KR20080099871A - 신규의 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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쟝-마티알 엘'헬고우알'씨에이치
파스칼 카라토
니콜라스 리베궤
베로니크 레클레크
모르간 르 나오르
파스칼 베르텔롯트
캐더린 다쿠에트
알랭 크토르자
다니엘-헨리 카이그나르드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112008069669806-PCT00033
여기서,
R1은 (C3-C8)싸이클로알킬기를 나타내고,
R2는 상세한 설명에서 정의한 바와 같이 화학식 (II)의 기를 나타내며,
X는 산소 원자 또는 N-OR'기를 나타내며 여기서 R'은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형이 될 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타낸다.
약제

Description

신규의 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {NOVEL HETEROCYCLIC CYCLOALKYL DERIVATIVES，METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF，AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 신규의 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬 화합물, 그들의 제조 방법 및 그들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물은 신규하며 특별히 관심있는 약제학적 특성을 갖는다: 그들은 우수한 저혈당증 (hypoglycemia) 및 저지방혈 (hypolipaemic) 약제이다.
인슐린 비의존형 타입 II 당뇨병의 치료는 말초의 표적 조직에서 인슐린의 분비를 촉진하고 그것의 활성을 증진시키도록 의도된 수많은 경구형 저혈당증 화합물의 출시에도 불구하고 여전히 불만족스럽다.
최근 10년 동안, 티아졸리딘디온 구조를 갖는 화합물의 계열 (미국특허 제5,089,514호, 미국특허 제5,306,726호)은 인슐린 비의존형 타입 II 당뇨병을 가진 동물 모델의 표적 말초 조직 (골격근, 간, 지방조직)에서 인슐린에 대한 민감도의 증진에 의한 현저한 항-당뇨 활성을 보여주어왔다. 이들 화합물은 또한 동일한 동물 모델에서 인슐린의 수준 및 지질의 수준을 낮추며 지방세포주 (adipocyte cell line)로 전지방세포주의 시험관 내 분화를 유도한다 (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398).
티아졸리딘디온 로시글리타존으로의 전지방세포주의 치료는 aP2 및 아딥신과 같은 지질 대사의 특정 유전자의 발현 및 글루코오스 전달체 GLUT I 및 GLUT4의 발현의 유도를 초래하며, 그것은 생체 내에서 관찰되는 티아졸리딘디온의 효과가 지방조직을 통해 조정될 수 있음을 시사한다. 그 특정 효과는 핵 전사인자의 자극에 의해 얻어진다: ≪퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마≫ (PPAR γ2). 이러한 화합물은 지방조직 또는 골격근과 같은 말초 조직에서 인슐린에 대한 민감도를 복원할 수 있다 (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).
그러나, 티아졸리딘디온 구조 (트로글리타존, 로시글리타존)를 갖는 화합물은 사람에게서 장애가 되는 부작용, 특히 간 문제를 보여주어왔다 (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
수많은 저혈당증 치료제들은 상당한 부작용을 가지며 (간, 심장, 조혈), 그것은 인슐린 비의존형 타입 II 당뇨병의 치료에서 그들의 장기간 사용을 제한한다.
이 병리학 (phthology)에서 장기간에 걸쳐 독성이 적으면서도 활성인 신규의 치료제의 개발은 전적으로 필연적이다.
게다가, 이상지질혈증은 당뇨병 환자들에게서 자주 관찰된다 (Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93). 당뇨병 환자들에게 있어서 이상지질혈증을 동반한 고혈당증의 조합은 심장 혈관병의 위험을 증대시킨다. 많은 양의 음 식 섭취와 장기간에 걸친 운동 부족을 특징으로 하는 고혈당증, 이상지질혈증 및 비만은 현대사회의 병원이 되어왔다.
이들 병원의 빈번한 증가는 이러한 장애에 있어서 활성인 치료제의 개발을 요구한다: 티아졸리딘디온과 함께 관찰된 부작용을 피하면서도 우수한 저혈당증 및 저지방혈 활성을 갖는 화합물은, 따라서 이들 병원의 치료 및/또는 예방에 있어 매우 유익하며, 특히 말초 인슐린 저항성을 감소시키고 글루코오스 조절을 정상화하기 위한 인슐린 비의존형 타입 II 당뇨병의 치료에서 나타난다.
신규라는 사실과 더불어, 본 발명의 화합물은 상기 약리학적 기준에 맞으며 우수한 저혈당증 및 저지방혈 약제이다.
보다 구체적으로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112008069669806-PCT00001
여기서,
R1은 (C3-C8)싸이클로알킬기를 나타내고,
R2는 화학식 (II)의 기를 나타내며:
Figure 112008069669806-PCT00002
여기서 R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
X는 산소 원자 또는 N-OR'기를 나타내며 여기서 R'은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형이 될 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내며,
여기서 :
* "기하 이성질체"는 X가 N-OR'기를 나타낼 때, 옥심 R1-C(=N-OR')-이 Z 또는 E 배열을 가질 수 있는 것을 의미하는 것으로 이해되며,
* "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 이들 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 카복시, 포밀, 아미노 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기로 치환되거나 치화되지 않은), 에스터, 아미도, 나이트로, 시아노, 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸말산, 주석산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 장뇌산, 옥살산 등이 언급될 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기에는 소듐 하이드록사이드 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 트리에틸아민, tert-부틸아민, 등이 언급될 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 (I)의 화합물이며, 여기서 R1은 싸이클로프로필기를 나타낸다.
R은 바람직하게 수소 원자 또는 에틸기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 R2기는 -CH2-CH(OCH2CF3)(COOH)기이다.
유리하게, R2기는 R 또는 S 배열을 갖는다.
X는 바람직하게 산소 원자를 나타낸다.
R이 수소 원자를 나타내는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 유리하게 염, 구체적으로 소듐염으로 변환된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 아래의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
* 에틸 3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-l,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
* 3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
* 에틸 3-{4-[2-(6-[싸이클로프로필(하이드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
* 3-{4-[2-(6-[싸이클로프로필(하이드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
* 에틸 3-{4-[2-(6-[싸이클로프로필(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
* 3-{4-[2-(6-[싸이클로프로필(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)-에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
* (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
* (R)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
* 소듐 (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
* 소듐 (R)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
* 포타슘 (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-l,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
* 포타슘 (R)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3 (2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 중요한 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하고, 이를 염기성 매질 중에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 축합시켜, 화학식 (I)의 특정례인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하고, 이를 임의로 화학식 R'O-NH2의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 특정례인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하고, 화학식 (I/a) 또는 (I/b)의 화합물을 통상적인 정제기술에 따라 정제시킬 수 있고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키며, 임의로 통상적인 분리기술에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008069669806-PCT00003
Figure 112008069669806-PCT00004
Figure 112008069669806-PCT00005
Figure 112008069669806-PCT00006
여기서 R1, R2 및 R'은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
유리한 변형은 화학식 (I/b)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하고, 이를 화학식 R'O-NH2의 화합물과 축합시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질 중에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 축합시켜 화학식 (I)의 특정례인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하고, 이를 통상적인 정제기술에 따라 정제시킬 수 있고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키며, 임의로 통상적인 분리기술에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008069669806-PCT00007
Figure 112008069669806-PCT00008
Figure 112008069669806-PCT00009
Figure 112008069669806-PCT00010
여기서 R1, R2 및 R'은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물은 상업적 제품이거나 당업자가 통상적인 화학 반응 또는 문헌에 기재된 반응에 의해 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 R2가 R 또는 S 배열을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 화학식 (I)의 특정례인 하기 화학식 (I/c)의 화합물을 사용하고, 이를 커플링제의 존재하에 (S)-페닐글리신올과 축합시켜, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 화학식 (VIIa) 및 (VIIb)의 화합물을 수득하고, 화학식 (VIIa) 및 (VIIb)의 화합물을 산성 매질하에서 가수분해시켜 하기 화학식 (I/d(a)) 및 (I/d(b))의 화합물을 수득하고,
● 화학식 (I/d(a)) 및 (I/d(b))의 화합물을 임의로 화학식 RaOH의 화합물과 축합시켜 화학식 (I)의 특정례인 화학식 (I/e(a)) 및 (I/e(b))의 화합물을 수득하거나, 화학식 (I/d(a)) 및 (I/d(b))의 화합물을 임의로 화학식 RbOH의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 특정례인 화학식 (I/f(a)) 및 (I/f(b))의 화합물을 수득하고, 이들 화학식 (I/d(a)), (I/d(b)), (I/e(a)), (I/e(b)), (I/f(a)) 및 (I/f(b))의 화합물을 통상적인 정제기술에 따라 정제시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008069669806-PCT00011
Figure 112008069669806-PCT00012
Figure 112008069669806-PCT00013
Figure 112008069669806-PCT00014
Figure 112008069669806-PCT00015
Figure 112008069669806-PCT00016
여기서 X, R1은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같으며, Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기를 나타내고, Rb는 Na 또는 K를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 매우 유익한 약제학적 특성을 갖는다.
상기 화합물은 특히 낮은 혈중 글루코오스 수준에서 우수한 활성을 보여준다. 이러한 특성의 결과로 인해 이들은 고혈당증, 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방 및, 보다 구체적으로, 인슐린 비의존형 타입 II 당뇨병, 글루코오스 불내성, X 증후군 (고혈압, 비만, 인슐린 내성, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증을 포함하는)과 관련된 질환, 심장동맥질환 및 다른 심혈관질환 (동맥 고혈압, 심부전증, 정맥부전증을 포함하는), 신장병 (사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증을 포함하는), 망막병증, 내피세포의 활성과 관련된 질환, 건선, 다낭난소증후군, 치매, 당뇨병성 합병증 및 골다공증의 치료에 치료적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치매에서 인지 기능을 개선하기 위한 알도오스 환원효소 억제제로서 및 당뇨병의 합병증, 장 염증성 질환 (intestinal inflammatory disorders), 근육긴장퇴행위축, 췌장염, 동맥경화증, 황색종에 사용될 수 있다.
이들 화합물의 활성으로 인하여 또한 다른 질병 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병에서 이상지질혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥 고혈압, 심부전증, 및 심혈관질환, 특히 죽상동맥경화증을 포함하는 다른 질병을 치료 및/또는 예방에도 사용되는 것이 권장된다.
본 발명의 화합물은 나아가 식욕 조절, 특히 비만, 식욕부진, 대식증 및 신경성 식욕부진과 같은 질환에 걸린 환자에서 음식 흡수의 조절에 사용될 수 있다.
따라서 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고혈당증에 대해 유리한 영향을 미치는 비만, 고혈당증, 골다공증, 글루코오스 불내성, 인슐린 내성 또는 인슐린 내성이 2차 생리병리적 메카니즘인 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
이러한 화합물은 총 콜레스테롤, 체중, 렙틴(leptin) 내성, 혈장 글루코오스, 중성지방, LDL, VLDL 및 또한 혈장의 유리 지방산까지도 감소시킬 수 있다. 화합물은 HMG CoA 환원효소 억제제, 피브레이트(fibrate), 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 프로부콜, GLP1, 메트포르민, 비구아니드 또는 글루코오스 재흡수 억제제와 함께 사용될 수 있고, 치료 환자에게서 상승적으로 작용하기 위하여 함께 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 나아가 암 병리학에서, 특히 호르몬-의존성 암, 예컨대 유방암 또는 결장암에서 활성을 나타내며, 또한 이러한 병리학에 관련된 혈관신생 프로세스에 대해 억제 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 경구, 비경구, 비강, 경피, 직장, 설하, 눈 또는 호흡기 투여에 적절한 것들이 보다 특히 언급될 수 있고, 정제 및 드라제, 설하용 정제, 사쉐, 파퀘(paquet), 젤라틴 캡슐, 글로세트(glossettes), 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰플이 구체적으로 언급될 수 있다.
복용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증 및 임의의 관련된 치료의 특성에 따라 달라지며, 1회 이상의 투여로 24시간당 0.1 mg 내지 1 g의 범위이다.
또한, 본 발명은 비만 및 체질량 지수가 25를 초과함을 특징으로 하는 과체중을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 수득하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 헤테로시클릭 화합물 및 항산화제의 신규한 회합체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 회합체의 항산화제로는 구체적으로, 항-자유라디칼제 또는 자유라디칼 포획제, 또는 항지질과산화제, 킬레이팅제, 내인성 항산화제를 생성할 수 있는 약제 (예컨대, 글루타티온, 비타민 C 또는 비타민 E), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 있다.
본 발명에 따른 회합체의 항산화제로는 더욱 바람직하게는 유비퀴논 또는 보조효소 Q10과 같은 퀴논 화합물이 있으며, 그것은 자유라디칼 포획제로서 작용하지만 비타민 E를 재생시킬 수도 있다.
본 발명에 따른 바람직한 회합체는 3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 이의 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 및 보조효소 Q10이다.
더욱이, 본 발명에 따른 회합체는 매우 놀라운 약리학적 특성을 지닌다: 본 출원인은 회합체의 두 화합물 사이에 존재하는 상승효과가 체지방을 매우 현저히 감소시킬 수 있게 하여, 이것이 비만 및 체질량 지수가 25를 초과함을 특징으로 하는 과체중의 치료 및/또는 예방에 유용함을 증명하였다.
미국에서는, 남성의 20%와 여성의 25%가 비만이다. 체질량 지수 (BMI = 체중(kg)/신장2(m2))가 30 이상인 환자는 비만으로 간주된다 [참조: Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426]. 비만 (BMI≥30) 및 과체중 (25 < BMI < 30)에는 다양한 원인이 있을 수 있다: 이들은 음식 섭취의 규제완화, 호르몬 장애, 또는 치료의 적용 후에 발생할 수 있다: 설포닐우레아로 타입 II 당뇨병을 치료하는 것은 환자의 체중 증가를 초래한다. 유사하게, 타입 I (인슐린-의존성) 당뇨병의 경우, 인슐린 요법은 환자의 체중 증가의 원인이 된다 [참조: In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175].
비만 및 과체중은 심혈관질환의 잘 정립된 위험 인자이다: 이들 인자는 뇌혈관 사고 및 인슐린 비의존성 당뇨병의 위험을 현저하게 증가시키는 것과 관련이 있는데, 이는 이들 인자가 인슐린-내성, 이상지질혈증 및 거대혈관(macrovascular) 장애 (신장병증, 망막병증, 혈관병증)의 발생을 쉽게 일으키는 경향이 있기 때문이다.
또한 비만 또는 과체중의 결과로 인한 병리로서, 특히 수포성 결석, 호흡 기능장애, 여러 형태의 암 및, 고도 비만의 경우 조기 사망이 언급될 수 있다 [참조: N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212].
본 발명에 따른 회합체는 체중을 감소시킬 수 있고, 심지어 적절하다면 비만과 관련된 모든 위험 인자들을 현저히 감소시킨다 [참조: Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9].
따라서, 본 발명에 따른 회합체는 비만 및 체질량 지수가 25를 초과함을 특징으로 하는 과체중 및 비만의 치료 및/또는 예방에서 유용한 것으로 밝혀질 것이다.
따라서, 본 발명은 비만 및 체질량 지수가 25를 초과하고 30 미만임을 특징으로 하는 과체중의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물의 획득에 있어, 화학식 (I)의 화합물 및 항산화제의 회합체의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 회합체는 타입 I 또는 타입 II 당뇨병의 치료와 같은 치료적 처치에 의해 야기된 비만 및 체질량 지수가 25를 초과하고 30 미만임을 특징으로 하는 과체중의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은 타입 I 또는 II 당뇨병의 치료와 같은 치료적 처치에 의해 야기된 비만 및 체질량 지수가 25를 초과하고 30 미만임을 특징으로 하는 과체중의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물의 획득에 있어, 화학식 (I)의 화합물 및 항산화제의 회합체의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 여기서 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 항산화제의 회합체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로는, 보다 특히 경구, 비경구 또는 비내 투여에 적합한 것들로서, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 또는 피부용 겔 등이 언급될 수 있다.
특히, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 여기서 정의된 화학식(I)의 화합물 및 항산화제, 예컨대 보조효소 Q10 또는 비타민 E를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
복용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증 또는 임의의 관련된 치료의 특성에 따라 달라지며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 회합체의 각 성분의 0.1mg 내지 1g 이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떤 방식으로든 이로 제한되지 않는다.
실시예 1 : 에틸 3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시}페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
20 ml의 디메틸포름아미드에 포타슘 카보네이트 (0.01044 mol)를 첨가한 다음 6-(싸이클로프로필카보닐)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온 (0.00453 mol)을 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 에틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트 (0.00348 mol)를 첨가하고 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 디메틸포름아미드를 증발시켰다. 잔여물을 50 ml의 물에 넣은 다음 매회 50 ml의 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 메탄올로 재결정하여 표제 생성물을 흰색 파우더의 형태로 수득하였다.
녹는점 : 113-115℃
실시예 2 : 3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)-에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
실시예 1에서 얻은 0.9 g의 화합물을 테트라하이드로푸란/물 (12/8 ml) 혼합물에 용해시켰다. 다음에 소량의 물 내의 0.12 g의 리튬 하이드록사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 용액에 물을 가한 다음 3N HCl로 산성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 (95/5)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 표제 생성물을 흰색 파우더의 형태로 수득하였다.
녹는점 : 124-128℃
원소 미량분석 :
% C H N
계산치 56.58 4.35 2.75
실측치 56.53 4.31 2.44
실시예 3 : 에틸 3-{4-[2-(6-[싸이클로프로필(하이드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-프로파노에이트
30 ml의 메탄올에 실시예 1에서 얻어진 화합물 (0.00198 mol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.00594 mol) 및 피리딘 (0.00594 mol)을 용해시켰다. 용액을 기계적으로 교반하면서 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 증발시켜, 건조하고 잔여물에 100 ml의 물을 가하고 1N 염산으로 pH 1로 산성화하였다. 석션-여과하고 얻어진 침전물을 석유 에테르로 세척하였다. 에틸 아세테이트/싸이클로헥산 (3/7)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 표제 생성물을 흰색 파우더의 형태로 수득하였다.
녹는점 : 105-107℃
원소 미량분석 :
% C H N
계산치 56.52 4.93 5.07
실측치 56.53 5.31 5.34
실시예 4 : 3-{4-[2-(6-[싸이클로프로필(하이드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
방법은 실시예 2와 동일하며, 실시예 3에서 얻어진 화합물로부터 출발하였다. 표제 생성물을 초록색 파우더의 형태로 수득하였다.
녹는점 : 88-90℃
실시예 5 : 에틸 3-{4-[2-(6-[싸이클로프로필(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
방법은 실시예 3과 동일하며, 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 0-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 대체하였다. 표제 생성물을 오일의 형태로 수득하였다.
원소 미량분석 :
% C H N
계산치 57.24 5.16 4.94
실측치 57.34 5.38 4.85
실시예 6 : 3-{4-[2-(6-[싸이클로프로필(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
방법은 실시예 2와 동일하며, 실시예 5에서 얻어진 화합물로부터 출발하였다. 표제 생성물을 노란색 파우더의 형태로 수득하였다.
녹는점 : 33-34℃
원소 미량분석 :
% C H N
계산치 55.76 4.68 5.20
실측치 55.93 5.04 4.84
실시예 7 : (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸- 3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
단계 A : (2S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-N-1(1S)-2-하이드록시-l-페닐에틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판아미드
실시예 2에서 얻어진 화합물 (1 g)을 90 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 330 ㎕의 트리에틸아민을 첨가하였다. 온도를 0℃로 낮추고 320 mg의 HOBt 다음에 450 mg의 EDCI를 첨가하였다. 15분간 교반 후, 290 mg의 (S)-페닐글리신올을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시키고 잔여물을 세미-제조용 컬럼 (용리액 : 석유 에테르/에틸 아세테이트 35/65)상에서 정제하여 표제 생성물을 흰색 고체의 형태로 수득하였다.
녹는점 : 198-202℃
단계 B : (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
단계 A에서 얻어진 1.5 g의 화합물을 60 ml의 디옥산에 용해시킨 다음 60 ml의 물을 첨가하였다. 이후, 52.3 ml의 4.6M 황산을 첨가하고 혼합물을 디옥산과 함께 4시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물에 많은 부피의 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시키고 잔여물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄 다음에 디클로로메탄/메탄올 98/2)로 정제하여 표제 생성물을 흰색 고체의 형태로 수득하였다.
녹는점 : 126-130℃
실시예 8 : (R)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
단계 A : (2R)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-l,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-N-[(1S)-2-하이드록시-l-페닐에틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판아미드
방법은 실시예 7의 단계 A와 동일하며, 세미-제조용 컬럼에서 다른 부분입체이성질체를 분리하였다.
녹는점 : 150-154℃
단계 B : (R)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)-에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
방법은 실시예 7의 단계 B와 동일하며, 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하였다.
실시예 9 : 소듐 (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
3.88 ml의 0.1N 소듐 하이드록사이드 용액을 200 mg의 실시예 7에서 얻어진 화합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 동결건조에 의해 물을 증발시켜 표제 생성물을 흰색 고체의 형태로 수득하였다.
원소 미량분석 :
% C H N S
계산치 54.24 3.98 2.64 6.03
실측치 54.28 4.67 2.50 5.17
실시예 10 : 소듐 (R)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
방법은 실시예 9와 동일하며, 실시예 8에서 얻어진 화합물로부터 출발하였다. 생성물을 동결건조하였다.
원소 미량분석 :
% C H N
계산치 54.24 3.98 2.64
실측치 53.61 4.92 2.77
실시예 11 : 포타슘 (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
방법은 실시예 9와 동일하며, 소듐 하이드록사이드를 포타슘 하이드록사이드로 대체하였다. 생성물을 동결건조하였다.
실시예 12 : 포타슘 (R)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
방법은 실시예 9와 동일하며, 실시예 8에서 얻어진 화합물로부터 출발하였고, 소듐 하이드록사이드를 포타슘 하이드록사이드로 대체하였다. 생성물을 동결건조하였다.
약리학적 연구
실시예 A : 급성 독성 연구
급성 독성은 각각 8 마리의 마우스 (26 ± 2 g)로 이루어진 그룹에 경구 투여한 후에 평가되었다. 동물들을 첫날에는 규칙적인 간격으로, 그리고 처리후 2 주 동안은 매일 관찰하였다. LD50 (동물의 50 %를 사망에 이르게 하는 용량)을 측정하였고, 그 결과 본 발명의 화합물의 낮은 독성이 입증되었다.
실시예 B : 유전 모델에서의 효능
실험 동물에서의 돌연변이 및 또한 그에 따른 결과로서 식이 요법에 대한 상이한 민감성은 인슐린 비의존형 당뇨병 및 비만과 인슐린에 대한 내성과 관련된 이상지질혈증에 걸려 있는 동물의 개발을 가능하게 하였다.
다양한 실험실에서 이러한 질병의 생리병리학을 이해하고 새로운 항당뇨 화합물의 효능을 시험하기 위하여, 유전 마우스 모델 (ob/ob)(Diabetes, 1982, 31(1), 1-6) 및 주커 (Zucker)(fa/fa) 랫트가 개발되었다 [참조: Diabetes, 1983, 32, 830-838].
ob/ob 마우스에서 항당뇨 및 지질감소 효과
생체내 시험에 10-주 된 암컷 ob/ob 마우스 (Harlan)를 사용하였다. 동물을 12 시간의 광-암 주기로 25 ℃에서 유지시켰다. 마우스는 2 g/l의 기본적인 고혈당증이 있었다. 동물을 혈당증과 관계 없이 무작위로 선택하여 8개의 그룹으로 만들었다. 경구 경로에 의하여 시험되는 화합물을 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC 1%)의 혼합물에 용해시켜 3 mg/kg에서, 10 ml/kg의 부피로, 하루에 1회, 4일 동안 투여하였다. 대조군에는 처리된 군과 동일한 조건 하에서 용매를 투여하였다. 생성물의 활성을, 마지막 투여 24 시간 후 혈당증, 인슐린혈증 및 중성지방혈증을 측정하고 매일의 체중을 측정함으로써 평가하였다.
본 발명의 화합물은 대조 물질로서 사용된 로지글리타존에 의해 얻어진 효과와 비교하여 혈당증을 낮추는 매우 양호한 능력이 입증되었다. 실례로서, 3 mg/kg의 용량으로 ob/ob 마우스에 경구 경로로 투여된 실시예 2의 화합물은 혈당증, 인슐린혈증 및 중성지방혈증을 정상화하였다: 대조 마우스에서 관찰된 값보다 각각 42%, 71%, 및 45% 감소.
1 mg/kg의 용량에서 실시예 9의 화합물은 혈당증에서 39% 감소, 인슐린혈증에서 41% 감소 및 중성지방혈증에서 52% 감소를 나타내었다. 또한, ob/ob 마우스에서 관찰된 체중의 증가에서 14% 감소가 관찰되었다.
또한, 생체내 시험 동안 부작용은 관찰되지 않았다.
실시예 C : 약제학적 조성물
각각 5 mg 용량의 소듐 (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트를 함유하는 1000 개의 정제:
(S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
(실시예 9) ----------------------------------- 5 g
밀 전분 -------------------------------------- 20 g
옥수수 전분 ---------------------------------- 20 g
락토오스 ------------------------------------- 30 g
마그네슘 스테아레이트 ------------------------- 2 g
실리카 ---------------------------------------- 1 g
히드록시프로필 셀룰로오스 --------------------- 2 g
실시예 D : 체중에서의 변화
8 내지 12주령의 수컷 C57 블랙(Black) 6 ob/ob 마우스를 사용하였다. 1주일 동안 격리시킨 후에, 무게를 재고, 이들의 체중에 따라 임의로 추출하여 6개의 동종 그룹을 형성하였다 (출발 체중은 크게 다르지 않음). 무게를 잰 후에, 시험하고자 하는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 헤테로시클릭 화합물 및 항산화제의 상이한 회합체를 7일 동안 하루에 한 번 복강내로 주입하였다. 분자를 양호한 용해를 보장하기 위해 65℃에서 가열된 5% DMSO/15% 솔루톨(Solutol)/q.s. H2O의 용액에서 주입하였다. 추가로, 이 용액을 주입하기 전에 예열시켰다. 매일 마우스의 무게를 재고, 처리 7일 후에 얻어진 체중을 기록하였다.
얻어진 결과는,
- 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 및 항산화제의 회합체가 비만 마우스의 체중을 현저히 감소시키며,
- 회합체의 두 성분 간에 상승작용으로 인해, 확인되는 체중 감량이 각 성분이 단독으로 투여된 경우에 비해 회합체로 사용되는 경우에 훨씬 크다는 것을 분명하게 입증한다.
실시예 E : 약제학적 조성물
각각 30mg 용량의 소듐 (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3- 벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트 (실시예 9) 및 10mg의 보조효소 Q10을 함유하는 100 개의 정제:
소듐 (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
(실시예 9) ------------------------------------ 3 g
보조효소 Q10 ---------------------------------- 1 g
밀 전분 -------------------------------------- 20 g
옥수수 전분 ---------------------------------- 20 g
락토오스 ------------------------------------- 30 g
마그네슘 스테아레이트 ------------------------- 2 g
실리카 ---------------------------------------- 1 g
히드록시프로필 셀룰로오스 --------------------- 2 g

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112008069669806-PCT00017
    여기서,
    R1은 (C3-C8)싸이클로알킬기를 나타내고,
    R2는 화학식 (II)의 기를 나타내며:
    Figure 112008069669806-PCT00018
    여기서 R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    X는 산소 원자 또는 N-OR'기를 나타내며 여기서 R'은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형이 될 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내며,
    여기서 :
    * "기하 이성질체"는 X가 N-OR'기를 나타낼 때, 옥심 R1-C(=N-OR')-이 Z 또는 E 배열을 가질 수 있는 것을 의미하는 것으로 이해되며,
    * "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 이들 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 카복시, 포밀, 아미노 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기로 치환되거나 치화되지 않은), 에스터, 아미도, 나이트로, 시아노, 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 싸이클로프로필기를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1 항에 있어서, R이 수소 원자 또는 에틸기를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1 항에 있어서, R2가 -CH2-CH(OCH2CF3)(0OOH)기를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1 항에 있어서, R2가 S 또는 R 배향을 가지는 화학식(I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1 항에 있어서, X가 산소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1 항에 있어서, 3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산인 화학식(I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1 항에 있어서, (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산인 화학식(I) 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1 항에 있어서, 소듐 (S)-3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트인 화학식(I)의 화합물.
  10. 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하고, 이를 염기성 매질 중에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 축합시켜, 화학식 (I)의 특정례인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하고, 이를 임의로 화학식 R'O-NH2의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 특정례인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하고, 화학식 (I/a) 또는 (I/b)의 화합물을 통상적인 정제기술에 따라 정제시킬 수 있고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키며, 임의로 통상적인 분리기술에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112008069669806-PCT00019
    Figure 112008069669806-PCT00020
    Figure 112008069669806-PCT00021
    Figure 112008069669806-PCT00022
    여기서 R1, R2 및 R'은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
  11. 제 10 항에 따른 화학식 (I/b)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하고, 이를 화학식 R'O-NH2의 화합물과 축합시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질 중에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 축합시켜 화학식 (I)의 특정례인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하고, 이를 통상적인 정제기술에 따라 정제시킬 수 있고, 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키며, 임의로 통상적인 분리기술에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008069669806-PCT00023
    Figure 112008069669806-PCT00024
    Figure 112008069669806-PCT00025
    Figure 112008069669806-PCT00026
    여기서 R1, R2 및 R'은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다.
  12. R2가 R 또는 S 배열을 갖는 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 기하 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 화학식 (I)의 특정례인 하기 화학식 (I/c)의 화합물을 사용하고, 이를 커플링제의 존재하에 (S)-페닐글리신올과 축합시켜, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기 화학식 (VIIa) 및 (VIIb)의 화합물을 수득하고, 화학식 (VIIa) 및 (VIIb)의 화합물을 산성 매질하에서 가수분해시켜 하기 화학식 (I/d(a)) 및 (I/d(b))의 화합물을 수득하고,
    ● 화학식 (I/d(a)) 및 (I/d(b))의 화합물을 임의로 화학식 RaOH의 화합물과 축합시켜 화학식 (I)의 특정례인 화학식 (I/e(a)) 및 (I/e(b))의 화합물을 수득하거나, 화학식 (I/d(a)) 및 (I/d(b))의 화합물을 임의로 화학식 RbOH의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 특정례인 화학식 (I/f(a)) 및 (I/f(b))의 화합물을 수득하고, 이들 화학식 (I/d(a)), (I/d(b)), (I/e(a)), (I/e(b)), (I/f(a)) 및 (I/f(b))의 화합물을 통상적인 정제기술에 따라 정제시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008069669806-PCT00027
    Figure 112008069669806-PCT00028
    Figure 112008069669806-PCT00029
    Figure 112008069669806-PCT00030
    Figure 112008069669806-PCT00031
    Figure 112008069669806-PCT00032
    여기서 X, R1은 화학식 (I)에 대하여 정의한 바와 같으며, Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기를 나타내고, Rb는 Na 또는 K를 나타낸다.
  13. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학 적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 고혈당증, 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방, 보다 특히 인슐린 비의존형 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코오스 불내성(intolerance), X 증후군과 관련된 장애, 관상 동맥 질병 및 다른 심혈관 질환, 신장 질환, 망막병증, 내피세포의 활성화와 관련된 질병, 건선, 다낭성 난소 증후군, 치매, 골다공증, 장 염증성 질환, 근경직성 근위축증, 췌장염, 아테롬성 동맥경화증, 황색종의 치료, 및 암 병리 및 특히 호르몬-의존성 암, 예컨대 유방암 또는 결장암, 및 타입 I 당뇨병, 비만, 식욕부진, 대식증 및 신경성 식욕부진의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 및 혈관신생 억제제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 및 항산화제를 포함하는 회합체.
  16. 제 15 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 3-{4-[2-(6-(싸이클로프로필카보닐)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산인, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염인 회합체.
  17. 제 15 항에 있어서, 항산화제가 보조효소 Q10인 회합체.
  18. 활성 성분으로서 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 회합체를 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 체질량 지수가 25를 초과하고 30 미만임을 특징으로 하는 과체중을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 얻기 위한, 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
  22. 치료적 처치에 의해 야기된 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 얻기 위한, 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
  23. 타입 I 또는 타입 II 당뇨병의 치료에 의해 야기된 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 얻기 위한, 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
  24. 체질량 지수가 25를 초과하고 30 미만임을 특징으로 하는 과체중의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 얻기 위한, 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
  25. 치료적 처치에 의해 야기된 체질량 지수가 25를 초과하고 30 미만임을 특징으로 하는 과체중의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 얻기 위한, 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
  26. 타입 I 또는 타입 II 당뇨병의 치료에 의해 야기된 체질량 지수가 25를 초과하고 30 미만임을 특징으로 하는 과체중의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 얻기 위한, 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
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