MXPA98010782A - Compuestos heterociclicos novedosos, proceso parasu preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos antidiabéticos novedosos, sus formas tautoméricas, sus derivados, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente que los contienen. Esta invención se relaciona particularmente con derivados novedosos de azolidinadiona de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS NOVEDOSOS. PROCESO PARA SP PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QOE LOS CONTIENEN, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y ENFERMEDADES RELACIONADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos antidiabéticos novedosos, sus formas tautoméricas, sus derivados, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen. Esta invención se relaciona particularmente con derivados novedosos de azolidinadiona de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen.

REF: 28967 La presente invención también se relaciona con un proceso para la preparación de los derivados novedosos de azolidinadiona descritos antes, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, intermediarios novedosos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los derivados de azolidinadiona de la fórmula general (I) definida antes, de la presente invención, son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o condiciones las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente. Los ejemplos de estas enfermedades y condiciones son diabetes tipo II, tolerancia dañada a la glucosa, dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria y otros trastornos cardiovasculares que incluyen aterosclerosis. Los derivados de azolidinadiona de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento de resistencia a insulina asociada con obesidad y psoriasis. Los derivados de azolidinadiona de la fórmula (I) también se pueden utilizar para tratar complicaciones diabéticas y se pueden utilizar para el tratamiento y/o profilaxis de otras enfermedades y condiciones tales como síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) , ciertas enfermedades renales que incluyen nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedades renales de etapa final, y microalbuminuria así como ciertos trastornos en la alimentación como inhibidores de la aldosa reductasa para mejorar las funciones cognoscitivas en demencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La resistencia a insulina es la capacidad disminuida de la insulina a ejercer su acción biológica a través de una amplia gama de concentraciones. En la resistencia a insulina, el cuerpo secreta cantidades anormalmente elevadas de insulina para compensar este defecto; falla la cual, la concentración glucosa plasmática inevitablemente se incrementa y se desarrolla en diabetes. En los países desarrollados, la diabetes mellitus es un problema común y se asocia con una variedad de anormalidades que incluyen obesidad, hipertensión, hiperlipidemia (J. Clin. Invest., (1985) 75 : 809 - 817; N. Engl. J. Med.; (1987) 317 : 350 - 357 ; J. Clin. Endocrinol . Metab., (1988) 66 : 580 - 583; J. Clin. Invest., (1975) 68 : 957 - 969) y otras complicaciones renales (véase la solicitud de patente número WO 95/21608) . Ahora se ha reconocido cada vez más que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia relativa tienen un papel contribuyente en la obesidad, hipertensión, aterosclerosis y diabetes mellitus tipo II. La asociación de resistencia a insulina con obesidad, hipertensión y angina se ha descrito como un síndrome que tiene resistencia a insulina como su enlace patogénico central, el síndrome X. Además, el síndrome de ovario poliquístico (solicitud de patente No. WO 95/07697), la psoriasis (solicitud de patente No. WO 95/35108) , la demencia (Behavioral Brain Research (1966) 75 : 1 - 11) etc., también presentan resistencia a insulina como una característica patogénica central. Se han asociado numerosos defectos moleculares con la resistencia a la insulina. Estos incluyen una expresión reducida de receptores de insulina en la membrana plasmática de células que responden a insulina y alteraciones en las vías de transducción de señal que se activan después de que la insulina se une a su receptor, que incluyen al transporte de glucosa y síntesis de glicógeno o glucógeno. Puesto que la acción de insulina defectuosa se considera que es más importante que la falla de secreción de insulina en el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina y otras complicaciones relacionadas, esto ha hecho surgir dudas acerca de la adecuabilidad intrínseca del tratamiento antidiabético que se basa completamente en la estimulación de la liberación de insulina. Recientemente, Takeda ha desarrollado una clase nueva de compuestos los cuales son derivados de 5- (4-alcoxibencil) -2, 4-tiazolidindionas de la fórmula (II) (Ref. Chem. Pharm. Bull . 1982, 30, 3580-3600) . En la fórmula (II) , V representa un grupo aromático divalente sustituido o no sustituido y U representa varios grupos los cuales han sido reportados en diversos documentos de patente.

A modo de ejemplos, U puede representar los siguientes grupos: (i) un grupo de la fórmula (lia) en donde R1 es hidrógeno o un residuo de hidrocarbono o residuo heterocíclico el cual puede estar sustituido, cada uno, R2 es hidrógeno o un alquilo inferior el cual puede estar sustituido por un grupo hidroxi, X es un átomo de oxígeno o azufre, Z es un metileno hidroxilado o un carbonilo, m es 0 ó 1, n es un número entero de 1-3. Estos compuestos se han descrito en la solicitud de patente europea No. 0 177 353.

Un ejemplo de estos compuestos se muestra en la fórmula (Ilb) (ii) un grupo de la fórmula (lie) en donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de ^-C3, R3 representa hidrógeno, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo de C -Q.6 o un grupo aralquiloxicarbonilo, R4-R5 son iguales o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo de CX-< o alcoxi de C.-C,;, o R4 y R5, juntos representan un grupo alquilenodioxi de C1-C4, n es 1, 2 ó 3, W representa un grupo CH2, CO, CHOR6 en el cual Rß representa cualquiera de los incisos o grupos definidos para R3 y puede ser igual o diferente de R3. Estos compuestos se describen en la solicitud para la patente europea No. 0 139 421.

Un ejemplo de estos compuestos se muestra en (lid) iii) Un grupo de fórmula (lie) en donde A1 representa un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en donde la porción arilo puede estar sustituida o no sustituida, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, n representa un número entero en el intervalo de 2 a 6. Estos compuestos se describen en la patente europea No. 0 306 228.

R' A'—N—<CH2)lidie) Un ejemplo de este compuesto se muestra en la fórmula (Ilf) iv) Un grupo de fórmula (Ilg) en donde Y representa N o CRS, R1, R2 R3, R4 y R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo y similares, y R6 representa hidrógeno, alquilo, arilo y similares, n representa un número entero de 0 a 3. Estos compuestos se describen en la solicitud de patente europea No. 0 604 983.

Un ejemplo de este compuesto se muestra en la fórmula (H ) Otra clase adicional de agentes antihiperglicémicos son las oxazolidina-2 , 4-dionas sustituidas en la posición 5 y las 1, 2,4-oxadiazolidina-3, 5-dionas sustituidas en la posición 2, las cuales se pueden representar en la fórmula (Ili), en donde V representa un grupo arilo o heteroarilo divalente sustituido o no sustituido, W representa varios grupos los cuales se han reportado en diversos documentos de patentes, A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH y B es un átomo de oxígeno . A modo de ejemplos, W puede representar los siguientes grupos : v) un grupo de fórmula (IIj), en donde R es un grupo alquilo de un grupo cicloalquilo, furilo, tienilo, un grupo fenilo sustituido o no sustituido, X es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro o fluoro. Estos compuestos se han descrito en la patente norteamericana No. 5 037 842. dij) Un ejemplo de estos compuestos se muestra en la fórmula (Ilk) . (vi) Un grupo de fórmula (III) , en donde A1 representa un grupo heterociclilo aromático sustituido o no sustituido; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en donde la porción arilo puede estar sustituida o no sustituida, o un grupo arilo sustituido o no sustituido, n representa un número entero en el intervalo de 2 a 6. Estos compuestos se han descrito en la solicitud para patente No. WO 92/02520.

Un ejemplo de estos compuestos se muestra en la fórmula (Ilm) . (vii) Un grupo de fórmulas (Un) y (lio) , en donde R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de Ci-Cg, trifluoroalcoxi, halógeno o un grupo trifluorometilo, R2 es hidrógeno o metilo y X es oxígeno o azufre . Estos compuestos se han descrito en la patente norteamericana No. 5 480 486. dio) Un ejemplo de estos compuestos se muestra en la fórmula (IIp) Algunos de los compuestos antidiabéticos conocidos hasta ahora mencionados antes parecen poseer depresión de médula ósea, toxicidad hepática y cardíaca y potencia modesta y en consecuencia, su uso regular para el tratamiento y control de diabetes se ha limitado y restringido.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN Con el objetivo de desarrollar compuestos nuevos para el tratamiento de diabetes tipo II [diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) ] los cuales pueden ser más potentes a dosis relativamente menores y que tengan una mejor eficacia con menor toxicidad, hemos enfocado nuestros esfuerzos de investigación en una dirección de incorporar seguridad y tener una mejor eficacia, lo cual ha resultado en el desarrollo de derivados novedosos de azolidinadiona que tienen la fórmula general (I) como se define en lo anterior. Por lo tanto, el objetivo principal de la presente invención es proporcionar derivados novedosos de azolidinadiona, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen, o sus mezclas. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar derivados novedosos de azolidinadiona, sus formas tatuoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen, o sus mezclas, que presentan actividades mejoradas, sin efecto tóxico o un efecto tóxico reducido. Otro objetivo adicional de la presente invención es producir un proceso para la preparación de azolidinadionas novedosas de la fórmula (I) como se define en lo anterior, sus formas tautoméricas, sus heteroisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables. Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula general (I) , sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales, solvatos o sus mezclas en combinación con portadores, solventes, diluyentes u otros medios adecuados, normalmente utilizados en la preparación de tales composiciones. Otro objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación del intermediario novedoso de la fórmula (III) en donde G representa -CHO, -N02, NH2, -CH=NHOH, -CH2NH0H, -CH2N(OH) CONH2 o -CH2CH(J) -COOR, en donde J representa un grupo hidroxi, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo, y R representa H o un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, X, Y, Z, R1, R2, R3, n y Ar son como se definen en la fórmula (I) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los derivados de azolidinadiona de la presente invención tienen la fórmula general (I) En la fórmula (I) , anterior, uno de X, Y o Z representa C=0 o C=S y el resto de X, Y y Z representa un grupo C= o C=C; R1, R2 y R3 son grupos ya sea sobre X, Y o Z o sobre un átomo de nitrógeno. R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados, con la condición de que cuando R1, R2 o R3 está sobre un átomo de nitrógeno, no representa hidrógeno, halógeno, grupos nitro, ácido carboxílico o ácido sulfónico; o cualquiera dos de R1, R2 y R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos también pueden formar una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, la estructura cíclica puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre. Cuando los grupos que representan a R1, R2 o R3 están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan de los mismos grupos que pueden representar a R1, R2 y R3, tales como hidroxi, halógeno o nitro, u opcionalmente grupos sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ácido carboxílico o sus derivados o ácido sulfónico o sus derivados. El grupo enlazante representado por -(CH2)n-0- en la fórmula (I) se puede unir ya sea a través del átomo de nitrógeno o a través de X, Y o Z, en donde n es un número entero que varía entre 1-4. Ar representa un grupo aromático o heterocíclico divalente, opcionalmente sustituido, R4 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo inferior, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A. A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRS en donde Rs representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo o similares, o Rs forma un enlace junto con R4; B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre cuando A es CRS y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno.

Las combinaciones adecuadas de X, Y y Z que forman la estructura de anillo que contienen X, Y y Z en la fórmula (I) están representadas en la siguiente tabla: Se prefiere que por lo menos uno de X, Y o Z sea C=C. Se prefiere que uno de X o Y sea C=0. Las estructuras de anillo adecuadas que contienen X, Y y Z incluyen Una estructura de anillo preferida es Cuando los grupos R1, R2 y R3 están unidos a X, Y y Z, se prefiere que R1, R2 y R3 se seleccionan de hidrógeno, un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo, o yodo; hidroxi, nitro; un grupo alquilo de sustituido o no sustituido, especialmente un grupo alquilo de lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo y similares; grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares; un grupo cicloalquiloxi tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; aralquilo tal como bencilo o fenetilo, el grupo aralquilo puede estar sustituido; un grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzofuranilo y similares, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; los grupos heterociclilo tales como aciridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y similares, el grupo heterociclilo puede estar sustituido; ariloxi tal como fenoxi, naftiloxi y el grupo ariloxi pueden estar sustituidos; alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; el grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo opcionalmente sustituido; un grupo arilamino tal como HNC6H5; un grupo amino; un grupo aminoalquilo de Ci-Cg; hidroxialquilo de alcoxi de Ci-Cg, tioalquilo de Ci-Cg, alquiltio de Ci-Cg,- un grupo acilo tal como acetilo, propionilo o benzoilo, el grupo acilo puede estar sustituido; grupos acilamino tales como NHC0CH3, NHC0C2H5, NHC0CjH7, NHC0C6H5, un grupo aralcoxicarbonilamino tal como NHC00CH2C6Hs, un grupo alcoxicarbonilamino tal como NHC00C2Hs, NHCOOCH3 y similares; ácido carboxílico y sus derivados tales como amidas, como C0NH2, CONHMe, C0NMe2, CONHEt, C0NEt2, CONHPh y similares, derivados de ácido carboxílico que pueden estar sustituidos; un grupo aciloxi tal como OCOMe, OCOEt, OCOPh y similares, los cuales opcionalmente pueden estar sustituidos; ácido sulfónico o sus derivados tales como S02NH3, S02NHMe, S02NMe2, S02NHCF3 y similares; los derivados de ácido sulfónico pueden estar sustituidos. Todos los grupos preferidos que pueden estar presentes en R1, R2 y R3, pueden estar sustituidos o no sustituidos . Cuando R1, R2 o R3 se unen a un átomo de nitrógeno, se prefiere que R1, R2 y R3 se seleccionen del grupo alquilo de Cj.-C12, especialmente un grupo alquilo de lineal o ramificado tal como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo y similares; grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares; grupo arilo tales como fenilo o naftilo; aralquilo tal como bencilo o fenetilo; grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo y similares; grupos heterociclilo tales como aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo y similares; alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; un grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo; aminoalquilo de CL-Cß; hidroxialquilo de Cj.-Cg; tioalquilo de Cx-C3 o grupo acilo tal como acetilo, propionilo, benzoilo y similares. Todos los grupos preferidos que pueden representar Rx, R2 y R3 pueden estar sustituidos o no sustituidos. Cuando los grupos representados por R1, R2 y R3 están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan de los mismos grupos que aquéllos que representan R1, R2 y R3, y se pueden seleccionar de halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados. La estructura de anillo adecuada formada por cualquiera dos de R1, R2 y R3 junto con los átomos no adyacentes a los cuales están unidos incluyen una estructura cíclica de 4-7 miembros sustituida o no sustituida la cual puede contener uno o más dobles enlaces, la estructura cíclica puede ser carboxíclica u opcionalmente contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de estructuras cíclicas son fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, azaciclobutenilo, isoxazolilo, azepinilo, piridilo, piridazilo, pirimidinilo, dihidro furi 1 o , dihidro t ieni 1 o , tetrahidropiridilo, tetrahidrofenilo, tetrahidronaftilo y similares. Los sustituyentes en la estructura cíclica se pueden seleccionar de los mismos grupos que los de R1, R2 y R3. Los ejemplos de posibles sustituyentes son halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados. Se prefiere adicionalmente que los grupos R1, R2 y R3 representen hidrógeno; átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo tal como metilo, etilo, n-propilo o n-butilo; un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo; un grupo arilo tal como fenilo; o un grupo aralquilo tal como bencilo. Cuando los grupos representados por R1, R2 y R3 estén sustituidos, se prefiere que los sustituyentes se seleccionen de halógeno, haloalquilo, haloalcoxi y halocicloalcoxi en donde el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor. La estructura de anillo formada por cualquiera dos de R1, R2 y R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos, puede estar sustituida o no sustituida. Las estructuras de anillo preferidas son los grupos fenilo, tienilo, furilo o piridilo. Cuando estas estructuras de anillo están sustituidas, se prefiere que los sustituyentes se seleccionen de halógeno, un grupo alquilo inferior tal como metilo o etilo; trifluorometilo; fluorometilo; difluorometilo; y grupos alcoxi tales como metoxi, trifluorometoxi, fluorometoxi y difluorometoxi .

El grupo enlazante - (CH2)n-0- puede estar unido ya sea a través de un átomo de nitrógeno o a través de X, Y o Z. El número entero n puede variar de l a 4, preferiblemente n es 1 a 2. Se prefiere que el grupo enlazante esté unido ya sea a través de nitrógeno o a través de Z, cuando Z representa =C. Se prefiere que el grupo representado por Ar sea un fenileno divalente sustituido o no sustituido, naftileno, piridilo, quinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzopiranilo, indolilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo y similares. Los sustituyentes en el grupo representado por Ar se pueden seleccionar de alquilo de lineal o ramificado, alcoxi de halógeno, acilo, amino, acilamino, tio o ácidos carboxílicos o sulfónico o sus derivados. Se prefiere adicionalmente que Ar represente fenileno divalente sustituido o no sustituido, naftileno, benzofurilo, indolinilo, quinolinilo, azaindolilo, azaindolinilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo. Se prefiere más adicionalmente que Ar esté representado por fenileno divalente o naftileno, el cual opcionalmente puede estar sustituido por grupos metilo, halometilo, metoxi o halometoxi. Los grupos R4 adecuados incluyen hidrógeno; un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo; un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, o R* junto con A representa un enlace . Un grupo A adecuado puede ser nitrógeno o CR5, en donde R5 puede ser un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo inferior o, junto con R4, forma un enlace. El grupo B adecuado incluye un heteroátomo que se selecciona de 0 o S, con la condición de que cuando A es CR5, B se selecciona de azufre u oxígeno, y cuando A es nitrógeno, B representa oxígeno. La estructura de anillo adecuada que comprende A y B incluye los grupos 2, 4-dioxooxazolidin-5-ilo, 2,4-dioxotiazolidin-5-ilo, 3, 5-dioxo-l, 2, 4-oxadiazolidin-2-ilo. Las estructuras de anillo preferidas que comprenden a A y B, incluyen a los grupos 2 , 4-dioxooxazolidin-5-ilo y 2,4-dioxotiazolidin-5-ilo. Se prefiere adicionalmente que la estructura de anillo que comprende a A y B sea un grupo 2, 4-dioxotiazolidin-5-ilo. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales de la porción azolidinadiona tales como sales de metal alcalino como sales de Li, Na y K, sales de metales alcalinotérreos como sales de Ca y Mg, sales de bases orgánicas tales como glicina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y similares, sales de amonio o de amonio sustituido, sales de grupo carboxi siempre que sea apropiado, tales como aluminio, sales de metal alcalino; sales de metal alcalinotérreo, amonio o sales de amonio sustituido. Las sales pueden incluir sales de adición de ácido las cuales son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, ci ratos, succinatos, palmoatos, metansulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaf toatos , bencensul f onatos , ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser hidratos o provenir de otros solventes de cristalización tales como alcoholes. Los compuestos particularmente útiles de acuerdo con la presente invención incluyen: 5- [4- [2- [2, 4-dimetil-6 -oxo- 1, 6-dihidro-l-pirimidi-nil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5-[4-[2-[2 -etil -4 -metil -6 -oxo- 1, 6-dihidro-l-pirimdinil] etoxi] fenil metil] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, - [4- [2- [4-metil-2-propil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] f enilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, - [4- [2- [2 -butil -4 -metil -6 -oxo- 1, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] f enilmetil] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, - [4- [2- [2 -etil -4-f enil -6 -oxo- 1, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, - [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] f enilmetil] tiazolidin-2, 4-dionay sus sales y sus polimorfos, 5- [4- [ [3 -etil -4 -oxo- 3 , 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] f enilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, -dihidro-3 -quinazolinil] etoxi] f enilmetil] tiazolidin-2,4-diona sus sales, 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3 , 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2 , 4-dionay sus sales, - [4- [2- [6, 7-dimetoxi-2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-dionay sus sales, - [4- [2- [2 -etil -4 -metil -6 -oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] oxazolidina-2, 4-dionay sus sales, - [4- [2- [ -metil -2 -propil -6 -oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] oxazolidina-2, 4-diona sus sales, - [4- [ [3 -metil-4 -oxo-3 , 4 -dihidro-2 -quinazolinil] metoxi] fenil metil] oxazolidina-2, 4-diona y sus sales, 2-[4-[2-[2-etil-4-metil-6 -oxo-1 , 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -1, 2, oxadiazolidina-3, 5-diona y sus sales, 2 - [4- [2 - [4 -metil -2 -propil - 6 -oxo- 1 , 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -1,2, 4-oxadiazolidina-3 , 5-diona y sus sales, 2- [4- [ [3 -metil -4 -oxo-3 , 4 -dihidro-2 -quinazolinil] metoxi] fenilmetil] -1, 2, 4-oxadiazolidina-3, 5-diona y sus sales, - [4- [2- [2,4-dimetil-6-oxo-l,6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [2 - [2 -etil -4 -metil -6 -oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [4 -metil -2 -propil-6 -oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2 -etil -4-fenil-6-oxo-l, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [ [3 -metil -4-oxo-3 , 4-dihidro-2 -quinazolinil] metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [ [3 -etil-4 -oxo-3, 4 -dihidro- 2 -quinazolinil] metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales. 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3 , 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] -3-metoxifenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, Los compuestos más preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen 5- [4- [2 - [2 -etil -4 -metil -6 -oxo- 1 , 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, diona, 5- [4- [2- [4 -metil -2 -propil -6 -oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenil metil] tiazolidin-2,4-diona, sal de sodio de 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] iazolidin-2, -diona, sal de sodio de 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3 , 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona, 5- [4- [ [3 -me il-4-oxo-3 , 4-dihidro-2-quinazolinil] -metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus polimorfos. sal de sodio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] - metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona y sus polimorfos. sal de potasio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] - metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona, sal de sodio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] -metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona. De acuerdo con una característica de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de intermediarios novedosos de la fórmula general (III) en donde X, Y, Z, R1, R2, R3 y n son como se definen anteriormente, el enlazador -(CH2)n-0- une a un átomo de nitrógeno, G representa un grupo -CHO o -N02 el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV) en donde X, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente y un átomo de H está unido a uno de los átomos del nitrógeno del anillo, con un compuesto de la fórmula general (V) L1-(CH2) n-0-Ar-G (V) en donde Ar y n son como se definen anteriormente y L1 puede ser un átomo de halógeno tal como Cl, Br, I o un grupo saliente tal como metansulfonato, trifluorometansulfonato, p-toluensulfonato, etc., y G representa un grupo CHO o N02. La reacción de un compuesto de fórmula general (IV) con un compuesto de fórmula general (V) para producir un compuesto de fórmula general (III) se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como DMSO, DMF, DME, THF, dioxano, éter y similares, o una combinación de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se puede mantener al utilizar gases inertes tales como N2, Ar, He. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como álcali como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonatos de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio o hidruro de potasio. Bases organometálicas como n-butillitio, amidas de metal alcalino como sodamida o mezclas de los mismos . La cantidad de base puede variar de 1 a 5 equivalentes, en base en la calidad del compuesto de fórmula (IV) , preferiblemente la cantidad de base varía de 1 a 3 equivalentes De 1 a 3 equivalentes de haluros de metal alcalino basados en la cantidad de compuesto de fórmula (IV) tal como bromuro de litio, se pueden agregar como un aditivo. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 150°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15 °C a 100 °C. La duración de la reacción puede variar desde 0.25 hasta 24 horas, preferiblemente desde 0.25 hasta 6 horas. En otra modalidad de la invención, se puede preparar el intermediario novedoso de la fórmula general (III) definido y obtenido en lo anterior en donde G es un grupo CHO o N02 al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (VI) , en donde X, Y, Z, R1, R2, R3 y n es como se define en lo anterior con un compuesto de fórmula general (VII) L2-Ar-G (vil) en donde L2 es un átomo de halógeno, G es un grupo CHO o N02 y Ar es como se define anteriormente. La reacción del compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula (VII) para producir un compuesto de fórmula (III) se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares. Se puede mantener la atmósfera inerte al utilizar gases inertes tales como K2C03, Na2C03, NaH. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como K2C03, Na2C03, NaH. La temperatura de reacción puede variar desde 20 °C hasta 150 °C, preferiblemente a una temperatura desde el intervalo de 30 °C a 100 °C. La duración de la reacción puede variar desde 1 hasta 24 horas, preferiblemente desde 2 hasta 6 horas . En otra modalidad de la presente invención, el intermediario novedoso de la fórmula general (III) , en donde G es un grupo CHO o N02, también se puede preparar por la reacción del compuesto de la fórmula general (VIII) en donde X, Y, Z, R1, R2, R3, n y Lx son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (IX) HO-Ar-G (IX) en donde G es un grupo CHO o N02 y Ar es como se define anteriormente . La reacción del compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) para producir un compuesto de la fórmula (III) se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se puede mantener al utilizar gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como K2C03, Na2C03 o NaH o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar desde 20 °C - 120 °C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30 °C - 100 °C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 12 horas , preferiblemente de 2 a 6 horas . La presente invención proporciona un proceso para la preparación de derivados de agentes novedosos de azolidinadiona de fórmula general (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, X, Y, Z, n y Ar son como se definen anteriormente y A representa CR5 en donde Rs junto con R4 representan un enlace y B representa un átomo de azufre o de oxígeno, y además con un compuesto de fórmula (I) en donde R4 y R5 representan hidrógeno y todos los símbolos son como se definen anteriormente, el proceso comprende: hacer reaccionar al intermediario novedoso de la fórmula general (III) obtenido antes, en donde G representa un grupo CHO, con una 2 , 4-tiazolidindiona o 2, 4-oxazolidinadiona, y remover el agua formada durante la reacción por métodos convencionales para producir un compuesto de fórmula general (X) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z, n y Ar son como se definen anteriormente y B representa azufre u oxígeno. La reacción entre el compuesto de la fórmula general (III) en donde G es un grupo CHO con 2 , 4-tiazolidindiona o 2,4-oxazolidinadiona para proporcionar un compuesto de fórmula general (X) en donde B representa un átomo de azufre ' o de oxígeno respectivamente, se puede llevar a cabo pura en presencia de acetato de sodio o en presencia de un solvente tal como benceno, tolueno, metoxietanol o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 80°C a 140°C en base en los solventes utilizados y, en el intervalo de 80°C a 180°C cuando la reacción se lleva a cabo pura, en presencia de acetato de sodio. También se pueden utilizar catalizadores adecuados tales como acetato o benzoato de piperidinio, acetato de sodio o mezclas de catalizador. Se puede utilizar acetato de sodio en presencia de solvente, pero se prefiere que el acetato de sodio se utilice puro. El agua producida en la reacción se puede remover por ejemplo, al utilizar un separador de agua Dean Stark o al utilizar agentes que absorben agua como tamices moleculares. Se puede utilizar oxazolidin-2-oxo-4-tiona en vez de 2 , 4-oxazolidinadiona. Sin embargo, el grupo tio necesita ser combatido al grupo oxo por oxidación utilizando agentes tales como peróxido de hidrógeno o peroxiácidos como mCPB . El compuesto de la fórmula general (X) obtenido de la manera descrita antes se reduce por métodos conocidos para obtener el compuesto de la fórmula general (XI) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z n y Ar son como se definen anteriormente y B representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno. El compuesto de fórmula general (XI) representa al compuesto de fórmula general (I) , en donde R4 es hidrógeno, A es CRS en donde R5 es hidrógeno, y los demás símbolos son como se definen anteriormente.

La reducción del compuesto de la fórmula (X) para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XI) se puede llevar a cabo en presencia de hidrógeno gaseoso y un catalizador tal como Pd/C, Rh/C, Pt/C y similares. Se pueden utilizar mezclas de catalizadores. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como dioxano, ácido acético, acetato de etilo y similares. Se puede utilizar una presión entre la presión atmosférica y 5.6 kg/cm2 (80 psi) . El catalizador puede ser 5 - 10% de Pd/C y la cantidad de catalizador utilizado puede variar de 50 - 300%, p/p. La reacción también se puede llevar a cabo al utilizar la reducción de solvente metálico tal como magnesio en metanol o amalgama de sodio en metanol . El compuesto de la fórmula general (XI) obtenido antes se convierte en sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales . En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de fórmula general (I) también se puede preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VIII) definida antes con un compuesto de la fórmula general (XII) en donde R4, A, B y Ar son como se definen anteriormente y R6 es un grupo protector de hidrógeno o nitrógeno el cual se remueve después de la reacción. La reacción del compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (XII) para producir un compuesto de la fórmula (I) se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y similares, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se mantiene al utilizar gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como K2C03, Na2C03 o NaH o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 20°C - ,120°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 30 °C -80°C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 12 horas, preferiblemente de 2 a 6 horas. En otra modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula general (I) , en donde el enlazador -(CH2)n0- se une al átomo de nitrógeno, se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula general (IV) definida antes, con un compuesto de la fórmula general (XIII) en donde L1, n, Ar, A, B, R4 y R6 son como se definen anteriormente y la remoción del grupo protector cuando R6 es un grupo protector de nitrógeno. La reacción del compuesto de la fórmula general (IV) con un compuesto de la fórmula general (XIII) para producir un compuesto de la fórmula general (I) se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como THF, DMF, DMSO, DME y mezclas de los mismos . La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se mantiene al utilizar gases inertes tales como N2/ Ar o He. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como álcalis, como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; carbonatos de metal alcalino como carbonato de sodio, o carbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tal como hidruro de sodio; bases organometálicas como n-butillitio; amidas de metal alcalino como sodamida o mezclas de los mismos. Se puede utilizar solventes y bases múltiples. La cantidad de base puede variar de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes. Se pueden agregar como un aditivo 1 a 3 equivalentes de haluros de metal alcalino tales como bromuro de litio. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 0°C a 120 °C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C. La duración de la reacción puede variar de 0.5 a 24 horas, preferiblemente de 0.5 a 6 horas . En otra modalidad adicional de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z, n y Ar son como se definen anteriormente, R4 representa hidrógeno y A es CH y B representa S u O se pueden preparar por la reacción de compuesto de fórmula general (XIV) (XIV) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z, n y Ar son como se definen anteriormente, J es un átomo de halógeno como cloro, bromo o yodo, o un grupo hidroxi, y R es un grupo alguilo inferior, con urea cuando J es un grupo OH y sin tiourea cuando J es un átomo de halógeno, seguido por tratamiento con ácido.

La reacción del compuesto de la fórmula general (XIV) con urea o tiourea normalmente se lleva a cabo en presencia de un solvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, isobutanol, 2-metoxibutanol, etc. o DMSO o sulfolano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo entre 20°C y la temperatura de reflujo del solvente utilizado. Se pueden utilizar bases tales como NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt, etc. La reacción normalmente es seguida por tratamiento con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico entre 20°C y 100°C. El compuesto de la fórmula general (XIV) en donde J es un grupo hidroxi, se prepara por la hidrólisis del compuesto de la fórmula general (XIV) en donde J es un átomo de halógeno utilizando un álcali acuoso a una temperatura que varía entre 20 °C y 100 °C, seguido por la reesterificación del grupo ácido hidrolizado, por métodos convencionales. El compuesto de fórmula general (XIV) en donde J es un grupo OH también se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XIV) en donde J es un átomo de halógeno, o al reaccionar con formamida en presencia de agua. La cantidad de formamida utilizada en la reacción varía desde 0.5 hasta 1.5 ml y el agua utilizada varía de 20 µl a 0.1 ml por una mmol del compuesto halo (XIV) . La reacción se conduce a una temperatura que varía de 80°C a 180°C, preferiblemente de 120 °C a 150 °C, durante un período que varía de 1 a 8 horas.

El compuesto de la fórmula general (XIV) en donde J es un átomo de halógeno, se puede preparar por la diazotiación del compuesto amino de la fórmula general (XV) R en donde todos los símbolos son como se definen anteriormente, utilizando nitritos de metal alcalino, seguido por tratamiento con esteres de ácido acrílico en presencia de hidrohaloácidos y una cantidad catalítica de óxido de cobre o de haluro de cobre . A su vez, el compuesto de la fórmula general (XV) se puede preparar por la reducción convencional del intermediario novedoso (III) en donde G es un grupo N02 y los demás símbolos son como se definen anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z, n y Ar son como se definen anteriormente y A es un átomo de nitrógeno y B es un átomo de oxígeno, se puede preparar por un proceso el cual comprende: reacción del intermediario novedoso de la fórmula (III) en donde todos los símbolos son como se definen anteriormente y G representa un grupo CHO con NH20H.HC1 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (III) en donde G representa un grupo CH=NOH y todos los símbolos son como se definen anteriormente, seguido por reducción con borohidruro metálico para proporcionar un compuesto de fórmula general (XVI) en donde todos los símbolos son como se definen anteriormente. La reacción del compuesto de fórmula general (III) , en donde G es un grupo CHO y los demás símbolos son como se definen anteriormente, con clorhidrato de hidroxilamina se lleva a cabo en solventes tales como etanol, metanol, THF, dioxano y similares, siguiendo el método convencional para elaborar oximas. Se pueden utilizar de 1 a 10 equivalentes de NH20H.HC1 preferiblemente de 2 a 5 equivalentes. Se pueden utilizar bases tales como acetatos de metal alcalino o acetato de amonio. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de agua. Se puede utilizar la temperatura en el intervalo de 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La oxima obtenida de la manera descrita antes se reduce utilizando agentes reductores tales como borohidruros de metal alcalino como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio o reactivos de borano utilizando condiciones convencionales para producir el compuesto de la fórmula general (XVI) . A su vez, el compuesto de la fórmula general (XVI) se hace reaccionar con isocianato de halocarbonilo o con isocianato de alcoxicarbonilo para producir un compuesto de la fórmula general (I) o con KOCN para producir un compuesto de la fórmula general (III) en donde G es CH2N(0H) C0NH2, seguido por tratamiento con agentes carbonilantes tales como haloformiato de alquilo, para producir el compuesto de fórmula general (I) en donde R1, Ra, R3, X, Y, Z, n, Ar son como se definen anteriormente, A representa un átomo de nitrógeno y B es un átomo de oxígeno . La reacción del compuesto de la fórmula general (XVI) con isocianato de halocarbonilo tal como isocianato de clorocarbonilo o isocianato de alcoxicarbonilo tal como isocianato de etoxicarbonilo se puede llevar a cabo en solventes inertes tales como THF, dioxano, etc., a una temperatura en el intervalo de -15 °C a 50 °C. La reacción se puede llevar a cabo durante 0.5 a 12 horas, en base en los sustratos utilizados para la reacción.

Alternativamente, el compuesto de la fórmula general (XVI) se puede tratar con exceso de KOCN en ácidos orgánicos tales como ácido acético. En la reacción se puede utilizar agua. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 20°C a 120°C. El producto aislado en la reacción se trata adicionalmente con haloformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo en presencia de 1 a 10 equivalentes de álcali tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares para obtener un compuesto de la fórmula general (I) en donde todos los símbolos son como se definen anteriormente y A representa un átomo de nitrógeno y B representa un átomo de oxígeno. En otra modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula general (I) en donde el enlazador -(CH2)n-0- se une a través de Z, en donde Z representa =C, y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente, se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (XVII) donde R1, R2, y R3 son como se definen anteriormente, X representa C=0 o C=S y Y representa C=C; o cuando R2 y R3, junto con Y forman una estructura cílica como se define anteriormente, X representa C=0 o C=S, Y representa C=C y R1 es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula general (XVIII) (XVIII) en donde Ar, R4, A, B y n son como se definen anteriormente, D puede ser -CN; -C(0R7)3 en donde R7 es alquilo de (Ci-C ; -C(=0)R8, en donde R8 se puede seleccionar de -OH, Cl, Br, I, -NH2, -NHR, OR en donde R es un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo y similares, o R8 puede ser O- (C=0) -R9 en donde R9 puede ser un grupo alquilo de Ci-Cg lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares, grupos 2,4-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo. La reacción procede a través de la formación del intermediario del compuesto de la fórmula general (XIX) . en donde todos los símbolos R1, R2, R3, R4, X, Y, A, B, Ar y n son como se definen anteriormente. El grupo X-NHR1 en la fórmula (XIX) también se puede generar por métodos convencionales tales como amidación de un grupo éster (XOR) o hidrólisis parcial de un CN (en un compuesto en donde el grupo CN está presente en lugar del grupo X-NHR1) .

La reacción del compuesto de fórmula general (XVII) con un compuesto de la fórmula general (XVIII) para producir un compuesto de la fórmula general (I) se puede llevar a cabo de manera pura o en presencia de solventes tales como xileno, tolueno, THF, dioxano, ácido acético, DMF, DMSO y similares, o mezclas de los mismos . La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte, la cual se puede mantener al utilizar gases inertes tales como N2, Ar o He . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 50°C a 200°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 60°C a 180°C. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o en ausencia de una base o un ácido. La naturaleza de la base del ácido no es crítica. Los ejemplos de tales bases incluyen bases orgánicas tales como piridina, lutidina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares, carbonatos metálicos tales como K2C03, Na2C03. Los ejemplos de ácidos incluyen ácidos orgánicos tales como AcOH, C2HsCOOH, ácido butírico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico y similares, ácidos minerales tales como HCl, HBr, etc. La duración de la reacción puede variar de 0.25 a 48 horas, preferiblemente de 0.50 a 18 horas. Alternativamente, el intermediario novedoso de la fórmula (XIX) puede aislar y después ciclizar para proporcionar un compuesto de fórmula (I) .

La reacción del compuesto de la fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XVIII) para proporcionar un compuesto de la fórmula (XIX) se puede llevar a cabo pura o en presencia de solvente tal como xileno, tolueno, dioxano, DMF, DMSO, hidrocarburos halogenados tales como CH2C12, CHC13, C1CH2CH2C1, y similares o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de una base o un ácido. La naturaleza de la base del ácido no es crítica. Ejemplos de tales bases incluyen bases orgánicas tales como piridina, lutidina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los ejemplos de ácidos utilizados para esta reacción incluyen CH3COOH, C2H5C00H, ácido butírico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se puede mantener al utilizar gases inertes tales como N2, Ar o He . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 25 °C hasta 180 °C, preferiblemente en el intervalo de 25 °C hasta 100 °C. La reacción generalmente es instantánea y la duración de la reacción puede variar desde 0.25 hasta 24 h, preferiblemente desde 0.25 hasta 2 h. La ciclización del compuesto de fórmula (XIX) para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) se puede llevar a cabo pura o en presencia de solventes tales como THF, tolueno, xileno, 1,4-dioxano y similares, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar desde 60 °C hasta 150°C en base en el solvente utilizado, y en el intervalo desde 100°C hasta 200°C cuando la reacción se lleva a cabo pura. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de ácidos. Los ácidos utilizados normalmente incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, pTsOH y similares. La cantidad de ácido utilizado puede variar desde 0.1 hasta 100 equivalentes, preferiblemente desde 0.1 hasta 10 equivalentes . La reacción también se puede llevar a cabo en ácido puro. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en solventes tales como THF, tolueno, xileno, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido propiónico, p-TsOH, y similares. La duración de la reacción puede variar de 3 a 48 h, preferiblemente de 4 a 18 h. El proceso descrito en la modalidad anterior es novedoso y único puesto que el heterociclo ha sido construido en la etapa final del proceso. En el presente proceso no se observan productos colaterales . Los rendimientos son elevados y no se requiere purificación para ningún intermediario involucrado. El proceso descrito en la modalidad anterior no involucra ninguna condición de restricción. Este proceso funciona bien en reacciones tanto a pequeña escala como a gran escala. El proceso descrito en la modalidad anterior preferiblemente se utiliza para compuestos de la fórmula (I) en donde R2 y R3, juntos forman una estructura cíclica como se define anteriormente con Y, en donde Y representa C=C. El compuesto de la fórmula general (XVIII) en donde D representa -COOH y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente, se prepara a partir del compuesto de fórmula general (XVIII) en donde D representa -COOR, en donde R es un grupo alquilo inferior tal como CH3, C2HS, C3H7 y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente por procedimientos de hidrólisis convencionales. La hidrólisis del compuesto de fórmula (XVIII) en donde D representa un grupo COOR para proporcionar un compuesto de la fórmula (XVIII) en donde D representa un grupo COOH, se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como metanol, etanol, dioxano, éter, THF, agua y similares, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como un álcali como NaOH, KOH, carbonatos de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. La cantidad de base puede variar de 1 a 5 equivalentes. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 120°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15 °C a 100°C. La duración de la reacción puede variar de 0.25 a 24 h, preferiblemente de 0.5 a 5 h. El compuesto de la fórmula general (XVIII) en donde D representa COCÍ o COBr y los demás símbolos son como se definen anteriormente, se pueden preparar por la reacción del compuesto de fórmula general (XVIII) en donde D representa COOH y los demás símbolos son como se definen anteriormente, con reactivos tales como S0C12, PC13, PC1S, PBr3 y similares. La reacción se puede llevar a cabo pura o en presencia de solventes tales como benceno, xileno, etc. La reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de 0°C a 140 °C, preferiblemente en el intervalo de 25 °C a 100°C. La duración de la reacción puede variar de 0.25 a 24 h, preferiblemente de 0.5 a 5 h. El compuesto de la fórmula general (XVIII) en donde todos los símbolos son como se definen anteriormente y D representa -C(=0) -O- (C=0) -R9, en donde R9 representa un grupo alquilo de lineal o ramificado, un grupo diclorofenilo, triclorofenilo y similares, se puede preparar por la reacción del compuesto de fórmula general (XVIII) en donde D representa COOH, y todos los demás símbolos son como se definen anteriormente, con haluros de ácido orgánico tales como cloruro de acetilo, bromuro de acetilo, cloruro de propanoilo, cloruro de butanoilo, cloruro de pivaloilo, cloruro de triclorobenzoilo y similares, en presencia de una base tal como piridina, N,N-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, lutidina y similares, o una mezcla de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en solventes tales como CH2C12, CHC13, C1CH2CH2C1, 1,4-dioxano, xileno y similares. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 120°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a 50°C. La duración de la reacción puede variar desde 0.25 hasta 12 h, preferiblemente desde 0.5 hasta 5 h. El compuesto particularmente útil de fórmula general (I) en donde X representa C=0, Y representa C=C, Z representa =C, n representa un número entero 1, R1 representa un grupo metilo, B representa un átomo de azufre, R2 y R3 junto con Y forman un anillo fenilo representado por la fórmula (XX) se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en la modalidad anterior, que comprende: Orúr (XX) a) Reducir un compuesto de fórmula (XXI) el cual se describe en el documento JP 2558473 en donde R10 es un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo y similar, utilizando condiciones convencionales de reducción, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII) ""V jQTúr (XXII) en donde Rx° es como se define antes. La reducción del compuesto de fórmula (XXI) para producir un compuesto de la fórmula (XXII) se puede llevar a cabo en presencia de hidrógeno gaseoso y un catalizador tal como Pd/C o níquel Raney. Se pueden utilizar mezclas de catalizadores. Se pueden utilizar solventes tales como dioxano, ácido acético, acetato de etilo y similares. Se puede utilizar una presión entre la presión atmosférica y 5.6 kg/cm2 (80 psi) .

El catalizador puede ser 5 - 10% de Pd/C y la cantidad de catalizador utilizada puede variar entre 5 - 300%, p/p. La reacción también se puede llevar a cabo al utilizar una reducción de solvente metálico tal como magnesio en metanol o amalgama de sodio en metanol . b) Hidrólisis del compuesto de fórmula (XXII) utilizando condiciones convencionales para producir un compuesto de fórmula (XXIII) (XXIII) La hidrólisis del compuesto de fórmula (XXII) para producir un compuesto de la fórmula (XXIII) se puede llevar a cabo en presencia de solventes tales como metanol, etanol, hexano, éter, THF, agua y similares, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como álcali como NaOH, KOH, carbonatos de metal alcalino como carbonato de sodio y carbonato de potasio. La cantidad de base puede variar de l a 5 equivalentes, en base en la cantidad de compuesto de fórmula (XXII) . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 120°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15 °C a 100 °C. La duración de la reacción puede variar de 0.25 a 24 h, preferiblemente de 0.5 a 5 h. c) Reacción de un compuesto de fórmula (XXIII) con un haluro de ácido o agente halogenante para obtener un compuesto de fórmula (XXIV) , en donde D representa COCÍ o.COBr o -C(=0) -0- (C=0) -R9 en donde R9 representa un grupo metilo o t-butilo. La reacción del compuesto de fórmula (XXIII) con un agente halogenante tal como S0C12, PC15, PBr3, se puede llevar a cabo pura o en presencia de solvente tal como benceno, xileno, etc. La reacción se puede llevar a cabo de 0°C a 140 °C, preferiblemente entre 25 °C y 100 °C. La duración de la reacción puede variar desde 0.25 hasta 24 h, preferiblemente desde 0.5 hasta 5 h. La reacción del compuesto de fórmula (XXIII) con haluro de ácido para proporcionar un anhídrido mixto se puede llevar a cabo con haluros de ácido tales como cloruro de acetilo, o cloruro de pivaloilo en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, N,N-dimetilaminopiridina o mezclas de los mismos. La cantidad de base puede variar de 1 a 5 equivalentes, en base en la cantidad del compuesto de fórmula (XXIII) . La reacción se puede llevar a cabo en solventes como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, 1,4-dioxano, xileno y similares . La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 120°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 15 °C a 50°C. La duración de la reacción puede variar desde 0.25 hasta 12 h, preferiblemente de 0.5 a 5 "h. d) Reacción de un compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto de fórmula (XXV) para proporcionar un compuesto de fórmula (XX) definido antes . La reacción procede a través de la formación del intermediario del compuesto de fórmula (XXVI) .

La reacción del compuesto de fórmula (XXVI) con un compuesto de fórmula (XXV) para producir un compuesto de fórmula general (XX) se puede llevar a cabo de manera pura o en presencia de solventes tales como xileno, tolueno, THF, dioxano, ácido acético, DMFO, DMSO o similares, o mezclas de los mismos. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte la cual se puede mantener al utilizar gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 50°C a 200°C, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 80 °C a 180 °C. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido. La naturaleza del ácido no es crítica. Los ejemplos de ácidos incluyen ácidos orgánicos tales como AcOH, C2HsC00H, ácido p-toluensulfónico y similares, ácidos minerales tales como HCl, HBr, etc. La duración de la reacción puede variar desde 0.25 hasta 48 horas. Preferiblemente desde 0.50 hasta 18 horas, en base en el solvente, la temperatura y el ácido utilizados.

Alternativamente, se puede aislar al intermediario novedoso de fórmula (XXVI) y después se puede ciclizar para proporcionar un compuesto de fórmula (XX) . La reacción del compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto de la fórmula (XXV) para proporcionar un compuesto de la fórmula (XXVI) se puede llevar a cabo pura o en presencia de un solvente tal como xileno, tolueno, dioxano, DMF, DMSO, hidrocarburos halogenados tales como CH2C12, CHC13, C1CH2CH2C1 y similares o mezclas de los mismos . La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido. La naturaleza del ácido no es crítica. Los ejemplos de ácidos utilizados para esta reacción incluyen CH3COOH, C2H5C00H, ácido butírico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares. La reacción se puede llevar a cabo en una atmósfera inerte, la cual se puede mantener al utilizar gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo de 25°C a 180°C, preferiblemente en el intervalo de 25 °C a 60 °C. La reacción generalmente es instantánea y la duración de la reacción puede variar desde 0.25 hasta 12 h, preferiblemente de 0.25 a 2 h. La ciclización del compuesto de fórmula (XXVI) para proporcionar un compuesto de la fórmula (XX) se puede llevar a cabo pura o en presencia de solventes tales como THF, tolueno, xileno, 1,4-dioxano y similares, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 60°C a 150°C, en base en el solvente utilizado, y en el intervalo de 100°C a 200°C cuando la reacción se lleva a cabo pura. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de ácidos. Los ácidos utilizados normalmente incluyen ácido acético, ácido propiónico y p-TsOH. La cantidad de ácido utilizado puede variar desde 0.1 hasta 100 equivalentes, preferiblemente de 0.1 a 10 equivalentes . La reacción también se puede llevar a cabo en un ácido puro. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en solventes tales como THF, tolueno, xileno, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido propiónico, p-TsOH y similares. La duración de la reacción puede variar de 3 a 48 h, preferiblemente de 4 a 18 h, en base en el solvente, la temperatura y el ácido utilizados . El término "puro" como se utiliza en la presente significa que la reacción se lleva a cabo sin el uso de solvente . Las sales farmacéuticamente aceptables se producen al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, hidrdxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en solventes como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, eta?ol, etc. Se puede utilizar mezcla de solventes. También se pueden utilizar bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etc. Alternativamente, las sales de adición de ácido preparadas por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido tartárico y similares en los solventes como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También se puede utilizar la mezcla de solventes . Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención se pueden preparar al utilizar reactivos en su forma enantiomérica única en el proceso siempre que sea posible, o bien al llevar a cabo la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma de enantiómero único, o al separar la mezcla de estereoisómeros por métodos convencionales . Algunos de los métodos preferidos incluyen el uso de resolución microbiana, separación de las sales diastereoméricas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido camforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares, o bases quirales tales comorucina, cinchona, alcaloides y sus derivados, y similares. Los diversos polimorfos del compuesto de la fórmula general (I) que forman parte de esta invención se pueden preparar por cristalización del compuesto de fórmula (I) bajo condiciones diferentes. Por ejemplo, al utilizar diferentes solventes usados comúnmente o sus mezclas para recristalización; cristalización a temperaturas diferentes, diversos modos de enfriamiento, llevarían desde muy rápido hasta enfriamiento muy lento durante las cristalizaciones. También se pueden obtener polimorfos al calentar o subir el compuesto seguido por enfriamiento gradual o rápido. Se puede determinar la presencia de polimorfos por espectroscopia de RMN de sonda sólida o espectroscopia IR, calorimetría de barrido diferencial, difractograma de rayos X en polvo u otras técnicas similares. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene los grupos de la fórmula general (I) , como se define antes, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con los portadores, diluyentes y similares utilizados farmacéuticamente, habituales, útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente tal como diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dañada, dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria y otros trastornos cardiovasculares que incluyen aterosclerosis; resistencia a insulina asociada con obesidad y psoriasis para tratar complicaciones diabéticas y otras enfermedades tales como síndrome ovárico poliquístico (PCOS) , ciertas enfermedades renales que incluyen nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedades renales de etapa final y microalbuminuria así como ciertos trastornos en la alimentación, como inhibidores de aldosa reductasa y para mejorar las funciones cognoscitivas en la demencia. La composición farmacéutica puede estar en forma normalmente utilizada, tales como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares, puede contener saborizantes, edulcorantes, etc., portadores o diluyentes sólidos o líquidos, o en un medio estéril adecuado para formar soluciones o suspensiones inyectables. Tales composiciones típicamente contienen de 1 a 20%, preferiblemente de l a 10% en peso de compuesto activo, el resto de la composición son portadores, diluyentes o solventes farmacéuticamente aceptables . Se ejemplifica a continuación un método de producción típico de tabletas: Ejemplo de producción de tabletas a) 1) Ingrediente activo 10 g 2) Lactosa 110 g 3) Almidón de maíz 35 g 4) Carboximetilcelulosa 44 g 5) Estearato de magnesio i g 200 g para 1000 tabletas Los ingredientes 1 a 3 se mezclan uniformemente con agua y se granulan después de secar bajo presión reducida. Los ingredientes 4 y 5 se mezclan bien con los granulos y se comprimen en una máquina tableteadora para preparar 1000 tabletas, cada una contiene 10 mg de ingrediente activo. b) 1) Ingrediente activo 10 g 2) Fosfato de calcio 90 g 3) Lactosa 50 g 4) Almidón de maíz 45 g 5) Polivinilpirrolidona 3.5 g 5) Estearato de magnesio 1,5 g 200 g para 1000 tabletas Los ingredientes 1 a 4 se humedecen uniformemente con una solución acuosa del ingrediente 5 y se granulan después de secar bajo presión reducida. Se agrega el ingrediente 6 y los granulos se comprimen por una máquina tableteadora para preparar 1000 tabletas que contienen 10 mg del ingrediente activo 1. El compuesto de la fórmula (I) como se define en lo anterior se administra químicamente a mamíferos, incluyendo al hombre, por las vías oral o parenteral. Se prefiere la administración por vía oral, siendo más conveniente para evitar el posible dolor e irritación de la inyección. Sin embargo, en circunstancias en donde el paciente no puede tragar el medicamento, o en donde la absorción después de administración oral está dañada, o por una enfermedad u otra anormalidad, es esencial que el medicamento se administre parenteralmente. Por cualquier ruta, la dosificación está en el intervalo desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal del sujeto por vía, o preferiblemente desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día administrado una sola vez o como una dosis dividida. Sin embargo, la dosificación óptima para el sujeto individual que está siendo tratado se determinará por la persona responsable del tratamiento, generalmente inicialmente se administran dosis más pequeñas y posteriormente se realizan incrementos para determinar la dosificación más adecuada.

Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen materiales de relleno sólidos o diluyentes y soluciones estériles acuosas orgánicas. El compuesto activo estará presente en tales como composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la dosificación deseada en el intervalo como se describe antes. Por lo tanto, para administración oral, los compuestos se pueden combinar con un sólido adecuado o con un portador o diluyente líquido para formar cápsulas, tabletas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones, y similares. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener componentes adicionales tales como saborizantes, edulcorantes, excipientes y similares. Para administración parenteral, los compuestos se pueden combinar con un medio acuoso u orgánico estéril para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, se pueden utilizar soluciones de aceite de ajonjolí o cacahuate, propilenglicol acuoso y similares, así como soluciones acuosas de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, solubles en agua, o sales con base de los compuestos. Las soluciones inyectables preparadas de esta manera después se pueden administrar por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, prefiriéndose la administración intramuscular en humanos . La invención se explica con detalle en los ejemplos proporcionados a continuación los cuales se proporcionan a modo de ilustración únicamente y por lo tanto no se deben considerar como limitantes del alcance de la invención.

Preparación 1 4- [2- t4-mßtil-2-propil-6-oxo-l,6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehído : A una suspensión agitada de NaH (570 mg, 22.57 mmoles, 95%) en DMF seca (35 ml) a 25°C se agrega una solución de 4-metil-2-propil-l, 6-dihidro-6-pirimidona (2.64 g, 17.36 mmoles) en DMF seca. Después de que cesa la efervescencia, se agrega LiBr anhidro (3.51 g, 40.0 mmoles) seguido por 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (4.37 g, 19.08 mmoles) en DFM seca a la misma temperatura. La mezcla de reacción se sumerge en un baño de aceite precalentado a 70 °C y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte en agua y se extrae con EtOAc. Las capas combinadas de EtOAc se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran. El compuesto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 3 : 7 de EtOAc -pet. éter como eluyente para obtener el compuesto del título (1.61 g, 31%) . xH RMN (CDC13) : d 9.80 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.72 Hz , 2H) , 6.20 (s, ÍH) , 4.45 (t, J = 5.30 Hz, 2H) , 4.35 (t, J = 5.30 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 7.50 Hz, 2H) , 2.25 (S, 3H) , 1.92 - 1.70 (m, 2H) , 1.20 (t, J = 7.50 Hz, 3H) .

Preparación 2 4 - [2 - [2 4 -dimetil - 6 -oxo- l , 6 -dihidro - 1 -pirimidinil] etoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (0.8 g, 30%) a partir de 2, 4-dimetil-l, 6-dihidro-6-pirimidona (1.3 g, 10.48 mmoles) y 4- [2 -bromoetoxi] benzaldehído (2.4 g, 10.48 mmoles) en presencia de una base K2C03 (2.89 g, 20.96 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.90 (s, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.70 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.70 Hz, 2H) , 6.20 (s, ÍH) , 4.50 - 4.30 (m, 4H) , 2.70 (S, 3H) , 2.20 (s, 3H) .

Preparación 3 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l,6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldeh.1do : Se prepara el compuesto del título (1.7 g, 42%) a partir de 2-etil-4-metil-l, 6-dihidro-6-pirimidona (2.0 g, 14.49 mmoles), 4- [2-bromoetoxi] enzaldehído (3.32 g, 14.49 mmoles), LiBr (2.9 g, 33.33 mmoles) y NaH (0.45 g, 18.84 mmoles) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.90 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.70 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.70 Hz , 2H) , 6.20 (s, ÍH) , 4.52 - 4.25 (m, 4H) , 3.02 (c, J = 7.40 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.40 (t, J = 7.40 Hz, 3H) .

Preparación 4 4- [2- [2-butil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (l.l g, 25%) a partir de 2-butil-4-metil-l, 6-dihidro-6-pirimidona (2.3 g, 13.85 mmoles), 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (3.17 g, 13.85 mmoles) en presencia de K2C03 (3.82 g, 27.7 mmoles) como una base por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.90 (s, ÍH) , 7.84 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.20 (s, ÍH) , 4.52 - 4.30 (m, 4H) , 2.96 (t, J = 7.47 Hz , 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.90 - 1.70 (m, 2H) , 1.70 - 1.50 (m, 2H) , 1.01 (t, J = 7.47 Hz, 3H) .

Preparación 5 4- [2- [2-bencil-4-metil-6-oxo-l,6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (2.0 g, 20.6%) a partir de 2-bencil-4-metil-l, 6-dihidro-6-pirimidona (5.6 g, 28.0 mmoles), 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (17.05 g, 30.1 mmoles) en presencia de NaH al 95% (873 mg, 35.0 mmoles) como una base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.89 (s, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.45 - 7.15 (m, 5H) , 6.98 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.44 (s, ÍH) , 4.70 (t, J = 4.71 Hz, 2H) , 4.30 (t, J = 4.71 Hz, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) .

Preparación 6 4- [2- [2, 5-dietil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidxo-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (1.42 g, 28%) a partir de 2, 5-dietil-4-metil-l, 6-dihidro-6-pirimidona (2.70 g, 16.26 mmoles) y 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (4.09 g, 17.86 mmoles) en presencia de NaH al 95% (508 mg, 20 mmoles) como una base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.88 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 4.50 - 4.20 (m, 4H) , 2.95 (c, J = 7.47 Hz, 2H) , 2.52 (c, J = 7.47 Hz, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.34 (t, J = 7.47 Hz, 3H) , 1.09 (t, J = 7.47 Hz, 3H) .

Preparación 7 4 - [2 - [2 -etil-4- fenil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (2.0 g, 44%) a partir de 2-etil-4-fenil-l, 6-dihidro-6-pirimidona (2.6 g, 13.0 mmoles), 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (2.97 g, 13.0 mmoles) y LiBr (2.59 g, 29.9 mmoles) en presencia de NaH como base (0.4 g, 16.9 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDCI3) : d 9.89 (s, ÍH) , 8.10 - 7.95 (m, 2H) , 7.83 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.55 - 7.45 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.78 (s, ÍH) , 4.60 - 4.40 (m, 4H) , 3.08 (c, J = 7.30 Hz, 2H) , 1.48 (t, J = 7.30 Hz, 3H) .

Preparación 8 4- [2- [4-N-acetilamino-2-oxo-l,2-dihidro-l-pirxmidinil] etoxi] benzaldehído : AcHN Se prepara el compuesto del título (1.8 g, 66%) a partir de 4-acetilamino-l,2-dihidro-2-pirimidona (1.8 g, 11.9 mmoles) y 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (2.72 g, 11.9 mmoles) en presencia de K2C03 (3.28 g, 23.8 mmoles) como una base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.90 (s, ÍH) , 8.70 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 7.85 (d, J = 8.70 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 7.80 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.80 Hz , ÍH) , 6.95 (d, J = 8.70 Hz, 2H) , 4.40 - 4.20 (m, 4H) , 2.30 (m, 3H) .

Preparación 9 4- [2- [4-oxo-3 , 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi]benzaldehído: .Se prepara el compuesto del título (1.5 g, 73%) a partir de 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (1.03 g, 7.05 mmoles) y 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (1.77 g, 7.7 mmoles) en presencia de K2C03 (2.0 g, 14.5 mmoles) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. *H RMN (CDC13) : d 9.88 (s, ÍH) , 8.32 (d, J = 7.88 Hz, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 7.88 - 7.70 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.60 - 7.42 (m, ÍH) , 7.00 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 4.55 -4.25 (m, 4H) .

Preparación 10 4- [2- [2 -metil -4 -oxo- 3, 4 -dihidro -3 -quinazolinil] etoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (0.6 g, 39%) a partir de 2-metil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolina (0.8 g, 5 mmoles) y 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (1.37 g, 6 mmoles) en presencia de K2C03 (1.38 g, 10.0 mmoles) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.85 (s, ÍH) , 8.13 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.84 - 7.72 (m, 3H) , 7.59 - 7.41 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.50 - 4.40 (m, 2H) , 4.40 - 4.30 (m, 2H) , 2.76 (s, 3H) .

Preparación 11 4- [2- [2 -etil - -oxo-3 , -dihidro -3 -quinazolinil] etoxi] benzaldehxdo : Se prepara el compuesto del título (5.0 g, 27%) a partir de 2-etil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina (9.2 g, 57.5 mmoles) y 4- (2-bromoetoxi) benzaldehído (14.5 g, 69.0 mmoles) en presencia de K2C03 (14.6 g, 115.0 mmoles) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.86 (s, ÍH) , 8.14 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.87 - 7.76 (m, 3H) , 7.65 - 4.45 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.60 - 4.50 (m, 2H) , 4.50 - 4.40 (m, 2H) , 3.07 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

Preparación 12 4- [2- [8-aza-2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (0.26 g, 41%) a partir de 8-aza-2-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (0.33 g, 2.0 mmoles), 4- [2 -bromoetoxi] benzaldehído (0.52 g, 2.25 mmoles) en presencia de K2C03 (14.6 g, 115.0 mmoles) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.87 (s, ÍH) , 9.02 - 8.90 (m, ÍH) , 8.58 (d, J = 7.30 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.48 -7.35 (m, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.72 Hz , 2H) , 4.58 (t, J = 4.72 Hz, 2H) , 4.43 (t, J = 4.72 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) .

Preparación 13 4- [ [3 -metil-4-oxo-3 , 4 -dihidro- 2 -quinazolinil] metoxi] benzaldehído : Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (3.21 g, 26.3 mmoles) y K2C03 (3.64 g, 26.3 mmoles) en DMF seca (50 ml) se agita durante 15 min a 30 °C. A la mezcla agitada anterior se agrega una solución 2-clorometil-3-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (5.0 g, 24.0 mmoles) y se agita adicionalmente durante 90 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (200 ml) , se lava con una solución acuosa de Na2S03 (3 x 50 ml) y después con salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra para proporcionar el compuesto del título (5.08 g, 72%). XH RMN (CDC13) : d 9.89 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J = 8.71 Hz, 2H) , 7.80 - 7.62 (m, 2H) , 7.52 (t, J = 7.81 Hz, ÍH) , 7.19 (d, J = 8.71 Hz, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) .

Preparación 14 4- [ [3 -etil-4-oxo-3 4-dihi dro- 2 -quinazolinil] metoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (4.24 g, 88%) a partir de 2-clorometil-3-etil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (3.5 g, 15.7 mmoles) y 4-hidroxibenzaldehído (2.10 g, 17.21 mmoles) en presencia de K2C03 (2.38 g, 17.26 mmoles) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 13. XH RMN (CDC13) : d 9.91 (s, ÍH) , 8.31 (d, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.82 - 7.68 (m, 2H) , 7.65 -7.45 (m, ÍH) , 7.22 (d, J = 8.72 Hz , 2H) , 5.28 (s, 2H) , 4.28 (c, J = 7.06 Hz, 2H) , 1.41 (t, J = 7.06 Hz, 3H) .

Preparación 15 : 4- [ [1 -metil -4 -oxo- 1, 4 -dihidro-2 -quinazolinil] etoxi] benzaldehido : Se prepara el compuesto del título (364 mg, 65%) a partir de 2-clorometil-l-metil-4-oxo-l, 4-dihidroquinazolina (416 mg, 2.0 mmoles) y 4-hidroxibenzaldehído (244 mg, 2.0 mmoles) en presencia de K2C03 (276 mg, 2.0 mmoles) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 13. XH RMN (CDC13) : d 9.88 (s, ÍH) , 8.34 (d, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.71 Hz, 2H) , 7.80 - 7.70 (m, ÍH) , 7.60 - 7.40 (m, 2H) , 7.22 (d, J = 8.71 Hz, 2H) , 5.34 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) .

Preparación 16 3-metoxi-4- [ [3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] benzaldehído : Se obtiene el compuesto del título (250 mg, 77%) a partir de 2-clorometil-3-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina (209 mg, 1.0 mmol) y vanilina (167 mg, 1.1 mmoles) en presencia de K2C03 (276 mg, 2.0 mmoles) como base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 13. XH RMN (CDC13) : d 9.88 (s, ÍH) , 8.29 (d, J = 8.30 Hz , ÍH) , 7.80 - 7.62 (m, 2H) , 7.58 - 7.39 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H) .

Preparación 17 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehído oxima: A una solución agitada de clorhidrato de hidroxilamina (10.0 g, 143.0 mmoles) y trihidrato de acetato de sodio (20.0 g, 146.9 mmoles) en agua (100 ml) a 30°C se agrega una solución caliente de 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehído (5.72 g, 20.0 mmoles) (obtenido a partir de la preparación 3) en etanol (100 ml) . La mezcla de reacción se sumerge en un baño de aceite precalentado (95 °C) y se somete a reflujo durante 3 h. Posteriormente la mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra hasta un volumen en donde los cristales de oxima se empiezan a separar y la mezcla se mantiene en reposo durante 30 min a 1 h, a 25 °C. Los cristales resultantes se filtran y lavan con agua y se secan para obtener el compuesto del título (5.42 g, 90%) . XH RMN (CDCl3+DMSO-d6) : d 10.56 (s, ÍH, OH, D20 intercambiable) , 8.08 (s, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.56 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.56 Hz, 2H) , 6.20 (s, ÍH) , 4.51 - 4.40 (m, 2H) , 4.40 - 4.28 (m, 2H) , 3.05 (c, J = 7.06 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.40 (t, J = 7.06 Hz, 3H) .

Preparación 18 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] bencilhidroxilamina : A una solución agitada de 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] benzaldehído oxima (301 mg, 1.0 mmol) (obtenido a partir de la preparación 17) en una mezcla de metanol (7 ml) y THF (3 ml) se agrega HCl 4 N (2 ml) en dioxano a 30 °C y se agita durante 10 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vuelve básica hasta pH 9 con NaOH 1 N, y se extrae con EtOAc (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto del título (272 mg, 90%) . XH RMN (CDC13) : d 7.23 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.18 (s, ÍH) , 4.45 - 4.35 (m, 2H) , 4.35 -4.20 (m, 2H) , 3.98 (s, 2H) , 3.01 (c, J = 7.56 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 7.56 Hz, 3H) .

Preparación 19 N- [4- [2 - [2-etil-4-metil-6-oxo-l 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] bencil] N-hidroxiurea : A una solución agitada de 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] bencilhidroxilamina (303 mg, 1.0 mmoles) (obtenido de la preparación 18) en una mezcla de agua (2 ml) y ácido acético (0.5 ml) se agrega una solución de KOCN (343 mg, 3.0 mmoles) en agua (1 ml) y se agita durante 1 h a 30 °C. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para proporcionar el producto (295 mg, 85%) . XH RMN (CDC13) : d 7.18 (d, J = 8.65 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.65 Hz, 2H) , 6.60 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 6.15 (s, ÍH) , 5.85 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 4.70 (s, 2H) , 4.50 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 4.40 - 4.30 (m, 2H) , 4.22 - 4.10 (m, 2H) , 2.92 (c, J = 7.56 Hz, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.20 (t, J = 7.56 Hz, 3H) .

Preparación 20 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] ni robenceno : Se prepara el compuesto del título (5.2 g, 25%) a partir de 2-etil-4-metil-l, 6-dihidro-6-pirimidona (7.65 g, 55.43 mmoles), 4- [2 -bromoetoxi] nitrobenceno (15.0 g, 60.97 mmoles), LiBr (11.09 g, 127.49 mmoles) y NaH al 60% (2.76 g, 72.06 mmoles) como una base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 8.20 (d, J = 8.81 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.81 Hz, 2H) , 6.22 (s, ÍH) , 4.55 - 4.42 (m, 2H) , 4.42 -4.34 (m, 2H) , 2.99 (c, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

Preparación 21 4- [2- [2 -etil-4 -oxo-3 , 4-dihidro-3 -quinazolinil] etoxi] nitrobenceno : Se prepara el compuesto del título (1.246 g, 64%) a partir de 2-etil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina (1.0 g, 5.7 mmoles) y 4- [2-bromoetoxi] nitrobenceno (1.696 g, 6.8 mmoles) y K2C03 (1.58 g, 11.49 mmoles) como una base por un procedimiento similar al descrito en la preparación i. XH RMN (CDC13) : d 8.24 (d, J = 7.93 Hz, ÍH) , 8.18 (d, J = 9.20 Hz, 2H) , 7.82 - 7.61 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 7.93 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 9.20 Hz , 2H) , 4.58 (t, J = 4.82 Hz, 2H) , 4.44 (t, J = 4.82 Hz, 2H) , 3.09 (c, J = 7.38 Hz, 2H) , 1.46 (t, J = 7.38 Hz, 3H) .

Preparación 22 4 - [2 - [2 -etil-4 -metil- 6 -oxo-l, 6 -dihidro-l-pirimidinil] etoxi] anilina : Una solución de 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] nitrobenceno (1.0 g, 3.3 mmoles) (obtenido a partir de la preparación 20) en 1,4-dioxano (20 ml) se reduce con hidrógeno en presencia de paladio en carbón al 10% (100 mg) a 2.1 kg/cm2 (30 psi) durante 16 h. La mezcla se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con dioxano y se evapora a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (625 mg, 70%) . XH RMN (CDC13) : d 6.78 - 6.52 (m, 4H) , 6.18 (s, ÍH) , 4.38 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 4.19 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 2.99 (c, J = 7.47 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.33 (t, J = 7.47 Hz , 3H) .

Preparación 23 4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3 -quinazolinil] etoxi] anilina: Se prepara el compuesto del título (1.107 g, 98%) a partir de 4- [2- [2-etil-4-oxo-3 , 4-dihidro-3 -quinazolinil] etoxi] nitrobenceno (1.246 g, 3.67 mmoles) (obtenido de la preparación 21) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 22. XH RMN (CDC13) : d 8.24 (d, J = 7.93 Hz , ÍH) , 7.80 - 7.60 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.93 Hz , ÍH) , 6.80 - 6.50 (m, 4H) , 4.51 (t, J = 5.19 Hz, 2H) , 4.24 (t, J = 5.19 Hz , 2H) , 3.10 (c, J = 7.34 Hz, 2H) , 1.42 (t, J = 7.34 Hz , 3H) .

Preparación 24 2 -bromo -3 - [4- [2 - [2 -etil -4 -metil- 6 -oxo- 1, 6- dihidro -1 pirimidinil] etoxi] fenil] ropanoato de etilo: A una solución agitada de 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] anilina (2.80 g, 10.26 mmoles) (obtenido de la preparación 22) en acetona (10 ml) se agrega HBr acuoso (47%, 1 ml) y se agita durante 10 min a 0°C. A la mezcla de reacción anterior se agrega lentamente a gotas, a 0°C una solución de NaN02 (850 mg, 12.30 mmoles) en agua (1.7 ml) y se continúa agitando durante 30 min adicionales, a la misma temperatura. A esta mezcla de reacción se agrega acrilato de etilo (6.77 ml, 62.0 mmoles) y se permite que se caliente hasta 30 °C. Se agrega en una porción una cantidad catalítica de yoduro de cobre (I) (20 mg) , y la mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 1 h a 30 °C. La acetona se remueve bajo presión reducida y el residuo resultante se extrae con EtOAc (3 x 10 ml) . Las capas combinadas de EtOAc se lavan con una solución diluida de NH3, agua, seguida por salmuera; se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto crudo el cual se purifica por cromatografía instantánea utilizando 40% de EtOAc/éter de petróleo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (2.47 g, 55%) . XH RMN (CDC13) : d 7.11 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 6.19 (s, ÍH) , 4.50 - 4.32 (m, 2H) , 4.30 -4.02 (m, 5H) , 3.38 (dd, J = 13.72, 8.31 Hz, ÍH) , 3.17 (dd, J - 13.72, 7.06 Hz, ÍH) , 3.10 - 2.90 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.35 (t, J = 7.47 Hz, 3H) , 1.24 (t, J = 7.05 Hz, 3H) .

Preparación 25 2 -bramo-3 - [4- [2- [2 -etil-4-oxo-3 , 4-dihidro-3 -quinazolinil] etoxi] fenil] propanoato de etilo Se prepara el compuesto del título (671 mg, 55%) a partir de 4 - [ 2 - [ 2 - e t i 1 - 4 - oxo - 3 , 4 - dihidr o - 3 -quinazolinil] etoxi] anilina (800 mg, 2.58 mmoles) (obtenido a partir de la preparación 23), NaN02 (214 mg, 3.1 mmoles) y acrilato de etilo (1.7 ml, 1.574 g, 15.74 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 24.

XH RMN (CDCI3) : d 8.23 (d, J = 7.88 Hz, ÍH) , 7.80 -7.55 (m, 2H) , 7.52 - 7.30 (m, ÍH) , 7.15 - 7.01 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 8.71 Hz, 2H) , 4.52 (t, J = 5.03 Hz, 2H) , 4.45 - 4.30 (m, ÍH) , 4.30 (t, J = 5.03 Hz , 2H) , 4.20 - 4.00 (m, 2H) , 3.35 (dd, 'j = 14.12, 8.71 Hz, ÍH) , 3.20 - 3.00 (m, 3H) , 1.43 (t, J - 7.34 Hz, 3H) , 1.20 (t, J = 7.34 Hz, 3H) .

Preparación 26 Clorhidrato de 5- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-Í-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -2-iminotiazolidin-4-ona: Una mezcla de 2-bromo-3- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenil] propanoato de etilo (1.70 g, 3.89 mmoles) (obtenido de la preparación 24), acetato de sodio fusionado (637 mg, 7.78 mmoles) y tiourea (592 mg, 7.78 mmoles) en etanol (10 ml) se somete a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el sólido resultante se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título (1.35 g, 89%). XH RMN (CDC13) : d 7.12 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 8.59 Hz, 2H) , 6.12 (s, ÍH) , 4.50 - 4.30 (m, 3H) , 4.30 -4.15 (m, 2H) , 3.40 (dd, J = 14.11, 3.74 Hz, ÍH) , 2.98 (c, J = 7.47 Hz, 2H) , 2.85 (dd, J = 14.11, 9.43 Hz, ÍH) , 2.23 (s, 3H) , 1.32 (t, J = 7.47 Hz, 3H) .

Preparación 27 Clorhidrato de 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3 , 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] -2-iminotiazolidin-4-ona: Se prepara el compuesto del título (329 mg, 78%) a partir de 2-bromo-3- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3 , 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenil] propanoato de etilo (473 mg, 1.0 mmoles) (obtenido de la preparación 25), acetato de sodio (164 mg, 2.0 mmoles) y tiourea (152 mg, 2.0 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 26. XH RMN (CDC13) : d 8.12 (d, J = 7.88 Hz, ÍH) , 7.80 (t, J = 7.03 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 7.88 Hz, ÍH) , 7.49 (t, J = 7.03 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.58 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 7.58 Hz, 2H) , 4.50 (dd, J = 9.43, 3.72 Hz, ÍH) , 4.46 (t, J = 5.31 Hz, 2H) , 4.25 (d, J = 5.31 Hz, 2H) , 3.25 (dd, J = 14.11, 3.72 Hz, ÍH) , 3.04 (c, J = 7.17 Hz, 2H) , 2.81 (dd, J = 14.11, 9.43 Hz, ÍH) , 1.31 (t, J = 7.19 Hz, 3H) .

Preparación 28 Ácido3- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l,6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenil] -2-hidroxipropanoico: Una mezcla de 2-bromo- [3- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihiro-l-pirimidinil-etoxi] fenil] propanoato de etilo (438 mg, 1.0 mmoles) (obtenido de la preparación 24) , hidróxido de sodio (44 mg, l.l mmoles) y carbonato de calcio (100 mg, 1.0 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (3 ml) se somete a reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica a pH 4 con HCl 2N y se extrae con EtOAc (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran para proporcionar el compuesto del título (92 mg, 27%) . XH RMN (CDC13 + DMSO-dß) : 7.12 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 8.61 Hz, 2H) , 6.19 (s, ÍH) , 4.50 - 4.32 (m, 2H) , 4.30 - 4.05 (m, 3H) , 3.10 - 2.60 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 1.30 (t, J = 7.20 Hz, 3H) .

Preparación 29 3- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l/6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenil] -2-hidroxipropanoato de etilo: Método A Se somete a reflujo durante 10 h una solución de ácido3- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenil] -2-hidroxipropanoico (346 mg, 1.0 mmol) (obtenido de la preparación 28) en etanol (3 ml) que contiene ácido clorhídrico concentrado (0.1 ml) . La solución se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto del titulo (97 mg, 26%) .

Método B Se calienta a 160 °C durante 3 h una mezcla de 2-bromo-3- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-1-pirimidi?iil] etoxi] fenil] propanoato de etilo (1.0 g, 2.28 mmoles) (obtenido de la preparación 24) formamida (225 µl ) y agua (45 µl , 45 mg, 2.5 mmoles) . Se agrega agua (45 µl) y se agita durante 2 h a 175 °C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (10 ml) , se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto crudo el cual se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título (306 mg, 36%) . lHRMN (CDC13) : d 7.11 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 6.18 (s, ÍH) , 4.50 - 4.31 (m, 2H) , 4.30 - 4 .05 ( , 5H) , 3 .10 - 2 . 80 (m, 4H) , 2 .25 (s , 3H) , 1 .40 - 1.15 (m, 6H) .

Preparación 30 - [4- [2 - [2 -etil-4-metil-6-oxo-l 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -2 -tio-l, 3 -oxazolidin-4-ona : Una mezcla íntima de 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] benzaldehído (286 mg, 1.0 mmol) (obtenida de la preparación 3), 2-tio-l, 3-oxazolidin-4-ona (175 mg, 1.5 mmoles) y acetato de sodio anhidro (246 mg, 3.0 mmoles) se calienta a 120°C bajo presión reducida (2.0 torr) durante 90 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vierte en acetato de etilo (80 ml) y agua (20 ml) y se agita durante 30 min, la capa acuosa se separa y acidifica a pH 4 con HCl 2 N. El sólido separado se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título (207 mg, 54%) .

XH RMN (CDCI3) : d 7.76 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.62 Hz, 2H) , 6.59 (s, ÍH) , 6.17 (s, ÍH) , 4.50 - 4.30 (m, 4H) , 2.98 (C, J = 7.47 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.35 (t, J = 7.47 Hz, 3H) .

Preparación 31 4- [2- [2,5,6-trimetil-4-oxo-3,4-dihidro-tieno- [2,3-dlpirimidin-3-il] etoxi] benzaldehído Se prepara el compuesto del título (5.04 g, 27%) a partir de 2, 5, 6-trimetil-4-oxo-tienopirimidina (10.59 g, 54.6 mmoles), 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (12.82 g, 56 mmoles) y K2C03 (15.04 g, 109 mmoles) como una base por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDCI3) : d 9.88 (s, ÍH) , 7.82 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 4.60 - 4.30 (m, 4H) , 2.78 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) .

Preparación 32 4- [2- [2-metil-4-oxo-3 , 4 -dihidro -3 -quinazolinil] etoxi] ni robenceno : Se prepara el compuesto del título (1.2 g, 60%) a partir de 2-metil-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina (1.0 g, 6.25 mmoles) y 4- [2-bromoetoxi] nitgrobenceno (1.69 g, 6.9 mmoles) y K2C03 (1.73 g, 12.5 mmoles) como una base, por procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 9.22 Hz, 2H) , 7.75 (t, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.63 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.46 (t, J = 7.50, ÍH) , 6.94 (d, J = 9.22 Hz, 2H) , 4.58 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 4.46 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H) .

Preparación 33 4- [2- [2 -metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3 -quinazolinil] etoxi] nilina: Se prepara el c ompuesto del título (9.07 mg, 99%) a partir de 4 - [2 - [2 -metil -4 -oxo-3 , 4 -dihidro-3 -quinazolinil] etoxi] nitrobenceno (1.0 g, 3.1 mmoles) (obtenido de la preparación 32) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 22. XH RMN (CDC13) : d 8.24 (d, J = 7.50 Hz , ÍH) , 7.69 (t, J = 4.13 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.43 (t, J = 7.50 Hz, ÍH) , 6.64 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 6.60 (d, J = 8.80 Hz, 2H) , 4.49 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 4.98 Hz , 2H) , 2.81 (s, 3H) .

Preparación 34 2 -bromo-3- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3 , -dihidro-3 -quinazolinil] etoxi] fenil]propanoato de etilo: Se prepara el compuesto del título (3.4 g, 58%) a partir de 4 - [ 2 - [ 2 -me t il - 4 - oxo- 3 , 4 - dihidro- 3 -quinazolinil] etoxi] anilina (3.75 g, 12.7 mmoles) (obtenido a partir de la preparación 33), NaNOa (955 mg, 13.8 mmoles) y acrilato de etilo (8.2 ml, 7.62 g, 76.2 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 24. XH RMN (CDC13) : d 8.23 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.80 -7.60 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.31 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.10 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 6.85 - 6.70 (m, 2H) , 4.53 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 4.33 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 4.31 (dd, J = 8.71, 3.83 Hz, ÍH) , 4.12 (c, J > 5.80 Hz, 2H) , 3.35 (dd, J = 14.12, 8.71 Hz, ÍH) , 3.13 (dd, J = 14.12, 3.83 Hz, ÍH) , 2.80 (s, 3H) , 1.22 (t, J = 5.8 Hz, 3H) .

Preparación 35 Clorhidrato de 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3 quinazolinil] etoxi] fenilmetil] -2-iminotiazolidin-4-ona: Se obtiene el compuesto (1.8 g, 60%) a partir de 2-bromo-3- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenil propanoato de etilo (3.4 g, 7.4 mmoles) (obtenido a partir de la preparación 34), acetato de sodio (2.0 g, 14.8 mmoles) y tiourea (1.13 g, 14.8 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 26. XH RMN (CDC13) : d 8.79 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 8.11 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.80 (t, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.48 (t, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.12 (d, J = 8.48 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.48 Hz, 2H) , 4.51 (dd, J = 9.54, 3.91 Hz, ÍH) , 4.44 (t, J * 4.98 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 4.98 Hz, 2H) , 3.22 (dd, J = 14.11, 3.91 Hz, ÍH) , 2.82 (dd, J = 14.11, 9.54 Hz, ÍH) , 2.71 (s, 3H) .

Preparación 36 4- [2- [2 -etil- 4 -trif luorometil- 6 -oxo- 1, 6- ihidro- 1-pirimidinil] etoxi] benzaldehído : Se prepara el compuesto del título (138 mg, 40%) a partir de 2-etil-4-trifluorometil- (1, 6-dihidro-6-pirimidona (200 mg, 1.04 mmoles) y 4- [2-bromoetoxi] benzaldehído (238.5 mg, 1.04 mmoles) en presencia de K2C03 (287.5 mg, 2.08 mmoles) como una base, por un procedimiento similar al descrito en la preparación 1. XH RMN (CDC13) : d 9.89 (s, ÍH) , 7.83 (d, J = 8.67 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.67 Hz, 2H) , 6.70 (s, ÍH) , 4.50 (t, J = 4.66 Hz, 2H) , 4.39 (t, J = 4.66 Hz, 2H) , 3.1 (c, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.4 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

Preparación 37 [4- [ [2 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il]metil] fenoxi] cetato de etilo: EtCfeCHaC ®¥ Método A: Una solución de [4- [ [2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-5-il]metilen] fenoxi] acetato de etilo (10 g) en 1,4-dioxano (200 ml) se reduce con hidrógeno en presencia de 5% de paladio en carbón (15 g) a 2.8 kg/cm2 (40 psi) de presión durante 4 h. La mezcla se agita a través de un lecho de Celite. El filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9.5 g, 95%).

Método B: A virutas de magnesio (6.6 g, 0.277 moles) en metanol (150 ml) se agrega una solución de [4- [ [2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-5-il]metilen] fenoxi] acetato (5 g, 16.3 mmoles) en metanol (50 ml) y se agita durante 12 h, manteniendo la temperatura por debajo de 50°C, cuando la reacción se inicia, como se evidencia por la producción de hidrógeno y generación de gas. La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo (150 ml) , se neutraliza con ácido clorhídrico acuoso al 10% y la solución se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (150 ml) salmuera (100 ml) y se secan (MgS04) , y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice en 2% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (2.3 g, 46%) p.f. 107°C. XH RMN (CDC13) : 8.5 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 7.20 (d, J = 8.50 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.50 Hz, 2H) , 4.65 (S, 2H) , 4.53 (dd, J = 9.39, 3.74 Hz, ÍH) , 4.32 (c, J = 7.20 Hz, 2H) , 3.50 (dd, J = 14.12, 3.74 Hz, 1H) , 3.14 (dd, J = 14.12, 9.39 Hz, ÍH) , 1.34 (t, J = 7.17 Hz, 3H) .

Preparación 38 Ácido [4- [ [2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-5-il]metoxifenoxi] acético: A una solución agitada de [4- [ [2,4-dioxo-l,3-tiazolidin-5-il] metil] fenoxi] acetato de etilo (110 g, 0.36 mol) en metanol (0.65 1) se agrega una solución de Na2C03 (200 g, 1.88 moles) en agua (0.65 1) y se agita durante 5 h de 25 a 30 °C. Después de completar la reacción, se separa el metanol bajo presión reducida; se agrega agua al residuo y se acidifica con ácido clorhídrico. El sólico blanco precipitado se filtra y se seca para proporcionar el compuesto del título (80 g, 80%) , p.f. : 181 - 183°C. XH RMN (DMS0-d6) : d 12.40 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 8.60 (s amplio, 1H, D20 intercambiable), 7.16 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 6.50 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 4.87 (dd, J = 9.14, 4.20 Hz, ÍH) , 4.65 (s, 2H) , 3.32 (dd, J = 14.12, 4.20 Hz, ÍH) , 3.05 (dd, J = 14.12, 9.14 Hz, ÍH) .

Preparación 39 - [ [4- [N- [metilbenzamida-2-il] aminocarbonil]metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Método A A una solución agitada de ácido [4- [ [2, 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il] metil] fenoxi] acético (1.9 g, 6.75 mmoles) en diclorometano (15 ml) se agrega trietilamina (1.876 ml, 1.36 g, 13.48 mmoles) seguido por cloruro de pivaloilo (0.913 ml, 899 mg, 5.46 mmoles) a 0°C y se agita adicionalmente durante 1 h a 0°C. La mezcla de reacción se agrega a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (920 mg, 6.13 mmoles) en ácido acético (10 ml) y xileno (10 ml) y la mezcla de reacción se agita durante 30 min a 25 °C. Los solventes se remueven bajo presión reducida y el producto se purifica para proporcionar el compuesto del título (2.51 g, 91%) p.f. = 201-203°C.

Método B: A una solución agitada de ácido [4- [ [2, 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il] metil] fenoxi] acético (1.9 g, 6.75 mmoles) en xileno (15 ml) se agrega cloruro de tionilo (2.46 ml, 4.02 g, 33.75 mmoles) y se somete a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se remueve el exceso de cloruro de tionilo bajo presión reducida. Se agrega el residuo a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (920 mg, 6.13 mmoles) en ácido acético (10 ml) y xileno (10 ml) y se agita durante 1 h a 25 °C. Los solventes se eliminan bajo presión reducida y el producto se purifica para proporcionar el compuesto del título (2.4 g, 86%).

XH RMN (CDCI3, 200 MHz): 6 12.21 (s, ÍH, D20 intercambiable), 11.7 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 8.63 (d, J = 8.30 Hz, ÍH) , 7.96 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 7.65 (d, J = 7.80 Hz, ÍH) , 7.47 (t, J = 7.80 Hz, ÍH) , 7.30 -6.96 (m, 5H) , 4.60 (s, 2H) , 4.48 (dd, J = 9.6, 3.70 Hz, ÍH) , 3.45 (dd, J = 13.70, 3.70 Hz, 1H) , 3.05 (dd, J = 13.70, 9.60 Hz, ÍH) , 2.94 (d, J = 3.74 Hz, 3H) .

Ejemplo 1: - [4- [2- [4-metil-2-propil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Una mezcla de 4- [2- [4-metil-2-propil-6-oxo-l, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] enzaldehido (10 g, 24.5 mmoles) (obtenido de la preparación 1), tiazolidin-2, 4-diona (3.5 g, 30 mmoles), ácido benzoico (388 mg, 3.18 mmoles) y piperidina (352 µl, 303 mg, 3.68 mmoles) en tolueno (50 ml) se somete a reflujo durante 1 h con remoción continua de agua. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el compuesto cristalino resultante se filtra y se lava con agua temperatura y se seca para proporcionar el compuesto del título (12.3 g, 99%), p.f. 240-242°C. XH RMN (DMSO-d6) : d 12.40 (s amplio, IH, D20 intercambiable), 7.75 (s, IH) , 7.54 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.15 (s, ÍH) , 4.45 - 4.15 (m, 4H) , 2.91 (t, J = 7.65 Hz, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.90 - 1.65 ( , 2H) , 1.06 (t, J = 7.65 Hz, 3H) .

Ejemplo 2: - [4- [2- [2, 4-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del titulo (0.98 g, 95%) a partir de 4- [2- [2, 4-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehido (0.8 g, 2.8 mmoles) (obtenido de la preparación 2), y tiazolidin-2, 4-diona (0.344 g, 2.8 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 235°C. XH RMN (CDCI3) : 6 8.50 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 7.80 (s, ÍH) , 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 6.98(d, J= 8.40 Hz, 2H) , 6.21 (s, 1H),4.52 - 4.30 ( , 4H) , 2.70 (s, 3H) , 2.25 (s,3H) .

Ejemplo 3: - [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (2.13 g, 92%) a partir de 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] enzaldehido (1.7 g, 5.94 mmoles) (obtenido de la preparación 3), y tiazolidin-2, 4-diona (0.695 g, 5.94 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 248-250°C.

XH RMN (CDCl3+DMSo-d6) : d 12.25 (s amplio, IH, D20 intercambiable), 7.78 (s, ÍH) , 7.40 (d, J = 7.40 Hz, 2H) , 7.0 (d,J = 7.40 Hz, 2H) , 6.20 (s, ÍH) , 4.48 - 4.24 (m.4H), 3.0 (c, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 6.4 Hz, 3H) .

Ejemplo 4: - [4- [2- [2-butil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (1.2 g, 83%) a partir de 4- [2- [2-butil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] enzaldehido (1.1 g, 3.5 mmoles) (obtenido de la preparación 4), y tiazolidin-2, 4-diona (410 mg, 3.5 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 209°C. XH RMN (CDC13) : d 7.80(s, IH) , 7.40 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 6.21(8, IH) , 4.55 - 4.22 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.47 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.85 - 1.60 (m, 2H) , 1.60 - 1.40 (m, 2H) , 0.99 (t, J = 7.10 Hz, 3H) .

Ejemplo 5: - [4- [2- [2-bencil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del t tulo (1.70 g, 66%) a partir de 4- [2- [2-bencil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] enzaldehido (2.0 g, 5.74 mmoles) (obtenido de la preparación 5), y tiazolidin-2, 4-diona (0.74 g, 6.4 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 223°C. ? RMN (CDCl3+DMS?-d6) : 6 7.74 (s, ÍH) , 7.44 (d, J = 8.71 Hz, 2H) , 7.40 - 7.10 ( , 5H) , 6.95 (d, J = 8.71 Hz, 2H) , 6.26 (s, IH) , 4.38 (s, 2H) , 4.35 - 4.10 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) .

Ejemplo 6: - [4- [2- [2, 5-dietil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (881 mg, 92%) a partir de 4- [2- [2, 5-dietil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-piri idinil] etoxi] benzaldehido (730 mg, 2.32 mmoles) (obtenido de la preparación 6), y tiazolidin-2, 4-diona (451 mg, 2.55 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 252-254°C. XB. RMN (CDCl3+DMSO-d6) : d 12.08 (s amplio, 1HL D20 intercambiable), 7.69 (s, IH) , 7.44 (d, J = 8.58 Hz 2H) , 6.97 (d, J = 8.58 Hz, 2H) , 4.50 - 4.20 (n, 4H) , 2.93 (c, J = 7.43 Hz, 2H) , 2.50 (c, J = 7.43 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.33 (t, J = 7.43 Hz, 3H) , 1.07 (t, J = 7.43 Hz, 3H) .

Ejemplo 7: - [4- [2- [2-etil-4-fenil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (2.2 g, 88%) a partir de 4- [2- [2-etil-4-fenil-6-oxo-l/ 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehido (2.09 g, 6.0 mmoles) (obtenido de la preparación 7), y tiazolidin-2, 4-diona (0.702 g, 6.0 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 234°C. XH RMN (DMSO-d6) : d 12.58 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 8.22 - 8.05 (m, 2H) , 7.74 (s, ÍH) , 7.66 - 7.38 (m, 5H) , 7.11 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 6..92 (s, IH) , 4.48 - 4.20 (m, 4H) , 3.06 (c, J = 7.06 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.06 Hz, 3H) .

Ejemplo 8: - [4- [2- [4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (1.91 g, 84%) a partir de 4- [2- [4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] -benzaldehido (1.7 g, 5.78 mmoles) (obtenido de la preparación 9), y tiazolidin-2, 4-diona (678 g, 5.78 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 242-244°C. XH RMN (CDCl3+DMS0-d6) : d 12.56 (s amplio, IH, D20 intercambiable), 8.42 (s, IH) , 8.18 (d, J = 7.89 Hz, IH) , 7.84 (t, J = 7.47 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.72 - 7.50 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 4.40 (s, 4H) .

Ejemplo 9: - [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (4.28 g, 93%) a partir de 4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil]etoxi]benzaldehido (3.4 g, 11.04 mmoles) (obtenido de la preparación 10), y tiazolidin-2, 4-diona (1.6 g, 13.8 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 278°C. XH RMN (DMSO-d6) : d 12.58 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, IH) , 7.89 - 7.44 (m, 6H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.58 - 4.42 (m, 2H) , 4.42 - 4.25 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) .

Ejemplo 10 - [4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (0.42 g, 92%) a partir de 4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-guinazolinil] etoxi] benzaldehido (0.35 g, 1.08 mmoles) (obtenido de la preparación 11), y tiazolidin-2, 4_-diona (0.16 g, 1.4 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 257°C. XH RMN (DMS0-d6) 12.58 (bs. ÍH, D,0 intercambiable), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.82 - 7.44 (m, 6H) , 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 2H) , 4.40 - 4.30 ( , 2H) , 3.08 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

Ejepplo 11: - [4- [2- [8-aza-2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (0.25 g, 68%) a partir de 4- [2- [8-aza-2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] benzaldehido (0.28 g, 0.9 mmoles) (obtenido de la preparación 12), y tiazolidin-2, 4-diona (0.106 g, 0.9 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 276°C.

XH RMN (CDCl3+DMSO-d6) : d 9.00 - 8.90 (m, ÍH) , 8.51 (d, J = 7.30 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) , 7.51 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.55 - 7.45 (m, 1H) , 7.05 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 4.60 - 4.50 ( , 2H) , 4.50 - 4.38 (m, 2H) , 2.85(s, 3H) .

Ejemplo 12 - [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil]metoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del titulo (11.10 g, 96%) a partir de 4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] benzaldehido (9.0 g, 30.61 mmoles) (obtenido de la preparación 13), y tiazolidin-2, 4-diona (3.6 g, 30.61 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 280°C. XH RMN (CDCl3+DMSO-d6) : d 12.38 (s amplio, 1H, D20 intercambiable), 8.19 (d, J = 7.47 Hz, ÍH) , 7.82 - 7.60 (m, 2H), 7.72 (s, ÍH) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 - 7.48 (m, ÍH), 7.23 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) .

Ejemplo 13 - [4- [ [3-etil-4-oxo-3, 4~dihidro-3-quinazolinil]metoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene e compuesto e t ti o (3.3 g, 83%) a partir de 4- [ [3-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] metoxi] benzaldehido (3.0 g, 9.74 mmoles) (obtenido de la preparación 14), y tiazolidin-2, 4-diona (1.14 g, 9.74 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 260-261°C. *H RMN (CDCl3+DMSO-d6) : d 12.58 (s amplio, 1H, D20 intercambiable), 8.18 (d, J = 7.88 Hz, ÍH) , 7.92 - 7.74 (m, ÍH) , 7.78 (s, 1H) , 7.74 - 7.54 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.29 (d. J = 8.72 Hz, 2H) , 5.40 (s, 2H) , 4.14 (c, J = 6.84 Hz, 2H) , 1.34 (t, J = 6.84 Hz,3H) .

Ejepplo 14: - [4- [ [l-metil-4-oxo-l, 4-dihidro-3-quinazolinil] metoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona; Se obtiene el compuesto del título (310 mg, 79%) a partir de 4- [ [l-metil-4-oxo-l, 4-dihidro-3-quinazolinil]metoxi]benzaldehido (294 mg, 1.0 mmoles) (obtenido de la preparación 15), y tiazolidin-2, 4-diona (117 mg, 1.0 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1. XH RMN (DMS0-d6) : d 8.09 (d, J = 7.88 Hz, IH) , 8.00 - 7.04 (m, 4H) , 7.58 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.24 (d, 1 = 8.72 Hz. 2H), 5.41 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) .

Ejepplo 15: - [3-metoxi-4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (235 mg, 90%) a partir de 3-metoxi-4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] metoxi] benzaldehido (200 mg, 0.62 mmoles) (obtenido de la preparación 16), y tiazolidin-2, 4-diona (79 mg, 0.68 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 244 - 246°C XH RMN (DMSO-d6+CDCl3) : d 12.25 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable) 8.02 (d, J = 7.20 Hz, IH) , 7.82 - 7.60 (m, 2H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.51 (t, J = 7.20 Hz, IH) , 7.38 - 7.03 (m, 3H) , 5.52 (s, 2H) , 3.91 (s. 3H) , 3.68 (s, 3H) .

Ejepplo 16 - [4- [2- [4-acetilamido-2-oxo-l, 2-dihidro-3-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (1.8 g, 81%) a partir de 4- [2- [4-acetilamido-2-oxo-l, 4-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehido (1.7 g, 5.65 mmoles) (obtenido de la preparación 8), y tiazolidin-2, 4-diona (0.661 g, 5.65 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 274°C XH RMN (CDCl3+DMS0-d6) : d 12. S6 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 10.85 (s, ÍH D20 intercambiable), 8.11 (d, J = 7.2 Hz IH) , 7.74 (s, IH) , 7.55 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 7.20 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 4.40 - 4.05 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H) .

Ejemplo 17 - [4- [2- [4-metil-2-propil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -tiazolidin-2, 4-diona; Una solución de 5- [4- [2- [4-metil-2-propil-6-oxo-l, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] tiazolidin-2, 4-diona (5.0 g, 12.46 mmoles) obtenido del ejemplo 1 en 1,4-dioxan (75 ml) se reduce con hidrógeno en presencia de 10% paladio en carbón (12.0 g) a 4.2 kg/cm2 (60 psi) de presión durante 40 h. La mezcla se filtra a través de un lecho de Celite. El filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida, se purifica por cromatografía de columna (2:1 de EtOAc/éter de petróleo como eluyente) seguido por cristalización (CH2C12) para proporcionar el compuesto del título (4.6 g, 92%), p.f. 144-146°C XH RMN (CDC13) : d 8.25 (s amplio,_ 1H~ D20 intercambiable) 7.12 (d, J = 8.48 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 7.48 Hz, 2H) , 6.21 (s, ÍH) , 4.47 (dd, J = 9.36, 4.06 Hz, ÍH) , 4.41 (t, J = 4.47 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 4.47 Hz, 2H) , 3.41 (d, J = 14.11, 4.06 Hz, ÍH) , 3.10 (dd, J = 14.11, 9.36 Hz, ÍH) , 2.92 (t, J = 7.63 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.90 - 1.60 (m, 2H) , 1.05 (t, J = 7.65 Hz, 3H) .

Ejepplo 18 - [4- [2- [2, 4-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (850 mg, 85%) a partir de 4- [4- [2- [2, 4-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenil]metilen] tiazolidin-2, 4-diona (1.0 g) (obtenido del ejemplo 2), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, p.f. 170°C tH RMN (CDC13) : d 8.15 (s amplio, 1H, D20 intercambiable), 7.14 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.30, 2H) , 6.21 (s, ÍH) , 4.50 (dd, J = 9.13, 3.73 Hz, 1H) , 4.48 -4.20 (m, 4H) , 3.41 (dd, J = 14.12, 3.73 Hz, ÍH) , 3.13 (dd, J = 14.12, 9.13 Hz, 1H) , 2.70 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) .

Ejemplo 19 - [4- [2- [2-etil-4-etil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -tiazolidin-2, 4-diona: Método A Se obtiene el compuesto del título (820 mg, 82%) a partir de 5- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona (1.0 g, 2.6 mmoles) (obtenido del ejemplo 3), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17.

Método B A una solución agitada de 5- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -2-iminotiazolidin-4-ona (1.93 g, 5.0 mmoles) (obtenido de la preparación 26) en etanol (15 ml) se agrega HCl 2N (10 ml) y se smete a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se remueve etanol bajo presión reducida. La capa acuosa se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto del título (1.63 g, 84%), el cual cristaliza a partir de CH2Cl2-éter de petróleo, p.f. 148 °C. El compuesto del título después de cristalización a partir de MeOH proporciona otro polimorfo, p.f. 155°C. ?E RMN (CDC13) d 8.65 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 7.12 (d, J = 8.51 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 8.51 Hz, 2H) , 6.21 (s, 1H) , 4.48 (dd, J = 9.27, 3.83 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 4.57 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 4.57 Hz, 2H) , 3.41 (dd, J = 14.11, 3.83 Hz, ÍH) , 3.11 (dd, J = 14.11, 9.27 Hz, ÍH) , 2.99 (c, J = 7.47 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.34 (t, J = 7.47 Hz, 3H) .

Ejemplo 20 - [4- [2- [2-butil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (780 mg, 78%) a partir de 5- [4- [2- [2-butil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-piri idinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona (1.0 g) (obtenido del ejemplo 4), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, p.f. 150-152°C. LR RMN (CDC13) : d 9.53 (s amplio, IH, D20 intercambiable), 7.13 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 6.22 (s, ÍH) , 4.45 (dd, J = 9.22, 3.83 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 4.57 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 4.57 Hz, 2H) , 3.42 (dd, J = 14.12, Hz, 3.83 Hz, ÍH) , 3.09 (dd, J = 14.12, 9.22 Hz, 1H) , 2.95 (t, J = 7.47 Hz 2H) , 2.24 (s. 3H) , 1.85 - 1.65 (m. 2H) , 1.58 - 1.32 (m, 2H) , 0.98 (t, 1 = 7.38 Hz, 3H) .

Ejemplo 21 - [4- [2- [2-etil-4-fenil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (300 mg, 50%) a partir de 5- [4- [2- [2-etil-4-fenil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenil]metilen] tiazolidin-2, 4-diona (600 mg, 1.38 mmoles) (obtenido del ejemplo 7), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17, p.f. 178°C. LE RMN (CDC13) : d 8.20 - 7.95 (m, 2H) , 7.55 - 7.35 (m, 3H) , 7.12 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.30 Hz, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 4.60 - 4.40 (m, 3H) , 4.40 - 4.20 (m, 2H) , 3.41 (dd, J = 14.1, 3.65 Hz, ÍH) , 3.09 (dd y c superpuesto, 3H) , 1.46 (t, J = 7.30 Hz, 3H) .

Ejepplo 22 - [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Método A Se obtiene el compuesto del titulo (150 mg, 75%) a partir de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona (1.0 g) (obtenido del ejemplo 12), por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17.

Método B A una solución agitada de ácido [4- [ [2, 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il]metil] fenoxi] acético (1.9 g, 6.75 mmoles) (obtenido de la preparación 38) en diclorometano (15 ml) se agrega trieatilamina (1.876 ml, 1.36 g, 13.48 mmoles) seguido por cloruro de pivaloilo (0.913 ml, 889 mg, 5.46 mmoles) a 0°C y se continúa agitando durante 1 h a 0°C. La mezcla de reacción anterior se agrega a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (920 mg, 6.13 mmoles) en ácido acético (20 ml) y se somete a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura y se remueve ácido acético bajo presión reducida. Al residuo se agrega agua (50 ml) y se extrae con CHC13 (3 x 25 ml) . Los extractos combinados de CHC13 se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto del título (2.16 g, 81%), p.f. 190°C Método C: A una solución agitada de ácido [4- [ [2, 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il]metil] fenoxi] acético (33 g, 0.117 mmoles) en diclorometano (300 ml) se agrega trietilamina (35.4 ml, 0.254 moles) seguido de cloruro de pivaloilo (17.3 ml, 0.127 moles) a 0°C y se agita durante 1 h a 0°C. La mezcla de reacción se agrega a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (16 g, 0.106 moles) en una mezcla de ácido acético (300 ml) y xileno (300 ml) y se somete a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y los solventes _se separan bajo presión reducida. El producto se purifica para proporcionar el compuesto del título (35.5 g, 85%).

Método D: A una solución agitada de ácido [4- [ [2, 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il]metil] fenoxi] acético (1.9 g, 6.75 mmoles) en diclorometano (15 ml) se agrega trietilamina (1.876 ml, 1.36 g, 13.48 mmoles) seguido por cloruro de pivaloilo (0.913 ml, 899 mg, 5.46 mmoles) a 0°C y se continúa agitando durante 1 h a 0°C. La mezcla de reacción anterior se agrega a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (920 mg, 6.13 mmoles) en xileno (20 ml) que contiene pTsOH.H20 (646 mg, 3.4 mmoles) y se somete a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se separa el xileno bajo presión reducida. Al residuo se agrega agua (50 ml) y se extrae con CHC13 (3 x 25 ml) . Los extractos combinados de CHC13 se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto del título (1.79 g, 58%) .

Método E: A una solución agitada de ácido [4- [ [2, 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il]metil] fenoxi] acético (1.0 g, 3.56 mmoles) en xileno (10 ml) se agrega cloruro de tionilo (1.6 ml, 2.12 g, 17.8 mmoles) y se somete a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a 25°C y se remueve el exceso de cloruro de tionilo y posteriormente se agrega a una solución de 2-amino-N-metilbenzamida (534 mg, 3.56 mmoles) en una mezcla de ácido acético (10 ml) y xileno (5 ml) y se somete a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y los solventes se remueven bajo presión reducida. Al residuo se agrega agua (20 ml) y se extrae con CHC13 (3 x 25 ml) . Los extractos combinados de CHC13 se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concetra para proporcionar el compuesto del título (750 mg, 54%) .

Método F • Se calienta a 180°C durante 8 h 5-[[4-[N-metilbenzamida-2-il] aminocarbonil] metoxi] fenilmetil] -tiazolidinil-2, 4-diona (1.0 g) (obtenido en la preparación 39) . La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentra.

Método G Se prepara el compuesto del título (345 mg, 34%) a partir de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona (1.0 g) (oobtenido del ejemplo 12) por un procedimiento similar al descrito en la preparación 37, método B.

Polimorfos : Polimorfo I: El compuesto 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (10 g) obtenido de cualquiera de los métodos anteriores se disuelve en dioxano (200 ml) por calentamiento hasta 60°C. La solución se concentra a 30-50 ml a lo cual se agrega metanol y se agita durante 15 - 30 min. El sólido blanco que se separa por precipitación se filtra y se seca para proporcionar el polimorfo I, el cual tiene un DSC endotérmico a 198°C. Polimorfo II: El compuesto 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (10 g) obtenido de cualquiera de los métodos, se disuelve en acetona (300 ml) . La solución se concentra a 30-50 ml y se agrega metanol. Después de agitar durante 15-30 min, el sólido blanco precipitado se filtra y se seca para proporcionar el polimorfo II, el cual tiene un DSC endotérmico a 180°C. *H RMN (CDC13) : d 8.70 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 8.31 (d, J = 7.89 Hz. IH) , 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.45 (m, ÍH) , 7.19 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 4.50 (dd, J = 9.22, 3.90 Hz, ÍH), 3.75 (s, 3H), 3.45 (dd, J= 14.11, 3.90 Hz, ÍH) , 3.13 (dd, J = 14.11, 9.22 Hz, ÍH) .

Ejepplo 23 - [4- [ [3-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Método A .Se obtiene el compuesto del título (1.186 g, 58%) a partir de 5- [4- [ [3-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona (2.035 g, 5.0 mmoles) (obtenido del ejemplo 13) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17.

Método B Se obtiene el compuesto del título (278 mg, 68%) a partir del ácido 4- [ [2, 4-2, 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il]metil] -fenoxi] acético (281 mg, 1.0 mmoles) (obtenido de la preparación 38) y 2-amino-N-metilbenzamida (164 mg, 1.0 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22 en el método B, p.f. = 218°C. lE RMN (CDC13) : d 9.20 (s amplio, ÍH D20 intercambiable) 8.30 (d, J= 7.84 Hz, 1H) , 7.84 - 7.64 (m, 2H) , 7.60 - 7.48 (m, 1H) , 7.19 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 4.51 (dd. J = 9.30, 3.95 Hz, ÍH) , 3.94 (c, J = 6.92 Hz, 2H) , 3.42 (dd, J = 14.12, 3.95 Hz, ÍH) , 3.11 (dd, J = 14.2, 9.30 Hz, 1H) , 1.35 (t, J = 6.92 Hz, 3H) .

Ejemplo 24 - [4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (173 mg, 82%) a partir de 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] -2-iminotiazolidin-4-ona (211 mg, 0.5 mmoles) (obtenido de la preparación 27) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 19 (método B) , p.f. 178-180°C. XH RMN (CDC13) : d 8.24 (d, J = 7.88 Hz, ÍH) , 7.80 - 7.60 (m, 2H) , 7.43 (t, J = 7.56 Hz, IH) , 7.10 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 4.54 (t, J = 5.03 Hz 2H) , 4.46 (dd, J = 9.22, 3.83 Hz, ÍH) , 4.32 (t, J = 5.03 Hz, 2H) , 3.40 (dd, J = 14.35, 3.83 Hz, 1H) , 3.20 - 2.90 (m, 3H) , 1 43 (t, J = 7.48 Hz, 3H) .

Ejemplo 25 - [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -1, 2, 4-oxadiazolidin-3, 5-diona: Método A A una solución agitada de N- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] bencil] -N-hidroxiurea (346 mg, 1.0 mmol) (obtenido de la preparación 19) en agua (2 ml) se agrega NaOH 1N (3 ml) seguido por cloroformiato de etilo (191 µl, 217 mg, 2.0 mmoles) y se agita durante 1 h a 30°C. La mezcla de reacción se diluye con agua, se acidifica a pH 3.0 y se extrae con EtOAc (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto del título (283 mg, 76%) .

Método B una solución fría (-5°C) de 4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] encilhidroxilamina (304 mg, 1.0 mmol) (obtenido de la preparación 18) en THF anhidro (4.0 ml) se agrega N- (clorocarbonil) isocianato (88 µl, 116 mg, 1.1 mmoles) a gotas. La mezcla se agita durante 30 min y se vierte en HCl 2N seguido por extracción con EtOAc (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto del título (264 mg, 71%) .

XH RMN (CDCl3+DMS0-ds) : d 12.40 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 7.25 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.15 (s, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.40 - 4.25 (m, 2H) , 4.25 - 4.12 (m, 2H) , 2.91 (c, J = 7.56 Hz, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.20 (t, J = 7.56 Hz, 3H) .

Ejemplo 26 - [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] oxazolidin-2, 4-diona : Auna solución agitada de 5- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-1, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] -2-tio-l, 3-oxazolidin-4-ona (100 mg, 0.259 mmoles) (obtenido de la preparación 30) en DMF seca (2 ml) se agrega ácido 3-cloroperbenzoico (179 mg, 0.68 mmoles, 65%) a 0°C y se agita durante 30 minutos a 0°C hasta 10°C y después a 30°C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (10 ml) , se lava con agua (5 ml) y después con salmuera (5 ml) ; se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título (72 mg, 75%) . ?E RMN (CDCl3+DMS0-d6) : d 7.68 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.61 (s, ÍH) , 6.16 (s, ÍH) , 4.50 -4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.00 (m, 2H) , 3.12 (c, J = 7.47 Hz . 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.35 (t. J = 7.47 Hz, 3H) .

Ejepplo 27 - [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] oxazolidin-2, 4-diona: Método A: Una solución de 5- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] oxazolidin-2, 4-diona (10 mg) (obtenida del ejemplo 26) en 1,4-dioxano (10 ml) se reduce con hidrógeno en presencia de 10% de paladio en carbón (20 mg) a 3.5 kg/cm2 (50 psi) durante 24 h. La mezcla se filtra a través de un lecho Celite. El filtrado se evapora a sequedad bajo presón reducida, se purifica por cromatografía de columna (2:1 de EtAOc/éter de petróleo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 90%) .

Método B: Una solución de 3- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] fenil] -2-hidroxipropanoato de etilo (93 mg, 0.25 inmoles) (obtenido de la preparación 29), urea (30 mg, 0.5 mmoles) y metóxido de sodio (22 mg, 0.4 mmoles) en una mezcla de metanol (0.5 ml) y etanol (2.0 ml) se agita durante 2 h a 30°C, seguido por reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se adifica con HCl 2N a pH 4 y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (5 ml) , salmuera (5 ml), se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 38%) . XH RMN (CDCl3+DMS0-d6) : d 7.14 (d, J = 8.51 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.17 (s, ÍH) , 4.95 (t, J = 4.82 Hz, 1H) , 4.42 (t, J = 4.94 Hz, 2H) , 4.24 (t, J = 4.94 Hz 2H) , 3.38 - 3.00 (m, 2H) , 3.00 (c, J = 7.42 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.34 (t, J = 7.42 Hz, 3H) .

Ejepplo 28 Sal de sodio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: A una suspensión agitada de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (21.0 g, 53.2 mmoles) (obtenida del ejemplo 22) en metanbol (200 ml) se agrega una solución de metóxido de sodio (11.45 g, 212 mmoles) en metanol (25 ml) a gotas, a 30°C. Durante este período, la suspensión se disuelve lentamente por completo y se separa por precipitación en un sólido blanco el cual se agita adicionalmente durante 1 h. El sólido se filtra y se lava con metanol (20 ml) , y se seca para proporcionar el compuesto del título (20.6 g, 93%), p.f. 235°C XH RMN (DMSO-dg) : d 8.16 (d, J = 7.47 Hz, ÍH) , 7.84 (t, J = 7.47 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 7.47 Hz, ÍH) , 7.56 (t, J = 7.47 Hz, ÍH) , 7.15 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.09 (dd, J = 10.34, 3.36 Hz, ÍH) , 3.61 (s, 3H) , 3.30 (dd, J = 13.82, 3.36 Hz, 1H) , 2.62 (dd, J = 13.82, 10.34 Hz, ÍH) .

Polimorfos : Se llevaron a cabo reacciones en una variedad de solventes utilizando diferentes equivalentes de base y diferentes cantidades de solventes. Se observaron diferentes polimorfos en base en las condiciones utilizadas, los cuales se muestran en la siguiente tabla: Ejepplo 29 - [4- [2- [2,5, 6-trimetil-4-oxo-3, 4-dihidro-tieno- [2, 3-d] pirimidin-3-il] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (550 mg, 85%) a partir de 4- [2- [2, 5, 6-trimetil-4-oxo-tieno-3-pirimidinil] -etoxi] benzaldehido (500 mg, 1.46 mmoles) (obtenido de la preparación 31) y tiazolidin-2, 4-diona (257 mg, 2.2 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. 280°C. aH RMN (DMS0-d6) : d 12.52 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 7.71 (s, ÍH) , 7.52 (d, J = 8.39 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.39 Hz, 2H) , 4.50 - 4.20 (m, 4H) , 2.66 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .

Ejepplo 30 Sal de sodio de 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (385 mg, 90%) a partir de 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona (obtenido del ejemplo 9) (407 mg, 1.0 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. p.f.: 280°C (descomposición) .

XH RMN (DMS0-d6 + CDCl3) : 5 8.12 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.78 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.S8 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.46 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.25 (s, ÍH) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 - 4.40 ( , 2H) . 4.40 - 4.25 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) .

Ejepplo 31 Sal de sodio de 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (405 mg, 91%) a partir de 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona (obtenido del ejemplo 10) (421 mg, 1.0 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. p.f.: 250°C (descomposición) .

*H RMN (DMS0-d6 + CDC13) : 8 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.6S (s, ÍH) , 7.60 - 7.45 (m, 4H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.60 - 4.45 ( , 2H) , 4.45 - 4.32 ( , 2H) , 3.10 (c, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .

Ejepplo 32 Sal de sodio de 5- [4- [2- [4-metil-2-propil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (460 mg, 88.5%) a partir de 5- [4- [2- [4-metil-2-propil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (obtenido del ejemplo 17) (560 mg, 1.21 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28, p.f.: 230°C. "-H RMN (DMSO-d6) : d 7.09 (d, J = 8.53 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 8.53 Hz, 2H) , 6.15 (s, ÍH) , 4.38 - 4.25 (m, 2H) , 4.25 - 4.10 ( , 2H) , 4.06 (dd, J = 10.47, 3.42 Hz, ÍH) , 3.28 (dd, J = 13.69, 10.47 Hz, 1H) , 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.62 (dd, J = 13.69, 3.42 Hz, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 1.71 (c, J = 7.47 Hz, 2H) , 0.96 (t, J = 7.47 Hz, 3H) .

Ejepplo 33 Sal de sodio de 5- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (0.6 g, 94.6%) a partir de 5- [4- [2- [2-etil-4-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (0.6 g, 1.55 mmoles) (obtenido del ejemplo 19) por un procedimiento similar al descrito en el ejempo 28, p.f.: 258-260°C. XH RMN (DMS0-d6) : d 7.10 (d, J = 7.53 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 7.53 Hz, 2H) , 6.16 (s, ÍH) , 4.32 (t, J = 5.26 Hz, 2H) , 4.16 (t, J = 5.26 Hz, 2H) , 4.10 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, ÍH) , 3.4 - 3.25 (dd, J = 13.6. 9.62 Hz, 1H) , 2.91 (c, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.59 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, ÍH) , 2.66 (s, 3H) , 1.25- (t. J = 7.3 Hz, 3H) .

Ejepplo 34 - [4- [2- [2-etil-4-trifluorometil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (550 mg) a partir de 4-[2-[2-etil-4-trifluorometil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] benzaldehido (700 mg, 2.05 mmoles) (obtenido de la preparación 36) y tiazolidin-2, 4-diona (240 mg, 2.05 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, p.f. : > 250°C.

? RMN (CDCl3+DMS0-d6) : d 7.70 (s, ÍH) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.69 (s, ÍH) , 4.50 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.11 (c, J = 7.2 Hz 2H) , 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

Ejemplo 35 - [4- [2- [2-etil-4-trifluorometil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (0.3 g, 66%) a partir de 5- [4- [2- [2-etil-4-trifluorometil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (0.45 g, 1.025 mmoles) obtenido del ejemplo 34, por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 17. p.f.: 135°C. ?E RMN (DMS0-d6) : d 7.11 (d, J = 8.53 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.53 Hz, 2H) , 6.70 (s, ÍH) , 4.52 - 4.38 (m, ÍH) , 4.46 (t, J = 4.68 Hz, 2H) , 4.28 (t, J = 4.68 Hz, 2H) , 3 4 (dd, J = 14.21, 3.83 Hz, ÍH) , 3.20 - 2.98 (m, 3H) , 1.38 (t, J = 7.33 Hz, 3H) .

Ejepplo 36 - [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (1.6 g, 89%) a partir de 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] -2-iminotiazolidin-4-ona (1.8 g, 4.4 mmoles) (obtenido de la preparación 35) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 19 (método B) , 242-244°C. XH RMN (DMSO-d6) : d 11.98 (s amplio, ÍH, D20 intercambiable), 8.11 (d, J = 7.50 Hz, 1H) , 7.80 (t, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.50 Hz, ÍH) , 7.48 (t, J = 7.50 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 4.85 (dd, J = 9.03, 4.20 Hz, ÍH), 4.45 (t, J = 5.14 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 5.14 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 14.12, 4.20 Hz, ÍH) , 3.04 (dd, J = 14. 12, 9.03 Hz, ÍH) , 2.71 (s, 3H) .

Ejepplo 37 Sal de sodio de 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (348 mg, 81%) a partir de 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (409 g, 1 mmol) (obtenido del ejemplo 36) por un procediento similar al del descrito en el ejemplo 28. p.f.: 317°C. XH RMN (DMSO-dg) : d 8.11 (d, J = 7.88 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 7.05 Hz, ÍH) , 7.59 (d, J = 7.88 Hz, ÍH) , 7.48 (t, J = 7.05 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.40 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 5.40 Hz, 2H) , 4.06 (dd, J = 10.43, 3.42 Hz, ÍH) , 3.28 (dd, J = 13.8, 3.42 Hz, ÍH) , 2.62 (dd, J= 13.8, 10.43 Hz, ÍH) , 2.71 (s, 3H) .

Ejemplo 38 Sal de sodio de 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (700 mg, 68%) a partir de 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (978 mg, 2.3 mmoles) (obtenido del ejemplo 24) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. p.f.: 280°C. ?E RMN (DMS0-d6) d: 8.15 (d, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.82 (t, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.51 (t, J= 7.89 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 8.40 Hz, 2H) , 6.83 (d, J= 8.40 Hz, 2H) , 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 5.40 Hz, 2H) , 4.08 (dd, J = 10.39, 3.12 Hz, 1H) , 3.25 (dd, J 10.39, 3.12 Hz, ÍH) , 3.06 (c, J= 7..15 Hz, 2H) , 2.64 (dd, J 13.82, 10.39 Hz, ÍH) , 1.34 (t, J = 7.15 Hz, 3H) .

Ejepplo 39 - [4- [ [ 6, 7-dimetoxi-3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (1.0 g, 44%) a partir de ácido 4- [ [2, 4-dioxo-l, 3-tiazolidin-5-il]metil] fenoxi] acético (1.05 g, 5.0 mmoles) y 2-amino-N-metilbenzamida (1.5 g, 5.34 mmoles) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 22, método B; p.f.: 252°C. !HRMN (CDC13) : d 7.61 (s, ÍH) , 7.46 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 4.5 (dd, J = 10.20, 3.30 Hz, ÍH) , 4.0 (s, 6H) , 3.74 (s, 3H) , 3.45 (dd, J = 14.3, 3.30 Hz, 1H) , 3.16 (dd, J= 14.3, 10.20 Hz, 1H) .

Ejepplo 40 Sal de sodio de 5- [4- [ [6, 7-dimetoxi-3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (140 mg, 64%) a partir de 5- [4- [ [ (6, 7-dimetoxi-3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (210 mg, 0.46 mmoles) (obtenido del ejempo 39) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. p.f.: 275°C XH RMN (DMS0-d6) : d 7.46 (s, ÍH) , 7.16 (s, ÍH) , 7.14 (d, J = 7.50 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 7.50 Hz, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 4.20 (dd, J = 10.50, 3.50 Hz, ÍH) , 3.90 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 3.32 (dd, J = 13.70 Hz, 3.50 Hz, ÍH) , 2.67 (dd, J = 13.7, 10.0 Hz, ÍH) .

Ejepplo 41 Sal de sodio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: A una solución agitada de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (10.0 g, 25.3 mmoles) (obtenido del ejemplo 22) en metanol (100 ml) se agrega una solución de tBuOK (3.40 g, 30.3 mmoles) en metanol (50 ml) a gotas, a 30°C. Durante este período la suspensión se disuelve lentamente por completo y se separa por precipitación un sólido blanco, el cual se agita adicionalmente durante 1 h. El sólido se filtra y se lava con metanol (20 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del título (9.8 g, 90%) . p.f. : 302°C. XH RMN (DMSCO-d6) : 8 8.17 (d, J = 7.89 Hz, 1H) , 7.85 (t, J = 7.52 Hz, 1H) , 7.7 (d, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.58 (t, J = 7.52 Hz, ÍH) , 7.16 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.63 Hz, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 4.12 (dd, J= 10.47, 3.56 Hz, ÍH) , 3.62 (s, 3H), 3.32 (dd, J = 13.70, 3.56 Hz, ÍH) , 2.65 (dd, J = 13.70, 10.47 Hz, ÍH) .

Ejepplo 42 Sal de calcio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona: Una mezcla de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona (1.0 g, 2.53 mmoles) (obtenida del ejemplo 22) y Ca(0H)2 (94 mg, 1.27 inmoles) en metanol (40 ml) se sumerge en un baño de aceite precalentado a 100°C y se somete a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se remueve completamente a metanol bajo presión reducida a 40-50°C. El sólido espumoso resultante se tritura con éter. El compuesto cristalino blanco obtenido se filtra y se lava con éter (5-10 ml) y se seca para proporcionar el compuesto del título (1.025 g, 94%. p.f.: 225°C. *H RMN (DMS0-d6) : d 8.15 (d, J = 7.89 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.68 (d, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.56 (t, J = 7.89 Hz, ÍH), 7.16 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.35 Hz, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 4.23 (dd, J = 10.38, 3.23 Hz, ÍH) , 3.61 (s, 3H) , 3.33 (dd, J = 13.70, 3.23 Hz, ÍH) , 2.70 (dd, J = 13.7, 10.38 Hz, ÍH) .

Ejepplo 43 Sal de sodio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona: Se obtiene el compuesto del título (1.89 g, 90%) a partir de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona (2.0 g, 5.09 mmoles) (obtenido del ejemplo 12) por un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 28. p.f.: 299°C XH RMN (DMS0-d6) d: 8.18 (d, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.86 (t, J = 7.89 Hz, ÍH) , 7.69 (d, J = 7.89 Hz, 1H) , 7.59 (t, J = 7.89Hz, ÍH) , 7.52 (d, J= 8.72 Hz, 2H) , 7.28 (s, ÍH) , 7.21 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 3.64 (s, 3H) .

La mutación en colonias de animales de laboratorio y las diferentes sensibilidades a regímenes alimenticios han hecho posible el desarrollo de modelos animales con diabetes no dependientes de insulina asociada con obesidad y resistencia a insulina. Se han desarrollado modelos genéticos tales como ratones db/db y ob/ob (véase Diabetes (1982) 31(1): 1-6) y ratas fa/fa y zucker por los diversos laboratorios para comprender la patofisiología de la enfermedad y probar la eficacia de nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes (1983) 32: 830-838/ Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994) 46: 1-57). Se desarrollaron animales homocigotos, ratones C57 BL/KsJ-db/db por Jackson Laboratory, US, que son obesos, hiperglicémicos, hiperinsulinémicos y resistentes a insulina (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967), mientras que los heterocigotos son delgados y normoglicémicos . En el modelo db/db, el ratón progresivamente desarrolla insulinopenia con la edad, una característica normalmente observada en etapas posteriores de la diabetes tipo II humana cuando las concentraciones sanguíneas de azúcar no se controlan lo suficiente. El estado de páncreas y su curso varía de acuerdo con los modelos. Puesto que este modelo recuerda al de la diabetes millitus II, se probaron los compuestos de la presente invención en cuanto a sus actividades en azúcar sanguínea y disminució de triglicéridos . Los compuestos de la presente invención mostraron actividades de disminución de azúcar sanguínea y triglicéridos a través de una resistencia mejorada a insulina. Este se demostró por los siguientes experimentos in vivo . Se utilizaron en el experimento ratones macho C57BL/KsJ-db/db de 8-14 semanas de edad, que tiene un intervalo de peso corporal de 35 a 60 gramos, proporcionados por Jackson Laboratory US . Los ratones se proporcionaron con alimentación estándar (National Institute of Nutrition Hyderabad, India) y agua acidificada, ad libitum. Los animales que presentaban más de 300 mg/dl de azúcar sanguínea se utilizaron para la prueba. El número de animales de cada grupo fue de 4. Se midieron las concentraciones de azúcar y triglicéridos sanguíneos aleatoriamente al recoletar sangre (100 µl) a través del seno orbital, utilizando capilares heparinizados en tubos que contienen EDTA, los cuales se centrifugaron para obtener plasma. Se midieron las concentraciones de glucosa y triglicéridos plasmáticos espectro étricamente, y por los métodos de glucosa oxidasa de la enzima glicerol-3-P04 oxidasa/peroxidasa (Dr. Reddy* s Lab. Diagnostic División Kits, Hyderabad, India) . En el sexto, se recolectaron muestras de sangre una hora después de la administración de los compuestos de prueba/vehículo para determinar la actividad biológica. Los compuestos de prueba se suspendieron en 0.25% de carboximetilcelulosa y se administraron al grupo de prueba a una dosis de 10 mg a 100 ml/kg a través de administración oral diariamente durante 6 días. El grupo control recibió vehículos (dosis, 10 ml/kg) . Se utilizó como estándar troglitozona (100 mg/kg, dosis diarias) la cual mostró 28% de reducción en la concentración sanguínea de azúcar aleatoria en el sexto día. Las actividades de disminución de azúcar sanguínea y triglicéridos de los compuestos de prueba se calculó de acuerdo con la fórmula: Actividad de disminución de azúcar sanguínea/triglicéridos (%) = 1 - DT/DC x 100 TC/ZC ZC = Valor del grupo control el día cero DC = Valor del grupo tratado el día cero TC = Valor del grupo control en el día de prueba DT = Valor del grupo tratado en el día de prueba No se observaron efectos adversos en ningunos de los compuestos mencionados de la invención en la prueba anterior. Los compuestos de la presente invención también mostraron actividad de disminución de colesterol en los animales experimentales utilizados.

Los resultados experimentales a partir de los ratones db/db sugieren que los compuestos novedosos de la presente invención también poseen utilidad terapéutica como un profiláctico o tratamiento regular para obesidad, trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, hiperlipidemia y otras enfermedades; como se conoce a partir de la literaura en donde tales enfermedades están interrelacionadas entre sí. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES i. Un compuesto de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómerós, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde uno de X, Y o Z representa C=0 o C=S y el resto de X, Y y Z representan un grupo C= 0 C=C; R1, R2 y R3 son sustituyentes, ya sea sobre X, Y o Z o sobre un átomo de nitrógeno y pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio o ácido carboxílico y sus derivados, o ácido sulfónico y sus derivados, con la condición de que cuando R1, R2 o R3 están sobre un átomo de nitrógeno, no representan hidrógeno, halógeno, grupos nitro, carboxi o grupos de ácido sulfónico; o cualquiera dos de R1, R2 y R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos también pueden formar una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces los cuales pueden ser carbocíclicos o puede contener uno o más heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo enlazante representado por -(CH2)n-0- se puede unir ya sea a través del átomo de nitrógeno o a través de X, Y o Z, cuando n es un número entero que varía entre 1-4; Ar representa un grupo aromático o heterocíclico divalente, opcionalmente sustituido; R4 representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo inferior, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A. A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CRS en donde Rs representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo inferior, o Rs forma un enlace junto con R*; B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre cuando A es CR5 y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es C=0 o C=S e Y y Z se seleccionan de =C y C=C.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es C=0 o C=S y X y Z se seleccionan de =C y C=C.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es C=0 o C=S y X e Y se seleccionan de =C y C=C.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2 y R3 son sustituyentes en X, Y o Z y pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio o carboxi, o sus derivados o ácidos sulfónicos o sus derivados.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R1, R2 o R3 es sustituyente sobre un átomo de nitrógeno y se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Cx-C12 sustituido o no sustituido; cicloalquilo sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; aralquilo sustituido o no sustituido; heteroarilo sustitutido o no sustituido; heterociclilo sustituido o no sustituido; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; aminoalquilo de Ci-Cg,- hidroxialquilo de C?-C3; tioalquilo de y grupos acilo.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la estructura cíclica formada por cualquiera dos de R1, R2 o R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos, está sustituida y los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilo, aciloxi, acilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, ácido carboxílico o sus derivados o ácidos sulfónicos o sus derivados .
8. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , en donde uno de X, Y y Z representa un grupo C= O C=C, y el resto de X, Y y Z representa un grupo C= o C=C; R1, R2 y R3 son sustituyentes ya sea sobre X, Y o Z o sobre un átomo de nitrógeno y pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio o ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados, con la condición de que cuando R1, R2 o R3 está sobre un átomo de nitrógeno, no representa hidrógeno, halógeno, grupos nitro, carboxi o grupos de ácido sulfónico; cualquiera dos de R1, R2 y R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos también pueden formar una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, la estructura cíclica puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre; el grupo enlazante representado por -(CH2)n-0- puede estar unido a través del átomo de nitrógeno cuando n es un número entero que varía entre 1 a 4; Ar representa un grupo aromático o heterocíclico divalente, opcionalmente sustituido, R4 representa hidrógeno, A representa CRS en donde Rs representa hidrógeno y B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CRS, el proceso está caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde X, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente y un átomo de H está unido a uno de los átomos de nitrógeno del anillo, con un compuesto de fórmula (V) L1-(CH2)n-0-Ar-G (V) en donde Ar y n son como se definen anteriormente y L1 es un átomo de halógeno o un grupo saliente y G es un grupo CHO, para proporcionar un compuesto de fórmula (III) <IID en donde G representa un grupo -CHO y X, Y, Z, R1, R2, R3, n y Ar son como se definen anteriormente. (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (III) obtenido en la etapa (a) anterior con tiazolidin-2,4-diona o oxazolidin-2,4-diona para proporcionar un compuesto de fórmula (X) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z, n, Ar son como se definen anteriormente y B representa un átomo de azufre o de oxígeno, y retirar el agua formada durante la reacción, y (c) reducir el compuesto de fórmula (X) obtenido en la etapa (b) para obtener el compuesto de fórmula (XI) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z, n y Ar son como se definen anteriormente y B representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno .
9. 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde uno de X, Y y Z representa un grupo C= 0 C=C, y el resto de X, Y y Z representa un grupo C= o C=C; R1, R2 y R3 son sustituyentes ya sea sobre X, Y o Z o sobre un átomo de nitrógeno y pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio o ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados, con la condición de que cuando R1, R2 o R3 está sobre un átomo de nitrógeno, no representa hidrógeno, halógeno, grupos nitro, carboxi o grupos de ácido sulfónico; cualquiera dos de R1, R2 y R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos también pueden formar una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, la estructura cíclica puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre; el grupo enlazante representado por -(CH2)n-0- puede estar unido a través del átomo de nitrógeno o a través de X, Y o Z, en donde n es un número entero que varía de 1 a 4; Ar representa un grupo aromático o heterocíclico divalente opcionalmente sustituido; R4 representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo inferior, o forma un enlace junto con el grupo adyacente A; A representa un átomo de nitrógeno o un grupo CR5, en donde R5 representa hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo inferior o Rs forma un enlace junto con R4; B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CR5 y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno, el proceso está caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z y n son como se definen anteriormente y L1 es un átomo de halógeno o un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XII) en donde R4, A, B y Ar son como se definen anteriormente, y R6 es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, el cual se remueve por métodos convencionales.
10. 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde uno de X, Y y Z representa un grupo C= 0 C=C, y el resto de X, Y y Z representa un grupo C= o C=C; R1, R2 y R3 son sustituyentes ya sea sobre X, Y o Z o sobre un átomo de nitrógeno y pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio o ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados, con la condición de que cuando R1, R2 o R3 está sobre un átomo de nitrógeno, no representa hidrógeno, halógeno, grupos nitro, carboxi o grupos de ácido sulfónico; cualquiera dos de R1, R2 y R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos también pueden formar una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, la estructura cíclica puede ser carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre; el grupo enlazante representado por - (CH3)n-0- puede estar unido a través del átomo de nitrógeno cuando n es un número entero que varía entre 1 a 4; Ar representa un grupo aromático o heterocíclico divalente, opcionalmente sustituido, R4 representa hidrógeno, A representa CR5 en donde Rs representa hidrógeno halógeno o alquilo inferior, o R5 forma un enlace junto con R4; B representa un átomo de oxígeno o de azufre cuando A es CRS, y B representa un átomo de oxígeno cuando A es un átomo de nitrógeno, el proceso está caracterizado porgue comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) en donde R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, X representa C=0 o C=S e Y representa C=C; o R2 y R3 junto con Y forman una estructura cíclica como se define anteriormente, en donde X representa C=0 o C=S, Y representa C=C y R1 es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (XVIII)
11. (XVIII) en donde Ar, R4, A, B y n son como se definen anteriormente, D puede ser -CN o -C(OR7)3 en donde R7 es alquilo de C3.-C4 o -C(=0)-R8, en donde Rß se puede seleccionar de -OH, Cl, Br, I, -NH2, OR en donde R es un grupo alquilo inferior; o Rß puede ser O- (C=0) -R9, en donde R9 puede ser un grupo alquilo de Cx-C3 lineal o ramificado, b) convertir el compuesto de fórmula general (I) en sus sales, polimorfos, solvatos farmacéuticamente aceptables, si se necesita. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se forma a través de la formación intermedia del compuesto de fórmula (XIX) en donde X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R*, A y B son como se definen de conformidad con la reivindicación 10.
12. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 10 y 11, caracterizado porque el intermediario de fórmula general (XIX) en donde X, Y, R1, R2, R3, n, Ar, R4 y B son como se define de conformidad con la reivindicación 10, se ciclizan para formar el compuesto de fórmula (I) .
13. 13. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) , en donde A representa CR5, en donde Rs es hidrógeno y B representa un átomo de oxígeno o de azufre y X, Y, Z, R1, R2, R3, Ar y n son como se definen de conformidad con la reivindicación 1, el proceso está caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV) (xiv) en donde R1, R2, R3, X, Y, Z, n y Ar son como se definen anteriormente, J es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi y R es un grupo alquilo inferior, con urea, cuando J es un grupo hidroxi y con tiourea cuando J es un átomo de halógeno, y tratarlo con ácido. 14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde uno de X, Y y Z representa un grupo C= 0 C=C, y el resto de X, Y y Z representa un grupo C= o C=C; R1, R2 y R3 son sustituyentes ya sea sobre X, Y o Z o sobre un átomo de nitrógeno y pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro, o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio o ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados, con la condición de que cuando R1, R2 o R3 está sobre un átomo de nitrógeno, no representa hidrógeno, halógeno, grupos nitro, carboxi o grupos de ácido sulfónico; cualquiera dos de R1, R2 y R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos también pueden formar una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos con uno o más dobles enlaces, la estructura cíclica puede' se carbocíclica o puede contener uno o más heteroátomos que s seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre; el grupo enlazant representado por -(CHa)n-0- puede estar unido ya sea a travé del átomo de nitrógeno o a través de X, Y o Z cuando n es u número entero que varía de 1 a 4; Ar representa un grup aromático o heterocíclico divalente opcionalmente sustituido; R* representa hidrógeno, un átomo de halógeno o un grup alquilo inferior y B representa un oxígeno y A representa u nitrógeno, el proceso está caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II? en donde G representa un grupo CHO y los demás símbolos so como se definen anteriormente, con clorhidrato de hidroxilamin seguido por reducción con borohidruro de metal alcalino, par proporcionar un compuesto de fórmula (XVI) en donde todos los símbolos son como se definen anteriormente, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI) con isocianato de halocarbonilo o con isocianato de alcoxicarbonilo, o con isocianato de potasio, seguido por tratamiento con agente carbonilante para proporcionar un compuesto de fórmula general (I) en donde R1, R3, R3, X, Y, Z, n y Ar son como se definen anteriormente, y A representa un átomo de nitrógeno y B representa un átomo de oxígeno. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque un compuesto particularmente útil de fórmula general (I) , en donde X representa C=0, Y representa C=C, Z representa =C, n representa un número entero 1, R1 representa el grupo metilo, B representa un átomo de azufre, R2 y R3 junto con Y forman un anillo fenilo representado por la fórmula (XX)
14. O jQT r (XX) el proceso está caracterizado porque comprende: a) reducir un compuesto de fórmula (XXI) en donde R10 es un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo y similar, utilizando condiciones convencionales de reducción, para proporcionar un compuesto de fórmula (XXII) en donde Rxo es como se define antes, b) la hidrólisis del compuesto de fórmula (XXII) utilizando condiciones convencionales para proporcionar un compuesto de fórmula (XXIII)
15. ~ .J§r£ (XXIII) c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) con un haluro de ácido o un agente halogenante para obtener un compuesto de fórmula (XXIV) ,
16. QCCr (XXIV) en donde D representa COCÍ o COBr o -C(=0) -O- (C=0) -R3 en donde R9 representa un grupo metilo o t-butilo. d) la reacción de un compuesto de fórmula (XXIV) con un compuesto de fórmula (XXV) para proporcionar un compuesto de fórmula (XX) definido antes, a través de la formación del intermediario del compuesto de fórmula (XXVI) e) convertir el compuesto de fórmula (XX) en sus sales, polimorfos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, 11 y 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula (XXVI) se ciliza para proporcionar el compuesto de fórmula (XX) .
17. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, y portadores, diluyentes, excipientes, o solvatos farmacéuticamente aceptables .
18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque está en forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución o suspensión.
19. 19. Un método para prevenir o tratar enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo patofisiológico subyacente, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable a un paciente en necesidad del mismo .
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a la glucosa dañada, dislipidemia, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, resistencia a insulina asociada con obesidad y psoriasis, complicaciones diabéticas, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) , enfermedades renales, nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedades renales de etapa final, microalbuminuria, y trastornos en la alimentación.
21. 21. Un intermediario de fórmula (III) en donde G representa -CHO, -N02, -NH2, -CH=NOH, -CH2NHOH, -CH2N(OH)CONH2 o -CH2CH(J) -COOR, en donde J representa un hidroxi o un átomo de halógeno y R representa hidrógeno o un grupo alquilo inferior; uno de X, Y, y Z representa C=0 o C=S y el resto de X, Y y Z representa un grupo C= o C=C; R1, R2 y R3 son sustituyentes ya sea para X, Y o Z o sobre un átomo de nitrógeno y pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, halógeno, hidroxi o nitro o grupos opcionalmente sustituidos que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo, aciloxi, hidroxialquilo, amino, acilamino, arilamino, aminoalquilo, ariloxi, alcoxicarbonilo, alquilamino, alcoxialquilo, tioalquilo, alquiltio o ácido carboxílico o sus derivados, o ácido sulfónico o sus derivados, con la condición de que cuando R1, R2 o R3 está sobre un átomo de nitrógeno, y no representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, o ariloxi, alcoxi, cicloalcoxi, aciloxi, alquiltio, grupos de ácido carboxi o sulfónico; sustituidos o no sustituidos; o cualquiera de R1, R2 y R3 junto con los átomos adyacentes a los cuales están unidos también pueden formar una estructura cíclica sustituida o no sustituida de 4 a 7 átomos, con uno o más dobles enlaces, los cuales pueden ser carbocíclicos o pueden contener uno o más heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre,-un grupo enlazante representado por - (CH2)n-0- puede estar unido ya sea a través del átomo de nitrógeno o a través de X, Y o Z cuando n es un número entero que varía de 1 a 4; Ar representa un grupo divalente aromático o heterocíclico opcionalmente sustituido.
22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque Ar representa fenileno, naftileno, benzofurilo, indolinilo, azaindolilo, azaindolinilo o benzoxazolilo divalente, sustituido o no sustituido.
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de los siguientes compuestos : 5- [4- [2- [2,4-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-1-pirimidi-nil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2 -etil -4 -metil -6 -oxo- 1 , 6 -dihidro- 1-pirimdinil] etoxi] fenil metil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [4 -metil-2 -propil-6-oxo- 1, 6 -dihidro-1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2 -butil -4 -metil -6 -oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [2 - [2 -etil -4-fenil -6 -oxo -1 , 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-dionay sus sales y sus polimorfos, 5- [4- [ [3 -etil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2 -quinazolinil] metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-dionay sus sales, 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2,4-dionay sus sales, 5- [4- [2- [2 -etil -4 -metil -6 -oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] oxazolidina-2, 4-dionay sus sales, 5- [4- [2- [4 -metil -2 -propil-6-oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] oxazolidina-2, 4-dionay sus sales, 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenil metil] oxazolidina-2, 4-diona y sus sales, 2-[4-[2-[2 -etil-4-metil-6-oxo-l , 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -1, 2,oxadiazolidina-3, 5-diona y sus sales, 2- [4- [2- [4 -me il -2 -propil-6 -oxo- 1, 6-dihidro-1-pirimidinil] etoxi] fenilmetil] -1,2 , 4-oxadiazolidina-3 , 5-diona y sus sales, 2- [4- [ [3-metil-4-oxo-3 , 4-dihidro-2 -quinazolinil] metoxi] fenilmetil] -1, 2,4-oxadiazolidina-3,5-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2,4-dimetil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2 -etil -4 -metil -6 -oxo- 1, 6 -dihidro- 1-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [4-metil-2-propil-6-oxo-l, 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, -diona y sus sales, 5- [4- [2 - [2 -etil -4-fenil -6 -oxo- 1 , 6-dihidro-l-pirimidinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3 , -dihidro-2-quinazolinil] metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2,4-diona y sus sales, 5- [4- [ [3 -etil-4-oxo-3 , 4 -dihidro-2 -quinazolinil] metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, -diona y sus sales. 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3 , 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] metoxi] -3-metoxifenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona y sus sales, sal de sodio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3, 4-dihidro-2-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona y sus polimorfos, sal de sodio de 5- [4- [2- [2-metil-4-oxo-3,4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona, sal de sodio de 5- [4- [2- [2-etil-4-oxo-3, 4-dihidro-3-quinazolinil] etoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona, sal de sodio 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil] - metoxi] fenilmetil] tiazolidin-2, 4-diona, sal de sodio de 5- [4- [ [3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]- metoxi] fenilmetilen] tiazolidin-2, 4-diona.
24. 24. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 23 como un ingrediente efectivo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
25. 25. Un método para reducir la glucosa sanguínea, triglicéridos y ácidos grasos libres,, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) , de conformidad con la reivindicación 1, y un portador, diluyente o solvatos farmacéuticamente aceptables.