EP1991537A2 - Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives heterocycliques cycloalkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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EP1991537A2
EP1991537A2 EP07731083A EP07731083A EP1991537A2 EP 1991537 A2 EP1991537 A2 EP 1991537A2 EP 07731083 A EP07731083 A EP 07731083A EP 07731083 A EP07731083 A EP 07731083A EP 1991537 A2 EP1991537 A2 EP 1991537A2
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EP
European Patent Office
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formula
compounds
compound
treatment
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07731083A
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German (de)
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Inventor
Aurélie HURTEVENT
Jean-Martial L'helgoual'ch
Pascal Carato
Nicolas Lebegue
Véronique Leclerc
Morgan Le Naour
Pascal Berthelot
Catherine Dacquet
Alain Ktorza
Daniel-Henri Caignard
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Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to novel heterocyclic cycloalkyl derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds described in the present invention are new and have particularly advantageous pharmacological properties: they are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • non-insulin-dependent type II diabetes remains unsatisfactory despite the placing on the market of numerous oral hypoglycemic agents intended to facilitate the secretion of insulin and to promote its action at the peripheral target tissues.
  • thiazolidinedione Rosiglitazone induces the expression of genes specific for lipid metabolism such as aP2 and adipsin as well as the expression of glucose transporters GLUT1 and GLUT4, suggesting that the effect of thiazolidinediones observed in vivo can be mediated via adipose tissue.
  • This specific effect is obtained by the stimulation of nuclear transcription factors: "peroxisome proliferator-activated receptor gamma" (PPAR i).
  • PPAR i peroxisome proliferator-activated receptor gamma
  • hypoglycemic agents have significant side effects (hepatic, cardiac, hematopoietic) that limit their long-term use in the treatment of non-insulin-dependent type II diabetes.
  • side effects hepatic, cardiac, hematopoietic
  • the development of new therapeutic agents that are less toxic and long-term active is absolutely necessary. necessary in this pathology.
  • hyperlipidemia is often observed in diabetics (Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93).
  • diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1) 86/8/93.
  • hyperglycemia promotes the risk of cardiovascular disease in diabetics.
  • Hyperglycemia, hyperlipidemia and obesity have become pathologies of the modern world marked by a large amount of food intake and a chronic lack of exercise.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, meet these pharmacological criteria and are excellent hypoglycemic and lipid-lowering agents.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents a cycloalkyl (C 3 -C 8 ) group
  • R 2 represents a group of formula (II):
  • R represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • X represents an oxygen atom, or an N-OR 'group in which R' represents a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl or aryl (C 1 -C 6) alkyl group; ) linear or branched,
  • aryl means a phenyl or naphthyl group, these groups possibly being optionally substituted with 1 to 3 groups chosen from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 1 -C 6 ) polyhaloalkyl, alkoxy ( C 1 -C 6 ) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, amino (optionally substituted by one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups), ester, amido, nitro, cyano, or halogen atoms.
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents a cyclopropyl group.
  • R preferably represents a hydrogen atom or an ethyl group.
  • the preferred R 2 group of the compounds of formula (I) according to the invention is the group -CH 2 -CH (OCH 2 CF 3 ) (COOH).
  • the group R 2 is of R or S configuration.
  • X preferably represents an oxygen atom.
  • the compounds of formula (I) according to the invention for which R represents a hydrogen atom are advantageously converted into salts, and more particularly into sodium salts.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (III) is used as starting material:
  • An advantageous variant relates to the process for preparing the compounds of formula (I / b), characterized in that a compound of formula (III) is used as starting material:
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I) for which the R 2 group is of R or S configuration, characterized in that the compound of formula (I / c) is used as starting material , a particular case of the compounds of formula (I):
  • the compounds of the present invention possess very valuable pharmacological properties.
  • They can be used as inhibitors of aldose reductase, to improve cognitive functions in dementia and complications of diabetes, inflammatory bowel diseases, myotonic dystrophies, pancreatitis, arteriosclerosis, xanthoma.
  • the activity of these compounds is also recommended for the treatment and / or prophylaxis of other diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • diseases including type I diabetes, hypertriglyceridemia, syndrome X, insulin resistance, dyslipidemia in diabetics, hyperlipidemia , hypercholesterolemia, high blood pressure, heart failure, cardiovascular diseases including atherosclerosis.
  • these compounds are indicated for use in the regulation of appetite, particularly in the regulation of food intake in subjects suffering from disorders such as obesity, anorexia, bulimia and anorexia nervosa.
  • these compounds can be used in prevention or for the treatment of hypercholesterolemia, obesity with beneficial effects on hyperlipidemia, hyperglycemia, osteoporosis, glucose intolerance, resistance to insulin or diseases in which insulin resistance is a secondary pathophysiological mechanism.
  • the use of these compounds reduces total cholesterol, body weight, leptin resistance, plasma glucose, triglycerides, LDL, VLDL and plasma free fatty acids.
  • HMG CoA reductase inhibitors fibrates, nicotinic acid, cholestyramine, colestipol, probucol, GLP1, metformin, biguanides or glucose reabsorption inhibitors, and may be administered together or at different times to act synergistically in the treated patient.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g per 24 hours. in 1 or more takes.
  • the present invention also relates to a novel combination of a heterocyclic derivative of formula (I) as defined above and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment and prevention of obesity and weight overload characterized by a body weight index greater than 25.
  • the antioxidants of the combination according to the invention are more particularly free radical scavengers or scavengers of free radicals, antilipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Q 10 , which acts as a scavenger of free radicals but which is also capable of regenerating vitamin E .
  • the preferred combination according to the invention is 3- ⁇ 4- [2- (6- (cyclopropylcarbonyl) -2-oxo-1, 3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) propanoic acid, its enantiomers as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable base, and coenzyme Q 10 .
  • the combination according to the invention has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has in fact demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the combination which makes it possible to obtain a very significant reduction. body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity in the United States reaches 20% of men and 25% of women.
  • Patients with body weight index (EVIC weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered obese (Int.JO Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet , 1997, 350, 423-426).
  • Obesity (DVIC> 30) and overweight (25 ⁇ EVIC ⁇ 30) can have several origins: they can occur as a result of deregulation of food intake, hormonal dysregulation or following administration of treatment: Type II anti-diabetic therapy with sulfonylureas results in weight gain in patients.
  • the combination according to the invention thus finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a compound of formula (I) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25 and less than 30.
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of Type I or IL diabetes
  • the invention therefore relates to the use of the combination between a compound of formula (I) and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and weight overload characterized by a body index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or II diabetes.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of a compound of formula (I) and an antioxidant as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above and an antioxidant such as coenzyme Q 10 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges between 0.1 mg and 1 g of each component of the association by 24 hours in one or more catches.
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 starting from the compound obtained in Example 3.
  • the title product is obtained in the form of a greenish powder. Melting point: 88-90 ° C
  • Example 2 The procedure is as in Example 2 starting from the compound obtained in Example 5.
  • the title product is obtained in the form of a yellow powder.
  • Step A (2S) -3- ⁇ 4- [2- (6- (Cyclopropylcarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -IV - [(1S) 2-hydroxy-1-phenylethyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanamide
  • Example 2 The compound obtained in Example 2 (Ig) is dissolved in 90 ml of anhydrous dichloromethane, and 330 ⁇ l of triethylamine are added. The temperature is lowered to 0 ° C. and 320 mg of HOBt then 450 mg of EDCI are added. After stirring for 15 minutes, 290 mg of (S) -phenylglycinol are added. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature. The medium is hydrolyzed and then extracted with dichloromethane. The organic phases are dried, evaporated and the residue purified on a semi-preparative column (eluent: petroleum ether / ethyl acetate 35/65), to yield the title product in the form of a white solid.
  • a semi-preparative column eluent: petroleum ether / ethyl acetate 35/65
  • Step A (2R) -3- ⁇ 4- [2- (6- (Cyclopropylcarbonyl) -2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] phenyl ⁇ -IV - [(1S) 2-hydroxy-1-phenylethyl] -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) propanamide
  • Example 9 The procedure is as in Example 9 from the compound obtained in Example 8 and replacing the soda with potassium hydroxide. Lyophilisate.
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 g). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks following treatment. The LD 50 , resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the 10-week old ob / ob male mouse (Harlan) is used for in vivo testing. These animals are kept under a 12-hour light-dark cycle at 25 ° C. This mouse has a basal hyperglycemia of 2 g / l. Animals are randomized to their blood glucose levels to form groups of eight. The orally tested compounds are dissolved in a mixture of hydroxyethyl cellulose (1% HEC) to be administered at 3 mg / kg in a volume of 10 ml / kg, once a day for four days. The control group receives the solvents under the same conditions as the treated groups.
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • the activity of the products is evaluated by measuring blood glucose, insulinemia and triglyceridemia 24 hours after the last administration and by daily measurement of body weight.
  • the compounds of the invention show a very good ability to reduce blood glucose comparable to the effects obtained with Rosiglitazone, the reference substance.
  • the compound of Example 2 administered at 3 mg / kg orally in ob / ob mice normalizes glycemia, insulinemia and triglyceride: respective reductions of 42%, 71% and 45% values observed in control mice.
  • mice 8 to 12 weeks old Male C57 Black 6 ob / ob mice 8 to 12 weeks old were used. After quarantine for one week, they were weighed and randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (not significantly different starting weight) were formed. After having been weighed, the various combinations according to the invention between a compound of formula (I) and an antioxidant agent to be tested are injected intraperitoneally once. per day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO solution / 15% Solutol / Qsp H 2 O heated at 65 ° C. to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is recorded. The results obtained clearly show:

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle : - R<SUP>1</SUP> représente un groupement cycloalkyle (C<SUB>3</SUB>-C<SUB>8</SUB>), - R<SUP>2</SUP> représente un groupement de formule (II) tel que défini dans la description, - X représente un atome d'oxygène, ou un groupement N-OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>) linéaire ou ramifié. Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES HETEROCYCLIQUES CYCLOALKYLES,
LEURPROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques cycloalkyles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés décrits dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes : ce sont d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
Le traitement du diabète non insulino-dépendant de type II reste non satisfaisant en dépit de la mise sur le marché de nombreux dérivés hypoglycémiants oraux destinés à faciliter la sécrétion d'insuline et à favoriser son action au niveau des tissus cibles périphériques.
Lors des dix dernières années, une classe de composés de structure thiazolidinediones (US 5089514, US 5306726) a montré une activité antidiabétique marquée en favorisant la sensibilité à l'insuline dans les tissus périphériques cibles (muscles squelettiques, foie, tissu adipeux) de modèles animaux de diabète non insulino-dépendant de type IL Ces composés réduisent également les taux d'insuline et de lipides dans ces mêmes modèles animaux et induisent in vitro la différenciation de lignées cellulaires de préadipocytes en adipocytes (A. Hiragun et al., J. CeIl. Physiol., 1988, 134, 124-130 ; R.F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol.,
1992, 41, 393-398).
Le traitement des lignées cellulaires préadipocytaires avec la thiazolidinedione Rosiglitazone entraîne une induction de l'expression de gènes spécifiques du métabolisme lipidique comme aP2 et l'adipsine ainsi que l'expression des transporteurs du glucose GLUTl et GLUT4, suggérant que l'effet des thiazolidinediones observé in vivo peut-être médié via le tissu adipeux. Cet effet spécifique est obtenu par la stimulation des facteurs nucléaires de transcription : « peroxisome proliferator-activated receptor gamma » (PPAR i∑). Ces dérivés sont susceptibles de restaurer la sensibilité à l'insuline au niveau des tissus périphériques tels que le tissu adipeux ou les muscles squelettiques (J.E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245).
Néanmoins, les dérivés de structure thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone) ont montré chez l'homme des effets secondaires inquiétants, notamment des problèmes hépatiques (Script N° 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
De nombreux agents hypoglycémiants présentent des effets secondaires importants (hépatiques, cardiaques, hématopoïétiques) qui limitent leur utilisation à long terme dans le traitement du diabète non insulino-dépendant de type IL Le développement de nouveaux agents thérapeutiques moins toxiques et actifs à long terme est absolument nécessaire dans cette pathologie.
Par ailleurs, l'hyperlipidémie est souvent observée chez les diabétiques (Diabète Care, 1995, 18 (supplément 1), 86/8/93). L'association de l'hyperglycémie avec l'hyperlipidémie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabétiques. L'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'obésité sont devenues des pathologies du monde moderne marqué par une prise de nourriture en grande quantité et un manque chronique d'exercice.
L'augmentation de la fréquence de ces pathologies appelle au développement de nouveaux agents thérapeutiques actifs dans ces maladies : des composés présentant une excellente activité hypoglycémiante et hypolipémiante en évitant les effets secondaires observés avec les thiazolidinediones sont par conséquent très utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulièrement indiqués dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II pour réduire Finsulino-résistance périphérique et normaliser le contrôle du glucose.
Les composés de la présente invention, outre leur nouveauté, répondent à ces critères pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycémiants et hypolipémiants.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
dans laquelle :
> R1 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8),
> R2 représente un groupement de formule (II) :
-CH2 ^COOR
(H)
OCH2CF3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
> X représente un atome d'oxygène, ou un groupement N-OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables,
étant entendu que :
* par isomères géométrique on entend, lorsque X représente un groupement N-OR', que l'oxime R1-C(=N-0R')- peut être de configuration Z ou E,
* par aryle on entend un groupement phényle ou naphtyle, ces groupements pouvant être optionnellement substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement cyclopropyle.
R représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle.
Le groupement R2 préféré des composés de formule (I) selon l'invention est le groupement -CH2-CH(OCH2CF3)(COOH).
Avantageusement, le groupement R2 est de configuration R ou S.
X représente préférentiellement un atome d'oxygène.
Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R représente un atome d'hydrogène sont avantageusement transformés en sels, et plus particulièrement en sels de sodium.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :
* le 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d' éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le 3-{4-[2-(6-[cycloρropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d' éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[cycloproρyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, * le 3- {4-[2-(6-[cyclopropyl(méthoxyimmo)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H> yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle,
* l'acide 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(méthoxyimmo)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide (5)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* l'acide (i?)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque,
* le (5)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium,
* le (i?)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium,
* le (5)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de potassium,
* le (i?)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)étlioxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de potassium.
Les énantiomères, diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet éventuellement à l'action d'un composé de formule RO-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (Vb), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I),
composés de formules (I/a) et (I/b) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de purification, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I/b) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule RO-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R1 et R' sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I),
qui peut être purifié selon une technique classique de purification, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formule (III) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrits dans la littérature.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels le groupement R2 est de configuration R ou S, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle X et R1 sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, le (<S)-phénylglycinol pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle X et R1 sont tels que définis précédemment, que l'on purifie par chromatographie pour conduire aux composés de formules (VIIa) et (VIIb) :
dans lesquelles X et R1 sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIIa) et (VIIb) que l'on soumet à une hydrolyse en milieu acide pour conduire aux composés de formules (I/d(a)) et (I/d(b)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X et R1 sont tels que définis précédemment, • composés de foπnules (I/d(a)) et (I/d(b)) sur lequel on condense éventuellement un composé de formule RaOH dans laquelle Ra représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formules (I/e(a)) et (I/e(b)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X, Ra et R1 sont tels que définis précédemment,
ou composés de formules (I/d(a)) et (I/d(b)) que l'on soumet éventuellement à l'action de RbOH où Rb représente Na ou K pour conduire aux composés de formules (I/f(a)) et (I/f(b)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X, Rb et R1 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/d(a)), (I/d(b)), (I/e(a)), (I/e(b))5 (I/f(a)) et (I/f(b)) étant purifiés selon une technique classique de purification.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes.
Ces composés montrent notamment une excellente activité dans la réduction des taux de glucose sanguin. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants de type II, l'intolérance au glucose, les désordres reliés au syndrome X (incluant l'hypertension, l'obésité, la résistance à l'insuline, l'athérosclérose, l'hyperlipidémie), les maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies rénales (incluant les gloméralonéphrites, les gloméruloscléroses, le syndrome néphrotique, la néphrosclérose hypertensive), les rétinopathies, les désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la démence, les complications diabétiques et l'ostéoporose.
Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs de l'aldose réductase, pour améliorer les fonctions cognitives dans la démence et les complications du diabète, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancréatites, l'artériosclérose, le xanthome.
L'activité de ces composés est également recommandée pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabète de type I, les hypertriglycéridémies, le syndrome X, la résistance à l'insuline, les dyslipidémies chez le diabétique, les hyperlipidémies, l'hypercholestérolémie, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment l'athérosclérose.
De plus, ces composés sont indiqués pour être utilisés dans la régulation de l'appétit, notamment dans la régulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de désordres tels que l'obésité, l'anorexie, la boulimie et l'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés en prévention ou pour le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'obésité avec des effets avantageux sur l'hyperlipidémie, l'hyperglycémie, l'ostéoporose, l'intolérance au glucose, la résistance à l'insuline ou les maladies dans lesquelles l'insulino-résistance est un mécanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composés permet de réduire le cholestérol total, le poids corporel, la résistance à la leptine, le glucose plasmatique, les triglycérides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gras libres plasmatiques. Ils peuvent être utilisés en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA réductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLPl, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la réabsorption du glucose, et peuvent être administrés ensembles ou à des périodes différentes pour agir en synergie chez le patient traité.
Ils présentent par ailleurs une activité dans les pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels le cancer du sein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogénèse impliqués dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La présente invention concerne également une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique de formule (!) tel que défini précédemment et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement eVou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25. Les agents antioxydants de l'association selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, et le coenzyme Q10.
Par ailleurs, l'association selon l'invention possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (EVIC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obésité (DVIC > 30) et les surcharges pondérales (25 < EVIC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), Finsulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175). L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 2_I, 55-9 ; Int J. Obes., 1992, 21, S5-9).
L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25. L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Q10 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE 1 ; 3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle
Dans 20 ml de diméthylformamide, ajouter le carbonate de potassium (0,01044 mole) puis la 6-(cyclopropylcarbonyl)-l,3-benzothiazol-2(3H)-one (0,00453 mole). Chauffer à 100°C pendant 1 heure. Ajouter le 3-[4-(2-chloroéthoxy)phényl]-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle (0,00348 mole) et chauffer à 150°C pendant 16 heures. Evaporer le diméthylformamide. Reprendre le résidu par 50 ml d'eau puis extraire par deux fois 50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée. Le résidu est recristallisé dans le méthanol et conduit au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 113-115°C EXEMPLE 2 : Acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazoI-3(2i3)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
Dans un mélange tétrahydrofuranne/eau (12/8 ml), 0,9 g du composé obtenu dans l'Exemple
1 sont dissous. Puis 0,12 g d'hydroxyde de lithium sont ajoutés dans un minimum d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 50°C pendant une nuit. Le tétrahydrofuranne est ensuite évaporé, la solution est hydrolysée puis acidifiée avec HCl 3N. Le milieu réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice avec un éluant dichlorométhane/méthanol (95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche.
Point de fusion : 124-128°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 56,58 4,35 2, 75
Trouvé : 56,53 4,31 2,44
EXEMPLE 3 : 3-{4-[2-(6-[Cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2iï)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoate d'éthyle
Dans 30 ml de méthanol, solubiliser le composé obtenu dans l'Exemple 1 (0,00198 mole), le chlorhydrate d'hydroxylamine (0,00594 mole) et la pyridine (0,00594 mole). Porter la solution à reflux sous agitation mécanique pendant 5 heures. Evaporer à sec, hydrolyser le résidu dans 100 ml d'eau, acidifier avec de l'acide chlorhydrique IN jusque pH=l. Essorer et laver le précipité obtenu à l'éther de pétrole. Purifier sur gel de silice avec un éluant acétate d'éthyle/cyclohexane (3/7) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 105-1070C Microanalyse élémentaire :
C % H % N%
Calculé : 56,52 4,93 5,07
Trouvé : 56,53 5,31 5,34
EXEMPLE 4 : Acide 3-{4-[2-(6-[cyclopropyl(hydroxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2iï)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque
On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 3. le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre verdâtre. Point de fusion : 88-90°C
EXEMPLE 5 : 3-{4-[2-(6-[Cyclopropyl(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate d'éthyle
On procède comme dans l'Exemple 3 en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile.
Microanalyse élémentaire ,
C % H% N %
Calculé : 57,24 5,16 4,94
Trouvé : 57,34 5,38 4,85 EXEMPLE 6 : Acide 3-{4-[2-(6-[cycIopropyl(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazoI-3(2iï)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy) propanoïque
On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 5. le produit du titre est obtenu sous la forme d'une poudre jaune.
Point de fusion : 33-34°C Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 55, 76 4,68 5,20
Trouvé : 55,93 5,04 4,84
EXEMPLE 7 : Acide (S)-3-{4-[2-(6-(cydopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
Stade A : (2S)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy]phényl}-iV-[(lS)-2-hydroxy-l-phényléthyI]-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy)propanamide
Le composé obtenu dans l'Exemple 2 (Ig) est dissous dans 90 ml de dichlorométhane anhydre, et 330 μl de triéthylamine sont ajoutés. La température est abaissée à O0C et 320 mg de HOBt puis 450 mg d'EDCI sont additionnés. Après 15 minutes d'agitation, 290 mg de (S)-phénylglycinol sont ajoutés. Le mélange est agité 20 heures à température ambiante. Le milieu est hydrolyse puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées, évaporées et le résidu purifié sur colonne semi-préparative (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 35/65), pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 198-2020C Stade B : Acide (S)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2fT)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
1,5 g du composé obtenu au Stade A sont dissous dans 60 ml de dioxane puis 60 ml d'eau sont ajoutés. Puis 52,3 ml d'acide sulfurique 4,6 M sont additionnés et le mélange est porté au reflux du dioxane pendant 4 heures. Le milieu est hydrolyse dans un grand volume d'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées et évaporées et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 98/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 126-130°C
EXEMPLE 8 : Acide (R)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2i3)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
Stade A : (2R)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2Jï)- yl)éthoxy]phényl}-iV-[(lS)-2-hydroxy-l-phényIéthyl]-2-(2,2,2-trifluoro éthoxy)propanamide
On procède comme dans le Stade A de l'Exemple 7 en isolant à la fin de la chromatographie semi-préparative l'autre diastéréoisomère.
Point de fusion : 150-154°C
Stade B : Acide (R)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoïque
On procède comme dans le Stade B de l'Exemple 7 à partir du composé obtenu au Stade A. EXEMPLE 9 : (S)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium
3,88 ml d'une solution de soude O,1N sont ajoutés à 200 mg du composé obtenu dans l'Exemple 7. La solution est agitée pendant 4 heures à température ambiante puis l'eau est évaporée par lyophilisation pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Microanalyse élémentaire
C % H% N % S%
Calculé : 54,24 3,98 2,64 6,03
Trouvé : 54 ,28 4,67 2,50 5,17
EXEMPLE 10 : (R)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2//)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium
On procède comme dans l'Exemple 9 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8. Lyophilisât. Microanalyse élémentaire :
C % H % N %
Calculé : 54,24 3,98 2,64
Trouvé : 53 ,61 4,92 2, 77
EXEMPLE 11 ; (S)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazoI-3(2JH)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de potassium
On procède comme dans l'Exemple 9 en remplaçant la soude par de la potasse. Lyophilisât. EXEMPLE 12 : (R)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2iï)- yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de potassium
On procède comme dans l'Exemple 9 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 8 et en remplaçant la soude par de la potasse. Lyophilisât.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Exemple A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 g). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
Exemple B : Efficacité dans les modèles génétiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilités différentes à des régimes alimentaires ont permis le développement de modèles animaux présentant des diabètes non insulino-dépendants et des hyperlipidémies associés à l'obésité et à la résistance à l'insuline.
Des modèles génétiques souris (ob/ob) (Diabètes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont été développés par différents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester l'efficacité de nouveaux composés antidiabétiques (Diabètes, 1983, 32, 830-838).
Effet antidiabétique et hypolipémiant chez la souris ob/ob
La souris mâle ob/ob (Harlan) âgée de 10 semaines est utilisée pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumière-obscurité de 12 heures à 25 °C. Cette souris a une hyperglycémie basale située à 2 g/1. Les animaux sont randomisés par rapport à leur glycémie pour former des groupes de huit. Les composés testés par voie orale sont dissous dans un mélange d'hydroxyéthyl cellulose (HEC 1%) pour être administrés à 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe contrôle reçoit les solvants dans les mêmes conditions que les groupes traités. L'activité des produits est évaluée par une mesure de la glycémie, de l'insulinémie et de la triglycéridémie 24 heures après la dernière administration et par la mesure quotidienne du poids corporel. Les composés de l'invention montrent une très bonne capacité à réduire la glycémie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de référence.
A titre d'Exemple, le composé de l'Exemple 2 administré à 3 mg/kg par voie orale chez la souris ob/ob normalise la glycémie, l'insulinémie et la triglycéridémie : réductions respectives de 42%, 71% et 45% des valeurs observées chez les souris contrôles.
Le composé de l'Exemple 9 administré à la dose de 1 mg/kg montre des réductions de 39%,
41% et 52% de la glycémie, l'insulinémie et la triglycéridémie respectivement. On observe par ailleurs une baisse de 14% de la prise de poids observée chez les souris ob/ob contrôles.
Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a été observé durant les tests in vivo.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimés dosés à 5 mg de (S)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyi)-2-oxo-l,3- benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]phényl} -2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium
(Exemple 9) 5 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Exemple D : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes associations selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 650C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé. Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association selon l'invention entre un composé de formule (I) et un agent antioxydant permet de réduire significativement le poids des souris obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.
Exemple E : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de (S)-3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-(2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium (Exemple 9) et 10 mg de coenzyme Q10
(,S)-3-{4-[2-(6-(Cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2- (2,2,2-trifluoroéthoxy)propanoate de sodium (Exemple 9) 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1, Composés de formule (I)
dans laquelle :
> R1 représente un groupement cycloalkyle (C3-C8),
> R2 représente un groupement de formule (II) :
-CH2 /COOR
(π)
OCH2CF3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, > X représente un atome d'oxygène, ou un groupement N-OR' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que :
* par isomères géométrique on entend, lorsque X représente un groupement N-OR', que l'oxime R1-C(=N-OR')- peut être de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phényle ou naphtyle, ces groupements pouvant être optionnellement substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogène.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement cyclopropyle, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupement éthyle, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente le groupement -CH2-CH(OCH2CF3)(COOH), leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 est de configuration R ou S, leurs isomères géométriques, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X représente un atome d'oxygène, leurs isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide 3-{4-[2-(6- (cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoïque, ses isomères géométriques, énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'acide (5)-3-{4-[2-(6- (cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoïque, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptables.
9, Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le (5)-3-{4-[2-(6- (cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2-(2,2,2- trifluoroéthoxy)propanoate de sodium.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV)
(IV) dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R et R sont tels que définis dans la formule (I), que l'on soumet éventuellement à l'action d'un composé de formule RO-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (Vb), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I),
composés de formules (I7a) et (I/b) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de purification, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Procédé de préparation des composés de formule (ITb) selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (IH) :
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), sur lequel on condense un composé de formule RO-NH2 dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle R1 et R' sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un composé de formule (IV) :
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2 et R' sont tels que définis dans la formule (I),
qui peut être purifié selon une technique classique de purification, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le groupement R est de configuration R ou S, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (Vc), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle X et R1 sont tels que définis dans la formule (I), sur lequel on condense, en présence d'un agent de couplage, le (jS)-phénylglycinol pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle X et R1 sont tels que définis précédemment, que l'on purifie par chromatographie pour conduire aux composés de formules (VIIa) et
(VIIb) :
dans lesquelles X et R1 sont tels que définis précédemment, composés de formules (VIIa) et (VIIb) que l'on soumet à une hydrolyse en milieu acide pour conduire aux composés de formules (I7d(a)) et (VdQo)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X et R1 sont tels que définis précédemment,
• composés de formules (I/d(a)) et (Vd(JOi)) sur lequel on condense éventuellement un composé de formule RaOH dans laquelle Ra représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire aux composés de formules (I/e(a)) et (I/e(b)), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X, R3 et R1 sont tels que définis précédemment,
ou composés de formules (I/d(a)) et (I/d(b)) que l'on soumet éventuellement à l'action de RbOH où Rb représente Na ou K pour conduire aux composés de formules (I/f(a)) et (I/f(b)), cas particuliers des composés de formule (J) :
dans lesquelles X, Rb et R1 sont tels que définis précédemment, les composés de formules (I/d(a)), (I/d(b)), (I/e(a)), (I/e(b)), (I/f(a)) et (17f(b)) étant purifiés selon une technique classique de purification.
13. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycémies, des dyslipidémies, et plus particulièrement dans le traitement des diabètes non insulino- dépendants de type II, de la résistance à l'insuline, de l'intolérance au glucose, des désordres reliés au syndrome X, des maladies artérielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies rénales, des rétinopathies, des désordres reliés à l'activation des cellules endothéliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la démence, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancréatites, de l'artériosclérose, du xanthome, mais également dans le traitement ou la prévention du diabète de type I, de l'obésité, de la régulation de l'appétit, de l'anorexie, de la boulimie, de l'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancéreuses et notamment les cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogénèse.
15, Association contenant un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, et un agent antioxydant.
16. Association selon la revendication 15 dans laquelle le composé de formule (T) est l'acide 3-{4-[2-(6-(cyclopropylcarbonyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]phényl}-2- (2,2,2~trifluoroéthoxy)propanoïque, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
17. Association selon la revendication 15 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Q10.
18. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
19. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
21. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
22. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
23. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou II.
24. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
25. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
26. Utilisation d'une association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou IL
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