EP1991537A2 - Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennentInfo
- Publication number
- EP1991537A2 EP1991537A2 EP07731083A EP07731083A EP1991537A2 EP 1991537 A2 EP1991537 A2 EP 1991537A2 EP 07731083 A EP07731083 A EP 07731083A EP 07731083 A EP07731083 A EP 07731083A EP 1991537 A2 EP1991537 A2 EP 1991537A2
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- -1 hydroxy, carboxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 24
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 7
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical group COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BTPUSOWUDHLIKR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[6-(cyclopropanecarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)O)OCC(F)(F)F)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C3CC3)=CC=C21 BTPUSOWUDHLIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M rubidium hydroxide Chemical compound [OH-].[Rb+] CPRMKOQKXYSDML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- BTPUSOWUDHLIKR-LJQANCHMSA-N (2r)-3-[4-[2-[6-(cyclopropanecarbonyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C(=O)O)OCC(F)(F)F)=CC=C1OCCN1C(=O)SC2=CC(C(=O)C3CC3)=CC=C21 BTPUSOWUDHLIKR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZZNAHWSPLTKM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[6-(C-cyclopropyl-N-methoxycarbonimidoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound C=1C=C2N(CCOC=3C=CC(CC(OCC(F)(F)F)C(O)=O)=CC=3)C(=O)SC2=CC=1C(=NOC)C1CC1 ZQZZNAHWSPLTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJCYKIBHZKMRMN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[6-(c-cyclopropyl-n-hydroxycarbonimidoyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3-yl]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound C=1C=C2N(CCOC=3C=CC(CC(OCC(F)(F)F)C(O)=O)=CC=3)C(=O)SC2=CC=1C(=NO)C1CC1 PJCYKIBHZKMRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIGCGOQUUUEBS-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropanecarbonyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)SC2=CC=1C(=O)C1CC1 SXIGCGOQUUUEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 description 1
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 1
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- FEHYKCFKTWRDTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OCC(F)(F)F)CC1=CC=C(OCCCl)C=C1 FEHYKCFKTWRDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Definitions
- the present invention relates to novel heterocyclic cycloalkyl derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
- the compounds described in the present invention are new and have particularly advantageous pharmacological properties: they are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
- non-insulin-dependent type II diabetes remains unsatisfactory despite the placing on the market of numerous oral hypoglycemic agents intended to facilitate the secretion of insulin and to promote its action at the peripheral target tissues.
- thiazolidinedione Rosiglitazone induces the expression of genes specific for lipid metabolism such as aP2 and adipsin as well as the expression of glucose transporters GLUT1 and GLUT4, suggesting that the effect of thiazolidinediones observed in vivo can be mediated via adipose tissue.
- This specific effect is obtained by the stimulation of nuclear transcription factors: "peroxisome proliferator-activated receptor gamma" (PPAR i).
- PPAR i peroxisome proliferator-activated receptor gamma
- hypoglycemic agents have significant side effects (hepatic, cardiac, hematopoietic) that limit their long-term use in the treatment of non-insulin-dependent type II diabetes.
- side effects hepatic, cardiac, hematopoietic
- the development of new therapeutic agents that are less toxic and long-term active is absolutely necessary. necessary in this pathology.
- hyperlipidemia is often observed in diabetics (Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93).
- diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1) 86/8/93.
- hyperglycemia promotes the risk of cardiovascular disease in diabetics.
- Hyperglycemia, hyperlipidemia and obesity have become pathologies of the modern world marked by a large amount of food intake and a chronic lack of exercise.
- the compounds of the present invention in addition to their novelty, meet these pharmacological criteria and are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
- the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
- R 1 represents a cycloalkyl (C 3 -C 8 ) group
- R 2 represents a group of formula (II):
- R represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
- X represents an oxygen atom, or an N-OR 'group in which R' represents a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or aryl (C 1 -C 6) alkyl group; ) linear or branched,
- aryl means a phenyl or naphthyl group, these groups possibly being optionally substituted with 1 to 3 groups chosen from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) polyhaloalkyl, alkoxy ( C 1 -C 6 ) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, amino (optionally substituted by one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups), ester, amido, nitro, cyano, or halogen atoms.
- hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
- the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents a cyclopropyl group.
- R preferably represents a hydrogen atom or an ethyl group.
- the preferred R 2 group of the compounds of formula (I) according to the invention is the group -CH 2 -CH (OCH 2 CF 3 ) (COOH).
- the group R 2 is of R or S configuration.
- X preferably represents an oxygen atom.
- the compounds of formula (I) according to the invention for which R represents a hydrogen atom are advantageously converted into salts, and more particularly into sodium salts.
- the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (III) is used as starting material:
- An advantageous variant relates to the process for preparing the compounds of formula (I / b), characterized in that a compound of formula (III) is used as starting material:
- the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I) for which the R 2 group is of R or S configuration, characterized in that the compound of formula (I / c) is used as starting material , a particular case of the compounds of formula (I):
- the compounds of the present invention possess very valuable pharmacological properties.
- They can be used as inhibitors of aldose reductase, to improve cognitive functions in dementia and complications of diabetes, inflammatory bowel diseases, myotonic dystrophies, pancreatitis, arteriosclerosis, xanthoma.
- the activity of these compounds is also recommended for the treatment and / or prophylaxis of other diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
- diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
- these compounds are indicated for use in the regulation of appetite, particularly in the regulation of food intake in subjects suffering from disorders such as obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa.
- these compounds can be used in prevention or for the treatment of hypercholesterolemia, obesity with beneficial effects on hyperlipidemia, hyperglycemia, osteoporosis, glucose intolerance, resistance to insulin or diseases in which insulin resistance is a secondary pathophysiological mechanism.
- the use of these compounds reduces total cholesterol, body weight, leptin resistance, plasma glucose, triglycerides, LDL, VLDL and plasma free fatty acids.
- HMG CoA reductase inhibitors fibrates, nicotinic acid, cholestyramine, colestipol, probucol, GLP1, metformin, biguanides or glucose reabsorption inhibitors, and may be administered together or at different times to act synergistically in the treated patient.
- compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels and oral or injectable ampoules.
- the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g per 24 hours. in 1 or more takes.
- the present invention also relates to a novel combination of a heterocyclic derivative of formula (I) as defined above and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment and prevention of obesity and weight overload characterized by a body weight index greater than 25.
- the antioxidants of the combination according to the invention are more particularly free radical scavengers or scavengers of free radicals, antilipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
- the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Q 10 , which acts as a scavenger of free radicals but which is also capable of regenerating vitamin E .
- the preferred combination according to the invention is 3- ⁇ 4- [2- (6- (cyclopropylcarbonyl) -2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid, its enantiomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable base, and coenzyme Q 10 .
- the combination according to the invention has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has in fact demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the combination which makes it possible to obtain a very significant reduction. body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
- Obesity in the United States reaches 20% of men and 25% of women.
- Patients with body weight index (EVIC weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered obese (Int.JO Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet , 1997, 350, 423-426).
- Obesity (DVIC> 30) and overweight (25 ⁇ EVIC ⁇ 30) can have several origins: they can occur as a result of deregulation of food intake, hormonal dysregulation or following administration of treatment: Type II anti-diabetic therapy with sulfonylureas results in weight gain in patients.
- the combination according to the invention thus finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25.
- the invention therefore relates to the use of the association between a compound of formula (I) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25 and less than 30.
- the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of Type I or IL diabetes
- the invention therefore relates to the use of the combination between a compound of formula (I) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or II diabetes.
- the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of a compound of formula (I) and an antioxidant as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
- the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above and an antioxidant such as coenzyme Q 10 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g of each component of the association by 24 hours in one or more catches.
- Example 2 The procedure is as in Example 2 starting from the compound obtained in Example 3.
- the title product is obtained in the form of a greenish powder. Melting point: 88-90 ° C
- Example 2 The procedure is as in Example 2 starting from the compound obtained in Example 5.
- the title product is obtained in the form of a yellow powder.
- Step A (2S) -3- ⁇ 4- [2- (6- (Cyclopropylcarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -IV - [(1S) 2-hydroxy-1-phenylethyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanamide
- Example 2 The compound obtained in Example 2 (Ig) is dissolved in 90 ml of anhydrous dichloromethane, and 330 ⁇ l of triethylamine are added. The temperature is lowered to 0 ° C. and 320 mg of HOBt then 450 mg of EDCI are added. After stirring for 15 minutes, 290 mg of (S) -phenylglycinol are added. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The medium is hydrolyzed and then extracted with dichloromethane. The organic phases are dried, evaporated and the residue purified on a semi-preparative column (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 35/65), to yield the title product in the form of a white solid.
- a semi-preparative column eluent: petroleum ether / ethyl acetate 35/65
- Step A (2R) -3- ⁇ 4- [2- (6- (Cyclopropylcarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -IV - [(1S) 2-hydroxy-1-phenylethyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanamide
- Example 9 The procedure is as in Example 9 from the compound obtained in Example 8 and replacing the soda with potassium hydroxide. Lyophilisate.
- Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 g). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks following treatment. The LD 50 , resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
- the 10-week old ob / ob male mouse (Harlan) is used for in vivo testing. These animals are kept under a 12-hour light-dark cycle at 25 ° C. This mouse has a basal hyperglycemia of 2 g / l. Animals are randomized to their blood glucose levels to form groups of eight. The orally tested compounds are dissolved in a mixture of hydroxyethyl cellulose (1% HEC) to be administered at 3 mg / kg in a volume of 10 ml / kg, once a day for four days. The control group receives the solvents under the same conditions as the treated groups.
- HEC hydroxyethyl cellulose
- the activity of the products is evaluated by measuring blood glucose, insulinemia and triglyceridemia 24 hours after the last administration and by daily measurement of body weight.
- the compounds of the invention show a very good ability to reduce blood glucose comparable to the effects obtained with Rosiglitazone, the reference substance.
- the compound of Example 2 administered at 3 mg / kg orally in ob / ob mice normalizes glycemia, insulinemia and triglyceride: respective reductions of 42%, 71% and 45% values observed in control mice.
- mice 8 to 12 weeks old Male C57 Black 6 ob / ob mice 8 to 12 weeks old were used. After quarantine for one week, they were weighed and randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (not significantly different starting weight) were formed. After having been weighed, the various combinations according to the invention between a compound of formula (I) and an antioxidant agent to be tested are injected intraperitoneally once. per day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO solution / 15% Solutol / Qsp H 2 O heated at 65 ° C. to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is recorded. The results obtained clearly show:
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Composés de formule (I) dans laquelle : - R<SUP>1</SUP> représente un groupement cycloalkyle (C<SUB>3</SUB>-C<SUB>8</SUB>), - R<SUP>2</SUP> représente un groupement de formule (II) tel que défini dans la description, - X représente un atome d'oxygène, ou un groupement N-OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>) linéaire ou ramifié. Médicaments.
Description
NOUVEAUX DERIVES HETEROCYCLIQUES CYCLOALKYLES,
LEURPROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques cycloalkyles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type IL Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. CeIl. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol.,
1992, 41, 393-398).
Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUTl et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : « peroxisome proliferator-activated receptor gamma » (PPAR i∑). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus
périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).
Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type IL Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie.
Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabète Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.
L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II pour réduire Finsulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
dans laquelle :
> R1 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8),
> R2 représente un groupement de formule (II) :
-CH2 ^COOR
(H)
OCH2CF3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> X représente un atome d'oxygène, ou un groupement N-OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables,
étant entendu que :
* par isomères géométrique on entend, lorsque X représente un groupement N-OR', que l'oxime R1-C(=N-0R')- peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle ou naphtyle, ces groupements pouvant être optionnellement substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
hydroxy, carboxy, formyle, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement cyclopropyle.
R représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle.
Le groupement R2 préféré des composés de formule (I) selon l'invention est le groupement -CH2-CH(OCH2CF3)(COOH).
Avantageusement, le groupement R2 est de configuration R ou S.
X représente préférentiellement un atome d'oxygène.
Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R représente un atome d'hydrogène sont avantageusement transformés en sels, et plus particulièrement en sels de sodium.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
* le 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d' éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 3-{4-[2-(6-[cycloρropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d' éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[cycloproρyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 3- {4-[2-(6-[cyclopropyl(méthoxyimmo)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H> yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(méthoxyimmo)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide (5)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide (i?)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le (5)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium,
* le (i?)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium,
* le (5)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de potassium,
* le (i?)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)étlioxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de potassium.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet éventuellement à l'action d'un composé de formule RO-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (Vb), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I),
composés de formules (I/a) et (I/b) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de purification, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I/b) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule RO-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R1 et R' sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I),
qui peut être purifié selon une technique classique de purification, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels le groupement R2 est de configuration R ou S, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle X et R1 sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, le (<S)-phénylglycinol pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle X et R1 sont tels que définis précédemment, que l'on purifie par chromatographie pour conduire aux composés de formules (VIIa) et (VIIb) :
dans lesquelles X et R1 sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIIa) et (VIIb) que l'on soumet à une hydrolyse en milieu acide pour conduire aux composés de formules (I/d(a)) et (I/d(b)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X et R1 sont tels que définis précédemment,
• composés de foπnules (I/d(a)) et (I/d(b)) sur lequel on condense éventuellement un composé de formule RaOH dans laquelle Ra représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formules (I/e(a)) et (I/e(b)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X, Ra et R1 sont tels que définis précédemment,
ou composés de formules (I/d(a)) et (I/d(b)) que l'on soumet éventuellement à l'action de RbOH où Rb représente Na ou K pour conduire aux composés de formules (I/f(a)) et (I/f(b)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X, Rb et R1 sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (I/d(a)), (I/d(b)), (I/e(a)), (I/e(b))5 (I/f(a)) et (I/f(b)) étant purifiés selon une technique classique de purification.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les gloméralonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.
Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome.
L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse.
Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLPl, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (!) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement eVou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
Les agents antioxydants de l'association selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, et le coenzyme Q10.
Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (EVIC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obésité (DVIC > 30) et les surcharges pondérales (25 < EVIC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), Finsulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 2_I, 55-9 ; Int J. Obes., 1992, 21, S5-9).
L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Q10 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE 1 ; 3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle
Dans 20 ml de diméthylformamide, ajouter le carbonate de potassium (0,01044 mole) puis la 6-(cyclopropylcarbonyl)-l,3-benzothiazol-2(3H)-one (0,00453 mole). Chauffer à 100°C pendant 1 heure. Ajouter le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle (0,00348 mole) et chauffer à 150°C pendant 16 heures. Evaporer le diméthylformamide. Reprendre le résidu par 50 ml d'eau puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée. Le résidu est recristallisé dans le méthanol et conduit au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 113-115°C
EXEMPLE 2 : Acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazoI-3(2i3)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
Dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (12/8 ml), 0,9 g du composé obtenu dans l'Exemple
1 sont dissous. Puis 0,12 g d'hydroxyde de lithium sont ajoutés dans un minimum d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 50°C pendant une nuit. Le tétrahydrofuranne est ensuite évaporé, la solution est hydrolysée puis acidifiée avec HCl 3N. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice avec un éluant dichlorométhane/méthanol (95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Point de fusion : 124-128°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 56,58 4,35 2, 75
Trouvé : 56,53 4,31 2,44
EXEMPLE 3 : 3-{4-[2-(6-[Cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2iï)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle
Dans 30 ml de méthanol, solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 1 (0,00198 mole), le chlorhydrate d'hydroxylamine (0,00594 mole) et la pyridine (0,00594 mole). Porter la solution à reflux sous agitation mécanique pendant 5 heures. Evaporer à sec, hydrolyser le résidu dans 100 ml d'eau, acidifier avec de l'acide chlorhydrique IN jusque pH=l. Essorer et laver le précipité obtenu à l'éther de pétrole. Purifier sur gel de silice avec un éluant acétate d'éthyle/cyclohexane (3/7) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 105-1070C
Microanalyse élémentaire :
C % H % N%
Calculé : 56,52 4,93 5,07
Trouvé : 56,53 5,31 5,34
EXEMPLE 4 : Acide 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2iï)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque
On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3. le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre verdâtre. Point de fusion : 88-90°C
EXEMPLE 5 : 3-{4-[2-(6-[Cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 3 en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
Microanalyse élémentaire ,
C % H% N %
Calculé : 57,24 5,16 4,94
Trouvé : 57,34 5,38 4,85
EXEMPLE 6 : Acide 3-{4-[2-(6-[cycIopropyl(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazoI-3(2iï)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque
On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5. le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre jaune.
Point de fusion : 33-34°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 55, 76 4,68 5,20
Trouvé : 55,93 5,04 4,84
EXEMPLE 7 : Acide (S)-3-{4-[2-(6-(cydopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
Stade A : (2S)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy]phényl}-iV-[(lS)-2-hydroxy-l-phényléthyI]-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy)propanamide
Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (Ig) est dissous dans 90 ml de dichlorométhane anhydre, et 330 μl de triéthylamine sont ajoutés. La température est abaissée à O0C et 320 mg de HOBt puis 450 mg d'EDCI sont additionnés. Après 15 minutes d'agitation, 290 mg de (S)-phénylglycinol sont ajoutés. Le mélange est agité 20 heures à température ambiante. Le milieu est hydrolyse puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées, évaporées et le résidu purifié sur colonne semi-préparative (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 35/65), pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 198-2020C
Stade B : Acide (S)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2fT)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
1,5 g du composé obtenu au Stade A sont dissous dans 60 ml de dioxane puis 60 ml d'eau sont ajoutés. Puis 52,3 ml d'acide sulfurique 4,6 M sont additionnés et le mélange est porté au reflux du dioxane pendant 4 heures. Le milieu est hydrolyse dans un grand volume d'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées et évaporées et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 98/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 126-130°C
EXEMPLE 8 : Acide (R)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2i3)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
Stade A : (2R)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2Jï)- yl)éthoxy]phényl}-iV-[(lS)-2-hydroxy-l-phényIéthyl]-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy)propanamide
On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 7 en isolant à la fin de la chromatographie semi-préparative l'autre diastéréoisomère.
Point de fusion : 150-154°C
Stade B : Acide (R)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 7 à partir du composé obtenu au Stade A.
EXEMPLE 9 : (S)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium
3,88 ml d'une solution de soude O,1N sont ajoutés à 200 mg du composé obtenu dans l'Exemple 7. La solution est agitée pendant 4 heures à température ambiante puis l'eau est évaporée par lyophilisation pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Microanalyse élémentaire
C % H% N % S%
Calculé : 54,24 3,98 2,64 6,03
Trouvé : 54 ,28 4,67 2,50 5,17
EXEMPLE 10 : (R)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 9 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8. Lyophilisât. Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 54,24 3,98 2,64
Trouvé : 53 ,61 4,92 2, 77
EXEMPLE 11 ; (S)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazoI-3(2JH)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de potassium
On procède comme dans l'Exemple 9 en remplaçant la soude par de la potasse. Lyophilisât.
EXEMPLE 12 : (R)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de potassium
On procède comme dans l'Exemple 9 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8 et en remplaçant la soude par de la potasse. Lyophilisât.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Exemple A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabètes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabètes, 1983, 32, 830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob
La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 °C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange d'hydroxyéthyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie, de l'insulinémie et de la triglycéridémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.
Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence.
A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 2 administré à 3 mg/kg par voie orale chez la souris ob/ob normalise la glycémie, l'insulinémie et la triglycéridémie : réductions respectives de 42%, 71% et 45% des valeurs observées chez les souris contrôles.
Le composé de l'Exemple 9 administré à la dose de 1 mg/kg montre des réductions de 39%,
41% et 52% de la glycémie, l'insulinémie et la triglycéridémie respectivement. On observe par ailleurs une baisse de 14% de la prise de poids observée chez les souris ob/ob contrôles.
Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les tests in vivo.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de (S)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyi)-2-oxo-l,3- benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium
(Exemple 9) 5 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Exemple D : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes associations selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois
par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 650C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.
Exemple E : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de (S)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium (Exemple 9) et 10 mg de coenzyme Q10
(,S)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium (Exemple 9) 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g
Claims
REVENDICATIONS
1, Composés de formule (I)
dans laquelle :
> R1 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8),
> R2 représente un groupement de formule (II) :
-CH2 /COOR
(π)
OCH2CF3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, > X représente un atome d'oxygène, ou un groupement N-OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que :
* par isomères géométrique on entend, lorsque X représente un groupement N-OR', que l'oxime R1-C(=N-OR')- peut être de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phényle ou naphtyle, ces groupements pouvant être optionnellement substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement cyclopropyle, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente le groupement -CH2-CH(OCH2CF3)(COOH), leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 est de configuration R ou S, leurs isomères géométriques, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'oxygène, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-{4-[2-(6- (cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoïque, ses isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide (5)-3-{4-[2-(6- (cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoïque, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptables.
9, Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le (5)-3-{4-[2-(6- (cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate de sodium.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
(IV) dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R et R sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet éventuellement à l'action d'un composé de formule RO-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (Vb), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I),
composés de formules (I7a) et (I/b) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de purification, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Procédé de préparation des composés de formule (ITb) selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IH) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule RO-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R1 et R' sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I),
qui peut être purifié selon une technique classique de purification, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement R est de configuration R ou S, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (Vc), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle X et R1 sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, le (jS)-phénylglycinol pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle X et R1 sont tels que définis précédemment, que l'on purifie par chromatographie pour conduire aux composés de formules (VIIa) et
(VIIb) :
dans lesquelles X et R1 sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIIa) et (VIIb) que l'on soumet à une hydrolyse en milieu acide pour conduire aux composés de formules (I7d(a)) et (VdQo)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X et R1 sont tels que définis précédemment,
• composés de formules (I/d(a)) et (Vd(JOi)) sur lequel on condense éventuellement un composé de formule RaOH dans laquelle Ra représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formules (I/e(a)) et (I/e(b)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X, R3 et R1 sont tels que définis précédemment,
ou composés de formules (I/d(a)) et (I/d(b)) que l'on soumet éventuellement à l'action de RbOH où Rb représente Na ou K pour conduire aux composés de formules (I/f(a)) et (I/f(b)), cas particuliers des composés de formule (J) :
dans lesquelles X, Rb et R1 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/d(a)), (I/d(b)), (I/e(a)), (I/e(b)), (I/f(a)) et (17f(b)) étant purifiés selon une technique classique de purification.
13. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
15, Association contenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, et un agent antioxydant.
16. Association selon la revendication 15 dans laquelle le composé de formule (T) est l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- (2,2,2~trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
17. Association selon la revendication 15 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Q10.
18. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
21. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
22. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
23. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou II.
24. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
25. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
26. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou IL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0601954A FR2898125B1 (fr) | 2006-03-06 | 2006-03-06 | Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2007/000384 WO2007101935A2 (fr) | 2006-03-06 | 2007-03-05 | Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP1991537A2 true EP1991537A2 (fr) | 2008-11-19 |
Family
ID=37387383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP07731083A Withdrawn EP1991537A2 (fr) | 2006-03-06 | 2007-03-05 | Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090239917A1 (fr) |
| EP (1) | EP1991537A2 (fr) |
| JP (1) | JP2009529026A (fr) |
| KR (1) | KR20080099871A (fr) |
| CN (1) | CN101395145A (fr) |
| AR (1) | AR059749A1 (fr) |
| AU (1) | AU2007222292A1 (fr) |
| BR (1) | BRPI0708586A2 (fr) |
| CA (1) | CA2643694A1 (fr) |
| EA (1) | EA200801910A1 (fr) |
| FR (1) | FR2898125B1 (fr) |
| MA (1) | MA30295B1 (fr) |
| MX (1) | MX2008011449A (fr) |
| NO (1) | NO20083945L (fr) |
| TW (1) | TW200745068A (fr) |
| WO (1) | WO2007101935A2 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101216274B1 (ko) | 2011-06-17 | 2012-12-28 | 이화여자대학교 산학협력단 | 골다공증 완화, 예방 또는 치료효과의 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2804431A1 (fr) * | 2000-02-02 | 2001-08-03 | Adir | Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2858321B1 (fr) * | 2003-07-28 | 2006-01-20 | Servier Lab | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2868313B1 (fr) * | 2004-03-31 | 2008-08-15 | Servier Lab | Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2006
- 2006-03-06 FR FR0601954A patent/FR2898125B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-05 EA EA200801910A patent/EA200801910A1/ru unknown
- 2007-03-05 MX MX2008011449A patent/MX2008011449A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-05 BR BRPI0708586-9A patent/BRPI0708586A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-03-05 CN CNA200780007648XA patent/CN101395145A/zh active Pending
- 2007-03-05 CA CA002643694A patent/CA2643694A1/fr not_active Abandoned
- 2007-03-05 TW TW096107525A patent/TW200745068A/zh unknown
- 2007-03-05 AU AU2007222292A patent/AU2007222292A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-05 WO PCT/FR2007/000384 patent/WO2007101935A2/fr active Application Filing
- 2007-03-05 US US12/224,861 patent/US20090239917A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-05 EP EP07731083A patent/EP1991537A2/fr not_active Withdrawn
- 2007-03-05 JP JP2008557793A patent/JP2009529026A/ja active Pending
- 2007-03-05 KR KR1020087024383A patent/KR20080099871A/ko not_active Ceased
- 2007-03-06 AR ARP070100912A patent/AR059749A1/es unknown
-
2008
- 2008-09-16 NO NO20083945A patent/NO20083945L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-09-29 MA MA31264A patent/MA30295B1/fr unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO2007101935A2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0708586A2 (pt) | 2011-06-07 |
| EA200801910A1 (ru) | 2009-02-27 |
| MA30295B1 (fr) | 2009-03-02 |
| KR20080099871A (ko) | 2008-11-13 |
| WO2007101935A3 (fr) | 2008-02-21 |
| FR2898125A1 (fr) | 2007-09-07 |
| AR059749A1 (es) | 2008-04-23 |
| MX2008011449A (es) | 2008-09-24 |
| NO20083945L (no) | 2008-09-16 |
| TW200745068A (en) | 2007-12-16 |
| CN101395145A (zh) | 2009-03-25 |
| AU2007222292A1 (en) | 2007-09-13 |
| CA2643694A1 (fr) | 2007-09-13 |
| WO2007101935A2 (fr) | 2007-09-13 |
| FR2898125B1 (fr) | 2008-06-13 |
| JP2009529026A (ja) | 2009-08-13 |
| US20090239917A1 (en) | 2009-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2909379A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2903404A1 (fr) | Nouveaux derives tetracycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US20040152744A1 (en) | Activator for peroxisome proliferator- activated receptor | |
| EP1252150B1 (fr) | Derives d'azoles condenses et leur utilisation comme agents hypoglycemiants | |
| EP1844029B1 (fr) | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et leur utilisation comme agents hypoglycemiants et hypolipemiants | |
| WO1997047612A1 (fr) | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione substitues, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP1502590B1 (fr) | Dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du diabète de type II | |
| EP1991537A2 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0593348B1 (fr) | Dérivés de thiazolidin-2,4-dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO2006079719A2 (fr) | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour le traitement de l’obesite | |
| FR2830012A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharamaceutiques qui les contiennent | |
| FR2845385A1 (fr) | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique | |
| FR2921366A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2634320A1 (fr) | Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2565976A1 (fr) | Nouveaux derives de la 3-oxobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20080820 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A2 Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR |
|
| AX | Request for extension of the european patent |
Extension state: AL BA HR MK RS |
|
| 17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20081203 |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
|
| 18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 20090616 |