JPH05194222A - 血糖降下剤 - Google Patents
血糖降下剤Info
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- JPH05194222A JPH05194222A JP25710692A JP25710692A JPH05194222A JP H05194222 A JPH05194222 A JP H05194222A JP 25710692 A JP25710692 A JP 25710692A JP 25710692 A JP25710692 A JP 25710692A JP H05194222 A JPH05194222 A JP H05194222A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
（但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基、
１，３−オキサゾール−４−イル基又はピリジル基、Ａ
ｌｋは単結合手、低級アルケニレン基、低級アルキニレ
ン基又は置換基を有することもある低級アルキレン基、
点線は当該部位の結合が二重結合であってもよいことを
表す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる血糖降下
剤。 【効果】 本発明の有効成分であるベンゾオキサゾール
誘導体は、優れた血糖降下作用を示し、糖尿病の治療・
予防に有用である。
１，３−オキサゾール−４−イル基又はピリジル基、Ａ
ｌｋは単結合手、低級アルケニレン基、低級アルキニレ
ン基又は置換基を有することもある低級アルキレン基、
点線は当該部位の結合が二重結合であってもよいことを
表す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる血糖降下
剤。 【効果】 本発明の有効成分であるベンゾオキサゾール
誘導体は、優れた血糖降下作用を示し、糖尿病の治療・
予防に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血糖降下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、糖尿病の治療にビグアナイド
系化合物やスルホニルウレア系化合物等の血糖降下剤が
用いられている。しかしながら、ビグアナイド系化合物
には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系化合物には
重篤な低血糖という副作用があり、このような欠点のな
い新しい血糖降下剤の開発が望まれている。
系化合物やスルホニルウレア系化合物等の血糖降下剤が
用いられている。しかしながら、ビグアナイド系化合物
には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系化合物には
重篤な低血糖という副作用があり、このような欠点のな
い新しい血糖降下剤の開発が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ベンゾオキ
サゾール誘導体を有効成分とする血糖降下剤を提供する
ものである。
サゾール誘導体を有効成分とする血糖降下剤を提供する
ものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（但し、Ｒは置換基を有することもあるフ
ェニル基、１，３−オキサゾール−４−イル基又はピリ
ジル基、Ａｌｋは単結合手、低級アルケニレン基、低級
アルキニレン基又は置換基を有することもある低級アル
キレン基、点線は当該部位の結合が二重結合であっても
よいことを表す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導
体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
血糖降下剤に関する。
ェニル基、１，３−オキサゾール−４−イル基又はピリ
ジル基、Ａｌｋは単結合手、低級アルケニレン基、低級
アルキニレン基又は置換基を有することもある低級アル
キレン基、点線は当該部位の結合が二重結合であっても
よいことを表す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導
体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
血糖降下剤に関する。
【０００７】本発明の血糖降下剤の有効成分であるベン
ゾオキサゾール誘導体の具体例としては、一般式（Ｉ）
においてＲがフェニル基、１，３−オキサゾール−４−
イル基又はピリジル基であるか、或いはこれらの基が
（低級アルコキシ）カルボニル基、低級アルコキシ基、
低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル
キルスルホニル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニ
ル基置換低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ジ（低
級アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基及びピロリル基から選
ばれる基で置換された化合物があげられる。当該ベンゾ
オキサゾール誘導体（Ｉ）の他の具体例としては、Ａｌ
ｋが単結合手、直鎖もしくは分岐低級アルキレン基、低
級アルケニレン基又は低級アルキニレン基であるか、或
いはオキソ基、フェニル基もしくはシクロアルキル基で
置換された低級アルキレン基である化合物などがある。
ゾオキサゾール誘導体の具体例としては、一般式（Ｉ）
においてＲがフェニル基、１，３−オキサゾール−４−
イル基又はピリジル基であるか、或いはこれらの基が
（低級アルコキシ）カルボニル基、低級アルコキシ基、
低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル
キルスルホニル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニ
ル基置換低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ジ（低
級アルキル）アミノ基、シクロアルキル基、ピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基及びピロリル基から選
ばれる基で置換された化合物があげられる。当該ベンゾ
オキサゾール誘導体（Ｉ）の他の具体例としては、Ａｌ
ｋが単結合手、直鎖もしくは分岐低級アルキレン基、低
級アルケニレン基又は低級アルキニレン基であるか、或
いはオキソ基、フェニル基もしくはシクロアルキル基で
置換された低級アルキレン基である化合物などがある。
【０００８】より優れた治療効果を奏する化合物として
は、Ｒが（１）低級アルコキシ基、トリハロゲノ低級ア
ルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィ
ニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基及びジ（低級アルキル）アミノ基か
ら選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニ
ル基；（２）低級アルキル基、シクロアルキル基及びフ
ェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていても
よい１，３−オキサゾール−４−イル基；（３）低級ア
ルキル基で置換されていてもよいピリジル基である化合
物をあげることができる。特に優れた治療効果を奏する
他の化合物は、Ａｌｋが単結合手又は分枝もしくは直鎖
低級アルキレン基であるか及び／又は２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
がベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結合して
いる化合物である。また、本発明の有効成分であるベン
ゾオキサゾール誘導体（Ｉ）には、低級アルコキシ基、
低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキレン
基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基の炭素数
が６以下であるものが含まれるが、とりわけ炭素数が４
以下であるものが好ましく、またシクロアルキル基の炭
素数が３〜９、とりわけ４〜７であるものが好ましい。
は、Ｒが（１）低級アルコキシ基、トリハロゲノ低級ア
ルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィ
ニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基及びジ（低級アルキル）アミノ基か
ら選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフェニ
ル基；（２）低級アルキル基、シクロアルキル基及びフ
ェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていても
よい１，３−オキサゾール−４−イル基；（３）低級ア
ルキル基で置換されていてもよいピリジル基である化合
物をあげることができる。特に優れた治療効果を奏する
他の化合物は、Ａｌｋが単結合手又は分枝もしくは直鎖
低級アルキレン基であるか及び／又は２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル（もしくはイリデン）メチル基
がベンゾオキサゾール環の５位もしくは６位に結合して
いる化合物である。また、本発明の有効成分であるベン
ゾオキサゾール誘導体（Ｉ）には、低級アルコキシ基、
低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキレン
基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基の炭素数
が６以下であるものが含まれるが、とりわけ炭素数が４
以下であるものが好ましく、またシクロアルキル基の炭
素数が３〜９、とりわけ４〜７であるものが好ましい。
【０００９】これらのベンゾオキサゾール誘導体（Ｉ）
は、遊離の形でも、又その薬理的に許容しうる塩の形の
いずれでも本発明の目的に用いることができる。塩とし
ては例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き酸付加塩等を使用でき
る。本発明の血糖降下剤は、経口的にも非経口的にも投
与することができ、常法により例えば、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いる。本発明の有効成分化合物の投与量は、投与方
法、患者の年齢、体重及び状態によっても異なるが、通
常、１日当たり約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。
は、遊離の形でも、又その薬理的に許容しうる塩の形の
いずれでも本発明の目的に用いることができる。塩とし
ては例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き酸付加塩等を使用でき
る。本発明の血糖降下剤は、経口的にも非経口的にも投
与することができ、常法により例えば、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いる。本発明の有効成分化合物の投与量は、投与方
法、患者の年齢、体重及び状態によっても異なるが、通
常、１日当たり約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇ、とり
わけ ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好まし
い。
【００１０】ベンゾオキサゾール誘導体（Ｉ）は、ラセ
ミ体及び光学活性体のいずれをも本発明の有効成分とし
て使用することができる。尚、本発明の有効成分である
ベンゾオキサゾール誘導体（Ｉ）は、例えば、（Ｉ）一
般式
ミ体及び光学活性体のいずれをも本発明の有効成分とし
て使用することができる。尚、本発明の有効成分である
ベンゾオキサゾール誘導体（Ｉ）は、例えば、（Ｉ）一
般式
【００１１】
【化３】
【００１２】（但し、Ｒ１は水酸基、低級アルコキシ基
又は反応性残基、Ｙは酸素原子又はイミノ基を表し、Ｒ
及びＡｌｋは前記と同一意味を有する。）で示される化
合物と一般式
又は反応性残基、Ｙは酸素原子又はイミノ基を表し、Ｒ
及びＡｌｋは前記と同一意味を有する。）で示される化
合物と一般式
【００１３】
【化４】
【００１４】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるジオキソチアゾリジン化合物とを縮合
剤（例えば、ポリリン酸トリメチルシリルエステル）の
存在下もしくは非存在下で縮合反応させるか、（２）一
般式
る。）で示されるジオキソチアゾリジン化合物とを縮合
剤（例えば、ポリリン酸トリメチルシリルエステル）の
存在下もしくは非存在下で縮合反応させるか、（２）一
般式
【００１５】
【化５】
【００１６】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアミド化合物を脱水剤（例えば、ポリ
リン酸トリメチルシリルエステル）の存在下もしくは非
存在下で脱水反応に付すか、又は（３）一般式
る。）で示されるアミド化合物を脱水剤（例えば、ポリ
リン酸トリメチルシリルエステル）の存在下もしくは非
存在下で脱水反応に付すか、又は（３）一般式
【００１７】
【化６】
【００１８】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるアゾメチン化合物を脱水素剤（例え
ば、四酢酸鉛）の存在下で脱水素反応に付すことにより
製造することができる。また、本発明の有効成分である
ベンゾオキサゾール誘導体（Ｉ）のうち、一般式
る。）で示されるアゾメチン化合物を脱水素剤（例え
ば、四酢酸鉛）の存在下で脱水素反応に付すことにより
製造することができる。また、本発明の有効成分である
ベンゾオキサゾール誘導体（Ｉ）のうち、一般式
【００１９】
【化７】
【００２０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物は一般式
る。）で示される化合物は一般式
【００２１】
【化８】
【００２２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるイミン化合物を加水分解して製造する
こともできる。尚、本発明の有効成分であるベンゾオキ
サゾール誘導体（Ｉ）において、Ｒが低級アルキルチオ
フェニル基である化合物（Ｉ）は酸化してＲが低級アル
キルスルフィニルフェニル基もしくは低級アルキルスル
ホニルフェニル基である化合物とすることもでき、更
に、Ｒがベンジルオキシフェニル基である化合物（Ｉ）
は脱ベンジル化してＲがヒドロキシフェニル基である化
合物とすることもできる。
る。）で示されるイミン化合物を加水分解して製造する
こともできる。尚、本発明の有効成分であるベンゾオキ
サゾール誘導体（Ｉ）において、Ｒが低級アルキルチオ
フェニル基である化合物（Ｉ）は酸化してＲが低級アル
キルスルフィニルフェニル基もしくは低級アルキルスル
ホニルフェニル基である化合物とすることもでき、更
に、Ｒがベンジルオキシフェニル基である化合物（Ｉ）
は脱ベンジル化してＲがヒドロキシフェニル基である化
合物とすることもできる。
【００２３】実験例 （マウスにおける血糖降下作用） 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に混合
し、ＫＫ−Ａｙマウス（東京実験動物 １．５−１１ヶ
月令、１群３〜４匹）に自由に５日間摂取させた。尾部
先端より採血し、血糖値をグルコース．オキシダーゼ法
により測定した。血糖値より次式にて低下率を算出し
た。
し、ＫＫ−Ａｙマウス（東京実験動物 １．５−１１ヶ
月令、１群３〜４匹）に自由に５日間摂取させた。尾部
先端より採血し、血糖値をグルコース．オキシダーゼ法
により測定した。血糖値より次式にて低下率を算出し
た。
【００２４】
【数１】
【００２５】結果は下記第１表記載の通りである。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】製造例 １ （１）５−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール
４．８７ｇ、濃塩酸６ｍｌ及びアセトン５０ｍｌの混合
物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム１．７６ｇの水溶液５ｍ
ｌを滴下する。同温で１０分間撹拌し、更にアクリル酸
メチルエステル１２．１ｇを加え、４０℃に加温しなが
ら酸化第一銅１５０ｍｇを徐々に加える。窒素気体の発
生が終わった後、３５℃に２０分加温し、反応液を水で
希釈し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶
媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：クロロホルム）で精製することにより、３−
（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル）−２−
クロロプロピオン酸メチルエステル５．１３ｇを淡褐色
油状物として得る。 ＩＲＮｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）＝１７４０ （２）本品５．１３ｇ、チオウレア２．３０ｇ、酢酸ナ
トリウム１．５０ｇ及びエチレングリコールモノメチル
エーテル３５ｍｌの混合物を１００℃に８時間加熱す
る。反応液から溶媒を留去し、残査に水及びｎ−ヘキサ
ンを加え、析出晶をろ取し、洗浄後乾燥することによ
り、５−〔（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−フェニルベンゾオキサゾール
４．３５ｇを無色粉末として得る。 Ｍ．ｐ． ２８１〜２８３℃（分解） （３）本品３．１８ｇをエチレングリコールモノメチル
エーテル５０ｍｌに溶解し、トルエンスルホン酸・１水
和物２．０５ｇ及び水６ｍｌを加えて１時間４５分還流
する。反応液から溶媒を留去し、残査に水を加えて酢酸
エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホル
ム−メタノール（２０：１）〕で精製することにより、
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−フェニルベンゾオキサゾール１．８３ｇを
得る。 Ｍ．ｐ． １９２〜１９４℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：３１８０，１７
４５，１６８０
４．８７ｇ、濃塩酸６ｍｌ及びアセトン５０ｍｌの混合
物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム１．７６ｇの水溶液５ｍ
ｌを滴下する。同温で１０分間撹拌し、更にアクリル酸
メチルエステル１２．１ｇを加え、４０℃に加温しなが
ら酸化第一銅１５０ｍｇを徐々に加える。窒素気体の発
生が終わった後、３５℃に２０分加温し、反応液を水で
希釈し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶
媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：クロロホルム）で精製することにより、３−
（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル）−２−
クロロプロピオン酸メチルエステル５．１３ｇを淡褐色
油状物として得る。 ＩＲＮｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）＝１７４０ （２）本品５．１３ｇ、チオウレア２．３０ｇ、酢酸ナ
トリウム１．５０ｇ及びエチレングリコールモノメチル
エーテル３５ｍｌの混合物を１００℃に８時間加熱す
る。反応液から溶媒を留去し、残査に水及びｎ−ヘキサ
ンを加え、析出晶をろ取し、洗浄後乾燥することによ
り、５−〔（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−フェニルベンゾオキサゾール
４．３５ｇを無色粉末として得る。 Ｍ．ｐ． ２８１〜２８３℃（分解） （３）本品３．１８ｇをエチレングリコールモノメチル
エーテル５０ｍｌに溶解し、トルエンスルホン酸・１水
和物２．０５ｇ及び水６ｍｌを加えて１時間４５分還流
する。反応液から溶媒を留去し、残査に水を加えて酢酸
エチル抽出し、洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホル
ム−メタノール（２０：１）〕で精製することにより、
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−フェニルベンゾオキサゾール１．８３ｇを
得る。 Ｍ．ｐ． １９２〜１９４℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：３１８０，１７
４５，１６８０
【００３０】製造例 ２〜３ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理することによ
り、下記第２表記載化合物を得る。
り、下記第２表記載化合物を得る。
【００３１】
【表４】
【００３２】製造例 ４ （１）２−フェニル−４−オキサゾール酢酸２．０３
ｇ、５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４−ジオキソチアゾリジン２．３８ｇ、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド２．０６ｇ、ジメチルホルムアミ
ド２ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を室
温で１８時間撹拌する。反応後、不溶物を除いて氷水に
注ぎ、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、酢酸エチル
から結晶化することによりＮ−〔５−（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒドロキシフ
ェニル〕−２−フェニルオキサゾール−４−アセタミド
２．８３ｇを得る。 Ｍ．ｐ． １９７．５〜１９９．５℃ （２）本品６３５ｍｇを２３０℃で４０分間加熱する。
冷却後シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）にて精製し、アセトニトリ
ルより再結晶することにより５−〔（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−〔（２−フェ
ニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル〕ベン
ゾオキサゾール３８３ｍｇを得る。 収率６３％ Ｍ．ｐ． １７４〜１７７．５℃ ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７３０，１７
１０， Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ＋），２８９
ｇ、５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）−
２，４−ジオキソチアゾリジン２．３８ｇ、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド２．０６ｇ、ジメチルホルムアミ
ド２ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌの混合物を室
温で１８時間撹拌する。反応後、不溶物を除いて氷水に
注ぎ、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、酢酸エチル
から結晶化することによりＮ−〔５−（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒドロキシフ
ェニル〕−２−フェニルオキサゾール−４−アセタミド
２．８３ｇを得る。 Ｍ．ｐ． １９７．５〜１９９．５℃ （２）本品６３５ｍｇを２３０℃で４０分間加熱する。
冷却後シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）にて精製し、アセトニトリ
ルより再結晶することにより５−〔（２，４−ジオキソ
チアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−〔（２−フェ
ニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル〕ベン
ゾオキサゾール３８３ｍｇを得る。 収率６３％ Ｍ．ｐ． １７４〜１７７．５℃ ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７３０，１７
１０， Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ＋），２８９
【００３３】製造例５〜１９ 対応原料化合物を製造例４と同様に処理して下記第３表
記載の化合物を得る。
記載の化合物を得る。
【００３４】
【表５】
【００３５】
【表６】
【００３６】
【表７】
【００３７】
【表８】
【００３８】製造例 ２０ 五酸化リン４．０ｇ及びヘキサメチルジシロキサン１０
ｍｌ、１，２−ジクロロベンゼン２０ｍｌの混合物を５
分間加熱還流してポリリン酸トリメチルシリルエステル
溶液を調製する。ついで２−フェニル−５−メチル−４
−オキサゾール酢酸１．５２ｇ及び５−（３−アミノ−
４−ヒドロキシベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリ
ジン２．１７ を加えて、１５０℃で２時間加熱する。
反応後氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶すること
により５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−〔（２−フェニル−５−メチル−
１，３−オキサゾール−４−イル）メチル〕ベンゾオキ
サゾール１．９９ｇを得る。 収率６８％ Ｍ．ｐ． １７５〜１７８℃ ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）＝１７４５，１７
００，１６４０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋），３４８，３０３
ｍｌ、１，２−ジクロロベンゼン２０ｍｌの混合物を５
分間加熱還流してポリリン酸トリメチルシリルエステル
溶液を調製する。ついで２−フェニル−５−メチル−４
−オキサゾール酢酸１．５２ｇ及び５−（３−アミノ−
４−ヒドロキシベンジル）−２，４−ジオキソチアゾリ
ジン２．１７ を加えて、１５０℃で２時間加熱する。
反応後氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、水洗、乾燥後溶
媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶すること
により５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−〔（２−フェニル−５−メチル−
１，３−オキサゾール−４−イル）メチル〕ベンゾオキ
サゾール１．９９ｇを得る。 収率６８％ Ｍ．ｐ． １７５〜１７８℃ ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）＝１７４５，１７
００，１６４０ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋），３４８，３０３
【００３９】製造例２１〜５１ 対応原料化合物を製造例２０と同様に処理して下記第４
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００４０】
【表９】
【００４１】
【表１０】
【００４２】
【表１１】
【００４３】
【表１２】
【００４４】
【表１３】
【００４５】
【表１４】
【００４６】
【表１５】
【００４７】製造例 ５２ （１）Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−クロロフェニル）アセタミド９．４７ｇを製
造例１と同様に処理することにより、Ｎ−〔５−（２、
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒ
ドロキシフェニル〕−２−（４−クロロフェニル）アセ
タミド５．６４ｇを淡黄色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．２０７〜２０９℃ （２）上記（１）の生成物５．６４ｇを２２０℃に５０
分間加熱し、冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（５０：１）〕で
精製し、エーテルから再結晶することにより、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−（４−クロロベンジル）ベンゾオキサゾール
４．０ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１６９．５〜１７０．５℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７４，３７２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７５０，１６
９０
２−（４−クロロフェニル）アセタミド９．４７ｇを製
造例１と同様に処理することにより、Ｎ−〔５−（２、
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−ヒ
ドロキシフェニル〕−２−（４−クロロフェニル）アセ
タミド５．６４ｇを淡黄色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．２０７〜２０９℃ （２）上記（１）の生成物５．６４ｇを２２０℃に５０
分間加熱し、冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔溶媒：クロロホルム−メタノール（５０：１）〕で
精製し、エーテルから再結晶することにより、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−（４−クロロベンジル）ベンゾオキサゾール
４．０ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１６９．５〜１７０．５℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７４，３７２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７５０，１６
９０
【００４８】製造例 ５３ Ｎ−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−３、５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミ
ドを製造例５２と同様に処理することにより、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔４−ヒドロキシ−３、５−ジ（ｔｅｒｔ−
ブチル）フェニル〕ベンゾオキサゾールを得る。 Ｍ．ｐ．２１３〜２１６℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）＝４５２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）＝１７５０，１７
００ 製造例 ５４ Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−２−
（４−クロロフェニル）アセタミドを製造例５２と同様
に処理することにより、６−〔（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル〕−２−〔４−クロロベン
ジル〕ベンゾオキサゾールを得る。 Ｍ．ｐ．２１９．５〜２２０．５℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７４，３７２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）＝１７４５，１６
９５
ドロキシ−３、５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミ
ドを製造例５２と同様に処理することにより、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔４−ヒドロキシ−３、５−ジ（ｔｅｒｔ−
ブチル）フェニル〕ベンゾオキサゾールを得る。 Ｍ．ｐ．２１３〜２１６℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）＝４５２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）＝１７５０，１７
００ 製造例 ５４ Ｎ−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−２−
（４−クロロフェニル）アセタミドを製造例５２と同様
に処理することにより、６−〔（２，４−ジオキソチア
ゾリジン−５−イル）メチル〕−２−〔４−クロロベン
ジル〕ベンゾオキサゾールを得る。 Ｍ．ｐ．２１９．５〜２２０．５℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３７４，３７２（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）＝１７４５，１６
９５
【００４９】製造例 ５５ ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−ニトロベンジル）ベンゾオキサゾー
ル３．４８ｇをテトラヒドロフラン７０ｍｌ及びメタノ
ール７０ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム−炭素
２．５ｇを加え、常圧水素中で還元反応に付す。反応液
より不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔（溶媒：クロロホルム−メタノール
（２０：１）〕で精製し、酢酸エチルから再結晶するこ
とにより、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾ
オキサゾール１．８６ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１８０〜１
８３℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５３（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７３５，１７
００ 製造例 ５６ ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾオキサゾー
ル０．９９ｇ、無水酢酸２ｍｌ及びピリジン１０ｍｌの
混合物を室温で一夜撹拌後、１０％塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残査を酢
酸エチルから再結晶することにより、５−〔（２，４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−（４
−アセタミドベンジル）ベンゾオキサゾール０．５６ｇ
を得る。 Ｍ．ｐ．２３３〜２３６℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９５（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７４５，１６
９０
チル〕−２−（４−ニトロベンジル）ベンゾオキサゾー
ル３．４８ｇをテトラヒドロフラン７０ｍｌ及びメタノ
ール７０ｍｌの混液に溶解し、１０％パラジウム−炭素
２．５ｇを加え、常圧水素中で還元反応に付す。反応液
より不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔（溶媒：クロロホルム−メタノール
（２０：１）〕で精製し、酢酸エチルから再結晶するこ
とにより、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５
−イル）メチル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾ
オキサゾール１．８６ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１８０〜１
８３℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３５３（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７３５，１７
００ 製造例 ５６ ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−アミノベンジル）ベンゾオキサゾー
ル０．９９ｇ、無水酢酸２ｍｌ及びピリジン１０ｍｌの
混合物を室温で一夜撹拌後、１０％塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残査を酢
酸エチルから再結晶することにより、５−〔（２，４−
ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−（４
−アセタミドベンジル）ベンゾオキサゾール０．５６ｇ
を得る。 Ｍ．ｐ．２３３〜２３６℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３９５（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７４５，１６
９０
【００５０】製造例 ５７ ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベンゾオキサ
ゾール１．０ｇ、８０％ｍ−クロロ過安息香酸０．５８
ｇ及び塩化メチレン２５ｍｌの混合物を室温で１０分間
撹拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、洗浄、
乾燥後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−メチルスルフィニルベンジル）ベン
ゾオキサゾール０．６７ｇを無色泡状物として得る。 収率６４％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７５０，１６
９０ 製造例 ５８ ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベンゾオキサ
ゾール１．２ｇ、８０％ｍ−クロロ過安息香酸２．１ｇ
及び塩化メチレン３０ｍｌの混合物を室温で２０分間撹
拌する。製造例５７と同様の処理をしたのち、テトラヒ
ドロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−（４−メチルスルホニルベンジル）ベンゾオ
キサゾール１．２ｇを無色粉末として得る。 収率６９％ Ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃
チル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベンゾオキサ
ゾール１．０ｇ、８０％ｍ−クロロ過安息香酸０．５８
ｇ及び塩化メチレン２５ｍｌの混合物を室温で１０分間
撹拌する。溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて、洗浄、
乾燥後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し
５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−メチルスルフィニルベンジル）ベン
ゾオキサゾール０．６７ｇを無色泡状物として得る。 収率６４％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：１７５０，１６
９０ 製造例 ５８ ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−メチルチオベンジル）ベンゾオキサ
ゾール１．２ｇ、８０％ｍ−クロロ過安息香酸２．１ｇ
及び塩化メチレン３０ｍｌの混合物を室温で２０分間撹
拌する。製造例５７と同様の処理をしたのち、テトラヒ
ドロフラン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−（４−メチルスルホニルベンジル）ベンゾオ
キサゾール１．２ｇを無色粉末として得る。 収率６９％ Ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃
【００５１】製造例 ５９ ５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メ
チル〕−２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾオ
キサゾール０．９５ｇ、２５％臭化水素酢酸溶液１０ｍ
ｌ及び酢酸１０ｍｌの混合物を室温で一晩かくはんす
る。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を
水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサンで
結晶化し、さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再
結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−２−（４−ヒドロキシベンジル）ベン
ゾオキサゾール０．４２ｇを無色針状晶として得る。 収率５５％ Ｍ．ｐ．２０１〜２０４℃
チル〕−２−（４−ベンジルオキシベンジル）ベンゾオ
キサゾール０．９５ｇ、２５％臭化水素酢酸溶液１０ｍ
ｌ及び酢酸１０ｍｌの混合物を室温で一晩かくはんす
る。反応液に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を
水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をｎ−ヘキサンで
結晶化し、さらに酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再
結晶して５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−２−（４−ヒドロキシベンジル）ベン
ゾオキサゾール０．４２ｇを無色針状晶として得る。 収率５５％ Ｍ．ｐ．２０１〜２０４℃
【００５２】〔原料化合物の調製〕 参考例 １ （１）２−アミノ−４−ニトロフェノール６．１６ｇと
ベンズアルデヒド４．７７ｇとを加熱下縮合させて２−
ベンジリデンアミノ−４−ニトロフェノールとした後、
本品を四酢酸鉛の存在下加熱閉環させて５−ニトロ−２
−フェニルベンゾオキサゾール５．０８ｇを得る。 Ｍ．ｐ． １６９〜１７１．５℃ （２）上記生成物８．８５ｇをパラジウム−炭素触媒の
存在下接触還元して５−アミノ−２−フェニルベンゾオ
キサゾール７．０２ｇを得る。 Ｍ．ｐ． １５０．５〜１５３℃ 参考例 ２及び３ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第５表
記載の化合物を得る。
ベンズアルデヒド４．７７ｇとを加熱下縮合させて２−
ベンジリデンアミノ−４−ニトロフェノールとした後、
本品を四酢酸鉛の存在下加熱閉環させて５−ニトロ−２
−フェニルベンゾオキサゾール５．０８ｇを得る。 Ｍ．ｐ． １６９〜１７１．５℃ （２）上記生成物８．８５ｇをパラジウム−炭素触媒の
存在下接触還元して５−アミノ−２−フェニルベンゾオ
キサゾール７．０２ｇを得る。 Ｍ．ｐ． １５０．５〜１５３℃ 参考例 ２及び３ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第５表
記載の化合物を得る。
【００５３】
【表１６】
【００５４】参考例 ４ （１）４−クロロフェニル酢酸８．５５ｇをクロル化
し、ついで２−アミノ−４−ニトロフェノール７．７０
ｇと、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下縮合させてＮ
−（５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（４
−クロロフェニル）アセタミド１４．２ｇを得る。 Ｍ．ｐ． ２５０〜２５２℃（分解） （２）本品１３．９３ｇを塩化第一スズで還元してＮ−
（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−
クロロフェニル）アセタミド９．８６ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１６４〜１６７℃ 参考例 ５ ４−ヒドロキシ−３，５−ジ（ｔｅｒｔ一ブチル）安息
香酸及び２−アミノ−４−ニトロフェノールを参考例４
−（Ｉ）及び参考例１−（２）と同様に処理してＮ−
（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミドを
得る。 Ｍ．ｐ． ２２２〜２２５℃（分解）
し、ついで２−アミノ−４−ニトロフェノール７．７０
ｇと、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下縮合させてＮ
−（５−ニトロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（４
−クロロフェニル）アセタミド１４．２ｇを得る。 Ｍ．ｐ． ２５０〜２５２℃（分解） （２）本品１３．９３ｇを塩化第一スズで還元してＮ−
（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−
クロロフェニル）アセタミド９．８６ｇを得る。 Ｍ．ｐ．１６４〜１６７℃ 参考例 ５ ４−ヒドロキシ−３，５−ジ（ｔｅｒｔ一ブチル）安息
香酸及び２−アミノ−４−ニトロフェノールを参考例４
−（Ｉ）及び参考例１−（２）と同様に処理してＮ−
（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミドを
得る。 Ｍ．ｐ． ２２２〜２２５℃（分解）
【００５５】参考例 ６ （１）４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド１
８．０ｇと２，４−ジオキソチアゾリジン１２．７４ｇ
とをピペリジンの存在下に加熱縮合させて５−（４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２，４−ジオキ
ソチアゾリジン１４．８２ｇを得る。 収率５２％ Ｍ．ｐ． ２５６．５〜２５８℃ （２）本品１２．８５ｇをパラジウム−炭素触媒の存在
下次亜リン酸ナトリウムで還元して５−（３−アミノ−
４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチア
ゾリジン１０．８６ｇを得る。 収率９５％ Ｍ．ｐ． ２６０．５〜２６１．５℃（分解）
８．０ｇと２，４−ジオキソチアゾリジン１２．７４ｇ
とをピペリジンの存在下に加熱縮合させて５−（４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロベンジリデン）−２，４−ジオキ
ソチアゾリジン１４．８２ｇを得る。 収率５２％ Ｍ．ｐ． ２５６．５〜２５８℃ （２）本品１２．８５ｇをパラジウム−炭素触媒の存在
下次亜リン酸ナトリウムで還元して５−（３−アミノ−
４−ヒドロキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチア
ゾリジン１０．８６ｇを得る。 収率９５％ Ｍ．ｐ． ２６０．５〜２６１．５℃（分解）
【００５６】参考例７ （１） Ｌ−４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアラ
ニン１３．３ｇを３Ｎ−硫酸中、臭化カリウムの存在下
に亜硝酸ナトリウムで処理して２−プロモ−３−（４−
ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸１５．
２ｇを茶褐色固体として得る。 （２） 本品１５．１ｇとチオ尿素６．１４ｇとを酢酸
ナトリウムの存在下加熱縮合させて５−（４−ヒドロキ
シ−３−ニトロベンジル）−２−イミノ−４−オキソチ
アゾリジン１２．２ｇを黄色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．２２１〜２２３℃（分解） （３） 本品１２．１ｇを塩酸の存在下加水分解して５
−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−２，４−
ジオキソチアゾリジン１０．４ｇを黄色粉末として得
る。 Ｍ．ｐ．１４１〜１４３．５℃ （４） 本品１０．３ｇをパラジウム−炭素触媒の存在
下接触還元して５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベン
ジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン８．７７ｇを淡
黄色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．２１５〜２１７．５℃
ニン１３．３ｇを３Ｎ−硫酸中、臭化カリウムの存在下
に亜硝酸ナトリウムで処理して２−プロモ−３−（４−
ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸１５．
２ｇを茶褐色固体として得る。 （２） 本品１５．１ｇとチオ尿素６．１４ｇとを酢酸
ナトリウムの存在下加熱縮合させて５−（４−ヒドロキ
シ−３−ニトロベンジル）−２−イミノ−４−オキソチ
アゾリジン１２．２ｇを黄色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．２２１〜２２３℃（分解） （３） 本品１２．１ｇを塩酸の存在下加水分解して５
−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−２，４−
ジオキソチアゾリジン１０．４ｇを黄色粉末として得
る。 Ｍ．ｐ．１４１〜１４３．５℃ （４） 本品１０．３ｇをパラジウム−炭素触媒の存在
下接触還元して５−（３−アミノ−４−ヒドロキシベン
ジル）−２，４−ジオキソチアゾリジン８．７７ｇを淡
黄色粉末として得る。 Ｍ．ｐ．２１５〜２１７．５℃
【００５７】
【発明の効果】本発明の有効成分であるベンゾオキサゾ
ール誘導体（Ｉ）及びその塩は、いずれも新規化合物で
あり、また、インシュリン感受性増強作用に基づく優れ
た血糖降下作用を有する。従って、本発明の血糖降下剤
は糖尿病の治療、予防に有用であり、特にインシュリン
非依存型糖尿病の患者の治療に好適である。本発明の有
効成分化合物（Ｉ）のこのような効果は、細胞のインシ
ュリン感受性を高めることによるものと考えられ、正常
動物にはほとんど影響を及ぼさないという、従来の血糖
降下剤にない特長を有する。さらにこの化合物（Ｉ）は
毒性も低く、例えば、５−〔（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル〕−２−〔（４−（ジメチル
アミノ）ベンジル〕ベンゾオキサゾールのＣＭＣ懸濁液
をマウスに経口投与（投与量３０００ｍｇ／ｋｇ）後７
２時間観察したが、死亡例は認められなかった。
ール誘導体（Ｉ）及びその塩は、いずれも新規化合物で
あり、また、インシュリン感受性増強作用に基づく優れ
た血糖降下作用を有する。従って、本発明の血糖降下剤
は糖尿病の治療、予防に有用であり、特にインシュリン
非依存型糖尿病の患者の治療に好適である。本発明の有
効成分化合物（Ｉ）のこのような効果は、細胞のインシ
ュリン感受性を高めることによるものと考えられ、正常
動物にはほとんど影響を及ぼさないという、従来の血糖
降下剤にない特長を有する。さらにこの化合物（Ｉ）は
毒性も低く、例えば、５−〔（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル〕−２−〔（４−（ジメチル
アミノ）ベンジル〕ベンゾオキサゾールのＣＭＣ懸濁液
をマウスに経口投与（投与量３０００ｍｇ／ｋｇ）後７
２時間観察したが、死亡例は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/14 ２１３ 9051−4Ｃ ２６３ 9051−4Ｃ
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基、
１，３−オキサゾール−４−イル基又はピリジル基、Ａ
ｌｋは単結合手、低級アルケニレン基、低級アルキニレ
ン基又は置換基を有することもある低級アルキレン基、
点線は当該部位の結合が二重結合であってもよいことを
表す。）で示されるベンゾオキサゾール誘導体又はその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる血糖降下
剤。 - 【請求項２】Ｒがフェニル基置換低級アルコキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキル基、トリハロゲノ低級ア
ルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィ
ニル基、低級アルキルスルホニル基、シクロアルキル
基、フェニル基、フェノキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリル基及びジ
（低級アルキル）アミノ基から選ばれる１〜２個の基で
置換されていてもよいフェニル基、１，３−オキサゾー
ル−４−イル基又はピリジル基である請求項１記載の血
糖降下剤。 - 【請求項３】Ｒが（１）低級アルコキシ基、トリハロゲ
ノ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、フェニル
基、ハロゲン原子、ニトロ基及びジ（低級アルキル）ア
ミノ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよ
いフェニル基；（２）低級アルキル基、シクロアルキル
基及びフェニル基から選ばれる１〜２個の基で置換され
ていてもよい１，３−オキサゾール−４−イル基；
（３）低級アルキル基で置換されていてもよいピリジル
基である請求項１記載の血糖降下剤。 - 【請求項４】Ｒが低級アルコキシ基もしくはジ（低級ア
ルキル）アミノ基で置換されていてもよいフェニル基で
ある請求項１記載の血糖降下剤。 - 【請求項５】Ａｌｋが単結合手又は分枝もしくは直鎖低
級アルキレン基である請求項１、２、３又は４記載の血
糖降下剤。 - 【請求項６】２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル
（もしくはイリデン）メチル基がベンゾオキサゾール環
の５位もしくは６位に結合している請求項１、２、３又
は４記載の血糖降下剤。 - 【請求項７】５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−
５−イル）メチル〕−２−〔４−（ジメチルアミノ）ベ
ンジル〕ベンゾオキサゾール又はその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなる血糖降下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25710692A JPH05194222A (ja) | 1988-09-16 | 1992-08-11 | 血糖降下剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23319988 | 1988-09-16 | ||
| JP63-233199 | 1988-09-16 | ||
| JP25710692A JPH05194222A (ja) | 1988-09-16 | 1992-08-11 | 血糖降下剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23238589A Division JPH02167225A (ja) | 1988-09-16 | 1989-09-07 | 血糖降下剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194222A true JPH05194222A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=26530902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25710692A Pending JPH05194222A (ja) | 1988-09-16 | 1992-08-11 | 血糖降下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05194222A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9246108B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-01-26 | Dow Global Technologies Llc | Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6413088A (en) * | 1987-06-13 | 1989-01-17 | Beecham Group Plc | Novel compound, manufacture and medicinal composition |
-
1992
- 1992-08-11 JP JP25710692A patent/JPH05194222A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6413088A (en) * | 1987-06-13 | 1989-01-17 | Beecham Group Plc | Novel compound, manufacture and medicinal composition |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9246108B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-01-26 | Dow Global Technologies Llc | Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices |
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