JP4157381B2 - ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤 - Google Patents
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Description
［技術分野］
本発明はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤に関する。
［背景技術］
ペルオキシソーム（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ）は動植物の細胞中に見られる小器官で、そのマトリックスにはカタラーゼをはじめとした種々の酵素が含まれている。ペルオキシソーム増殖剤（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｐａｔｏｒ）は、このペルオキシソームの増殖を誘発する物質で抗脂血薬（フィブラート類）、除草剤、フタル酸塩可塑剤等の多様な化合物群が知られている。
イッセマン（Ｉｓｓｅｍａｎ）らによりこのペルオキシソーム増殖剤によって活性化される核内受容体が同定され、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）と命名された。（Ｎａｔｕｒｅ，３４７，ｐ６４５−６５０，１９９０）
ＰＰＡＲはこれまでＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種のサブ・タイプの存在が確認されている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４）
上述したフィブラート系薬剤はこのうちＰＰＡＲαに対しリガンド効果を有し、臨床では強い血清ＴＧ（トリグリセリド）の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、ＰＰＡＲγのリガンドとして知られている。
ＰＰＡＲδ活性化作用を有する薬物としては、例えば次式、
で表されるＧＷ−２４３３（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、次式、
で表されるＬ−１６５０４１（Ｍｅｒｃｋ）或いは次式、
で表されるＹＭ−１６６３８（山之内製薬）等が知られている。
ＧＷ−２４３３はアテローム硬化症の予防及び治療薬としての使用がＷＯ９２／１０４６８に記載され、Ｌ−１６５０４１は糖尿病治療剤や抗肥満薬としての使用がＷＯ９７／２８１１５に記載され、そしてＹＭ−１６６３８についてはＷＯ９９／０４８１５に血清コレステロール低下作用、ＬＤＬ−コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされている。
更に最近、ＰＰＡＲδのリガンドは抗ガン剤や抗炎症剤としての応用を促す報告（ＪＢＣ，２７２（６）、ｐ３４０６−３４１０，１９９７；Ｃｅｌｌ、９９，ｐ３３５−３４５，１９９９）がなされている。
ここで上記ＧＷ−２４３３及びＬ−１６５０４１は置換フェノキシ酢酸誘導体であり、ＹＭ−１６６３８は置換チアジアゾールチオ酢酸誘導体であり、下記一般式（ＩＩ）で表される置換フェニル酢酸誘導体である本発明化合物とは構造上、明確に相違する。
一方、置換フェニル酢酸誘導体としては、次式、
で表される化合物Ａ（ＷＯ９９５８５１０）、次式、
で表される化合物Ｂ（ＷＯ９９４６２３２）、及び次式、
で表される化合物Ｃ（ＥＰ９０８４５４、ＷＯ９８１５２７４）等が知られている。
上記化合物Ａ，Ｂ及びＣで表される化合物は、オキサゾール環とフェニル酢酸が酸素原子を介したアルキレン鎖で結合しているが、下記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物では、オキサゾール環とフェニル酢酸との間はかかるエーテル結合を有していない。
［発明の開示］
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又はその塩を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基を有していても良い炭素原子数６〜１０のアリール基、置換基を有していても良いアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）、置換基を有していても良い複素環基、又は置換基を有していても良い複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）を表し、
Ａは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ３−を表し、ここで、Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘ及びＺはそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−、−ＣＨ（ＯＲ５）−，−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は結合手を表し、ここで、Ｒ４及びＲ５は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
そしてＹは炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。）
で表されるフェニル酢酸誘導体、又はその塩に関する。
また本発明は次の一般式（ＩＩ）、
（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、キノリル基若しくはベンゾチエニル基を表し、Ｘ１及びＺ１はそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１４）−、−ＣＨ（ＯＲ１５）−，−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は結合手を表し、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
そしてＹ１は炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。）
で表されるフェニル酢酸誘導体、又はその塩に関する。
更にまた本発明は上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体若しくは上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又はこれらの塩を有効成分として含有するＰＰＡＲの活性化剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）における記号の説明をする。
上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の炭素原子数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、又はペンチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２の炭素原子数１〜８のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基としては、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の炭素原子数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基等が挙げられ、炭素原子数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられ、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等が挙げられ、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の置換基を有していても良いアリール基において、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
置換基を有していても良いアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）において、アリールアルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
置換基を有していても良い複素環基において、複素環としてはピリジル基、チエニル基、又はフリル基等の環形成原子として１〜４個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含む５〜７員環が挙げられ、さらにかかる複素環とベンゼン環が縮合したキノリル基、ベンゾチエニル基が挙げられる。
置換基を有していても良い複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）において、複素環としては前記の置換基を有していても良い複素環基で挙げた複素環と同様なものが挙げられ、アルキル部分の炭素原子数は１〜３が好ましい。
Ｒ１及びＲ２の置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）、置換基を有していても良い複素環基及び置換基を有していても良い複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）において、アリール基又は複素環基が有していても良い置換基としては、塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等の炭素原子数１〜８のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基等の炭素原子数２〜１０のジアルキルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基若しくはブチル基等の炭素原子数１〜８のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基若しくはブトキシ基等の炭素原子数１〜８のアルコキシ基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、ビニル基若しくはアリル基等の炭素原子数２〜８のアルケニル基、プロパルギル基等の炭素原子数２〜８のアルキニル基、シクロヘキシル基若しくはシクロペンチル基等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、シクロヘキシルメチル基若しくはシクロペンチルメチル基等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、フェニル基、又はピリジル基等が挙げられる。
次に上記一般式（ＩＩ）における記号の説明をする。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１１及びＲ１２のハロゲン原子、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては、それぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２で例示したハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキル基と同じものが挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５の炭素原子数１〜８のアルキル基としては、同じくＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で例示したアルキル基と同じものが挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１１又はＲ１２がフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、キノリル基又はベンゾチエニル基の場合、これらの環は塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等の炭素原子数１〜８のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基等の炭素原子数２〜１０のジアルキルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基若しくはブチル基等の炭素原子数１〜８のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基若しくはブトキシ基等の炭素原子数１〜８のアルコキシ基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、ビニル基若しくはアリル基等の炭素原子数２〜８のアルケニル基、プロパルギル基等の炭素原子数２〜８のアルキニル基、シクロヘキシル基若しくはシクロペンチル基等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、シクロヘキシルメチル基若しくはシクロペンチルメチル基等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、フェニル基、又はピリジル基等の置換基を有していても良い。
▲１▼また本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体のうち、−Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１−がフェニル酢酸の３位又は４位で結合しているフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
▲２▼また本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又は上記▲１▼記載のフェニル酢酸誘導体のうち、Ｘ１が結合手で、Ｚ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であるフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
▲３▼また本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又は上記▲１▼若しくは▲２▼記載のフェニル酢酸誘導体のうち、−Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１−がオキサゾール環の４位で結合しているフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
▲４▼また本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又は上記▲１▼〜▲３▼の何れかに記載のフェニル酢酸誘導体のうち、Ｒ１１が置換基として塩素原子、フッ素原子、水酸基、炭素原子数１〜５のアルキル基又は炭素原子数１〜５のアルキル基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基又はナフチル基で、そのオキサゾール環への置換位置が２位あるフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
▲５▼さらにまた本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又は上記▲１▼〜▲４▼の何れかに記載のフェニル酢酸誘導体のうち、Ｒ１２が炭素原子数３〜６のアルキル基で、そのオキサゾール環への置換位置が５位であるフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
本発明化合物である上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体若しくは上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体及びその塩は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式（Ｉ）の製造方法を記載する。
合成方法１
（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ）
上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体は、一般式（ａ）で表されるアセトニトリル体を水等の溶媒中、硫酸等の酸触媒の存在下、加熱下、加水分解反応に付すことにより得ることができる。
合成方法２
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、そしてＲ１，Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ）
また上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体は、一般式（ｂ）で表されるフェニル酢酸エステルを水等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下、加水分解反応に付すことにより得ることができる。
合成方法３
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、そしてＲ１，Ｒ２、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ）
また上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体は、一般式（ｃ）で表されるマロン酸エステルを塩基性物質の存在下、溶媒中、加熱すること等による加水分解・脱炭酸反応に付すことにより得ることができる。
上記の合成反応１〜３における出発原料である一般式（ａ），（ｂ）及び（ｃ）は、例えば以下の合成方法により得ることができる。
（原料合成１）
（式中、ｈａｌｏはハロゲン原子を表し、ＡＩＩはアリル基を表し、Ｔｓはトシル基を表し、Ｒは低級アルキル基を表し、ｎは１〜８の整数を表し、そしてＲ１，Ｒ２及びＡは前記と同じ。）
尚、上記一般式（ｄ）のアセトニトリル体で、保護基プロパンジオキシ基は加水分解反応で対応するＺが−（Ｃ＝Ｏ）−を得ることができる。
（原料合成２）
（式中、ｈａｌｏはハロゲン原子を表し、ｎは１〜８の整数を表し、そしてＲ１，Ｒ２及びＡは前記と同じ。）
尚、上記一般式（ｅ）のマロン酸エステル、保護基プロパンジオキシ基は加水分解反応で対応するＺが−（Ｃ＝Ｏ）−を得ることができる。
（原料合成３）
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、ｈａｌｏはハロゲン原子を表し、ｎは１〜８の整数を表し、そしてＲ１，Ｒ２及びＡは前記と同じ。）
（原料合成４）
（式中、ｈａｌｏはハロゲン原子を表し、ｎは２〜８の整数を表し、Ｗは水酸基の保護基を表し、そしてＲ１，Ｒ２及びＡは前記と同じ。）
（原料合成５）
（式中、ｍ、ｋは０〜４を表し、そしてＲ１，Ｒ２及びＡは前記と同じ。）
（原料合成６）
（式中、ｍ、ｋは０〜４を表し、Ｒは低級アルキル基を表し、そしてＲ１，Ｒ２及びＡは前記と同じ。）
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体で、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の置換位置が４位、Ｒ １ の置換位置が２位、Ｒ ２ の置換位置が５位であるフェニル酢酸誘導体の化合物例。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化作用は、ＣＶ−１細胞にキメラ受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ ＬＢＤ）、レポータープラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ）及びβ−ガラクトシダーゼ（β−ＧＡＬ）発現プラスミドをリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によりトランスフェクト後、本発明化合物又は比較化合物であるＧＷ−２４３３の存在下、４０時間培養後、可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性を測定することにより求めた。
尚、ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正した。
同様な方法によりＰＰＡＲγ活性化作用に関する相対的なリガンド活性を算出した。（後記実施例３）
後記実施例３記載の様に、本発明化合物である後記実施例１記載のフェニル酢酸誘導体は優れたＰＰＡＲ活性化作用（ＰＰＡＲγ又はδ活性化作用）を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体又はその塩は、優れたＰＰＡＲ活性化作用を有することから、血糖降下剤、脂質低下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患、骨粗鬆症（Ｍａｎｏ Ｈ．ｅｔ．Ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：８１２６−８１３２）、バセドウ病眼症，副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症、脱髄性ニューロパチー（Ｓａｌｕｊａ Ｉ，Ｇｒａｎｎｅｍａｎ ＪＧ，Ｓｋｏｆｆ ＲＰ．（２００１）Ｇｌｉａ，３３：１９１−２０４）等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例］
実施例１
［４−［４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］酢酸
（１）［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］アセトニトリル
２−（２−クロロフェニル）−４−ヨードメチル−５−イソプロピルオキサゾール（５９０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（８８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、２２時間加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）精製し、表題化合物（３４７ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．２２（ｍ，１Ｈ）
３．７０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（２）［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］酢酸
［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］アセトニトリル（３４６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶液に懸濁し、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻して氷水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（３９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．１０（ｍ，１Ｈ）
３．６８（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．６（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（３）２−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エタノール
水素化リチウムアルミニウム（１０７ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］酢酸（３９３ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。室温に戻して２時間撹拌後、エーテル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和硫酸ナトリウムでクエンチした。不溶物をろ別し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（２３５ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
３．０９（ｍ，１Ｈ）
３．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
３．９４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ）
７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（４）２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］オキサゾール
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エタノール（１５９ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）−ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物（１２３ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．２８（ｓ，３Ｈ）
２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０６（ｍ，１Ｈ）
４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８−７．９（ｍ，１Ｈ）
（５）２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヨードエチル）−５−イソプロピルオキサゾール
２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］オキサゾール（１２３ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１７６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（１０５ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．２（ｍ，３Ｈ）
３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（６）１−［（４−クロロメチル）フェニル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブタン−１−オン
６０％水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁し、氷冷化、３−［（４−アリルオキシメチル）フェニル］−３−オキソプロピオン酸エチル（１０２ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。３０分後、２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヨードエチル）−５−イソプロピルオキサゾール（１４６ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製した。得られた粗体の、２−［（４−アリルオキシメチル）ベンゾイル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］酪酸エチルに酢酸（１．５ｍＬ）、濃塩酸（０．４ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻して飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．１３（ｍ，２Ｈ）
２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．２（ｍ，３Ｈ）
４．６０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，３Ｈ）
（７）１−［（４−ヨードメチル）フェニル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブタン−１−オン
１−［（４−クロロメチル）フェニル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブタン−１−オン（４８ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３５ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（５８ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．１２（ｍ，２Ｈ）
２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．２（ｍ，３Ｈ）
４．４５（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（８）［４−［４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］アセトニトリル
１−［（４−ヨードメチル）フェニル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブタン−１−オン（５８ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（７ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物（３．２ｍｇ，７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．１３（ｍ，２Ｈ）
２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．１（ｍ，３Ｈ）
３．８０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（９）［４−［４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］酢酸
［４−［４−［２−（２−クロロフェニル〕−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］アセトニトリル（３．２ｍｇ，７．８６μｍｏｌ）を濃硫酸−水（２／１（ｖ／ｖ），０．５ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１７時間撹拌した。反応液を室温に戻して氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製して、表題化合物（１．５ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．１０（ｍ，２Ｈ）
２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）
３．７０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，３Ｈ）
実施例２
［４−［３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロピオニル］フェニル］酢酸
（１）１−［（４−クロロメチル）フェニル］−３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロパン−１−オン
６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷化、３−［（４−アリルオキシメチル）フェニル］−３−オキソプロピオン酸エチル（２６２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。３０分後、２−（２−クロロフェニル）−４−ヨードメチル−５−イソプロピルオキサゾール（３６２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣に酢酸（３ｍＬ）、濃塩酸（０．８ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻して飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（２５６ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．１８（ｍ，１Ｈ）
３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．６０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）［４−［３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロピオニル］フェニル］アセトニトリル
１−［（４−クロロメチル）フェニル］−３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロパン−１−オン（２５３ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（９４ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（５１ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（４４ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．１８（ｍ，１Ｈ）
３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．８０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）［４−［３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロピオニル］フェニル］酢酸
［４−［３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロピオニル］フェニル］アセトニトリル（４３ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を濃硫酸−水（２／１（ｖ／ｖ），１．５ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１０時間撹拌した。反応液を室温に戻して氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３）により精製して、表題化合物（２８ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．１９（ｍ，１Ｈ）
３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．６７（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，４Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．８−８．０（ｍ，３Ｈ）
実施例３
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ＰＰＡＲγ、δ活性化作用の測定
試験化合物〔実施例１記載の本発明化合物、並びに既知のＰＰＡＲγアゴニストのＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ及びＰＰＡＲδアゴニストのＬ−１６５０４１〕のＰＰＡＲγ及びδ活性化作用を以下のように測定した。
１）材料
アフリカミドリザル腎線維芽細胞（ＣＶ−１細胞）は，東北大学加齢医学研究所 医用細胞資源センターより入手した。すべての試験化合物は，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し，最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で試験に用いた。
２）プラスミド
受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ ＬＢＤ、ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ），β−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（βＧＡＬ）はＫｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．他，（（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）と同様のものを使用した。
３）トランスフェクション
ＣＶ−１細胞を１ウェル当たり２×１０５個の細胞濃度で，２４ウェル培養プレートに播き，２４時間，４％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）添加ＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）５００μｌ／ｗｅｌｌで培養した。その後，血清無添加のＯＰＴＩ−ＭＥＭで細胞を洗い，ＤＮＡ含有溶液〔１ウェル（２５０μｌ添加溶液）当たり，以下の成分を含有するもの；０．０３μｇのＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ ＬＢＤ，０．２５μｇのＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ，０．３５μｇのβＧＡＬおよび２μｌのリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），これらをＯＰＴＩ−ＭＥＭに溶解し，室温で３０分間静置したもの〕を添加して，３７℃で５時間培養した。
４）試験化合物添加による細胞処理
ＤＮＡ含有溶液を除き，試験化合物（終濃度：１０−４Ｍあるいは１０−５Ｍになるように１００％ＤＭＳＯに溶解したもの）を含む４％ＦＣＳ−ＯＰＴＩ−ＭＥＭ ５００μｌに新たに交換してさらに４０時間，３７℃で培養した。
５）レポーター遺伝子発現レベルの測定
培地を除き，ＰＢＳで２回洗った後，凍結融解を１回行い，１ウェル当たり，ルシフェラーゼ活性測定用可溶化緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＰＯ４（ｐＨ ７．８），１５％ｖ／ｖ Ｇｌｙｓｅｒｏｌ，２％ＣＨＡＰＳ，１％Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，１％ＢＳＡ，４ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ ８．０），８ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ）１００μｌを添加して，室温で１０分間放置した。そのうちの２０μｌを９６ウェル測定用プレートに分取して，ルシフェラーゼ基質溶液１００μｌ（ピッカジーン；ニッポンジーン社製）を添加し，ＭＬＲ−１００型マイクロルミノリーダ（コロナ電気社製）を用いて，１秒間の発光量（ルシフェラーゼ活性）を求めた。ルシフェラーゼ遺伝子の添加と同時に加えておいたβＧＡＬの細胞内導入による活性発現量を測定し，化合物添加によるルシフェラーゼ活性の変動を導入遺伝子のトランスフェクション効率で補正した。β−ガラクトシダーゼ活性の測定方法は，５０μｌの可溶化試料を別な９６ウェルプレートに分取し，ＯＮＰＧ（２−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）溶液１００μｌを添加して，室温で５分間インキュベートした。反応停止液（１Ｍ炭酸ナトリウム溶液）５０μｌを加え，４１４ｎｍの吸光度を測定した。溶媒として用いたＤＭＳＯ（０．１％濃度）のみで処理した細胞のルシフェラーゼ活性値（コントロール値）を０％に，対照薬（ＰＰＡＲγ：１０−５Ｍ Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ＰＰＡＲδ １０−４ＭにおけるＬ−１６５０４１）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
ＩＩ．試験結果
実施例１記載の本発明化合物のＰＰＡＲ活性（対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−５Ｍでの相対値）はＰＰＡＲγについては５０、ＰＰＡＲδについては９３±３であった。
上記の試験結果から明らかなように、本発明化合物は優れたＰＰＡＲ活性化作用を有することが明らかになった。
本発明はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤に関する。
［背景技術］
ペルオキシソーム（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ）は動植物の細胞中に見られる小器官で、そのマトリックスにはカタラーゼをはじめとした種々の酵素が含まれている。ペルオキシソーム増殖剤（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｐａｔｏｒ）は、このペルオキシソームの増殖を誘発する物質で抗脂血薬（フィブラート類）、除草剤、フタル酸塩可塑剤等の多様な化合物群が知られている。
イッセマン（Ｉｓｓｅｍａｎ）らによりこのペルオキシソーム増殖剤によって活性化される核内受容体が同定され、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）と命名された。（Ｎａｔｕｒｅ，３４７，ｐ６４５−６５０，１９９０）
ＰＰＡＲはこれまでＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種のサブ・タイプの存在が確認されている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４）
上述したフィブラート系薬剤はこのうちＰＰＡＲαに対しリガンド効果を有し、臨床では強い血清ＴＧ（トリグリセリド）の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、ＰＰＡＲγのリガンドとして知られている。
ＰＰＡＲδ活性化作用を有する薬物としては、例えば次式、
ＧＷ−２４３３はアテローム硬化症の予防及び治療薬としての使用がＷＯ９２／１０４６８に記載され、Ｌ−１６５０４１は糖尿病治療剤や抗肥満薬としての使用がＷＯ９７／２８１１５に記載され、そしてＹＭ−１６６３８についてはＷＯ９９／０４８１５に血清コレステロール低下作用、ＬＤＬ−コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされている。
更に最近、ＰＰＡＲδのリガンドは抗ガン剤や抗炎症剤としての応用を促す報告（ＪＢＣ，２７２（６）、ｐ３４０６−３４１０，１９９７；Ｃｅｌｌ、９９，ｐ３３５−３４５，１９９９）がなされている。
ここで上記ＧＷ−２４３３及びＬ−１６５０４１は置換フェノキシ酢酸誘導体であり、ＹＭ−１６６３８は置換チアジアゾールチオ酢酸誘導体であり、下記一般式（ＩＩ）で表される置換フェニル酢酸誘導体である本発明化合物とは構造上、明確に相違する。
一方、置換フェニル酢酸誘導体としては、次式、
上記化合物Ａ，Ｂ及びＣで表される化合物は、オキサゾール環とフェニル酢酸が酸素原子を介したアルキレン鎖で結合しているが、下記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物では、オキサゾール環とフェニル酢酸との間はかかるエーテル結合を有していない。
［発明の開示］
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又はその塩を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Ａは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ３−を表し、ここで、Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘ及びＺはそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−、−ＣＨ（ＯＲ５）−，−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は結合手を表し、ここで、Ｒ４及びＲ５は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表し、
そしてＹは炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。）
で表されるフェニル酢酸誘導体、又はその塩に関する。
また本発明は次の一般式（ＩＩ）、
そしてＹ１は炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。）
で表されるフェニル酢酸誘導体、又はその塩に関する。
更にまた本発明は上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体若しくは上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又はこれらの塩を有効成分として含有するＰＰＡＲの活性化剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）における記号の説明をする。
上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の炭素原子数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、又はペンチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２の炭素原子数１〜８のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、又はペンチルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられ、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基としては、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の炭素原子数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基等が挙げられ、炭素原子数２〜８のアルキニル基としては、プロパルギル基等が挙げられ、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等が挙げられ、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の置換基を有していても良いアリール基において、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。
置換基を有していても良いアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）において、アリールアルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
置換基を有していても良い複素環基において、複素環としてはピリジル基、チエニル基、又はフリル基等の環形成原子として１〜４個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含む５〜７員環が挙げられ、さらにかかる複素環とベンゼン環が縮合したキノリル基、ベンゾチエニル基が挙げられる。
置換基を有していても良い複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）において、複素環としては前記の置換基を有していても良い複素環基で挙げた複素環と同様なものが挙げられ、アルキル部分の炭素原子数は１〜３が好ましい。
Ｒ１及びＲ２の置換基を有していても良いアリール基、置換基を有していても良いアリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０で、アルキル部分の炭素原子数１〜８）、置換基を有していても良い複素環基及び置換基を有していても良い複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）において、アリール基又は複素環基が有していても良い置換基としては、塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等の炭素原子数１〜８のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基等の炭素原子数２〜１０のジアルキルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基若しくはブチル基等の炭素原子数１〜８のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基若しくはブトキシ基等の炭素原子数１〜８のアルコキシ基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、ビニル基若しくはアリル基等の炭素原子数２〜８のアルケニル基、プロパルギル基等の炭素原子数２〜８のアルキニル基、シクロヘキシル基若しくはシクロペンチル基等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、シクロヘキシルメチル基若しくはシクロペンチルメチル基等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、フェニル基、又はピリジル基等が挙げられる。
次に上記一般式（ＩＩ）における記号の説明をする。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１１及びＲ１２のハロゲン原子、炭素原子数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基としては、それぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２で例示したハロゲン原子、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されたアルキル基と同じものが挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５の炭素原子数１〜８のアルキル基としては、同じくＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で例示したアルキル基と同じものが挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１１又はＲ１２がフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、フェネチル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、キノリル基又はベンゾチエニル基の場合、これらの環は塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等の炭素原子数１〜８のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基等の炭素原子数２〜１０のジアルキルアミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基若しくはブチル基等の炭素原子数１〜８のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基若しくはブトキシ基等の炭素原子数１〜８のアルコキシ基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜８のアルコキシ基、ビニル基若しくはアリル基等の炭素原子数２〜８のアルケニル基、プロパルギル基等の炭素原子数２〜８のアルキニル基、シクロヘキシル基若しくはシクロペンチル基等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基、シクロヘキシルメチル基若しくはシクロペンチルメチル基等の炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、フェニル基、又はピリジル基等の置換基を有していても良い。
▲１▼また本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体のうち、−Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１−がフェニル酢酸の３位又は４位で結合しているフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
▲２▼また本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又は上記▲１▼記載のフェニル酢酸誘導体のうち、Ｘ１が結合手で、Ｚ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であるフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
▲３▼また本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又は上記▲１▼若しくは▲２▼記載のフェニル酢酸誘導体のうち、−Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１−がオキサゾール環の４位で結合しているフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
▲４▼また本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又は上記▲１▼〜▲３▼の何れかに記載のフェニル酢酸誘導体のうち、Ｒ１１が置換基として塩素原子、フッ素原子、水酸基、炭素原子数１〜５のアルキル基又は炭素原子数１〜５のアルキル基から選ばれる基又は原子を有していても良いフェニル基又はナフチル基で、そのオキサゾール環への置換位置が２位あるフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
▲５▼さらにまた本発明化合物としては、上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体、又は上記▲１▼〜▲４▼の何れかに記載のフェニル酢酸誘導体のうち、Ｒ１２が炭素原子数３〜６のアルキル基で、そのオキサゾール環への置換位置が５位であるフェニル酢酸誘導体、又はその塩が好ましい。
本発明化合物である上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体若しくは上記一般式（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体及びその塩は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式（Ｉ）の製造方法を記載する。
合成方法１
上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体は、一般式（ａ）で表されるアセトニトリル体を水等の溶媒中、硫酸等の酸触媒の存在下、加熱下、加水分解反応に付すことにより得ることができる。
合成方法２
また上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体は、一般式（ｂ）で表されるフェニル酢酸エステルを水等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下、加水分解反応に付すことにより得ることができる。
合成方法３
また上記一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体は、一般式（ｃ）で表されるマロン酸エステルを塩基性物質の存在下、溶媒中、加熱すること等による加水分解・脱炭酸反応に付すことにより得ることができる。
上記の合成反応１〜３における出発原料である一般式（ａ），（ｂ）及び（ｃ）は、例えば以下の合成方法により得ることができる。
（原料合成１）
尚、上記一般式（ｄ）のアセトニトリル体で、保護基プロパンジオキシ基は加水分解反応で対応するＺが−（Ｃ＝Ｏ）−を得ることができる。
（原料合成２）
尚、上記一般式（ｅ）のマロン酸エステル、保護基プロパンジオキシ基は加水分解反応で対応するＺが−（Ｃ＝Ｏ）−を得ることができる。
（原料合成３）
（原料合成４）
（原料合成５）
（原料合成６）
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
一般式（Ｉ）で表されるフェニル酢酸誘導体で、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−の置換位置が４位、Ｒ １ の置換位置が２位、Ｒ ２ の置換位置が５位であるフェニル酢酸誘導体の化合物例。
本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化作用は、ＣＶ−１細胞にキメラ受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ ＬＢＤ）、レポータープラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ）及びβ−ガラクトシダーゼ（β−ＧＡＬ）発現プラスミドをリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によりトランスフェクト後、本発明化合物又は比較化合物であるＧＷ−２４３３の存在下、４０時間培養後、可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性を測定することにより求めた。
尚、ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正した。
同様な方法によりＰＰＡＲγ活性化作用に関する相対的なリガンド活性を算出した。（後記実施例３）
後記実施例３記載の様に、本発明化合物である後記実施例１記載のフェニル酢酸誘導体は優れたＰＰＡＲ活性化作用（ＰＰＡＲγ又はδ活性化作用）を示した。
従って、本発明の一般式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で表されるフェニル酢酸誘導体又はその塩は、優れたＰＰＡＲ活性化作用を有することから、血糖降下剤、脂質低下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患、骨粗鬆症（Ｍａｎｏ Ｈ．ｅｔ．Ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：８１２６−８１３２）、バセドウ病眼症，副腎白質ジストロフィー、多発性硬化症、脱髄性ニューロパチー（Ｓａｌｕｊａ Ｉ，Ｇｒａｎｎｅｍａｎ ＪＧ，Ｓｋｏｆｆ ＲＰ．（２００１）Ｇｌｉａ，３３：１９１−２０４）等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例］
実施例１
［４−［４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］酢酸
（１）［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］アセトニトリル
２−（２−クロロフェニル）−４−ヨードメチル−５−イソプロピルオキサゾール（５９０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（８８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、２２時間加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）精製し、表題化合物（３４７ｍｇ，８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．２２（ｍ，１Ｈ）
３．７０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（２）［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］酢酸
［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］アセトニトリル（３４６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合溶液に懸濁し、１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温に戻して氷水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（３９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：１．３４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．１０（ｍ，１Ｈ）
３．６８（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．６（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（３）２−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エタノール
水素化リチウムアルミニウム（１０７ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］酢酸（３９３ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。室温に戻して２時間撹拌後、エーテル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和硫酸ナトリウムでクエンチした。不溶物をろ別し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（２３５ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
３．０９（ｍ，１Ｈ）
３．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
３．９４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ）
７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（４）２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］オキサゾール
２−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］エタノール（１５９ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）−ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物（１２３ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．２８（ｓ，３Ｈ）
２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０６（ｍ，１Ｈ）
４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．８−７．９（ｍ，１Ｈ）
（５）２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヨードエチル）−５−イソプロピルオキサゾール
２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピル−４−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］オキサゾール（１２３ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１７６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（１０５ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．２（ｍ，３Ｈ）
３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（６）１−［（４−クロロメチル）フェニル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブタン−１−オン
６０％水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に懸濁し、氷冷化、３−［（４−アリルオキシメチル）フェニル］−３−オキソプロピオン酸エチル（１０２ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。３０分後、２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヨードエチル）−５−イソプロピルオキサゾール（１４６ｍｇ，０．３８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、２１時間加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製した。得られた粗体の、２−［（４−アリルオキシメチル）ベンゾイル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］酪酸エチルに酢酸（１．５ｍＬ）、濃塩酸（０．４ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻して飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．１３（ｍ，２Ｈ）
２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．２（ｍ，３Ｈ）
４．６０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，３Ｈ）
（７）１−［（４−ヨードメチル）フェニル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブタン−１−オン
１−［（４−クロロメチル）フェニル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブタン−１−オン（４８ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（３５ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、表題化合物（５８ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．１２（ｍ，２Ｈ）
２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．２（ｍ，３Ｈ）
４．４５（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
（８）［４−［４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］アセトニトリル
１−［（４−ヨードメチル）フェニル］−４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブタン−１−オン（５８ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（７ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物（３．２ｍｇ，７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．１３（ｍ，２Ｈ）
２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．１（ｍ，３Ｈ）
３．８０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（９）［４−［４−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］酢酸
［４−［４−［２−（２−クロロフェニル〕−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］ブチリル］フェニル］アセトニトリル（３．２ｍｇ，７．８６μｍｏｌ）を濃硫酸−水（２／１（ｖ／ｖ），０．５ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１７時間撹拌した。反応液を室温に戻して氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）により精製して、表題化合物（１．５ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．１０（ｍ，２Ｈ）
２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）
３．７０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，３Ｈ）
実施例２
［４−［３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロピオニル］フェニル］酢酸
（１）１−［（４−クロロメチル）フェニル］−３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロパン−１−オン
６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷化、３−［（４−アリルオキシメチル）フェニル］−３−オキソプロピオン酸エチル（２６２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。３０分後、２−（２−クロロフェニル）−４−ヨードメチル−５−イソプロピルオキサゾール（３６２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣に酢酸（３ｍＬ）、濃塩酸（０．８ｍＬ）を加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温に戻して飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（２５６ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．１８（ｍ，１Ｈ）
３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．６０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，３Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）［４−［３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロピオニル］フェニル］アセトニトリル
１−［（４−クロロメチル）フェニル］−３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロパン−１−オン（２５３ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（９４ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（５１ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を室温に戻して水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（４４ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．１８（ｍ，１Ｈ）
３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．８０（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）
７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）
８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）［４−［３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロピオニル］フェニル］酢酸
［４−［３−［２−（２−クロロフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イル］プロピオニル］フェニル］アセトニトリル（４３ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を濃硫酸−水（２／１（ｖ／ｖ），１．５ｍＬ）に懸濁し、１００℃で１０時間撹拌した。反応液を室温に戻して氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３）により精製して、表題化合物（２８ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：
１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．１９（ｍ，１Ｈ）
３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
３．６７（ｓ，２Ｈ）
７．３−７．４（ｍ，４Ｈ）
７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）
７．８−８．０（ｍ，３Ｈ）
実施例３
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ＰＰＡＲγ、δ活性化作用の測定
試験化合物〔実施例１記載の本発明化合物、並びに既知のＰＰＡＲγアゴニストのＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ及びＰＰＡＲδアゴニストのＬ−１６５０４１〕のＰＰＡＲγ及びδ活性化作用を以下のように測定した。
１）材料
アフリカミドリザル腎線維芽細胞（ＣＶ−１細胞）は，東北大学加齢医学研究所 医用細胞資源センターより入手した。すべての試験化合物は，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し，最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で試験に用いた。
２）プラスミド
受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ ＬＢＤ、ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ），β−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（βＧＡＬ）はＫｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．他，（（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）と同様のものを使用した。
３）トランスフェクション
ＣＶ−１細胞を１ウェル当たり２×１０５個の細胞濃度で，２４ウェル培養プレートに播き，２４時間，４％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）添加ＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）５００μｌ／ｗｅｌｌで培養した。その後，血清無添加のＯＰＴＩ−ＭＥＭで細胞を洗い，ＤＮＡ含有溶液〔１ウェル（２５０μｌ添加溶液）当たり，以下の成分を含有するもの；０．０３μｇのＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ ＬＢＤ，０．２５μｇのＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ，０．３５μｇのβＧＡＬおよび２μｌのリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），これらをＯＰＴＩ−ＭＥＭに溶解し，室温で３０分間静置したもの〕を添加して，３７℃で５時間培養した。
４）試験化合物添加による細胞処理
ＤＮＡ含有溶液を除き，試験化合物（終濃度：１０−４Ｍあるいは１０−５Ｍになるように１００％ＤＭＳＯに溶解したもの）を含む４％ＦＣＳ−ＯＰＴＩ−ＭＥＭ ５００μｌに新たに交換してさらに４０時間，３７℃で培養した。
５）レポーター遺伝子発現レベルの測定
培地を除き，ＰＢＳで２回洗った後，凍結融解を１回行い，１ウェル当たり，ルシフェラーゼ活性測定用可溶化緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＰＯ４（ｐＨ ７．８），１５％ｖ／ｖ Ｇｌｙｓｅｒｏｌ，２％ＣＨＡＰＳ，１％Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，１％ＢＳＡ，４ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ ８．０），８ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ）１００μｌを添加して，室温で１０分間放置した。そのうちの２０μｌを９６ウェル測定用プレートに分取して，ルシフェラーゼ基質溶液１００μｌ（ピッカジーン；ニッポンジーン社製）を添加し，ＭＬＲ−１００型マイクロルミノリーダ（コロナ電気社製）を用いて，１秒間の発光量（ルシフェラーゼ活性）を求めた。ルシフェラーゼ遺伝子の添加と同時に加えておいたβＧＡＬの細胞内導入による活性発現量を測定し，化合物添加によるルシフェラーゼ活性の変動を導入遺伝子のトランスフェクション効率で補正した。β−ガラクトシダーゼ活性の測定方法は，５０μｌの可溶化試料を別な９６ウェルプレートに分取し，ＯＮＰＧ（２−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）溶液１００μｌを添加して，室温で５分間インキュベートした。反応停止液（１Ｍ炭酸ナトリウム溶液）５０μｌを加え，４１４ｎｍの吸光度を測定した。溶媒として用いたＤＭＳＯ（０．１％濃度）のみで処理した細胞のルシフェラーゼ活性値（コントロール値）を０％に，対照薬（ＰＰＡＲγ：１０−５Ｍ Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ＰＰＡＲδ １０−４ＭにおけるＬ−１６５０４１）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
ＩＩ．試験結果
実施例１記載の本発明化合物のＰＰＡＲ活性（対照薬を１００％とした時の試験化合物１０−５Ｍでの相対値）はＰＰＡＲγについては５０、ＰＰＡＲδについては９３±３であった。
上記の試験結果から明らかなように、本発明化合物は優れたＰＰＡＲ活性化作用を有することが明らかになった。
Claims (4)
- 次の一般式（Ｉ）、
Ａは酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｘ及びＺはそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ４）−、−ＣＨ（ＯＲ５）−，−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は結合手を表し、ここで、Ｒ４及びＲ５は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表す。但し、Ｘ及びＺが同時に結合手の場合を除く。
そしてＹは炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。）
で表されるフェニル酢酸誘導体、又はその塩。 - 次の一般式（II）、
Ｘ1及びＺ1はそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１４）−、−ＣＨ（ＯＲ１５）−，−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は結合手を表し、ここで、Ｒ1 ４及びＲ1 ５は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表す。但し、Ｘ １ 及びＺ １ が同時に結合手の場合を除く。
そしてＹ1は炭素原子数１〜８のアルキレン鎖を表す。）
で表されるフェニル酢酸誘導体、又はその塩。 - Ｘ１が結合手で、Ｚ１が−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項２記載のフェニル酢酸誘導体、又はその塩。
- 請求項１〜３の何れかの項に記載のフェニル酢酸誘導体、又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤。
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