KR100579765B1 - 신규헤테로고리형화합물의제조방법,이를함유하는약제조성물및당뇨병및이와관련된질병의치료에있어서그의용도 - Google Patents

신규헤테로고리형화합물의제조방법,이를함유하는약제조성물및당뇨병및이와관련된질병의치료에있어서그의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 당뇨병 치료 화합물, 이의 상호변 이성질체, 이의 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물 및 이를 함유하는 약리학적으로 수용 가능한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 신규 아졸리딘디온 유도체, 및 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:

Description

신규 헤테로 고리형 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 당뇨병 및 이와 관련된 질병의 치료에 있어서 그의 용도
본 발명은 신규 당뇨병 치료 화합물, 이의 상호변 이성질체, 이의 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물 및 이를 함유하는 약리학적으로 수용 가능한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 화학식 (I)의 신규 아졸리딘디온 유도체, 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
본 발명은 또한 상기 신규 아졸리딘디온 유도체, 이의 상호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물, 신규 중간체 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (I)의 아졸리딘디온 유도체는 질병의 치료 및/또는 예방 또는 인슐린 내성이 잠재된 병리학적 메카니즘인 상태에서 유용하다. 이들 질병 및 상태의 예는 II형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 지방이상증, 고혈압, 관상 심장질환 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 다른 심혈관 질환이다. 화학식 (I)의 아졸리딘디온 유도체는 비만 및 건선과 연관된 인슐린 내성의 치료에 유용하다. 화학식 (I)의 아졸리딘디온 유도체는 또한 당뇨 합병증을 치료하는데 사용될 수 있으며 다른 질병 및 다낭성 난소증(PCOS), 당뇨성 신장병을 포함하는 임의의 신장병, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증, 말기 신장병 및 미세알부민뇨증뿐만 아니라 알도오스 환원효소 억제제와 같은 소화계 질병의 치료 및/또는 예방 및 치매에 있어서의 인식 기능을 개선시키는데 사용될 수 있다.
인슐린 내성은 넓은 범위의 농도에서 인슐린의 생물학적 작용 능력이 감소되는 것이다. 인슐린 내성에 있어서, 신체는 상기 부족을 보완하기 위하여 비정상적으로 다량의 인슐린을 분비하며, 이로써 혈장 글루코오스 농도가 증가하여 당뇨로 발전한다. 선진국에서 당뇨병은 일반적인 문제이며 비만, 고혈압, 과지질혈증을 포함하는 다양한 질환[J. Clin. Invest., (1985) 75: 809-817; N. Engl. J. Med.; (1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957-969] 및 다른 신장 합병증(특허 출원 WO 95/21608호 참조)과 연관되어 있다. 인슐린 내성 및 이와 관련된 과인슐린혈증은 비만, 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증 및 2형 당뇨병에 영향을 미치는 것으로 점점 인식되고 있다. 인슐린 내성과 비만, 고혈압 및 협심증의 연관성은 중앙 병원성 연결-증후군-X로서 인슐린 내성을 갖는 증후군으로 기재되어 있다. 또한, 다낭성 난소증(특허 출원 WO 95/07697), 건선(특허 출원 WO 95/35108), 치매[Behavioral Brain Research (1996) 75: 1-11] 등은 중앙 병원성 특징으로서 인슐린 내성을 갖는다.
수많은 분자적 결함이 인슐린 내성과 연관성이 있다. 이는 인슐린 반응성 세포의 원형질 세포막상의 인슐린 수용체의 감소된 발현 및 인슐린이 글루코오스 전달 및 글리코겐 합성을 포함하는 수용체에 결합한 후 활성화되는 신호 전달 체계에서의 변화를 포함한다.
인슐린 작용의 결함은 비-인슐린 의존성 당뇨병 및 다른 연관된 합병증의 발전에 있어서 인슐린 분비의 결함보다 더욱 중요한 것으로 생각되기 때문에, 이는 인슐린 분비의 자극에 전적으로 의존하는 당뇨병 치료의 본질적인 적합성에 의문을 불러일으킨다. 최근, 다케다(Takeda)는 화학식 (II)의 5-(4-알콕시벤질)-2,4-티아졸리딘디온의 유도체인 새로운 종류의 화합물을 개발하였다(Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 3580-3600 참조). 화학식 (II)에서 V는 치환되거나 또는 비치환된 2가 방향족기를 나타내며, U는 많은 특허 명세서에서 보고된 다양한 기를 나타낸다.
[화학식 II]
일례로서, U는 하기 기를 나타낼 수 있다:
(i) R1이 H 또는 각각 치환될 수 있는 탄화수소 잔기 또는 헤테로고리형 잔기이고, R2가 H이거나 또는 히드록시기에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬이며, X는 O 또는 S 원자이고, Z가 히드록시화 메틸렌 또는 카보닐이며, m은 0 또는 1이고, n은 1 내지 3의 정수인 하기 화학식 (IIa)의 기. 이들 화합물은 유럽 특허 출원 0 177 353호에 개시되어 있다:
[화학식 IIa]
이들 화합물의 하나의 예는 하기 화학식 (IIb)이다:
[화학식 IIb]
(ii) R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며 각각 H 또는 C1-C5알킬이며, R3이 H, 아실기, (C1-C6)알콕시카보닐기 또는 아르알킬옥시카보닐기를 나타내고, R4 내지 R5는 동일하거나 또는 상이하며 각각 H, C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시이며 또는 R4와 R5가 함께 C1-C4알켄디옥시기를 나타내며, n은 1, 2 또는 3이고, W는 CH2, CO, CHOR6기를 나타내며, R6은 R3에 대하여 정의된 화합물 또는 기중에 하나를 나타내며 R3과 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하기 화학식 (IIc)의 기. 이들 화합물은 유럽 특허 출원 0 139 421호에 개시되어 있다:
[화학식 IIc]
이들 화합물의 하나의 예는 하기 화학식 (IId)이다:
[화학식 IId]
(iii) A1이 치환되거나 또는 비치환된 방향족 헤테로고리형 기를 나타내고, R1이 H, 알킬기, 아실기, 아릴 잔기가 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환되거나 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, n이 2 내지 6의 정수인 하기 화학식 (IIe)의 기. 이들 화합물은 유럽 특허 0 306 228호에 개시되어 있다:
[화학식 IIe]
이들 화합물의 하나의 예는 하기 화학식 (IIf)이다:
[화학식 IIf]
(iv) Y가 N 또는 CR5를 나타내며, R1, R2, R3, R4 및 R5가 H, 할로겐, 알킬 등을 나타내고, R6이 H, 알킬, 아릴 등을 나타내며, n이 0 내지 3의 정수를 나타내는 하기 화학식 (IIg)의 기. 이들 화합물은 유럽 특허 출원 0 604 983호에 개시되어 있다:
[화학식 IIg]
이들 화합물의 하나의 예는 하기 화학식 (IIh)이다:
[화학식 IIh]
다른 종류의 항과혈당제는 5-치환 옥사졸리딘-2,4-디온 및 하기 화학식 (IIi)로 표시될 수 있는 2-치환-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온이다:
[화학식 IIi]
식 중에서, V는 치환되거나 또는 비치환된 2가 아릴 또는 헤테로 아릴기를 나타내며, W는 많은 특허 명세서에서 보고된 다양한 기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 CH기를 나타내며 B는 산소 원자이다.
예로서 W는 하기 기를 나타낸다:
(v) R이 (C1-C6)알킬기, 시클로알킬기, 푸릴, 티에닐, 치환되거나 또는 비치환된 페닐기이며, X가 H, 메틸, 메톡시, Cl 또는 F인 화학식 (IIj)의 기. 이들 화합물은 미국 특허 5 037 842호에 개시되어 있다:
[화학식 IIj]
이들 화합물의 하나의 예는 하기 화학식 (IIk)이다:
[화학식 IIk]
(vi) A1이 치환되거나 또는 비치환된 방향족 헤테로고리형 기를 나타내고; R1이 H, 알킬기, 아실기, 아릴 잔기가 치환되거나 또는 비치환될 수 있는 아르알킬기, 또는 치환되거나 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, n이 2 내지 6의 정수인 하기 화학식 (IIl)의 기. 이들 화합물은 특허 출원 WO 92/02520호에 개시되어 있다:
[화학식 IIl]
이들 화합물의 하나의 예는 하기 화학식 (IIm)이다:
[화학식 IIm]
(vii) R1이 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 트리플루오로알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기이고, R2가 H 또는 메틸이며 X가 O 또는 S인 하기 화학식 (IIn) 및 (IIo)의 기. 이들 화합물은 미국 특허 5 480 486호에 개시되어 있다:
[화학식 IIn]
[화학식 IIo]
이들 화합물의 하나의 예는 하기 화학식 (IIp)이다:
[화학식 IIp]
지금까지 열거한 공지된 상기 당뇨 치료제 화합물중 몇몇은 골수 기능 억제, 간 및 심장 독성 및 보통의 역가를 보유하는 것으로 보이며, 당뇨병의 치료 및 억제를 위한 일반적인 용도는 제한되고 있다.
II형 당뇨병의 치료를 위하여 상대적으로 낮은 투여량으로 더욱 강력하고 낮은 독성을 가지면서 효능이 더 좋은 새로운 화합물을 개발할 목적으로, 본 발명자는 안전하고 더 나은 효능을 갖는 화합물 연구에 노력을 집중하여, 상술한 화학식 (I)을 갖는 신규 아졸리딘디온 유도체를 개발하였다.
따라서, 본 발명의 주요한 목적은 신규 아졸리딘디온 유도체, 이의 상호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물 및 이를 함유하는 약제 조성물, 또는 이들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 향상된 활성, 무독성 또는 감소된 독성을 갖는 신규 아졸리딘디온 유도체, 이의 상호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물 및 이를 함유하는 약제 조성물, 또는 이들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 적합한 담체, 용매, 희석제 및 본 조성물 제조에 일반적으로 사용되는 다른 매체와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물, 이의 상호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 염, 이의 용매 화합물 또는 이들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 (III)의 신규 중간체를 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다:
[화학식 III]
식 중에서, G는 -CHO, -NO2, -NH2, -CH=NHOH, -CH2NHOH, -CH2N(OH)CONH2 또는 -CH2CH(J)-COOR을 나타내며, J는 히드록시기, 할로겐 원자 예컨대 Cl, Br 또는 I를 나타내고, R은 H 또는 저급 알킬기 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내며, X, Y, Z, R1, R2, R3, n 및 Ar는 상기 화학식 (I)에 정의한 바와 같다.
본 발명의 아졸리딘디온 유도체는 하기 화학식 (I)을 갖는다:
상기 화학식 (I)에서, X, Y 또는 Z중 하나가 C=O 또는 C=S이며, 그 나머지는 C= 또는 C=C기이고, R1, R2 및 R3은 X, Y 또는 Z 또는 질소 원자상의 기이다. R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 H, 할로겐, 히드록시, 또는 니트로, 또는 경우에 따라 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬기, 카르복시산 또는 이의 유도체, 또는 술폰산 또는 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 치환기이며, 단, R1, R2 또는 R3이 질소 원자상에 있으면 이들은 H, 할로겐, 니트로, 카르복시산 또는 술폰산기가 아니며; 또는 R1, R2 및 R3중에서 임의의 두 개는 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 하나 이상의 이중 결합을 갖는 4 내지 7개의 원자의 치환 또는 비치환된 고리 구조를 형성할 수 있고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. R1, R2 또는 R3을 나타내는 기가 치환될 때, 치환체는 R1, R2 및 R3을 나타낼 수 있는 동일한 기 예컨대 히드록시, 할로겐, 또는 니트로, 또는 경우에 따라 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬기, 카르복시산 또는 이의 유도체, 또는 술폰산 또는 이의 유도체로부터 선택된 치환기이다. 화학식 (I)에서 -(CH2)n-O-로 표시된 연결기는 질소 원자를 통하여 또는 n이 1 내지 4의 정수인 X, Y 또는 Z를 통하여 결합될 수 있다. Ar은 경우에 따라 치환된 2가 방향족 또는 헤테로고리형 기이며, R4는 H, 할로겐 또는 저급 알킬기이거나 또는 인접한 기 A와 함께 하나의 결합을 형성한다. A는 질소 원자 또는 CR5기를 나타내며, R5는 H, 할로겐 또는 저급 알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등을 나타내고, R5는 R4와 함께 하나의 결합을 형성하며; A가 CR5이면 B는 산소 원자 또는 황 원자이고, A가 질소 원자이면 B는 산소 원자를 나타낸다.
화학식 (I)에서 X, Y 및 Z를 함유하는 고리 구조를 형성하는 X, Y 및 Z의 적합한 조합은 하기 표와 같다:
X, Y 또는 Z중에서 하나 이상이 C=C인 것이 바람직하다.
X 또는 Y중에서 하나가 C=O인 것이 바람직하다. X, Y 및 Z를 함유하는 적합한 고리 구조는 를 포함한다.
바람직한 고리 구조는이다.
R1, R2 및 R3기가 X, Y 및 Z에 결합될 때, R1, R2 및 R3은 H, 할로겐 예컨대 F, Cl, Br 또는 I; 히드록시, 니트로; 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸 등; 시클로알킬기 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등; 시클로알콕시기 예컨대 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등; 치환될 수 있는 아릴기 예컨대 페닐 또는 나프틸; 치환될 수 있는 아르알킬 예컨대 벤질 또는 펜에틸; 치환될 수 있는 헤테로아릴기 예컨대 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 벤조피라닐, 벤조푸라닐 등; 치환될 수 있는 헤테로시클릴기 예컨대 아지리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 등; 치환될 수 있는 아릴옥시 예컨대 페녹시, 나프틸옥시; 알콕시카보닐 예컨대 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐; 아릴옥시카보닐기 예컨대 경우에 따라 치환된 페녹시카보닐; 아릴아미노기 예컨대 HNC6H5; 아미노기; 아미노(C1-C6)알킬; 히드록시(C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; 티오(C1-C6)알킬; (C1-C6)알킬티오; 치환될 수 있는 아실기 예컨대 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일; 아실아미노기 예컨대 NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, NHCOC6H5; 아르알콕시카보닐아미노기 예컨대 NHCOOCH2C6H5; 알콕시카보닐아미노기 예컨대 NHCOOC2H5, NHCOOCH3 등; 치환될 수 있는 카르복시산 또는 이의 유도체 예컨대 CONH2, CONHMe, CONMe2, CONHEt, CONEt2, CONHPh 등과 같은 아미드; 경우에 따라 치환될 수 있는 아실옥시기 예컨대 OCOMe, OCOEt, OCOPh 등; 술폰산 또는 치환될 수 있는 술폰산 유도체 예컨대 SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, SO2NHCF3 등으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
R1, R2 및 R3일 수 있는 모든 바람직한 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
R1, R2 또는 R3이 질소 원자에 부착될 때, R1, R2 및 R3은 (C1-C12)알킬기, 특히 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸기 등; 시클로알킬기 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등; 아릴기 예컨대 페닐 또는 나프틸; 아르알킬 예컨대 벤질 또는 펜에틸; 헤테로아릴기 예컨대 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴 등; 헤테로시클릴기 예컨대 아지리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 등; 알콕시카보닐 예컨대 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐; 아릴옥시카보닐기 예컨대 페녹시카보닐; 아미노(C1-C6)알킬; 히드록시(C1-C6)알킬; 티오(C1-C6)알킬; 또는 아실기 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
R1, R2 및 R3일 수 있는 모든 바람직한 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
R1, R2 및 R3일 수 있는 기가 치환될 때, 선택된 치환체는 R1, R2 및 R3을 나타내는 기와 동일한 기이며 할로겐, 히드록시, 또는 니트로, 또는 경우에 따라 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬기, 카르복시산 또는 이의 유도체, 또는 술폰산 또는 이의 유도체로부터 선택된 치환된 기로부터 선택될 수 있다.
R1, R2 및 R3중에서 임의의 두 기와 이들이 결합된 인접한 원자에 의해 형성된 적합한 고리 구조는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 4 내지 7원 고리 구조를 포함하고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 경우에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다. 고리 구조의 예는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 아자시클로부테닐, 이속사졸릴, 아제피닐, 피리딜, 피리다질, 피리미디닐, 디히드록시푸릴, 디히드로티에닐, 테트라히드로피리딜, 테트라히드로페닐, 테트라히드로나프틸 등이다. 고리 구조상의 치환체는 R1, R2 및 R3과 동일한 기로부터 선택될 수 있다. 가능한 치환체의 예는 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 히드록시, 아실, 아실옥시, 히드록시알킬, 아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 아릴옥시, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알콕시알킬, 카르복시산 또는 이의 유도체, 또는 술폰산 또는 이의 유도체이다.
R1, R2 및 R3기가 H; 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br 또는 I; 알킬기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸; 시클로알킬기 예컨대 시클로프로필; 아릴기 예컨대 페닐; 또는 아르알킬기 예컨대 벤질인 것이 더욱 바람직하다.
R1, R2 및 R3일 수 있는 기가 치환될 때, 치환체는 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시 및 할로시클로알콕시로부터 선택되는 것이 바람직하며, 할로겐 원자는 F가 바람직하다.
R1, R2 및 R3중에서 임의의 두 기와 이들이 결합된 인접한 원자에 의해 형성된 고리 구조는 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직한 고리 구조는 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜기이다. 이들 고리 구조가 치환될 때, 치환체는 할로겐, 저급 알킬기 예컨대 메틸 또는 에틸; 트리플루오로메틸; 플루오로메틸; 디플루오로메틸; 및 알콕시기 예컨대 메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되는 것이 바람직하다.
연결기 -(CH2)n-O-는 질소 원자를 통하여 또는 X, Y 또는 Z를 통하여 연결될 수 있다. 정수 n은 1 내지 4일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2이다. 상기 연결기는 질소를 통하여 또는 Z가 =C일 때는 Z를 통하여 연결되는 것이 바람직하다.
Ar일 수 있는 기는 치환 또는 비치환된 2가 페닐렌, 나프틸렌, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 등인 것이 바람직하다. Ar 일 수 있는 기에 대한 치환체는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐, 아실, 아미노, 아실아미노, 티오 또는 카르복시산 또는 술폰산 또는 이들의 유도체로부터 선택될 수 있다.
Ar이 치환 또는 비치환된 2가 페닐렌, 나프틸렌, 벤조푸릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 아자인돌릴, 아자인돌리닐, 벤조티아졸릴 또는 벤즈옥사졸릴인 것이 더욱 바람직하다.
Ar이 경우에 따라 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시기에 의해 치환될 수 있는 2가 페닐렌 또는 나프틸렌인 것이 더 더욱 바람직하다.
적합한 R4는 H; 저급 알킬기 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필; 할로겐 원자 예컨대 F, Cl, Br 또는 I를 포함하며, 또는 R4가 A와 함께 하나의 결합을 나타낸다.
적합한 A기는 질소 또는 CR5일 수 있고, R5는 H, 할로겐, 저급 알킬기일 수 있으며, 또는 R4와 함께 하나의 결합을 형성한다.
적합한 B기는 O 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하며, 단 A가 CR5이면, B는 S 또는 O로부터 선택되고, A가 질소이면, B는 O를 나타낸다.
A와 B를 포함하는 적합한 고리 구조는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일기를 포함한다. A와 B를 포함하는 바람직한 고리 구조는 2,4-디옥소옥사졸리딘-5-일 및 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일기를 포함한다.
A와 B를 포함하는 고리 구조가 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일기이다.
본 발명의 일부를 형성하는 약리학적으로 수용 가능한 염은 아졸리딘디온 잔기의 염 예컨대 Li, Na 및 K염과 같은 알칼리 금속염; Ca 및 Mg염과 같은 알칼리 토금속염; 리신, 아르기닌, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린 등과 같은 유기 염기의 염; 암모늄 또는 치환된 암모늄염; 경우에 따라 카르복시기의 염 예컨대 알루미늄, 알칼리 금속염; 알칼리 토금속염, 암모늄 또는 치환된 암모늄염을 포함한다. 염은 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 히드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 히드록시나프토에이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트 등과 같은 산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 특히 유용한 화합물은 다음 화합물을 포함한다:
5-[4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-부틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염 및 이의 다형체,
5-[4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[6,7-디메톡시-2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]옥사졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]옥사졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]옥사졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
2-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 및 이의 염,
2-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 및 이의 염,
2-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염,
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]-3-메톡시페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 염.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온,
5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염,
5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염,
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 다형체,
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염 및 이의 다형체,
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염,
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염.
본 발명의 하나의 특징은 하기 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 (III)의 신규 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다:
식 중에서, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 n은 상기 정의한 바와 같으며, -(CH2)n-O- 연결기는 질소 원자에 결합되고, G는 -CHO 또는 -NO2기를 나타낸다.
[화학식 IV]
식 중에서, X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같으며, H 원자는 고리에 있는 하나의 질소 원자에 결합된다.
[화학식 V]
식 중에서, Ar 및 n은 상기 정의한 바와 같으며 L1은 Cl, Br, I와 같은 할로겐 원자 또는 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등과 같은 이탈기일 수 있으며, G는 CHO 또는 NO2기를 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시키는 것은 DMSO, DMF, DME, THF, 디옥산, 에테르 등과 같은 용매 또는 이들의 조합에 의해 실시될 수 있다. 상기 반응은 N2, Ar, He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있는 불활성 대기 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨와 같은 알칼리; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카보네이트, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; n-부틸 리튬과 같은 유기금속 염기; 소다미드와 같은 알칼리 금속 아미드; 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 염기의 양은 화학식 (IV) 화합물의 양을 기준으로 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량일 수 있다. 화학식 (IV) 화합물의 양을 기준으로 브롬화 리튬과 같은 1 내지 3당량의 알칼리 금속 할로겐화물이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 상기 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 15 내지 100℃에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.25 내지 24시간, 바람직하게는 0.25 내지 6시간일 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, G가 CHO 또는 NO2기인 상기 정의 및 수득된 화학식 (III)의 신규 중간체는 하기 화학식 (VI) 화합물과 화학식 (VII) 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
식 중에서, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
[화학식 VII]
식 중에서, L2는 할로겐 원자이며, G는 CHO 또는 NO2기이고 Ar는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시키는 것은 THF, DMF, DMSO, DME 등과 같은 용매에 의해 실시될 수 있다. 불활성 대기는 N2, Ar 또는 He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있다. 상기 반응은 K2CO3, Na2CO3, NaH와 같은 염기의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 20 내지 150℃, 바람직하게는 30 내지 100℃일 수 있다. 반응 시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 2 내지 6시간일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, G가 CHO 또는 NO2기인 화학식 (III)의 신규 중간체는 하기 화학식 (VIII) 화합물과 화학식 (IX) 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VIII]
식 중에서, X, Y, Z, R1, R2, R3, n 및 L1은 상기 정의한 바와 같다.
[화학식 IX]
식 중에서, G는 CHO 또는 NO2기이고 Ar는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물을 반응시키는 것은 THF, DMF, DMSO, DME 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물에 의해 실시될 수 있다. 상기 반응은 N2, Ar 또는 He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있는 불활성 대기 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 K2CO3, Na2CO3 또는 NaH와 같은 염기 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 20 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 100℃일 수 있다. 반응 시간은 1 내지 12시간, 바람직하게는 2 내지 6시간일 수 있다.
본 발명은 상기 수득된 G가 CHO기인 화학식 (III)의 신규 중간체를 2,4-티아졸리딘디온 또는 2,4-옥사졸리딘디온과 반응시키고 반응 과정에서 형성된 물을 통상적인 방법으로 제거하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 상기 정의한 바와 같고 A가 CR5를 나타내며 R5는 R4와 함께 하나의 결합을 나타내고 B가 황 또는 산소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 신규 아졸리딘디온 유도체, 이의 상호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 약리학적으로 수용 가능한 염 및 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물; 및 R4 및 R5가 H를 나타내고 모든 기호가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 X]
식 중에서, R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 상기 정의한 바와 같고 B는 S 또는 O를 나타낸다.
B가 각각 S 또는 O를 나타내는 화학식 (X)의 화합물을 얻기 위한, G가 CHO기인 화학식 (III)의 화합물과 2,4-티아졸리딘디온 또는 2,4-옥사졸리딘디온 사이의 반응은 나트륨 아세테이트의 존재 하에서 또는 벤젠, 톨루엔, 메톡시에탄올과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 사용된 용매에 따라 80 내지 140℃의 범위일 수 있으며, 반응이 나트륨 아세테이트의 존재 하에서 실시될 때는 80 내지 180℃의 범위일 수 있다. 적합한 촉매 예컨대 피페리디늄 아세테이트 또는 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 또는 이들 촉매의 혼합물도 또한 사용될 수 있다. 나트륨 아세테이트는 용매의 존재 하에서 사용될 수 있지만, 용매 없이 사용되는 것이 바람직하다. 반응에서 생성된 물은 예컨대 딘 스타크(Dean Stark) 물 분리기를 사용하거나, 또는 분자체와 같은 물 흡수제를 사용하여 제거될 수 있다. 옥사졸리딘-2-옥소-4-티온이 2,4-옥사졸리딘디온 대신 사용될 수 있다. 그러나, 티오기는 과산화수소 또는 mCPBA와 같은 퍼옥시산을 사용하여 산화에 의해 옥소기로 전환될 필요가 있다.
상술한 방법으로 얻어진 화학식 (X)의 화합물을 공지된 방법으로 환원시켜 하기 화학식 (XI)의 화합물을 얻는다:
[화학식 XI]
식 중에서, R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 상기 정의한 바와 같고 B는 S 또는 O를 나타낸다. 화학식 (XI)의 화합물은 R4가 H이고, A가 CR5이며 R5가 H이고 다른 기호는 상술한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다.
화학식 (XI)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (X)의 환원은 기체 수소 및 Pd/C, Rh/C, Pt/C 등과 같은 촉매의 존재 하에서 실시될 수 있다. 촉매 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 반응은 또한 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트 등과 같은 용매의 존재 하에서 실시될 수 있다. 대기압과 80psi 사이의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 5 내지 10% Pd/C일 수 있으며 사용된 촉매의 양은 50 내지 300%w/w의 범위일 수 있다. 반응은 또한 메탄올중 마그네슘 또는 메탄올중 아말감과 같은 금속 용매 환원을 사용하여 실시될 수 있다.
상기 얻어진 화학식 (XI)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 또는 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물로 전환된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 정의한 화학식 (VIII)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XII]
식 중에서, R4, A, B 및 Ar은 상기 정의한 바와 같으며 R6은 H 또는 반응 후에 제거되는 질소 보호기이다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 (XII)의 화합물의 반응은 THF, DMF, DMSO, DME 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 N2, Ar 또는 He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있는 불활성 대기 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 K2CO3, Na2CO3 또는 NaH와 같은 염기 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 20 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃일 수 있다. 반응 시간은 1 내지 12시간, 바람직하게는 2 내지 6시간일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, -(CH2)n-O- 연결기가 질소 원자에 결합된 화학식 (I)의 화합물은 상기 정의된 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시키고 R6이 질소 보호기일 때 이 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XIII]
식 중에서, L1, n, Ar, A, B, R4 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물의 반응은 THF, DMF, DMSO, DME 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 N2, Ar 또는 He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있는 불활성 대기 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨와 같은 알칼리; 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카보네이트; 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; n-부틸 리튬과 같은 유기금속 염기; 소다미드와 같은 알칼리 금속 아미드; 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 복수의 용매 및 염기가 사용될 수 있다. 염기의 양은 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량일 수 있다. 브롬화 리튬과 같은 1 내지 3당량의 알칼리 금속 할로겐화물이 첨가제로서 첨가될 수 있다. 반응 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 100℃일 수 있다. 반응 시간은 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 6시간일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 상기 정의한 바와 같고 R4가 H이며 A가 CH이고 B가 S 또는 O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 상기 정의한 바와 같고 J가 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자 또는 히드록시기이며 R이 저급 알킬기인 화학식 (XIV)의 화합물을 J가 OH기일 때는 우레아와, J가 할로겐 원자일 때는 티오우레아와 반응시킨 후, 산 처리에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XIV]
화학식 (XIV)의 화합물과 우레아 또는 티오우레아와의 반응은 통상 알코올성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소부탄올, 2-메톡시부탄올 등 또는 DMSO 또는 술폴란의 존재 하에서 실시된다. 반응은 20℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 사이에서 실시될 수 있다. NaOAC, KOAc, NaOMe, NaOEt 등과 같은 염기가 사용될 수 있다. 이후의 반응에서는 통상 20 내지 100℃에서 염산과 같은 미네랄산이 처리된다.
J가 히드록시기인 화학식 (XIV)의 화합물은 20 내지 100℃의 온도에서 수성 알칼리를 사용하여 J가 할로겐 원자인 화학식 (XIV)의 화합물을 가수분해시킨 후, 통상적인 방법에 의해 가수분해된 산기의 재에스테르화에 의해 제조된다.
J가 OH기인 화학식 (XIV)의 화합물은 또한 J가 할로겐 원자인 화학식 (XIV)의 화합물을 물의 존재 하에서 포름아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응에 사용된 포름아미드의 양은 할로 화합물 (XIV) 1밀리몰당 0.5 내지 1.5ml이며 사용된 물은 20㎕ 내지 0.1ml이다. 반응은 80 내지 180℃, 바람직하게는 120 내지 150℃의 온도에서 1 내지 8시간 동안 실시된다.
J가 할로겐 원자인 화학식 (XIV)의 화합물은 알칼리 금속 니트라이트를 사용하여 모든 기호가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XV)의 아미노 화합물을 디아조화시킨 후, 히드로할로산 및 구리 산화물 또는 구리 할로겐화물의 촉매 유효량의 존재 하에서 아크릴산 에스테르로 처리함으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XV]
화학식 (XV)의 화합물은 G가 NO2기이고 다른 기호는 상기 정의한 바와 같은 신규 중간체 (III)의 통상적인 환원에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 상기 정의한 바와 같고 A가 질소 원자이고 B가 산소 원자인 화학식 (I)의 화합물은 모든 기호가 상기 정의한 바와 같고 G가 CHO기를 나타내는 화학식 (III)의 신규 중간체와 NH2OH.HCl의 반응에 의해 G가 CH=NOH기를 나타내가 모든 기호가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 제조한 후, 금속 붕소수소화물 환원에 의해 모든 기호는 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XVI]
G가 CHO기이고 다른 기호는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (III)의 화합물과 히드록시아민 히드로클로라이드의 반응은 에탄올, 메탄올, THF, 디옥산 등과 같은 용매에서 실시된 후, 통상적인 방법에 의해 옥심을 제조된다. 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 5당량의 NH2OH.HCl이 사용될 수 있다. 알칼리 금속 아세테이트 또는 암모늄 아세테이트와 같은 염기가 사용될 수 있다. 반응은 물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 실시될 수 있다. 상술한 방법으로 얻어진 옥심은 통상적인 조건을 사용하여 나트륨 붕소수소화물 또는 나트륨 시아노붕소수소화물과 같은 알칼리 금속 붕소수소화물 또는 보란과 같은 환원제를 사용하여 환원되어 상기 화학식 (XVI)의 화합물이 얻어진다.
다음으로 상기 화학식 (XVI)의 화합물은 할로카보닐 이소시아네이트 또는 알콕시카보닐 이소시아네이트와 반응하여 화학식 (I)의 화합물이 얻어지거나 또는 KOCN과 반응하여 G가 CH2N(OH)CONH2인 화학식 (III)의 화합물이 얻어지며, 그 후, 알킬 할로포르메이트와 같은 카보닐화제로 처리하여 R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 상기 정의한 바와 같고 A가 질소 원자이고 B가 산소 원자인 화학식 (I)의 화합물이 제조된다.
화학식 (XVI)의 화합물과 클로로카보닐 이소시아네이트와 같은 할로카보닐 이소시아네이트 또는 에톡시카보닐 이소시아네이트와 같은 알콕시카보닐 이소시아네이트의 반응은 -15 내지 50℃의 온도 범위에서 THF, 디옥산 등과 같은 불활성 용매에서 실시될 수 있다. 반응은 사용된 화합물에 따라 0.5 내지 12시간 동안 실시될 수 있다.
또는, 화학식 (XVI)의 화합물은 아세트산과 같은 유기산중의 과량의 KOCN로 처리될 수 있다. 물이 반응에 사용될 수 있다. 반응은 20 내지 120℃에서 실시될 수 있다. 반응에서 분리된 생성물은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 1 내지 10당량의 존재 하에서 에틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 할로포르메이트로 추가 처리되어, 모든 기호가 상기 정의한 바와 같고 A가 질소 원자이고 B가 산소 원자인 화학식 (I)의 화합물이 얻어진다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 연결기 -(CH2)n-O-가 Z를 통하여 결합되고 Z가 =C를 나타내고 모든 다른 기호는 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XVII)의 화합물과 화학식 (XVIII)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XVII]
식 중에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고 X는 C=O 또는 C=S를 나타내며 Y는 C=C를 나타내고; 또는 R2 및 R3은 Y와 함께 상기 정의한 바와 같은 고리 구조를 형성하며, X는 C=O 또는 C=S를 나타내고 Y는 C=C를 나타내며 R1은 상기 정의한 바와 같다.
[화학식 XVIII]
식 중에서, Ar, R4, A, B 및 n은 상기 정의한 바와 같고, D는 -CN, -C(OR7)3, -C(=O)-R8일 수 있으며, R7은 (C1-C4)알킬이고, R8은 -OH, Cl, Br, I, -NH2, -NHR, OR로부터 선택될 수 있으며, R은 저급 알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등이며, 또는 R8은 O-(C=O)-R9일 수 있으며, R9는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)알킬기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등, 2,4-디클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐기일 수 있다.
상기 반응은 중간체인 하기 화학식 (XIX)의 화합물을 통하여 진행된다:
[화학식 XIX]
식 중에서, 모든 기호 R1, R2, R3, R4, X, Y, A, B, Ar 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 (XIX)에서 기 X-NHR1은 또한 에스테르기(XOR)의 아미드화 또는 CN(CN기가 X-NHR1에 존재하는 화합물에서)기의 부분 가수분해와 같은 통상적인 방법에 의해 생성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (XVII)의 화합물과 화학식 (XVIII)의 화합물의 반응은 용매 없이 또는 크실렌, THF, 디옥산, 아세트산, DMF, DMSO 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 N2, Ar 또는 He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있는 불활성 대기 하에서 실시될 수 있다. 반응은 50 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 180℃에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 염기 또는 산의 존재 하에서 또는 부재 하에서 실시될 수 있다. 염기 또는 산의 특성은 중요하지 않다. 상기 염기의 예로는 유기 염기 예컨대 피리딘, 루티딘, 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민 등, 금속 카보네이트 예컨대 K2CO3, Na2CO3를 포함한다. 산의 예로는 유기 산 예컨대 AcOH, C2H5COOH, 부티르산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등, 미네랄산 예컨대 HCl, HBr 등을 포함한다. 반응 시간은 0.25 내지 48시간, 바람직하게는 0.50 내지 18시간일 수 있다.
또는, 화학식 (XIX)의 신규 중간체는 분리된 후 고리화되어 화학식 (I)의 화합물이 얻어질 수 있다.
화학식 (XIX)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (XVII)의 화합물과 화학식 (XVIII)의 화합물의 반응은 용매 없이 또는 크실렌, 톨루엔, 디옥산, DMF, DMSO, 할로겐화 탄화수소 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 염기 또는 산의 존재 하에서 또는 부재 하에서 실시될 수 있다. 염기 또는 산의 특성은 중요하지 않다. 상기 염기의 예로는 유기 염기 예컨대 피리딘, 루티딘, 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민 등을 포함한다. 상기 반응에 사용되는 산의 예로는 CH3COOH, C2H5COOH, 부티르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 상기 반응은 N2, Ar 또는 He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있는 불활성 대기 하에서 실시될 수 있다. 반응은 25 내지 180℃, 바람직하게는 25 내지 100℃에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 즉시에 일어나며 반응 시간은 0.25 내지 24시간, 바람직하게는 0.25 내지 2시간일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (XIX)의 화합물의 고리화는 용매 없이 또는 THF, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 사용된 용매에 따라 60 내지 150℃, 용매 없이 반응이 실시될 때는 100 내지 200℃일 수 있다. 상기 반응은 산의 존재 하에서 또는 부재 하에서 실시될 수 있다. 일반적으로 사용되는 산은 아세트산, 프로피온산, 부티르산, p-TsOH 등을 포함한다. 사용되는 산의 양은 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 10당량일 수 있다. 반응은 또한 순수한 산에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 아세트산, 프로피온산, p-TsOH 등과 같은 산의 존재 하에서 THF, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산과 같은 용매 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 3 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 18시간일 수 있다.
상기 실시형태에 기재된 방법은 헤테로고리가 반응의 최종 단계에서 형성되기 때문에 신규이며 유일하다. 본 방법에 있어서는 부산물이 관찰되지 않는다. 수율이 높고 관련된 중간물질에 대한 정제도 필요하지 않다. 상기 실시형태에 기재된 방법에는 까다로운 조건이 개입되어 있지 않다. 본 방법은 소규모와 대규모 반응 모두에 있어서 잘 이루어진다. 상기 실시형태에 기재된 방법은 R2 및 R3이 상술한 바와 같이 Y와 함께 고리 구조를 형성하고 Y가 C=C인 화학식 (I)의 화합물에 사용되는 것이 바람직하다.
D가 -COOH이고 다른 모든 기호가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XVIII)의 화합물은 통상적인 가수분해법에 의해 D가 -COOR이고 R이 저급 알킬기 예컨대 CH3, C2H5, C3H7이고다른 모든 기호가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XVIII)의 화합물로부터 제조된다.
D가 COOH기인 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻기 위한 D가 COOR기인 화학식 (XVIII)의 화합물의 가수분해는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 에테르, THF, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 본 반응은 염기 예컨대 NaOH, KOH와 같은 알칼리 또는 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카보네이트의 존재 하에서 실시될 수 있다. 염기의 양은 1 내지 5당량일 수 있다. 본 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 15 내지 100℃의 온도 범위에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.25 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간일 수 있다.
D가 COCl 또는 COBr이고 다른 기호가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XVIII)의 화합물은 D가 COOH이고 다른 기호가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XVIII)의 화합물과 SOCl2, PCl3, PCl5, PBr3 등과 같은 시약의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 반응은 용매 없이 또는 벤젠, 크실렌 등과 같은 용매의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응은 0 내지 140℃, 바람직하게는 25 내지 100℃에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.25 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간일 수 있다.
모든 기호가 상기 정의한 바와 같고 D가 -C(=O)-O-(C=O)-R9이며 R9가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)알킬기, 디클로로페닐, 트리클로로페닐기 등인 화학식 (XVIII)의 화합물은 D가 COOH이고 모든 다른 기호가 상기 정의한 바와 같은 화학식 (XVIII)의 화합물과 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, 루티딘 등과 같은 염기 또는 이들의 혼합물이 존재 하에서 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 프로파노일 클로라이드, 부타노일 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 트리클로로벤조일클로라이드 등과 같은 유기산 할로겐화물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 반응은 CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl, 1,4-디옥산, 크실렌 등과 같은 용매에서 실시될 수 있다. 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.25 내지 12시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간일 수 있다.
X가 C=O이고, Y가 C=C이며, Z가 =C이며, n이 정수 1이고, R1이 메틸기이며, B가 황 원자이고, R2 및 R3이 Y와 함께 하기 화학식 (XX)에 의해 나타낸 페닐 고리를 형성하는 특히 유용한 화학식 (I)의 화합물은 하기 a), b), c) 및 d)의 방법을 포함하는 상기 실시형태에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 XX]
a) JP 2558473호에 개시된 R10이 저급 알킬기 예컨대 메틸, 에틸 등인 화학식 (XXI)의 화합물을 통상적인 환원 조건을 사용하여 환원시켜 하기 화학식 (XXII)의 화합물을 얻는다:
[화학식 XXI]
[화학식 XXII]
화학식 (I)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (XXI)의 화합물의 환원은 기체 수소 및 촉매 예컨대 Pd/C 또는 레이니 니켈의 존재 하에서 실시될 수 있다. 용매 예컨대 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트 등이 사용될 수 있다. 대기압과 80psi 사이의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 5 내지 10% Pd/C일 수 있으며 사용된 촉매의 양은 50 내지 300%w/w일 수 있다. 본 반응은 또한 금속 용매 환원제 예컨대 메탄올중 마그네슘 또는 메탄올중 나트륨 아말감을 사용하여 실시될 수 있다.
b) 통상적인 조건을 사용하여 화학식 (XXII)의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻는다:
[화학식 XXIII]
화학식 (XXIII)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (XXIII)의 화합물의 가수분해는 메탄올, 에탄올, 디옥산, 에테르, THF, 물 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 본 반응은 염기 예컨대 NaOH, KOH와 같은 알칼리 또는 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트 등과 같은 알칼리 금속 카보네이트의 존재 하에서 실시될 수 있다. 염기의 양은 화학식 (XXII) 화합물의 양을 기준으로 1 내지 5당량일 수 있다. 본 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 15 내지 100℃의 온도 범위에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.25 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간일 수 있다.
c) 화학식 (XXIII)의 화합물을 산 할로겐화물 또는 할로겐화제와 반응시켜 화학식 (XXIV)의 화합물을 얻는다:
[화학식 XXIV]
식 중에서, D는 COCl 또는 COBr 또는 -C(=O)-O-(C=O)-R9이며, R9는 메틸 또는 t-부틸기이다.
화학식 (XXIII)의 화합물과 예컨대 SOCl2, PCl5, PBr3과 같은 할로겐화제의 반응은 용매 없이 또는 벤젠, 크실렌 등과 같은 용매의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응은 0 내지 140℃, 바람직하게는 25 내지 100℃에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.25 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간일 수 있다. 혼합 무수물을 제조하기 위한 화학식 (XXIII)의 화합물과 산 할로겐화물의 반응은 염기 예컨대 피리딘, 트리에틸 아민, N,N-디메틸아미노 피리딘 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 산 할로겐화물 예컨대 아세틸 클로라이드 또는 피발로일 클로라이드를 사용하여 실시될 수 있다. 염기의 양은 화학식 (XXIII) 화합물의 양을 기준으로 1 내지 5당량일 수 있다. 본 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 1,4-디옥산, 크실렌 등과 같은 용매에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 15 내지 50℃에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 0.25 내지 12시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간일 수 있다.
d) 하기 화학식 (XXIV)의 화합물과 화학식 (XXV)의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다. 본 반응은 하기 화학식 (XXVI)의 중간체 화합물의 형성을 통하여 진행된다:
[화학식 XXV]
[화학식 XXVI]
화학식 (XX)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (XXIV)의 화합물과 화학식 (XXV)의 화합물의 반응은 용매 없이 또는 크실렌, 톨루엔, THF, 디옥산, 아세트산, DMF, DMSO 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 N2, Ar 또는 He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있는 불활성 대기 하에서 실시될 수 있다. 반응은 50 내지 200℃, 바람직하게는 80 내지 180℃에서 실시될 수 있다. 반응은 산의 존재 하에서 실시될 수 있다. 산의 특성은 중요하지 않다. 산의 예로는 유기 산 예컨대 AcOH, C2H5COOH, p-톨루엔술폰산 등, 미네랄산 예컨대 HCl, HBr 등을 포함한다. 반응 시간은 사용된 용매, 온도 및 산에 따라 0.25 내지 48시간, 바람직하게는 0.50 내지 18시간일 수 있다.
또한, 화학식 (XXVI)의 신규 중간체는 분리된 후 고리화되어 화학식 (XX)의 화합물이 얻어질 수 있다.
화학식 (XXVI)의 화합물을 제조하기 위한 화학식 (XXIV)의 화합물과 화학식 (XXV)의 화합물의 반응은 용매 없이 또는 크실렌, 톨루엔, 디옥산, DMF, DMSO, 할로겐화 탄화수소 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, ClCH2CH2Cl 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 본 반응은 산의 존재 하에서 실시될 수 있다. 산의 특성은 중요하지 않다. 본 반응에 사용되는 산의 예로는 CH3COOH, C2H5COOH, 부티르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 상기 반응은 N2, Ar 또는 He와 같은 불활성 기체를 사용하여 유지될 수 있는 불활성 대기 하에서 실시될 수 있다. 반응은 25 내지 180℃, 바람직하게는 25 내지 60℃에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 즉시에 일어나며 반응 시간은 0.25 내지 12시간, 바람직하게는 0.25 내지 2시간일 수 있다.
화학식 (XX)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (XXVI)의 화합물의 고리화는 용매 없이 또는 THF, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에서 실시될 수 있다. 반응 온도는 사용된 용매에 따라 60 내지 150℃, 용매 없이 반응이 실시될 때는 100 내지 200℃일 수 있다. 상기 반응은 산의 존재 하에서 실시될 수 있다. 일반적으로 사용되는 산은 아세트산, 프로피온산 및 pTsOH를 포함한다. 사용되는 산의 양은 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 10당량일 수 있다. 반응은 또한 순수한 산에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 아세트산, 프로피온산, p-TsOH 등과 같은 산의 존재 하에서 THF, 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산과 같은 용매 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 반응 시간은 사용된 용매, 온도 및 산에 따라 3 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 18시간일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "순수한"이란 용어는 용매를 사용하지 않고 반응이 실시되는 것을 의미한다.
약리학적으로 수용 가능한 염은 에테르, THF, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 용매에서 화학식 (I)의 화합물과 수산화나트륨, 나트륨 메톡시드, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등과 같은 1 내지 4당량의 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이들 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 유기 염기 예컨대 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘 및 이들의 유도체 등도 또한 사용될 수 있다. 또한, 산 부가염은 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등과 같은 용매에서 염산, 히드로브롬산, 니트르산, 술푸르산, 포스포르산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프토산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산, 타르타르산 등과 같은 산 처리에 의해 제조된다. 이들 용매의 혼합물도 사용될 수 있다.
본 발명의 일부를 형성하는 상기 화합물의 입체 이성질체는 가능한 방법으로 이들의 단일 에난티오머 형태의 반응물을 사용하거나 또는 단일 에난티오머 형태의 반응물 또는 촉매의 존재 하에서 반응을 실시하거나 또는 통상적인 방법에 의해 입체 이성질체 혼합물을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 방법중 몇몇은 미생물에 의한 분리를 포함하며, 이는 만델산, 캄포술폰산, 타르타르산, 젖산 등과 같은 키랄산 또는 루신, 신코마 알칼로이드 및 이들의 유도체 등과 같은 키랄염기를 사용하여 형성된 부분입체 이성질체 염을 분리하는 방법이다.
본 발명의 일부를 형성하는 화학식 (I) 화합물의 다양한 다형체는 다른 조건 하에서 화학식 (I)의 화합물을 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 예컨대, 흔히 재결정을 위해 사용되는 다른 용매 또는 이들의 혼합물; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화 도중에 초고속 내지 초저속 냉각을 포함하는 다양한 냉각법이 사용된다. 다형체는 또한 상기 화합물을 가열 또는 용융시킨 후 서서히 또는 급격히 냉각시켜 얻을 수 있다. 다형체의 존재는 고체 탐침 NMR 스펙트로스코피, IR 스펙트로스코피, 시차 주사 열량계, 분말 X-선 회절 또는 다른 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같이 인슐린 내성이 잠재된 병리학적 메카니즘인 질병 예컨대 II형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 지방이상증, 고혈압, 관상 심장질환 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 다른 심혈관 질환; 비만 및 건선과 연관된 인슐린 내성; 당뇨 합병증 및 다른 질병 예컨대 다낭성 난소증(PCOS), 당뇨성 신장병을 포함하는 임의의 신장병, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증, 말기 신장병 및 미세알부민뇨증 뿐만 아니라 알도오스 환원효소 억제제와 같은 소화계 질병의 치료 및/또는 예방 및 치매에 있어서의 인식 기능을 개선시키는데 유용한, 통상 약리학적으로 사용되는 담체, 희석제 등과 조합된 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물, 이의 상호변 이성질체, 이의 입체 이성질체, 이의 다형체, 이의 약리학적으로 수용 가능한 염, 이의 약리학적으로 수용 가능한 용매 화합물을 제공한다.
약제 조성물은 일반적으로 사용되는 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등일 수 있으며, 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제에 향미료, 감미료 등을 함유할 수 있으며, 또는 적합한 멸균 매질을 사용하여 주사 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 상기 조성물은 통상 1 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 활성 화합물을 함유하며, 조성물의 나머지는 약리학적으로 수용 가능한 담체, 희석제 또는 용매이다.
정제의 통상적인 제조 방법은 다음과 같다:
정제 제조 실시예:
a) 1) 활성 성분 10g
2) 락토오스 110g
3) 옥수수 전분 35g
4) 카르복시메틸 셀룰로오스 44g
5) 마그네슘 스테아레이트 1g
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200g(1000정)
상기 성분 1) 내지 3)은 감소된 압력 하에서 건조시킨 후 물과 균일하게 혼합하고 나서 과립화하였다. 성분 4) 및 5)를 상기 과립과 혼합하고 정제기로 압축시켜 각각 10mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제를 제조하였다.
b) 1) 활성 성분 10g
2) 칼슘 포스페이트 90g
3) 락토오스 50g
4) 옥수수 전분 45g
5) 폴리비닐 피롤리돈 3.5g
6) 마그네슘 스테아레이트 1.5g
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200g(1000정)
상기 성분 1) 내지 4)를 성분 5)의 수용액으로 습윤시키고 감소된 압력 하에서 건조시킨 후 과립화하였다. 성분 6)을 첨가하고 정제기로 압축시켜 10mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제를 제조하였다.
상기 정의된 화학식 (I)의 화합물은 인간을 포함하는 포유류에 임상적으로 구강 또는 비경구 투여된다. 구강 투여가 더욱 편리하며 일어날 수 있는 주사 통증 및 염증을 피할 수 있으므로 바람직하다. 그러나, 환자가 약물을 삼킬 수 없거나, 질병이나 다른 이상에 의해 구강 투여 후 흡수가 안 되는 경우에는 비경구 투여가 필수적이다. 상기 양 방법에 있어서, 투여량은 하루에 한번 또는 나누어서 약 0.10 내지 약 200mg/체중kg이며, 바람직하게는 약 0.10 내지 약 30mg/체중kg이다. 그러나, 투여 대상에 대한 최적의 투여량은 치료받을 환자에 따라 결정될 것이며, 통상적으로 초기에는 소량으로 투여한 후, 최적의 투여량을 결정하기 위하여 조금씩 증가시킨다.
약리학적으로 수용 가능한 적합한 담체는 고형 충전제 또는 희석제 및 멸균수 또는 유기 용액을 포함한다. 상기 활성 화합물은 상기 기재된 범위의 적합한 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 상기 약제 조성물에 존재할 것이다. 따라서, 구강 투여인 경우, 상기 화합물은 적합한 고형 또는 액체 담체 또는 희석제와 결합되어 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 형성될 수 있다. 상기 약제 조성물은 필요한 경우 추가 성분 예컨대 향미료, 감미료, 부형제 등을 함유할 수 있다. 비경구 투여인 경우, 상기 화합물은 멸균수 또는 유기 매질과 결합되어 주사 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 예컨대 참기름 또는 땅콩 기름중의 용액, 프로필렌 글리콜 수용액 등이 사용될 수 있으며, 뿐만 아니라 약리학적으로 수용 가능한 수용성 산 부가염 또는 상기 화합물의 염기와의 염의 수용액도 사용될 수 있다. 그리고 나서, 상기 방법으로 제조된 주사 용액은 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내에 투여될 수 있으며, 인간인 경우에는 근육내 투여가 바람직하다.
단지 일례로 제공된 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며, 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
25℃에서 건성 DMF(35ml)중 NaH(570mg, 22.57mmol, 95%)의 교반 현탁액에 건성 DMF중 4-메틸-2-프로필-1,6-디히드로-6-피리미돈(2.64g, 17.36mmol) 용액을 첨가하였다. 발포가 멈춘 후, 무수 LiBr(3.51g, 40.0mmol)을 첨가하고 나서 동일한 온도에서 건성 DMF중 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(4.37g, 19.08mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃로 예열된 오일조에 침지시키고 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부은 후 EtOAc로 추출하였다. 결합된 EtOAc층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켰다. 상기 조 화합물은 3:7의 EtOAc:석유 에테르를 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 실시하여 상기 제목의 화합물(1.61g, 31%)을 얻었다.
제조예 2
4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(0.8g, 30%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기 K2CO3(2.89g, 20.96mmol)의 존재 하에서 2,4-디메틸-1,6-디히드로-6-피리미돈(1.3g, 10.48mmol) 및 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(2.4g, 10.48mmol)로부터 제조되었다.
제조예 3
4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(1.7g, 42%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 NaH(0.45g, 18.84mmol)의 존재 하에서 2-에틸-4-메틸-1,6-디히드로-6-피리미돈(2.0g, 14.49mmol), 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(3.32g, 14.49mmol) 및 LiBr(2.9g, 33.33mmol)로부터 제조되었다.
제조예 4
4-[2-[2-부틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(1.1g, 25%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기 K2CO3(3.82g, 27.7mmol)의 존재 하에서 2-부틸-4-메틸-1,6-디히드로-6-피리미돈(2.3g, 13.85mmol), 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(3.17g, 13.85mmol)로부터 제조되었다.
제조예 5
4-[2-[2-벤질-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(2.0g, 20.6%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 95% NaH(873mg, 35.0mmol)의 존재 하에서 2-벤질-4-메틸-1,6-디히드로-6-피리미돈(5.6g, 28.0mmol), 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(17.05g, 30.1mmol)로부터 제조되었다.
제조예 6
4-[2-[2,5-디에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(1.42g, 28%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 95% NaH(508mg, 20mmol)의 존재 하에서 2,5-디에틸-4-메틸-1,6-디히드로-6-피리미돈(2.70g, 16.26mmol) 및 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(4.09g, 17.86mmol)로부터 제조되었다.
제조예 7
4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(2.0g, 44%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 NaH(0.4g, 16.9mmol)의 존재 하에서 2-에틸-4-페닐-1,6-디히드로-6-피리미돈(2.6g, 13.0mmol), 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(2.97g, 13.0mmol) 및 LiBr(2.59g, 29.9mmol)로부터 제조되었다.
제조예 8
4-[2-[4-N-아세틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(1.8g, 66%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(3.28g, 23.8mmol)의 존재 하에서 4-아세틸아미노-1,2-디히드로-2-피리미돈(1.8g, 11.9mmol) 및 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(2.72g, 11.9mmol)로부터 제조되었다.
제조예 9
4-[2-[4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(1.5g, 73%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(2.0g, 14.5mmol)의 존재 하에서 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(1.03g, 7.05mmol) 및 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(1.77g, 7.7mmol)로부터 제조되었다.
제조예 10
4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(0.6g, 39%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(1.38g, 10.0mmol)의 존재 하에서 2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(0.8g, 5mmol) 및 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(1.37g, 6mmol)로부터 제조되었다.
제조예 11
4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(5.0g, 27%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(14.6g, 115.0mmol)의 존재 하에서 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(9.2g, 57.5mmol) 및 4-(2-브로모에톡시)벤즈알데히드(14.5g, 69.0mmol)로부터 제조되었다.
제조예 12
4-[2-[8-아자-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(0.26g, 41%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(0.57g, 4.1mmol)의 존재 하에서 8-아자-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(0.33g, 2.0mmol), 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(0.52g, 2.25mmol)로부터 제조되었다.
제조예 13
4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]벤즈알데히드:
건성 DMF(50ml)중 4-히드록시벤즈알데히드(3.21g, 26.3mmol) 및 K2CO3(3.64g, 26.3mmol)의 혼합물을 30℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 교반된 혼합물에 2-클로로메틸-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(5.0g, 24.0mmol) 용액을 첨가하고 동일한 온도에서 90분 더 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(200ml)로 희석하고 Na2CO3 수용액(3x50ml)을 세척한 후 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(5.08g, 72%)을 얻었다.
제조예 14
4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(4.24g, 88%)은 상기 제조예 13과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(2.38g, 17.26mmol)의 존재 하에서 2-클로로메틸-3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(3.5g, 15.7mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드(2.10g, 17.21mmol)로부터 제조되었다.
제조예 15
4-[[1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(364mg, 65%)은 상기 제조예 13과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(276mg, 2.0mmol)의 존재 하에서 2-클로로메틸-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴나졸린(416mg, 2.0mmol) 및 4-히드록시벤즈알데히드(244mg, 2.0mmol)로부터 제조되었다.
제조예 16
3-메톡시-4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(250mg, 77%)은 상기 제조예 13과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(276mg, 2.0mmol)의 존재 하에서 2-클로로메틸-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(209mg, 1.0mmol) 및 바닐린(167mg, 1.1mmol)으로부터 제조되었다.
제조예 17
4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드 옥심:
30℃에서 물(100ml)중 히드록시아민 히드로클로라이드(10.0g, 143.0mmol) 및 나트륨 아세테이트 트리히드레이트(20.0g, 146.9mmol)의 교반 용액에 에탄올(100ml)중 4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(5.72g, 20.0mmol)(제조예 3에서 얻음)의 뜨거운 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 예열된 오일조(95℃)에 침지시키고 3시간 동안 환류시켰다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 옥심 결정이 분리되기 시작하는 부피로 농축시킨 후 25℃에서 30분 내지 1시간 동안 방치하였다. 그 결과 얻어진 결정을 여과시키고 물로 세척한 후 건조시켜 상기 제목의 화합물(5.42g, 90%)을 얻었다.
제조예 18
4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤질히드록시아민:
30℃에서 메탄올(7ml)과 THF(3ml)의 혼합물중 4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드 옥심(301mg, 1.0mmol)(제조예 17에서 얻음)의 교반 용액에 디옥산중 4N HCl(2ml)을 첨가하고 동일한 온도에서 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 1N NaOH를 사용하여 pH 9로 염기화하고 EtOAc(3x10ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(272mg, 90%)을 얻었다.
제조예 19
N-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤질]-N-히드록시우레아:
물(2ml)과 아세트산(0.5ml)의 혼합물중 4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤질히드록시아민(303mg, 1.0mmol)(제조예 18에서 얻음)의 교반 용액에 물(2ml)중 KOCN(343mg, 3.0mmol) 용액을 첨가하고 30℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x10ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(295mg, 85%)을 얻었다.
제조예 20
4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]니트로벤젠:
상기 제목의 화합물(5.2g, 25%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 60% NaH(2.76g, 72.06mmol)의 존재 하에서 2-에틸-4-메틸-1,6-디히드로-6-피리미돈(7.65g, 55.43mmol), 4-[2-브로모에톡시]니트로벤젠(15.0g, 60.97mmol), LiBr(11.09g, 127.49mmol)로부터 제조되었다.
제조예 21
4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]니트로벤젠:
상기 제목의 화합물(1.246g, 64%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(1.58g, 11.49mmol)의 존재 하에서 2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(1.0g, 5.7mmol) 및 4-[2-브로모에톡시]니트로벤젠(1.696g, 6.8mmol)으로부터 제조되었다.
제조예 22
4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]아닐린:
1,4-디옥산(20ml)중 4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]니트로벤젠(1.0g, 3.3mmol)(제조예 20으로부터 얻음) 용액을 16시간 동안 30psi에서 목탄(100mg)상의 10% 팔라듐의 존재 하에서 수소를 이용하여 환원시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 상(bed)을 통하여 여과시키고 디옥산으로 세척한 후 감소된 압력 하에서 증발 건조시켜 상기 제목의 화합물(625mg, 70%)을 얻었다.
제조예 23
4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]아닐린:
상기 제목의 화합물(1.107g, 98%)은 상기 제조예 22와 유사한 방법으로 4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]니트로벤젠(1.246g, 3.67mmol)(제조예 21로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
제조예 24
에틸 2-브로모-3-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐]프로파노에이트:
아세톤(10ml)중 4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]아닐린(2.8g, 10.26mmol)(제조예 22에서 얻음)의 교반 용액에 수성 HBr(47%, 1ml)을 첨가하고 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 물(1.7ml)중 NaNO2(850mg, 12.30mmol) 용액을 0℃에서 천천히 적가하고 동일한 온도에서 30분 더 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아크릴레이트(6.77ml, 62.0mmol)를 첨가하고 30℃로 따뜻해지게 하였다. 유효 촉매량의 요오드화 구리(I)(20mg)를 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 더 교반시켰다. 아세톤을 감소된 압력 하에서 제거하고 그 결과 얻어진 잔류물을 EtOAc(3x10ml)로 추출하였다. 결합된 EtOAc층을 희석된 NH3 용액, 물에 이어 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 조 화합물을 얻고, 이 조 화합물을 40% EtOAc/석유 에테르를 용리액으로 사용한 플래시(flash) 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목의 화합물(2.47g, 55%)을 얻었다.
제조예 25
에틸 2-브로모-3-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐]프로파노에이트:
상기 제목의 화합물(671mg, 55%)은 상기 제조예 24와 유사한 방법으로 4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]아닐린(800mg, 2.58mmol)(제조예 23으로부터 얻음), NaNO2(214mg, 3.1mmol) 및 에틸 아크릴레이트(1.7ml, 1.574g, 15.74mmol)로부터 제조되었다.
제조예 26
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]-2-이미노티아졸리딘-4-온 히드로클로라이드:
에탄올(10ml)중 에틸 2-브로모-3-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐]프로파노에이트(1.70g, 3.89mmol)(제조예 24로부터 얻음), 용화된 나트륨 아세테이트(637mg, 7.78mmol) 및 티오우레아(592mg, 7.78mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 그 결과 얻어진 고형물을 여과 건조시켜 상기 제목의 화합물(1.35g, 89%)을 얻었다.
제조예 27
5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]-2-이미노티아졸리딘-4-온 히드로클로라이드:
상기 제목의 화합물(329mg, 78%)은 상기 제조예 26과 유사한 방법으로 에틸 2-브로모-3-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐]프로파노에이트(473mg, 1.0mmol)(제조예 25로부터 얻음), 나트륨 아세테이트(164mg, 2.0mmol) 및 티오우레아(152mg, 2.0mmol)로부터 제조되었다.
제조예 28
3-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐]-2-히드록시프로판산:
1,4-디옥산(2ml)중 에틸 2-브로모-[3-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐]프로파노에이트(438mg, 1.0mmol)(제조예 24로부터 얻음), 수산화나트륨(44mg, 1.1mmol) 및 탄산칼슘(100mg, 1.0mmol)과 물(3ml)의 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후, EtOAc(2x10ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(92mg, 27%)을 얻었다.
제조예 29
에틸 3-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노에이트:
방법 A:
농축 염산(0.1ml)을 함유하는 에탄올(3ml)중 3-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐]-2-히드록시프로파노산(346mg, 0.1mmol)(제조예 28로부터 얻음) 용액을 10시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 후 EtOAc(2x10mmol)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(97mg, 26%)을 얻었다.
방법 B:
에틸 2-브로모-3-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐]프로파노에이트(1.0g, 2.28mmol)(제조예 24로부터 얻음), 포름아미드(225㎕) 및 물(45㎕, 45mg, 2.5mmol)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물(45㎕)을 더 추가하고 175℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(10ml)로 희석한 후, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목의 화합물(306mg, 36%)을 얻었다.
제조예 30
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]-2-티오-1,3-옥사졸리딘-4-온:
4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(286mg, 1.0mmol)(제조예 3으로부터 얻음), 2-티오-1,3-옥사졸리딘-4-온(175mg, 1.5mmol) 및 무수 나트륨 아세테이트(246mg, 3.0mmol)의 균일한 혼합물을 90분 동안 감소된 압력(2.0토르)하에서 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80ml) 및 물(20ml)에 붓고 30분 동안 교반시킨 후, 수성층을 분리하고 2N HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 분리된 고형물을 여과 및 건조시켜 상기 제목의 화합물(207mg, 54%)을 얻었다.
제조예 31
4-[2-[2,5,6-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-티에노-[2,3-d]피리미딘-3-일]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(5.04g, 27%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(15.04g, 109mmol)의 존재 하에서 2,5,6-트리메틸-4-옥소-티에노피리미딘(10.59g, 54.6mmol), 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(12.82g, 56mmol)로부터 제조되었다.
제조예 32
4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]니트로벤젠:
상기 제목의 화합물(1.2g, 60%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(1.73g, 12.5mmol)의 존재 하에서 2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(1.0g, 6.25mmol) 및 4-[2-브로모에톡시]니트로벤젠(1.69g, 6.9mmol)로부터 제조되었다.
제조예 33
4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]아닐린:
상기 제목의 화합물(9.07g, 99%)은 상기 제조예 22와 유사한 방법으로 4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]니트로벤젠(1.0g, 3.1mmol)(제조예 32로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
제조예 34
에틸 2-브로모-3-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐]프로파노에이트:
상기 제목의 화합물(3.4g, 58%)은 상기 제조예 24와 유사한 방법으로 4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]아닐린(3.75g, 12.7mmol)(제조예 33으로부터 얻음), NaNO2(955mg, 13.8mmol) 및 에틸 아크릴레이트(8.2mL, 7.62g, 76.2mmol)로부터 제조되었다.
제조예 35
5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]-2-이미노티아졸리딘-4-온 히드로클로라이드:
상기 제목의 화합물(1.8g, 60%)은 상기 제조예 26과 유사한 방법으로 에틸 2-브로모-3-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐]프로파노에이트(3.4g, 7.4mmol)(제조예 34로부터 얻음), 나트륨 아세테이트(2.0g, 14.8mmol) 및 티오우레아(1.13g, 14.8mmol)로부터 제조되었다.
제조예 36
4-[2-[2-에틸-4-트리플루오로메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드:
상기 제목의 화합물(138mg, 40%)은 상기 제조예 1과 유사한 방법으로 염기인 K2CO3(287.5g, 2.08mmol)의 존재 하에서 2-에틸-4-트리플루오로메틸-(1,6-디히드로-6-피리미돈)(200mg, 1.04mmol) 및 4-[2-브로모에톡시]벤즈알데히드(238.5mg, 1.04mmol)로부터 제조되었다.
제조예 37
에틸 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세테이트:
방법 A:
1,4-디옥산(200ml)중 에틸 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸렌]페녹시]아세테이트(10g) 용액을 24시간 동안 40psi에서 목탄(15g)상의 5% 팔라듐의 존재 하에서 수소를 이용하여 환원시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 상을 통하여 여과시키고, 여과물을 감소된 압력 하에서 증발 건조시켜 상기 제목의 화합물(9.5g, 95%)을 얻었다.
방법 B:
메탄올(150ml)중 마그네슘(6.6g, 0.277mol)에 메탄올(50ml)중 에틸 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸렌]페녹시]아세테이트(5g, 16.3mmol)를 첨가하고 12시간 동안 교반시킨 후, 수소가 방출되고 열이 발생하면서 반응이 개시될 때 온도를 50℃ 이하로 유지하였다. 이 반응 혼합물을 얼음물(150ml)에 붓고, 10% 염산 수용액으로 중화시킨 후, 이 용액을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 물(150ml), 염수(100ml) 및 건성 MgSO4로 세척한 후, 용매는 감소된 압력 하에서 제거하였다. 잔류물은 디클로로메탄중 2% 메탄올로 실리카겔상에서 크로마토그래피를 실시하여 상기 제목의 화합물(2.3g, 46%, mp:107℃)을 얻었다.
제조예 38
[4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산:
메탄올(0.65L)중 에틸 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세테이트(110g, 0.36mol)의 교반 용액에 물(0.65L)중 Na2CO3(200g, 1.88mol) 용액을 첨가하고 25 내지 30℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 메탄올을 감소된 압력 하에서 제거하고; 잔류물에 물을 첨가한 후 염산으로 산성화시켰다. 침전된 백색 고형물을 여과 건조시켜 상기 제목의 화합물(80g, 80%, mp:181-183℃)을 얻었다.
제조예 39
5-[[4-[N-[메틸 벤즈아미드-2-일]아미노카보닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
방법 A:
디클로로메탄(15ml)중 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산(1.9g, 6.75mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(1.876ml, 1.36g, 13.48mmol)을 첨가한 후 0℃에서 피발로일 클로라이드(0.913ml, 899mg, 5.46mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 더 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 아세트산(10ml) 및 크실렌(10ml)중 2-아미노-N-메틸 벤즈아미드(920mg, 6.13mmol) 용액을 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매는 감소된 압력 하에서 제거하고, 생성물을 정제하여 상기 제목의 화합물(2.51g, 91%, mp=201-203℃)을 얻었다.
방법 B:
크실렌(15ml)중 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산(1.9g, 6.75mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(2.46ml, 4.02g, 33.75mmol)를 첨가하고 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드는 감소된 압력 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세트산(10ml) 및 크실렌(10ml)중 2-아미노-N-메틸 벤즈아미드(920mg, 6.13mmol) 용액에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매는 감소된 압력 하에서 제거하고, 생성물을 정제하여 상기 제목의 화합물(2.4g, 86%)을 얻었다.
실시예 1
5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
톨루엔(50ml)중 4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(10g, 24.5mmol)(제조예 1로부터 얻음), 티아졸리딘-2,4-디온(3.5g, 30mmol), 벤조산(388mg, 3.18mmol) 및 피페리딘(352㎕, 303mg, 3.68mmol)의 혼합물을 물을 계속 제거하면서 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 결과 얻어진 결정 화합물을 여과 및 물 세척한 후 건조시켜 상기 제목의 화합물(12.3g, 99%, mp:240-242℃)을 얻었다.
실시예 2
5-[4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(0.98g, 95%, mp:235℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(0.8g, 2.8mmol)(제조예 2로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(0.344g, 2.8mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 3
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(2.13g, 92%, mp:248-250℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(1.7g, 5.94mmol)(제조예 3으로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(0.695g, 5.94mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 4
5-[4-[2-[2-부틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(1.2g, 83%, mp:209℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2-부틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(1.1g, 3.5mmol)(제조예 4로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(410mg, 3.5mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 5
5-[4-[2-[2-벤질-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(1.70g, 66%, mp:223℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2-벤질-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(2.0g, 5.74mmol)(제조예 5로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(0.74g, 6.4mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 6
5-[4-[2-[2,5-디에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(881mg, 92%, mp:252-254℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2,5-디에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(730mg, 2.32mmol)(제조예 6으로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(451mg, 2.55mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 7
5-[4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(2.2g, 88%, mp:234℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(2.09mg, 6.0mmol)(제조예 7로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(0.702g, 6.0mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 8
5-[4-[2-[4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(1.91g, 84%, mp:242-244℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]벤즈알데히드(1.7g, 5.78mmol)(제조예 9로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(678mg, 5.79mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 9
5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(4.28g, 93%, mp:278℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]벤즈알데히드(3.4g, 11.04mmol)(제조예 10으로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(1.6g, 13.8mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 10
5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(0.42g, 92%, mp:257℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]벤즈알데히드(0.35g, 1.08mmol)(제조예 11로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(0.16g, 1.4mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 11
5-[4-[2-[8-아자-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(0.25g, 68%, mp:276℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[8-아자-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]벤즈알데히드(0.28g, 0.9mmol)(제조예 12로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(0.106g, 0.9mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 12
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(11.10g, 96%, mp:280℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]벤즈알데히드(9.0g, 30.61mmol)(제조예 13으로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(3.6g, 30.61mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 13
5-[4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(3.3g, 83%, mp:260-261℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]벤즈알데히드(3.0g, 9.74mmol)(제조예 14로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(1.14g, 9.74mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 14
5-[4-[[1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(310mg, 79%)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[[1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]벤즈알데히드(294mg, 1.0mmol)(제조예 15로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(117mg, 1.0mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 15
5-[3-메톡시-4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(235mg, 90%, mp:244-246℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 3-메톡시-4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸리닐]메톡시]벤즈알데히드(200mg, 0.62mmol)(제조예 16으로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(79mg, 0.68mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 16
5-[4-[2-[4-아세틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(1.8g, 81%, mp:274℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[4-아세틸아미노-2-옥소-1,2-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(1.7g, 5.65mmol)(제조예 8로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(0.661g, 5.65mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 17
5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
1,4-디옥산(75ml)중 실시예 1에서 얻은 5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(5.0g, 12.46mmol) 용액을 40시간 동안 60psi에서 목탄(12.0g)상의 10% 팔라듐의 존재 하에서 수소를 이용하여 환원시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 상을 통하여 여과시켰다. 여과물을 감소된 압력 하에서 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(용리액은 2:1의 EtOAc:석유 에테르)로 정제한 후, 결정화(CH2Cl2)하여 상기 제목의 화합물(4.6g, 92%, mp:144-146℃)을 얻었다.
실시예 18
5-[4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(850mg, 85%, mp:170℃)은 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(1.0g)(실시예 2로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 19
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
방법 A:
상기 제목의 화합물(820mg, 82%)은 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(1.0g, 2.6mmol)(실시예 3으로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
방법 B:
에탄올(15ml)중 5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]-2-이미노티아졸리딘-4-온(1.93g, 5.0mmol)(제조예 26으로부터 얻음)의 교반 용액에 2N HCl(10ml)을 첨가하고 12시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에탄올을 감소된 압력 하에서 제거하였다. 수성층을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고 EtOAc(3x20ml)로 추출하였다. 결합된 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시킨 후, CH2Cl2-석유 에테르로부터 결정화시켜 상기 제목의 화합물(1.63g, 84%, mp:148℃)을 얻었다. 상기 제목의 화합물은 MeOH로부터 결정화될 때 또 다른 다형체(mp:155℃)를 제공하였다.
실시예 20
5-[4-[2-[2-부틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(780mg, 78%, mp:150-152℃)은 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-부틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(1.0g)(실시예 4로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 21
5-[4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(300mg, 50%, mp:178℃)은 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(600mg, 1.38mmol)(실시예 7로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 22
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
방법 A:
상기 제목의 화합물(750mg, 75%)은 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(1.0g)(실시예 12로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
방법 B:
디클로로메탄(15ml)중 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산(1.9g, 6.75mmol)(제조예 38로부터 얻음)의 교반 용액에 트리에틸 아민(1.876ml, 1.36g, 13.48mmol)을 첨가한 후 0℃에서 피발로일 클로라이드(0.913ml, 899mg, 5.46mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 아세트산(20ml)중 2-아미노-N-메틸 벤즈아미드(920mg, 6.13mmol) 용액을 첨가하고 24시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세트산은 감소된 압력 하에서 제거하였다. 잔류물에 물(50ml)을 첨가하고 CHCl3(3x25ml)로 추출하였다. 결합된 CHCl3 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(2.16g, 81%, mp=190℃)을 얻었다.
방법 C:
디클로로메탄(300ml)중 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산(33g, 0.117mol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(35.4ml, 0.254mol)을 첨가한 후 0℃에서 피발로일 클로라이드(17.3ml, 0.127mol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 아세트산(300ml)과 크실렌(300ml)의 혼합물중 2-아미노-N-메틸 벤즈아미드(16g, 0.106mol) 용액을 첨가하고 18시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매는 감소된 압력 하에서 제거하였다. 잔류물에 물(50ml)을 첨가하고 CHCl3(3x25ml)으로 추출하였다. 생성물을 정제하여 상기 제목의 화합물(35.5g, 85%)을 얻었다.
방법 D:
디클로로메탄(15ml)중 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산(1.9g, 6.75mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(1.876ml, 1.36g, 13.48mmol)을 첨가한 후 0℃에서 피발로일 클로라이드(0.913ml, 899mg, 5.46mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 pTsOH.H2O(646mg, 3.4mmol)를 함유하는 크실렌(20ml)중 2-아미노-N-메틸 벤즈아미드(920mg, 6.13mmol) 용액을 첨가하고 24시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 크실렌은 감소된 압력 하에서 제거하였다. 잔류물에 물(50ml)을 첨가하고 CHCl3(3x25ml)으로 추출하였다. 결합된 CHCl3 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(1.79g, 58%)을 얻었다.
방법 E:
크실렌(10ml)중 [4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산(1.0g, 3.56mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(1.6ml, 2.12g, 17.8mmol)를 첨가하고 1시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 과량의 티오닐 클로라이드를 제거한 후, 이 반응 혼합물에 아세트산(10ml)과 크실렌(5ml)의 혼합물중 2-아미노-N-메틸 벤즈아미드(534mg, 3.56mmol) 용액을 첨가하고 20시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매는 감소된 압력 하에서 제거하였다. 잔류물에 물(20ml)을 첨가하고 CHCl3(3x25ml)으로 추출하였다. 결합된 CHCl3 추출물을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(750mg, 54%)을 얻었다.
방법 F:
5-[[4-[N-[메틸 벤즈아미드-2-일]아미노카보닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(제조예 39로부터 얻음)을 180℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 후, EtOAc(3x20ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켰다.
방법 G:
상기 제목의 화합물(345mg, 34%)은 상기 실시예 37의 방법 B와 유사한 방법으로 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(1.0g)(실시예 12로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
다형체:
다형체 I: 상기 방법중 하나로부터 얻은 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(10g)을 60℃에서 디옥산(200ml)에 용해시켰다. 이 용액을 30 내지 50ml로 농축시키고 메탄올을 첨가한 후 15 내지 30분 동안 교반시켰다. 침전된 백색 고형물을 여과 및 건조시켜 198℃에서 DSC 흡열을 나타내는 다형체 I을 얻었다.
다형체 II: 상기 방법중 하나로부터 얻은 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(10g)을 아세톤(300ml)에 용해시켰다. 이 용액을 30 내지 50ml로 농축시키고 메탄올을 첨가하였다. 그 후, 15 내지 30분 동안 교반시키고, 침전된 백색 고형물을 여과 및 건조시켜 180℃에서 DSC 흡열을 나타내는 다형체 II를 얻었다.
실시예 23
5-[4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
방법 A:
상기 제목의 화합물(1.186g, 58%)은 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 5-[4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(2.035g, 5.0mmol)(실시예 13으로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
방법 B:
상기 제목의 화합물(278mg, 68%, mp:218℃)은 상기 실시예 22의 방법 B와 유사한 방법으로 4-[[2,4-2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산(281mg, 1.0mmol)(제조예 38로부터 얻음) 및 2-아미노-N-메틸 벤즈아미드(164mg, 1.0mmol)로부터 제조되었다.
실시예 24
5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(173mg, 82%, mp:178-180℃)은 상기 실시예 19의 방법 B와 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]-2-이미노티아졸리딘-4-온(211mg, 0.5mmol)(제조예 27로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 25
2-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온:
방법 A:
물(2ml)중 N-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤질]-N-히드록시우레아(346mg, 1.0mmol)(제조예 19로부터 얻음)의 교반 용액에 1N NaOH(3ml)를 첨가하고 나서 에틸 클로로포르메이트(191㎕, 217mg, 2.0mmol)를 첨가하고 30℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 pH 3.0으로 산성화한 후, EtOAc(3x10ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(283mg, 76%)을 얻었다.
방법 B:
무수 THF(4.0ml)중 4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤질 히드록시아민(304mg, 1.0mmol)(제조예 18에서 얻음)의 차가운 용액(-5℃)에 N-(클로로카보닐)이소시아네이트(88㎕, 116mg, 1.1mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 2N HCl에 붓고, EtOAc(3x10ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(264mg, 71%)을 얻었다.
실시예 26
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]옥사졸리딘-2,4-디온:
건성 DMF(2ml)중 5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]-2-티오-1,3-옥사졸리딘-4-온(100mg, 0.259mmol)(제조예 30으로부터 얻음)을 0℃에서 3-클로로퍼벤조산(179mg, 0.68mmol, 65%)을 첨가하고 0 내지 10℃에서 30분 동안 교반한 후, 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고, 물(5ml)로 세척한 후 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켰다. 이 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 제목의 화합물(72mg, 75%)을 얻었다.
실시예 27
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]옥사졸리딘-2,4-디온:
방법 A:
1,4-디옥산(10ml)중 5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]옥사졸리딘-2,4-디온(100mg)(실시예 26으로부터 얻음) 용액을 24시간 동안 50psi에서 목탄(20mg)상의 10% 팔라듐의 존재 하에서 수소를 이용하여 환원시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 상을 통하여 여과시켰다. 여과물을 감소된 압력 하에서 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(용리액은 2:1의 EtOAc:석유 에테르)로 정제하여 상기 제목의 화합물(90mg, 90%)을 얻었다.
방법 B:
메탄올(0.5ml)과 에탄올(2.0ml)의 혼합물중 에틸 3-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐]-2-히드록시 프로파노에이트(93mg, 0.25mmol)(제조예 29로부터 얻음), 우레아(30mg, 0.5mmol) 및 나트륨 메톡시드(22mg, 0.4mmol) 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반시키고 나서 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(2x10ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물(5ml), 염수(5ml)로 세척한 후, 무수 Na2SO4상에서 건조 농축시켜 상기 제목의 화합물(35mg, 38%)을 얻었다.
실시예 28
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
메탄올(200ml)중 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(21.0g, 53.2mmol)(실시예 22로부터 얻음)의 교반 현탁액에 30℃에서 메탄올(25ml)중 나트륨 메톡시드(11.45g, 212mmol) 용액을 적가하였다. 이 과정에서 상기 현탁액을 1시간 동안 더 교반시켜 천천히 그리고 완전히 용해시켜 백색 고형 침전물 얻었다. 이 고형물을 여과시키고 메탄올(20ml)로 세척하고 건조시켜 상기 제목의 화합물(20.6g, 93%, mp:235℃)을 얻었다.
다형체:
본 반응은 상이한 당량의 염기 및 상이한 양의 용매를 사용하여 다양한 용매에서 실시되었다.
사용된 조건에 따라 상이한 다형체가 관찰되었으며, 하기 표와 같다:
실시예 29
5-[4-[2-[2,5,6-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로-티에노-[2,3-d]-피리미딘-3-일]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(550mg, 85%, mp:280℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 4-[2-[2,5,6-트리메틸-4-옥소-티에노-3-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(500mg, 1.46mmol)(제조예 31로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(257mg, 2.2mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 30
5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
상기 제목의 화합물(385mg, 90%, mp:280℃, 분해됨)은 상기 실시예 28과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 9로부터 얻음)(407mg, 1.0mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 31
5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
상기 제목의 화합물(405mg, 91%, mp:250℃, 분해됨)은 상기 실시예 28과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 10으로부터 얻음)(421mg, 1.0mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 32
5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
상기 제목의 화합물(460mg, 88.5%, mp:230℃)은 상기 실시예 28과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(실시예 17로부터 얻음)(560mg, 1.21mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 33
5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
상기 제목의 화합물(0.6g, 94.6%, mp:258-260℃)은 상기 실시예 28과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(0.6g, 1.55mmol)(실시예 19로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 34
5-[4-[2-[2-에틸-4-트리플루오로메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(550mg, mp:>250℃)은 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 [4-[2-[2-에틸-4-트리플루오로메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]벤즈알데히드(700mg, 2.05mmol)(제조예 36으로부터 얻음) 및 티아졸리딘-2,4-디온(240mg, 2.05mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 35
5-[4-[2-[2-에틸-4-트리플루오로메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(0.3g, 66%, mp:135℃)은 상기 실시예 17과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-에틸-4-트리플루오로메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(0.45g, 1.025mmol)(실시예 34로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 36
5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(1.6g, 89%, mp:242-2444℃)은 상기 실시예 19(방법 B)와 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]-2-이미노티아졸리딘-4-온(1.8g, 4.4mmol)(제조예 35로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 37
5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
상기 제목의 화합물(348mg, 81%, mp:317℃)은 상기 실시예 28과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(409mg, 1mmol)(실시예 36으로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 38
5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
상기 제목의 화합물(700mg, 68%, mp:280℃)은 상기 실시예 28과 유사한 방법으로 5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(978mg, 2.3mmol)(실시예 24로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 39
5-[4-[[6,7-디메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온:
상기 제목의 화합물(1.0g, 44%, mp:252℃)은 상기 실시예 22의 방법 B와 유사한 방법으로 4-[[2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일]메틸]페녹시]아세트산(1.05g, 5.0mmol) 및 2-아미노-N-메틸 벤즈아미드(1.5g, 5.34mmol)로부터 제조되었다.
실시예 40
5-[4-[[6,7-디메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
상기 제목의 화합물(140mg, 64%, mp:275℃)은 상기 실시예 28과 유사한 방법으로 5-[4-[[(6,7-디메톡시-3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(210mg, 0.46mmol)(실시예 39로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실시예 41
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 칼륨염:
메탄올(100ml)중 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(10.0g, 25.3mmol)(실시예 22로부터 얻음)의 교반 용액에 30℃에서 메탄올(50ml)중 tBuOK(3.40g, 30.3mmol) 용액을 적가하였다. 이 과정에서 상기 현탁액을 1시간 동안 더 교반시켜 천천히 그리고 완전히 용해시켜 백색 고형 침전물 얻었다. 이 고형물을 여과시키고 메탄올(20ml)로 세척하고 건조시켜 상기 제목의 화합물(9.8g, 90%, mp:302℃)을 얻었다.
실시예 42
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온, 칼슘염:
메탄올(40ml)중 5-[4-[[3-[메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온(1.0g, 2.53mmol)(실시예 22로부터 얻음)과 Ca(OH)2(94mg, 1.27mmol)의 혼합물을 100℃의 예열된 오일조에 침지시키고 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 40 내지 50℃에서 감소된 압력 하에서 메탄올을 완전히 제거하였다. 그 결과 얻어진 발포 고형물을 에테르로 분쇄하였다. 얻어진 백색 결정 화합물을 여과하고 에테르(5-10ml)로 세척한 후, 건조시켜 상기 제목의 화합물(1.025g, 94%, mp:225℃)을 얻었다.
실시예 43
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온, 나트륨염:
상기 제목의 화합물(1.89g, 90%, mp:299℃)은 상기 실시예 28과 유사한 방법으로 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온(2.0g, 5.09mmol)(실시예 12로부터 얻음)으로부터 제조되었다.
실험 동물 콜로니에서의 돌연변이 및 음식물 섭생에 대한 상이한 민감성은 비만 및 인슐린 내성과 연관된 비-인슐린 의존성 당뇨병을 갖는 동물 모델의 개발을 가능하게 하였다. 유전 모델 예컨대 마우스의 db/db 및 ob/ob[Diabetes, (1982) 31(1): 1-6 참조] 및 fa/fa 및 쥬커 쥐(zucker rat)는 질병의 이상 병리를 이해하고 새로운 당뇨 치료제 화합물의 효능을 검사하기 위하여 다양한 실험실에서 개발되었다[Diabetes, (1983) 32: 830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46: 1-57 참조]. 미국 잭슨 연구소에서 개발된 동형접합성 동물 C57 BL/KsJ-db/db 마우스는 비만이며 과혈당증, 과인슐린증 및 인슐린 내성을 나타내며[J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967], 반면 이형접합성 동물은 야위고 정상 혈당을 나타낸다. db/db 모델에서, 마우스는 나이를 먹음에 따라 점진적으로 인슐린 결핍을 나타내며, 이는 혈당 수준이 불충분하게 조절될 때 인간 II형 당뇨병의 말기 단계에서 흔히 관찰된다. 췌장의 상태 및 변화는 모델에 따라서 다양하다. 이 모델이 II형 당뇨병과 닮았기 때문에, 본 발명의 화합물의 혈당 및 트리글리세리드 감소 기능에 대하여 검사하였다.
본 발명의 화합물은 향상된 인슐린 내성을 통하여 혈당 및 트리글리세리드 감소 기능을 나타냈다. 이는 하기 생체내 실험을 통하여 증명되었다.
8 내지 14주생 수컷 C57BL/KsJ-db/db 마우스(체중 35 내지 60그램, 미국 잭슨 연구소로부터 입수)를 본 실험에 사용하였다. 이 마우스에 표준 음식(National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) 및 산성수를 임의로 제공하였다. 300mg/dl혈당 이상을 갖는 동물을 검사에 사용하였다. 각 군의 동물 수는 4마리였다.
무작위적인 혈당 및 트리글리세리드 수준은 혈장을 얻기 위하여 원심분리되는 EDTA를 함유하는 시험관에서 헤파린화된 모세혈관을 사용하여 안와 정맥동을 통하여 혈액(100㎕)을 채취하여 측정하였다. 혈장 글루코오스 및 트리글리세리드 수준은 각각 글루코오스 산화효소 및 글리세롤-3-PO4 산화효소/과산화효소(Dr.Raddy 연구소, Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India) 방법으로 분광학적으로 측정하였다. 6일째에, 생물학적 활성을 검사하기 위하여 검사 화합물/비히클을 투여한 지 1시간 후에 혈액 샘플을 채취하였다.
검사 화합물을 0.25% 카르복시메틸 셀룰로오스상에 현탁하고, 구강 위관을 통하여 10mg 내지 100mg/kg을 검사군에 6일 동안 매일 투여하였다. 대조군에는 비히클(투여량 10ml/kg)을 투여하였다. 6일째에 무작위 혈당 수준을 28% 감소시키는 표준 약제로서 트로글리타존(100mg/kg, 일일 투여량)이 사용되었다.
검사 화합물의 혈당 및 트리글리세리드 감소 활성은 하기 식으로 계산하였다:
혈당/트리글리세리드 감소 활성(%)=
ZC= 0일째 대조군 값
DC= 0일째 처리군 값
TC= 검사일의 대조군 값
DT= 검사일의 처리군 값
상기 검사에서 본 발명에 따른 어떤 화합물도 부작용을 나타내지 않았다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 사용된 실험 동물에서 콜레스테롤 감소 활성을 나타냈다.
db/db 마우스로부터 얻은 실험 결과는 본 발명의 신규 화합물도 또한 비만, 심혈관 질환 예컨대 고혈압, 과지질혈증 및 다른 질병의 예방 또는 일반적인 치료제로서의 치료 효능을 갖는다는 것을 시사하며; 상기 질환들이 서로 연관되어 있다는 것은 관련 문헌으로부터 공지되어 있다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 상호변 이성질체, 그의 입체 이성질체, 그의 다형체 또는 그의 약리학적으로 수용 가능한 염:
    상기 식에서, X, Y 또는 Z중 하나는 C=O 또는 C=S이며, 나머지 X, Y 또는 Z중의 하나는 C= 이며 또 X, Y 또는 Z 중 나머지 하나는 C=C이고;
    R1, R2 및 R3은 X, Y 또는 Z 또는 질소 원자상의 치환기이며 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 H, 할로겐, 히드록시 또는 니트로, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실, OCOMe, OCOEt 또는 OCOPh인 아실옥시, 아미노, (C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 페녹시 또는 나프틸옥시인 아릴옥시, (C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며, 단, R1, R2 또는 R3이 질소 원자상에 있으면 이들은 H, 할로겐 또는 니트로가 아니며; 또는 R1, R2 및 R3중에서 두 개는 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 하나 이상의 결합을 갖는 4 내지 7개의 원자의 치환 또는 비치환 고리 구조를 형성할 수 있고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며; -(CH2)n-O-로 표시된 연결기는 질소 원자를 통하여 또는 n이 1 내지 4의 정수인 X, Y 또는 Z를 통하여 결합될 수 있으며; Ar은 (C1-C₃)알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 나프틸렌기이며; R4는 H 또는 인접한 기 A와 함께 하나의 결합을 형성하며; A는 질소 원자 또는 CR5기를 나타내며, R5는 H, 할로겐이거나 또는 R5는 R4와 함께 하나의 결합을 형성하고; A가 CR5이면 B는 산소 원자 또는 황 원자이고, A가 질소 원자이면 B는 산소 원자를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 C=O 또는 C=S이며, Y 및 Z가 =C 및 C=C로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 C=O 또는 C=S이며, X 및 Z가 =C 및 C=C로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z가 C=O 또는 C=S이며, X 및 Y가 =C 및 C=C로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3중의 하나가 질소 원자상의 치환기이며, (C1-C6)알킬; 페닐; 치환 또는 비치환된 페닐(C1-C6)알킬; 아미노(C1-C6)알킬; 또는 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3중 두 개와 이들과 결합된 인접한 원자에 의해 형성된 고리구조가 치환되며, 상기 치환기가 할로겐, (C1-C6)알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로페닐 또는 시클로헥실인 시클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C3)시클로알콕시, 페닐 또는 나프틸인 아릴, 펜에틸의 벤질인 아르알킬, 아지리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐인 헤테로시크릴, 피리딜, 티에닐, 퓨릴, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 옥사티아졸일, 테트라졸일, 벤조피라닐, 또는 벤조퓨라닐인 헤테로아릴, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아르알킬, 히드록시, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실, OCOMe, OCOEt 또는 OCOPh인 아실옥시, 히드록시(C1-C6)알킬, 아미노, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실, OCOMe, OCOEt 또는 OCOPh인 아실옥시, NHCOCH3, NHCOC2H5, NHCOC3H7, 또는 NHCOC6H5의 아실아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 페녹시 또는 나프틸옥시인 아릴옥시, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 카르복시산 또는 카르복실산 아미드, 또는 술폰산 또는 SO2NH2, SO2NHMe, SO2NMe2, 또는 SO2NHCF3인 술폰산 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1, R2 또는 R3중 두 개로부터 형성된 고리구조가 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐, 피리딜, 티엔일 또는 피라졸 고리인 화합물.
  8. (a) R1, R2, R3, X, Y, Z, 및 이 n이 하기 정의한 바와 같고 L1이 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트인 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 R4, A, B 및 Ar이 하기 정의한 바와 같으며 R6이 H 또는 통상적인 방법에 의해 제거되는 질소 보호기인 하기 화학식 (XII)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하고, 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 상호변 이성질체, 그의 입체 이성질체, 그의 다형체 또는 그의 약리학적으로 수용 가능한 염의 제조 방법:
    상기 화학식 (1)에서, X, Y 또는 Z중 하나는 C=O 또는 C=S이고, 나머지 X, Y 또는 Z중의 하나는 C= 이며 X, Y 또는 Z중 나머지 하나는 C=C 이고;
    R1, R2 및 R3은 X, Y 또는 Z 또는 질소 원자상의 치환기이며 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 H, 할로겐, 히드록시, 니트로, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실, OCOMe, OCOEt 또는 OCOPh인 아실옥시, 아미노, (C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 페녹시 또는 나프틸옥시인 아릴옥시, (C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며, 단, R1, R2 또는 R3이 질소 원자상에 있으면 이들은 H, 할로겐, 니트로가 아니며; R1, R2 및 R3중에서 두 개는 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 하나 이상의 결합을 갖는 4 내지 7개의 원자의 치환 또는 비치환 고리 구조를 형성할 수 있고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며; -(CH2)n-O-로 표시된 연결기는 질소 원자를 통하여 또는 n이 1 내지 4의 정수인 X, Y 또는 Z를 통하여 결합될 수 있으며; Ar은 (C1-C3)알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 나프틸렌기이며; R4는 H 또는 인접한 기 A와 함께 하나의 결합을 형성하며; A는 질소 원자 또는 CR5기를 나타내며, R5는 H, 할로겐이거나 또는 R5는 R4와 함께 하나의 결합을 형성하고; A가 CR5이면 B는 산소 원자 또는 황 원자이고, A가 질소 원자이면 B는 원자를 나타낸다.
  9. (a) X, Y, Z, R1, R2 및 R3이 하기 정의한 바와 같으며, H 원자는 고리의 질소 원자 중 하나에 결합된 하기 화학식(IV)의 화합물과 Ar 및 n이 하기 정의한 바와 같으며 L1은 할로겐 원자, 메탄술포네이트, 트리플루오로 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트이며, G가 CHO기인 하기 화학식(V)의 화합물을 반응시켜 G가 -CHO기이며, X, Y, Z, R1, R2, R3, n 및 Ar는 하기 정의한 바와 같은 하기 화학식 (III)의 화합물을 얻고;
    (b) 상기 단계(a)에서 얻은 화학식(III)의 화합물과 티아졸리딘-2,-4-디온 또는 옥사졸리딘-2,4-디온을 반응시키고 반응 중에 형성된 물을 제거하여 R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar가 하기 정의한 바와 같으며, B는 황 또는 산소 원자인 하기 화학식 (X)의 화합물을 얻으며; 또
    (c) 상기 단계 (b)에서 얻은 화학식(X)의 화합물을 환원시켜 R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 하기 정의한 바와 같고 B는 황 원자 또는 산소 원자인 하기 화학식(XI)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:
    상기 화학식 (I)에서, X, Y 또는 Z중 하나는 C=O 또는 C=S이고, 나머지 X, Y 또는 Z중의 하나는 C= 이며 또 X, Y 또는 Z중 나머지 하나는 C=C이고;
    R1, R2 및 R3은 X, Y 또는 Z 또는 질소 원자상의 치환기이며 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 H, 할로겐, 히드록시, 니트로, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실, OCOMe, OCOEt 또는 OCOPh인 아실옥시, 아미노, (C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 페녹시 또는 나프틸옥시인 아릴옥시, (C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며, 단, R1, R2 또는 R3이 질소 원자상에 있으면 이들은 H, 할로겐 또는 니트로가 아니며; 또는 R1, R2 및 R3중에서 두 개는 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 하나 이상의 결합을 갖는 4 내지 7개의 원자의 치환 또는 비치환 고리 구조를 형성할 수 있고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며; -(CH2)n-O-로 표시된 연결기는 질소 원자를 통하여 또는 n이 1 내지 4의 정수인 X, Y 또는 Z를 통하여 결합될 수 있으며; Ar은 (C1-C3)알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 나프틸렌기이며; R4는 H이고; A는 CR5이고, R5는 H이고 또 B는 산소 또는 황 원자를 나타낸다.
  10. (a) R1, R2 및 R3이 하기 정의한 바와 같고 X는 C=O 또는 C=S를 나타내며 Y는 C=C를 나타내고; 또는 R2 및 R3은 Y와 함께 하기 정의한 바와 같은 고리 구조를 형성하며, X는 C=O 또는 C=S를 나타내고 Y는 C=C를 나타내며 R1은 하기 정의한 바와 같은 하기 화학식 (XVII)의 화합물과 Ar, R4, A, B 및 n이 하기 정의한 바와 같고, D는 -CN, -C(OR7)3 또는 -C(=O)-R8 일 수 있으며, R7은 (C1-C4)알킬이고 또 R8은 -OH, Cl, Br, I, -NH2, -NHR 또는 OR로부터 선택될 수 있으며, R은 메틸, 에틸, 또는 프로필인 알킬기이며; 또는 R8은 O-(C=O)-R9일 수 있으며, R9는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)알킬기일 수 있는 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 반응시키는 단계; 그리고
    (b) 얻어진 하기 일반식(I)의 화합물을 그의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그의 다형체로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 상호변 이성질체, 그의 입체이성질체, 그의 다형체, 또는 그의 약리학적으로 수용 가능한 염 제조방법:
    상기 화학식(I)에서, X, Y 또는 Z중 하나는 C=O 또는 C=S이고, 나머지 X, Y 또는 Z중의 하나는 C= 이며 또 X, Y 또는 Z중 나머지 하나는 C=C이고;
    R1, R2 및 R3은 X, Y 또는 Z 또는 질소 원자상의 치환기이며 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 H, 할로겐, 히드록시, 니트로, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실, OCOMe, OCOEt 또는 OCOPh인 아실옥시, 아미노, (C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 페녹시 또는 나프틸옥시인 아릴옥시, (C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며, 단, R1, R2 또는 R3이 질소 원자상에 있으면 이들은 H, 할로겐 또는 니트로가 아니며; 또는 R1, R2 및 R3중에서 두 개는 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 하나 이상의 결합을 갖는 4 내지 7개의 원자의 치환 또는 비치환 고리 구조를 형성할 수 있고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며; -(CH2)n-O-로 표시된 연결기는 질소 원자를 통하여 또는 n이 1 내지 4의 정수인 X, Y 또는 Z를 통하여 결합될 수 있으며; Ar은 (C1-C3)알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 나프틸렌기이며; R4는 H이거나 인접한 A기와 함께 하나의 결합을 형성하며; A는 질소원자 또는 CR5기이고, R5는 H, 할로겐이거나 또는 R5는 R4와 함께 하나의 결합을 형성하며; A가 CR5일 때 B는 산소 또는 황 원자를 나타내고 또 A가 질소원자일 때 B는 산소원자를 나타낸다.
  11. (a) R1, R2 및 R3이 하기 정의한 바와 같고 X는 C=O 또는 C=S를 나타내며 Y는 C=C를 나타내고; 또는 R2 및 R3은 Y와 함께 하기 정의한 바와 같은 고리 구조를 형성하며, X는 C=O 또는 C=S를 나타내고 Y는 C=C를 나타내며 R1은 하기 정의한 바와 같은 하기 화학식 (XVII)의 화합물과 Ar, R4, A, B 및 n이 하기 정의한 바와 같고, D는 -CN, -C(OR7)3 또는 -C(=O)-R8일 수 있으며, R7은 (C1-C4)알킬이고 또 R8은 -OH, Cl, Br, I, -NH2, -NHR 또는 OR로부터 선택될 수 있으며, R은 메틸, 에틸, 또는 프로필인 알킬기이며; 또는 R8은 O-(C=O)-R9일 수 있으며, R9는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C5)알킬기일 수 있는 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 상호변 이성질체, 그의 입체이성질체, 그의 다형체, 또는 그의 약리학적으로 수용 가능한 염의 제조방법:
    상기 화학식(I)에서, X, Y 또는 Z중 하나는 C=O 또는 C=S이고, 나머지 X, Y 또는 Z중의 하나는 C= 이며 또 X, Y 또는 Z중 나머지 하나는 C=C이고;
    R1, R2 및 R3은 X, Y 또는 Z 또는 질소 원자상의 치환기이며 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 H, 할로겐, 히드록시, 니트로, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며, 단, R1, R2 또는 R3이 질소 원자상에 있으면 이들은 H, 할로겐 또는 니트로가 아니며; 또는 R1, R2 및 R3중에서 두 개는 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 하나 이상의 결합을 갖는 4 내지 7개의 원자의 치환 또는 비치환 고리 구조를 형성할 수 있고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며; -(CH2)n-O-로 표시된 연결기는 질소 원자를 통하여 또는 n이 1 내지 4의 정수인 X, Y 또는 Z를 통하여 결합될 수 있으며; Ar은 (C1-C₃)알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 나프틸렌기이며; R4는 H이거나 인접한 A기와 함께 하나의 결합을 형성하며; A는 질소원자 또는 CR5기이고, R5는 H이거나 또는 R5는 R4와 함께 하나의 결합을 형성하며; A가 CR5일때 B는 산소 또는 황 원자를 나타내고 또 A가 질소원자일때 B는 산소원자를 나타낸다.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화학식(XVII)의 화합물 및 화학식(XVIII)의 화합물이 하기 화학식(XIX)의 중간체 화합물 형성을 통하여 화학식(XIX)의 화합물을 형성하고, 이 화학식(XIX)의 화합물이 고리화되어 화학식(I)의 화합물을 형성하는 방법:
    상기 화학식(XIX)에서, X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4, A 및 B는 제10항에 정의한 바와 같다.
  13. R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 하기 정의한 바와 같고 J가 할로겐 원자 또는 히드록시기이며 R은 메틸, 에틸 또는 프로필인 알킬기인 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 J가 히드록시기일 때는 우레아와, J가 할로겐 원자일 때는 티오우레아와 반응시킨 후 산 처리하는 것을 포함하는, A가 CR5이고 R5가 H이며 B가 산소 또는 황 원자를 나타내고 X, Y, Z, R1, R2, R3, Ar 및 n이 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
  14. (a) G가 CHO기를 나타내고 다른 기호는 상기 정의한 바와 같은 화학식(III)의 화합물과 히드록시아민 히드로클로라이드를 반응시키고 알칼리 금속 붕소수소화물 환원에 의해 모든 기호가 하기 정의한 바와 같은 하기 화학식(XVI)의 화합물을 얻고; 또
    (b) 화학식(XVI)의 화합물을 할로카보닐 이소시아네이트 또는 알콕시카보닐 이소시아네이트 또는 칼륨 이소시아네이트와 반응시킨 후, 카보닐화제로 처리하여 R1, R2, R3, X, Y, Z, n 및 Ar가 하기 정의한 바와 같고 A가 질소 원자이고 B가 산소 원자인 화학식(I)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 상호변 이성질체, 그의 입체이성질체, 그의 다형체 또는 그의 약리학적으로 수용 가능한 염의 제조방법:
    상기 화학식 (I)에서, X, Y 또는 Z중 하나가 C=O 또는 C=S이고, 나머지 X, Y 또는 Z중의 하나는 C= 이며 또 X, Y 또는 Z중 나머지 하나는 C=C이고;
    R1, R2 및 R3은 X, Y 또는 Z 또는 질소 원자상의 치환기이며 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 H, 할로겐, 히드록시, 니트로, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실, OCOMe, OCOEt 또는 OCOPh인 아실옥시, 아미노, (C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 페녹시 또는 나프틸옥시인 아릴옥시, (C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며, 단, R1, R2 또는 R3이 질소 원자상에 있으면 이들은 H, 할로겐 또는 니트로가 아니며; 또는 R1, R2 및 R3중에서 두 개는 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 하나 이상의 결합을 갖는 4 내지 7개의 원자의 치환 또는 비치환 고리 구조를 형성할 수 있고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며; -(CH2)n-O-로 표시된 연결기는 질소 원자를 통하여 또는 n이 1 내지 4의 정수인 X, Y 또는 Z를 통하여 결합될 수 있으며; Ar은 (C1-C3)알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 나프틸렌기이며; R4는 H이거나 인접한 A기와 함께 하나의 결합을 형성하며; A는 질소원자 또는 CR5기이고, R5는 H, 할로겐이거나 또는 R5는 R4와 함께 하나의 결합을 형성하며; A가 CR5일때 B는 산소 또는 황 원자를 나타내고 또 A가 질소원자일때 B는 산소원자를 나타낸다.
  15. (a) R10이 메틸 또는 에틸의 알킬기인 하기 화학식 (XXI)의 화합물을 통상적인 환원 조건을 사용하여 환원시켜 R10이 하기 정의한 바와 같은 하기 화학식 (XXII)의 화합물을 얻고;
    (b) 통상적인 조건을 사용하여 화학식 (XXII)의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻으며;
    (c) 화학식 (XXIII)의 화합물을 산 할로겐화물 또는 할로겐화제와 반응시켜 D가 COCl 또는 COBr 또는 -C(=O)-O-(C=O)-R9이며, R9가 메틸 또는 t-부틸기인 하기 화학식 (XXIV)의 화합물을 얻고;
    (d) 화학식 (XXIV)의 화합물과 화학식 (XXV)의 화합물을 반응시켜 화학식 (XXVI)의 중간체 화합물의 형성을 통하여 상기 화학식 (XX)의 화합물을 얻으며; 또
    (e) 화학식 (XX)의 화합물을 약리학적으로 수용 가능한 염 또는 다형체로 전환시키는 것을 포함하는, X가 C=O이고, Y가 C=C이며, Z가 =C이며, n이 정수 1이고, R1이 메틸기이며, B가 황 원자이고, R2 및 R3이 Y와 함께 하기 화학식 (XX)에 의해 나타낸 페닐 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
  16. 제15항에 있어서, 화학식 (XXVI)의 화합물이 고리화되어 화학식 (XX)의 화합물이 얻어지는 방법:
  17. 5-[4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-부틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염 및 그의 다형체,
    5-[4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[6,7-디메톡시-2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]옥사졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]옥사졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]옥사졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    2-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 및 그의 염,
    2-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 및 그의 염,
    2-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2,4-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-에틸-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[4-메틸-2-프로필-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-에틸-4-페닐-6-옥소-1,6-디히드로-1-피리미디닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[[3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]-3-메톡시 페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 염,
    5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 나트륨염 및 이의 다형체,
    5-[4-[2-[2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 나트륨염,
    5-[4-[2-[2-에틸-4-옥소-3,4-디히드로-3-퀴나졸리닐]에톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 나트륨염,
    5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 칼륨염,
    5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 및 그의 나트륨염으로부터 선택된 화합물.
  18. 활성 화합물로서 제1항 내지 제5항 또는 제17항중 어느 한 항에서 정의된 하기 화학식 (I)의 화합물 및 약리학적으로 수용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 항당뇨병 활성을 갖는 약제 조성물:
  19. 제18항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액 또는 현탁액의 형태인 약제 조성물.
  20. 제1항 내지 제7항 또는 제17항중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I)의 화합물 및 약리학적으로 수용 가능함 담체, 희석제 또는 부형제를 투여하는 것을 포함하며, II형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 지방이상증, 고혈압, 관상 심장질환, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 비만 및 건선과 연관된 인슐린 내성, 다낭성 난소증(PCOS), 신장병, 당뇨성 신장병, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증, 말기 신장병 또는 미세알부민뇨증인 인슐리 내성이 잠재된 병리학적 메카니즘인 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약제 조성물.
  21. 제1항 내지 제7항 또는 제17항중 어느 한 항에 정의된 화학식(I)의 화합물 및 약리학적으로 수용 가능함 담체 또는 희석제를 투여하는 것을 포함하고, 혈장에서 글루코오스, 트리글리세리드 및 자유 지방산을 감소시켜, II형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 지방이상증, 고혈압, 관상 심장질환, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 비만 및 건선과 연관된 인슐린 내성, 다낭성 난소증(PCOS), 신장병, 당뇨성 신장병, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증, 말기 신장병 또는 미세알부민뇨증을 예방 또는 치료할 수 있는 약제 조성물.
  22. 하기 화학식 (III)의 중간체:
    상기 식에서, G는 -CHO, -NH2, -CH=NOH, -CH2NHOH, -CH2N(OH)CONH2 또는 -CH2CH(J)-COOR을 나타내며, J는 히드록시 또는 할로겐 원자를 나타내고, R은 H 또는 메틸, 에틸, 또는 프로필인 알킬기를 나타내며; X, Y 또는 Z중 하나가 C=O 또는 C=S이며, 나머지 X, Y 또는 Z중 하나가 C= 이고 또 X, Y 또는 Z중 나머지 하나가 C=C이며; R1, R2 및 R3은 X, Y 또는 Z 또는 질소 원자상의 치환기이며 동일하거나 또는 상이할 수 있으며 H, 할로겐, 히드록시 또는 니트로, CF3, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 페닐, 페닐(C1-C6)알킬, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일인 아실, OCOMe, OCOEt 또는 OCOPh인 아실옥시, 아미노, (C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 페녹시 또는 나프틸옥시인 아릴옥시, (C1-C6)알킬아미노 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이며, 단, R1, R2 또는 R3이 질소 원자상에 있으면 이들은 H, 할로겐 또는 니트로가 아니며; 또는 R1, R2 및 R3중에서 두 개는 이들이 결합된 인접한 원자와 함께 하나 이상의 결합을 갖는 4 내지 7개의 원자의 치환 또는 비치환 고리 구조를 형성할 수 있고, 상기 고리 구조는 탄소 고리형일 수 있으며 또는 O, N 및 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며; -(CH2)n-O-로 표시된 연결기는 질소 원자를 통하여 또는 n이 1 내지 4의 정수인 X, Y 또는 Z를 통하여 결합될 수 있으며; Ar은 (C1-C3)알콕시기로 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 나프틸렌기이며; R4는 H이거나 인접한 A기와 함께 하나의 결합을 형성하며; A는 질소원자 또는 CR5기이고, R5는 H, 할로겐이거나 또는 R5는 R4와 함께 하나의 결합을 형성하며; A가 CR5일 때 B는 산소 또는 황 원자를 나타내고 또 A가 질소원자일 때 B는 산소원자를 나타낸다.
  23. 제8항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물을 그의 약리학적으로 수용가능한 염 또는 다형체로 전환하는 것을 더 포함하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 5-[4[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 염인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온의 칼륨염인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2퀴나졸리닐]메톡시]페닐 메틸]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염인 화합물.
  27. 제10항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 하기 일반식(XIX)의 화합물의 중간체 형성을 통해 형성되는 방법:
    상기 식에서, 5
    R1, R2, R3, n, Ar, R4, A 및 B는 제10항에서 정의한 바와 같으며,
    X는 C=O 또는 C=S이고,
    Y는 C=C이거나 또는 R2 및 R3와 함께 제10항에서 정의한 시클릭 구조를 형성한다.
  28. 유효 성분으로서 제17항에 따른 화합물과 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, II형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 지방 이상증, 고혈압, 관상 심장질환, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 비만 및 건선과 연관된 인슐린 내성, 다낭성 난소증(PCOS), 신장병, 당뇨성 신장병, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신장 경화증, 말기 신장병 또는 미세알부민뇨증을 예방 또는 치료할 수 있는 약제 조성물.
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