WO1986006069A1 - Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same - Google Patents

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Kanji Meguro
Takeshi Fujita
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel thiazolidinedione conductor having a blood glucose and blood lipid lowering action, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present invention is a.
  • R 1 represents hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may be substituted
  • R 2 represents a lower alkyl group which may be substituted with hydrogen or a hydroxyl group
  • X represents oxygen.
  • Z represents methylene hydroxide or carbonyl
  • m represents 0 or 1
  • n represents an integer of 1-3.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof,
  • a general formula comprising reacting a compound represented by the formula (wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof and, if necessary, reducing the product.
  • the hydrocarbon residue represented by R 1 is an alicyclic hydrocarbon residue, an alicyclic hydrocarbon residue, an alicyclic-aliphatic hydrocarbon residue.
  • the aromatic hydrocarbon residue include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, and neopentyl.
  • T-pentyl hexyl, isohexyl, heptyl, octyl and the like, and saturated aliphatic hydrocarbon residues having 1 to 8 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
  • Examples of the group include a saturated alicyclic hydrocarbon residue having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, and 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, and 3-cyclopentyl.
  • the unsaturated alicyclic hydrocarbon residue is an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon residue, and the alicyclic hydrocarbon residue and the aliphatic hydrocarbon residue are preferably those having a carbon number of 4: To 9 such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopropylmethyl Octenylpentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylp ⁇ -pill, cycl
  • aromatic-aromatic hydrocarbon residues examples include benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 1-phenylpropyl.
  • C1-C9 phenylalkyl such as phenylpropyl, a-naphthylmethyl, ⁇ -naphthylethyl, 3-naphthylmethyl, —naphthylethyl, etc.
  • Naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms is considered as an aromatic hydrocarbon residue. Examples include phenyl and naphthyl (na-naphthyl, / 3-naphthyl).
  • the heterocyclic residue represented by R 1 is a 5- or 6-membered ring containing 1 or 3 selected from N, 0, and S in addition to carbon as a ring-constituting atom and is a group bonded via carbon. Specific examples include chenyl (2-phenyl. 3-phenyl) ..
  • furyl (2-furyl, 3-furyl
  • pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-— Heteroaromatic groups such as pyridyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl) and oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl); Dinyl (2-piridinyl, 3-piridinyl, 4-piridinyl), pyrrolidinyl (2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), morpholinyl (2-perfluorolinyl, 3 — Examples include saturated heterocyclic groups such as morpholinyl) and tetrahydrofuryl (2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl).
  • the hydrocarbon residue or heterocyclic residue represented by R 1 may have a substituent at any position.
  • R 1 contains an alicyclic group or when R 1 is a saturated heterocyclic group, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl) , Isopropyl).
  • R 1 contains an aromatic hydrocarbon group or R 1 is a heteroaromatic group, it has 1 to 4 identical or different substituents on the ring (excluding the hetero atom).
  • substituents examples include halogen (fluorine, chlorine, iodine), hydroxy, cyano-, trifluoromethyl, and lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.).
  • lower alkyl eg, having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl
  • lower alkoxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, etc.
  • lower alkylthio eg, those having 1 to 3 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 2 include those having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, ⁇ -pill, isopapyl, butyl: isobutyl, sec-butyl, t-butyl, and pentyl. However, those having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and those having 1 to 3 carbon atoms are most preferred.
  • the alkyl group may have a hydroxyl group at an arbitrary position, but is preferably in the ⁇ -position.
  • the halogen represented by Y in the general formula (II) includes chlorine, bromine and iodine.
  • the compound represented by the general formula (I) Since the compound represented by the general formula (I) has an acidic nitrogen in the thiazolidin ring, it forms a salt with a base.
  • a base salt examples include metal salts such as sodium salt, potassium salt, aluminum salt, magnesium salt and calcium salt.
  • the compound in which II is 1 or a salt thereof, that is, a compound represented by the general formula (I-11) or a salt thereof [hereinafter, both are collectively referred to as a compound (I11)] is represented by the general formula ( ⁇ ) Is reacted with a compound represented by the general formula ( ⁇ ⁇ ⁇ ) or a salt thereof (hereinafter, these are collectively referred to as compound ( ⁇ )), and if desired, reduced to obtain a product.
  • Examples of such a solvent include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane.
  • Examples of the base include sodium hydride, lithium hydride, sodium amide, and sodium.
  • Alkoxides eg, sodium methoxide, sodium ethoxide
  • low-temperature alkoxides eg, low-temperature butyl oxide
  • BAD ORIGINAU It is preferred to react the base to form a dianion, and then add 1 mole of ( ⁇ ) for the reaction.
  • This condensation reaction is usually carried out at 0 (: up to 120, preferably at 20 ° C. to 100), and the reaction time is usually 0.5 to 5 hours.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ 1-2) or a salt thereof [hereinafter collectively referred to as compound (I-12)] is represented by the general formula (I-13 :) by reduction
  • the compound or a salt thereof [hereinafter, these are collectively referred to as compound (I-13)] can be obtained.
  • This reduction reaction is a mixed solution of alkanol (eg, methanol, ethanol, 'propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, etc.) and, if necessary, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. It is easier to use sodium borohydride in the medium.
  • the amount of sodium borohydride used is 0.3 to 2 mol per 1 mol of the compound (1-2).
  • the reaction temperature is —10 ° (: up to 100, reaction time: 0.5 to 5 hours).
  • Compound (I-13) This can be oxidized to give Compound (I-2).
  • This oxidation reaction is performed using activated dimethyl sulfoxide (DMS 0) and an activated DMS 0 oxidation using an electrophilic reagent (eg, acetic anhydride, dicyclohexyl carpoimide (DCC), phosphorus pentoxide, etc.) or chromium oxide. Often proceeds by acid oxidation.
  • an electrophilic reagent eg, acetic anhydride, dicyclohexyl carpoimide (DCC), phosphorus pentoxide, etc.
  • Activated DMS 0 oxidation can be performed by using an electrophilic test such as acetic anhydride, DCC, and phosphorus pentoxide in a mixed solvent containing benzene, pyridine, ether, etc., if necessary. It progresses by adding drugs.
  • the amount of DMS 0 used is usually in a large excess, and the reaction temperature varies depending on the electrophilic reagent used, but is 10 ° C to 60 ° C, preferably 0 to 30 ° C, and the reaction time is 1 ⁇ 30 hours.
  • Couperic acid oxidation can be carried out in an acetate solvent, Joues reagent (chromium oxide monosulfate-aceton), anhydrous chromic acid in acetic acid, chromic anhydride in pyridine, or chromium oxide-pyridine prepared in advance.
  • the process proceeds using dichloromethane as the solvent.
  • the amount of chromium (VI) to be used is generally 0.5 to 2 equivalents relative to compound (I-3).
  • the reaction temperature is ⁇ 10 ° C. to 60 t; preferably 0 to 30 ° C., and the reaction time is 0.5 to 50 hours.
  • a compound wherein L and ⁇ ⁇ ⁇ are both hydrogen atoms or a salt thereof that is, a compound represented by the general formula (I-14) or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as compound [I — 4)) can be produced by hydrolyzing a compound represented by the general formula (jy) or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as a compound (DO)).
  • a compound represented by the general formula (jy) or a salt thereof hereinafter collectively referred to as a compound (DO)
  • the reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of water and a mineral acid.
  • Solvents are usually alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propyl ⁇ -phenol, butanol).
  • Mineral acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • the amount of water to be added is usually a large excess with respect to 1 mol of the compound (I-14).
  • This reaction is usually carried out with heating or heating, and the reaction temperature is usually 60 to 150 ° C.
  • the heating time is usually between several B and several tens of hours.
  • the compound represented by the general formula (I-15) or a salt thereof is a compound represented by the general formula (V) and a compound represented by the formula (VI) or The salt [hereinafter collectively referred to as Compound (VI) And the above].
  • This reaction is usually performed in a solvent in the presence of a suitable base.
  • Examples of such a solvent-based system include alkanols (eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanol, etc.), Solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, acetonitrile, dioxane, dimethoxetane, and oxalic acid; , Diisopres-pyramine, triethylamine, etc.), sodium alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide), carbonated sodium, sodium carbonate, hydrogenated
  • bases such as sodium, sodium acetate, and sodium phosphate is used.
  • Compound (VI) is generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1.5 to 3.0 mol, per 1 mol of compound of general formula (V).
  • the amount of the base to be used is 0.1 (U to 3.0 mol, preferably: 0.1 to 1.0 mol) per 1 mol of compound CVI.
  • the condensation reaction is usually performed at 0 ° C to 1 ⁇ 0V.
  • the reaction is carried out at 20 ° (: 100 ° C.), and the reaction time is usually 0.5 to 50 hours.
  • a compound or a salt thereof in which R 2 in the general formula (I) is an alkyl group having a hydroxyl group at the ⁇ -position can also be produced, for example, by the following method. '
  • R 3 is hydrogen or a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopopentyl, butyl, isobutyl, etc.), and other symbols are as defined above.
  • compound (I_6) the compound (I-6) or a salt thereof in which R 2 is lower alkyl as represented by CH 2 —R 3 [hereinafter, these are collectively referred to as compound (I_6)] can be converted into a compound represented by the general formula ( VH) or a salt thereof [hereinafter also collectively referred to as compound (71)] and then hydrolyzing it to give the desired compound represented by the general formula (I-7) or a salt thereof [ Hereinafter, these will be collectively referred to as compound (I-17)].
  • halogenation of (VE) can be carried out with N-bromosuccinic acid imid or N-chlorosuccinic acid imid, preferably in the presence of a radical initiator such as benzoyl peroxide, ⁇ , ⁇ '-diazobisisobutyronitrile. Can be performed. This reaction proceeds easily by refluxing in a solvent such as carbon tetrachloride or chloroform, and the amount of the radical initiator used is usually 0.01 to 0.2 mol per 1 mol of the compound (I-6).
  • the produced —halogen [compound (VI)] may be isolated and purified, if necessary, or may be immediately hydrolyzed without isolation to obtain an ⁇ -hydroxy form [compound (I-17)].
  • the hydrolysis reaction advantageously proceeds by using a mineral acid in a suitable solvent.
  • Dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane and the like are used as solvents, and hydrochloric acid and sulfuric acid are used as mineral acids.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, and the reaction time is 0.5 to 1 ° C. 0 hours.
  • the thiazolidinedione derivative (I) and its salt thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration-concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. be able to.
  • the compound (I) of the present invention and a salt thereof exhibit excellent blood glucose and blood lipid lowering effects on mammals (eg, mice, rat dogs, cats, monkeys, horses, and humans), and have acute, Both acute and acute toxicity are low. Therefore, the thiazolidinedione derivative (I) and its salts are useful for treating hyperlipidemia, diabetes and their complications in humans.
  • the method of administration is usually oral, for example, as tablets, capsules, powders, granules, etc. In some cases, parenteral administration such as injections, suppositories, or pellets is also possible.
  • the starting compound (V) of the present invention is produced, for example, by the following method.
  • reaction from compound 01) to compound (X) is carried out by condensing compound (1) and compound (IX), for example, in the presence of sodium hydride.
  • This reaction can be carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethoxetane, etc. at -10 (: up to 30).
  • the reaction is carried out by ripening with a Raney Nigel alloy in a formic acid aqueous solution.
  • reaction of condensing compound (II) with compound (S) to give (V-2) usually involves
  • Examples of the lower alkyl group represented by R + in the above general formulas (XVI) and (XIX) include those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and butyl.
  • reaction from compound (VH) to compound (XYI) is carried out by condensing compound ( ⁇ ) and compound (XV), for example, in the presence of sodium hydride.
  • This reaction can be carried out in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at 110 ° C at 30 ° C.
  • the reaction from compound (XVI) to compound (XVII) can be carried out by catalytic reduction of compound (XVI) using, for example, palladium carbon as a catalyst, or by using zinc or iron and acetic acid in a conventional manner. This is easily carried out by reduction.
  • Compound (X) may be isolated as a pure product, or may be subjected to the next step reaction without isolation and purification.
  • compound (XVI) is diazotized in the presence of hydrohalic acid (HY), and acrylic acid or its ester (X) is further converted to a steel catalyst (eg, Reaction in the presence of first net oxide, cupric oxide, first net chloride, second steel chloride, cuprous bromide, cupric bromide, etc.). It is performed by a so-called Meerwein arylat iori reaction.
  • Compound (XDO can be purified by chromatography or the like, but can also be subjected to the reaction in the next step without isolation and purification.
  • the compound (1Y-1) can be produced by reacting a compound (XDO followed by thiourea. "
  • This reaction is usually carried out with alcohols (eg, methanol, ethanol,
  • reaction temperature is usually 20 to 180 ° C., preferably 60 ° C.-1 ⁇ 0.
  • the amount of thiourea to be used is 1-2 mol per 1 mol of compound (XIX).
  • hydrogen halide which does not progress is produced as a by-product, but the reaction may be carried out in the presence of sodium acetate, acetic acid steam or the like in order to capture this.
  • sodium acetate, acetic acid steam or the like are generally used in an amount of 1 to 1.5 mol per 1 mol of the compound (XIX).
  • the compound (XVI) having a 'hydroxy-substituted phenyl group as R 1 is produced by condensing a compound (X') having a benzyloxy-substituted phenyl group as R 1 with the compound (XV) (XVI )
  • XVI benzyloxy-substituted phenyl group
  • Compound (XVII) can also be synthesized by the following method
  • reaction of condensing compound ( ⁇ -2) with compound (XX) to give compound (Xa) is usually carried out in a base such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetate, methylethyl ketone (eg, carbonate Natoriumu, can be carried out in the presence of such carbonate force Riumu) 'Te 0 ⁇ 1 5 0 P C.
  • XXI is then hydrolyzed to give compound (XVI).
  • the hydrolysis reaction can be carried out with a mineral acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or a hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). It is desirable to use an alkali oxide in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, or 2-methoxypropanol, and to carry out the reaction under ripening reflux.
  • a base such as dimethylformamide, tetra
  • the condensation reaction of the compound (II-13) with the compound (XX) can be carried out in the same manner as in the reaction of the compound ( ⁇ -2) with the compound (XX), and then the obtained compound (XXI) Is reduced with sodium borohydride in methanol or ⁇ -ethanol to give compound (XXH), which is then hydrolyzed in the same manner as in the above (XXI) to give compound (XXR).
  • Compound (XXiy) can be led to (] y-2) via (XIX-1) in the same manner as in the method for producing (IV- ⁇ ) from (XVII). The best form to carry out ''
  • Example 1 Example 1
  • Example 6 5 ⁇ ! : 4 -— [2- ( ⁇ -methyl-2-phenyl-14-year-old xazolyl) -2-oxotoquine] benzylidene ⁇ -1,2,4-thiazolidinedione 5- ⁇ 4-1-1 [2-hydroxy-1-2- (5 —Methyl-2-phenylphenyloxazolyl) ethoxy] benzylidene ⁇ —2,4-thiazolidinedione (the same compound as in Example 60) was obtained. mp 2 52-2 5 3.5. Yield '98. 4%.
  • cuprous oxide powder (1 g) was added little by little. Stir until the generation of nitrogen gas is over, then mix The residue was basified with aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The ethyl ethyl layer was washed with water and dried (MgS C), and then the solvent was distilled off. The solvent was distilled off, and the solvent was distilled off. A crude oil of methyl ⁇ propionate ⁇ (12.6 g, 88.7%) was obtained.
  • Wave test-mixed with powdered feed (CE-2, CLEA Japan) 0.001% and 0.005%, and given to KKA7 mice (male, 8-10 weeks old, 5 mice per group) for 4 days was. Water was provided ad libitum during this time. Blood is collected from the orbital vein, blood glucose is determined by the glucose oxidase method, and plasma triglyceride (TG) is quantified by enzymatic method using the glycerol produced by the enzymatic method using a Cleantech TG-S kit. Each was measured. Each value was calculated using the following equation. Table 13 shows the results. Data for known compounds with similar structures are also shown for comparison.
  • the compound of the present invention showed a statistically significant blood glucose or TG lowering effect, whereas the control compound did not show a significant effect at the dose of this experiment.
  • the total amount of (1), (2) and (3) and 3 Og of (4) are kneaded with water, dried in vacuo and granulated. 14 g of (4) and 1 g of (5) are mixed with the granulated powder and made into tablets with a tableting machine, whereby 100 tablets containing (1) 1 Omg per break are obtained. Produce.
  • the total amount of (1), (2) and (3) and 3 Og of (4) are kneaded with water, dried in vacuum and granulated. 14 g of (4) and 1 g of (5) are mixed with this abalone and made into tablets with a tableting machine, whereby tablets containing (1) 30 mg per tablet have a value of 1000. Is manufactured.
  • novel thiazolidinedione derivative (I) and a salt thereof according to the present invention have excellent blood sugar and blood lipid lowering effects, and are useful as pharmaceuticals such as therapeutic agents for diabetes and hyperlipidemia.

Abstract

Thiazolidinedione derivatives represented by general formula (I), (wherein R1 represents H or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic residue, R2 represents H or an alkyl optionally substituted by hydroxy, X represents O or S, Z represents hydroxylated methylene or carbonyl, m represents 0 or 1, n represents an integer of 1 to 3, L and M each represents H or, when taken together, one bond) and salts thereof are novel and are effective in reducing blood sugar level and blood lipid level of mammals, thus being useful as agents for treating diabetes and hyperlipemia.

Description

明 細 書  Specification
チァゾリ ジンジオン誘導体，その製造法および それを含んでなる医薬組成物  Thiazolidinedione derivative, method for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same
技術分野 Technical field
本発明は血糖及び血中脂質低下作用を有する新規チアゾリ ジンジオン 绣導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関する。  The present invention relates to a novel thiazolidinedione conductor having a blood glucose and blood lipid lowering action, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same.
背景技術 Background art
従来より、 糖尿病治療剤として種々のビグアナィ ド系化合物およびス ルホニルゥレア系化合物が用いられている。 しかし、 ビグアナイ ド系化 合物は乳酸アシ ドーシスを引き起こすため、 現在ほとんど用いられてお らず、 またスルホニルゥ レア系化合物は強力な血糖低下作用を有するが しばしば重篤な低血糖を引き起し、 使用上の注意が必要でこのような欠 点のない新しい糖尿病治療薬の出現が望まれている。 一方、 日本公開特 許公報昭 5 5— 2 2 6 3 6 ,昭 5 5— 64 5 8 6.Chemical &  Conventionally, various biguanide compounds and sulfonyl perrea compounds have been used as therapeutic agents for diabetes. However, biguanide compounds cause little lactic acidosis and are rarely used at present. There is a demand for a new antidiabetic drug that requires careful use and does not have such disadvantages. On the other hand, Japanese published patent gazettes 55-222 636, 55-64 5 8 6.
Pharmaceutical Bulletin, 3 0巻， P.3563(1982) ,同誌， 3 0巻， P.Pharmaceutical Bulletin, Vol. 30, P.3563 (1982), Journal, Vol. 30, P.
3580(1982), 及び同誌， 3 2巻， P.2267(1984)には、種々のチアゾリ ジン ジオン類が血中脂質及び血糖低下作用を示すことが記載され、 さらには Diabetes, 3 2巻， P.804(1983)には cigl itazone の抗糖尿病作用につ いての記載があるが、 これらはいずれも糖尿病治療薬として実用化され るには至っていない。 本発明者らはチアゾリ ジンジオン類についてさら に研究を重ねた結果、 既知化合物に比して非常に強力な血糖及び血中脂 質低下作用を有し、 高い治療効果の期待できる全く新規な誘導体を見出 発明の開示 3580 (1982), and the same journal, Vol. 32, p. 2267 (1984), describe that various thiazolidinediones show blood lipid and blood glucose lowering effects. Further, Diabetes, Vol. P.804 (1983) describes the anti-diabetic effect of cigl itazone, but none of them has been put to practical use as a therapeutic drug for diabetes. The present inventors have conducted further studies on thiazolidinediones, and as a result, have found a completely novel derivative that has a very potent blood glucose and blood lipid lowering effect as compared with known compounds and can be expected to have a high therapeutic effect. Finding Disclosure of the Invention
本発明は、  The present invention
1. 一般式 R2
Figure imgf000004_0001
1. General formula R 2
Figure imgf000004_0001
ゝ、 /  ゝ, /
C  C
li  li
0  0
[式中、 R 1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基も しくは複素環残基を、 R2は水素または水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基を、 Xは酸素または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレンま たはカルボニルを、 mは 0または 1を、 nは 1 ~3の整数を示す。 Lおよ[Wherein, R 1 represents hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may be substituted, R 2 represents a lower alkyl group which may be substituted with hydrogen or a hydroxyl group, and X represents oxygen. Or a sulfur atom, Z represents methylene hydroxide or carbonyl, m represents 0 or 1, and n represents an integer of 1-3. L and
10 び Mはそれぞれ水素原子であるかまたは Lと Mが锆合して両者で 1個の 結合手を形成す ものとする。 ]で表わされるチアゾリジンジオン誘導 体またはその塩、 10 and M are each a hydrogen atom or L and M combine to form a single bond. A thiazolidinedione derivative represented by the formula or a salt thereof,
2. 一般式（ I )で表わされる化合物またはその塩を含んでなる医薬組成 物、 ， · - 2. A pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof,
3. 一般式 3. General formula
(CO CHaY (CO CHaY
(n)  (n)
丄！ ：1 r. 丄! : 1 r .
' z、R '  'z, R'
20 [式中、 Rl,R2,Xおよび mは前記と同意義であり、 Yはハロゲン原子を 示す。 ]で表わされる化合物と一般式 20 wherein R 1 , R 2 , X and m are as defined above, and Y represents a halogen atom. And a general formula
L M L M
H0-: 'へ . CH-C- -C = 0  H0-: to '. CH-C- -C = 0
；/ (ΠΙ)  ; / (ΠΙ)
S NH  S NH
\ /  \ /
C  C
0 2 - 1 0 twenty one
5  Five
一 3—  One 3—
1 [式中、 各記号は前記と同意義である]で表わされる化合物またはその塩 とを反応させ、 必要により生成物を還元することを特徵とする一般式  1 A general formula comprising reacting a compound represented by the formula (wherein each symbol is as defined above) or a salt thereof and, if necessary, reducing the product.
-一 し M -M
N, ^ ^(Z½-CH2-0-x - CH 一 （卜 υ X C" N, ^ ^ (Z½-CH 2 -0- x -CH one (卜 υ XC)
0  0
[式中、 各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその 塩の製造法、 [Wherein the symbols are as defined above. A method for producing a compound represented by the formula
10. 4. 一般式  10. 4. General formula
L M L M
_ C0-(CH2 n-0-: -CH-C—— C = 0 _ C0- (CH 2 n-0- : -CH-C—— C = 0
；： R ；：: ！ ！ ( 1 -2 ) " -- Π 2 ;: R ; ::! ! (1 -2) "-Π 2
、、マ.'一- a 一 Sヽ. H  A, S. H
X. ' c' - X. 'c'-
0 0
[式中、 各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその 塩を還元することを特徵とする一般式 [Wherein the symbols are as defined above. A general formula characterized in that the compound represented by the formula
OH =- L M OH = -LM
^CH- CH2 n-0— · -CH-C— C = 0 ^ CH- CH 2 n-0— · -CH-C— C = 0
20 : ： η _ノ ； ： ( I -3 ) 20 :: η _ ノ;: (I -3)
Λ C, Λ C,
0  0
[式中、 各記号は前記と同意義である 9 ]で表-わされる化合物またはその 塩の製造法、 Wherein each symbol is as defined above 9] Table with - I the compounds or preparation of a salt thereof,
5. 一般式（ I ― 3 )で表わされる化合物またはその塩を酸化することを 特徵とする一般式（ I 一 2)で表わされる化合物またはその塩の製造法、 6. 一般式 o M 5. A method for producing a compound represented by the general formula (I-12) or a salt thereof, which comprises oxidizing the compound represented by the general formula (I-3) or a salt thereof; 6. General formula o M
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[式中、 各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその 塩を加水分解することを特徵とする一般式  [Wherein the symbols are as defined above. A general formula characterized by hydrolyzing a compound represented by the formula
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
[式中、 各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその 塩の製造法、 および  [Wherein the symbols are as defined above. And a method for producing the compound represented by the formula
7. —般式 '  7. —General formula ''
20
Figure imgf000006_0003
20
Figure imgf000006_0003
[式中、 各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物と式 [Wherein the symbols are as defined above. And a compound represented by the formula
CH2—— C = 0 CH 2 —— C = 0
(VI )  (VI)
NH  NH
で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを特徵とする一般 AD 式 General AD characterized by reacting with a compound represented by the formula or a salt thereof formula
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
[式中、 各記号：ま前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその 塩の製造法、  Wherein each symbol is as defined above. A method for producing a compound represented by the formula
に関するものである。  It is about.
前記一般式（ I )ズ I — 1 ),( Ι — 2),( Ι — 3).( Ι — 4),( Ι — 5),(Π ),(Π0,(Ι ,および（V)中、 R1で示される炭化水素残基としては、 脂 防族炭化水素残基，脂環族炭化水素残基，脂環族 -脂肪族炭化水素残基. 芳香脂防族炭化水素残基，芳香族炭化水素残基があげられ、 該脂肪族炭 化水素残基としては、 たとえばメチル，ェチル，プロピル，ィソプロ'ピル， ブチル，ィソブチル， sec—ブチル， t—ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネ ォペンチル， t一ペンチル，へキシル，イソへキシル，ヘプチル，ォクチルな ど炭素数 1〜 8の飽和脂肪族炭化水素残基、 たとえばェテニル， 1 ープ ロぺニル， 2—プロぺニル， 1 ーブテニル， 2—ブテニル， 3—ブテニル，(I — 1), (Ι — 2), (3 — 3). (Ι — 4), (Ι — 5), (Ι), (Π0, (Ι, and (V)) Wherein the hydrocarbon residue represented by R 1 is an alicyclic hydrocarbon residue, an alicyclic hydrocarbon residue, an alicyclic-aliphatic hydrocarbon residue. Examples of the aromatic hydrocarbon residue include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, and neopentyl. , T-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl and the like, and saturated aliphatic hydrocarbon residues having 1 to 8 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
2—メチルー 1一プロべニル， 1 —ペンテニル， 2—ペンテニル， 3—ぺ ンテニル， 4一ペンテニル， 3—メチルー 2—ブテニル， 1 一へキセニル，2-methyl-1-probenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl,
3—へキセニル， 2，4一へキサジェニル， 5—へキセニル， 1 一へプテニ ル， 1一ォクテニル，ェチニル， 1 —プロピニル， 2—プロピニル， 1 ーブ チニル， 2—プチニル， 3—プチニル， 1一ペンチニル， 2—ペンチニル， 3—ペンチニル， 4一ペンチニル， 1 一へキシニル， 3—へキシニル， 2 , 4一へキサジェニル， 5—へキシニル， 1 一へプチニル， 1 —ォクチニル など炭素数 2〜 8の不飽和脂肪族炭化水素残基が、 該脂環族炭化水素残 3-hexenyl, 2,4-hexhexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-carbons such as 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-hexhexenyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl, etc. To 8 unsaturated aliphatic hydrocarbon residues
BAD O 基としてはたとえばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シ ク口へキシル，シクロへプチルなど炭素数 3〜 7の飽和脂環族炭化水素 残基および 1 —シクロぺンテニル， 2—シクロペンテニル， 3 —シクロべ ンテニル， 1 ーシクロへキセニル， 2—シクロへキセニル， 3—シクロへ キセニル， 1 —シクロヘプテニル， 2—シクロヘプテニル， 3 —シクロへ プテニル， 2 , 4—シク口へプタジェニルなどの炭素数 5〜 7の不飽和脂 環族炭化水素残基が、 脂環族一脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族 炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、 炭素数が 4：〜 9のもの、 たとえばシク口プロピルメチル，シクロプロピルェチル， シクロブチルメチル，シクロペンチルメチル， 2 — .シクロペンテ二ルメチ ル， 3 —シク口ペンテニルメチル，シク口へキシルメチル， 2 —シクロへ キセニルメチル， 3 —シク口へキセニルメチル，シクロへキシルェチル， シクロへキシルプ σピル，シク σヘプチルメチル，シクロへプチルェチルBAD O Examples of the group include a saturated alicyclic hydrocarbon residue having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl, and 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, and 3-cyclopentyl. 5- to 7-carbon atoms such as benzyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, and 2,4-cycloheptaphenyl The unsaturated alicyclic hydrocarbon residue is an alicyclic monoaliphatic hydrocarbon residue, and the alicyclic hydrocarbon residue and the aliphatic hydrocarbon residue are preferably those having a carbon number of 4: To 9 such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopropylmethyl Octenylpentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylp σ-pill, cyclohexheptylmethyl, cycloheptylethyl
'などが、 芳香脂昉族炭化水素残基としては、 たとえばべンジル，フヱネ チル， 1 ―フヱニルェチル，フヱニルプロピル， 2 —フヱニルプロピル， 1Examples of aromatic-aromatic hydrocarbon residues include benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 1-phenylpropyl.
-フェニルプロピルなど炭素数 7 ~ 9のフヱニルアルキル， a —ナフチ ルメチル， α —ナフチルェチル， 3—ナフチルメチル， —ナフチルェチ ルなど炭素数 1 1 〜 1 3のナフチルアルキルが、 芳香族炭化水素残基と してはたとえばフエニル，ナフチル（な一ナフチル， /3—ナフチル）などが あげられる。 R 1で示される複素環残基は環を構成する原子として炭素 以外に N， 0 , Sから選ばれた 1 または 3を含む、 5 または 6員環であつて 炭素を介して結合する基であり、 その具体例としてはたとえばチェニル ( 2 一チェニル. 3 —チェニル） ..フ リ ル（2 —フリル， 3 —フ リル），ピリ ジ ル（ 2 —ピリ ジル， 3 —ピリ ジル， 4 —ピリ ジル），チアゾリ ル（ 2 —チアゾ リル， 4 —チアゾリル， 5 —チアゾリ ル），ォキサゾリル（ 2 —ォキサゾリ ル， 4 —ォキサゾリル， 5 —ォキサゾリル）などの複素芳香環基、 ピぺリ ジニル（2 -ピぺリ ジニル， 3 -ピぺリ ジニル， 4 一ピぺリ ジニル），ピロ リ ジニル（2 —ピロ リ ジニル， 3 —ピロ リ ジニル），モルホリニル（2 —乇 ルホリニル， 3 —モルホリ二ル），テ トラヒ ドロフ リル（2 —テ トラヒ ドロ フ リル， 3—テトラヒ ドロフリル）などの飽和複素環基があげられる。 C1-C9 phenylalkyl such as phenylpropyl, a-naphthylmethyl, α-naphthylethyl, 3-naphthylmethyl, —naphthylethyl, etc. Naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms is considered as an aromatic hydrocarbon residue. Examples include phenyl and naphthyl (na-naphthyl, / 3-naphthyl). The heterocyclic residue represented by R 1 is a 5- or 6-membered ring containing 1 or 3 selected from N, 0, and S in addition to carbon as a ring-constituting atom and is a group bonded via carbon. Specific examples include chenyl (2-phenyl. 3-phenyl) .. furyl (2-furyl, 3-furyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-— Heteroaromatic groups such as pyridyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl) and oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl); Dinyl (2-piridinyl, 3-piridinyl, 4-piridinyl), pyrrolidinyl (2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), morpholinyl (2-perfluorolinyl, 3 — Examples include saturated heterocyclic groups such as morpholinyl) and tetrahydrofuryl (2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl).
R 1で示される炭化水素残基，複素環残基はその任意の位置に置換基を有 していてもよい。 R 1に脂環族基を含む場合または R 1が飽和複素環基の 場合、 その環上（N原子を含む、）には炭素数 1〜 3の低級アルキル基（例、 メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル）を 1 ~ 3個有していてもよい。 R 1に芳香族炭化水素基を含む場合または R 1が複素芳香環基の場合、 そ ' の環上（複素原子は含まない）には同一または異なって 1〜4個の置換基 を有していてもよく、 該置換基としてはたとえばハロゲン（フッ素，塩素， ヨウ素），ヒ ドロキシ，シァノ -， トリフルォロメチル，低級アルコキシ（例、 メ トキシ，エトキシ，プロボキシ，イソプロボキシ，ブトキシなど炭素数 ·1 ~ 4のもの）、 低級アルキル（例、 メチル，ェチル，プロピル，イソプロピ ル，ブチルなど炭素数 1〜 4のもの）、 低級アルコキシカルボニル（例、 メ トキシカルボニル，エトキンカルボニル，プロポキシカルボニルなど）， 低級アルキルチオ（例、 メチルチオ，ェチルチオ .プロピルチオ，イソプロ ピルチオなど炭素数 1〜 3のもの）などがあげられる。 The hydrocarbon residue or heterocyclic residue represented by R 1 may have a substituent at any position. When R 1 contains an alicyclic group or when R 1 is a saturated heterocyclic group, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl) , Isopropyl). When R 1 contains an aromatic hydrocarbon group or R 1 is a heteroaromatic group, it has 1 to 4 identical or different substituents on the ring (excluding the hetero atom). Examples of the substituent include halogen (fluorine, chlorine, iodine), hydroxy, cyano-, trifluoromethyl, and lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.). 1 to 4), lower alkyl (eg, having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl), lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxyquincarbonyl, propoxycarbonyl, etc.) And lower alkylthio (eg, those having 1 to 3 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, and isopropylthio).
R 2で示される低級アルキル基としては、 たとえばメチル，ェチル，プ σピル，ィソプ口ピル，ブチル：イソブチル , sec—ブチル， t—ブチル，ぺン チルなど炭素数 1〜 5のものがあげられるが、 炭素数 1〜 4のものが好 ましく、 炭素数 1〜 3のものが最も好ましい。 このアルキル基は任意の 位置に水酸基を有していてもよいが、 とりねけ α位が好ましい。 Examples of the lower alkyl group represented by R 2 include those having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, σ-pill, isopapyl, butyl: isobutyl, sec-butyl, t-butyl, and pentyl. However, those having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and those having 1 to 3 carbon atoms are most preferred. The alkyl group may have a hydroxyl group at an arbitrary position, but is preferably in the α-position.
一般式（ I ) , ( I 一 1 ) , ( I — 2 ) , ( I — 3 )および（ΠΙ )中、 Lと Μが桔 合して両者で 1値の锆合手を形成するときはこの結合手の両端の炭素原 子；ま互いに 2重結合で結合していることを意味する。 Lと：ΐが結合して 両者で 1個の結合手を形成しているとき、 たとえば一般式（ I )で表わさ れる化合物は一般式（ I 一 5 )で表わされる。 また Lおよび Mがそれぞれ 水素原子であるとき、 一般式（ I )で表わされる化合物は一般式（ I 一 4 ) で表わされる。 In the general formulas (I), (I-1), (I-2), (I-3) and (ΠΙ), when L and 桔 combine to form a one-valued joint Carbon atoms at both ends of this bond; also means that they are bonded to each other by a double bond. With L: ΐ combined When both form one bond, for example, the compound represented by the general formula (I) is represented by the general formula (I-15). When L and M are each a hydrogen atom, the compound represented by the general formula (I) is represented by the general formula (I-14).
一般式（Π )中 Yで示されるハロゲンとしては塩素，臭素およびョゥ素 があげられる。  The halogen represented by Y in the general formula (II) includes chlorine, bromine and iodine.
一般式（ I )で表わされる化合物はそのチアゾリ ジン環に酸性窒素を有 するので塩基との塩を形成する。 かかる塩基塩としてはたとえばナトリ ゥム塩，カリウム塩，アルミニウム塩，マグネシウム塩，カルシウム塩など の金属塩があげられる。  Since the compound represented by the general formula (I) has an acidic nitrogen in the thiazolidin ring, it forms a salt with a base. Examples of such a base salt include metal salts such as sodium salt, potassium salt, aluminum salt, magnesium salt and calcium salt.
—般式（ I )で表わされる化合物またはその塩はつぎのようにして製造 することができる。  —The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be produced as follows.
一般式（ I )中、 IIが 1である化合物またはその塩すなわち一般式（ I 一 1 )で表わされる化合物またはその塩 [以下両者をまとめて化合物（ I 一 1 )という]は一般式（Π )で表わされる化合物と一般式（ΠΙ )で表わされる 化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（ΠΙ )という]とを反応 させ、 所望により生成物を還元することによって得ることができる。 化合物（Π )と化合物（ΠΙ )の反応は通常適当な溶媒および塩基の存在下に 行なわれ、 本反応により化合物（ I ' )すなわち m= 0 , n= lの目的化合 物（I )を得ることができる。  In the general formula (I), the compound in which II is 1 or a salt thereof, that is, a compound represented by the general formula (I-11) or a salt thereof [hereinafter, both are collectively referred to as a compound (I11)] is represented by the general formula (Π ) Is reacted with a compound represented by the general formula (ま た は) or a salt thereof (hereinafter, these are collectively referred to as compound (ΠΙ)), and if desired, reduced to obtain a product. The reaction of compound (Π) with compound (ΠΙ) is usually carried out in the presence of a suitable solvent and base, and this reaction gives compound (I ′), that is, m = 0, n = l, the desired compound (I) be able to.
かかる溶媒としてはジメチルホルムアミ ド，ジメチルスルホキシ ド，ス ルホラン，テ トラヒ ドロフラン，ジメ トキシェタ ンなどが、 また該塩基と しては水素化ナトリウム，水素化力リウム，ナ-トリウムアミ ド，ナトリウ ムアルコキシ ド（例、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド，ナ ト リ ウムエトキシ ド），力 リゥムアルコキシ ド（例、 力リゥム tーブトキシ ド）などが、 それぞれの 例としてあげられる。 本反応はまず化合物（ΠΙ ) 1 モルに対し 2モル量の  Examples of such a solvent include dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane. Examples of the base include sodium hydride, lithium hydride, sodium amide, and sodium. Alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide), and low-temperature alkoxides (eg, low-temperature butyl oxide) are examples of each. In this reaction, 2 moles of the compound (ΠΙ)
BAD ORIGINAU 塩基を反応させてジァニオンを形成させ、 ついで 1モル量の（Π)を加え て反応させるのが好ましい。 本縮合反応は通常 0 (：〜 1 2 0て、 好まし くは 2 0 °C〜 1 0 0てで行なわれ、 反応時間は通常 0. 5〜 5時間であ る。 BAD ORIGINAU It is preferred to react the base to form a dianion, and then add 1 mole of (Π) for the reaction. This condensation reaction is usually carried out at 0 (: up to 120, preferably at 20 ° C. to 100), and the reaction time is usually 0.5 to 5 hours.
本反応において一般式（Π)中 m= 1の化合物を原料として用いると mが In the present reaction, when a compound having m = 1 in the general formula (Π) is used as a raw material, m becomes
1で Zがカルボニルである化合物（ I 一 1 )が得られる。 この化合物は ~ A compound (I-11) in which Z is carbonyl in 1 is obtained. This compound is ~
0 H  0 H
所望により還元することにより mが 1で Zが— CH—である化合物（I 一 1 )に導く ことができる。 If desired, reduction can lead to a compound (I-11) in which m is 1 and Z is —CH—.
一般式（ ί 一 2 )で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまと めて化合物（ I 一 2)という]は還-元することにより一般式（ I 一 3：)で表 わされる化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（ I 一 3)と いう]に導びく ことができる。 この還元反応はアル力ノール（例、 メタノ ール，エタノール,'プ ρパノール， 2—プロパノール， 2—メ トキシェタノ ールなど）に、 必要により Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ドを加えた混合溶 媒中、 水素化ホウ素ナトリウムを用いることに.より容易に進行する。 水 素化ホウ素ナトリゥムの使用量は化合物（ 1 — 2) 1モルについて 0. 3 ~ 2モルである。 反応温度は— 1 0 ° (：〜 1 0 0て、 反応時間':ま 0. 5— 5時間である。  The compound represented by the general formula (ί1-2) or a salt thereof [hereinafter collectively referred to as compound (I-12)] is represented by the general formula (I-13 :) by reduction The compound or a salt thereof [hereinafter, these are collectively referred to as compound (I-13)] can be obtained. This reduction reaction is a mixed solution of alkanol (eg, methanol, ethanol, 'propanol, 2-propanol, 2-methoxyethanol, etc.) and, if necessary, Ν, Ν-dimethylformamide. It is easier to use sodium borohydride in the medium. The amount of sodium borohydride used is 0.3 to 2 mol per 1 mol of the compound (1-2). The reaction temperature is —10 ° (: up to 100, reaction time: 0.5 to 5 hours).
化合物（ I 一 3):まこれを酸化することにより化合物（I — 2)に導びく ことができる。 この酸化反応はジメチルスルホキン ド（DMS 0)と親電 子試薬（例、 無水酢酸，ジシクロへキシルカルポジイミ ド（D C C),五酸 化リ ン等）を用いる活性化 D M S 0酸化あるいはクロム酸酸化により容 易に進行する。  Compound (I-13): This can be oxidized to give Compound (I-2). This oxidation reaction is performed using activated dimethyl sulfoxide (DMS 0) and an activated DMS 0 oxidation using an electrophilic reagent (eg, acetic anhydride, dicyclohexyl carpoimide (DCC), phosphorus pentoxide, etc.) or chromium oxide. Easily proceeds by acid oxidation.
活性化 D M S 0酸化は D M S 0に必要によりベンゼン，ピリ ジン，エー テル等を加えた混合溶媒中、 無水酢酸， D C C，五酸化リ ン等の親電子試 薬を加えることにより進行する。 D M S 0の使用量は通常大過剰であり、 反応温度は.用いる親電子試薬により異なるが、 一 1 0 °C ~ 6 0 °C, 好ま しくは 0〜 3 0 °C、 反応時間は、 1〜 3 0時間である。 ク口ム酸酸化は、 アセ ト ン溶媒中、 J oues試薬（酸化クロム一硫酸—アセ ト ン）、 酢酸中無 水クロム酸、 ピリ ジン中無水クロム酸、 あるいは、 あらかじめ調製した 酸化クロムーピリ ジン鐯体をジクロルメタンを溶媒として用いる方法で 進行する。 クロム（VI)の使用量は、 通常化合物（I— 3 )に対して 0 . 5 〜 2当量である。 反応温度は— 1 0 °C〜 6 0 t；、 好ましくは 0 ~ 3 0 °C、 反応時間は 0 . δ ~ 5 0時間である。 ' , 一般式（I )中、 Lおよび Μがいずれも水素原子である化合物またはそ の塩すなわち一般式（ I 一 4 )で表わされる化合物またはその塩（以下こ れらをまとめて化合物〔I— 4 )という）は一般式（jy )で表わされる化合 物またはその塩（以下これらをまとめて化合物（DOという）を加水分解す ることによって製造することができる。 この加水分解反応は、 通常適当 な溶媒中水および鉱酸の存在下に行なわれる： 溶媒としては通常アル力 ノ一ル類（例、 メタノ 一ル，ェタノ ール.プロパノ ール， 2 —プ σパノ ール， ブタノ ール，イソブタノ ール， 2 —メ トキシエタノ ールなど），ジメチルス ルホキン ド.スルホラン ·，ジォキサン，ジメ トキシエタ ンなどがあげられ る。 鉱酸としてはたとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸などがあげられ、 その 使用量は化合物（I— 4 )· 1 モルに対し 0 . 1〜 1 0モル、 好ましくは 0 .Activated DMS 0 oxidation can be performed by using an electrophilic test such as acetic anhydride, DCC, and phosphorus pentoxide in a mixed solvent containing benzene, pyridine, ether, etc., if necessary. It progresses by adding drugs. The amount of DMS 0 used is usually in a large excess, and the reaction temperature varies depending on the electrophilic reagent used, but is 10 ° C to 60 ° C, preferably 0 to 30 ° C, and the reaction time is 1 ~ 30 hours. Couperic acid oxidation can be carried out in an acetate solvent, Joues reagent (chromium oxide monosulfate-aceton), anhydrous chromic acid in acetic acid, chromic anhydride in pyridine, or chromium oxide-pyridine prepared in advance. The process proceeds using dichloromethane as the solvent. The amount of chromium (VI) to be used is generally 0.5 to 2 equivalents relative to compound (I-3). The reaction temperature is −10 ° C. to 60 t; preferably 0 to 30 ° C., and the reaction time is 0.5 to 50 hours. ', In the general formula (I), a compound wherein L and い ず れ are both hydrogen atoms or a salt thereof, that is, a compound represented by the general formula (I-14) or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as compound [I — 4)) can be produced by hydrolyzing a compound represented by the general formula (jy) or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as a compound (DO)). The reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of water and a mineral acid. Solvents are usually alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propyl σ-phenol, butanol). Dimethyl sulfoquine sulfolane, dioxane, dimethoxyethane, etc. Mineral acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc. The amount of the compound (I- 4) · 1 mol of 0.1 to 1 0 mol, preferably 0.
2〜3モルである。 水の添加量は化合物（ I 一 4 ) 1 モルに対し通常大過 剰量である。 本反応は通常加温または加熱下に行なわれ反応温度は通常 6 0〜1 5 0 °Cである。 加熱時間は通常数 B 間〜十数時間である。 2-3 moles. The amount of water to be added is usually a large excess with respect to 1 mol of the compound (I-14). This reaction is usually carried out with heating or heating, and the reaction temperature is usually 60 to 150 ° C. The heating time is usually between several B and several tens of hours.
一般式（I 一 5 )で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまと めて化合物（ I 一 5 )という]は一般式（V )で表わされる化合物と式（VI) で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（VI)と いう ]とを反応させることによって製造することができる。 この反応は 通常溶媒中で適当な塩基の存在下に行なわれる。 かかる溶媒一塩基の系 としてはアルカノ ール類（例、 メタノ ール，エタノ ール，プロパノ ール， 2 —プロパノ ール，ブタノ ール，イソブタノ 一ル， 2 —メ トキシエタノ ール など）、 ジメチルホルムアミ ド，ジメチルスルホキシ ド，スルホラン，ァセ トニト リル，ジォキサン，ジメ トキシェタ ン，胙酸などの溶媒と、 ァミ ン 類（冽、 ピロリ ジン，ピペリ ジン，モルホリ ン，ピペラジン，ジェチルァミ ン，ジイソプ σピルアミ ン， ト リェチルアミ ンなど）、 ナ ト リ ウムアルコ キシ ド（例、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド，ナ ト リ ウムエトキシ ド）、 炭酸力リ ゥム，炭酸ナ ト リ ゥム，水素化ナ ト リ ゥム，酢酸ナ ト リ ゥム， S乍酸力 リ ウム などの塩基のうちから適宜に選択された系が用いられる。 化合物（VI )は 一般式（V )の化合物 1 モルに対して通常 1〜 5モル、 好ましくは 1 . 5 ~ 3 . 0モルを用いる。 塩基の使用量は化合物 CVI) 1 モルに対し 0 . (U〜 3 . 0モル、 好ましく：ま 0 . 1〜 1 . 0モルである。 本縮合反応は通常 0 °C ~ 1 δ 0 V 好ましくは 2 0 ° (：〜 1 0 0てで行なわれ、 反応時間は 通常 0 . 5〜 5 0時間である。 The compound represented by the general formula (I-15) or a salt thereof [hereinafter collectively referred to as the compound (I-15)] is a compound represented by the general formula (V) and a compound represented by the formula (VI) or The salt [hereinafter collectively referred to as Compound (VI) And the above]. This reaction is usually performed in a solvent in the presence of a suitable base. Examples of such a solvent-based system include alkanols (eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanol, etc.), Solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, acetonitrile, dioxane, dimethoxetane, and oxalic acid; , Diisopres-pyramine, triethylamine, etc.), sodium alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide), carbonated sodium, sodium carbonate, hydrogenated A system appropriately selected from bases such as sodium, sodium acetate, and sodium phosphate is used. Compound (VI) is generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1.5 to 3.0 mol, per 1 mol of compound of general formula (V). The amount of the base to be used is 0.1 (U to 3.0 mol, preferably: 0.1 to 1.0 mol) per 1 mol of compound CVI. The condensation reaction is usually performed at 0 ° C to 1δ0V. The reaction is carried out at 20 ° (: 100 ° C.), and the reaction time is usually 0.5 to 50 hours.
一般式（ I )中 R 2が α位に水酸基を有するアルキル基である化合物ま たはその塩は、 例えばつぎのような方法で製造することもできる。 ' A compound or a salt thereof in which R 2 in the general formula (I) is an alkyl group having a hydroxyl group at the α-position can also be produced, for example, by the following method. '
BAD ORI
Figure imgf000014_0001
BAD ORI
Figure imgf000014_0001
nゲン f匕  ngen f
L M L M
'(Z>1i CH2 ir0- -CH-C-'(Z> 1 i CH 2 ir 0- -CH-C-
( ) ()
S  S
、X 、. CH- R£ , X,. CH- R £
c  c
il  il
0 H一一  0 H
o  o
加水分 0  Water content 0
( I -7)
Figure imgf000014_0002
(I -7)
Figure imgf000014_0002
[式中、 R3は水素または低級アルキル基（たとえばメチル，ェチル，プ σ ピル，ィソプ口ピル，ブチル，ィソブチルなど）を、 他の各記号は前記と同 意義である。 [Wherein, R 3 is hydrogen or a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopopentyl, butyl, isobutyl, etc.), and other symbols are as defined above.
すなわち R2が CH2— R3で示されるような低級アルキルである化合 物（ I— 6)またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（I _ 6)という] はハロゲン化すれば一般式（ VH )で表わされる化合物またはその塩 [以下 これらもまとめて化合物（71)という]を与え、 ついでこれを加水分解す れば目的とする一般式（ I — 7 )で表わされる化合物またはその塩 [以下 これらをまとめて化合物（ I 一 7)という]とすることもできる。 化合物 (VE)のハロゲン化は N—ブロムコハク酸イ ミ ドまたは N—クロルコハク 酸ィミ ドにより、 好ましくは過酸化べンゾィル、 α、 α' - Ύゾビスイソ プチロニ ト リルのようなラジカル開始剤の存在下に行なう ことができる。 本反応は四塩化炭素，クロロホルムなどの溶媒中還流することにより容 易に進行し、 ラジカル開始剤の使用量は化合物（ I — 6 ) 1 モルに対し通 常 0.01〜0.2乇ルである。生成した —ハロゲン体 [化合物（VI)]は必要に より単離精製してもあるいは単離することなく直ちに加水分解して α― ヒ ドロキシ体 [化合物（ I 一 7 )]としてもよい。 本加水分解反応は適宜の 溶媒中鉱酸を用いることにより有利に進行する。 溶媒としてはジォキサ ン，テ トラヒ ドロフラン，ジメ トキシェタ ンなどが、 鉱酸としては塩酸， 硫酸などがそれぞれ用いられ、 反応温度は 2 0 °C〜 1 0 0て、 反応時間 は 0 . 5〜 1 0時間である。 That is, the compound (I-6) or a salt thereof in which R 2 is lower alkyl as represented by CH 2 —R 3 [hereinafter, these are collectively referred to as compound (I_6)] can be converted into a compound represented by the general formula ( VH) or a salt thereof [hereinafter also collectively referred to as compound (71)] and then hydrolyzing it to give the desired compound represented by the general formula (I-7) or a salt thereof [ Hereinafter, these will be collectively referred to as compound (I-17)]. Compound The halogenation of (VE) can be carried out with N-bromosuccinic acid imid or N-chlorosuccinic acid imid, preferably in the presence of a radical initiator such as benzoyl peroxide, α, α'-diazobisisobutyronitrile. Can be performed. This reaction proceeds easily by refluxing in a solvent such as carbon tetrachloride or chloroform, and the amount of the radical initiator used is usually 0.01 to 0.2 mol per 1 mol of the compound (I-6). The produced —halogen [compound (VI)] may be isolated and purified, if necessary, or may be immediately hydrolyzed without isolation to obtain an α-hydroxy form [compound (I-17)]. The hydrolysis reaction advantageously proceeds by using a mineral acid in a suitable solvent. Dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxetane and the like are used as solvents, and hydrochloric acid and sulfuric acid are used as mineral acids. The reaction temperature is 20 ° C to 100 ° C, and the reaction time is 0.5 to 1 ° C. 0 hours.
このようにして得られるチアゾリジンジオン誘導体（I )およびその塩 は公知の分離精製手段たとえば濃-縮，減圧濃縮，溶媒抽出，晶出，再結晶， 転溶，クロマ トグラフィ ーなどにより単離精製することができる。  The thiazolidinedione derivative (I) and its salt thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration-concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. be able to.
本発明の化合物（ I )およびその塩は哺乳動物（たとえばマウス，ラッ ト . ィヌ，ネコ，サル，馬，人）に対し、 優れた血糖および血中脂質低下作用を 示し、 毒性は急性，悪急性毒性ともに低い。 したがって、 チアゾリ ジン ジオン誘導体（ I )およびその塩は人の高脂血症，糖尿病およびそれらの 合併症の治療に有用である。 投与方法は通常たとえば錠剤，カプセル剤， 散剤，顆粒剤などとして経口的に用いられるが、 場合によって:ま注射剤， 坐剤.ペレツ トなどとして非経口的に投与することもできる。 糖尿病あ るいは高脂血症治療剤として用いる場合、 成-人 1人につき通常 1 日 0.01 mg〜 1 O mgZkgを経口的に、 Q.005mg〜 l 0 mgZkgを非経口的に投与す ることができ、 この量を 1 日 1回または週に 2〜4回間けつ的に投与す るのが望ま しい。  The compound (I) of the present invention and a salt thereof exhibit excellent blood glucose and blood lipid lowering effects on mammals (eg, mice, rat dogs, cats, monkeys, horses, and humans), and have acute, Both acute and acute toxicity are low. Therefore, the thiazolidinedione derivative (I) and its salts are useful for treating hyperlipidemia, diabetes and their complications in humans. The method of administration is usually oral, for example, as tablets, capsules, powders, granules, etc. In some cases, parenteral administration such as injections, suppositories, or pellets is also possible. When used as a therapeutic agent for diabetes or hyperlipidemia, 0.01 mg to 1 O mgZkg per adult per day and Q.005 mg to 10 mgZkg parenterally per adult per day It is advisable to administer this dose once a day or two to four times a week intermittently.
BAD 本発明の原料化合物（V)はたとえばつぎのような方法により製造するBAD The starting compound (V) of the present invention is produced, for example, by the following method.
R R
ことができる。  be able to.
la) 一般式（V)中 m= 0である化合物（V— 1 )の製造  la) Preparation of compound (V-1) in which m = 0 in general formula (V)
aH aH
Raney i, HC00H-H20
Figure imgf000016_0001
Raney i, HC00H-H 2 0
Figure imgf000016_0001
(CH2)n 0 -； -CH0 (CH 2 ) n 0-; -CH0
(V- 1 ) (V-1)
[式中の各記号は前記と同意義である。 ] [Each symbol in the formula is as defined above. ]
化合物 01)から化合物（X)への反応は、 化合物（1)と化合物（IX)とを 例えば水素化ナトリゥムの存在下に縮合することにより行なわれる。 本 反応はジメチルホルムアミ ド，ジメチルスルホキシ ド，テトラヒドロフラ ン，ジメ トキシェタン等の溶媒中で— 1 0 (：〜 3 0てで行なうことがで きる。 ついで化合物（X)から（V—1)への反応はギ酸水溶液中ラネーニッ ゲル合金と加熟することにより行なわれる。  The reaction from compound 01) to compound (X) is carried out by condensing compound (1) and compound (IX), for example, in the presence of sodium hydride. This reaction can be carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethoxetane, etc. at -10 (: up to 30). The reaction is carried out by ripening with a Raney Nigel alloy in a formic acid aqueous solution.
lb) 一般式（V)中 m= 0 , 11= 1 もしくは m=n= 1 , Z =— C 0—である 化合物（V - 2)の製造 --  lb) Preparation of compound (V-2) in which m = 0, 11 = 1 or m = n = 1, Z = — C 0— in general formula (V)-
BAD ORIGINAL
Figure imgf000017_0001
BAD ORIGINAL
Figure imgf000017_0001
(Π) (C0)m CHaO . CHO (Π) (C0) m CHaO .CHO
X X
(V- 2)  (V-2)
[式中各記号は前記と同意義] [Wherein the symbols are as defined above]
化合物（II)と化合物（S)を縮合させて（V— 2)とする反応は、 通常ジ  The reaction of condensing compound (II) with compound (S) to give (V-2) usually involves
- I  -I
10 メチルホルムア ミ ド，テ トラヒ ドロフ 5ラ ン，アセ ト ン，メチルェチルケ ト ンなどの溶媒中塩基（例、 炭酸ナ ト リ ゥム，炭酸力 リ ゥムなど）の存在下 に 0 °C~ 1 50てで進行する。  10 In a solvent such as methylformamide, tetrahydrofuran 5-lane, acetone, methylethylketone, etc. in the presence of a base (eg, sodium carbonate, carbonic acid rim) at 0 ° C ~ Proceed with 1 50.
0 H  0 H
lc) 一般式（V)中 m=n= 1で Z =— CH である化合物（V— 3)の製  lc) Preparation of the compound (V-3) in the general formula (V) where m = n = 1 and Z = —CH
20 20
BAD ORIGINAL
Figure imgf000018_0001
BAD ORIGINAL
Figure imgf000018_0001
(xm)  (xm)
N'aBH, -、、 -CN Raney i N'aBH,-,, -CN Raney i
oc-— HCOOH-H.O  oc-—HCOOH-H.O
(XI)  (XI)
o  o
OH 6  OH 6
10
Figure imgf000018_0002
Ten
Figure imgf000018_0002
[式中各記号は前記と同意義]  [Wherein the symbols are as defined above]
化合物（π - 1 )と化合物 αυとの反応は、 前記化合物（n)と化合物（  The reaction between the compound (π-1) and the compound αυ is performed by the compound (n) and the compound (
Figure imgf000018_0003
广 N02 (XV)
Figure imgf000018_0003
Guang N0 2 (XV)
aH aH
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
(VI) 元
Figure imgf000019_0002
(VI) Yuan
Figure imgf000019_0002
(XYO  (XYO
'(CH2>n-0-, - H; '(CH 2 > n-0-,-H ;
- Ί 1) Na 02/HY -Ί 1) Na 0 2 / HY
R Vz- R; 2) CH2 = CH-C00R + R V z- R; 2) CH 2 = CH-C00R +
(XVI)  (XVI)
(XW)  (XW)
- (CH 2 Π 0— -CHaCHCOOR' -(CH 2 Π 0— -CHaCHCOOR '
チォ尿素  Thiourea
i ^ - 丄l 1)  i ^-丄 l 1)
人】 Y  Person] Y
(XIX) 二式中、 R+は水素または低級アルキル基を示し、 他の記号は前記と同意 義である] (XIX) wherein R + represents hydrogen or a lower alkyl group, and other symbols are as defined above.
上記一般式（XVI), (XIX)中 R+で示される低級アルキル基として;また とえばメチル，ェチル，プロピル，ブチルなど炭素数 1 ~4のものがあげ りれる。 Examples of the lower alkyl group represented by R + in the above general formulas (XVI) and (XIX) include those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl and butyl.
化合物（VH)から化合物（XYI)への反応は、 化合物（\ )と化合物（X V) とを例えば水素化ナトリゥムの存在下に縮合することにより行なわれる。 本反応はジメチルホルムァミ ド，テトラヒ ド フラン等の溶媒中で一 1 0 °C 3 0てで行なうことができる。 ついで化合物（XVI)から化合物（X VII)への反応は、 化合物（XVI)を、 例えばパラジウム炭素を触媒として 常法により接触還元するか、 あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用いて常法 により還元することにより容易に行なわれる。 化合物（X )は純品とし て単離してもよく、 あるいは単離精製することなく次工程の反応に付す こともできる。 化合物（X W)から化合物（X IX)への反応は、 化合物（X VI)をハロゲン化水素酸（H Y )の存在下にジァゾ化し、 さらにァクリル 酸またはそのエステル（X )とを鋼触媒（例、 酸化第一網，酸化第二銅， 塩化第一網，塩化第二鋼,臭化第一銅，臭化第二銅など）の存在下に反応さ せる。 いわゆる Meerwein arylat iori 反応により行なわれる。 化合物（X DOはクロマトグラフィーなどにより精製することもできるが、 単離精 製することなく次工程の反応に付すこともできる。 The reaction from compound (VH) to compound (XYI) is carried out by condensing compound (\) and compound (XV), for example, in the presence of sodium hydride. This reaction can be carried out in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at 110 ° C at 30 ° C. Then, the reaction from compound (XVI) to compound (XVII) can be carried out by catalytic reduction of compound (XVI) using, for example, palladium carbon as a catalyst, or by using zinc or iron and acetic acid in a conventional manner. This is easily carried out by reduction. Compound (X) may be isolated as a pure product, or may be subjected to the next step reaction without isolation and purification. In the reaction from compound (XW) to compound (XIX), compound (XVI) is diazotized in the presence of hydrohalic acid (HY), and acrylic acid or its ester (X) is further converted to a steel catalyst (eg, Reaction in the presence of first net oxide, cupric oxide, first net chloride, second steel chloride, cuprous bromide, cupric bromide, etc.). It is performed by a so-called Meerwein arylat iori reaction. Compound (XDO can be purified by chromatography or the like, but can also be subjected to the reaction in the next step without isolation and purification.
化合物（X DOについでチォ尿素を反応させることにより（1Y— 1 )を製 造することができる。 "  The compound (1Y-1) can be produced by reacting a compound (XDO followed by thiourea. "
本反応は、 通常アルコール類（例、 メタノール，エタノール，プ σパノ This reaction is usually carried out with alcohols (eg, methanol, ethanol,
—ル， 2—プロパノ ール，ブタノール，イソブタノール， 2—メ トキシエタ ノール等），ジメチルスルホキシ ド，スルホランなどの溶媒中で行なわれ る。 反応温度は通常 2 0て一 1 8 0 °C ,好ましくは 6 0 °C— 1 δ 0てで ある。 チォ尿素の使用量は化合物（X IX) 1モルに対し 1〜 2モルである。 本反応においては反応の進行に ないハロゲン化水素が副生するが、 こ れを捕捉するため酢酸ナトリゥム，酢酸力リゥムなどの存在下に反 を 行なってもよい。 これらの使用量は化合物（X IX) 1 モルに対し通常 1〜 1 . 5モル用いられる。 このような反応により化合物 1 )が生成し、 所望によりこれを単離することもできるカ 、 （IV'— 1 )を単離することな く直ちにつぎの加水分解工程に導びいてもよい。 This is carried out in solvents such as toluene, 2-propanol, butanol, isobutanol, and 2-methoxyethanol), dimethyl sulfoxide, and sulfolane. The reaction temperature is usually 20 to 180 ° C., preferably 60 ° C.-1δ0. The amount of thiourea to be used is 1-2 mol per 1 mol of compound (XIX). In this reaction, hydrogen halide which does not progress is produced as a by-product, but the reaction may be carried out in the presence of sodium acetate, acetic acid steam or the like in order to capture this. These are generally used in an amount of 1 to 1.5 mol per 1 mol of the compound (XIX). By such a reaction, compound 1) is produced, and if desired, it can be isolated. The compound (IV'-1) may be directly led to the next hydrolysis step without isolation.
なお R 1として'ヒ ドロキシ置換フヱニル基を有する化合物（X VI)は、 R 1としてべンジルォキシ置換フヱニル基を有する化合物（\'ϊ)と化合物 (X V )とを縮合し、 生成した（X VI)を接触還元によりニトロ基の還元と 脱べンジル化とを同時に行なうことにより合成することができる。 また 化合物（XVII)は下記方法によって合成することもできる The compound (XVI) having a 'hydroxy-substituted phenyl group as R 1 is produced by condensing a compound (X') having a benzyloxy-substituted phenyl group as R 1 with the compound (XV) (XVI ) Can be synthesized by simultaneously performing the reduction of the nitro group and the debenzylation by catalytic reduction. Also Compound (XVII) can also be synthesized by the following method
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
(CH2 n-0-', — NHCOCH: (CH 2 n-0- ', — NHCOCH:
加水分解  Hydrolysis
- (XV )  -(XV)
(ΧΧί) (ΧΧί)
[式中各記号は前記と同意義] [Wherein the symbols are as defined above]
化合物（π— 2)と化合物（XX)を縮合させて化合物（X a)とする反応 は、 通常ジメチルホルムア ミ ド，テ トラヒ ドロフラ ン，アセ ト ン，メチル ェチルケトンなどの溶媒中塩基（例、 炭酸ナトリゥム，炭酸力リゥムなど） の存在下に' 0て〜 1 5 0 PCで行なう ことができる。 （XXI)はついで加水 分解して化合物（XVI)とする。 本加水分解反応は鉱酸（例、 塩酸，臭化水 素酸，硫酸など）または水酸化アル力リ（例、 水酸化ナトリ ゥム，水酸化力 リウムなど）で行なうことができる力^ 水酸化アルカリを用い、 メタノ ール，エタノ ール，プロパノ ール， 2—プロパノ ール， 2—メ トキシプロパ ノールなどの溶媒中、 加熟還流下に行なうのが望ましい。 The reaction of condensing compound (π-2) with compound (XX) to give compound (Xa) is usually carried out in a base such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetate, methylethyl ketone (eg, carbonate Natoriumu, can be carried out in the presence of such carbonate force Riumu) 'Te 0 ~ 1 5 0 P C. (XXI) is then hydrolyzed to give compound (XVI). The hydrolysis reaction can be carried out with a mineral acid (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.) or a hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). It is desirable to use an alkali oxide in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, or 2-methoxypropanol, and to carry out the reaction under ripening reflux.
2b) 一般式（]Υ)中 m= 1である化合物（iy— 2)の製造 2b) Preparation of compound (iy-2) where m = 1 in general formula (] Υ)
- , ί o一 5 -, ί o-1
-20-  -20-
- Γ ： CH2)n-Y (XX) χζ - R: 塩 基 -Γ: CH 2 ) nY (XX) χζ-R: base group
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
(X )  (X)
On  On
10  Ten
加水分解 、、  Hydrolysis ,,
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
(XXW)  (XXW)
チォ尿素 、、-.
Figure imgf000022_0003
Thiourea ,,-.
Figure imgf000022_0003
(XE-1) (XE-1)
0 OH  0 OH
Figure imgf000022_0004
1 [式中各記号は前記と同意義]
Figure imgf000022_0004
1 [wherein the symbols are as defined above]
化合物（II一 3)と化合物（XX)との縮合反応は、 前記化合物（Π - 2) と化合物（XX)との反応と同様に行なうことができ、 ついで得られた化 合物（XXI)をナトリゥムボロヒ ドリ ドで常 によりメタノ一ルあるいは δ エタノール中で還元して化合物（XXH)とした後、 これを前記（XXI)の 場合と同様に加水分解することにより化合物（XXR とすることができ る。 化合物（XX iy)は前記（XVII)から（IV— ι )を製造する方法とまつた く同様にして（XIX— 1 )を経て（]y— 2 )に導びく ことができる。 発明を実施するための最良の形 ' The condensation reaction of the compound (II-13) with the compound (XX) can be carried out in the same manner as in the reaction of the compound (Π-2) with the compound (XX), and then the obtained compound (XXI) Is reduced with sodium borohydride in methanol or δ-ethanol to give compound (XXH), which is then hydrolyzed in the same manner as in the above (XXI) to give compound (XXR). Compound (XXiy) can be led to (] y-2) via (XIX-1) in the same manner as in the method for producing (IV-ι) from (XVII). The best form to carry out ''
0 以下に実施例、 参考例および実験例を記載して本発明をより具体的に 説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。 実施例 1 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1
5— ( 4—ヒ ドロキシベンジル）一 2.4—チアゾリ ジンジオン（ 9. 4 g)の N，N—ジメチルホルムアミ ド（8 0ml)溶液に 6 0 %油性水素化ナ5 ト リ ウム（3. 4 g)を加え 3 0分間かきまぜた。 ついで 4—クロロメチ ル— 2—フェニルォキサゾール（9. 6g)の： \'，N—ジメチルホルムァミ ド（2 0 mi)溶液を室温で滴下した。 7 0 °Cで 1時間かきまぜた後反応液 を水に注いで舴酸ェチルで抽出した。 S乍酸ェチル層は水洗、 乾燥（MgS . 〇+)後溶媒を留去し、 5—〔4—(2 _フヱニルー 4二ォキサゾリルメ ト0 キシ）ベンジル]— 2 , 4—チアゾリ ジンジオン（9. 1 g, 47.4%)を得た。 To a solution of 5- (4-hydroxybenzyl) -1-2.4-thiazolidinedione (9.4 g) in N, N-dimethylformamide (80 ml) was added 60% sodium hydrogen hydride (3. 4 g) was added and stirred for 30 minutes. Then, a solution of 4-chloromethyl-2-phenyloxazole (9.6 g) in \ ', N-dimethylformamide (20 mi) was added dropwise at room temperature. After stirring at 70 ° C for 1 hour, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The S-ethyl ester layer was washed with water, dried (MgS.〇 + ), and the solvent was distilled off. 5- [4- (2-Phenyl-4 dioxazolylmethyloxy) benzyl] -2,4-thiazolidinedione (9. 1 g, 47.4%).
エタノールから再結晶、 無色針状晶。 mp 1 8 8— 1 8 9て。 C20H16 X20 + Sと しての計算値： C , 63.15; H , 4.24; , 7.36。 分折値： C , 63.19; H, 4.16; N , 7.23。 Recrystallized from ethanol, colorless needles. mp 1 8 8— 1 8 9 Calculated as the C 20 H 16 X 2 0 + S: C, 63.15; H, 4.24;, 7.36. Analyzed values: C, 63.19; H, 4.16; N, 7.23.
実施例 2〜 8 Examples 2 to 8
5 実施例 1 と同様にして表 1の化合物を得た。 5 The compounds in Table 1 were obtained in the same manner as in Example 1.
δ o 5 δ o 5
22- 表 1  22- Table 1
Figure imgf000024_0001
実施例 D 1 1 D 2 ί■に V 1 融 Ι·¾Κ '占、へ 再锆晶
Figure imgf000024_0001
Example D 1 1 D 2 V V 1 占
R （て） 収率（％) R (te) Yield (%)
No. 溶 媒 No. Solvent
アセ ト ン  Aceton
2 H i S ! 164-165 40.5 -0 i ！ -へキサン  2 H i S! 164-165 40.5 -0 i! -Hexane
3 し 3117 ― H 0 114-115 エタノ ール 35.8 メタノ ール 3 3 311 ― H 0 114-115 Ethanol 35.8 Methanol
4 CH3 H S 181-182 39.7 4 CH 3 HS 181-182 39.7
-ジクロルメ タ ン  -Dichlormetane
メタノ ール  Methanol
5 , CH3 H. o 192-193 28.3 5, CH 3 H. o 192-193 28.3
-ジクロルメ タ ン  -Dichlormetane
i  i
6 O 1 CH3 0 1 胙酸ェチル 6 O 1 CH 3 0 1
162-163 79.0  162-163 79.0
-へキサン  -Hexane
f ί へ ！ 1  to fί! 1
7 M' r Η S 5-206 メ タノ ール i 12.6  7 M 'r Η S 5-206 methanol i 12.6
I ί 20  I ί 20
！  !
8 | ！ H I S ！ 209 -211 メタノ ール 39.8  8 |! HIS! 209 -211 Methanol 39.8
1 '」' ！ ！ ！  1 '"'! ! !
実施例 9  Example 9
5 — ( 4 —ヒ ド σキシベンジル）一 2 , 4 —チアゾリ ジンジオン（3.35g) の Ν, Ν—ジメチルホルムァミ ド（3 0 nU)溶液に 6 0 %油性水素化ナト リゥム（1.32g)を加え 3 0分間かきまぜた。 ついで 4一クロロメチル— 2 —（1 —メチルシク口へキシル）ォキサゾ一リレ（3.85g)の Μ, Ν—ジメチ ルホルムアミ ド（5 ml)溶液を室温で滴下した。 6 0 °Cで 1時間かきまぜ た後反応液を水に注いで詐酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は水洗、 乾燥（MgS 0 )後溶媒を留去した。 残留油状物はシリカゲル（7 O g)を 用いてカラムクロマ トグラフィ一を行ないへキサン一 g乍酸ェチル（2 ： 1 ,5 — (4—Hyd σ-xybenzyl) -1,2,4—thiazolidinedione (3.35 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (30 nU) solution 60% oily sodium hydride (1.32 g) And stirred for 30 minutes. Then, a solution of 4-monochloromethyl-2- (1-methylcyclohexyl) oxazolylyl (3.85 g) in Μ, Ν-dimethylformamide (5 ml) was added dropwise at room temperature. After stirring at 60 ° C for 1 hour, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgS0), and the solvent was distilled off. The residual oil is silica gel (7 O g). Perform column chromatography using hexane and 1 g of ethyl acetate (2: 1,
V/Όで溶出し 5 — {4 — [2 —（ 1 ーメチルシク口へキシル）一 4 —ォキサ ゾリルメ トキシ]ベンジル }— 2， 4 一チアゾリ ジンジォンの油状物を得 た。 この油状物に 2 —ェチルへキサン酸ナ ト リ ウムのイソプロパノ ール 溶液（2 N， 3 ml)を加え、 エーテルで処理して折出結晶をろ取するこ と により 5 — ί 4 — [ 2 —（ 1 ーメチルシクロへキシル）一 4 ーォキサゾリル メ トキシ]ベンジル }一 2 , 4 —チアゾリ ジンジオン ' ナ ト リ ゥム塩（2.3g,Elution with V / Ό yielded an oil of 5— {4— [2 -— (1-methylcyclylhexyl) -14-oxazolylmethoxy] benzyl} —2.4-thiazolidindion. To this oil was added a solution of sodium 2-ethylhexanoate in isopropanol (2 N, 3 ml), treated with ether, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 5 — ί 4 — [ 2— (1-Methylcyclohexyl) -1-oxazolyl methoxy] benzyl} 1,2,4—thiazolidinedione 'sodium salt (2.3 g,
36.3%)を得た。 メ タノ ールから再結晶した。 無色板状晶。 mp 2 8 5 一 2 8 7 °C (分解）。 C 21H23N20 + S Naと しての計算値： C , 59.70; H , 5.49; N , 6.630 分折値： C , 59.76; Η, 5.56; , 6.820 実施例 1Q 36.3%). Recrystallized from methanol. Colorless platelets. mp 2 885 1 287 ° C (decomposition). Calculated value for C 21 H 23 N 20 + S Na: C, 59.70; H, 5.49; N, 6.63 0 Analysis: C, 59.76; Η, 5.56 ;, 6.82 0 Example 1Q
実施例 9と同様にして 5 — [ 4 — ( 1 —シクロへキシルー 4一チアゾリ ルメ トキシ）ベンジル]一 2 , 4 —チアゾリ ジンジオン . ナ ト リ ウ厶塩を 得た。 収率 2 0 . 4 %'。 メタノールから再結晶した。 無色プリズム晶。 mp 2 9 8 — 3 0 0 °C (分解）。 C 20 H 2 N 2〇 3 S 2 N aと しての計算値：In the same manner as in Example 9, 5— [4— (1—cyclohexyl 4-thiazolylmethoxy) benzyl] -1,2,4-thiazolidinedione.sodium salt was obtained. Yield 20.4% '. Recrystallized from methanol. Colorless prism crystal. mp 2 9 8 — 300 ° C (decomposition). C 20 H 2 N 2 〇 3 Calculated as the S 2 N a:
C , 56.59; H , 4.99; N , 6.60。分折値： C , 56.42; H , 5.02;
Figure imgf000025_0001
C, 56.59; H, 4.99; N, 6.60. Analysis values: C, 56.42; H, 5.02;
Figure imgf000025_0001
実施例 11 ' Example 11 '
2 —イ ミ ノ ー 5 — {4 一 [2 — (5 —メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキ サゾリル）ェトキシ]ベンジル]—— 4 一チアゾリ ジノ ン（18.8g)， 2 - H 2 —Imino 5 — {4-I- [2 — (5-Methyl-2-phenyl-4-oxosazolyl) ethoxy] benzyl] —— 4-Ithiazolidinone (18.8 g), 2-H
C 1(2 0 0 π )およびエタノール（2 0 0 ml)の混合物を還流下に 1 2時 間加熱した。 威圧下に溶媒を留去し、 残留物は飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液で中和、 クロ口ホルムで抽出した。 ク--ロロホルム層は水洗、 乾燥 ( gS 0+)後溶媒を留去し、 5 — [4 — [2 — (5 —メチルー 2 —フ ヱニ ルー 4—ォキサゾリ ル）ェ トキシ;:ベンジル}— 2 , 4 —チアゾリ ジンジォ ン a8.0g, 95.7%)を得た。 エタノールから再結晶、 無色針伏晶。 mp 1 1 3 — 1 1 4 °C。 C 22H20N2O + Sとして計算値： C , 64.69; H , 4.93; , 6.86。 分折値： C , 64.48.; H, 4.91; N, 6.75。 A mixture of C 1 (200π) and ethanol (200 ml) was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off under intimidating pressure, and the residue was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried (gS0 + ), and the solvent is distilled off. 5— [4— [2— (5—Methyl-2—Phenol 4-oxazolyl) ethoxy;: benzyl} — 2, 4 —thiazoli zindion a8.0 g, 95.7%). Recrystallized from ethanol, colorless needle crystal. mp 1 1 3 — 1 1 4 ° C. C 22 H 20 N 2 O + S Calculated: C, 64.69; H, 4.93 ;, 6.86. Analyzed values: C, 64.48 .; H, 4.91; N, 6.75.
実施例 12〜31 · Examples 12 to 31
実施例 1 1 と同様にして表 2の化合物を得た。 The compounds in Table 2 were obtained in the same manner as in Example 11.
表 2 Table 2
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
実施例 32 ' - Example 32'-
2—イ ミ ノ ー 5— [4一（5—メチル 2 フヱニルー 4 ォキサゾリ ルメ トキシ）ベンジル]— 4一チアゾリ ジノ ン（11.4g) , 1 N ♦ H 2 S 0 + ( 1 0 0 ml)およびジォキサン（ 1 0 Oml)の混合物を 8 0 °Cで 5時間かきま ぜた後、 水に注ぎクロ口ホルムで抽出した。 クロ όホルム層は水 ί先、 乾 燥（MgS O+)後、 溶媒を留去した。 残留油状物をシリカゲル（2 0 0 g) を用いてカラムクロマ トグラフィ ーに付しクロ口ホルム一メ タノ ール（1 0 0 : 1 で溶出する部分より 5— [4— (5 メチル 2—フヱニル 4 ォキサゾリルメ トキシ）ベンジル]一 2 , 4 チアゾリ ジンジオン（6 .7g, 58.8%)を得た。 S乍酸ェチルーへキサン' -から再拮晶。 無色扳状晶。 mp 1 6 2— 1 6 3て。 C 21 H 18 N 204 Sとして計算値： C , 63.95: H, 4.60; N, 7.10ο 分折値： C , 63.84; Η, 4.63; Ν , 6.90。 本品は実施例 6で得られた化合物と I Rおよび MRスぺク トルで一致 した。 2 Lee Mi node on 5- [4 one (5-methyl-2 Fuweniru 4 Okisazori Rume butoxy) benzyl] - 4 one thiazol Gino emissions (11.4g), 1 N ♦ H 2 S 0 + (1 0 0 ml) and The mixture of dioxane (10 Oml) was stirred at 80 ° C for 5 hours, then poured into water and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried first (MgS O + ) and the solvent was distilled off. The residual oil was subjected to column chromatography using silica gel (200 g), and 5– [4– (5 methyl 2-phenyl) was obtained from the portion eluted with chloroform-methanol (100: 1). 4 Oxazolylmethoxy) benzyl] 1, 2,4 thiazolidinedione (6.7 g, 58.8%) was obtained. Te C 21 H 18 N 2 0 4 S calculated: C, 63.95:. H, 4.60; N, 7.10ο partial folding values:. C, 63.84; Η, 4.63; Ν, 6.90 this product is in example 6 Match the obtained compound in IR and MR spectra did.
実施例 33 Example 33
2—ィミ ノ 一 5—く 4— {2— [5—メチル一 2— (1 —メチルシクロ へキシル）一 4—ォキサゾリル]ェトキシ}ベンジル >一 4—チアゾリ ジ ノ ン（9. δ g) , 2 M H C K 1 0 0 ml)およびェタノ 一ノレ（ 1 0 0 ml)の混 合物を還流下に 〖 5時間加熟した。 反応液は水に注いで g乍酸ェチルで抽 出した。 S乍酸ェチル層は水洗、 乾燥（MgS 04)後溶媒を留去した。 残留 油伏物をメタノール（1 0 ml)に溶かしナトリウムメチラー トのメタノー ル溶液（2 8 % , 1 0 g)を加えた。 エーテル（ 1 0 0 ml)を加えて圻出結曰 をろ取、 ェタノ一ルから再锆晶し 5—く 4— {2— [5—メチル— 2— (1 ーメチルシクロへキシル）一 4—ォキサゾリル]エトキシ }ベンジル >— 2 , 4—チアゾリジンジオン · ナトリウム塩（5. lg， 5L5%)を得た。 無 色プリズム晶。 'mp 2 5 0— 2 5 1 °C (分解）。 C 23H 27 ' 20 + S Naと して計算値： 'C , 61.32; H , 6.04; N . 6.22。 分折値： C , 61.47 ； H, 6.15; N, 6.48ο 2-Imino-1-5- 4- (2- [5-Methyl-1- (1-methylcyclohexyl) -14-oxazolyl] ethoxy} benzyl> -14-thiazolidinone (9.δg) , 2 MHCK 100 ml) and ethanol (100 ml) were ripened under reflux for about 5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. S乍酸Echiru layer was washed with water and freed from dried (MgS 0 4) and the solvent. The residual oily substance was dissolved in methanol (10 ml), and a methanol solution of sodium methylate (28%, 10 g) was added. Ether (100 ml) was added, and the mixture was filtered off and recrystallized from ethanol to give 4- (2- [5-methyl-2- (1-methylcyclohexyl) -1 4-). Oxazolyl] ethoxy} benzyl> —2,4-thiazolidinedione sodium salt (5.lg, 5L5%) was obtained. Colorless prism crystals. 'mp 250-250 ° C (decomposition). C 23 H 27 '2 0 + S Na and to calculate values:'. C, 61.32; H , 6.04; N 6.22. Analyzed values: C, 61.47; H, 6.15; N, 6.48ο
実施例 34〜36 - 実施例 3 3と同様にして表 3の化合物を得た。 Examples 34 to 36-The compounds of Table 3 were obtained in the same manner as in Example 33.
表 3 Table 3
a
Figure imgf000029_0001
-28 a
Figure imgf000029_0001
-28
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
実施例 37  Example 37
1) 5— {4— [2— (5—メチル— 2—フエニル一 4ーォキサゾリル）ェ 1) 5— {4— [2 -— (5-methyl-2-phenyl-1-oxazolyl)
10 トキシ]ベンジル: !-— 2 , 4—チアゾリ ジンジオン（ 6. 0 g)， ， α '—ァ ゾビスイソプチロニトリル（0. 5 g)の四塩化炭素（1 5 0 ml)溶液に還 流下、 N—ブロムコハク酸イミ ド（2.75g)を少量ずつ加えた。 さらに 110 Toxi] benzyl:! -— Reduced to 2,4-thiazolidinedione (6.0 g), α'-azobisisobutyronitrile (0.5 g) in carbon tetrachloride (150 ml) solution Under the flow, N-bromosuccinic acid imide (2.75 g) was added little by little. One more
0分間還流後、 反応混合物を水洗、 乾燥（MgS O+)した。 溶媒を留去し、 5— {4一 [2—（5—ブロムメチル— 2—フヱ二ルー 4—ォキサゾリル） ゾリ ジンジオンの粗油状物（約 8 g)を 0。 NMR δ (ppm)in CDC13: 3.03 3.48C1H, d. d. J = 14 and 5Hz) , 4.24 and 5Hz) , 4.61(2H,s), 6.81(2H,d, (3Η,πι), 8.0(2H,m)> 8.70(1H, broad キサン（ 1 0 0 ml)にとかし 2 N · H た。 反応液は水に注いで酢酸ェチル 乾燥（Mg-Sひ J後濃縮、 残留物はシ クロマ トグラフィ 一に付した。 エー
Figure imgf000030_0001
する部分から、 δ - {4 - 2 -(δ - ヒ ドロキシメチル一 2—フヱニル一 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジ ル}ー 2 , 4—チアゾリジンジオン a.31g, 21.0%)を得た。 アセ ト ン一 へキサンから再結晶。 無色リ ン片状晶。 mp 9 8 — 9 9 °C。 C 22H20N 205 Sとして計算値： C , 62.25; H , 4.75; " N, 6.60。 分沂値： C . 62.08; H , 4.56; N , 6.49。 After refluxing for 0 minutes, the reaction mixture was washed with water and dried (MgS O + ). The solvent was distilled off, and the crude oil (approximately 8 g) of 5- {4- [2- (5-bromomethyl-2-phenyl-4-oxazolyl) zolidinedione was removed. NMR δ (ppm) in CDC1 3 : 3.03 3.48C1H, dd J = 14 and 5Hz), 4.24 and 5Hz), 4.61 (2H, s), 6.81 (2H, d, (3Η, πι), 8.0 (2H, m ) > 8.70 (1H, broad oxane (100 ml) dissolved in 2N · H. The reaction solution was poured into water and dried with ethyl acetate (concentrated after Mg-S), and the residue was subjected to chromatography. A
Figure imgf000030_0001
Δ- {4-2- (δ-hydroxymethyl-1-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl L-2,4-thiazolidinedione a.31g, 21.0%) was obtained. Recrystallized from acetone. Colorless lin flakes. mp 98—99 ° C. C 22 H 20 N 2 0 5 S Calculated:. C, 62.25; H, 4.75; "N, 6.60 minutes沂値:. C 62.08; H, 4.56 ; N, 6.49.
実施例 38 . Example 38.
実施例 1 と同様にして 5 — 4 — (4 —チアゾリルメ トキシ）ベンジル] 一 2 ， 4 一チアゾリ ジンジオンを得た。 収率 1 8 . 1 %。 アセトン—へ キサンから再結晶した。 無色針状晶。 mp 1 5 1 — 1 5 3 °C。 C 1+ H 12 X 203 S 2として計算値： C , 52.42; H , 3.78; N , 8.74。 分 f斤値：In the same manner as in Example 1, 5-4- (4-thiazolylmethoxy) benzyl] -1,2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 18.1%. Recrystallized from acetone-hexane. Colorless needles. m p 15 1 — 15 3 ° C. C 1+ H 12 X 2 0 3 S 2 Calculated: C, 52.42; H, 3.78 ; N, 8.74. Min f loaf value:
C , 52.75; H , 3.78; , 8.74。 C, 52.75; H, 3.78 ;, 8.74.
実施例 39〜44 Examples 39-44
実施例 1 1 と同様にして表 4の化合物を得た。  The compounds of Table 4 were obtained in the same manner as in Example 11.
表 4 H Table 4 H
0H 0H
-(CH)m - (CH2)n—0— -CH; 0 -(CH) m- (CH 2 ) n —0— -CH ; 0
S- S-
125 ΰ一 125 ΰ 一
-30-  -30-
10Ten
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
実施例 45  Example 45
実施例 3 3と同様にして 5—く 4— {2— [5—メチル一 2— (1 —メ チル一 3'—シク口へキセニル）一' 4—ォキサゾリ ル]ェ トキシ}ベンジル >— 2 , 4—チアゾリ ジンジオン ♦ ナトリ ゥム塩を得た。 収率 7 9. 2 %。 メタノール—酢酸ェチルから再結晶。 無色プリズム晶。 mp 2 5 — 2 4 6°C (分解）。 C23H25N20 + S Naとして計算値： C , 61.59; H , 5.62; N, 6.25。 分圻値： C , 61.70; H, 5.59; N , 6.0 実施例 46 In the same manner as in Example 33, 5- (4-)-{2- (5-methyl-1- (1-methyl-1-3'-cyclohexenyl) -1-'oxazolyl] ethoxy} benzyl> — 2,4-Thiazolidinedione ♦ Sodium salt was obtained. Yield 79.2%. Recrystallized from methanol-ethyl acetate. Colorless prism crystal. mp 25 — 24 6 ° C (decomposition). C 23 H 25 N 2 0 + S Na Calculated: C, 61.59; H, 5.62 ; N, 6.25. Sample values: C, 61.70; H, 5.59; N, 6.0 Example 46
20 5—〔4一 [2—（2 , 5—ジメチルー 4一ォキサゾリル）一 2—ヒ ドロ キンエトキシ]ベンジル }一 2 , 4—チアゾリ ジンジオン（0. δ のジメ チルスルホキシ ド（1 0 ml)溶液に無水酢酸（ 1 . 0 ml)を加え一夜放置後, 水に注いで酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ:ル層は水洗、 乾燥（MgS O + )後溶媒を留去した。 残留油状物はシリカゲル（4 Og)を用いてカラム クロマ トグラフィ 一に付し、 ベンゼン一アセ ト ン（ 9 ： 1 , で溶出す る部分より 5—（4— [2—（2， 5—ジメチルー 4一才キサゾリル）— 2 20 5- [4-1- [2- (2,5-Dimethyl-4-oxazolyl) -12-hydroxyquinethoxy] benzyl} -12,4-thiazolidinedione (0.δ dimethyl sulfoxide (10 ml) solution Acetic anhydride (1.0 ml) was added, the mixture was allowed to stand overnight, poured into water and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgS O +), and the solvent was distilled off. Column chromatography using silica gel (4 Og) was carried out. From the part eluted with benzene-aceton (9: 1, 5- (4- [2- (2,5-dimethyl-41-year-old xazolyl) ) — 2
i l i l
5  Five
一 31- I 31-
—ォキソェトキシ]ベンジル }— 2 , 4 —チアゾリ ジンジオン（0.24g , 48.3 %)を得.た。 蚱酸ェチル-へキサンから再锆晶。 無色板状晶。 mp 1 6 ί 一 1 6 2。C。 C 17H I E N 205 Sとして計算値： C , 56.66; H , 4.4 7 ; , 7.77。 分折値： C , 56.62 ; H , 4.38; , 7.60。 実施例 47 ' —Oxoethoxy] benzyl} —2,4-thiazolidinedione (0.24 g, 48.3%) was obtained. Recrystallized from ethyl ethyl hexane. Colorless platelets. mp 1 6 ί 1 1 6 2. C. C 17 H IE N 2 0 5 S Calculated: C, 56.66; H, 4.4 7;, 7.77. Analyzed values: C, 56.62; H, 4.38 ;, 7.60. Example 47 '
実施例 4 6と同様にして 5 — (4 一 [ 2 —（5—メチルー 2—フヱニル 一 4一才キサゾリル）一 2 —ォキソェトキシ]ベンジル }一 2 , 4—チアゾ リ ジンジオンを得た。 収率 8 1 . 3 %。 酢酸ェチルーへキサンから再桔 晶した。 無色プリズム晶。 mp 1 6 8 — 1 6 9 °C。 ' ， In the same manner as in Example 46, 5- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl-14-oxazolyl) -12-oxoethoxy] benzyl} -1,2,4-thiazolidinedione was obtained. 8 1.3% Recrystallized from ethyl acetate-hexane Colorless prisms mp 168 — 169 ° C.
10 実施例 48 10 Example 48
4 — [ 2 — ( 5 —メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）エトキン] ベンズアルデヒ ド（5 . O g), 2 , 4 —チアゾリ ジンジオン（3 . 8 g),ピ ペリ ジン（0.32nU)およびエタノール（ 1 0 0 ml)の混合物を 5時間還流下 にかきまぜた。 冷後、 忻出した結晶をろ取し 5 — {4 — [ 2 — ( 5 —メチ ルー 2—フヱ二ルー 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジリデン }一 2 , 4 —チアゾリ ジンジオン（5. , 76.8%)を得た。 クロ口ホルム一エタノー ルから再锆晶。 無色針伏晶。 mp 2 1 3 - 2 1 4 °C。 C 22H L8N 20 + S と.して計算値： C ,. 65.01 ; H , 4.46 ; N , 6.89。 分折値： C , 64. 81 ; H , 4.55; N , 6.78。 4 — [2 — (5 —Methyl-2-phenyl 4-one-year-old xazolyl) ethkin] benzaldehyde (5. O g), 2, 4 — thiazolidinedione (3.8 g), piperidine (0.32 nU) And a mixture of ethanol (100 ml) was stirred under reflux for 5 hours. After cooling, the crystals that have formed are filtered off. 5 — {4 — [2 — (5 —methyl 2-phenyl-2-oxazolyl) ethoxy] benzylidene}-1, 2,4 —thiazolizindione (5., 76.8 %). Recrystallized from black mouth form ethanol. Colorless needley crystals. mp 2 13-2 14 ° C. . C 22 HL 8 N 2 0 + S and to Calculated:. C, 65.01; H, 4.46; N, 6.89. Analyzed values: C, 64.81; H, 4.55; N, 6.78.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
δ - 33- 実施例 63
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
δ-33-Example 63
5 — (4ーヒ ドロキシベンジリデン）— 2 , 4—チアゾリ ジンジオン（0. 664g)の Ν,Ν—ジメチルホルムァミ ド（2 0 nU)溶液に 6 0 %油性水素化 ナトリゥム（0.24g)を加え 3 0分間かきまぜた。 ついで 4—クロロメチ ル— 5 —メチルー 2—フヱニルォキサゾール（0.623g)の N , N—ジメチ ルホルムアミ ド（1 0 ml)溶液を氷冷下で滴下した。 室温で 5時簡かきま ぜた後反応液を水に注いで舴酸で酸性化、 詐酸ェチルで抽出した。 g乍酸 ェチル層は水洗、 乾燥（MgS 0+)後溶媒を留去し残留物はシリカゲル（5 0 g)を用い力ラムクロマ トグラフィ 一に付した。 舴酸ェチルー へキサン (1 : 2，V/V)で溶出する部分より 5— [4— (5—メチルー 2—フヱニル — 4一ォキサゾリルメ トキシ）ベンジリデン]一 2 , 4—チアゾリ ジンジ オン（0.49g， 40.8%)を得た。 クロ口ホルム一メ タノ ールから再結曰 5 — (4-Hydroxybenzylidene) — 2,4-Thiazolidinedione (0.664 g) in Ν, Ν-dimethylformamide (20 nU) solution 60% oily hydrogenated sodium (0.24 g) And stirred for 30 minutes. Then, a solution of 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (0.623 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction solution was poured into water, acidified with diacid, and extracted with ethyl acetate. g The ethyl ester layer was washed with water and dried (MgS 0 + ), the solvent was distilled off, and the residue was subjected to force chromatography using silica gel (50 g). 5- [4- (5-Methyl-2-phenyl—4-oxazolylmethoxy) benzylidene] 1-2,4-thiazolidinedione (0.49 g) from the portion eluted with ethyl hexane-hexane (1: 2, V / V) , 40.8%). Kuroguchi Holm-reunited from methanol
曰 無色プリズム晶。 mp 2 2 5— 2 2 6て。 C 21 H t β N 20 + Sとして計算 値： 64.27; Η, 4.11; ', 7.14。 分折値： C , 64.49; Η , 3. 96; , 6.860 Says colorless prism crystals. mp 2 2 5—2 2 6 C 21 H t β N 2 0 + S Calculated: 64.27; Η, 4.11; ' , 7.14. Analysis value: C, 64.49; Η, 3.96;, 6.86 0
実施例 64 - Example 64-
5 一（ 4—ヒ ドロキシベンジリデン）一 2 , 4—チアゾリ ジンジオン（0. 663g)の Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド（2 0 ml)溶液に 6 0 %油性水素化 ナトリゥム（Q.24g)を加え 3 0分間かきまぜた。 ついで 4一プロモアセ0 チルー 5 —メチルー 2—フヱニルォキサゾール（0.841g)の N， 一ジメ チルホルムアミ ド（1 0 ml)溶液を氷冷下に滴下した。 氷冷下 3 0分間か きまぜた後反応液を氷水に注いで酢酸で酸性化した。 折出した固体をろ 取し水洗後ァセトンから結晶化し、 5— {4— [2— (5—メチル— 2— フエ二ルー 4—ォキサゾリル）一 2—ォキソエ トキン]ベンジリデン}— 2， 4—チアゾリ ジンジオン（0.42g, 32.3%)を得た。クロ口ホルムー ェ タノールから再锆晶。 無色針伏晶。 mp 2 4 4— 2 4 5て。 C22Hie:\: 205 Sとして計算値： C , 62.85; H , 3.84; , 6.66。 分折値：5 60% oily hydrogenated sodium (Q.24g) in a solution of 4- (4-hydroxybenzylidene) -12,4-thiazolidinedione (0.663g) in Ν, Ν-dimethylformamide (20ml) And stirred for 30 minutes. Then, a solution of 4-promoses 0-tyl-5-methyl-2-phenyloxazole (0.841 g) in N, 1-dimethylformamide (10 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the reaction solution was poured into ice water and acidified with acetic acid. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and crystallized from acetone, and then 5- (4- [2- (5-methyl-2--2-phenyl-2-oxazolyl) -12-oxoetoxin] benzylidene} —2, 4-— Thiazolidinedione (0.42 g, 32.3%) was obtained. Recrystallized from black mouth form ethanol. Colorless needley crystals. mp 2 4 4— 2 4 5 C 22 H ie : \ : 2 0 5 S Calculated: C, 62.85; H, 3.84 ;, 6.66. Split value:
C, 62.80; Η, 3.69; Ν , 6.93。 C, 62.80; Η, 3.69; Ν, 6.93.
実施例 65 Example 65
5— { 4— [ 2—（ 2 , 5—ジメチル— 4一才キサゾリル）— 2—ォキソ エトキシ]ベンジリデン;!—— 2 , 4—チアゾリ ジンジオン（ 1 . 5g)のメタ ノール— N , N—ジメチルホルムアミ ド（ 1 : 1 ， ', 4 0 ml)懸蜀液に氷 冷下水素化ホウ素ナトリゥム（0.16g)を加えた。 反応液は永冷下 2 0分 間かきまぜた後氷一水に注ぎ酢酸で酸性化、 折出結晶をろ取し 5—〖4 一 [ 2—（ 2 , 5—ジメチルー 4ーォキサゾリル）一 2—ヒド σキシェトキ シ]ベンジル)一 2 , 4—チアゾリジンジオン（1.47g. 97, 5%)を得た。 ク 口口ホルム—エタノールから再結晶。 無色プリズム晶。 mp 2 2 3 - 2 2 4て。 C 17H l6N 205 Sとして計算値： C , 56.66; H, 4.47; N , 7.77ο 分忻値： C .56.36: Η, 4.55; Ν, 7.560 ' 5— {4— [2- (2,5-dimethyl—4-year-old xazolyl) —2-oxoethoxy] benzylidene;! —— 2,4-thiazolidinedione (1.5 g) methanol—N, N— To a suspension of dimethylformamide (1: 1, ', 40 ml) was added sodium borohydride (0.16 g) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred for 20 minutes under permanent cooling, poured into ice and water, acidified with acetic acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. 5- 〖4- [2- (2,5-dimethyl-4-oxazolyl) -12- [Hyd σ-kishetoxy] benzyl) -1,2,4-thiazolidinedione (1.47 g. 97, 5%) was obtained. K Oral form-recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal. mp 2 2 3-2 2 4 C 17 H l6 N 2 0 5 S Calculated: C, 56.66; H, 4.47 ; N, 7.77ο min忻値: C .56.36: Η, 4.55; Ν, 7.56 0 '
実施例 66 Example 66
実施例 6 5と'同様にして 5—！: 4— [2—（δ—メチル— 2—フヱニル 一 4一才キサゾリル）— 2—ォキソエトキン]ベンジリデン}一 2 , 4—チ ァゾリジンジオンより 5— {4一 [2—ヒ ドロキシ一 2—（5—メチル一 2—フヱニル 一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジリデン }— 2， 4ーチ ァゾリ ジンジオン（実施例 6 0と同一化合物）を得た。 mp 2 5 2 - 2 5 3. 5 。 収率' 9 8. 4 %。  Example 6 5−! : 4 -— [2- (δ-methyl-2-phenyl-14-year-old xazolyl) -2-oxotoquine] benzylidene} -1,2,4-thiazolidinedione 5- {4-1-1 [2-hydroxy-1-2- (5 —Methyl-2-phenylphenyloxazolyl) ethoxy] benzylidene} —2,4-thiazolidinedione (the same compound as in Example 60) was obtained. mp 2 52-2 5 3.5. Yield '98. 4%.
実施例 67 Example 67
5— {4— [2— (5—メチルー 2—フヱニル— 4ーォキサゾリル）エト キシ]ベンジリデン〕—— 2 , 4—チアゾリ ジンジオン（0.50g)のメタノ一ル ( 1 0 ml)懸蜀液に 2 8 %ナトリウムメチラー ト —メタノール溶液（0.32m 1)を滴下した。 反応液を澳縮し、 エーテルで希択して析出した結晶をろ 取し、 5— {4— [2— (5—メチル— 2—フヱニルー 4一才ギサゾリル） エトキシ Ί」ベンジリデン）一 2 , 4 —チアゾリ ジンジオンのナ ト リ ウム塩（0 .43g, 81.6%)を得た。 メタノールから再結晶、 無色プリズム晶。 mp 2 8 6 — 2 8 8 °C (分解）。 C 22H 1?N20 + S Naとして計算値： C , 61. 68; H , 4.00; , 6.540 分忻値： C , 61.44; Η , 3.82; , 6.5— {4— [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzylidene] —— 2,4-thiazolidinedione (0.50 g) in methanol (10 ml) An 8% sodium methylate-methanol solution (0.32 ml) was added dropwise. The reaction mixture was compressed, and the precipitated crystals were diluted with ether. The precipitated crystals were collected by filtration, and 5- (4- [2- (5-methyl-2-phenyl) 4-one-year-old gyazolyl) was collected. Sodium salt of ethoxy ( benzylidene) -1,2,4-thiazolidinedione (0.43 g, 81.6%) was obtained. Recrystallized from methanol, colorless prisms. mp 2 8 6 — 2 8 8 ° C (decomposition). ? C 22 H 1 N 2 0 + S Na Calculated: C, 61. 68; H, 4.00;, 6.54 0 minutes忻値: C, 61.44; Η, 3.82 ;, 6.
85。 85.
参考例 1 Reference example 1
2 —（2 , 5 —ジメチルー 4一ォキサゾリル）ェタノ 一ル（17. Og)および 2 — (2, 5 — dimethyl-4-oxazolyl) ethanol (17. Og) and
4—フルォロニ トロベンゼン（17. Og)を N， N'—ジメチルホルムアミ ド（ 14-Fluoronitrobenzene (17.Og) is converted to N, N'-dimethylformamide (1
5 0 ml)にとかし氷冷下はげしく oかきまぜながら 6 0 %油性水素化ナト リゥム（6. Og)を少量ずつ加える。 反応混合物は室温で 1時間かきまぜた 後、 水（ 1 J2 )に注ぎ折出锆晶をろ取、 胙酸ェチルーへキサンから再結晶 し、 4 — [2 —（2 , 5 —ジメチル一 4一ォキサゾリル）ェトキシ]二ト口 ベンゼン（27.5g, 87.0%)を得た。 無色柱状晶。 mp 9 7 — 9 8 °C。 Add 50% oily sodium hydride (6. Og) little by little to 50 ml) and stir vigorously under ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, poured into water (1 J2), and the precipitated crystals were collected by filtration, recrystallized from ethyl ethyl hexane, and recrystallized to give 4— [2— (2,5—dimethyl-1-41). [Oxazolyl) ethoxy] nitro benzene (27.5 g, 87.0%) was obtained. Colorless columnar crystals. mp 97 — 98 ° C.
C 13H 1 + N'20 +と して計算値： C , 59.94; H , 5.38; . , 10.68。 分折値： C , 59.72; H, 5.44; N , 10.63。 C 13 H 1 + N '2 0 + and to Calculated:. C, 59.94; H, 5.38;, 10.68. Analyzed values: C, 59.72; H, 5.44; N, 10.63.
同様にして表 6の化合物を得た。  Similarly, the compounds in Table 6 were obtained.
表 6 Table 6
CH2CH20 CH 2 CH 2 0
Rし- R2
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5 R and - R 2
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Five
0 0
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参考例 2
Figure imgf000039_0001
Reference example 2
1) 4— [2— (5—メチルー 2—フヱ二ルー 4一ォキサゾリル）ェ トキ シ]二ト口ベンゼン（10.5g)のメタノ 一ル（ 1 0 0 mO溶液を 1 0 %Pd— C0 (5 0 % wet, 3. Og)の存在下に接触還元反応に付した後、 触媒をろ 別し、 ろ液を濃縮しァミノ体の油状物を得た。 このアミノ体をアセ ト ン (1 0 Oml)—メタノール（1 0 Oml)に溶かし 4 7 %HBr水（2 2g)を加 え、 ついで 5 °C以下で NaN 02(2. 4 g)の水（ 8 ml)溶液を滴下した。 5てで 1 5分間かきまぜた後、 アクリル酸メチル（16.3g)を加え 3 8て まで加温した。 混合物をはげしくかきまぜながら酸化第一銅の粉末（1 g) を少量ずつ加えた。 窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応混合 物を濃縮、 残留物はアンモニア水で塩基性とし、 酢酸ェチルで油出した。 胙酸ェチル層は水洗、 乾燥（MgS C )後溶媒を留去し、 2—ブ σモー 3 一 {4— [2—（5 —メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェトキシ:：' フヱ二ル}プロピオン酸メチルの粗油状物（12.6g， 88.7%)を得た。 1) 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl 4-oxazolyl) ethoxy] 2-tol benzene (10.5 g) in methanol (100 mO solution in 10% Pd—C0 (50% wet, 3. Og), the catalyst was filtered off, the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated to obtain an amino-form oily product. 1 0 Oml) - methanol (1 0 Oml) to dissolve 4 7% HBr water (2 2 g) pressure to give a, then water (8 ml of NaN 0 2 below 5 ° C (2. 4 g) ) solution dropwise After stirring for 15 minutes with 5 pieces, methyl acrylate (16.3 g) was added and the mixture was heated to 38. While stirring the mixture vigorously, cuprous oxide powder (1 g) was added little by little. Stir until the generation of nitrogen gas is over, then mix The residue was basified with aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The ethyl ethyl layer was washed with water and dried (MgS C), and then the solvent was distilled off. The solvent was distilled off, and the solvent was distilled off. A crude oil of methyl {propionate} (12.6 g, 88.7%) was obtained.
I R (Neat) cm"1: 1735。 NMR <5 (ppra)in C D C 13： 2.33(3H,s), 2.93(2H,t, J = 7Hz), 3 · 0〜3.5(2H, m)， 3.65(3H,s), 4.0~4.4(3H, m) , - 6.6〜7.2(4H,m). 7.4(3H,m), 7.9(2H,m)。 IR (Neat) cm "1: 1735. NMR <5 (ppra) in CDC 1 3: 2.33 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7Hz), 3 · 0~3.5 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.0 ~ 4.4 (3H, m), -6.6 ~ 7.2 (4H, m). 7.4 (3H, m), 7.9 (2H, m).
2) 1)で得た油状物（12.4g)のエタノール（ 1 0 0 ml)溶液にチォ尿素（2. i g)および酢酸ナトリウム（2. 3g)を加え還流下に 3時間かきまぜた。 反応混合物は濃縮、 残留物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、 エーテル（5 OmL)—へキサン（5 0 ml)を加えた。 1 0分間かきまぜた後 折出結晶をろ取、 2—ィミ ノ— 5— {4— [2— ('5—メチルー 2—フエ ニル一 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジル■— 4一チアゾリ ジノ ン（6. lg, 53.5%)を得た。 エタノールから再锆晶、 無色プリズム晶。 mp 2 1 2— 2 1 3 °C。 C 22H21N303 Sとして計算値-: C , 64.85; H, 5. 19; N , 10.31ο 分折値： C , 64.8δ; Η , δ.00; Ν , 10.25。 2) Thiourea (2.ig) and sodium acetate (2.3 g) were added to a solution of the oil (12.4 g) obtained in 1) in ethanol (100 ml), and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and ether (5 OmL) -hexane (50 ml) was added. After stirring for 10 minutes, the precipitated crystals are collected by filtration, and 2-imino-5- {4— [2-('5-methyl-2-phenyl-1-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl ■ —4-thiazolidino (6. lg, 53.5%). Crystallized from ethanol, colorless prism. mp 2 1 2—2 13 ° C. Calculated for C 22 H 21 N 3 0 3 S-: C, 64.85; H, 5.19; N, 10.31ο. Refraction: C, 64.8δ; Η, δ.00; Ν, 10.25.
同様にして表 7の化合物を得た。 収率は原料二トロ体から通算収率と して示す。 - Similarly, the compounds in Table 7 were obtained. The yield is shown as the total yield from the starting material. -
表 7 Table 7
-CH2CH20 CH2- CH— C = 0 -CH 2 CH 2 0 CH 2 -CH— C = 0
·；' I I · ； 'I I
' S NH '' S NH
Ύ Ύ
NH NH
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
5m【 5m 【
-40  -40
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
参考例 3  Reference example 3
1) -ブロモアセチル— 5—メチル— 2—フェニルオキサゾール（33. 8g),p-ヒ ドロキンァセトァニリ ド、 炭酸力リゥム（27.6g)およびメチル ェチルケトン（4 0 0 ml)の混合物を還流下に 3時間かきまぜた後、 溶媒 を留去した。 残留物に水 3 0 0 mlおよびエーテル（3 0 Oml)—へキサン (1 0 0 ml)を加え 1 0分間室温でかきまぜ、 折出する 4— (4—ァセト ァミ ドフヱノキシァセチル）一 5—メチル— 2—フェニルォキサゾール の結晶（23.5g, 58.3%)をろ取した。 エタノ ールから再結晶。 無色プリ0 ズム晶、 mp 1 7 δ— 1 7 6° (：。 C2。H18N20 +として計算値： C, 6 1) Reflux a mixture of -bromoacetyl-5-methyl-2-phenyloxazole (33.8 g), p-hydroxyquinacetanilide, carbonic acid rim (27.6 g) and methyl ethyl ketone (400 ml). After stirring down for 3 hours, the solvent was distilled off. Water (300 ml) and ether (30 Oml) -hexane (100 ml) are added to the residue, and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes and then precipitated. 4- (4-acetamide dopoxyacetyl) One 5-methyl-2-phenyloxazole crystal (23.5 g, 58.3%) was collected by filtration. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal, m p 17 δ—176 ° (: C 2. Calculated as H 18 N 2 0 + : C, 6
8.56; H , 5.18; , 8.00。 分析値： C , 68.53; H, 5.15; ,  8.56; H, 5.18;, 8.00. Analytical values: C, 68.53; H, 5.15;
2) 1)で得た 4— ( 4一ァセ トアミ ドフエノキシァセチル）— 5—メチル 一 2—フェニルォキサゾ一ル（7. δ g)をメ タノ 一ル（8 0 ml)に懸阖し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム（8 1 Omg)を少量ずつ加え 3 0分間か きまぜた。 酢酸（2 ml)を加えた後、 反応液を水に注いで酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層は水洗、 乾燥（MgS O+)後、 溶媒を留去し、 4 一'2) The 4- (4-acetamidophenoxyacetyl) -5-methyl-12-phenyloxazole (7.δg) obtained in 1) is suspended in methanol (80 ml). Under ice cooling, sodium borohydride (81 Omg) was added little by little, and the mixture was stirred for 30 minutes. After adding acetic acid (2 ml), pour the reaction mixture into water and extract with ethyl acetate. Issued. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgS O + ), and the solvent was distilled off.
[ 2 τヒ ドロキシー 2 — ( 5 —メチル一 2 —フヱニル— 4 —ォキサゾリル） エトキシ]ァセトァニリ ド（6.8g, 90.7%)を得た。 酢酸ェチルから再結 晶。 無色針伏晶。 mp 1 6 6— 1 6 7 ° (：。 C 20H20N2O + Sとして計算 値： C, 68.17; H, 5.72; N , 7.95。 分折値： C, 68.26; H, 5.[2τHydroxy-2— (5-methyl-1--2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] acetoanilide (6.8 g, 90.7%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless needley crystals. mp 16 6—16 7 ° (: Calculated as C 20 H 20 N 2 O + S Value: C, 68.17; H, 5.72; N, 7.95. Refraction: C, 68.26; H, 5.
65; , 8.1 65;, 8.1
3) 4— [2—ヒ ドロキシー 2—（5—メチル— 2—フヱニル一 4—ォキ サゾリル）ェ トキシ]ァセトァニリ ド（U.5g)， 4 Ν— Κ 0 Η( 1 0 0 ml)お よびエタノ ール（1 0 0 ml)の混合物を 24時間還流下に加熱した。 反応 液を水に注いで折出結晶をろ取、 エタノールから再結晶した。 4一 [2 ーヒ ドロキシ— 2— (5—メチル— 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）ェ トキシ]ァニリ ン（9.7g, 96.0%)を得た。 無色プリズム晶。 mp 1 3 9 一 1 4 0°C C 18H 18N 203として計算値： C, 69.66; H, δ.8δ; 3) 4- [2-Hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-1-oxazolyl) ethoxy] acetanilide (U.5g), 4Ν-Κ0Η (100 ml) And a mixture of ethanol (100 ml) were heated under reflux for 24 hours. The reaction solution was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol. 4- [2-Hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-14-oxazolyl) ethoxy] aniline (9.7 g, 96.0%) was obtained. Colorless prism crystal. mp 1 3 9 1 1 4 0 ° Calculated as CC 18 H 18 N 2 0 3 : C, 69.66; H, δ.8δ;
, 9.03ο 分沂値： C , 69.43; Η , 5.76; , 8.95 - 4) 4 — [2 —ヒ ドロキシー 2 — (5 —メチルー 2 —フエニル一 4 —ォキ サゾリ ル）ェ トキシ]ァニリ ン（18.5g)をメ タノ 一ル（5 Oml)—ァセ ト ン (1 5 0 ml)にとかし 4 7 %HBr水（4i.0g)を加え、 ついで 5 °C以下で N , 9.03 o min沂値: C, 69.43; Η, 5.76 ;, 8.95 - 4) 4 - [2 - heat Dorokishi 2 - (5 - methyl-2 - phenyl one 4 - O key Sazori Le) E butoxy] Aniri down ( 18.5 g) was dissolved in methanol (5 Oml) -aceton (150 ml), and 47% HBr water (4i.0 g) was added.
02(4.5 g)の水（ 1 0 ml)溶液を滴下した。 o °Cで 1 5分間かきまぜ た後、 アクリル酸メチル（30.4g)を加え、 3 8°Cまで加温した。 はげし くかきまぜながら酸化第一銅（2 . 0 g)を少量ずつ加えた。 窒素ガスの発 生が終わるまでかきまぜた後、 反応液を濃縮した。 残留物はアンモニア 水で塩基性化、 酢酸ェチルで抽出した。 舴酸ェチル層は水洗、 乾燥（Mg S〇+)後溶媒を留去し 2—プロモー 3—（4 [2—ヒ ド σキシ— 2— (5 一メチル— 2 —フヱニル— 4 —ォキサゾリル）エ トキシ]フヱニル}プロ ピオン酸メチルの粗油状物（27. Og, 98.5%)を得た。 I R(Neat)cnrL: 0 2 Water (1 0 ml) of (4.5 g) was added dropwise. After stirring at o ° C for 15 minutes, methyl acrylate (30.4 g) was added, and the mixture was heated to 38 ° C. Cuprous oxide (2.0 g) was added in small portions while stirring vigorously. After stirring until the generation of nitrogen gas was completed, the reaction solution was concentrated. The residue was basified with aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, dried (Mg S〇 + ), and the solvent is distilled off. 2-Promo 3- (4 [2-Hid σxy-2- (5-Methyl-2--2-phenyl-4- 4-oxazolyl) . d butoxy] Fuweniru} crude oil acid methyl (27. Og, 98.5%) was obtained IR (Neat) cnr L:
3300, 1735ο XMR δ (pom) in C D C 13: 2.40(3H,s), 3.0(1H, 3300, 1735ο XMR δ (pom) in CDC 1 3 : 2.40 (3H, s), 3.0 (1H,
BAD ORIGINAL broad), 3.11(iH,d.d, J = 14 and 7Hz), 3.39(lH,d.d, J= 1 and 7Hz),BAD ORIGINAL broad), 3.11 (iH, dd, J = 14 and 7Hz), 3.39 (lH, dd, J = 1 and 7Hz),
3.68(3H,s), 4.0〜4.5(3H,m), δ.05(lH, d. d, I = 8 and 5Hz), 6.0- 7.2(4H,m), 7.4(3H(M), 7.9(2H,m)。 3.68 (3H, s), 4.0 ~ 4.5 (3H, m), δ.05 (lH, d.d, I = 8 and 5Hz), 6.0- 7.2 (4H, m), 7.4 (3H ( M), 7.9 (2H, m).
5) 4)で得た油状物（27. Og)をェタノール（2 7 0 ml)にとかしチォ尿素 (4. 5g)および酢酸ナトリウム（4 8g)を加え還流下に 4時間かきまぜ た。 反応液は濃縮し残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、 水 (3 0 0 ml)—エーテル（2 0 0 ml)を加え室温で 3 0分間かきまぜた後圻 出結晶をろ取。 2—イミ ノー 5—〔4— [2—ヒ ドロキシ— 2—（5 —メ チル— 2—フヱ二ルー 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジル }一 4—チ ァゾリジノ ン（ .5g， 54.0%)を得た。 メタノール一クロ σホルムから 再锆晶した。 無色針伏晶。 mp 2 3 8— 2 3 9 ° (。 C22H21N30 + Sと して計算値： C .62.40; H, 5.00; N, 9.92。 分忻値： C , 62.24:
Figure imgf000044_0001
5) The oil (27. Og) obtained in 4) was dissolved in ethanol (270 ml), thiourea (4.5 g) and sodium acetate (48 g) were added, and the mixture was stirred under reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water (300 ml) -ether (200 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the crystal thus obtained was collected by filtration. 2-Imino 5- [4- [2-Hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl} -14-thiazolidinone (.5g, 54.0%) I got It was recrystallized from methanol-chloroform. Colorless needley crystals. mp 2 3 8—2 3 9 ° (calculated as C 22 H 21 N 30 + S: C .62.40; H, 5.00; N, 9.92. Min Xin: C, 62.24:
Figure imgf000044_0001
参考例 4 Reference example 4
参考 ί列 3と同様にしてつぎの化合物を得た。  Reference: The following compound was obtained in the same manner as in column 3.
1) 4— (.4一ァセトアミ ドフエノキシァセチル）一 2 , 5—ジメチルォ キサゾ一ル： mp 2 2 3 - 2 2 4 °C 収率 5 5. 9 %  1) 4 — (. 4-Acetamidophenoxyacetyl) -1,2,5-dimethyloxazole: mp 2 23-2 24 ° C Yield 55.9%
2) 4—[2—(2 , 5—ジメチルー 4—ォキサゾリル）一 2—ヒ ドロキシ エトキシ]ァセトァニリ ド： mp 1 δ 7 - 1 δ 8 °C 収率 9 3. 3 % 3) 4一 [2—(2 , 5—ジメチルー 4—ォキサゾリル）一 2—ヒ ドロキシ エトキン]ァニリ ン：油状物 I R( eat)cm_i: 3300 (broad) 収率 9 9.2) 4- [2- (2,5-Dimethyl-4-oxazolyl) -1-2-hydroxyethoxy] acetoanilide: mp 1 δ 7-1 δ 8 ° C Yield 93.3% 3) 4-I [2 - (2, 5-dimethyl-4-Okisazoriru) one 2-arsenide Dorokishi Etokin] Aniri emissions: oil IR (eat) cm _i: 3300 (broad) yields 9 9.
1 % 1%
4) 2—イミ ノ ー 5— {4— [2—ヒ ドロキシ:一 2 , 5—ジメチルー 4— ォキサゾリル）エトキン]ベンジル}— 4—チアゾリジノ ン： mp 2 3 8 - 2 3 9て。 収率 5 4. 0 %  4) 2-Imino 5— {4— [2-Hydroxy: 1,2,5-dimethyl-4-oxazolyl) ethynine] benzyl} —4-Thiazolidinone: mp238-239. Yield 54.0%
参考例 δ 1) 4—クロロメチル— 5—メチル— 2—フヱニルォキサゾール（12. Og)Reference example δ 1) 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (12. Og)
,ρ—ヒ ドロキシァセトァニリ ド（13. lg)，炭酸力リゥム（16. ）および D MF ( 1 δ 0 ml)の混合物を 1 1 0 °Cで 3時間かきまぜた後、 水に注いで 詐酸ェチルで抽出した。 S乍酸ェチル層は水洗、 乾燥（MgS O )後、 溶媒 を留去し、 4— (5—メチル— 2—フヱニルー 4—ォキサゾリルメ トキ シ）ァセトァニリ ド（18.0g, 95.7%)を得た。 エタノールから再結晶。 無 色扳状晶。 mp 1 5 4— 1 5 5て。 C 9 H 18 N 203として計算値： C , 70.79; H , 5.63; N , 8.69。 分忻値： C , 70.67; H, 5.57; N, 2) 1)で得た 4— (5—メチル— 2—フヱニル一 4—ォキサゾリルメ ト キシ）ァセトァニリ ド（Π .5g) , 4 Ν · Κ 0 Η ( 1 5 0 ml)およびエタノー ル（1 5 0 ml)の混合物を 2 0時間還流下に加熱した後、 約 1/2に濃縮し 忻出锆晶をろ取、 4—(5—メチル— 2— フヱ二ルー 4—ォキサゾリル メ トキシ）ァニリ ド（I4.7g, 96.7%)を得た。 エタノールから再結晶。 無 色プリズム晶。 mp 1 2 9— 1 3 0。 (：。 C H1SN 202として計算値：, ρ-Hydroxyacetanilide (13. lg), carbonated realm (16.) and DMF (1 δ 0 ml) were stirred at 110 ° C for 3 hours, and then poured into water. Extracted with ethlic acid. The S-ethyl ester layer was washed with water and dried (MgSO), and the solvent was distilled off to obtain 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) acetoanilide (18.0 g, 95.7%). Recrystallized from ethanol. Colorless crystals. mp 1 5 4— 1 5 5 C 9 H 1 8 N 2 0 3 Calculated: C, 70.79; H, 5.63 ; N, 8.69. Minoxin value: C, 70.67; H, 5.57; N, 2) 4- (5-Methyl-2-phenyl-1-4-oxazolylmethoxy) acetoanilide (Π.5g), 4Ν · Π obtained in 1) A mixture of 0Η (150 ml) and ethanol (150 ml) was heated under reflux for 20 hours, then concentrated to about 1/2, and the Xinde crystals were collected by filtration. Methyl-2-phenyl 4-oxazolyl methoxy) anilide (I4.7 g, 96.7%) was obtained. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystals. mp 1 2 9—1 3 0. (: Calculated value as CH 1SN 2 0 2 :
C , 72.84; H, 5.75; , 9.990 分折値： C , 72.79; H, 5.70 ； , 9 . 87ο C, 72.84; H, 5.75; , 9.99 0 minutes folding values:. C, 72.79; H, 5.70;, 9 87ο
3) 2)で得た 4— ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメ ト キシァ二リ ン（14, 4g)を参考例 3— 4), 5) と同様の反応に付し、 2—ィ ミ ノ 一 5—こ 4一（ 5—メチル一 2—フ ヱニル一 4一ォキサゾリルメ トキ シ）ベンジル =ー 4—チアゾリ ジノ ン（11.8g, 57.3%)を得た。 クロロホ ルム—メタノールから再結晶。 無色板状晶。 mp 2 5 7— 2 5 8 ° (：。 C 21H19X 303 Sとして計算値： C , 64.11; -. H, 4.87; N , 10.68。 分折値： C , 64.16; H, 4.80; , 10.80。 3) The 4- (5-methyl-2-phenyl-2-oxazolylmethoxyxaniline (14, 4 g) obtained in 2) was subjected to the same reaction as in Reference Examples 3-4), 5). 2-Imino-5-ko41 (5-methyl-12-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyl = -4-thiazolidinone (11.8 g, 57.3%) was obtained. Chloroform-recrystallized from methanol. Colorless platelets. mp 2 5 7 2 5 8 ° (: C 21 H 19 Calculated as X 3 0 3 S: C, 64.11;-. H, 4.87; N, 10.68. Refraction value: C, 64.16; H, 4.80 ;, 10.80.
参考例 6 Reference example 6
1) 4一 [2— :2— (2—ク σ σフヱニル）一 5—メチル— 4—ォキサゾ リル]エトキシ }ニトロベンゼン（22.9g)， 酢酸（ 1 5 0 ml)および水（5 01) 4- [2—: 2— (2-c σ σphenyl) -1-5-methyl-4-oxazo [Ryl] ethoxy} nitrobenzene (22.9 g), acetic acid (150 ml) and water (50
- nU)の混合物に 7 0 °Cで還元鉄（10.6g)を少量ずつ加えた。 8 0。Cで 2時 間かきまぜた後不溶物をろ別しろ液は減圧下に濃縮した。 残留物に水を 注いで 乍酸ェチルで抽出した。 昨酸ェチル層は水洗、 乾燦（MgS O+)後 溶媒を留去、 4 一 {2 — [2 — (2 —クロ口フヱニル）— 5 —メチル— 4 — ォキサゾリル]エトキシ }ァニリ ンの粗油状物（20.5g， 97.6%)を得た。 NMR 5 ppm in CDC13: 2.35(3H,s), 2.93(2H, t , J = 7Hz) , 3.77(2H,s) ， 4.15(2H,t, J = 7Hz), 6.56(2H, d, J = 9Hz) , 6.75(2H,d, J = 9Hz) , 7.2〜 7.5(3H,m), 7.9(lH,m)。 -nU) at 70 ° C was added reduced iron (10.6 g) in small portions. 8 0. After stirring with C for 2 hours, insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was poured into the residue and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgS O + ), and the solvent was distilled off. The crude 4- (2— [2— (2-—chloropropanol) —5—methyl—4—oxazolyl] ethoxy} aniline An oil (20.5 g, 97.6%) was obtained. NMR 5 ppm in CDC1 3 : 2.35 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7Hz), 3.77 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 7Hz), 6.56 (2H, d, J = 9Hz), 6.75 (2H, d, J = 9Hz), 7.2 to 7.5 (3H, m), 7.9 (lH, m).
2) 1)で得た油状物（20.5g)をアセトン（ 1 0 0 ml)—メタノール（ 1 0 0 ml)にとかし 4 7 %HBr水（4 5 g)を加え、 ついで 5。C以下で Xa ' 02 (4 . 88)の水（1 O tnD溶液を滴下した。 5 °Cで i 5分間かきまぜた後、 アクリル酸メチル（3 3 g)を加え 3 8 °Cまで加温した。 混合物をはげし くかきま 'ぜながら酸化第一銅（ 2 g)を少量ずつ加えた。 - 窒素ガスの発生 が終わるまでかきまぜた後反応液を減圧下に濃縮した。 残留物はアン乇 ニァ水で塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 S乍酸ェチル層は水洗、 乾 燥（Mg S 0 +)後溶媒を留去し 2 —ブロモ— 3 —く 4 — {2 — = 2 — (2 — クロロフヱ二ル）一 5—メチル一 4—ォキサゾリル：エトキン }フヱニル >プロピオン酸メチルの粗油状物（24.5g)を得た。 XMR δ (ppm) in CDC13: 2.37(3H,s), 2.97(2H, t , J = 7Hz)， 3.12(iH,d.d, J= 14 and 7Hz),2) The oil (20.5 g) obtained in 1) was dissolved in acetone (100 ml) -methanol (100 ml), and 47% aqueous HBr (45 g) was added. Xa '0 2 with C or less (4.88) of water (dropwise 1 O tnd solution. 5 ° After stirring i 5 minutes in C, and pressure up to 3 8 ° C was added methyl acrylate (3 3 g) Cuprous oxide (2 g) was added in small portions while stirring the mixture vigorously.- The mixture was stirred until the evolution of nitrogen gas ceased, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.と し The mixture was made basic with near-water and extracted with ethyl acetate.S-ethyl ester layer was washed with water, dried (Mg S 0 + ), and the solvent was distilled off to remove 2-bromo-3-4-{2-= 2 - (2 - Kurorofuwe sulfonyl) Single 5-methyl one 4- Okisazoriru:. Etokin} Fuweniru> to give crude oil of methyl propionate with (24.5g) XMR δ (ppm) in CDC1 3: 2.37 (3H, s ), 2.97 (2H, t, J = 7Hz), 3.12 (iH, dd, J = 14 and 7Hz),
3.38(lH,d.d, J=14 and 7Hz), 3.69(3H,s), 4.1〜4.4(3H, m) , 6.7〜7.
Figure imgf000046_0001
3.38 (lH, dd, J = 14 and 7Hz), 3.69 (3H, s), 4.1-4.4 (3H, m), 6.7-7.
Figure imgf000046_0001
3) 2)で得た油状物（24.5g)をエタノール（2:5 OmDにとかしチォ尿素 (4 . 9 g)および酢酸ナトリゥム（5 . 2 g)を加え還流下に i 0時間加熱し た。 濃縮後残留物に水を注いで忻出結晶をろ取し、 エタノール—ジクロ ルメタンから再結晶した。 5 —く 4 一 {2 — [2 — (2 —ク σ口フヱニル） — 5 —メチルー 4 —ォキサゾリルニエ トキシ}ベンジル >一 2 —イ ミ ノ ー 一チアゾリ ジノ ン（9.6g, 34.1%)を得た。 mp 1 7 4 - 1 7 6 °C0 C 22H20N3O3S C 1として計算値： C , 59.79; H, 4.56; M , 9.5 10 分忻値： C , 59.69; H , 4.60; N, 9.34。 3) The oil (24.5 g) obtained in 2) was dissolved in ethanol (2: 5 OmD), thiourea (4.9 g) and sodium acetate (5.2 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 10 hours. After concentration, water was poured into the residue, and the crystal of Xindo was collected by filtration and recrystallized from ethanol-dichloromethane.5 — 一 4 1 {2 — [2 — (2 — ク mouth phenyl) — 5 —Methyl-4 —oxazolylnitroethoxy} benzyl> 1 2 —imino-1-thiazolidinone (9.6 g, 34.1%) was obtained. mp 17 4-1 76 ° C 0 C 22 H 20 N 3 O 3 SC 1 Calculated: C, 59.79; H, 4.56; M, 9.5 10. 0 min. Xin: C, 59.69; H, 4.60; N, 9.34.
参考例 7 Reference Example 7
参考例 6と同様にして 2 —イミ ノ ー 5 —く 4 — [2 — [5 —メチル— 2 一（2 —チェ二ル）— 4 —ォキサゾリル]ェ トキシ]ベンジル >— 4 一チア ゾリジノ ンの結晶（収率対応するニ トロ体より 5 3 . 1 %)を得た。 メタ ノールージクロルメタンから再結晶した。 無色プリズム晶。 mp 1 7 1 一 1 7 2て。 C 20H t3N3〇 3 S 2として計算値： C . 58.09; H, 4.63In the same manner as in Reference Example 2, 2—Imino 5—C 4— [2— [5—Methyl—21 (2—Chenyl) —4—Oxazolyl] ethoxy] benzyl> —4 Thiazolidinone (53.1% from the corresponding nitro compound) was obtained. Recrystallized from methanol dichloromethane. Colorless prism crystal. mp 1 7 1 1 1 7 2 Calculated as C 20 Ht 3 N 3 〇 3 S 2 : C. 58.09; H, 4.63
； , 10.16。 分忻値： C , 57.86; H , 4.59; N, 10.04。 , 10.16. Min Xin values: C, 57.86; H, 4.59; N, 10.04.
参考例 8 Reference Example 8
1) 4 マ 〔 2 — [ 2 — ( 4 —べンジルォキシフエニル）一 5 —メチル一 4 一 ォキザゾリ ル]ェトキシ}二ト σベンゼン（i0.65g)のメ タノ ール（2 0 0 m ' 1)溶液を 1 0 %Pd— C (5 0 %wet, 4 . 0 g)の存在下に接触還元反応に 付した後、 触媒をろ別し、 ろ液を濃縮し 4 — {2 — [2 —（4 —ハイ ド口 キシフェニル）一 5 —メチルー 4 一ォキサゾリ ル]ェ トキシ)アニリ ン（6. 21g, 78. '2%)を得た。 メタノールから再結晶。 微かつ色プリズム晶。 融 点 1 8 4 — 1 8 5 °C。 C 18H18N 203として計算値： C , 69.66; H , 5.85; X , 9.03。 分折値： C , 69.69; H , 5.87; , 9.01。 1) 4-ma [2— [2— (4—benzyloxyphenyl) -1-5-methyl-14-oxazolyl] ethoxy} dito σ-benzene (i0.65g) methanol (200 m '1) The solution was subjected to a catalytic reduction reaction in the presence of 10% Pd-C (50% wet, 4.0 g), the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated to give 4 — {2 — [2 -— (4-Hydroxyoxyphenyl) -15-methyl-4-oxazolyl] ethoxy) aniline (6.21 g, 78. 2%) was obtained. Recrystallized from methanol. Fine and colored prism crystals. Melting point 18 4 — 18 5 ° C. C 18 H 18 N 2 0 3 Calculated: C, 69.66; H, 5.85 ; X, 9.03. Analyzed values: C, 69.69; H, 5.87;
2) 1)で得た結晶（6.11g)をァセトン（4 0 nil)—メタノール（2 0 ml)に 溶かし 4 7 %HBr水（7 . 7 ml)を加え、 ついで 5 °C以下で aX 02 . 44g)の水（3 ml)溶液を滴下した。 5てで 1 5分間かきまぜた後、 ァクリ ル酸メチル（ 1 2 ml)を加え 3 8てまで加温した。 混合物をはげしくかき まぜながら酸化第一銅の扮末（1 g)を少量ずつ加えた。 窒素ガスの発生 が終わるまでかきまぜた後、 反応混合物を濃縮、 残留物はアンモニア水 -46- で塩基性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は水洗、 乾燥（Mg S 0 J後溶媒を留去し、 2—ブロ乇— 3—く 4一 {2— [2— (4—ヒ ド 口キシフヱニル）一 5—メチル一 4—ォキサゾリル]ェトキシ}フヱニル >プロピオン酸メチルの粗結晶を得た。 2) Dissolve the crystal (6.11 g) obtained in 1) in acetone (40 nil) -methanol (20 ml), add 47% HBr water (7.7 ml), and then aX 0 at 5 ° C or lower. A solution of 2.44 g) in water (3 ml) was added dropwise. After stirring for 15 minutes with 5 pieces, methyl acrylate (12 ml) was added, and the mixture was heated to 38 points. The mixture (1 g) of cuprous oxide was added little by little while vigorously stirring the mixture. After stirring until the generation of nitrogen gas has ceased, the reaction mixture is concentrated, and the residue is ammonia water. The mixture was made basic with -46- and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (after MgS0J), the solvent was distilled off, and 2-broth-3-3- 4- {2-(2- (4-hydroxyxyphenyl) -15-methyl-14- Crude crystals of [oxazolyl] ethoxy} phenyl> methyl propionate were obtained.
3) 2)で得た結晶全量をエタノール（1 0 0 ml)に溶かし、 チォ尿素（2.2 8g)と詐酸ナトリゥム（2.46g)を加え還流下に 2時間かきまぜた。 反応混 合物を水に注ぎ折出結晶をろ取し、 水とエーテルで洗浄した。 メタノ一 ルとジクロルメタンから再锆晶し、 2—ィミノ一 5—く 4— (2— [2— (4—ヒ ドロキシフヱニル）— 5—メチルー 4—ォキサゾリル]エトキン] 3) The total amount of the crystals obtained in 2) was dissolved in ethanol (100 ml), thiourea (2.28 g) and sodium formate (2.46 g) were added, and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ether. Recrystallized from methanol and dichloromethane, 2-imino-5- 4- (2- [2- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethoxyquin]
10 ベンジル >一 4一チアゾリ ジノ ン（5.35g, 66.5%)を得た。 無色プリズ ム晶。 融点 1 7 5— 1 7 7°C。 C22H21N30 + S · 1/2H20として計算 値： C , 61.10; H, 5.13; , 9.72。 分折値： C , 61.02; H, 4. 92; N, 9.δ60 There was obtained 10 benzyl> 41-thiazolidinone (5.35 g, 66.5%). Colorless prism crystals. Melting point 175-175 ° C. C 22 H 21 N 3 0 + S · 1 / 2H 2 0 Calculated: C, 61.10; H, 5.13 ;, 9.72. Min folding value: C, 61.02; H, 4. 92; N, 9.δ6 0
Figure imgf000048_0001
参考例 9
Figure imgf000048_0001
Reference Example 9
参考例 1 と同様にして表 8の化合物を得た < 表 8 '  Compounds in Table 8 were obtained in the same manner as in Reference Example 1 <Table 8 '
(CH2)n 0 , (CH 2 ) n 0,
0—· 0— ·
C . C.
S C；  S C;
H、- C · ,一  H, -C
一 \ H  One \ H
c .N I  c .N I
H一一  H-One
o  o
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
参考例 10  Reference Example 10
参考例 2と同様にして表 9の化合物を得た。 - (収率は原料ニトロ体からの通算 率として示す。 ) 表 9  The compounds in Table 9 were obtained in the same manner as in Reference Example 2. -(Yield is shown as the total rate from the starting nitro compound.) Table 9
,(CH2)n 0 , (CH 2 ) n 0
R1入 48 R 1 48
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
参考例 u  Reference example u
参考例 3と同様にしてつぎの化合物を得た。  The following compound was obtained in the same manner as in Reference Example 3.
10 1) 4一（4—ァセ トアミ ドフヱノキシァセチル）— 2—シクロへキシル — 5—メチルォキサゾール： mp 1 5 8— 1 5 9 °C。 収率 4 8. 1 %。 10 1) 4- (4-acetamidophenoxyacetyl) —2-cyclohexyl—5-methyloxazole: mp 15 8—15 9 ° C. Yield 48.1%.
2) 4一 [ 2— ( 2—シクロへキシル一 5—メチル一 4—ォキサゾリル） — '2—ヒ ド σキシエトキシ]ァセ トァニリ ド： mp 1 2 5 — 1 2 6 ° (：。 収率 9 8. 4 %。 ' '2) 4- [2- (2-cyclohexyl-5-methyl-14-oxazolyl) — '2-Hid σ-xyethoxy] acetanilide: mp 1 25—1 26 ° (: Yield. 98.4%, ''
3) 4一 [2— (2—シクロへキシル— 5—メチル— 4—ォキサゾリル） 一 2—ヒ ドロキシエトキシ]ァニリ ン： 油状物 I R O'eal ctrr1： 3350 (broad) 収率 9 8. 1 %。 3) 4- [2- (2-cyclohexyl-5-methyl-4-oxazolyl) -12-hydroxyethoxy] aniline: oil IR O'eal ctrr 1 : 3350 (broad) yield 9 8 1%.
4) 5— ί 4一 [ 2— ( 2—シクロへキシル— 5—メチル— 4一才キサゾ リル）一 2—ヒ ドロキシエ トキシ]ベンジル }一 2—ィ ミ ノ 一 4—チアゾ リ ジノ ン： mp 1 6 7 - 1 6 8 °C 収率 3 4. 4 %。  4) 5—ί4- [2- (2-cyclohexyl-5-methyl-4-1-xazolyl) -1-2-hydroxyethoxy] benzyl} -12-imino-1-4-thiazolidinone: mp 167-168 ° C yield 34.4%.
参考例 12  Reference Example 12
参考例 6と同様にしてつぎの化合物を得た。  The following compound was obtained in the same manner as in Reference Example 6.
1) 4一 {2— [2—（4—クロロフヱニル）一： 5—メチルー 4—ォキサゾ リル]エ トキシ }ァ二リ ン： mp 1 δ - 1 6 °C 収率 5 9. 9 %。
Figure imgf000050_0001
2) 2—プロモー 3—く 4— {2 —二 2—（4一クロ口フエ二ル）一 5—メ チル— 4一ォキサゾリル Ίェ トキシ:!フヱ二ル>プロピオン酸メチル： 油状物 I Raea cnT1: 1740。 収率 9 2. Ί %。 1) 4- {2- [2- (4-chlorophenyl) -1-: 5-methyl-4-oxazolyl] ethoxy} aline: mp 1 δ-16 ° C Yield 59.9%.
Figure imgf000050_0001
2) 2—Promote 3—C 4— {2—2 2— (4-chlorophenyl) -1-5-methyl-4-1-oxazolyl methoxy:! Phenyl> methyl propionate: Oil I Raea cnT 1 : 1740. Yield 9 2. Ί%.
3) 5—く 4— (2— [2—（4—クロ σフェニル）一 5—メチルー 4一才 キサゾリル]ェ トキシ}ベンジル >一 2—ィ ミ ノ 一 4一チアゾリ ジノ ン： mp 2 3 8 - 2 3 9 °C 収率 4 9. 5 %。  3) 5—C 4— (2— [2— (4-chloroσphenyl) -1-5-methyl-4xoxazolyl] ethoxy} benzyl> 1-2-imino-14-thiazolidinone: mp23 8-23 39 ° C Yield 49.5%.
参考例 13 Reference Example 13
1) 4—〔2— [5 —メチルー 2— (3—メチルチオフヱニル）一 4ーォキ サゾリ ル]エ トキン }ニトロベンゼン（ 8. 8 g)のメ タノ ール（ 1 0 0 ml) 溶液を 1 0 %Pd— C(5 0 %wet, 1 0 g)の存在下に接触還元反応に付し た後、 触媒をろ別し、 4— ί 2— [ 5—メチルー 2— ( 3—'メチルチオフエ 二ル）— 4一才キサゾリ ル]エ トキン }ァ二リ ン（5.9g, 72.8%)を得た。 S乍酸ェチル—へキサンから再結晶。 無色プリズム晶、 mp 1 1 0 - 1 1 1 °C。 C 19H20N2O 2Sとして計算値： C , 67.03; H , 5.92; , 8.23o 分折値： C， 67.20; H , 5.94; , 8.12。 ' 1) A solution of 4- [2- [5-methyl-2- (3-methylthiophenidyl) -14-oxazolyl] ethoxy)} nitrobenzene (8.8 g) in methanol (100 ml) was prepared. After subjecting to a catalytic reduction reaction in the presence of 10% Pd—C (50% wet, 10 g), the catalyst was filtered off, and 4—ί2— [5-methyl-2 -— (3— ' Methylthiophene) —4 year old xazolyl] etokine} alanine (5.9 g, 72.8%) was obtained. Recrystallized from S-ethyl-hexane. Colorless prism, mp 110-111 ° C. C 19 H 20 N 2 O 2 S Calculated: C, 67.03; H, 5.92 ;, 8.23o partial folding value: C, 67.20; H, 5.94 ;, 8.12. '
2) i)で得た結晶を参考例 8 - 2), 3) と同様の反応に付し、 2—イミ ノ — 5 —く 4'一 {2— [5—メチルー 2—（3—メチルチオフエ二ル）一 4 —ォキサゾリル]ェ トキシ}ベンジル〉一 一チアゾリ ジノ ンを得た。 酢 酸ェチルーメ タノ ールから再結晶。 無色プリズム晶、 mp 1 8 2 - 1 8 3 °C。 C 23H23N303 S 2として計算値： C , 60.91; H, 5.11; N ,2) The crystals obtained in i) were subjected to the same reaction as in Reference Example 8-2), 3) to give 2-imino-5-ku4'-one {2- (5-methyl-2- (3-methylthio). Phenyl) 4- (oxazolyl) ethoxy} benzyl> thiazolidinone was obtained. Recrystallized from ethyl acetate acetate. Colorless prism crystal, mp 18 2-18 3 ° C. Calculated for C 23 H 23 N 3 0 3 S 2: C, 60.91; H, 5.11; N,
9.26。 分折値： C , 60.42; H, 4.76; N, 9.06。 9.26. Analyzed values: C, 60.42; H, 4.76; N, 9.06.
参考例 14 ' Reference example 14 '
参考例 1 3と同様にしてつぎの化合物を得た。  The following compound was obtained in the same manner as in Reference Example 13.
1) 4一 ί 2— [ 5—メチル一 2—（ 3— ト リ フルォロメチルフヱ二ル）一 4—ォキサゾリル=エトキン }ァ二リ ン： mp 1 2 1 — 1 2 2て 収率 9 7. 5 %。  1) 4 ί 2 [[5-methyl 1 2-(3-trifluoromethylphenyl) 1-4-oxazolyl = ethkin} varinine: mp 1 2 1-1 2 2 The rate 97.5%.
2) 2—イ ミ ノ ー 5—く 4— {2— [5 —メチル一 2— (3— ト リ フルォ σメチルフヱニル）一 4一ォキサゾリル-エ トキシ }ベンジル >— 4—チ ァゾリ ジノ ン： mp 2 1 2 - 2 1 3 °C 収率 4 2. 2 %。 2) 2—Imino 5—C 4— {2— [5—Methyl-1 —— (3—Trifluoroσ-methylphenyl) -14-oxazolyl-ethoxy} benzyl> —4-—T Azolidinone: mp 2 12-2 13 ° C Yield 42.2%.
参考例 15 Reference Example 15
(Z)— 5—（4一 [2— (5—メチ'ル一 2—フエニル一 4一ォキサゾリ ル）ェトキシ]ベンジリデン }— 2， 4一チアゾリ ジンジオン（ 2 0 0 mg)の ァセトニトリル（7 δ 0 ml)溶液を石英管中で窒素気流下に 3 0.0 W高圧 水銀灯で 3時間光照射した。 溶媒を留去して得られた結晶をシリカゲル (2 0 0 g)を用いてカラムクロマトグラフィ一を行いへキサン一酢酸ェ チル（ 1 ： 1 ,\VV)で溶出し（E)— 5— {4— [2—（5—メチル— 2—フヱ ニル— 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジリデン】— 2 , 4—チアゾリ ジ ンジオン（40mg, 20.0%)を得た。 ジクロロメタン一エタノールから再桔 晶した。 無色針状晶。 mp 2 1 6 - 2 1 Ί。 。 C 22H 18N 20 + Sとして 計算値： C , 65.01; H, 4.46; N, 6.89。 分圻値： C , 64, 69; H, 4.26; N, 7.1 引き続きへキサン—酢酸ェチル（ 1 ： 1 , V/Όで溶 出し、 （Z)— 5—〔4— [2—（5—メチル一 2—フヱニル一 4—ォキサ ゾリル）ェトキシ]ベンジリデン)一 2， 4—チアゾリジンジオン Cl38mg,(Z) —5- (4- (2- (5-methyl-1-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzylidene} —2,4-thiazolidinedione (200 mg) of acetonitrile (7δ The solution was irradiated with light from a 30.0 W high-pressure mercury lamp for 3 hours in a quartz tube under a nitrogen stream.The crystals obtained by evaporating the solvent were subjected to column chromatography using silica gel (200 g). Elution with ethyl hexane monoacetate (1: 1, \ VV) (E) —5— {4— [2- (5-methyl-2-phenyl—4-oxazolyl) ethoxy] benzylidene] — 2,4-thiazolidinedione (40 mg, 20.0%) was obtained, recrystallized from dichloromethane-ethanol, colorless needles, mp 2 16-21 Ί C 22 H 18 N 20 + S Calculated value: C, 65.01; H, 4.46; N, 6.89 Fraction value: C, 64, 69; H, 4.26; N, 7.1 Then hexane-ethyl acetate (1: 1, V / Ό) , (Z) —5 [4- [2- (5-methyl-one 2- Fuweniru one 4- Okisa Zoriru) Etokishi] benzylidene) one 2, 4-thiazolidinedione Cl38mg,
69.0%)を回収した。 69.0%).
参考例 16 Reference Example 16
2—（5—メチル一 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル）エタノ一ル（6. 0 g)および 4一フルォ口ベンゾニトリル（ '5. 4 g)をテトラヒ ドロフラ ン（7 0 ml)にとかし氷冷下;まげしくかきまぜながら 6 0 %油性水素化ナ トリウム（ 1 . 4 g)を加えた。 反応混合物は室温で 1 8時間かきまぜた 後、 氷水（0. 5 )に注ぎ詐酸で中和、 折出する桔晶をろ取し 4— [2 —(5—メチルー 2—フヱニル— 4—ォキサッリル）ェトキシ]ベンゾニ トリル（7.0g, 77.5%)を得た。 エーテル—へキサンから再锆晶、 無色ブ リズム晶。 mp 1 1 9— 1 2 0て。 C 19 H t s X 202として計算値： C ,Dissolve 2- (5-methyl-12-phenyl-14-oxazolyl) ethanol (6.0 g) and 4-fluoromouth benzonitrile ('5.4 g) in tetrahydrofuran (70 ml) and ice. Under cooling; 60% oily sodium hydride (1.4 g) was added with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then poured into ice water (0.5), neutralized with acid acid, and filtered to separate the crystals. 4- [2— (5-Methyl-2-phenyl-4-) [Oxalaryl) ethoxy] benzonitrile (7.0 g, 77.5%) was obtained. Recrystallized from ether-hexane, colorless breath crystal. mp 1 1 9— 1 2 0 C 19 H t s X 2 0 2 Calculated: C,
74.98 ; H , 5.30; , 9.20。 分折値： C , 74.90; H, 5.01; X, δΐ-74.98; H, 5.30; Analysis: C, 74.90; H, 5.01; X, δΐ-
9.28C 9.28 C
同様にして表 1 0の化合物を得た。 表 1 0  Similarly, the compounds in Table 10 were obtained. Table 10
X,- 'CH2CH20 - -aX,-'CH 2 CH 2 0--a
Rい x,f R x , f
Figure imgf000053_0001
-52- 参考例 17
Figure imgf000053_0001
-52- Reference example 17
4一 [ 2—（ 5—メチル— 2—フヱニルー 4一才キサゾリル）エトキン] ベンゾニトリル（6. 5 g)ラネー 'ニッケル（6. 5g)および 7 0 %ギ酸 ( 1 0 0 ml)の混合物を 2時間還流下に加熟した。 不溶物をろ別し、 ろ液 を減圧下に濃縮した。'残留物に水を加え舴酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチ ル層は水洗、 乾燥（MgS 0 ^後溶媒を留去した。 残留する油状物はシリ 力ゲルを用いてカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一へキ サン（ 1 ： 1 で溶出する部分より 4— [2— (5—メチルー 2—フエ ニル— 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンズアルデヒ'ドの锆晶（5.2g, 78. 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethokine] Benzonitrile (6.5 g) Raney Nickel (6.5 g) and a mixture of 70% formic acid (100 ml) Ripened under reflux for 2 hours. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 'Water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (after MgS ^), and the solvent was distilled off. The residual oil was subjected to column chromatography using silica gel. Then, the crystalline form of 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzaldehyde (5.2 g, 78.
10 5%)を得た。 エーテル一へキサンから再結晶した。 無色針状晶、 mp 8 10 5%). Recrystallized from ether-hexane. Colorless needles, mp 8
2— 8 4て。 C 13H17N03として計算値： C , 74.25; H, 5.57; , 4.56c 分折値： C , 74.47; H, 5.53; N, 4.34。 2— 8 4 C 13 H 17 N0 3 Calculated: C, 74.25; H, 5.57 ;, 4.56c partial folding value: C, 74.47; H, 5.53 ; N, 4.34.
同様にして表 1 1の化合物を得た。 ·  Similarly, the compounds in Table 11 were obtained. ·
表 1 1  Table 11
Figure imgf000054_0001
5
Figure imgf000054_0001
Five
3  Three
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
参考例 18  Reference Example 18
20 4一クロロメチルー 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール（3.12g)、  20 4 monochloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (3.12 g),
4一ハイ ドロキシベンズアルデヒ ド（1.83g)、 炭酸力リゥム（2.28g)およ びジメチルホルムアミ ド（4 0 ml)の混合物を 1時間 1 1 0。Cに加熟しな がらかきまぜた。 反応液を氷水中に注ぎ込み-、 忻出した結晶をろ取し、 4— ( 5—メチル一 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル）メ トキシベンズァ ルデヒ ド（4.40g, 99.8%)を得た。 エーテル—へキサンから再結晶、 無 色プリズム晶。 mp 1 1 2~ 1 1 3 ° (：。 C 8 H L 5 X 03として計算 ί直： C , 73.71; H, 5.15; , 4.87。 分折値： C , 73.87; H, 5.26;
Figure imgf000056_0001
41 A mixture of hydroxybenzaldehyde (1.83 g), carbonated carbonate (2.28 g) and dimethylformamide (40 ml) was added for 1 hour to 110. Stir in C while ripening. The reaction solution was poured into ice water, and the crystals that had formed out were collected by filtration to obtain 4- (5-methyl-12-phenyl-4-oxazolyl) methoxybenzaldehyde (4.40 g, 99.8%). Recrystallized from ether-hexane, colorless prisms. mp 1 1 2 ~ 1 1 3 ° (:. as C 8 H L 5 X 0 3 calculated ί straight: C, 73.71; H, 5.15 ;, 4.87. Analyzed values: C, 73.87; H, 5.26;
Figure imgf000056_0001
同様にして表 1 2の化合物を得た。  Similarly, the compounds in Table 12 were obtained.
表 1 2  Table 1 2
CC0)m CH20 -CH0 CC0) m CH 2 0 -CH0
R へ R: R to R :
し I
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
参考例 19  Reference Example 19
4—プロ乇ァセチル— 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール（ 7. 0g)、 ρ—シァノ フヱノール（3. 0 g)、 炭酸カリウム（6. 9g)および メチルェチルケトン（1 0 0 mi)の混合物を還流下に 2時間加熟した。 反 応混合物は減圧下に溶媒を留去、 残留物に水（1 0 0 (111)-ェーテル（1 0 0 ml)を加えてかきまぜた後結晶をろ取した。 クロ口ホルムーェタノ ールから再結晶し 4— [2— (5—メチル— 2 フ ヱ二ルー 4ーォキサゾ リル）— 2—ォキソエトキシ]ベンゾニトリル（6.3g, 78.8%)を得た。 淡 かつ色プリズム晶、 mp 2 0 2— 2 0 3 °C。  4-Propacetyl-5-methyl-2-phenyloxazole (7.0 g), ρ-cyanophenol (3.0 g), potassium carbonate (6.9 g) and methylethyl ketone (100 mi) ) Was ripened under reflux for 2 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, water (100 (111) -ether (100 ml) was added to the residue, the mixture was stirred, and the crystals were collected by filtration. The crystals were crystallized to give 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -2-oxoethoxy] benzonitrile (6.3 g, 78.8%) pale and colored prism crystals, mp 202 — 203 ° C.
参考例 20 4— [2—(5—メチル— 2—フエニル— 4一才キサゾリル）— 2—ォ キソエトキシ]ベンゾニトリル（ 5. 5 g)のメタノール（ 1 0 0 ml)— N， N-ジメチルホルムァミ ド（5 0 ml)懸蜀液に水素化ホウ素ナトリゥム（0. 654mg)を加え室温で 1時間かきまぜた後反応液を水に注ぎ沂出結晶をろ 取。 4— [2—ヒ ド.口キシー 2— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキ サゾリル）ェトキシ]ベンゾニトリル（5.1g, 92.7%)を得た。ァセトンか ら再結晶、 無色針状晶。 mp 1 7 6— 1 7 7て。 Reference Example 20 4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4 year old xazolyl) -2-oxoethoxy] benzonitrile (5.5 g) in methanol (100 ml) —N, N-dimethylformami To the suspension (50 ml) was added sodium borohydride (0.654 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, and the crystals were collected. 4- [2-Hydroxy-2- (5-methyl-2-phenyl-1-oxazolyl) ethoxy] benzonitrile (5.1 g, 92.7%) was obtained. Recrystallized from acetone, colorless needles. mp 1 7 6—1 7 7
実験例 Experimental example
マウスにおける血糖及び脂質低下作用  Hypoglycemic and lipid lowering effects in mice
波検化-合物を粉末飼料（C E— 2 ,日本クレア）に 0.001%および 0.005 %混合し、 KKA7—マウス（雄性， 8〜 1 0週令， 1群 5匹）に自由に 4 日間与えた。 この間水は自由に与えた。 血液を眼窩静脈そうから採取し、 血糖値をグルコースォキシダーゼ法により、 また血漿トリグリセリ ド（T G)値は酵素法により生成するグリセロールを Cleantech TG- Sキッ ト（ャ ト口ン）を用いて定量することによりそれぞれ測定した。 それぞれの値 は下式を用いて計算した。 結果を表 1 3に示す。 比较のため構造類似の 既知化合物についてのデータ も併記する。  Wave test-mixed with powdered feed (CE-2, CLEA Japan) 0.001% and 0.005%, and given to KKA7 mice (male, 8-10 weeks old, 5 mice per group) for 4 days Was. Water was provided ad libitum during this time. Blood is collected from the orbital vein, blood glucose is determined by the glucose oxidase method, and plasma triglyceride (TG) is quantified by enzymatic method using the glycerol produced by the enzymatic method using a Cleantech TG-S kit. Each was measured. Each value was calculated using the following equation. Table 13 shows the results. Data for known compounds with similar structures are also shown for comparison.
(薬物非投与群） -（薬物投与群）  (No drug administration group)-(Drug administration group)
X 100  X 100
(薬物非投与群） (Drug non-administration group)
1 3 13
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
t一検定 'P 0.05, P 0.02, P<0.01, P 0.001 ' 丄 δ— [4 - 1 - Methylcyclohexylmethoxy)] benz l—  t-test 'P 0.05, P 0.02, P <0.01, P 0.001' δ δ— [4-1-Methylcyclohexylmethoxy)] benz l—
2 , 4 - thiazol idinedione  2, 4-thiazol idinedione
[結果] '  [Result] '
表 1 3から明らかなように、 本発明化合物は統計学的に有意な血糖ま たは および T G低下作用を示したが、 対照化合物は本実験の用量では 有意な作用を示さなかった。  As is clear from Table 13, the compound of the present invention showed a statistically significant blood glucose or TG lowering effect, whereas the control compound did not show a significant effect at the dose of this experiment.
錠剤の製造例 Example of tablet production
ィ） （1) 5—〔 4— [ 2—（ 5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリ ル）ェトキシ]ベンジル ·一 2 , 4—チ-アゾリ ジンジオン 1 0 g(1) 5— [4— [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzyl · 1,2,4-thiazolidinedione 10 g
(2) 乳糖 5 0 g(2) Lactose 50 g
(3) トウモロコシデンプン 1 5 g(3) Corn starch 15 g
(4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 4 4 g (5) ステアリ ン酸マグネシウム l g (4) carboxymethylcellulose calcium 44 g (5) Magnesium stearate lg
1 0 0 0錠 1 2 0 g 1 0 0 0 tablets 1 2 0 g
(1)，（2).(3)の全量及び 3 Ogの（4)を水で練合し、 真空乾燥後製粒を 行なう。 この製粒末に 1 4gの（4)及び 1 gの（5)を混合し、 打錠機で錠剤 とすることにより、 1綻当り（1) 1 Omgを含有する錠剤 1 0 0 0個を製 造する。 The total amount of (1), (2) and (3) and 3 Og of (4) are kneaded with water, dried in vacuo and granulated. 14 g of (4) and 1 g of (5) are mixed with the granulated powder and made into tablets with a tableting machine, whereby 100 tablets containing (1) 1 Omg per break are obtained. Produce.
口） ひ） 5 — {4 — [2 —(5 —メチル— 2 —フエ二ルー 4一ォキサゾリ ル）エ トキシ]ベンジリデン； 1-一 2 , 4 —チアゾリ ジンジオン Mouth) HI) 5 — {4 — [2 — (5 —Methyl—2 —Fenyru 4-oxazolyl) ethoxy] benzylidene;
3 Og 3 Og
-(2) 乳糖 5 Og-(2) Lactose 5 Og
(3) トウモロコシデンプン 1 δ g(3) Corn starch 1 δg
(4) カルボキンメチルセルロースカルシウム 44 g(4) Carboquin methylcellulose calcium 44 g
(5) ステアリ ン酸マグネシウム' l g (5) Magnesium stearate 'l g
' ' 1 0 0 0 ^ ' 1 0 g '' 1 0 0 0 ^ '1 0 g
(1), (2), (3)の全量及び 3 Ogの（4)を水で練合し、 真空乾燥後製粒を 行なう。 この製拉末に 1 4gの（4)及び 1 gの（5)を混合し、 打錠機で錠剤 とすることにより、 1錠当り（1) 3 0 mgを含有する錠剤 1 0 0 0値を製 造する。 The total amount of (1), (2) and (3) and 3 Og of (4) are kneaded with water, dried in vacuum and granulated. 14 g of (4) and 1 g of (5) are mixed with this abalone and made into tablets with a tableting machine, whereby tablets containing (1) 30 mg per tablet have a value of 1000. Is manufactured.
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明に係る新規チアゾリ ジンジオン誘導体（ I )およびその塩はすぐ れた血糖及び血中脂質低下作用を有し、 糖尿病治療剤，高脂血症治療剤 など医薬品等として有用である。  The novel thiazolidinedione derivative (I) and a salt thereof according to the present invention have excellent blood sugar and blood lipid lowering effects, and are useful as pharmaceuticals such as therapeutic agents for diabetes and hyperlipidemia.

Claims

請 求 の 範 囲  The scope of the claims
1 . 一般式
Figure imgf000061_0001
1. General formula
Figure imgf000061_0001
[式中、 R 1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基も しくは複素環残基を、 R 2は水素または水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレ ンまたはカルボニルを、 raは 0または 1をOC-n--I、l. - nは 1 〜 3の整数を示す。 L および Mはそれぞれ水素原子であるかまたは Lと Mが結合して両者で 1 個の結合手を形成するものとする。 ]で表わされるチアゾリ ジンジォン 誘導体またはその塩。 [Wherein, R 1 represents hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may be substituted, R 2 represents a lower alkyl group which may be substituted with hydrogen or a hydroxyl group, and X represents oxygen. An atom or a sulfur atom, Z represents methylene hydroxide or carbonyl, ra represents 0 or 1 and OC-n-I, and l.-n represents an integer of 1 to 3. L and M are each a hydrogen atom or L and M combine to form a single bond. A thiazolidindion derivative or a salt thereof represented by the formula:
2 . 一般式 -  2. General formula-
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
[式中、 R 1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基も しくは複素環残基を、 R 2は水素または水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Ζは水酸化メチレ ンまたはカルボニルを、 mは 0または 1を、 nは 1 ~ 3の整数を示す。 L および Mはそれぞれ水素原子であるかまたは Lと Iが結合して両者で 1 個の锆合手を形成するものとする。 ：で表わされるチアゾリ ジンジォン 誘導体またはその塩を含んでなる医薬組成物 : [Wherein, R 1 represents hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may be substituted, R 2 represents a lower alkyl group which may be substituted with hydrogen or a hydroxyl group, and X represents oxygen. Represents an atom or a sulfur atom, Ζ represents methylene hydroxide or carbonyl, m represents 0 or 1, and n represents an integer of 1 to 3. L and M are each a hydrogen atom or L and I combine to form a single dangling joint. : The thiazoli zincion represented by Pharmaceutical composition comprising a derivative or a salt thereof :
S. 一般式  S. General formula
R 人'、 ュ . R people.
、R: , R :
[式中、 R 1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基も しくは複素環残基を、 R 2は水 o素または水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Yはハロゲン原子 を、 mは 0または 1を示す。 ]で表わされる化合物と一般式 [Wherein, R 1 represents hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may each be substituted, R 2 represents a lower alkyl group optionally substituted with hydrogen or a hydroxyl group, X Represents an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents a halogen atom, and m represents 0 or 1. And a general formula
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
C  C
0  0
[式中、 Lおよび Mはそれぞれ水素原子であるか、 または Lと Mが锆合 して両者で 1個の結合手を形成するものとする。 ]で表わされる化合物 またはその塩とを反応させ、 必要により生成物を還元することを特徵と する一般式 [Wherein, L and M are each a hydrogen atom, or L and M combine to form a single bond together. ] Or a salt thereof, and reducing the product if necessary.
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
[式中、 Ζ':ま水酸化メチレンまたはカルボニルを示し、 R R2L ,M,X および mは前記と同意義である。 ：で表わされる化合物またはその塩の製 造法。 [Wherein, Ζ ′: represents methylene hydroxide or carbonyl, and RR 2 L, M, X and m are as defined above. : Preparation of the compound represented by or a salt thereof Construction method.
4. 一般式  4. General formula
Figure imgf000063_0001
二式中、 R 1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基も しくは複素環残基を、 R 2は水素または.水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレ ンまたはカルボニルを、 nは 1 3の整数を示す。 - Lおよび Mはそれぞ
Figure imgf000063_0001
In the two formulas, R 1 is hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may be respectively substituted, R 2 is hydrogen or a lower alkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, and X is An oxygen atom or a sulfur atom, Z represents methylene hydroxide or carbonyl, and n represents an integer of 13. -L and M each
c N！  c N!
H一一  H-One
れ水素原子であるかまたは Lと Mが結合して両 o者で 1個の結合手を形成 するものとする。 ]で表わされる化合物またはその塩を還元することを 特徵とする一般式 · . Are hydrogen atoms or L and M are combined to form a single bond with both. A general formula characterized in that the compound represented by the formula or a salt thereof is reduced.
0H し M 0H then M
•CH -(CH: -CH -C-• CH-(CH : -CH -C-
S S
R 1へ xZf X Zf to R 1
=式中、 各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその 塩の製造法。 - 62 -In the formula, each symbol is as defined above. And a salt thereof. -62-
5. —般式 5. —General formula
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
[式中、 R 1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基も しくは複素環残基を、 R 2は水素または水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレ[Wherein, R 1 represents hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may be substituted, R 2 represents a lower alkyl group which may be substituted with hydrogen or a hydroxyl group, and X represents oxygen. Atom or sulfur atom, Z is
10 ンまたはカルポニルを、 nは 1 〜 3の整数を示す。 Lおよび Mはそれぞ れ水素原子であるか.または Lと Mが結合して両者で 1個の結合手を形成 するものとする。 ]で表わされる化合物またはその塩を酸化することを 特徵とする一般式 And n is an integer of 1 to 3. L and M are each a hydrogen atom, or L and M combine to form a single bond. A general formula characterized by oxidizing a compound represented by the formula
る化合物またはその塩 Compound or salt thereof
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0002
- .2 I 55 一 63— -.2 I 55 1 63—
[式中、 R 1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基も しくは複素環残基を、 R 2は水素または水酸基で置換されていてもよい 低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレ ンまたはカルボニルを、 mは 0または 1を、 nは 1 ~ 3の整数をそれぞれ 示す。 ]で表わされる化合物またはその塩を加水分解することを特徵と する一般式 [Wherein, R 1 represents hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may be substituted, R 2 represents a lower alkyl group which may be substituted with hydrogen or a hydroxyl group, and X represents oxygen. An atom or a sulfur atom, Z represents methylene hydroxide or carbonyl, m represents 0 or 1, and n represents an integer of 1-3. A general formula characterized by hydrolyzing a compound represented by the formula
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
[式中、 各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその 塩の製造法。 [Wherein the symbols are as defined above. And a salt thereof.
7. 般式  7. General formula
(Z) CH2> r 0 -' -CH0 (Z) CH 2 > r 0-'-CH0
R 1' —入.■ R 1 '— Enter. ■
X "  X "
[式中、 R 1は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もWherein R 1 is hydrogen or a hydrocarbon residue which may be substituted
20 しく '：ま複素環残基を、 R 2は水素または水酸基で置換されていてもよい 低級アルキルを、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレン またはカルボニルを、 mは 0または 1を、 nは 1 〜 3の整数をそれぞれ示 す。 ]で表わされる化合物と式 -- 64— R is a heterocyclic residue, R 2 is lower alkyl which may be substituted with hydrogen or a hydroxyl group, X is an oxygen atom or a sulfur atom, Z is methylene hydroxide or carbonyl, m is 0 or 1 and n represent an integer of 1 to 3, respectively. And a compound represented by the formula- 64—
CH 2 -C = 0 CH 2 -C = 0
S M  S M
、、ゝ z  ,, z
C II  C II
0  0
で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを特徵とする一般 式  A general formula characterized by reacting with a compound represented by the formula
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
[式中、 各記号は前 §sと同意義である。 ]で表わされる化合物またはその 塩の製造法。 [Wherein each symbol is as defined in §s above. And a salt thereof.
0 0
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