サゾール誘導体又は上記 (1) 若しくは (2) で、 R11がフエニル基、 2—クロ 口フエニル基、 3—クロ口フエ二/レ基、 4一クロ口フエ二ノレ基、 2 , 3—ジクロ 口フエニル基、 2 , 4—ジク口口フエ二ノレ基、 2 , 6—ジクロ ロフエ二ノレ基、 2 ーフノレオ口フエ二ノレ基、 2— ト リフノレオロメチノレフェニノレ基、 4一クロロー 2— ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 2—メチ /レフェニノレ基、 4—ブチノレフエ二ノレ基又はナフ チル基であるォキサゾール誘導体又はその塩が好ましい。
(5) また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （ I I ) で表されるォキ サゾール誘導体又は上記 （1 ) 〜 （4) で、 R12が炭素数 1〜 8のアルキル基又 は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基であるォキサ ゾール誘導体又はその塩が好ましい。 (6) また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （ I I ) で表されるォキ サゾール誘導体又は上記 （1) 〜 （5) で、 R11の置換位置がォキサゾール環の 2位であるォキサゾール誘導体又はその塩が好ましい。
(7) また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （III) で表されるチア ゾール誘導体で、 X21が結合手であるチアゾール誘導体又はその塩が好ましい。
(8)また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （III) で表されるチアゾ ール誘導体又は上記 (7) で、 X22が結合手、 C ( = 0) 、 C ( = N— OH) 、 C (=0) NH、 NHC (=θ) , C H (OH) 又は C H = C Hであるチアゾー ル誘導体又はその塩が好ましい。
(9) また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 (III) で表されるチア ゾール誘導体又は上記 (7) 若しくは (8) で、 R21が置換基としてハロゲン原 子、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロ ゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 フエニル 基、 ベンジル基、 フエニルォキシ基、 ベンゾィル基若しくはピリジル基から選ば れる基若しくは原子を有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリノレ基、 キノ リル基、 ベンゾフラ二ノレ基若しくはべンゾチェ二ノレ 基であるチアゾール誘導体又はその塩が好ましい。
(1 0) また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （III) で表されるチ ァゾール誘導体又は上記 （7) 若しくは （8) で、 R21がフエニル基、 2—クロ 口フエエノレ基、 3—クロ口フエ二ノレ基、 4—クロ口フエ二ノレ基、 2 , 3—ジクロ 口フエ二ノレ基、 2, 4—ジクロ口フエ二ノレ基、 2， 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 2 ーフノレ才ロフエ二ノレ基、 2— トリフノレ才ロメチノレフェニノレ基、 4一クロロー 2— ヒ ドロキシフエ二ノレ基、 2—メチノレフエ二ノレ基、 4ーブチノレフエ二ノレ基又はナフ チル基であるチアゾール誘導体又はその塩が好ましい。
(1 1) また、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （ΠΙ) で表されるチ ァゾール誘導体又は上記 （7) 〜 （1 0) で、 ' R22が炭素数 1〜 8のアルキル基 又は 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基であるチア ゾール誘導体又はその塩が好ましい。
(1 2) 更にまた、 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （III) で表され るチアゾール誘導体又は上記 （7) 〜 （ 1 1) で、 R21の置換位置がチアゾール 環の 2位であるチアゾール誘導体又はその塩が好ましい。 上記一般式 (1 ) で表される本発明の有効成分にはシス、 トランスの幾何異性 体や光学異性体等も存在する場合もあるが、 これらの異性体も本発明に含まれる 更にまた、 本発明の有効成分としては、 ナトリウム塩、 力リゥム塩等のアル力 リ金属塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
B. 一般式 （2) で表される化合
次に上記一般式 (2) で表される化合物について説明する。
上記一般式 (2) で、 炭素数 1〜 8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 i一プチル基、 t一ブチル基、 又 はペンチル基が挙げられる。
ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基としては 1〜 3個のフッ 素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基 、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 または t一プチル基が挙 げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2—クロ口ェチル 基、 2—ブロモェチル基、 2—フルォロェチル基等が挙げられる。
炭素数 1〜8のアルコキシ基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ 基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 又はぺ ンチルォキシ基が挙げられる。
ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基としては 1〜 3個のフ ッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメ トキ シ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 または t— ブトキシ基が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメ トキシ基、 クロロメ トキシ基 、 2—クロ口エトキシ基、 2—プロモェトキシ基、 2—フルォロエトキシ基等が 挙げられる。
炭素数 2〜 8のァルケ-ル基としては、 ビュル基、 ァリル基が挙げられる。 炭素数 2〜 8のアルキニル基としては、 プロパルギル基が挙げられる。
3〜 7員環のシク口アルキル基としては、 シク口へキシル基、 シクロペンチル 基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子又は臭素原子等が挙げられる。 炭素数 2〜 7のァシル基としては、 ァセチル基、 プロピオニル基等が挙げられ る。
3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基として は、 シク口へキシルメチル基、 シク口ペンチルメチル基等が挙げられる。
( 1 ) 本発明の有効成分としては、 R 1が置換基として炭素数 1〜8のアルキ ル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のァ ノレコキシ基、 炭素数 2〜 8のァルケ二ノレ基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロ ゲン原子、 炭素数 2〜 7のァシル基、 ベンゾィル基、 水酸基、 ニトロ基、 ァミノ 基、 フエ-ル基若しくはピリジル基から選ばれる基又は原子を有していても良い フエニル基である上記一般式 ( 2 ) の化合物又はその塩が好ましい。
( 2 ) 本発明の有効成分としては、 R 2が炭素数 2〜 8のアルキル基である上 記一般式 （2 ) 、 若しくは上記 （ 1 ) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
( 3 ) 本発明の有効成分としては、 R 1 の置換位置が 2位である上記一般式 （ 2 ) 、 若しくは上記 （ 1 ) 又は （2 ) 記載の化合物、 又はその塩が好ましい。
( R 1 の置換位置が 2位の場合は、 R 2 の置換位置が 4位で、 そして— X— Y —の置換位置が 5位の場合と R 2 の置換位置が 5位で、 —X— Y—の置換位置が 4位の場合がある。 ）
(4) 本発明の有効成分としては、 Aが酸素原子若しくは硫黄原子である上記 一般式 （2) 、 若しくは上記 （1) 〜 （3) 記載の化合物又はその塩が好ましい
(5) 本発明の有効成分としては、 Xが炭素数 1〜8のアルキレン鎖である上 記一般式 （2) 、 若しくは上記 （1) 〜 （4) 記載の化合物又はその塩が好まし い。
(6) 本発明の有効成分としては、 Yが C (=θ) である上記一般式 （2) 、 若しくは上記 （1 ) 〜 （5) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
(7) 本発明の有効成分としては、 R3 ， R4 及び R5 が水素原子、 炭素数 1 〜 8のアルキル基若しくはハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基 である上記一般式 （2) 、 若しくは上記 （1) 〜 （6) 記載の化合物又はその塩 が好ましい。
(8) 本発明の有効成分としては、 Bが CHである上記一般式 (2) 、 若しく は上記 （1 ) ~ (7) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
(9) 本発明の有効成分としては、 Zが酸素原子である上記一般式 (2) 、 若 しくは上記 （1) 〜 （8) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
(1 0) 本発明の有効成分としては、 R6 及び R7 が水素原子又は炭素数 1〜 4のアルキル基である上記一般式 (2) 、 若しくは上記 ( 1) 〜 (9) 記載の化 合物又はその塩が好ましい。
(1 1) 本発明の有効成分としては、 R8 が水素原子である上記一般式 (2) 、 若しくは上記 ( 1) 〜 (1 0) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
( 1 2) 本発明の有効成分としては、 R1が置換基として炭素数 1〜8のアル キル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8の アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子、 炭素数 2 〜 7のァシル基、 ベンゾィル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 フエニル基若し くはピリジル基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエニル基又はナフ チル基で、 R2が炭素数 2〜 8のアルキル基で、 Aが酸素原子又は硫黄原子で、 Xが置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基を有していても良く、 そして 2重結 合を含んでいても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖で、 Yが C (=θ) 、 CH = CH又は C (=CH2 ) で、 R3 ， R4 及び R5 が水素原子、 炭素数 1〜8のァ ルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8 のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素 数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子、 炭素数 2〜 7のァシル基、 ベンゾィル基、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 フエ二ル基又 はピリジル基で、 Bが CHで、 Zが酸素原子又は硫黄原子で、 R6 及び R7 が水 素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基で、 そして R8 が水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基である上記一般式 (2) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
( 1 3) 本発明の有効成分としては Xが炭素数 1〜 8のアルキレン鎖である上 記 （1 2) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
( 1 4) 本発明の有効成分としては、 R 1 の置換位置が 2である上記 ( 1 2) 又は ( 1 3) 記载の化合物又はその塩が好ましい。
( 1 5) 本発明の有効成分としては、 R8 が水素原子である上記 ( 1 2) 〜 （ 1 4) 記載の化合物又はその塩が好ましい。
( 1 6) 本発明の有効成分としては、 R3 、 R 4 及ぴ R5 のうち、 水素原子以 外の置換基が一Z— CR6 R 7 C02 R8 に対しオルト位に置換している上記 ( 1 2) 〜 ( 1 5) 記載の化合物又はその塩が好ましい。 上記一般式 (2) で表される本発明の有効成分にはシス、 トランスの幾何異性 体や光学異性体等も存在する場合もあるが、 これらの異性体も本発明に含まれる 更にまた、 本発明の有効成分としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアル力 リ金属塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
C. 上記一般式 （3) で表される化合物
次に上記一般式 （3) で表される化合物について説明する 上記一般式 （3 ) において R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7、 R 8 、 R 9 及び R 1
°、 並びに Yのアルキレン鎖が有していても良い置換基、 R 1 のァリール基及ぴ 複素環基が有していても良い置換基及ぴ R 2 のァリール基で置換されたアルキル 基及び複素環で置換されたアルキル基が有していても良い置換基の炭素数 1〜 8 のアルキル基としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ノレ基、 i _プチノレ基、 t一プチノレ基、 ペンチノレ基又はへキシノレ基が挙げられる。
R 2 の炭素数 2〜 8のアルキル基としてはェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 プチル基、 i一ブチル基、 t一プチル基、 ペンチル基又はへキシル基が挙 げられる。
R 2 、 R 4 、 及び R 5 並びに Yのアルキレン鎖が有していても良い置換基、 R 1 のァリール基及び複素環基が有していても良い置換基及ぴ R 2 のァリール基で 置換されたアルキル基及び複素環で置換されたアルキル基が有していても良い置 換基の 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基としては 、 1〜 3個のフッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置 換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 または t一プチル基が挙げられ、 好ましくはトリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 2 _クロ口ェチル基、 2—プロモェチル基、 2 _フルォロェチル基等が挙げられ る。
R 2 及び R 3 の炭素数 2〜 8のアルケニル基としては、 ビュル基、 ァリル基が 挙げられる。
R 2 及び R 3 の炭素数 2〜 8のアルキニル基としてはプロパルギル基が挙げら れる。
R 3 のハロゲン原子としてはフッ素原子、 塩素原子または臭素原子等が挙げら れる。 .
R 2の炭素数 3〜 7のシク口アルキル基と してはシク口プロピル基、 シクロぺ ンチル基又はシク口へキシル基等が挙げられる。
R 1 のァリール基及び複素環基が有していても良い置換基及び R 2 のァリール 基で置換されたアルキル基及ぴ複素環で置換されたアルキル基が有していても良 い置換基の炭素数 1〜 8のアルコキシ基としてはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 i 一ブトキシ基、 t一ブトキシ基 ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられる。
R 1 のァリール基及ぴ R 2 のァリール基で置換されたアルキル基のァリール部 分としては、 フエニル基又はナフチル基が挙げられる。
R1の 5〜 8員環の複素環基及び R2の 5〜8員環の複素環で置換されたアルキ ル基の複素環部分としては、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 チアゾリル基 、 キノ リル基等が挙げられる。
さらに R1 の環形成原子として 1〜 3個の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原 子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなる 5〜 8員環の複素環基とベ ンゼン環が縮合した複素環基として、 キノリン環又はべンゾチェュル環が挙げら れる。
γの炭素素数 1〜 8のアルキレン鎖としては、 メチレン、 エチレンが挙げられ る。
R 3 は 1〜 3個の同一又は異なるものでも良い。
また R 6 のアミノ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基としては、 ピベリジ ノ基、 ピロリジノ基、 ジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基等のァミノ基で置 換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 iーブ チル基、 t一ブチル基、 ペンチル基又はへキシル基等が挙げられる。
(1) 本発明の有効成分としては、 上記一般式 (3) の化合物で、 R1 がォキサ ゾール環、 チアゾール環又はィミダゾール環の 2位に結合している化合物又はそ の塩が好ましい。
(2) 本発明の有効成分と しては、 上記一般式 ( 3) の化合物又は上記 (2) で、 B1が Nで、 B 2 が Oである化合物又はその塩が好ましい。
(3) 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （3) の化合物又は上記 （1 ) 、 (2) で R6 が水素原子である化合物又はその塩が好ましい。
(4) 本発明の有効成分と しては、 上記一般式 （3) の化合物又は上記 （ 1 ) 〜 （3) で X2 が結合手である化合物又はその塩が好ましい。 (5) 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （3) の化合物又は上記 （1 ) 〜 （4) で X1 が結合手である化合物又はその塩が好ましい。
(6) 本発明の有効成分としては、 上記一般式 （3) の化合物又は上記 （1) 〜 （5) で R1 が置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアル コキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 水 酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 フエニル基、 ピリジル基、 若しくはハロゲン原子か ら選ばれる基若しくは原子を有するァリ一/'レ基である化合物又はその塩が好まし い。
(7) 本発明の有効成分としては、 上記一般式 (3) の化合物又は上記 (1) 〜 (6) で R2 が炭素数 2〜 8のアルキル基である化合物又はその塩が好ましい
(8) 本発明の有効成分としては、 上記一般式 (3) の化合物又は上記 (1 ) 〜 (7) で R 3 が炭素数 1〜 8のアルキル基又は炭素数 2〜 8のアルケニル基で ある化合物又はその塩が好ましい。 上記一般式 (3) で表される化合物は、 薬理学的に許容される塩であってもよ く、 R 6 が例えばナトリウム、 カリウム、 リチウム等のアル力リ金属塩が挙げら れる。
上記一般式 （4) の化合物
上記一般式 (4) で表される化合物のうち、 次の一般式 (IV) で表されるフ ニル酢酸誘導体が本発明の有効成分として好ましい。
Figure imgf000028_0001
(式中、 R11及び R12はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 水 酸基、 アミノ基、 炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキ シ基、 1.~ 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜8のアルキル基、 1 〜 3個のハ口ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子 数 2〜 8のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7 のシク口アルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシク口アルキル基で置換された炭素原 子数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基と してハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個 のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1 ~8のアルコキシ基、 炭素原子数 2 ~ 8のアルケニル基、 炭素原子数 2〜 8のアルキニル基、 炭素原子数 3〜 7のシク 口アルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシク口アルキル基で置換された炭素原子数 1 〜 8のアルキル基、 フエニル基若しくはピリジル基から選ばれる基又は原子を有 していても良いフエ二ノレ基、 ナフチノレ基、 ベンジ /レ基、 フエネチ /レ基、 ピリジ /レ 基、 チェニル基、 フリル基、 キノ リル基若しくはベンゾチェ二ル基を表し、
X1及ぴ Z1はそれぞれ独立に— C (=0) ―、 - C (=0) NH―、 一 C (= N-O R 1 4 ) 一、 - CH (OR 1 5 ) ―， -NH (C = 0) 一、 一 NHS02 一、 - S O a NH—、 一 CH = CH—、 一 C≡C一、 又は結合手を表し、 ここで 、 R14 及ぴ R1 5 は水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして Y1は炭素原子数 1~8のアルキレン鎖を表す。 ）
で表されるフエニル酢酸誘導体、 又はその塩が好ましい。 上記一般式 （4 ) における記号の説明をする。
上記一般式 （4 ) の I 1、 R 2のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子 又は臭素原子が挙げられる。 R R 2、 R 3 、 R 4及び R 5の炭素原子数 1〜8の アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 i一プチル基、 t一プチル基、 又はペンチル基等が挙げられる。 R 1及び R 2の炭素原子数 1〜8のアルコキシ基としてはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基、 i一プチルォキシ基、 t一ブチルォキシ基、 又はペンチルォキシ基等が挙げられる。
R 1及び R 2の 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキ ノレ基と しては、 クロロメチル基、 フルォロメチル基、 ブロモメチル基、 2—クロ ロェチノレ基、 2—フノレオロェチノレ基、 トリフノレオロメチノレ基等が挙げられ、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜8のアルコキシ基としては、 ク 口ロメ トキシ基、 フルォロメ トキシ基、 プロモメ トキシ基、 2—クロ口エトキシ 基、 2—フルォロェトキシ基、 トリフルォロメ トキシ基等が挙げられる。
R 1及び R 2の炭素原子数 2 ~ 8のアルケニル基としては、 ビュル基、 ァリル基 等が挙げられ、 炭素原子数 2〜 8のアルキニル基としては、 プロパルギル基等が 挙げられ、 炭素原子数 3〜 7のシク口アルキル基としては、 シク口へキシル基、 シクロペンチル基等が挙げられ、 炭素原子数 3〜 7のシク口アルキル基で置換さ れた炭素原子数 1〜 8のアルキル基としては、 シク口へキシルメチル基、 シクロ ペンチルメチル基等が挙げられる。
R 1及ぴ R 2の置換基を有していても良いァリール基において、 了リール基とし ては、 フエニル基、 ナフチル基が挙げられる。
置換基を有していても良いァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6 〜 1 0で、 アルキル部分の炭素原子数 1〜 8 ) において、 ァリールアルキル基と してはべンジル基、 フエネチル基等が挙げられる。
置換基を有していても良い複素環基において、 複素環としてはピリジル基、 チ ェニル基、 又はフリル基等の環形成原子として 1〜 4個の窒素原子、 酸素原子又 は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含む 5〜 7員環が挙げられ、 さらにかかる 複素環とベンゼン環が縮合したキノリル基、 ベンゾチェニル基が挙げられる。 置換基を有していても良い複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素原子数 1〜 8 ) において、 複素環としては前記の置換基を有していても良い複素環基で挙げ た複素環と同様なものが挙げられ、 アルキル部分の炭素原子数は 1〜 3が好まし い。
R 1及ぴ R 2の置換基を有していても良いァリール基、 置換基を有していても良 ぃァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6〜 1 0で、 アルキル部分の 炭素原子数 1〜8 ) 、 置換基を有していても良い複素環基及び置換基を有してい ても良い複素環アルキル基 (アルキル部分の炭素原子数 1〜 8 ) において、 ァリ ール基又は複素環基が有していても良い置換基としては、 塩素原子、 臭素原子若 しくはフッ素原子等のハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 メチルアミ ノ基若しくはェチルァミノ基等の炭素原子数 1〜 8のアルキルァミノ基、 ジメチ ルアミノ基等の炭素原子数 2〜 1 0のジアルキルアミノ基、 メチル基、 ェチル基 、 プロピル基、 i -プロピル基若しくはプチル基等の炭素原子数 1〜8のアルキ ル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 i -プロポキシ基若しくはプト キシ基等の炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 クロロメチル基、 フルォロメチル 基、 プロモメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—フルォロェチル基若しくはトリ フルォロメチル基等の 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8の アルキル基、 クロロメ トキシ基、 フルォロメ トキシ基、 プロモメ トキシ基、 2一 クロ口エトキシ基、 2—フルォロェトキシ基若しくはトリフルォロメ トキシ基等 の 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 ビニ ル基若しくはァリル基等の炭素原子数 2〜 8のァルケ-ル基、 プロパルギル基等 の炭素原子数 2〜 8のアルキニル基、 シク口へキシル基若しくはシク口ペンチル 基等の炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基、 シク口へキシルメチル基若しくは シク口ペンチルメチル基等の炭素原子数 3〜 7のシク口アルキル基で置換された 炭素原子数 1〜8のアルキル基、 フエニル基、 又はピリジル基等が挙げられる。 次に上記一般式 （I V ) における記号の説明をする 上記一般式 （I V ) において、 R 1 1及び R 1 2のハロゲン原子、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のァ ルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルコキシ 基、 炭素原子数 2〜 8のァルケ-ル基、 炭素原子数 2 ~ 8のアルキニル基、 炭素 原子数 3〜 7のシク口アルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシク口アルキル基で置換 された炭素原子数 1〜 8のアルキル基としては、 それぞれ上記一般式 （4 ) の R 1及び R 2で例示したハロゲン原子、 アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭 素原子数 1 ~ 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のァ ルコキシ基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキル 基で置換されたアルキル基と同じものが挙げられる。
上記一般式 ( I V ) において、 R 、 R 1 2、 R 1 4 及び R 1 5 の炭素原子数 1〜 8のアルキル基としては、 同じく R R 2、 R 3、 R 4及ぴ R 5で例示したアルキ ル基と同じものが挙げられる。 上記一般式 ( I V ) において、 R 1 1又は R 1 2がフエニル基、 ナフチル基、 ベン ジル基、 フエネチル基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリル基、 キノリル基又はべ ンゾチェニル基の場合、 これらの環は塩素原子、 臭素原子若しくはフッ素原子等 のハロゲン原子、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 メチルァミノ基若しくはェチル ァミノ基等の炭素原子数 1〜 8のアルキルァミノ基、 ジメチルァミノ基等の炭素 原子数 2〜 1 0のジアルキルアミノ基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 i - プロピル基若しくはブチル基等の炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 プロポキシ基、 i -プロボキシ基若しくはブトキシ基等の炭素原子 数 1〜 8のァノレコキシ基、 クロロメチル基、 フノレオロメチル基、 プロモメチノレ基 、 2—クロ口ェチル基、 2一フルォロェチル基若しくはトリフルォロメチル基等 の 1 ~ 3個のハロゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 クロ口 メ トキシ基、 フノレオロメ トキシ基、 プロモメ トキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2—フルォロェトキシ基若しくはトリフルォロメ トキシ基等の 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された炭素原子数 1〜8のアルコキシ基、 ビュル基若しくはァリル 基等の炭素原子数 2〜 8のアルケニル基、 プロパルギル基等の炭素原子数 2〜 8 のアルキニル基、 シク口へキシル基若しくはシク口ペンチル基等の炭素原子数 3 〜 7のシク口アルキル基、 シク口へキシルメチル基若しくはシク口ペンチルメチ ル基等の炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8の アルキル基、 フエニル基、 又はピリジル基等の置換基を有していても良い。
①また本発明化合物としては、 上記一般式（I V)で表されるフ ニル酢酸誘導 体のうち、 —X 1 - Y 1 - Z 1 一がフエニル酢酸の 3位又は 4位で結合している フエエル酢酸誘導体、 又はその塩が好ましい。
②また本発明化合物としては、 上記一般式（I V )で表されるフユニル酢酸誘導 体、 又は上記①記載のフエ-ル酢酸誘導体のうち、 X 1 が結合手で、 Z 1 が— C
( = o ) 一であるフエエル酢酸誘導体、 又はその塩が好ましい。
③また本発明化合物としては、 上記一般式（I V )で表されるフユエル酢酸誘導 体、 又は上記①若しくは②記載のフエニル酢酸誘導体のうち、 - X 1 - Y 1 一 Z 1 一がォキサゾール環の 4位で結合しているフエニル酢酸誘導体、 又はその塩が 好ましい。
④また本発明化合物としては、 上記一般式（I V)で表されるフユニル酢酸誘導 体、 又は上記①〜③の何れかに記載のフエニル酢酸誘導体のうち、 R 1 1 が置換 基として塩素原子、 フッ素原子、 水酸基、 炭秦原子数 1〜 5のアルキル基又は炭 素原子数 1〜 5のアルキル基から選ばれる基又は原子を有していても良いフエ二 ル基又はナフチル基で、 そのォキサゾール環への置換位置が 2位あるフエニル酢 酸誘導体、 又はその塩が好ましい。
⑤さらにまた本発明化合物としては、 上記一般式（I V)で表されるフ ニル酢 酸誘導体、 又は上記①〜④の何れかに記載のフエニル酢酸誘導体のうち、 R 1 2 が炭素原子数 3〜 6のアルキル基で、 そのォキサゾール環への置換位置が 5位で あるフエニル酢酸誘導体、 又はその塩が好ましい。 本発明化合物である上記一般式 （4) で表されるフ ニル酢酸誘導体若しくは 上記一般式 （IV) で表されるフエニル酢酸誘導体及びその塩は、 シス、 トラン スの幾何異性体や光学異性体等も存在する場合もあるが、 これらの異性体も本発 明に含まれる。
更にまた、 本発明化合物としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金 属塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。 上記一般式 （1) 、 （2) 、 （3) 及び （4) 記載の化合物は上述した特許文 献 1〜 1 0及び後記参考例 1〜 1 1を参考にして合成することができる。 次にオリゴデンドロサイ トの分化促進作用を有する薬物の代表化合物例を次に 示す。
A. 上記一般式 ( 1) で表される化合物
(1) 2— [4 - [3— [2— ( 2， 4ージクロ口フエニル) 一 5—イソプロ ピル一 4—ォキサゾリル] プロピオニル] フエノキシ] 一 2—メチルプロピオン 酸 -
(2) 2 - [4 - [ 3 - [4一イソプロピル一 2— （4一トリフルォロメチル ) フエニル— 5—チアゾリル] プロピオニル] フエノキシ] - 2 _メチルプロピ オン酸
B. 上記一般式 （2) で表される化合物
(3) 2 - [4 - [ 3 - [4—イソプロピル一 2 _ (4—トリフルォロメチル ) フエニル— 5—チアゾリル] プロピオエル] 一 2—メチルフエノキシ] - 2 - メチルプロピオン酸
(4) 2—ァリル一 4— [3— [4—イソプロピル一 2— (4—ト リ フルォロ メチル） 一フエ二ルー 5 _チアゾリル] プロピオニル] フエノキシ酢酸
(5) 4— [3— [4—イソプロピル一 2— (4— トリ フルォロメチル） フエ 二ルー 5—チアゾリル] プロぺ -ル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸
(6) 4 - [ 3 - [ 2 - ( 2 , 4ージクロ口フエニル） 一 5—イソプロピル一 4ーォキサゾリル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ酢酸
(7) 4_ [3— [2— ( 2—ヒ ドロキシー 4—クロ口フエニル） 一 5—イソ プロピル一 4ーォキサゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸
(8) 4— [3— [2— （2， 4—ジクロロフエ-ル） _ 5—イソプロピル一 4ーォキサゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエ二ルチオ酢酸
(9) 4— [ 3— [ 4一イソプロピル一 2― (4—トリフルォロメチル) フエ 二ルー 5—チアゾリル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ酢酸
(1 0) 4— [3— [2— （2, 4—ジクロ口フエ二ノレ） 一 5—イソプロピノレ 一 4—ォキサゾリル] - 1—メチレンプロピル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸
(1 1) 2— [4— [3— [2— (2， 4—ジクロロフエニル） 一 5 _イソプ 口ピル一 4ーォキサゾリル] 一 1—メチレンプロピノレ] 一 2—メチルフエノキシ ] 一 2—メチルプ口ピオン酸
(1 2) 4一 [ 3— [ 2— （ 2 , 4—ジクロロフエ二ノレ) 一 5—イソプロピノレ 一 4ーォキサゾリル] 一 2 _メチルプロピオニル] 一 2一メチルフエノキシ酢酸
(1 3) 4一 [ 3— [4—イソプロピル一 2 - ( 4一トリフルォロメチル) フ 工ニルー 5—チアゾリル] アクリルォキシ] 一 2—メチルフエノキシ酢酸
(1 4) 2 - [4— [3— [4—イソプロピル一 2— (4— トリフルォロメチ ル） フエニル— 5—チアゾリル] プロピオエル] アクリルォキシ] 一 2—メチル フエノキシ] 一 2一メチルプロピオン酸
(1 5) 4 - [3— [4一イソプロピル一 2— （4一 メ トキシフエニル） 一 5—チアゾリル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ酢酸
(1 6) 4 - [ 3一 [ 2 - (3, 5—ジフルオロフェニル) 一 4—イソプロピ ルー 5一チアゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸
( 1 7) 4 - [3 - [2- ( 2—ナフチル) 一 4 _イソプロピル一 5—チアゾ リル] プロピオニル] _ 2—メチルフエノキシ酢酸
(1 8) 4 - [ 3 - [ 2 - (4—プチルフエニル） 一 4—イソプロピル一 5— チアゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ酢酸 (1 9) 2 - [4- [3 - [2 - (4一プチルフエ二ノレ） 一 4一イ ソプロピル 一 5—チアゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチルプロ ピオン酸
C. 上記一般式 （3) で表される化合物
(20) [3— [2— [4—イソプロピル一 2— [ (4一トリフルォロメチル ) フエ二ノレ] 一 5—チアゾリノレ] ェチノレ] _ 5—メチノレ一 1， 2—べンズイソキ サゾールー 6- ィル] ォキシ酢酸
(2 1 ) 2— [ [3— [2— [4—イソプロピル一 2— [ (4一トリフルォロ メチル) フエ二ノレ] 一 5—チアゾリノレ] ェチノレ] — 5—メチノレ一 1， 2_ベンズ ィソキサゾール一 6- ィル] ォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸
(2 2) [3— [2— [2— （2， 4—ジク口口フエニル) — 5—イソプロピ ノレ一 4ーォキサゾリル] ェチル] 一 5—メチルー 1， 2一べンズィソキサゾーノレ - 6- ィル] 才キシ] 酢酸
(2 3) [ 3— [ 2— [4 _イソプロピル一 2— [ (4一トリフルォロメチル ) フエニル] 一 5—チアゾリノレ] ェチノレ] 一 5—メチノレー 1， 2—ベンズィソキ サゾール— 6- ィル] チォ酢酸
D. 上記一般式 （4) で表される化合物
(24) [4 _ [4— [ 2— (2—クロ口フエ-ノレ） 一 5—イソプロピノレオキ サゾーノレ一 4ーィノレ] ブチリル] フエニル] 酢酸
(2 5) [4— [3— [2— ( 2—クロ口フエニル) 一 5—イソプロピルォキ サゾ一ノレ一 4一ィル] プロピオニル] フエニル] 酢酸 次に薬理試験について述べる。
胎児ラット脳の初代オリゴデンドロサイ ト前駆細胞を用い上記一般式 （1 ) 、 (2) 又は （3) で表される化合物について薬理実験を行った結果、 参考例 1〜 8記載の化合物は強力なオリゴデンドロサイ トの分化促進作用が確認された。 （ 実施例 1及び 2) 従って、 前記の一般式 （1) 、 （2) 、 (3) 及ぴ （4) で表される化合物は 多発性硬化症あるいは中枢性の他の脱髄性疾患 （ウィルス性、 遺伝性） 、 および 脳と脊髄の白質に異常のある疾患、 例えば脊髄損傷、 脳血管障害後遺症、 中毒性 脳障害、 ビンスワンガー型痴呆などの治療薬として有用である。
なお、 参考例 1〜 8記載の化合物は表 1記載のように P PAR活性化作用をも有 し、 特に P PAR o!、 γ活性化作用に比べ P PAR δ活性化作用が強力であった 。 （後記参考例 1 2) 本発明のすリゴデンドロサイ ト分化促進剤、 多発性硬化症治療剤などの脱髄性 疾患治療剤は、 ヒ トに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投 与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、 顆粒剤、 散 剤、 カプセル剤、 懸濁剤、 注射剤、 坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、 通常の賦形剤、 崩壌剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素、 希釈剤な どが用いられる。 ここで、 賦形剤としては、 乳糖、 D—マンニトール、 結晶セル ロース、 プドウ糖などが、 崩壊剤としては、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ースカルシウム （CMC— C a) などが、 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネ シゥム、 タルクなどが、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース (HP c) 、 ゼラチン、 ポリ ビュルピロリ ドン （PV P) などが挙げられる。 投与量は通常成人においては、 注射剤で有効成分である本発明の有効成分を 1 日約 0. I mg〜： L 00mg， 経口投与で 1 日 lmg〜2000mgであるが、 年齢、 症状等により増減することができる。 次に、 実施例を挙げ、 本発明をさらに詳細に説明する。
[実施例] 参考例 1
2 - [4一 [3— [2— [ ( 4一トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] —4—イソプ 口ピル一 5—チアゾリル Ί プロピオニル Ί フエ二ルォキシ]—— 2—メチルプロピ オン酸 国際特許公開第 02 Ζ 1 4 2 9 1号 （特許文献 1 ) の実施例 8— 4記載の方法 で合成した。 白色アモ^^ファス
1 H-NMR (C D C 1 3 40 ΟΜΗ ζ )
δ
1. 3 3 ( d , 6 H, J = 7H z ) ,
1. 6 8 ( s , 6 Η) ，
3. 1 5 ( q q , 1 H, J = 7 H z , J = 7 H z )
3. 2一 3. 3 (m, 4 H)
6. 9 4 (d, 2 H, J = 9 H z ) ，
7. 6 4 (d, H J = 8 H z ) ,
7. 9 2 (d, 2 H, J = 9 H z ) ，
7. 9 9 (d, 2 H, J = 8 H z ) ， 参考例 2
2 - 「4— [ 3 - [ 2 - (4 _ ト リフルォロメチル） フエニル一 4—イソプロピ ル一 5—チアゾリル] プロピオニル] - 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプ 口ピオン酸
(1) 2— [4 - [3— [ 2 - ( 4— トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ一4—イソ プロピル一 5—チアゾリル] プロピオニル] — 2—メチルフエノキシ] — 2—メ チノレプロピオン酸ェチノレ
3— [2— (4— ト リフノレオロメチノレ） フエ二ノレ一 4一イソプロピノレー 5—チ ァゾリル] — 1— ( 3—メチル一 4ーヒ ドロキシフエニル） プロパン一 1—オン を用い標題化合物を得た。 （収率 7 4 %)
無色油状物
1
Η ― NMR (CD C 1 3 , 0 OMH z )
δ
1. 2 1 ( t， 3 H, J = 7 H z ) J
1. 3 3 ( d， 6 H, J = 7 H z )
1. 6 5 ( s， 6 H)
2. 2 7 ( s , 3 H)
3. 1 5 ( d q , 1 H ， J = 7 H z ， J = 7 H
3. 2 ― 3. 3 (m, 4 H)
4. 2 2 ( q， 2 H, J = 7 H z )
6. 6 2 ( d , 1 H, J = 8 H z )
7. 6 4 ( d , 2 H, J = 8 H z )
7. 7 0 d d , 1 H ， J = 2 , 8 H z ) ,
7. 8 0 、 d , 1 H , J = 2 H z )
8. 0 0 ( d , 2 H, J = 8 H z )
( 2 ) 2— [4 - [ 3— [ 2— （4一 ト リフノレオロメチノレ） フエ-/レ一 4一イ ソ プロピノレー 5—チアゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メ チルプロピオン酸 上記 ( 1 ) のエステル体を常法に従い加水分解反応に付し標題化合物を得た。 (収率 9 0 %) 淡黄色アモルファス
1 H-NMR (CD C 1 a , 4 0 OMH z )
δ ：
1. 3 3 ( d， 6 H, J = 7 H z ) ,
1. 6 7 ( s , 6 H) ， 2. 2 7 ( s 3 H) ，
3. 1 4 (d q , 1 H, J = 7 H z
3. 2 ― 3. 3 (m, 4 H) ，
6. 7 5 (d 1 H, J = 8 H z )
7. 6 3 (d ， 2 H, J = 8 H z )
7. 7 2 (d d , 1 H, J = 2, 8
7. 8 0 (d 1 H， J = 2 H z )
7. 9 9 (d ， 2 H， J = 8 H z ) 参考例 3
「3— [ 2 - [4—イ ソプロピノレ一 2— (4 _ ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ルー 5—チアゾリノレ] ェチノレ] _ 5—メチノレ一 1 , 2—べンズイソキサゾ一ノレ一 6— ィル] ォキシ _酢酸
(1) 6—ァセトアミ ド一 3— [ 2 - [4—イソプロピル一 2— (4一トリフル ォロメチル） フエニノレー 5—チアゾリノレ] ェチノレ] — 5—メチル一 1， 2—ベン ズィソキサゾール
6—ァセトアミ ド一 3， 5—ジメチルー 1 , 2—べンズイ ソキサゾール （ 9. 1 8 g , 4 5. Omm o 1 ) を乾燥 THF (3 1 5 m L ) に溶解させた後、 窒素 雰囲気下、 一 78°Cにて 2MのLDA (5 3 m L , 1 06. 0 mm o 1 ) を 40 分間かけて滴下した。 さらに同条件 （一 78°C) で 1 5分間傥拌した後、 4—ィ ソプロピル一 5—ョードメチルー 2— (4—トリフルォロメチル） フエ二ルーチ ァゾーノレ （ 1 8. 5 1 g , 4 5. 0mm o l ) の THF溶液 ( 1 00 m L ) を 4 5分間で滴下した。 1時間、 同条件 （一 78°C) で攪拌後、 室温に戻し飽和の塩 化アンモニゥム水溶液及び酢酸ェチルを加えた。 酢酸ェチル層を分取後、 水、 食 塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過した。 酢酸ェチルを留去後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1 1 ) にて 精製し上記の標題化合物を微黄色結晶 （7. 40 g) として得た。 （収率 34% )
1 H-NMR (C D C 1 3 , 40 OMH z )
δ
1. 2 5 (d 6H, J 7 H z ) ，
2. 2 6 (b s ， 3 H)
2. 3 2 ( s J 3H) ，
3. 0 4 (m 1 H) ,
3. 2 6 (d d , 2H， J = 6 , 8 H
3. 3 7 (d d , 2 H, J = 6 , 8 H
7. 1 2 (b s ， 1 H)
7. 6 5 (d 2H, J = 8 H z ) ，
7. 9 9 (d 2H, J = 8 H z ) ，
8. 4 0 (b s , 1 H)
( 2 ) 6—ァミノ一 3— [2— [4—イソプロピル一 2— (4—トリフルォロメ チル） フエ二ルー 5 _チアゾリル] ェチル] — 5—メチルー 1， 2—ベンズィソ キサゾ一ノレ 上記 （ 1 ) のアミ ド体 （ 1 8. 0 g , 3 6. 9 mm o 1 ) を 4 M塩酸 （3 60 mL) 、 酢酸 ( 1 8 OmL) に懸濁させた後、 24時間加熱還流した。 反応終了 を確認後、 室温に戻し氷冷水に注ぎ 1 0 Nの水酸化ナトリゥム水溶液を加え中和 した。 酢酸ェチルを加え有機層を分取した後、 飽和の食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 濾過した。 溶媒を留去後、 残渣の粗結晶を濾取、 へキサン洗浄 し標題化合物を微褐色結晶 （ 1 6. 8 g) として得た。 (収率 94%)
1 H-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z )
δ ：
1. 2 5 ( d , 6 H, J = 7H z) ，
2. 2 1 ( s , 3 H) ，
3. 0 5 (m, 1 H) , 3. 2 1 (d d， 2 H, J = 6 , 9 H z )
3. 3 5 ( d d , 2 H, J = 6 , 9 H z )
4. 0 1 (b s , 2 H) ，
6. 7 5 ( s , 1 H) ,
7. 1 4 ( s , 1 H) ,
7. 6 4 (d， 2 H, J 8 H z ) ，
8. 0 0 (d , 2 H, J = 8 H z ) .
( 3) 6—ヒ ドロキシ _ 3— [ 2— [4—イソプロピル一 2— （4— トリフルォ ロメチノレ） フエェノレ一 5—チアゾリノレ] ェチル] — 5—メチ /レー 1， 2—べンズ ィソキサゾーノレ 上記 ( 2 ) のァニリン体 ( 1 5. 4 g， 3 4. 6 mm o 1 ) を 2 5 %硫酸 ( 1 7 0m l ) に懸濁させた後、 氷冷下で亜硝酸ナトリゥム水溶液 ( 3. 1 0 g , 4 5 mm o 1 ) を加えた。 同条件で 2 0分間攪拌した後、 1 3 0°Cに加熱した 7 5 %硫酸に 2 0分間で滴下した。 同条件で 3時間、 加熱還流後、 室温にもどし、 氷 冷水にあけた。 酢酸ェチルを加え有機層を分取、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾 過した。 溶媒を留去後、 残渣の粗結晶を濾取、 へキサン洗浄し標題化合物を微褐 色結晶 （8. 3 6 g) 得た。 （収率 5 4 %)
1 H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 ΟΜΗ ζ )
δ ：
1. 2 4 ( d , 6 H, J = 7 Η ζ ) ,
2. 3 0 ( s， 3 H)
3. 0 4 (m, 1 H)
3. 2— 3. 4 (m， 4 Η) ，
5. 3 1 ( s , 1 Η)
6. 9 3 ( s， 1 Η)
7. 2 2 ( s， 1 Η) 7. 6 5 ( d , 2 H, J = 9 H z )
8. 0 0 ( d , 2 H， J = 9 H z )
(4) [3— [ 2— [4—イソプロピル一 2— (4—トリフルォロメチル） フ 二ルー 5—チアゾリル] ェチル] — 5—メチルー 1， 2—べンズイソキサゾ一 一 6—ィル] ォキシ酢酸ェチル 上記 （3) の化合物を用い表題化合物を得た。 微黄色油状物 収率 6 5 %
1 H-NMR (CD C 1 3 ， 4 0 0MH ζ ) δ ：
1. 2 5 (d, 6 H， J = 7 H z )
1. 3 1 ( t , 3 H, J = 7 H z )
2. 3 3 ( s， 3 H) ？
3. 0 4 (m, 1 H) f
3. 2 ― 3. 4 (m， 4 H)
4. 1 2 (q , 2 H, J = 7 H z )
4. 7 1 " ， 2 H) t
6. 8 3 ( s， 1 H) ？
7. 2 5 ( s， 1 H)
7. 6 5 ( d, 2 H, J = 9 H z )
8. 0 0 ( d, 2 I-I, J = 9 H z )
( 5) [3— [ 2— [4—イソプロピル一 2一 (4— トリフルォロメチル) フ 二ノレ一 5—チアゾリノレ] ェチノレ] — 5—メチノレー 1 , 2—べンズイソキサゾ一 一 6—ィル] ォキシ酢酸 上記 （4) の化合物を用い表題化合物を得た。
白色粉末 収率 7 1 % m p (d e c ) 1 80 - 1 9 0 °C
1 H ― NMR (CDC 1 3 , 40 OMH- δ
1. 2 4 (d， 6 H, J = 7H z) ,
2. 3 3 ( s , 3 H) ，
3. 0 3 (m, 1 H)
3. 2 ― 3. 4 (m, 4 H) ，
4. 7 7 ( s , 2 H)
6. 8 7 ( s , 1 H)
7. 2 6 ( s， 1 H)
7. 6 4 (d, 2 H, J = 9 H z ) ,
7. 9 9 (d， 2 H, J = 9 H z ) .
I R (KB r ) c m— 1 ： 2 9 6 0 , 2 9 3 0, 1 740, 1 6 20 , 1 5 20
, 1 4 5 0 ， 1 4 20, 1 3 2 0， 1 2 80, 1 2 50， 1 1 60, 1 1 20，
1 0 6 0， 840. 参考例 4
2 - 「 [3 _ [ 2 - [4—イソプロピル一 2— (4—トリフルォロメチル) フエ 二ルー 5—チアゾリル] ェチル] 一 5—メチノレ一 1 , 2—ベンズィソキサゾ一ノレ 一 6—ィノレ] ォキシ] 一 2—メチノレプロピオン酸
(1) 2 - [ [3— [2— [4一イソプロピル一 2— (4一トリフルォロメチル ) フエ二/レー 5—チアゾリノレ] ェチノレ] _ 5—メチノレー 1 , 2一べンズィソキサ ゾーノレ一 6—ィノレ] ォキシ] — 2—メチノレプロピオン酸ェチノレ 微黄色油状物 収率 8 5 %
1 H-NMR (CDC 1 3 ， 40 0MH ζ) δ ： 1. 2 3 (d, 6 H, J = 7 H z )
1. 24 ( t , 3 H, J = 7 H z )
1. 6 7 ( s , 6 H)
2. 26 ( s , 3 H) ，
3. 0 2 (m, 1 H)
3. 2 - 3. 4 (m, 4 H) ，
4. 2 5 (q, 2 H, J = 7 H z )
6. 7 7 ( s , 1 H)
7. 2 5 ( s , 1 H)
7. 6 5 (d, 2 H, J = 9 H z )
8. 00 (d, 2 H, J = 9 H z )
(2) 2一 [ [3— [2— [4—イソプロピル一 2— (4—トリフルォロメチル ) フエニル一 5—チアゾリル] ェチル] — 5—メチルー 1， 2一べンズィソキサ ゾールー 6—ィル] 才キシ] - 2一メチルプロピオン酸
(1) で化合物を用い表題化合物を得た。 白色結晶 収率 9 4%
m p (d e c) 1 6 ο— 1 6 8。し
1 H-NMR (C D C 1 , 40 OMH z )
δ
Figure imgf000044_0001
1. 7 2 ( s， 6 H)
2. 2 8 ( s , 3 H)
3. 0 2 (m, 1 H)
3. 2一 3. 4 (m， 4H) ,
6. 9 3 ( s , 1 H)
7. 2 5 ( s , 1 H) j 7. 6 5 (d, 2 H, J = 9 H z ) ,
8. 00 (d， 2H, J = 9 H z ) .
1 R (KB r ) c m— 1 : 3 000， 7 20, 1 6 20, 1 5 20, 1 4 5 0
, 1 3 70, 1 3 20, 1 2 80， 1 60, 1 1 20, 1 0 60, 8 5 0, 8
20. 参考例 5
2 - [4一 [3— [2— (2, 4—ジクロ口フエニル） 一 5—イソプロピル一 4 —ォキサゾリル Ί プロピオニル] フエニルォキシ] — 2—メチルプロピオン酸 国際特許公開第 0 2/ 142 9 1号 (特許文献 1 ) の実施例 7— 4記載の方法で 合成した。 白色結晶 m 1 00— ] 0 5。C
Figure imgf000045_0001
δ：
1. 3 0 ( d ？ 6 J V H z
1. 6 5 ( s 6 H)
2. 9 5 ( t ， 2 H, J 7 H z
3. 2 0 ？ 1 H ϊ J = 7 H J = 7 H z ) ，
3. 2 8 ( t ， 2 Γ ， J = 7 H z
6. 8 8 (d 2 H, J 8 H z
7. 2 9 (d d 1 H J 2 '
7. 4 9 (d ， 1 H, J = H z
7. 8 5 (d 1 H, J = 9 H z
7. 8 5 (d ， 2 H, J 8 H z 参考例 6
2—ァリル一 4— Γ 3 - [4一イソプロピル一 2_ トリフルォロメチル) フエニル一 5—チアゾリル】 プロピオ二ル—] フエノキシ酢酸 淡黄色結晶
m p 1 6 5 - 1 7 5V
1 H ― NMR (CD C 1 3 ， 4 0 (
δ -
1 • 3 3 ( d, 6 H, J = 7 H z ) ，
3 . 1 5 ( d q , 1 H J = 7 H z ,
3 . 2 ― 3. 4 (m, 4 H)
3 . 4 8 ( d， 2 H, J = 7 H z ) ,
4 . 7 6 ( s , 2 H)
5 . 0 ― 5. 1 (m, 2 H) J
5 . 9 ― 6. 1 (m, 1 H) J
6 . 7 9 ( d , 1 fa， J = 9 H 2 ) ，
7 . 6 4 ( d, 2 H, J = 8 H z ) ，
7 . 8 ― 7. 9 (m, 2 H)
8 . 0 0 (d, 2 H, J = 8 H z ) . 参考例 7
[4 - [3— [4—イ ソプロピル一 2 _ (4一 ト リ フルォロメチル) フエ二ルー 5—チアゾリノレ] — 1 一プロぺエル] — 2—メチノレフエノキシ 1 酢酸
( 1 ) [4― [ 3 - [4—イソプロピル一 2 - (4— ト リ フルォロメチル) フエ ニル— 5—チアゾリル] 一 1—プロべニル] - 2—メチルフエノキシ] 酢酸ェチ ル
1 H-NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MHZ)
δ ：
1. 2 9 ( t , 3 H， J = 7 Η ζ ) ， 1. 34 ( d J 6 Η, j = 7 H z) ，
2. 2 8 ( s ί 3 Η) 3 • 1 2 (m , 1 H) ,
3. 6 7 (d d ， 2 Η J ： 1 H z， 6 H z ) ,
4. 2 6 ( q J 2 Η, j ： 7 H z) ，
4. 6 2 ( s 2 Η) ，
6. 1 7 ( d t 1 Η J = 6 H z , 1 6 H z )
6. 4 0 ( d 1 Η, j = 1 6 H z )
6. 6 5 ( d 1 Η, j 8 H z) ,
7. 1 1 ( d d ， 1 Η ， 2 H z , 8 H z ) ,
7. 1 9 ( d 1 Η, j = H z) ,
7. 6 4 ( d ！ 2 Η， j 8 H z) ,
8. 0 1 ( d 2 Η， j 8 H z ) .
( 2 ) [4 - [3— [4—イソプロピル一 2— (4一 ト リ フノレオ口メチル) フェ 二ルー 5—チアゾリル] - 1—プロべニル] _ 2—メチルフエノキシ] 酢酸 上記 (1) の化合物を加水分解反応に伏すことで表題化合物を得た。
淡黄色粉末 m 1 2 5一 1 2 8。C
1 H— NMR (CDC 1 3 , 400 MH z )
δ ：
1 . 3 4 (d, 6 H, J = 7 H z ) ,
2 • 2 8 ( s , 3 H) ,
3 . 1 3 (m, 1 H) ,
3 . 6 8 ( d d ， H, J = 1 H z , 6 H z ) ，
4 . 6 8 ( s , 2 H) ,
6 . 1 9 ( d t , 1 H, J = 6 H z , 1 6 H z )
6 . 40 (d, 1 H， J = 1 6 H z ) ，
6 . 6 9 (d, 1 H， J = 8 H z ) , 7 · 1 3 (d d， 1 H ϊ J = 2 H z , 8 H z )
7. 2 0 ( d , 1 H, J = 2 H z ) ,
7. 6 4 (d , 2 H, J = 8 H z ) ,
8. 0 1 ( d , 2 H, J = 8 H z ) .
I R ( K B r ) c m— 1 ： 2 9 7 4 , 1 7 5 ] 5 0 6 , 1 3 2 5 , 1 2 5 2 , 1 2 2 5 , 1 1 6 9 , 1 1 3 6 , 1 1 2 2 , 1 9 , 1 0 6 6 , 8 4 3. 参考例 8
[ 3 - [ 2— [ 2— ( 2 , 4—ジクロロフエニル) — 5—イソプロピル一 4—ォ キサゾリノレ] ェチノレ] _ 5—メチノレ一 1 , 2—ベンズィソキサゾ一ノレ一 6—ィノレ 1ォキシ _酢酸
( 1 ) 6—ァセトアミ ドー 3— [ 2 - [ 2 - ( 2 , 4—ジクロロフエエル） 一 5 —イソプロピル一 4一ォキサゾリ ノレ] ェチル] - 5ーメチノレー 1， 2一べンズィ ソキサゾーノレ 褐色油状物 収率 3 4 %
1 H-NMR (C D C 1 3 ， 4 0 OMH
1 . 1 0 (d， 6 H， J = 7 H z ) ，
2 . 2 4 ( b s ， 3 H) ,
2 • 2 6 ( s , 3 H) ,
2 . 9 2 (m, 1 H) ，
3 . 0 5 ( t , 21- I, J = 7 H z ) ，
3 . 3 3 ( t， 2 H, J = 7 H z ) ,
7 . 1 6 (b s， 1 H) ,
7 . 2 8 ( s， 1 H) ,
7 . 3 2 (d d， 1 H, J = 2 , 9 H
7 . 5 1 (d, 1 H, J = 2 H z ) ， 7. 9 1 (d , 1 H, J = 9 H z )
8. 3 4 (b s , 1 H) .
(2) 6—アミノー 3— [2— [ 2— （2， 4ージクロロフ
プロピル一 4ーォキサゾリル] ェチル] 一 5—メチル _ 1，
ゾーノレ
上記 （1 ) の化合物を用い表題化合物を得た。 収率 4 2 %
1 H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z )
1. 1 0 (d , 6 H， J 7 H z
2. 1 4 ( s , 3 H) ，
2. 9 2 ^m, 1 H) ，
3. 0 3 ( t , 2 r-i, J二 7 H z
3. 2 7 ( t , 2 H, J二 7 H z
3. 9 7 ( b s ， 2 H)
6. 7 2 ( s， 1 H) j
7. 1 3 ( s， 1 H ) r
7. 3 2 ( d d ， 1 H , J = 2 ,
7. 5 1 (d， 1 H, J 2 H z
7. 9 2 (d , 1 Fl， J 8 H z
( 3) 3― [2— [ 2 - ( 2 , 4—ジクロ口フエニル) — 5—イソプロピル一 4 一ォキサゾリノレ] ェチノレ] — 6—ヒ ドロキシ一 5—メチノレ - 1， 2—ベンズィソ キサゾ一ノレ 上記 （2) の化合物を用い表題化合物を得た。 淡黄色結晶 収率 4 4 %
1 H ― NMR (C D C 1 3 ， 4 0 OMH
δ
1. 1 1 ( d , 6 H， J = 7 H z ) ,
2. 2 2 ( s ， 3 H) ,
2. 9 2 ^m, 1 H) ,
3. 0 5 ( t , 2 H, J = 7 H z ) ,
3. 2 9 ( t , 2 H, J = 7 H z ) ,
6. 1 5 ( b s , 1 H) J
6. 8 8 ( s , 1 H) ，
7. 1 9 ( s , 1 H) ,
7 · 3 2 ( d d , 1 H, J = 2 , 9 H
7. 5 1 ( d， 1 H, J = 2 H z ) ,
7. 9 0 ( d , 1 H， J = 9 H z ) .
(4 ) [ [ 3— [ 2— [ 2― ( 2， 4ージクロ口フエ二ノレ) — 5—イソプロピル 一 4一ォキサゾリ 7レ] ェチノレ] 一 5—メチノレ一 1， 2—べンズイソキサゾ一ノレ一 6—ィル] ォキシ酢酸ェチル 上記 ( 3 ) の化合物を用い表題化合物を得た。
収率 9 7 %
1 H-NMR (C D C 1 3 4 0 OMH z )
δ
1. 1 1 ( d , 6 H, J 7 H z ) ,
1. 3 0 ( t， 3 H， J 7 H z ) ,
2. 2 3 ( s , 3 H) ，
2. 9 1 (m, 1 H) ,
3. 0 4 ( t , 2 H, J = 7 H z ) ， 3. 3 1 ( t , 2 H, J = 7 H z ) ，
4. 2 8 (q, 2 H, J = 7 H z ) ，
4. 6 9 " ， 2 H)
6. 8 0 ( s , 1 H) ϊ
7. 2 4 ( s , 1 H) ί
7. 3 3 ( d d 1 H ί J = 2 8 H
7. 5 1 , 1 H, J = 2 H z ) ，
7. 9 1 (d, 1 H, J = 8 H z ) .
(5) [3— [2— [2— （2， 4—ジク口口フエニル) 一 5—イソプロピル一 4 _ォキサゾリノレ] ーェチノレ] 一 5—メチノレ一 1， 2—ベンズイソキサゾ一グレー 6—ィル] ォキシ酢酸 上記 (4) の化合物を用い表題化合物を得た。 (収率 8 8 %)
淡黄色結晶 m p ( d e c ) 1 8 0一 1 84 °c
1 H ― NMR (c D C 1 3 ， 40 OMH
δ ：
1. 1 1 (d, 6 H, J / H z ) ，
2. 2 6 ( s， 3 H)
2 · 9 3 (m, 1 H) ί
3. 0 4 ( t， 2 H, J 7 H z ) ，
3. 3 0 ( t , 2 H, J 7 H z ) ，
4. 7 6 ( s , 2 H)
6. 8 4 ( s , 1 H)
7. 2 3 ( s , 1 H)
7. 3 3 (d d, 1 H, J = 2, 8 H z
7. 6 4 (d, 1 H, J 2 H z ) ， 7. 9 9 (d, 1 H， J = 8 H z )
I R (KB r ) c m- 1 ： 1 74 9, 1 7 1 8 , 1 6 25 , 1 5 6 2, 1 5 2 1 , 1 4 5 7, 1 446 , 14 2 9 , 1 3 8 8， 1 3 6 1, 1 3 1 7, 1 2 84,
1 2 5 1 , 1 1 6 2, 1 1 0 3， 1 0 8 7, 1 04 1 , 8 98 , 8 6 3 , 8 3 1 ， 8 1 7, 7 7 5 , 7 3 2, 6 74, 6 6 7, 6 1 1. 参考例 9
2 - C 4 - [3— C 2 - (2—クロ口フエェノレ) 一 5—イソプロピノレ一 4ーォキ サゾリル] プロピオニル] フエニルォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸
(1) 4一 [ 3 - [ 2 - (2—クロ口フエ二ノレ） 一 5—イソプロピノレ一 4ーォキ サゾリル] プロピオニル] フエノール 氷冷した THF ( 5 m L) に 60%水素化ナトリウム (40 m g , 1. 00 mm o 1 ) を加えた。 続いて 2— [ (4—ベンジルォキシ) ベンゾィル] 酢酸ェチル
(300m g， 1. O Ommo l ) の THF ( 5 m L ) 溶液を 30分間で滴下し た。 室温に戻し 3 0分攪拌した後、 4— ョードメチル一 5—ィソプロピル一 2 -
( 2—クロ口フエニル) 才キサゾール ( 3 6 2 in g , 1. 00 mm o 1 ) をカロえ た。 窒素雰囲気下にて 20時間加熱還流した後、 室温に戻した。 THFを減圧留 去し、 残渣に酢酸 （3. OmL) 一濃塩酸 （0. 8mL) を加え 5時間加熱還流 した。 室温に戻した後、 反応溶液を氷冷水に注ぎ、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を分取後、 飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 食塩水で洗浄し無水硫 酸ナトリ ゥムで乾燥、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧留去後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル = 3/1) にて精製し上記の標 題化合物を微黄白色結晶 （2 3 Omg) として得た。 （収率 6 5%)
1 H-NMR (C D C 13 , 40 OMH z ) ,
δ
1. 3 2 (d, 6 H, J = 7 H z ) , 2. 9 6 ( t , 2 H , J = 7 H z )
3. 1 5一 3. 3 0 (m, 1 H)
3. 2 7 ( t , 2 H , J = 7 H z )
6. 7 8 ( d , 2 H ， J = 8 H z )
7. 1 ― 7. 2 (b r , 1 H) ，
7. 3 ― 7. 4 (m , 2 H) ，
7 · 4 5一 7. 5 0 (m, 1 H) ϊ
7. 7 9 ( d , 2 H ， J = 8 H z )
7. 9 0一 7. 9 5 (m, 1 H)
( 2 ) 2 - [4 - [ 3 — [ 2 - ( 2—クロ口フエ二ノレ） 一 5—イソプロピノレー 4 —ォキサゾリノレ] プロピオエル] フエニルォキシ] _ 2—メチルプロピオン酸ェ チル 上記 ( 1 ) で得られたフエノール化合物 （ 2 2 0 m g， 0. 5 9 mm o 1 ) 、 2—ブロモー 2—メチノレフ。ロピオン酸ェチノレ （ 3 4 8 m g， 1 . 7 8 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム ( 2 4 6 m g , 1 . 7 8 mm o 1 ) をメチルェチルケトン （5 m L) に懸濁させた後、 2 0時間加熱還流した。 室温に戻した後、 不溶物を濾過、 更にメチルェチルケトンにて洗浄し溶媒を留去した。 この残渣をシリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 4 / 1 ) で精製し上記の標題化 合物を無色油状物 （2 3 O m g ) として得た。 (収率 8 1 %)
1 H-NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z )
δ
1. 2 0 ( t， ΰ H , J = 7 H z )
1. 3 0 ( d , 6 H, J = 7 H z )
1. 6 4 ( s , 6 H)
2. 9 6 ( t , 2 H, J = 7 H z )
3. 1 0一 3. 2 5 (m, 1 H) ,
3. 3 4 ( t , 2 H, J = 7 H z ) 4. 2 1 ( q， 2 H, J = 7 H z )
6. 8 1 ( d , 2 H, J = 8 H z )
7. 3一 7. 4 (m, 2 H) ,
7 · 4 5 - 7 · 5 0 (m, 1 H) ,
7. 9 1 ( d， 2 H, J = 8 H z )
7. 9 0一 7. 9 5 (m, 1 H)
( 3 ) 2 - [4— [ 3— [ 2— ( 2—クロ口フエ-ル） 一 5—イソプロピル一 4 ーォキサゾリル] プロピオニル] フエニルォキシ] 一 2—メチルプロピオン酸 上記 ( 2 ) で得られたエステル体 ( 2 2 0 m g , 0. 4 5 mm o 1 ) をェタノ一 ルー水 ( 6 m L - 3 m L) の混合溶媒に溶解させた後、 水酸化リチウム一水和物 (4 O m g ) を加えた。 室温にて 2 0時間攪拌後、 反応溶液に氷、 希塩酸を加え 、 中和し酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を分取後、 水、 食塩水で洗浄し無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 濾取した。 酢酸ェチルを減圧留去し残渣に無色ァモルファ スである標題化合物を 150mg得た。 (収率 7 2 %)
Figure imgf000054_0001
δ
1. 3 1 ( d， 6 H, J = 7 H z ) ,
1. 6 5 ( s， 6 Η) ，
2. 9 6 ( t , 2 Η, J = 7 Η ζ ) ,
3. 1 5一 3. 3 0 (m， 1 Η) ，
3. 2 8 "， 2 Η, J = 7 Η ζ ) ，
6. 8 8 ( d , 2 Η， J = 8 Η ζ ) ,
7. 3一 7. 4 (m, 2 Η) ,
7. 4 5 - 7. 5 0 (m, 1 Η) ，
7. 8 3 ( d , 2 Η， J = 8 Η ζ ) ,
7. 9一 7. 9 5 (m, 1 Η) 参考例 1 0
2 - 「4— [3— [2— （2， 4ージクロ口フエニル） 一 5—イソプロピル一 4ーォキサゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチルプロ ピオン酸
(1) 3— [2— （2， 4ージクロ口フエエル） 一 5—イソプロピル一 4—ォキ サゾリノレ] — 1一 （3—メチル一4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） プロパン一 1—オン 氷冷した THF (5mL) に 6 0%水素化ナトリウム （9 7mg, 2. 4 2m mo 1 ) を加えた。 続いて 2 - [ ( 3—メチノレー 4—ベンジルォキシ) ベンゾィ ル] 酢酸ェチル ( 7 5 7 m g , 2. 4 2 mm o 1 ) の THF (4m L) 溶液を 3 0分間で滴下した。 室温に戻し 30分攪拌した後、 4—ョードメチル一 5—イソ プロピノレー 2— (2， 4ージクロ口フエ二ノレ） ォキサゾール （ 96 0mg， 2.
42mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下にて 20時間加熱還流した。 室温に戻した 後、 反応溶液の THFを減圧留去し、 この残渣に酢酸 （6. 4mL) 一濃塩酸 （ 1. 6 mL) を加え更に 1 0時間加熱還流した。 反応終了を確認した後、 室温に 戻し、 氷冷水に注ぎ、 酢酸ェチルを加え有機層を分取した。 有機層を飽和の炭酸 水素ナトリゥム水溶液、 水、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 酢酸ェチルを減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル =3Zl) にて精製し上記の標題化合物を微黄白色結晶 （70 6 mg) として得た。 (収率 70%)
1 H-NMR (CD C 1 3 ， 400MH z)
δ
1. 3 0 ( d , 6 H, J = 7 Η ζ ) ，
2. 2 6 ( s , 3 Η) ，
2. 9 5 ( t , 2 Η， J = 7 Η ζ ) ,
3. 1 9 ( d q , 1 Η， J = 7 Η ζ , J = 7 Η ζ ) ，
3. 3 0 ( t , 2 Η， J = 7 Η ζ ) ，
5. 7 5 ( s , 1 Η) , 6. 7 5 (d，. 1 H, J 8 H z ) ,
7. 3 0 ( d d ， 1 H ί J 2 , 8 H z)
7. 4 9 (d， 1 H, J ― 'え H z ) ，
7. 7 0 ( d d 1 H J = 2 , 8 H z)
7. 7 6 (d， 1 H, J = 2 H z ) ，
7. 8 8 (d, 1 H, J 8 H z ) .
(2) 2— [4— [3— [2— （2， 4—ジクロ口フエニル） 一 5—イソプロピ ル一4—ォキサゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] 一 2—メチル プロピオン酸ェチル 上記の 3— [2— （2， 4—ジクロロフエ二ノレ) 一 5—イソプロピノレ一 4—ォ キサゾリル] — 1一 (3—メチルー 4ーヒ ドロキシフエニル) プロパン一 1ーォ ン （20 9mg, 0， 50 mm o 1 ) 、 2—ブロモー 2—メチルプロピオン酸ェ チノレ (48 9 m g , 2. 50 mm o 1 ) ) 、 炭酸力リ ウム ( 346 m g , 2. 5 0 mm o 1 ) をメチルェチルケトン ( 1 0 m L ) に懸濁させた後、 40時間加熱 還流した。 室温に戻した後、 不溶物を濾過、 更にメチルェチルケトンにて洗浄し 溶媒を留去した。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/ 酢酸ェチル = 7/1) で精製し上記の標題化合物を無色油状物 ( 2 7 2 m g ) と して得た。 （定量的収率）
1 H-NMR (CDC 1 3 , 400MH z)
δ ：
1. 2 6 ( t , STL , J = 7 H z )
1， 2 9 (d ， 6 H, J = 7 H z )
1. 6 4 ( s ， 6 H)
2. 2 5 ( s ， 3 H)
2. 9 5 ( t ， 2 H, J = 7 H z )
3. 1 8 (d q， 1 H, J = 7 H z
3. 3 2 ( t ， 2 H, J = 7 H z ) 4. 2 1 ， H, J = 7H z) ，
6. 6 0 (d ， 1 H, J = 8 H z ) ,
7. 3 0 (d d, 1 H J = 2 , 8 H z)
7. 4 9 (d ， 1 H, J = 2H z) ,
7. 7 1 (d d, 1 H J = 2 , 8 H z)
7. 8 0 (d , 1 H, J = 2 H z ) ,
7. 8 9 (d ， 1 H, J ： 8 H z ) .
(3) 2— [4一 [3— [2— （2， 4ージクロ口フエニル） 一 5—イソプロピ ルー 4—ォキサゾリル] プロピオニル] 一 2—メチルフエノキシ] — 2—メチル プロピオン酸 上記のエステノレ体 （270mg, 0. 5 1 mm o 1 ) をエタノ一ノレ一水 （ 6 m L_ 3mL) の混合溶媒に懸濁させた後、 水酸化リチウムの一水和物 (6 5m g ) を加え 4 8時間加熱還流した。 原料の消失を確認した後、 反応溶液に氷を加え' 、 続いて 3 N塩酸を加え中和した。 析出した結晶を濾取した後、 水洗後、 ー晚風 乾させ更に減圧乾燥 (60。C) することで標題化合物 ( 1 7 0 m g ) を得た。 ( 収率 6 8 %)
白色粉末 1 00 - 1 0 5 °C
1 H-NMR (CD C 1 , 400MH z)
δ ：
1. 3 0 ( d， 6 H, = 7 H z )
1. 6 6 ( s , 6 H)
2. 24 ( s , 3 H)
2. 94 ( t， 2 H, J = 7 H z ) '
3. 2 1 ( d q , 1 H , J = 7 H z , J = 7 H z ) ,
3. 2 6 ( t , 2 H, J = 7 H z ) ，
6. 7 1 ( d , 1 H, J = 8 H z ) ,
7. 2 9 ( d d , 1 H , J = 2, 8 H z ) ， 7. 4 9 ( d , 1 H, J = 2 H z ) ,
7. 5 6 ( d d , 1 H, J = 2 , 8 H z )
7. 7 9 ( d , 1 H, J = 2 H z ) ，
7. 84 (d， 1 H， J = 8 H z ) . 参考例 1 1
[ [7—ァリル一 3— 「2— 「2 _ (2, 4—ジクロ口フエニル） 一 5—イソプ 口ピル一 4—ォキサゾリル] ェチル] 一 1 , 2—べンズイソキサゾール一 6—ィ ル] ォキシ] 酢酸
( 1 ) 6—ァセトアミ ドー 3— [2— [2— (2, 4—ジク口口フエニル） 一 5 一イソプロピル一 4—ォキサゾリル] ェチル] 一 1 , 2—ベンズィソキサゾ一ノレ
6ーァセトアミ ドー 3ーメチルー 1， 2—ベンズィソキサゾール ( 5 7 1 m g ， 3. 0 Ommo 1 ) を乾燥 THF ( 1 8mL) に溶解させた後、 窒素雰囲気下 、 一 7 8 °Cにて 2 Mの L D A ( 3. 1 m L， 6. 2 mm o 1 ) を 1 0分間かけて 滴下した。 続いて 4—ョードメチル一 5—ィソプロピル一 2 - ( 2， 4—ジクロ 口フエ二ノレ） 才キサゾーゾレ ( 1. 1 9 g , 3. 00 mm o 1 ) の TH F ( 3. 0 mL) 溶液を 7分間で滴下した。 滴下後、 同条件下で 1時間攪袢した後、 室温に 戻し飽和の塩化アンモニゥム水溶液ならびに酢酸ェチルを加えた。 有機層を分取 した後、 水、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 酢酸ェチルを減 圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ 一ル= 8 0/1) にて精製し上記の標題化合物を微黄色油状物 (904m g) と して得た。 （収率 70%)
1 H-NMR (CD C 1 3 , 400 MH z )
δ
1. 1 0 ( d , 6 Η, J = 7 Η ζ ) ,
2. 2 2 ( s， 3 Η) ，
2. 9 3 ( d q , 1 Η， J = 7 Η ζ , 7 Η ζ ) ,
3. 0 6 ( t , 2 Η， J = 7 Η ζ ) , 3. 3 4 ( t， 2 H, J = 7 H z ) ，
7. 1 2 (d d , 1 H, J = 2， 9 H z)
7. 3 2 (d d ， 1 H J J = 2, 9 H z)
7. 3 7 (d, 1 H， J = 2 H z ) ，
7. 4 3 (d, 1 H, J 9 H z ) ，
7. 5 1 (d， 1 H， J 2 H z ) ，
7. 8 9 (d, 1 H, J 9 H z ) ,
8. 0 5 ( s， 1 H)
(2) 6—ヒ ドロキシー 3— [2— [2— （2， 4—ジクロロフエエル） 一 5— イソプロピル一 4ーォキサゾリル] ェチル] 一 1， 2—べンズイソキサゾール 上記の 6—ァセトアミ ド一 3— [2— [2— （2, 4ージク口口フエニル) ― 5—イソプロピル一 4一ォキサゾリノレ] ェチル] 一 1 , 2—ベンズイソキサゾ一 ル （ 9 00 m g , 1. 9 6 mm o 1 ) を 3 N塩酸 (45 m L ) に懸濁させた後、 反応温度を 1 00°Cに上げ 4時間加熱した。 反応終了を確認した後、 室温に戻し 飽和の炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え中和した。 酢酸ェチルを加え有機層を分 取した後、 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去すること で残渣に 6—ァミノ一 3— [ 2 - [2— （2， 4ージクロ口フエニル） 一 5—ィ ソプロピル一 4ーォキサゾリル] ェチル] — 1， 2—ベンズィソキサゾーノレ ( 7 70 m g ) を褐色油状物として得た。 このアミノ体 ( 7 70 m g , 1. 8 5 mm o 1 ) を 2 5%硫酸 （9. 3 mL) に懸濁させた後、 氷冷した。 続いて、 亜硝酸 ナトリゥム水溶液 ( 1 6 6 m g , 2. 4 1 mm o 1 / 1. 3m l ) を 5分間で滴 下した後、 同条件下で 4 5分間攪拌した。 この反応溶液を加熱還流中の 7 5%硫 酸水溶液 （7. 4mL) に 5分間で滴下し、 更に同条件下で、 4時間加熱還流し た。 放冷後、 ジェチルエーテルで抽出し飽和の塩化アンモニゥム水溶液ならび食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ジェチルエーテルを減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1) にて精製し上記の標題化合物を微黄色油状物 （1 3 8mg) として得た。 （2ェ 程収率 1 7 %)
1 H一 NMR (CDC 1 , 40 OMH z)
δ
1. 2 3 ( d 6 H, J = 7 H z )
2. 9 3 ( d , 1 H, J 7 H z , 7 H z)
3. 0 6 ( t 2 H， J = 7 H z )
3. 3 2 ( t 2 H, J = 7 H z ) ，
5. 3 6 ( s 1 H) ,
6. 7 5 ( d d ， 1 H, J = 2， 8 H z )
6. 9 2 ( d ？ 1 H, J 2 H z )
7. 3 0 ( d d ， 1 H , J = 2 , 8 H z )
7. 3 5 ( d ？ 1 H, J = 8 H z )
7. 5 1 ( d 1 H， J = 2 H z )
7. 8 9 ( d ， 1 H， J = 8 H z)
(3) 6—ァリルォキシー 3— [ 2一 [2— ( 2 , 4ージクロ口フエニル） - 5 一イソプロピル一 4一ォキサゾリル] ェチル] — 1 , 2—ベンズィソキサゾーゾレ 上記の 6—ヒ ドロキシ一 3— [2— [ 2 - ( 2 , 4—ジクロロフエ二ノレ) 一 5 一イソプロピル一 4ーォキサゾリル] ェチル] 一 1， 2—ベンズィソキサゾ一ノレ ( 50 0 m g , 1. 20 mm o 1 ) 、 炭酸力リウム (24 9 m g , 1. 80 mm o 1 ) をアセトン （3 0mL) に懸濁させた後、 氷冷下で臭化ァリル （2 1 7m g， 1. 8 Omm o 1 ) を 1分間で滴下した。 室温に戻し、 20時間 i 拌した後 、 不溶物を濾過、 更にアセトンにて洗浄し溶媒を留去した。 この残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサンノ酢酸ェチル = 4/ 1 ) で精製し上記の 標題化合物を無色油状物 （4 2 Omg) として得た。 （収率 7 7%)
1 H-NMR (CD C 1 a , 400MH z)
δ ：
1. 1 1 ( d , 6 Η, J = 7 Η ζ ) , 2. 92 (d q , 1 H J = 7 H z , 7 H z )
3. 0 6 ( t 2 H, J = 7 H z) ,
3. 3 2 ( t 2 H, J = 7 Hz) ,
4. 5一 4. 6 (m, 2 H)
5. 3 ― 5. 5 (m， 2 H)
6. 0 ― 6. 1 (m, 1 H) t
6. 8 6 (d d , 1 H ， J = 2 , 8 H z)
6. 9 6 (d 1 H, J = 2 H z )
7. 3 2 (d d , 1 H i J = 2 , 8 H z ) ，
7. 3 6 (d y 1 H, J = 8 H z) ,
7. 5 1 (d Ϊ 1 H, J = 2 H z) ，
7. 9 0 (d 1 H, J = 8 Hz) .
(4) 7—ァ リノレー 6—ヒ ドロキシー 3— [ 2― [ 2― ( 2 , 4ージクロ口フエ -ル） 一 5—イソプロピル一 4—ォキサゾリノレ] ェチノレ] — 1， 2—ベンズィソ キサゾ一ル'
6—ァリ ノレオキシー 3— [ 2― [ 2― ( 2 , 4ージクロ口 フエ二ノレ) 一 5—ィ ソプロピノレー 4—ォキサゾリノレ] ェチル] 一 1 , 2一べンズィソキサゾール ( 7 0 m g , 0. 1 5 3mmo 1 ) を 1 80°Cにて 4時間加熱した。 室温に戻し、 反 応混合物を直接、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3/1) に付し精製することで上記の標題化合物を白色粉末 (47mg) とし て得た。 (収率 6 7 %)
1 H-NMR (CD C 1 , 400 MH z ) δ ：
1. 1 1 (d， 6 H, J = 7 H z ) ,
2. 9 2 ( d q , 1 H， J = 7 H z , 7 H z ) ,
3. 05 ( t , 2 H, J = 7 H z ) ，
3. 3 1 ( t， 2 H, J = 7 H z ) ,
3. 6 5 - 3. 70 (m， 2 H) , 5. 1 5一 5. 2 5 (m , 2 H) J
5. 4 1 ( s , 1 H) ,
6. 0 ― 6. 1 (m, 1 H) ,
6. 7 6 (d, 1 H, J = 8 H z ) ，
7. 2 5 , 1 H， J = 8 H z )
7. 3 2 ( d d , 1 H, J = 2， 8 H
7. 5 1 (d， 1 H, J = 2 H z ) ，
7. 8 9 (d, 1 H, J = 8 H z ) ·
(5) [ [7—ァ リノレ _ 3— [2— [2— (2, 4—ジクロ口 フエ-ノレ） 一 5— イソプロピノレ一 4—ォキサゾリノレ] ェチル] 一 1 , 2—ベンズィソキサゾーノレ一 6—ィル] 才キシ] 酢酸ェチル 上記の 7—ァリル一 6—ヒ ドロキシ一 3— [ 2 - [ 2― ( 2 , 4ージクロロフ ェニル) 一 5—イソプロピノレー 4—ォキサゾリノレ] ェチル] ― 1 , 2—ベンズィ ソキサゾール ( 4 5 m g， 0. 0 9 8 mm o 1 ) 、 炭酸力リ ウム （20mg， 0 • 1 4 7 mm o 1 ) をアセ トン （5. OmL) に懸濁させた後、 ブロモ酢酸ェチ ル （ 2 5 m g , 0 · 1 4 7 mm o 1 ) のァセトン溶液を氷冷下で加えた。 室温に 戻し、 20時間»拌した後、 不溶物を濾過、 更にアセ トンにて洗浄後、 溶媒を留 去した。 この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル =4/1) で精製し上記の標題化合物を無色油状物 (4 3mg) として得た。
(収率 80 %)
1 H-NMR (C D C 1 3 ， 400MH z) δ ：
1. 1 1 ( d , 6 H, J = 7 Η ζ ) ，
1. 2 8 ( t , 3 Η, J = 7 Η ζ ) ，
2. 9 1 ( d q , 1 Η, J = 7 Η ζ , 7 Η ζ) ，
3. 0 5 ( t , 2 Η, J = 7 Η ζ ) ,
3. 3 2 ( t , 2 Η, J = 7 Η ζ ) ,
3. 6 5 - 3. 70 (m， 2 Η) , 4. 2 5 (q， 2H, J = 7 H z )
4. 7 0 ( s , 2 H)
4. 9 5一 5 . 1 5 (m ， 2 H) ί
6. 0 ― 6. 1 (m, 1 H)
6. 7 4 (d ， 1 H, J = 9 H z ) ，
7. 3 0 (d ， 1 H, J = 9 H z )
7. 3 2 (d d， 1 H, J = 2， 9 H
7. 5 1 (d , 1 H, J = 2 H z ) ，
7. 8 9 (d , 1 H， J = 9 H z ) .
(6) [ [7—ァリル一 3— [ 2 - [2— （2, 4—ジクロロフヱニル） 一 5— イソプロピル一 4—ォキサゾリノレ] ェチル] 一 1， 2—べンズイソキサゾ一ノレ一 6—ィル] ォキシ] 酢酸 上記のエステル体 （ 40 m g , 0. 0 74 mm o 1 ) をエタノール一水 （ 3. OmL- 1. 5mL) の混合溶媒に溶解させた後、 水酸化リチウムの一水和物 ( 8mg) を加え 20時間攪拌した。 反応溶液に氷を加え、 続いて 3N塩酸を加え 中和した。 析出した結晶を濾取した後、 水洗後、 ー晚風乾させ更に減圧乾燥する ことで標題化合物 （2 5mg) を得た。 （収率 6 6 %)
白色粉末
m p 80 - 8 5 °C
1 H-NMR (CD C 1 a , 40 OMH z ) δ
1. 1 3 ( d , 6 H, J = 7 H z ) ,
2. 94 ( d q , 1 H, J = 7 H z , 7 H z ) ,
3. 0 6 ( t， 2 H, J = 7 H z ) ,
3. 3 1 ( t , 2 H, J = 7 H z ) ,
3. 6 5— 3. 7 5 (m, 2 H) ，
4. 7 3 ( s , 2 H)
5. 0— 5. 2 (m， 2 H) , 5. 9一 6. 1 (m， 1 H) ,
6. 7 6 ( d , 1 H, J = 9 H z ) ，
7. 3 2 ( d , 1 H, J = 9 H z )
7. 3 2 ( d d， 1 H， J = 2， 9 H z )
7. 5 1 ( d , 1 H， J = 2 H z ) ,
7. 8 9 ( d， 1 H, J = 9 H z ) . 参考例 1 2
PPAR a , y , δ活性化能の測定
上記参考例：!〜 8に記載の化合物について P PAR α、 γ及ぴ δ活性化能を以 下のように測定した。
(測定方法）
1 ) 材料
アフリカミ ドリザル腎線維芽細胞 ( C V - 1細胞) は， 東北大学加齢医学研究 所 医用細胞資源センターより入手した。 すべての試験化合物は， ジメチルスル ホキシド （DM S O) に溶解し， 最終 DM S O濃度 0. 1 %で試験に用いた。
2 ) プラスミ ド
受容体発現プラスミ ド （G AL 4— h P P AR a' L B D、 GA L 4 - h P P AR 7 L B D、 GA L 4— h P PAR S L B D) , レポータープラスミ ド （ UA S x 4 -T K- L U C) ， β —ガラク トシダーゼ発現プラスミ ド ( β GA L ) は K l i e w e r , S . A. 他， （ （ 1 9 9 2 ) N a t u r e , 3 5 8 : 7 7 1 - 7 7 4 ) と同様のものを使用した。
3 ) トランスフエクシヨ ン
C V- 1細胞を 1ゥエル当たり 2 X 1 05個の細胞濃度で， 2 4ゥヱル培養プ レートに播き， 2 4時間， 4 %胎児ゥシ血清 （F B S) 添加 O P T I —MEM I R e d u c e d S e r u m M e d i u m (L i f e T e c h n o 1 o g i e s ) 5 0 0 ^ 1 /w e 1 1で培養した。 その後， 血清無添加の O P T I 一 MEMで細胞を洗い， DNA含有溶液 1ゥエル （2 5 0 /z l添加溶液） 当たり， 以下の成分を含有するもの ； 0. 0 3 /X gの GA L 4— h P P AR δ L B D, 0. 2 5 μ gの UA S x 4— T K一 LU C, 0. 3 5 gの 3 GA L, 2 μ 1の リポフエクション試薬 DMR I E - C (L i f e T e c h n o l o g i e s ) , これらを O P T I —MEMに溶解し， 室温で 3 0分間静置したものを添加して , 3 7°Cで 5時間培養した。
4) 試験化合物添加による細胞処理
DN A含有溶液を除き， 試験化合物 （終濃度： 1 0— 4 Mあるいは 1 0 Mに なるように 1 0 0 %DMS Oに溶解したもの） を含む 4 % F B S— O P T I一 M EM 5 0 0 1に新たに交換してさらに 4 0時間， 3 7 °Cで培養した。
5 ) レポーター遺伝子発現レベルの測定
培地を除き， P B Sで 1回洗った後， 凍結融解を 1回行い， 1 ゥエル当たり， ルシフエラーゼ活性測定用可溶化緩衝液 [ 2 5 mM T r i s - P 04 ( p H 7. 8 ) , 1 5 % v / v G l y c e r o l , 2 % C H A P S , 1 % L e c i t h i n , 1 % B S A , 4 mM E G T A ( p H 8. 0 ) ， 8 mM M g C 12 ， 1 mM D T T] Ι Ο Ο μ Ιを添加して， 室温で 1 0分間放置した。 そのうち の 2 0 μ 1を 9 6ゥエル測定用プレートに分取して， ルシフェラーゼ基質溶液 1 0 0 μ 1 (ピツカジーン；二ツボンジーン社製) を添加し， ML R— 1 0 0型マ ィクロルミノリーダ (コロナ電気社製) を用いて， 1秒間の発光量 （ルシフェラ ーゼ活性) を求めた。 ルシフエラーゼ遗伝子の添加と同時に加えておいた β G A Lの細胞内導入による活性発現量を測定し， 化合物添加によるルシフェラーゼ活 性の変動を導入遺伝子のトランスフエクション効率で補正した。 β —ガラク トシ ダ―ゼ活性の測定方法は， 5 0 1の可溶化試料を別な 9 6ゥエルプレートに分 取し， ON P G ( 2—ニ トロフエニル一 β — D _ガラク トビラノシド） 溶液 1 0 0 μ 1を添加して， 室温で 5分間インキュベートした。 反応停止液 （ 1 M炭酸ナ トリウム溶液） 5 0 μ 1を加え， 4 1 4 n mの吸光度を測定した。 溶媒として用 いた DM S O (0. 1 %濃度) のみで処理した細胞のルシフェラーゼ活性値 （コ ントロール値） を 0 %に， 対照薬 （P P AR a ： 1 CT4M WY- 1 4 6 4 3 , P P AR γ ： 1 0"5M R o s i g l i t a z o n e , P P AR 6 1 0"4M L - 1 6 5 0 4 1 ) で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を 1 0 0 %として， 相対的な P PAR活性化能を算出し、 E C 5 。 値を算出した。
(測定結果)
【表 1】
Figure imgf000066_0001
実施例 1
オリゴデンドロサイ トの分化促進作用の測定 ( 1 )
(試験方法）
W i s t a r系妊娠 1 8 - 1 9 0の胎児ラット大脳皮質グリァ細胞からオリゴ デンドロサイ トプロジェ-ターを単離し、 これをカバーガラス上に播種したもの を実験に供した。 すべての薬物は 1 0 0 %ジメチルスルホキシド （DM S O) に溶解し、 最終濃度 0. 0 1 %で試験に用いた。 また薬物は培地に 1 0 0 nm o 1 /Lになるように調製し、 カバーガラス上の細胞を 3 7°C、 5 % C02 の条 件下にて 3 B間培養した。 コントロール群には 0. 0 1 %DMS Oを含む培地の みを添加した。 その後抗 O 1抗体を用いて免疫染色したものをスライ ドガラス上 に封入した。 標本ごとにランダムに写真を撮影し、 染色された細胞の面積を画像 処理にて測定した。 C o n t r o l群の面積の平均を 1 0 0 %とした時の各群の 相対値を算出した。 結果を表 2に示す。
(結果)
【表 2】
Figure imgf000067_0001
試験に用いた薬物は上記参考例 1〜 4で得られた化合物である。 実施例 2
オリゴデンドロサイ トの分化促進作用の測定 ( 2) 実施例 1と同じ試験方法で上記参考例 5〜 8記載の化合物についてもオリゴデ ンドロサイ トの分化を促進している所見が観察された。

Claims

請求の範囲
1. 下記の一般式 （1 ) 、 （2) 若しくは （3) で表される化合物又はその塩を 有効成分として含有するオリゴデンドロサイ ト分化促進剤。
Figure imgf000068_0001
(式中、 R1及び R2はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2〜 8のァルケ二 ル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 3〜7員 環のシクロアルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 置換基を有して いても良いァリールアルキル基 (ァリール部分の炭素数 6〜 1 0で、 アルキル部 分の炭素数 1〜4) 、 又は置換基を有していても良いァリール基若しくは複素環 基を表し、 Aは酸素原子、 硫黄原子、 又は NR5 (R5は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 ) を表し、 X1及ぴ X2はそれぞれ独立して結合手、 酸素 原子、 S (O) p (pは 0〜 2の整数を表す。 ） 、 C ( = 0) 、 C ( = N-OR6 ) (R6は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 ) 、 C (=θ) NH 、 NHC (=0) 、 S 02NH、 NHS 02 , CH (OR7) (R7は水素原子又は 炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 ） 、 CH=CH、 又は C≡Cを表し、 Yは置 換基を有していても良い炭素数 1〜8のアルキレン鎮を表し、 Zは酸素原子又は 硫黄原子を表し、 R3及び R4はそれぞれ独立して置換基を有していても良い炭素 数 1〜 8のアルキル基を表し、 そレて R8は水素原子又は炭素数 1 ~ 8のアルキ ル基を表す。 ） 、
Figure imgf000069_0001
(式中、 R 1は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1 ~ 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子、 炭素数 2〜 7のァシル基、 ベンゾィル基 、 水酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 フエニル基若しくはピリジル基から選ばれる基 又は原子を有していても良いフエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 チェニル基 、 フリル基、 キノ リル基若しくはべンゾチェ二ル基を表し、 R 2は炭素数 1 ~ 8 のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 2 〜 8のァノレケニノレ基、 炭素数 2〜 8のァ /レキニル基、 3〜 7員環のシクロアノレキ ル基若しくは 3〜 7員環のシク口アルキル基で置換された炭素数 1〜 8のアルキ ル基、 又は置換基として炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子、 炭素数 2〜 7のァシル基、 ベンゾィ /レ基、 水 酸基、 ニトロ基、 アミノ基、 フユニル基若しくはピリジル基から選ばれる基又は 原子を有していても良いフエニル基、 ナフチル基若しくはピリジル基で置換され た炭素数 1〜 6個のアルキル基を表し、 Aは酸素原子、 硫黄原子、 又は N R 9 を 表し、 ここで R 9 は水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 Xは置換基 として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基又は水酸基から 選ばれる基を有していても良く、 そして 2重結合を含んでいても良い炭素数 1〜 8のアルキレン鎖を表し、 Yは C (=θ) 、 C (=N-OR1 。 ） 、 CH (OR 1 1 ) 、 CH=CH、 C≡C又は C (= CH2 ) を表し、 ここで R1 0 、 R1 1 は水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 R3 、 R4 及び R5 は水素原 子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜8のアル キル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8 のアルコキシ基、 炭素数 2〜 8のアルケニル基、 炭素数 2〜 8のアルキニル基、 ハロゲン原子、 炭素数 2〜7のァシル基、 ベンゾィル基、 水酸基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 フエニル基又はピリジル基を表し、 Bは CH又は窒素原子を表し、 Zは 酸素原子又は硫黄原子を表し、 R6 及び R7 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキ ル基又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、 そして R 8 は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表す。 但し、 R 3 、 R4 及び R 5 の少なくとも一つは水素原子ではない。 ) 、
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
(式中、 Aは 0、 S又は N R 7 を表し、
ここで、 R 7 は水素原子又は炭素数 1〜 8のアルキル基を表し、
B 1 は CW又は Nを表し、
ここで、 Wは水素原子又は結合手を表し、
B 2 は O, S又は NR8 を表し、
ここで、 R8 は水素原子又は炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
X1及び X2は 0、 S、 NH、 NHC ( =〇） 、 C (=0) 、 C (=N— OR9 ) 、 CH (OR 1 ° ) 、 C = C、 C≡C、 又は結合手を表し、 ここで、 R 9及ぴ R 1 ()は水素原子又は炭素数 1 ~ 8のアルキル基を表し、
Yは置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基又は 1〜 3個のハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜 8のアルキル基を有していても良い炭素数 1〜 8のアルキレ ン鎖を表し、
Zは N H、 O又は Sを表し、
R 1 は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 8のアルキル基、 水酸基、 二 トロ基、 アミノ基、 フエ-ル基、 ピリジル基、 若しくはハロゲン原子から選ばれ る基若しくは原子を有していても良いァリール基又は環形成原子として 1〜 3個 の窒素原子、 酸素原子若しくは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原 子からなる 5〜8員環の複素環基 (さらにこの複素環にはベンゼン環が縮合して いても良い） を表し、
R 2 は炭素数 2〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換された炭素 数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 2〜 8のアル ケニル基、 若しくは炭素数 2〜 8のアルキニル基、 又は置換基として炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換 された炭素数 1〜 8のアルキル基、 水酸基、 ニ トロ基、 アミノ基、 フエニル基、 ピリジル基、 若しくはハ口ゲン原子から選ばれる基若しくは原子を有していても 良いァリール基で置換されたアルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜4 ) 若し くは 5〜8員環の複素環で置換されたアルキル基 （複素環は環形成原子として 1 〜 3個の窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子から選ばれるへテ口原子と残りの炭素 原子からなり、 そしてアルキル部分の炭素数は 1〜4 ) を表し、
R 3 はハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭 素数 2〜 8のアルケニル基、 又は炭素数 2〜 8のアルキニル基を表し、
R 4 及び R 5 は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換された炭素数 1〜8のアルキル基を表し、
そして、 R 6 は水素原子、 ァミノ基で置換された炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 又はアルカリ金属を表す。
但し、 Z及び R 3 はベンゼン環と結合し、 X 2 はベンゼン環とは結合していな い。 ）
2. 請求の範囲第 1項記載の一般式 （1 ) 、 （2) 若しくは （3) で表される化 合物又はその塩を有効成分として含有する脱髄性疾患治療剤。
3. 請求の範囲第 1記載の一般式 （1 ) 、 （2) 若しくは （3) で表される化合 物又はその塩を有効成分として含有する多発性硬化症治療剤。
4. 請求の範囲第 1項記載の一般式 （2) 若しくは （3) で表される化合物又は その塩を有効成分として含有するオリゴデンドロサイ ト分化促進剤。
5. 請求の範囲第 1記載の一般式 （2) 若しくは （3) で表される化合物又はそ の塩を有効成分として含有する脱髄性疾患治療剤。
6. 請求の範囲第 1記載の一般式 （2) 若しくは （3) で表される化合物又はそ の塩を有効成分として含有する多発性硬化症治療剤。
7. 次の一般式 (4) 、
Figure imgf000072_0001
(式中、 R 1及ぴ R 2はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素 原子数 1〜 8のアルキル基、 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 1〜3個のハロ ゲン原子で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 1〜 3個のハロゲン原子 で置換された炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 8のアルケニル 基、 炭素原子数 2〜 8のアルキニル基、 炭素原子'数 3〜 7のシクロアルキル基、 炭素原子数 3〜 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1〜 8のアルキル 基、 置換基を有していても良い炭素原子数 6 ~ 1 0のァリール基、 置換基を有し ていても良いァリールアルキル基 （ァリール部分の炭素原子数 6〜 1 0で、 アル キル部分の炭素原子数 1〜 8) 、 置換基を有していても良い複素環基、 又は置換 基を有していても良い複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素原子数 1〜 8) を 表し、
Aは酸素原子、 硫黄原子又は一 NR 3 —を表し、 ここで、 R3 は水素原子又は炭 素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、
X及ぴ Zはそれぞれ独立に一 C (=0) 一、 -C (=0) NH—、 — C ( = N- O R4 ) 一、 -CH (OR5 ) 一， 一 NH (C = 0) 一、 -NH S O 2 ―、 - S O 2 NH—、 一 CH=CH―、 一 C≡C一、 又は結合手を表し、 ここで、 R4 及 ぴ R 5 は水素原子又は炭素原子数 1〜 8のアルキル基を表し、
そして Yは炭素原子数 1〜 8のアルキレン鎖を表す。 ）
で表されるフユニル酢酸誘導体、 又はその塩を有効成分として含有するオリゴ デンドロサイ ト分化促進剤。
8. 請求の範囲第 7記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する脱髄性疾 患治療剤。
9. 請求の範囲第 7記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する多発性硬 化症治療剤。
1 0. 選択的な P PAR δァゴニストを有効成分として含有するオリゴデンドロ サイ ト分化促進剤。
1 1. 選択的な P PAR δァゴニストを有効成分として含有する脱髄性疾患治療 剤。
1 2. 選択的な P PAR δァゴニストを有効成分として含有する多発性硬化症治 療剤。
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