JP3836521B2 - 2,4-thiazolidinedione derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Description

【０００６】
[式中、Ｒは炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、nは０または１を、ＸはＣＨまたはＮを、Ｙは２価の炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基または置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ¹,Ｒ²のいずれかとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよい。
【０００７】
【化２０】

【０００８】
ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すか、またはＬとＭとが互いに結合して両者で１個の結合手を形成していてもよい。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２）一般式（Ｉ−Ａ１）：
【０００９】
【化２１】

【００１０】
で表される前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、（３）nが１で、Ｒが炭素鎖を介して結合する複素環残基である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（４）炭素鎖が−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−である前記（３）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（５）複素環残基が酸素原子、硫黄原子、窒素原子の１個ないし３個を環構成原子として有する５または６員環である前記（３）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（６）複素環残基が式
【００１１】
【化２２】

【００１２】
[式中、Ｂ¹はＳ,ＯまたはＮＲ⁴(式中Ｒ⁴は水素原子,低級アルキル基またはアラルキル基を示す。)で示される基を、Ｂ²は窒素原子またはＣ−Ｒ⁵(Ｒ⁵は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示す。)を示し、Ｒ³は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示すが、Ｒ³とＲ⁵が隣接する炭素原子にそれぞれ置換しているときはＲ³とＲ⁵が互いに結合して縮合環を形成していてもよい。]で表される芳香性５員環残基である前記（３）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（７）複素環残基が式
【００１３】
【化２３】

【００１４】
[式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、Ｂは酸素原子またはイオウ原子を示す。]で示される基である前記（６）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（８）複素環残基が式
【００１５】
【化２４】

【００１６】
[式中、Ｂは酸素原子またはイオウ原子を示し、Ｒ⁷,Ｒ⁸は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を示すか、Ｒ⁷とＲ⁸が結合した縮合環を形成してもよい。]で示される基である前記（６）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（９）Ｂ¹がＮＲ⁴(式中、Ｒ⁴は水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を示す。)であり、Ｂ²が窒素原子である前記（６）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１０）Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１１）Ｙが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１２）ＬおよびＭがそれぞれ水素原子である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１３）Ｒ¹およびＲ²のそれぞれが水素原子である前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１４）nが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基を、Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子である前記（２）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１５）Ｙが−ＣＨ₂ＣＨ₂−である前記（１４）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１６）nが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基を、Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ¹がハロゲン原子で、Ｒ²が水素原子である前記（２）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１７）nが１を、Ｒが炭素数１または２の炭素鎖を介して結合する複素環残基を、Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ¹が置換されていてもよいヒドロキシル基で、Ｒ²が水素原子である前記（２）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１８）nがＯ、Ｒがエチレンまたはビニレンを介して結合する複素環残基、Ｙが炭素数１〜４の２価の飽和脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示し、ＬおよびＭがそれぞれ水素原子であり、Ｒ¹、Ｒ²がそれぞれ水素原子である前記（２）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（１９）５−[３−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２０）５−[３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２１）５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]ブチル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２２）５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２３）５−[３−[４−(５−メチル−２−ナフチル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンである前記（１）記載の２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその塩、
（２４）前記（Ｉ）記載の一般式（Ｉ）で表わされる２,４−チアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を含有してなる医薬組成物、
（２５）インスリン感受性増強剤である前記（２４）記載の医薬組成物、
（２６）糖尿病治療剤である前記（２４）記載の医薬組成物、
（２７）高脂血症治療剤である前記（２４）記載の医薬組成物、
（２８）一般式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化２５】

【００１８】
[式中、各記号は前記と同意義]で表されるイミノチアゾリジノン化合物を加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ−Ｂ２）：
【００１９】
【化２６】

【００２０】
[式中、各記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法、
（２９）一般式（Ｉ−Ｂ１）：
【００２１】
【化２７】

【００２２】
[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物を還元することを特徴とする一般式（Ｉ−Ｂ２a）：
【００２３】
【化２８】

【００２４】
[式中、Ｒ'は飽和の炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、Ｙ¹は２価の飽和炭化水素残基を示し、Ｒ¹,Ｒ²のいずれかとＹ¹の一部と互いに結合して環を形成していてもよい。
【００２５】
【化２９】

【００２６】
その他の記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法、
（３０）一般式（Ｖ）：
【００２７】
【化３０】

【００２８】
[式中、各記号は前記と同意義]で表される化合物と一般式（ＶＩ）：
Ｒ"−ＣＨ₂−Ｑ （ＶＩ）
[式中、Ｒ"は複素環残基を、Ｑは脱離基を示す。]で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ−Ｄ１）：
【００２９】
【化３１】

【００３０】
[式中、各記号は前記と同意義である。]で表される２,４−チアゾリジンジオン誘導体の製造法を提供する。
【００３１】
上記一般式(Ｉ)で表される化合物は次の式で表わされる化合物を含む。
【００３２】
【化３２】

【００３３】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
化合物の薬効の強さおよび毒性などを考慮すると一般式(Ｉ−Ａ１),(Ｉ−Ａ２)および(Ｉ−Ａ３)で表わされる化合物の中でも(Ｉ−Ａ１)および(Ｉ−Ａ２)である化合物が好ましく、(Ｉ−Ａ１)で表される化合物が特に好ましい。
上記一般式(Ｉ)中、ＬとＭが互いに結合して両者で１個の結合手を形成する場合、一般式(Ｉ)は一般式（Ｉ−Ｂ１）：
【００３４】
【化３３】

【００３５】
[式中、各記号は前記と同意義である。]を意味し、またＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示すとき、一般式(Ｉ)は一般式（Ｉ−Ｂ２）：
【００３６】
【化３４】

【００３７】
[式中、各記号は前記と同意義である。]を意味する。
前記一般式(Ｉ−Ｂ１)で表わされる化合物には２,４−チアゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、(Ｅ)体および(Ｚ)体が存在する。
前記一般式（Ｉ−Ｂ２）で表される化合物には２,４−チアゾリジンジオン環の５位不斉炭素による（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学活性体が存在する。前記一般式（Ｉ−Ｂ２）で表される化合物は、これら（Ｒ）体および（Ｓ）体の光学異性体、およびラセミ体を含む。
【００３８】
一般式(Ｉ−Ｂ１)および(Ｉ−Ｂ２)で表される化合物の中でも一般式(Ｉ−Ｂ２)で表わされる化合物が好ましい。
上記一般式(Ｉ)において、Ｒ¹,Ｒ²のいずれか一つまたは双方が炭化水素残基であるときは該炭化水素残基の一つとＹの一部と互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ¹がＹの一部と結合したとして、その具体例としてはたとえば次の一般式で表される化合物が挙げられる。
【００３９】
【化３５】

【００４０】
[式中、Ｙ'は２価の炭化水素残基を示し、その他の記号は前記と同意義である。]上記化合物(Ｉ−Ｃ１)〜(Ｉ−Ｃ４)の中でも(Ｉ−Ｃ２)および(Ｉ−Ｃ４)で表される化合物が好ましい。
【００４１】
前記一般式(Ｉ)中、Ｒで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基は、複素環残基が直接−(Ｏ)n−に結合しているものでもよく、複素環残基が炭素鎖を介して−(Ｏ)n−に結合しているものでもよいが、炭素鎖を介して結合しているものが好ましい。炭素鎖としては、炭素数１〜８のものが好ましく、直鎖状であっても分枝状であってもよく、また飽和であっても不飽和であってもよい。炭素鎖の具体例としては、後記Ｙで表される２価の炭化水素残基と同様のものが挙げられる。炭素鎖は、好ましくは、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）またはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
複素環残基としては、１) ５または６員環または縮合環が好ましく、２) 環を構成する原子として少なくとも１個の窒素原子を有する複素環残基(含窒素複素環残基)であり、かつ３) 環は不飽和結合を有する芳香環であるものが好ましく、４) 環構成原子として２個以上の窒素原子を有していてもよく、また窒素の他酸素原子、イオウ原子などの異項原子を有していてもよく、５) 環上の任意の位置に置換基を有していても良い。該複素環残基の具体例としては、例えばピロリル(例、２−ピロリル)、ピラゾリル(例、３−ピラゾリル)、イミダゾリル(例、２−イミダゾリル,４−イミダゾリル)、トリアゾリル(例、１,２,３−トリアゾール−４−イル,１,２,４−トリアゾール−３−イル)、テトラゾリル、オキサゾリル(例、２−オキサゾリル,４−オキサゾリル)、チアゾリル(例、２−チアゾリル,４−チアゾリル)などが挙げられる。
これらの複素環残基は、環の任意の位置に１個以上の置換基を有していてもよく、該置換基としては炭化水素残基、複素環基またはアミノ基があげられ、これらはさらに置換基を有していてもよい。
【００４２】
Ｒにおける複素環残基の置換基としての炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙げられる。該脂肪族炭化水素残基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル基）、好ましくは炭素数１〜４のもの、およびたとえばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２,４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルケニル基、アルキニル基）、好ましくは炭素数２〜４のものがあげられる。該脂環族炭化水素残基としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルキル基）、好ましくは炭素数５または６のもの、および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルケニル基）、好ましくは炭素数５または６のものがあげられる。脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもの（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基）のうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどがあげられる。上記芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルがあげられる。芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル(α−ナフチル、β−ナフチル)などが挙げられる。
【００４３】
Ｒにおける複素環残基の置換基としての複素環基は、環を構成する原子として炭素以外にＮ,Ｏ,Ｓから選ばれた１〜３個を含む５または６員環であって炭素を介して結合する基であり、その具体例としてはたとえばチエニル(例、２−チエニル、３−チエニル)、フリル(例、２−フリル、３−フリル)、ピリジル(例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル)、チアゾリル(例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル)、オキサゾリル(例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル)、イミダゾリル(例、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル)、ピリミジニル(例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニルなど)の不飽和のもの、ピペリジニル(例、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル)、ピロリジニル(例、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル)、モルホリニル(例、２−モルホリニル、３−モルホリニル)、テトラヒドロフリル(例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル)などの飽和のものがあげられる。
【００４４】
Ｒにおける複素環残基の置換基としてのアミノ基は置換されていてもよく、置換されたアミノ基としては、Ｎ−モノ置換アミノ基およびＮ,Ｎ−ジ置換アミノ基が挙げられる。
かかるＮ−モノ置換アミノ基とは、置換基１個を有するアミノ基を意味し、該置換基の例としては、例えば低級アルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,ブチル,i−ブチル,t−ブチルなど炭素数１〜４のもの)、シクロアルキル基(例、シクロペンチル,シクロヘキシルなど炭素数３〜７のもの)、アリール基(例、フェニル,ナフチルなど)、芳香族複素環基(例、ピリジル,チエニル,フリル,オキサゾリル,チアゾリルなど)、非芳香族複素環基(例、ピペリジニル,ピロリジニル,モルホリニルなど)、アラルキル基(例、ベンジル、フェネチルなど)、アシル基(例、アチセル,プロピオニルなど)、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基(例、Ｎ−メチルカルバモイル,Ｎ−エチルカルバモイル,Ｎ−プロピルカルバモイルなど)、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基(例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル,Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど)、低級アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル,エトキシカルボニル,プロポキシカルボニルなど炭素数２〜５のもの)、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基(例、メトキシ,エトキシ,プロポキシ,ブトキシなど炭素数１〜４のもの)、アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ,フェネチルオキシ,ナフチルメチルオキシなど)などが挙げられる。
【００４５】
かかるＮ,Ｎ−ジ置換アミノ基とは、置換基２個を有するアミノ基を意味し、該置換基の一方の例としては、上記「Ｎ−モノ置換アミノ基」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる。また２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、この様な環状アミノ基の例としては、例えば１−アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよび４位に低級アルキル基(例、メチル,エチル,プロピルなど炭素数１〜４のもの)、アラルキル基(例、ベンジル,フェネチル,ナフチルメチルなど)、アリール基(例、フェニル,４−メチルフェニル,ナフチルなど)などを有するピペラジノなどが挙げられる。
【００４６】
上記Ｒで表わされる炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基上の置換基としての炭化水素残基、複素環基は、その任意の位置に置換基を有していてもよい。該炭化水素残基が脂環族基を含む場合または該複素環基が飽和のものである場合、その環上(Ｎ原子を含む)には炭素数１〜３の低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル)を１〜３個有していてもよい。また該炭化水素残基が芳香族炭化水素残基を含む場合または複素環基が不飽和のものである場合、その環上には同一または異なって１〜４個の置換基を有していてもよく、該置換基としてはたとえばハロゲン(フッ素、塩素、ヨウ素)、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のもの)、低級アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のもの)、低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど炭素数２〜４のもの)、低級アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど炭素数１〜３のもの)、低級アルキルアミノ基(メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど炭素数１〜４のもの)などが挙げられる。
【００４７】
Ｒで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基がその置換基として２個以上の炭化水素残基を有し、かつこれらの炭化水素残基が互いに複素環上の隣接する位置に置換しているとき、これらは互いに結合して縮合環を形成していてもよい。この場合、該２個の炭化水素残基が互いに連結して炭素数３〜５の飽和または不飽和の２価の鎖状炭化水素残基を形成していることを意味する。該鎖状炭化水素残基の具体例としては、例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−,−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−,−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−,−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−などが挙げられる。
Ｒで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基における複素環残基の中でも一般式
【００４８】
【化３６】

【００４９】
{式中、Ｂ¹はイオウ原子、酸素原子またはＮＲ⁴[ただしＲ⁴は水素原子、低級アルキル基(例、メチル,エチルなどの炭素数１〜３のもの)またはアラルキル基(例、ベンジル、フェネチルなど)を示す。]で示される基を、Ｂ²は窒素原子またはＣ−Ｒ⁵(Ｒ⁵は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基を示す。)を示す。Ｒ³は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基を示すが、Ｒ³とＲ⁵が隣接する炭素原子にそれぞれ結合しているとき、Ｒ³とＲ⁵は互いに結合して縮合環を形成していてもよい。}で表されるものが好ましい。Ｒ³,Ｒ⁵で示される炭化水素残基、複素環基およびこれらの基の置換基はＲで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基の置換基として上述した炭化水素残基、複素環基およびそれらの基の置換基と同様である。
この複素環残基は環上の可能な原子を介して結合するが、窒素原子に隣接する炭素原子を介して結合する基であるのが望ましい。たとえばＢ¹がＮＲ⁴でＢ²がＣ−Ｒ⁵である場合はＢ²を介して結合する基も好ましい例である。
上記式で示される複素環基の中でも特に一般式
【００５０】
【化３７】

【００５１】
[式中、Ｒ⁵は前記と同意義であり、Ｒ⁶,Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基あるいは複素環基を示し、Ｒ⁷とＲ⁸が結合して縮合環を形成していてもよい。Ｂは、酸素原子またはイオウ原子を示す。]で示されるチアゾリルまたはオキサゾリルが好ましい。
Ｒ⁶,Ｒ⁷,Ｒ⁸で表される炭化水素残基,複素環基およびそれらの置換基はＲで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基の置換基として上述した炭化水素残基,複素環残基およびそれらの置換基と同様である。このＲ⁷,Ｒ⁸は縮合環を形成していてもよく、この場合も複素環残基がその置換基として２個の炭化水素残基を互いに隣り合った位置に有するときに形成する縮合環として述べたものと同様である。
【００５２】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基としては、前記した複素環残基における炭化水素残基と同様のものが挙げられる。また、置換基としては前記した炭化水素残基または複素環残基における置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒは好ましくは炭素鎖を介して結合していてもよい複素環基である。
Ｘをその構成原子とする環は、ＸがＣＨのときベンゼン環を、またＸがＮのときピリジン環を示す。ＸはＣＨが好ましい。
nは０または１を示し、nが０のときはＲが直接ベンゼン環またはピリジン環と結合していることを意味し、nが１のときは１個の酸素原子を介して結合していることを意味する。nは１であるのが好ましい。
前記一般式(Ｉ)中、Ｒ¹,Ｒ²で表わされるハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基としては、Ｒで表される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環基における置換基として記載したものが挙げられる。
【００５３】
Ｙで示される２価の炭化水素残基は脂肪族、芳香族のいずれでもよいが、脂肪族のものが好ましい。２価の炭化水素残基としては直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和のいずれでもよいが、炭素数１〜７のものが好ましい。その具体例としては、たとえば−ＣＨ₂−,−ＣＨ(ＣＨ₃)−,−(ＣＨ₂)₂−,−ＣＨ(Ｃ₂Ｈ₅)−,−(ＣＨ₂)₃−,−(ＣＨ₂)₄−,−(ＣＨ₂)₅−,−(ＣＨ₂)₆−,−(ＣＨ₂)₇−の飽和のもの、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−,−Ｃ(ＣＨ₃)＝ＣＨ−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−,−Ｃ(Ｃ₂Ｈ₅)＝ＣＨ−,−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−,−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−,−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−などの不飽和のものでもよい。中でも炭素数１〜４の飽和のものがより好ましく、−ＣＨ₂ＣＨ₂−が最も好ましい。なお、前記式(Ｉ−Ｃ５)においてＹ'はＹの定義のうち炭素数１〜５のものをいう。
Ｙで示される２価の芳香族炭化水素残基としてはたとえばフェニレン、ナフチレンなどがあげられるが、フェニレンが好ましい。
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては以下の化合物が挙げられる。
５−[３−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例９）、
５−[３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例１０）、
５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]ブチル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例１４）、
５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例１８）、および
５−[３−[４−(５−メチル−２−ナフチル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン（実施例２２）。
【００５５】
本発明の化合物(Ｉ)の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機塩との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【００５６】
本発明の化合物(Ｉ)（すなわち式（Ｉ）で表される化合物；以下、他の式で表される化合物についても同様に略称することがある）またはその薬理学的に許容しうる塩は毒性が低く血糖および血中脂質低下作用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのままもしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと混合して哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ、ヒツジ、サル等）に対して糖尿病治療剤、血圧降下剤として用いることができる。
本発明化合物(Ｉ)は低毒性で、例えば、実施例１４の化合物を１日当たり１５mg／kgの割合で４日間マウスに経口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロールに対し何等変化は認められなかった。
投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量は成人（体重約５０kg）に経口投与する場合１日０.０５〜１０mg／kgであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明の化合物(Ｉ)は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤;またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
【００５７】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
以下に本発明の化合物(Ｉ)の製造法について述べる。
【００５８】
Ａ法
【化３８】

【００５９】
[式中、各記号は前記と同意義である]
化合物(Ｉ−Ｂ１)は、化合物(ＩＩ)と２,４−チアゾリジンジオンの縮合により製造される。この反応は塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基としては、ナトリウムアルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムやピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の２級アミン類が用いられる。２,４−チアゾリジンジオンの使用量は、化合物(ＩＩ)に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。塩基の使用量は、化合物(ＩＩ)に対して０.０１〜５モル当量、好ましくは０.０５〜２モル当量である。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で０.５〜３０時間かけて行われる。
本法により製造される化合物(Ｉ−Ｂ１)は、公知の分離精製手段、たとえば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ、また、２,４−チアゾリジンジオン環５位の二重結合に関し、(Ｅ)体および(Ｚ)体の混合物として得られることもある。
【００６０】
Ｂ法
【化３９】

【００６１】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
化合物(Ｉ−Ｂ２)は化合物(ＩＩＩ)を加水分解することにより製造される。化合物(ＩＩＩ)の加水分解は、通常適当な溶媒中、水および鉱酸の存在下に行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびこれらの混合溶媒などが挙げられる。鉱酸としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられ、その使用量は化合物(ＩＩＩ)に対して０.１〜２０モル当量、好ましくは０.２〜１０モル当量である。水の添加量は化合物(ＩＩＩ)に対して通常大過剰である。反応温度は通常２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃、反応時間は０.５〜５０時間である。
このようにして得られる２,４−チアゾリジンジオン誘導体(Ｉ−Ｂ２)は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６２】
Ｃ法
【化４０】

【００６３】
[式中、Ｒ'は飽和の炭素鎖を介して結合していてもよい置換されていてもよい炭化水素残基または複素環残基を、Ｙ¹は２価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、Ｒ¹,Ｒ²のいずれかと結合して環を形成していてもよい。
【化４１】

他の記号は前記と同意義である。]
【００６４】
Ｙ¹で示される炭素数１〜７の直鎖状または分枝状の２価の飽和脂肪族炭化水素残基はＹで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものである。
Ｒ'で示される置換されていてもよい炭化水素残基は、Ｒで示される炭化水素残基のうち炭素鎖が飽和のものである。
Ｒ'で示される飽和の炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基はＲで示される炭素鎖を介して結合していてもよい複素環残基のうち炭素鎖が飽和のものである。
化合物(Ｉ−Ｂ１)を還元反応に付すことにより化合物(Ｉ−Ｂ２a)を製造することができる。本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０.５〜５０時間である。このようにして得られる２,４−チアゾリジンジオン誘導体(Ｉ−Ｂ２a)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００６５】
Ｄ法
【化４２】

【００６６】
[式中、Ｄは低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アシルオキシを、他の記号は前記と同意義である。]
Ｄで表される低級アルコキシ基としてはたとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のものが、低級アルキルチオ基としてはたとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど炭素数１〜４のものが、低級アシルオキシとしてはアセチルオキシ、プロピオニルオキシなど炭素数１〜４のものが挙げられる。２つのＤが互いに結合してエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成していてもよい。すなわち、式(ＩＶ)の−ＣＨ(Ｄ)₂は保護されたアルデヒド基を意味する。
化合物(ＩＶ)と２,４−チアゾリジンジオンとを縮合して化合物(Ｉ−Ｂ１)を製造する。本縮合反応は、Ａ法における化合物(ＩＩ)と２,４−チアゾリジンジオンの反応と同様にして行なわれる。
【００６７】
Ｅ法
【化４３】

【００６８】
[式中、Ｑは脱離基を、他の記号は前記と同意義である。]
Ｑで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子(塩素、臭素、ヨウ素)、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)とを縮合して化合物(Ｉ−Ｄ１)を製造する。この反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシドなどがあげられる。これら塩基の使用量は化合物(Ｖ)に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１５０℃好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０.５〜３０時間である。
このようにして得られる２,４−チアゾリジンジオン誘導体(Ｉ−Ｄ１)は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ａ法の原料(ＩＩ)は、たとえばＦ法によって製造される。
【００６９】
Ｆ法
【化４４】

【００７０】
[式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なって低級アルキル基を、Ｒ¹¹は水素原子または低級アルキル基を、qは０、１または２を表し、他の記号は前記と同意義である。]
Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹で表される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられる。この方法では、まずカルボニル誘導体(ＶＩＩ)をホスホノ酢酸誘導体またはω−ホスホノカルボン酸誘導体(ＶＩＩＩ)と反応させて不飽和エステル誘導体(ＩＸ)を製造する。(ＶＩＩ)と(ＶＩＩＩ)の反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物(ＶＩＩＩ)に対し、１〜５モル当量程度が好ましい。化合物(ＶＩＩＩ)の使用量は、化合物(ＶＩＩ)に対し１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量程度である。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０.５〜３０時間である。
【００７１】
ついで化合物(ＩＸ)を還元反応に付し、アルコール誘導体(Ｘ)を製造する。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この反応は化合物(ＩＸ)を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等)、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物およびジボランなどが挙げられるが、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、特に０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００７２】
ついで化合物(Ｘ)を酸化反応に付し、不飽和カルボニル誘導体(ＩＩ−１)を製造する。本酸化反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシドによる酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合物(Ｘ)を酸化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いられるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、特に０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
ついで化合物(ＩＩ−１)を還元反応に付し、化合物(ＩＩ−２)を製造する。本還元反応はＣ法と同様に行なわれる。
【００７３】
このようにして得られるアルデヒド誘導体(ＩＩ−１),(ＩＩ−２)は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｆ法の原料化合物(ＶＩＩ)は、例えばケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン(Ｃhemical ＆ Ｐharmaceutical Ｂulletin)、３９巻、１４４０頁(１９９０年)、特開平４−２２５９７８、特開昭６１−８５３７２、特開昭６１−２７１２８７、特開昭６３−１３９１８２、特開平３−１７０４７８、ＷＯ９１１９４９６−Ａ１、ＥＰ−４２８３１２−Ａ、特開平１−２９９２８９、特開昭６３−２３０６８９等に記載の方法に従って合成できる。
アルデヒド誘導体(ＶＩＩ−１)の一部は、たとえばＧ法によっても合成できる。
【００７４】
Ｇ法
【化４５】

【００７５】
[式中、Ｑ'はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義である。]
Ｑ'で表されるハロゲン原子としては、たとえば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本法では化合物(ＸＩ)をブチルリチウム、sec.−ブチルリチウム、t.−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等で処理した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させて化合物(ＶＩＩ−１)を製造する。
Ｇ法の原料(ＸＩ)は、たとえばＨ法によって製造できる。
【００７６】
Ｈ法
【化４６】

【００７７】
[式中、Ｗはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義である。]
Ｗで表されるハロゲン原子としては、たとえば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本法ではホスホニウム塩(ＸＩＩ)とアルデヒド誘導体(ＸＩＩＩ)を縮合して化合物(ＸＩ−１)を製造する。本縮合反応はＧ法における化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＶＩＩＩ)の反応と同様にして行われる。
Ｆ法における中間体(ＩＸ)の一部は、たとえばＩ法によっても製造される。
【００７８】
Ｉ法
【化４７】

【００７９】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
本反応は、適宜の溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては、たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、アルカリ土類金属水酸化物(たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど)、アルカリ金属炭酸塩(たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど)、アルカリ土類金属炭酸塩(たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど)、アルカリ金属重炭酸塩(たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど)、アルカリ金属酢酸塩(たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等)などの無機塩基、トリアルキルアミン(たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど)、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノン−５−エン、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]ノン−５−エン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]−７−ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基の使用量は化合物(ＸＶ)に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。
【００８０】
Ｉ法の原料化合物(ＸＩＶ)の合成法は、例えばケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン(Ｃhemical ＆ Ｐharmaceutical Ｂulletin)、３０巻、３５６３頁(１９８２年);ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン(Ｃhemical ＆ Ｐharmaceutical Ｂulletin)、３０巻、３５８０頁(１９８２年);ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチン(Ｃhemical ＆ Ｐharmaceutical Ｂulletin)、３２巻、２２６７頁(１９８４年);アルツナイミッテル−フォルシュング／ドラッグ リサーチ(Ａrzneimittel−Ｆorschung／Ｄrug Ｒesearch)、４０巻、３７頁(１１９０年);ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry)、３５巻、２６１７頁(１９９２年)、特開昭６１−２６７５８０、特開昭６１−２８６３７６、特開昭６１−８５３７２、特公平２−３１０７９、特開昭６２−５９８１等に記載されている。
Ｂ法に用いられる化合物(ＩＩＩ)は、たとえばＪ法によって製造される。
【００８１】
Ｊ法
【化４８】

【００８２】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
化合物(ＸＶ)にチオ尿素を反応させることにより、化合物(ＩＩＩ)を製造する。本反応は、通常アルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール等)、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホランなどの溶媒中で行われる。反応温度は通常２０℃〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１５０℃である。チオ尿素の使用量は化合物(ＸＶ)に対して１〜２モル当量である。本反応においては反応の進行に伴いハロゲン化水素が副生するが、これを捕捉するため酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの脱酸剤を加えて反応を行ってもよい。脱酸剤は化合物(ＸＶ)に対し通常１〜１.５モル当量用いられる。このような反応により化合物(ＩＩＩ)が生成し、所望によりこれを単離することもできるが、化合物(ＩＩＩ)は単離することなく直ちに本発明の酸加水分解工程に導いてもよい。
Ｄ法の原料(ＩＶ)およびＡ法の原料(ＩＩ)は、たとえばＫ法によっても製造される。
【００８３】
Ｋ法
【化４９】

【００８４】
[式中、mは１〜６の整数を表し、他の記号は前記と同意義である。]
本法では、まず化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＸＶＩ)とを縮合して化合物(ＩＶ−１)を製造する。本縮合反応は、Ｆ法における化合物(ＶＩＩ)と化合物(ＶＩＩＩ)の反応と同様にして行われる。ついで化合物(ＩＶ−１)を還元反応に付し、化合物(ＩＶ−２)とする。本還元反応は、Ｃ法における化合物(Ｉ−Ｂ１)の接触還元反応と同様にして行われる。化合物(ＩＶ−２)は、さらに含水溶媒中、酸で処理することにより脱保護基を行い、アルデヒド誘導体(ＩＩ−３)に導くことができる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、酢酸等と水との混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸の他、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
Ｊ法の原料(ＸＶ)は、たとえばＬ法によって製造される。
【００８５】
Ｌ法
【化５０】

【００８６】
[式中、各記号は前記と同意義である。]
化合物(ＸＶＩ)にハロゲン化剤を反応させて化合物(ＸＶ)を製造する。かかるハロゲン化剤としては、塩酸、塩化チオニル、三臭化リンなどが好んで用いられる。この場合Ｑ'が塩素または臭素で示される化合物(ＸＶ)が生成する。本反応は適宜の不活性溶媒(たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン等)中、あるいは過剰のハロゲン化剤を溶媒として−１０〜８０℃で行われる。ハロゲン化剤の使用量は化合物(ＸＶＩ)に対して１〜２０モル当量である。以上のようにして生成したＱ'が塩素または臭素である化合物(ＸＶ)にヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化カリウムを１〜１.５モル当量反応させればＱ'がヨウ素である化合物(ＸＶ)を製造することもできる。この場合反応はアセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール等の溶媒中、２０〜８０℃の反応温度で行うことができる。
Ｌ法の原料(ＸＶＩ)は、たとえばＭ法によって製造される。
【００８７】
Ｍ法
【化５１】

【００８８】
[式中、Ｙ²は結合手または炭素数１〜６の２価の脂肪族炭化水素残基を、Ｙ³は結合手または炭素数１〜６の２価の飽和脂肪族炭化水素残基を表し、その他の記号は前記と同意義である。]
Ｙ²で示される炭素数１〜６の２価の脂肪族炭化水素残基は、Ｙで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち炭素数１〜６のものをいう。Ｙ³で示される２価の飽和脂肪族炭化水素残基はＹ²で示されるもののうち飽和のものをいう。
【００８９】
本法では、化合物(ＩＩ−４)とピルビン酸を縮合して化合物(ＸＶＩＩ)を製造する。化合物(ＩＩ−４)とピルビン酸の縮合反応は、Ａ法における化合物(ＩＩ)と２,４−チアゾリジンジオンの反応と同様の塩基の存在下、含水アルコール中で行われる。ついで化合物(ＸＶＩＩ)をエステル化反応に付し、化合物(ＸＶＩＩＩ)を製造する。本エステル化反応はそれ自体公知の方法で行うことができ、例えば化合物(ＸＶＩＩ)とアルコール(Ｒ¹⁰ＯＨ)を酸の存在下に直接反応させてエステル化する方法あるいは化合物(ＸＶＩＩ)の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライド(酸クロリド、酸ブロミド)、イミダゾリドあるいは混合酸無水物(例、炭酸ジメチルとの無水物、炭酸ジエチルとの無水物、炭酸ジイソブチルとの無水物など)などをアルコール(Ｒ¹⁰ＯＨ)と適宜反応させる方法などが用いられる。ついで化合物(ＸＶＩＩＩ)を接触還元反応に付し、化合物(ＸＩＸ)を製造する。本接触還元反応はＣ法と同様に行われる。ついで化合物(ＸＩＸ)を還元反応に付し、化合物(ＸＶＩ−１)を製造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反応は化合物(ＸＩＸ)を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等)、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物(水素化トリフェニルスズ等)、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、なかでも水素化ホウ素アルカリ金属(例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等)を用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、特に０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００９０】
【発明の効果】
本発明にかかる化合物(Ｉ)またはその塩は、以下の実験例で例証するとおり、優れた血糖および血中脂質低下作用を有する。
実験例
マウスにおける血糖および脂質低下作用
被検化合物を粉末飼料(ＣＥ−２、日本クレア)に０.００５％混合し、ＫＫＡ^y−マウス(９〜１４週令)に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−ＧＬＵ(Ａ)キット(ヤトロン社)およびイアトロ−ＭＡ７０１ＴＧキット(ヤトロン社)を用いて定量した。それぞれの薬物投与群の値は、薬物非投与群に対する低下率(％)で表し、表１に示した。
【００９１】
【表１】

【００９２】
このように本発明にかかる２,４−チアゾリジンジオン誘導体(Ｉ)は優れた血糖および脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、高血圧治療剤など医薬品として有用である。
【００９３】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルデヒド(２.４g)、２,４−チアゾリジンジオン(１.８g)、ピペリジン(０.１９２g)およびエタノール(５０ml)の混合物を還流下に５時間加熱した。冷後、析出した５−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデリン]−２,４−チアゾリジンジオンの結晶(１.３g、４２％)をろ取した。酢酸エチル−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点２２６〜２２７℃。
元素分析値: Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして
計算値: Ｃ,６６.０１; Ｈ,４.３４; Ｎ,６.６９
実測値: Ｃ,６５.９１; Ｈ,４.２６; Ｎ,６.６４
実施例２〜４
実施例１と同様にして、表２の化合物を得た。
【００９４】
【表２】

【００９５】
実施例５
実施例１と同様にして、(Ｅ)−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)ビニル]シンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して(Ｅ)−５−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)ビニル]シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３３％。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から再結晶した。黄色針状晶。融点３００℃以上。
実施例６
実施例１と同様にして、(Ｅ)−３−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−２−ナフチル]アクロレインと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−[３−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−２−ナフチル]プロペニリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率７３％。クロロホルム−メタノールから再結晶した。黄色プリズム晶。融点２６７〜２６８℃。
【００９６】
実施例７
５−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオン(０.９０g)、パラジウム−炭素(５％、２.０g)およびクロロホルム(２００ml)−メタノール(５０ml)の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して５−[３−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.５８g、６４％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
元素分析値: Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして
計算値: Ｃ,６５.３８; Ｈ,５.２５; Ｎ,６.６３
実測値: Ｃ,６５.４９; Ｈ,５.２６; Ｎ,６.７４
実施例８〜１０
実施例７と同様にして表３の化合物を得た。
【００９７】
【表３】

【００９８】
実施例１１
実施例７と同様にして、(Ｅ)−５−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)ビニル]シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エチル]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率２２％。エーテル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点９９〜１００℃。
実施例１２
実施例７と同様にして、５−[３−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−２−ナフチル]プロペニリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−２−ナフチル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５０％。クロロホルム−エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点２０８〜２０９℃。
【００９９】
実施例１３
２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルテヒド(２.００g)、２,４−チアゾリジンジオン(１.１０g)、ピペリジン(０.２６７g)および酢酸(１５ml)の混合物を還流下に２.５時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、飽和重曹水を加えて析出した５−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデリン]−２,４−チアゾリジンジオンの結晶(１.６４g)をろ取し、エーテルで洗浄した。この結晶をテトラヒドロフラン(１５０ml)に溶解し、５％パラジウム−炭素(１.６４g)を加え、室温で３.４kgf／cm²の水素圧で接触還元に付した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮して得られる結晶をジクロロメタン−メタノールから再結晶して５−[３−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.７４２g、３４％)を得た。白色結晶。融点１７３〜１７４℃。
【０１００】
実施例１４
実施例１３と同様にして、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテナールと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]ブチル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率６％。イソプロピルエーテルから再結晶。淡黄色プリズム晶。融点６４〜６５℃。
実施例１５
２−クロロ−４−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]酪酸エチル(０.２０g)、チオ尿素(０.１４５g)、酢酸ナトリウム(０.１１５g)およびエタノール(１５ml)の混合物を還流下に３０時間加熱した。６規定塩酸(１５ml)を加え、さらに１５時間還流下に加熱した。反応混合物は水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム(２:９８、v／v)で溶出する部分から５−[２−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.１１g、５６％)を得た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶。無色プリズム晶。融点１５１〜１５２℃。
【０１０１】
実施例１６
実施例１５と同様にして、２−クロロ−４−(４−イソプロポキシフェニル)酪酸エチルから５−[２−(４−イソプロポキシフェニル)エチル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率１００％。
ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃): １.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、２.０５〜２.９(４Ｈ,m)、４.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝９.５＆４Ｈz)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、６.８３(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０８(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、８.２９(１Ｈ,br s)。
実施例１７
５−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.３０g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)溶液に、油性水素化ナトリウム(６０％、０.１０g)を加え室温で１５分間かきまぜた。次いで、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(０.２９g)を加え、９０〜１００℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで２規定塩酸で酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム(１:９、v／v)で溶出する部分から５−[２−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.３０g、５９％)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点１４６〜１４７℃。
実施例１８〜２２
実施例１７と同様にして、表４の化合物を得た。
【０１０２】
【表４】

【０１０３】
実施例２３
４−イソプロポキシシンナムアルデヒド(６.００g)、２,４−チアゾリジンジオン(５.５４g)、ピペリジン(２.６９g)および酢酸(３０ml)の混合物を還流下に５時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮して析出した５−(４−イソプロポキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンの結晶(４.４０g)を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。この結晶をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶解し、５％パラジウム−炭素(２.２０g)を加え、室温で３.８kgf／cm²の水素圧で接触還元に付した。触媒をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム(１:９、v／v)で溶出する部分から５−[３−(４−イソプロポキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(３.６１g、３９％)を油状物として得た。
ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃): １.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.６〜２.３(４Ｈ,m)、２.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、４.２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.５＆４.５Ｈz)、４.４〜４.６５(１Ｈ,m)、６.８２(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０６(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、８.３４(１Ｈ,br s)。
【０１０４】
実施例２４
実施例２３と同様にして、２−[３−(４−イソプロポキシフェニル)プロピル]−１,３−ジオキソランと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[４−(４−イソプロポキシフェニル)ブチル]−２,４−チアゾリジンジオンの結晶を得た。収率６８％。エーテル−ヘキサンから再結晶。無色プリズム晶。融点７２〜７３℃。
実施例２５
実施例２３と同様にして、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエナールと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[５−(４−イソプロポキシフェニル)ペンチル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率２６％。
ＮＭＲ(δ in ＣＤＣl₃): １.２〜１.７５(６Ｈ,m)、１.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.８〜２.３(２Ｈ,m)、２.５４(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、４.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝９＆４.５Ｈz)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、６.８０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０５(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、８.０６(１Ｈ,br s)。
【０１０５】
実施例２６
実施例１と同様にして、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフチルメチリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５０％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点２７１〜２７２℃。
実施例２７
実施例１と同様にして、(Ｅ)−３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５７％。クロロホルム−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点２３０〜２３１℃。
【０１０６】
実施例２８
実施例１と同様にして、(Ｅ)−３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)シンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率４９％。クロロホルム−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点２４８〜２４９℃。
実施例２９
実施例７と同様にして、５−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフチルメチリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチルメチル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率７３％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１９４〜１９５℃。
【０１０７】
実施例３０
実施例７と同様にして、５−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率７１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３１〜１３２℃。
実施例３１
実施例７と同様にして、５−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)シンナミリデン]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２３〜１２４℃。
【０１０８】
実施例３２
実施例１３と同様にして、４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルシンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３１％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５４〜１５５℃。
実施例３３
実施例１３と同様にして、３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]シンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合後、接触還元して５−[３−[３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率９％。クロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０９〜１１０℃。
【０１０９】
実施例３４
実施例１７と同様にして、５−[３−[３−メトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３７％。クロロホルム−エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１５４〜１５５℃。
実施例３５
実施例１７と同様にして、５−[３−[３−メトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−チアゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３０％。クロロホルム−エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１６１〜１６２℃。
【０１１０】
実施例３６
実施例１７と同様にして、５−[３−[３−メトキシ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率４０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色針状晶。融点１４９〜１５０℃。
実施例３７
実施例１７と同様にして、５−[３−[３,５−ジメトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率３７％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１６３〜１６４℃。
【０１１１】
実施例３８
５−[３−[３−メトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.３７g)、パラジウム−炭素(５％、０.７４g)およびテトラヒドロフラン(２０ml)の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して５−[３−[３−メトキシ−４−(２−フェネチル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.２０g、５４％)を得た。無色プリズム晶。融点１２６〜１２７℃。
実施例３９
実施例３８と同様にして、５−[３−[３−メトキシ−４−[２−[(Ｅ)−２−フェニルエテニル]−４−チアゾリルメトキシ]フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−[３−メトキシ−４−(２−フェネチル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５９％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０４〜１０５℃。
【０１１２】
実施例４０
実施例１と同様にして、４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−(４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率６１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム晶。融点２３０〜２３１℃。
実施例４１
実施例１と同様にして、４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシシンナムアルデヒドと２,４−チアゾリジンジオンを縮合して５−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率５７％。クロロホルム−エタノールから再結晶した。黄色プリズム晶。融点２１７〜２１８℃。
【０１１３】
実施例４２
実施例７と同様にして、５−(４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−(４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率７５％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.３５(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.６５〜２.２(４Ｈ,m)、２.６２(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、３.８５(３Ｈ,s)、４.２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆４Ｈz)、４.４７(１Ｈ,m)、６.６７(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆２Ｈz)、６.６９(１Ｈ,s)、６.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)、８.４５(１Ｈ,br s)。
実施例４３
実施例７と同様にして、５−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシシンナミリデン)−２,４−チアゾリジンジオンを接触還元して５−[３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを得た。収率７６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０１〜１０２℃。
【０１１４】

(１)、(２)、(３)の全量および３０gの(４)を水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４gの(４)および１gの(５)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠当たり(１)１０mgを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【０１１５】

(１)、(２)、(３)の全量および３０gの(４)を水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４gの(４)および１gの(５)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠当たり(１)３０mgを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【０１１６】
参考例１
水素化ナトリウム(油性、６０％、２.４０g)をホスホノ酢酸トリエチル(１２.３g)のテトラヒドロフラン(２００ml)溶液に０℃で少量ずつ加え、１０分間かきまぜた。次いで３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)ベンズアルデヒド(１４.７g)を加え、０℃で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン(１:３、v／v)溶出部から３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸エチルの結晶(１４.８g、８１％)を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点９４〜９５℃。
元素分析値: Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₄として
計算値: Ｃ,７２.７１; Ｈ,５.８２; Ｎ,３.５８
実測値: Ｃ,７２.６１; Ｈ,５.５７; Ｎ,３.８５
【０１１７】
参考例２〜参考例６
参考例１と同様にして、表５の化合物を得た。
【０１１８】
【表５】

【０１１９】
参考例７
参考例１と同様にして、４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)アセトフェノンとホスホノ酢酸トリメチルとの反応により(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテン酸メチルを得た。収率５４％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２５〜１２６℃。
参考例８
参考例１と同様にして、４−イソプロポキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により４−イソプロポキシけい皮酸エチルを油状物として得た。収率９３％。
ＮＭＲ(δppm in ＣＤＣl₃): １.３３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.３５(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、４.２５(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、６.３０(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、６.８７(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.４６(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.６３(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)。
【０１２０】
参考例９
参考例１と同様にして、４−イソプロポキシベンズアルデヒドと４−ホスホノクロトン酸トリエチルとの反応により(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)ペンタジエン酸エチルを結晶として得た。収率５８％。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点６４〜６５℃。
参考例１０
水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(１.５Ｍ、５１ml)を３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸エチル(１４.０g)のジクロロメタン(２００ml)溶液に０℃で滴下した。３０分かきまぜた後、２規定塩酸(１５０ml)を０℃で加え、さらに１時間かきまぜた。ジクロロメタン層を分取し、飽和食塩水で洗浄、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に溶媒を留去して(Ｅ)−３−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールの結晶(１１.５g、９２％)を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１８〜１１９℃。
元素分析値: Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＮＯ₃として
計算値: Ｃ,７４.７５; Ｈ５.９６; Ｎ,４.３６
実測値: Ｃ,７４.７８; Ｈ５.７６; Ｎ,４.３９
【０１２１】
参考例１１〜参考例１６
参考例１０と同様にして、表６の化合物を得た。
【０１２２】
【表６】

【０１２３】
参考例１７
参考例１０と同様にして、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテン酸メチルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテノールを得た。収率６３％。酢酸エチル−エーテルから再結晶した。無色結晶。融点１２６〜１２７℃。
参考例１８
参考例１０と同様にして、４−イソプロポキシけい皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、(Ｅ)−３−(４−イソプロポキシフェニル)−２−プロペノールを油状物として得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した[酢酸エチル−ヘキサン(１:４，v／v）溶出]。収率８３％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.３３(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.３８(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz)、４.３０(２Ｈ,td,Ｊ＝６＆１.５Ｈz)、４.４５〜４.６５(１Ｈ,m)、６.２３(１Ｈ,dt,Ｊ＝１６＆６Ｈz)、６.５６(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、６.８４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.３１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
【０１２４】
参考例１９
参考例１０と同様にして、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエン酸エチルをジイソブチルアルミニウムで還元し、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエノールの結晶を得た。収率７６％。イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点９１〜９２℃。
参考例２０
活性化二酸化マンガン(２５.０g)を(Ｅ)−３−[３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノール(１１.０g)のジクロロメタン(２００ml)溶液に加え、室温で２時間かきまぜた。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルデヒド(１０.５g、９６％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色柱状晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１２５】
参考例２１〜参考例２６
参考例２０と同様にして、表７の化合物を得た。
【０１２６】
【表７】

【０１２７】
参考例２７
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−ブテノールを活性化二酸化マンガンで酸化し、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]クロトンアルデヒドを得た。収率８７％。酢酸エチル−エーテルから再結晶した。無色結晶。融点９４〜９５℃。
参考例２８
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−(４−イソプロポキシフェニル)−２−プロペノールを活性化二酸化マンガンで酸化し、４−イソプロポキシシンナムアルデヒドを油状物として得た。収率８９％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.３７(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、６.６１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６＆８Ｈz)、６.９２(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.４２(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、７.５１(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、９.６５(１Ｈ,d,Ｊ＝８９Ｈz)。
【０１２８】
参考例２９
参考例２０と同様にして、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエノールを活性化二酸化マンガンで酸化し、(Ｅ,Ｅ)−５−(４−イソプロポキシフェニル)−２,４−ペンタジエノールを油状物として得た。収率９９％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.３６(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、４.５〜４.７(１Ｈ,m)、６.２２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１５＆８Ｈz)、６.８〜７.０５(４Ｈ,m)、７.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１５＆１０Ｈz)、７.４４(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、９.５９(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)・
参考例３０
４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]ベンズアルデヒド(３.０g)およびピルビン酸(３.４４g)のメタノール(８０ml)溶液に炭酸ナトリウム(４.１４g)の水(８０ml)溶液を滴下した。混合物を７０〜８０℃で２４時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化して析出結晶をろ取した。この結晶を含塩化水素エタノール(５％、１５ml)に加え、混合物を３０分還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物はクロロホルムに溶かして水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−クロロホルム(１:９、v／v)で溶出する部分より(Ｅ)−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]ベンジリデンピルビン酸エチル(１.０g、２５％)を得た。ジクロロメタン−エタノールから再結晶した。淡黄色針状晶。融点９９〜１００℃。
【０１２９】
参考例３１
(Ｅ)−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]ベンジリデンピルビン酸エチル(０.８５g)、パラジウム−炭素(１０％、０.１g)およびジオキサン(８０ml)の混合物を１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をエタノール(２０ml)に溶かし、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム(０.０８g)を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−酢酸エチル(１:９、v／v)で溶出する部分より、２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]酪酸エチル(０.５５g、６４％)を得た。エチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点６７〜６８℃。
参考例３２
参考例３０と同様にして、４−イソプロポキシベンズアルデヒドとピルビン酸ナトリウムとを縮合後、エステル化し(Ｅ)−４−イソプロポキシベンジリデンピルビン酸エチルを油状物として得た。収率３６％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.３７(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.４１(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、４.３９(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、４.５５〜４.７５(１Ｈ,m)、６.９１(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.２３(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、７.５８(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)。
【０１３０】
参考例３３
(Ｅ)−４−イソプロポキシベンジリデンピルビン酸エチル(１９.０g)、５％−パラジウム炭素(３.００g)および２０％(v／v)酢酸−エタノール(５００ml)の混合物を１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液に５％−パラジウム炭素(３.００g)を新たに加え、同条件で接触還元を続行した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:４、v／v)で溶出する部分から２−ヒドロキシ−４−(４−イソプロポキシフェニル)酢酸エチル(１１.２g、５８％)を油状物として得た。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.８〜２.２(２Ｈ,m)、２.６５〜２.７５(２Ｈ,m)、２.８０(１Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz)、４.１〜４.２５(１Ｈ,m)、４.２１(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈz)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、６.８１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.１０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
【０１３１】
参考例３４
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]酪酸エチル(３２０mg)と塩化チオニル(３ml)の混合物を還流下２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:４、v／v)で溶出する部分から２−クロロ−４−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]酪酸エチル(２１０mg、６３％)を油状物として得た。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、２.０５〜２.４５(２Ｈ,m)、２.３８(３Ｈ,s)、２.６〜２.８５(２Ｈ,m)、２.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.５Ｈz)、４.１５〜４.３(５Ｈ,m)、６.８４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０９(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
【０１３２】
参考例３５
参考例３４と同様にして、２−ヒドロキシ−４−(４−イソプロポキシフェニル)酪酸エチルを塩化チオニルでクロル化し、２−クロロ−４−(４−イソプロポキシフェニル)酪酸エチルを油状物として得た。収率２７％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、１.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、２.１〜２.３５(２Ｈ,m)、２.６〜２.９(２Ｈ,m)、４.１５〜４.３(３Ｈ,m)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、６.８２(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０９(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
参考例３６
水素化ナトリウム(油性。６０％。４.６０g)を２−(１,３−ジオキソラン−２−イル)エチルトリフェニルホスホニウムブロミド(５１.０g)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００ml)溶液に０℃で徐々に加えた。１５分間かきまぜた後、４−イソプロポキシベンズアルデヒド(１８.０g)を加え、８０〜８５℃で５時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、２規定塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン(１:４、v／v)で溶出する部分から得られる中間体の油状物をエタノール(２５０ml)に溶解し、５％−パラジウム炭素(５.００g)を加え、１気圧、室温で接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:５、v／v)で溶出する部分から２−[３−(４−イソプロポキシフェニル)プロピル]−１,３−ジオキソラン(６.７０g、２４％)を油状物として得た。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.３２(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.６〜１.８(４Ｈ,m)、２.５〜２.６５(２Ｈ,m)、３.８〜４.０(４Ｈ,m)、４.４〜４.６(１Ｈ,m)、４.８〜４.９(１Ｈ,m)、６.８０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)、７.０７(２Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz)。
【０１３３】
参考例３７
５−[２−(４−イソプロポキシフェニル)エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(１.３５g)のジクロロメタン(７０ml)溶液に、四塩化チタン(３.６７g)を０℃で滴下した。２時間かきまぜた後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:３、v／v)で溶出する部分から５−[２−(４−ヒドロキシフェニル)エチル]−２,４−チアゾリジンジオン(０.７２g、６３％)を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１７５〜１７６℃。
元素分析値: Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₃Ｓとして
計算値: Ｃ,５５.６８; Ｈ,４.６７; Ｎ,５.９０
実測値: Ｃ,５５.６３; Ｈ,４.５７; Ｎ,５.８３
【０１３４】
参考例３８〜参考例４０
参考例３７と同様にして、表８の化合物を得た。
【０１３５】
【表８】

【０１３６】
参考例４１
４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(０.６２３g)、トリフェニルホスフィン(０.７８７g)およびアセトニトリル(１０ml)の混合物を２４時間還流下に加熱した。冷却後、析出した(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリドの結晶(１.２５g、８９％)を得た。融点２７７〜２７８℃。
元素分析値: Ｃ₂₉Ｈ₂₅ＣlＮＯＰとして
計算値: Ｃ,７４.１２; Ｈ５.３６; Ｎ,２.９８
実測値: Ｃ,７３.７９; Ｈ５.３２; Ｎ,２.９７
【０１３７】
参考例４２
(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(２５.４g)をナトリウムエトキシドのエタノール溶液[ナトリウム(１.４g)とエタノール(３００ml)より調整]に冷却下に加えた。この混合物を室温で５分間かきまぜた後、４−ブロモベンズアルデヒド(１０.０g)を加えた。室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。エーテル−ヘキサン(１:２０、v／v)で溶出する部分から(Ｅ)−４−[２−(４−ブロモフェニル)ビニル]−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(１３.１g、７１％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３８〜１３９℃。
【０１３８】
参考例４３
(Ｅ)−４−[２−(４−ブロモフェニル)ビニル]−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(１３.０g)のテトラヒドロフラン(１４０ml)溶液に、−７０℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(１.６Ｍ、２８.７ml)を滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間かきまぜた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４.２g)のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液を同温度で滴下した。反応混合物は−７０℃で３０分間かきまぜた後、室温まで昇温し、１規定塩酸(１５０ml)を滴下、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン(１:２、v／v)で溶出する部分から(Ｅ)−４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)ビニル]ベンズアルデヒド(５.９g、５４％)を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点１５８〜１５９℃。
【０１３９】
参考例４４
４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(９.２g)、p−ヒドロキシアセトフェノン(７.９g)、炭酸カリウム(６.７３g)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００ml)混合物を７０〜８０℃で２.５時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に濃縮し、４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)アセトフェノン(１１.６g、８５％)を得た。酢酸エチル−エーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２６〜１２７℃。
【０１４０】
参考例４５
２−ブロモ−３−[３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]プロピオン酸メチル(１４.２g)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン(ＤＢＵ)(４.８３g)およびトルエン(１５０ml)の混合物を８０〜９０℃で２時間かきまぜた後、２規定塩酸に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、減圧下に濃縮し、３−フルオロ−４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸メチル(１０.０g、８６％)を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１６７〜１６８℃。
参考例４６
参考例４５と同様にして、２−ブロモ−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]プロピオン酸メチルから脱臭化水素して４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルけい皮酸メチルを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４８〜１４９℃。
【０１４１】
参考例４７
参考例１と同様にして、３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリメチルとの反応により３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]けい皮酸メチルを得た。収率９０％。ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２９〜１３０℃。
参考例４８
参考例１と同様にして、３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸エチルを得た。収率９６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１２８〜１２９℃。
【０１４２】
参考例４９
参考例１と同様にして、３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)けい皮酸エチルを得た。収率９３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点９２〜９３℃。
参考例５０
参考例１と同様にして、４−イソプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により４−イソプロポキシ−３−メトキシけい皮酸エチルを得た。収率９１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１０３〜１０４℃。
【０１４３】
参考例５１
参考例１と同様にして、４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシけい皮酸エチルを得た。収率９６％。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点６８〜６９℃。
参考例５２
参考例１０と同様にして、４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルけい皮酸メチルを還元して(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]−２−プロペノールを得た。収率８７％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５２〜１５３℃。
参考例５３
参考例１０と同様にして、３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]けい皮酸メチルを還元して(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]−２−プロペノールを得た。収率８４％。ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点１２８〜１２９℃。
【０１４４】
参考例５４
参考例１０と同様にして、３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)けい皮酸エチルを還元して(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールを得た。収率９８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１１３〜１１４℃。
参考例５５
参考例１０と同様にして、３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)けい皮酸エチルを還元して(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールを得た。収率８６％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点７１〜７２℃。
【０１４５】
参考例５６
塩化アルミニウム(ＡlＣl₃)(６.１g)のジエチルエーテル(７０ml)溶液を水素化リチウムアルミニウム(ＬiＡlＨ₄)(６.４g)のジエチルエーテル(２７０ml)懸濁液に０℃で滴下し、室温で１０分間かきまぜた。次いで４−イソプロポキシ−３−メトキシけい皮酸エチル(３５.４g)のジエチルエーテル−テトラヒドロフラン(３:１、２２０ml)溶液を室温で滴下した。室温で２時間かきまぜた後、氷冷下に水(１７０ml)および６Ｎ硫酸(２７０ml)を滴下、有機層を分取し、水層はジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(１:２、v／v)で溶出する部分から、(Ｅ)−３−(４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル)−２−プロペノール(２７.０g、９１％)を油状物として得た。ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.３７(６Ｈ,d,Ｊ＝６Ｈz)、１.５２(１Ｈ,s)、３.８７(３Ｈ,s)、４.３０(２Ｈ,dd,Ｊ＝６＆１Ｈz)、４.５２(１Ｈ,m)、６.２４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１６＆６Ｈz)、６.５５(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)、６.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)、６.９０(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆２Ｈz)、６.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz)。
【０１４６】
参考例５７
参考例５６と同様にして、４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシけい皮酸エチルを還元して(Ｅ)−３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシフェニル)−２−プロペノールを得た。収率９１％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点７２〜７３℃。
参考例５８
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル]−２−プロペノールを酸化して４−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３−トリフルオロメチルシンナムアルデヒドを得た。収率８９％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３８〜１３９℃。
【０１４７】
参考例５９
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]フェニル]−２−プロペノールを酸化して３−メトキシ−４−[２−(２−フリル)−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ]シンナムアルデヒドを得た。収率９４％。ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１２５〜１２６℃。
参考例６０
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールを酸化して３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)シンナムアルデヒドを得た。収率８８％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１４４〜１４５℃。
【０１４８】
参考例６１
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−[３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)フェニル]−２−プロペノールを酸化して３−メトキシ−４−(２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ)シンナムアルデヒドを得た。収率８０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１５〜１１６℃。
参考例６２
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−(４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル)−２−プロペノールを酸化して４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナムアルデヒドを得た。収率９０％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点９３〜９４℃。
【０１４９】
参考例６３
参考例２０と同様にして、(Ｅ)−３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシフェニル)−２−プロペノールを酸化して４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシシンナムアルデヒドを得た。収率９３％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点１１４〜１１５℃。
参考例６４
参考例３７と同様にして、５−[３−(４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを四塩化チタンで処理して５−[３−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率８７％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.６５〜２.２(４Ｈ,m)、２.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、３.８９(３Ｈ,s)、４.２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝９＆４Ｈz)、５.５１(１Ｈ,s)、６.６６(１Ｈ,dd,Ｊ＝９＆２Ｈz)、６.６６(１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz)、６.８４(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、８.３７(１Ｈ,br s)。
【０１５０】
参考例６５
参考例３７と同様にして、５−[３−(４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを四塩化チタン処理して５−[３−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル)プロピル]−２,４−チアゾリジンジオンを油状物として得た。収率８２％。
ＮＭＲ(δ ppm in ＣＤＣl₃): １.７５〜２.１５(４Ｈ,m)、２.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、３.８８(６Ｈ,s)、４.２９(１Ｈ,dd,Ｊ＝８＆４Ｈz)、５.４２(１Ｈ,s)、６.３９(２Ｈ,s)。
参考例６６
４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール(１９.２g)、６−ヒドロキシテトラロン(１５.０g)、炭酸カリウム(１５.４g)およびＤＭＦ(１００ml)の混合物を８０〜９０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで、析出した６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)テトラロンの結晶(２９.５g、９６％)をろ取した。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４３〜１４４℃。
【０１５１】
参考例６７
ナトリウムメトキシド(２８％、４３.４g)を濃縮乾固し、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)テトラロン(１５.０g)と炭酸ジメチル(８１.０g)のＴＨＦ(４０ml)溶液を室温でかきまぜながら滴下した。１時間加熱還流後、０℃で濃塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム(２:９８、v／v)で溶出する部分から油状物(１７.６g)を得た。この油状物をＴＨＦ(４０ml)−メタノール(１２０ml)に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(８５０mg)を徐々に加えた。２時間かきまぜた後、反応混合物を２Ｎ塩酸に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム(２:９８、v／v)で溶出する部分から１−ヒドロキシ−６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル(５.７７g、３３％)を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。
【０１５２】
参考例６８
１−ヒドロキシ−６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル(５.４６g)のジクロロメタン(２００ml)溶液に、三フッ素化ホウ素ジエチルエーテル錯体(４.１４g)を０℃で滴下した。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物を水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出する部分から６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル(４.３０g、８３％)を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３０〜１３１℃。
参考例６９
参考例１０と同様にして、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルを還元し、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフチルメタノールを得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１４１〜１４２℃。
【０１５３】
参考例７０
参考例２０と同様にして、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフチルメタノールを酸化し、６−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ)−３,４−ジヒドロ−２−ナフトアルデヒドを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１４〜１１５℃。
参考例７１
メチルヒドラジン(３.４９g)をベンズイミド酸メチル塩酸塩のメタノール(８０ml)溶液に０℃で滴下した。３時間かきまぜた後、反応混合物を濃縮して２−メチル−３−フェニルアミドラゾン塩酸塩(１２.５g、８９％)を得た。メタノール−ジエチルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点１９７〜１９８℃。
【０１５４】
参考例７２
２−メチル−３−フェニルアミドラゾン塩酸塩(３.１５g)、クロロアセチルクロリド(１.９２g)およびベンゼン(４０ml)の混合物をかきまぜながら２時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥(ＭgＳＯ₄)後、濃縮して３−クロロメチル−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−トリアゾール(１.００g、２８％)を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１２〜１１３℃。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel thiazolidinedione derivative having a blood glucose and blood lipid lowering action, a method for producing the same, and a therapeutic agent for diabetes comprising the same, and is used in the field of medicine.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, various biguanide compounds and sulfonylurea compounds have been used as therapeutic agents for diabetes. However, biguanide compounds are rarely used at present because they cause lactic acidosis, and sulfonylurea compounds have a strong hypoglycemic effect, but often cause severe hypoglycemia and require attention in use. . Further, thiazolidinedione derivatives having a blood glucose and lipid lowering action without such drawbacks are known.
For example, as 2,4-thiazolidinedione derivatives having a substituent at the 5-position, JP-A-61-85372, JP-A-1-272573, JP-A-1-272574, JP-A-3-2173, JP-A-4-66579, JP-A-4-69383, JP-A-6-157522 and the like describe 2,4-thiazolidinedione derivatives having a benzyl or aryl methyl group substituted at the 5-position with a substituted aromatic ring or the like.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of various studies on 2,4-thiazolidinedione derivatives, the present inventors have, for example, 2- (substituted phenyl or substituted pyridyl) ethyl group, 3- Divalent straight chain having substituted phenyl or substituted pyridyl at the terminal, such as (substituted phenyl or substituted pyridyl) propyl group, 4- (substituted phenyl or substituted pyridyl) butyl group, 5- (substituted phenyl or substituted pyridyl) pentyl group Alternatively, a novel derivative having a branched carbon chain (in the case of a branched carbon chain, a part of the branched carbon chain may be bonded to a substituent on the substituted phenyl group may form a ring) It has been found that it has a lipid lowering action, and the present invention has been completed.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention
(1) General formula (I):
[0005]
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[0006]
[Wherein R represents an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic residue which may be bonded via a carbon chain, n is 0 or 1, X is CH or N, Y is Each of the divalent hydrocarbon residues is shown. R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted hydrocarbon residue, and R ¹ , R ² And a part of Y may be bonded to each other to form a ring.
[0007]
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[0008]
L and M each represent a hydrogen atom, or L and M may be bonded to each other to form one bond. A 2,4-thiazolidinedione derivative represented by the formula:
(2) General formula (I-A1):
[0009]
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[0010]
The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (1) represented by: (3) n is 1 and R is a heterocyclic residue bonded through a carbon chain. 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof,
(4) The carbon chain is —CH═CH— or —CH ₂ CH ₂ 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (3), wherein
(5) The 2,4-thiazolidinedione derivative according to the above (3), wherein the heterocyclic residue is a 5- or 6-membered ring having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms as ring-constituting atoms, or a derivative thereof salt,
(6) The heterocyclic residue is a formula
[0011]
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[0012]
[Where B ¹ Is S, O or NR ^Four (Where R ^Four Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group. ) Is a group represented by B ² Is a nitrogen atom or C—R ^Five (R ^Five Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic residue. ) And R ^Three Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic residue, ^Three And R ^Five Are substituted with adjacent carbon atoms, R ^Three And R ^Five May be bonded to each other to form a condensed ring. The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (3), which is an aromatic 5-membered ring residue represented by:
(7) The heterocyclic residue is a formula
[0013]
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[0014]
[Wherein R ^Five And R ⁶ Are the same or different and each represents hydrogen or a hydrocarbon or heterocyclic residue which may be substituted, and B represents an oxygen atom or a sulfur atom. 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to the above (6), which is a group represented by
(8) The heterocyclic residue is a formula
[0015]
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[0016]
[In the formula, B represents an oxygen atom or a sulfur atom; ⁷ , R ⁸ Are the same or different and each represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic residue, or R ⁷ And R ⁸ You may form the condensed ring which couple | bonded. 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to the above (6), which is a group represented by
(9) B ¹ Is NR ^Four (Where R ^Four Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group. ) And B ² 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (6), wherein is a nitrogen atom,
(10) The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (1), wherein Y is a divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 4 carbon atoms,
(11) Y is -CH ₂ CH ₂ 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (1), wherein
(12) The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to the above (1), wherein L and M are each a hydrogen atom,
(13) R ¹ And R ² 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (1), wherein each is a hydrogen atom,
(14) n represents 1 and R represents a heterocyclic residue bonded via a carbon chain having 1 or 2 carbon atoms, and Y represents a divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 4 carbon atoms. , L and M are each a hydrogen atom, R ¹ And R ² 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (2), wherein each is a hydrogen atom,
(15) Y is -CH ₂ CH ₂ 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (14), wherein
(16) n represents 1, R represents a heterocyclic residue bonded via a carbon chain having 1 or 2 carbon atoms, and Y represents a divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 4 carbon atoms. , L and M are each a hydrogen atom, R ¹ Is a halogen atom and R ² 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (2), wherein is a hydrogen atom,
(17) n represents 1, R represents a heterocyclic residue bonded via a carbon chain having 1 or 2 carbon atoms, and Y represents a divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 4 carbon atoms. , L and M are each a hydrogen atom, R ¹ Is an optionally substituted hydroxyl group, R ² 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (2), wherein is a hydrogen atom,
(18) n is O, R is a heterocyclic residue bonded via ethylene or vinylene, Y is a divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 4 carbon atoms, and L and M are each hydrogen Atom, R ¹ , R ² 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to (2), wherein each is a hydrogen atom,
(19) The above (1), which is 5- [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof,
(20) The above (1), which is 5- [3- [3-fluoro-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof,
(21) 2,4- of the above (1), which is 5- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] butyl] -2,4-thiazolidinedione A thiazolidinedione derivative or a salt thereof,
(22) 2,4- according to (1) above, which is 5- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione A thiazolidinedione derivative or a salt thereof,
(23) 2,4- of (1) above, which is 5- [3- [4- (5-methyl-2-naphthyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione A thiazolidinedione derivative or a salt thereof,
(24) A pharmaceutical composition comprising the 2,4-thiazolidinedione derivative represented by the general formula (I) described in the above (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
(25) The pharmaceutical composition according to the above (24), which is an insulin sensitivity enhancer,
(26) The pharmaceutical composition according to the above (24), which is a therapeutic agent for diabetes,
(27) The pharmaceutical composition according to the above (24), which is a therapeutic agent for hyperlipidemia,
(28) General formula (III):
[0017]
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[0018]
[Wherein each symbol has the same meaning as described above], wherein an iminothiazolidinone compound represented by the general formula (I-B2):
[0019]
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[0020]
[Wherein each symbol is as defined above. A process for producing a 2,4-thiazolidinedione derivative represented by the formula:
(29) General formula (I-B1):
[0021]
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[0022]
[Wherein each symbol is as defined above], wherein the compound represented by the general formula (I-B2a):
[0023]
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[0024]
[Wherein R ′ represents an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic residue, which may be bonded via a saturated carbon chain, ¹ Represents a divalent saturated hydrocarbon residue, R ¹ , R ² Y with one of ¹ May be bonded to each other to form a ring.
[0025]
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[0026]
Other symbols are as defined above. A process for producing a 2,4-thiazolidinedione derivative represented by the formula:
(30) General formula (V):
[0027]
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[0028]
[Wherein each symbol is as defined above] and a general formula (VI):
R "-CH ₂ -Q (VI)
[Wherein R ″ represents a heterocyclic residue, and Q represents a leaving group]. The compound represented by the general formula (I-D1) is reacted with:
[0029]
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[0030]
[Wherein each symbol is as defined above. And a 2,4-thiazolidinedione derivative represented by the formula:
[0031]
The compound represented by the general formula (I) includes a compound represented by the following formula.
[0032]
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[0033]
[Wherein each symbol is as defined above. ]
Considering the strength and toxicity of the compound, the compounds represented by the general formulas (I-A1), (I-A2) and (I-A3) are (I-A1) and (I-A2). A compound is preferable, and a compound represented by (I-A1) is particularly preferable.
In the general formula (I), when L and M are bonded to each other to form one bond, the general formula (I) is represented by the general formula (I-B1):
[0034]
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[0035]
[Wherein each symbol is as defined above. And when L and M each represent a hydrogen atom, the general formula (I) is the general formula (I-B2):
[0036]
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[0037]
[Wherein each symbol is as defined above. ] Means.
The compound represented by the general formula (I-B1) has an (E) isomer and a (Z) isomer with respect to the double bond at the 5-position of the 2,4-thiazolidinedione ring.
The compound represented by the general formula (I-B2) includes (R) -form and (S) -form optically active forms by the 5-position asymmetric carbon of the 2,4-thiazolidinedione ring. The compound represented by the general formula (I-B2) includes these (R) and (S) optical isomers, and racemates.
[0038]
Of the compounds represented by the general formulas (I-B1) and (I-B2), the compound represented by the general formula (I-B2) is preferable.
In the above general formula (I), R ¹ , R ² When one or both of these are hydrocarbon residues, one of the hydrocarbon residues and a part of Y may be bonded to each other to form a ring. R ¹ As a specific example, a compound represented by the following general formula can be given.
[0039]
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[0040]
[Wherein Y ′ represents a divalent hydrocarbon residue, and other symbols are as defined above. Of the above compounds (I-C1) to (I-C4), compounds represented by (I-C2) and (I-C4) are preferred.
[0041]
In the general formula (I), the heterocyclic residue which may be bonded via the carbon chain represented by R may be one in which the heterocyclic residue is directly bonded to-(O) n- A heterocyclic residue may be bonded to-(O) n- via a carbon chain, but is preferably bonded via a carbon chain. The carbon chain is preferably one having 1 to 8 carbon atoms, and may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated. Specific examples of the carbon chain include those similar to the divalent hydrocarbon residue represented by Y described below. The carbon chain is preferably ethylene (—CH ₂ CH ₂ -) Or vinylene (-CH = CH-).
The heterocyclic residue is preferably 1) a 5- or 6-membered ring or a condensed ring, and 2) a heterocyclic residue (nitrogen-containing heterocyclic residue) having at least one nitrogen atom as an atom constituting the ring. 3) The ring is preferably an aromatic ring having an unsaturated bond. 4) The ring may have two or more nitrogen atoms, and the nitrogen atom may be an oxygen atom, a sulfur atom, etc. It may have a hetero atom, and 5) it may have a substituent at any position on the ring. Specific examples of the heterocyclic residue include pyrrolyl (eg, 2-pyrrolyl), pyrazolyl (eg, 3-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), triazolyl (eg, 1, 2). , 3-triazol-4-yl, 1,2,4-triazol-3-yl), tetrazolyl, oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl), etc. Is mentioned.
These heterocyclic residues may have one or more substituents at any position of the ring, and examples of the substituent include a hydrocarbon residue, a heterocyclic group, and an amino group. Furthermore, you may have a substituent.
[0042]
Examples of the hydrocarbon residue as a substituent for the heterocyclic residue in R include aliphatic hydrocarbon residues, alicyclic hydrocarbon residues, alicyclic-aliphatic hydrocarbon residues, and araliphatic hydrocarbon residues. Group, aromatic hydrocarbon residue. Examples of the aliphatic hydrocarbon residue include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t.-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, C 1-8 saturated aliphatic hydrocarbon residues such as octyl (eg, alkyl groups), preferably those having 1 to 4 carbon atoms, and for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2- Butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4- Hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, -Butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-hexadiynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1 -An unsaturated aliphatic hydrocarbon residue having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkenyl group, alkynyl group) such as octynyl, preferably those having 2 to 4 carbon atoms. Examples of the alicyclic hydrocarbon residue include saturated alicyclic hydrocarbon residues having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl (eg, cycloalkyl group), preferably carbon number 5 or 6, and 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2 An unsaturated alicyclic hydrocarbon residue having 5 to 7 carbon atoms (eg, cycloalkenyl group) such as 1,4-cycloheptadienyl, preferably 5 or 6 carbon atoms. Among the alicyclic-aliphatic hydrocarbon residues, the above alicyclic hydrocarbon residues and aliphatic hydrocarbon residues bonded together (eg, cycloalkyl-alkyl group, cycloalkenyl-alkyl group), Having 4 to 9 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl Cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl and the like. Examples of the araliphatic hydrocarbon residue include phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, Examples thereof include naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms such as α-naphthylethyl, β-naphthylmethyl, β-naphthylethyl and the like. Examples of the aromatic hydrocarbon residue include phenyl, naphthyl (α-naphthyl, β-naphthyl) and the like.
[0043]
The heterocyclic group as a substituent of the heterocyclic residue in R is a 5- or 6-membered ring containing 1 to 3 members selected from N, O and S in addition to carbon as atoms constituting the ring, Specific examples thereof include thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-thienyl). Pyridyl, 4-pyridyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), imidazolyl (eg, 2-imidazolyl, 4 -Imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyrazinyl, pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, -Pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl and the like), piperidinyl (eg, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (eg, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), morpholinyl ( Examples include saturated ones such as 2-morpholinyl, 3-morpholinyl) and tetrahydrofuryl (eg, 2-tetrahydrofuryl, 3-tetrahydrofuryl).
[0044]
The amino group as a substituent of the heterocyclic residue in R may be substituted, and examples of the substituted amino group include an N-monosubstituted amino group and an N, N-disubstituted amino group.
The N-monosubstituted amino group means an amino group having one substituent, and examples of the substituent include a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, i-butyl, t -C1-C4 such as butyl), cycloalkyl group (e.g., cyclopentyl, cyclohexyl, etc. having 3-7 carbon atoms), aryl group (e.g., phenyl, naphthyl etc.), aromatic heterocyclic group (e.g., Pyridyl, thienyl, furyl, oxazolyl, thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (e.g., piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, etc.), aralkyl groups (e.g., benzyl, phenethyl, etc.), acyl groups (e.g., acetyl, propionyl, etc.) , Carbamoyl group, N-monosubstituted carbamoyl group (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propylcarbamoyl, etc.), N, N-disubstituted carbamoyl (Eg, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, etc.), lower alkoxycarbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc. having 2 to 5 carbon atoms) ), Hydroxyl groups, lower alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like having 1 to 4 carbon atoms), aralkyloxy groups (eg, benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy, etc.), etc. .
[0045]
The N, N-disubstituted amino group means an amino group having two substituents, and one example of the substituent is the same as the substituent in the above “N-monosubstituted amino group”. Examples of the other include a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, and an aralkyl group. In some cases, two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom. Examples of such a cyclic amino group include, for example, 1-azetidinyl, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino and 4-position. Lower alkyl groups (eg, those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl), aralkyl groups (eg, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, etc.), aryl groups (eg, phenyl, 4-methylphenyl, naphthyl, etc.) ) And the like.
[0046]
The hydrocarbon residue or heterocyclic group as a substituent on the heterocyclic residue which may be bonded via the carbon chain represented by R may have a substituent at any position thereof. . When the hydrocarbon residue contains an alicyclic group or the heterocyclic group is saturated, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl) is present on the ring (including N atom). , Ethyl, propyl, isopropyl). When the hydrocarbon residue contains an aromatic hydrocarbon residue or the heterocyclic group is unsaturated, the ring has the same or different 1 to 4 substituents on the ring. The substituent may be, for example, halogen (fluorine, chlorine, iodine), hydroxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc. having 1 to 4 carbon atoms). ), Lower alkyl groups (eg, those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl), lower alkoxycarbonyl (eg, those having 2 to 4 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.) ), Lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and the like having 1 to 3 carbon atoms), lower alkylthio Examples thereof include a kill amino group (having 1 to 4 carbon atoms such as methylamino, ethylamino and dimethylamino).
[0047]
The heterocyclic residue which may be bonded via the carbon chain represented by R has two or more hydrocarbon residues as substituents, and these hydrocarbon residues are adjacent to each other on the heterocyclic ring. When these are substituted at the positions, they may be bonded to each other to form a condensed ring. In this case, it means that the two hydrocarbon residues are linked to each other to form a saturated or unsaturated divalent chain hydrocarbon residue having 3 to 5 carbon atoms. Specific examples of the chain hydrocarbon residue include, for example, —CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -CH = CHCH ₂ -, -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-CH = CH-CH ₂ -, -CH = CH-CH ₂ CH ₂ CH ₂ -Etc. are mentioned.
Among the heterocyclic residues in the heterocyclic residues which may be bonded via the carbon chain represented by R, the general formula
[0048]
Embedded image

[0049]
{Where B ¹ Is a sulfur atom, oxygen atom or NR ^Four [However, R ^Four Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (eg, having 1 to 3 carbon atoms such as methyl or ethyl) or an aralkyl group (eg, benzyl, phenethyl, etc.). A group represented by ² Is a nitrogen atom or C—R ^Five (R ^Five Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group. ). R ^Three Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group, ^Three And R ^Five Are bonded to adjacent carbon atoms, respectively, R ^Three And R ^Five May be bonded to each other to form a condensed ring. } Is preferable. R ^Three , R ^Five And the substituents of these groups are the above-described hydrocarbon residues, heterocycles, and the like as substituents of the heterocyclic residues which may be bonded via the carbon chain represented by R. It is the same as the cyclic group and the substituent of those groups.
The heterocyclic residue is bonded through a possible atom on the ring, but is preferably a group bonded through a carbon atom adjacent to the nitrogen atom. For example B ¹ Is NR ^Four At B ² Is CR ^Five If B ² A group bonded via a is also a preferred example.
Among the heterocyclic groups represented by the above formula, the general formula
[0050]
Embedded image

[0051]
[Wherein R ^Five Is as defined above and R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Are the same or different and each represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group; ⁷ And R ⁸ May combine to form a condensed ring. B represents an oxygen atom or a sulfur atom. ] Thiazolyl or oxazolyl represented by the formula
R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ The hydrocarbon residue, heterocyclic group and their substituent represented by the above-mentioned hydrocarbon residue and heterocyclic ring as the substituent of the heterocyclic residue which may be bonded via the carbon chain represented by R It is the same as residues and their substituents. This R ⁷ , R ⁸ May form a condensed ring, and in this case as well, the heterocyclic ring formed when the heterocyclic residue has two hydrocarbon residues as substituents at positions adjacent to each other. It is.
[0052]
In the general formula (I), examples of the hydrocarbon residue in the optionally substituted hydrocarbon residue represented by R include the same hydrocarbon residues as those in the aforementioned heterocyclic residue. Moreover, as a substituent, the thing similar to the substituent in the above-mentioned hydrocarbon residue or heterocyclic residue is mentioned.
R is preferably a heterocyclic group which may be bonded via a carbon chain.
A ring having X as a constituent atom represents a benzene ring when X is CH, and a pyridine ring when X is N. X is preferably CH.
n represents 0 or 1, when n is 0, it means that R is directly bonded to a benzene ring or a pyridine ring, and when n is 1, it is bonded through one oxygen atom. Means that. n is preferably 1.
In the general formula (I), R ¹ , R ² As the hydrocarbon residue in the halogen atom represented by the above, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted hydrocarbon residue, a complex optionally bonded via a carbon chain represented by R What was described as a substituent in a cyclic group is mentioned.
[0053]
The divalent hydrocarbon residue represented by Y may be either aliphatic or aromatic, but is preferably aliphatic. The divalent hydrocarbon residue may be linear or branched, and may be either saturated or unsaturated, but preferably has 1 to 7 carbon atoms. Specific examples thereof include, for example, —CH ₂ −, − CH (CH _Three )-,-(CH ₂ ) ₂ -, -CH (C ₂ H _Five )-,-(CH ₂ ) _Three −, − (CH ₂ ) _Four −, − (CH ₂ ) _Five −, − (CH ₂ ) ₆ −, − (CH ₂ ) ₇ -Saturated, such as -CH = CH-, -C (CH _Three ) = CH-, -CH = CH-CH ₂ −, − C (C ₂ H _Five ) = CH-, -CH ₂ -CH = CH-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH = CH-CH ₂ -, -CH = CH-CH = CH-CH ₂ -, -CH = CH-CH = CH-CH = CH-CH ₂ It may be unsaturated such as −. Among them, a saturated one having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and —CH ₂ CH ₂ -Is most preferred. In the formula (I-C5), Y ′ is a definition of Y having 1 to 5 carbon atoms.
Examples of the divalent aromatic hydrocarbon residue represented by Y include phenylene and naphthylene, with phenylene being preferred.
[0054]
Preferable specific examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds.
5- [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione (Example 9),
5- [3- [3-Fluoro-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione (Example 10),
5- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] butyl] -2,4-thiazolidinedione (Example 14),
5- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione (Example 18), and
5- [3- [4- (5-Methyl-2-naphthyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione (Example 22).
[0055]
The salt of the compound (I) of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt. For example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic Examples include salts with amino acids. Preferable examples of the salt with inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic salt include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. It is done. Of these salts, sodium salts and potassium salts are most preferred.
[0056]
Compound (I) of the present invention (that is, a compound represented by formula (I); hereinafter, compounds represented by other formulas may be abbreviated in the same manner) or a pharmacologically acceptable salt thereof Mammals (eg, humans) that have low toxicity and blood glucose and blood lipid lowering action and insulin sensitivity enhancing action, or mixed with pharmacologically acceptable carriers, excipients, bulking agents and the like known per se Mice, rats, cats, dogs, rabbits, cows, pigs, sheep, monkeys, etc.) and can be used as antidiabetic agents and blood pressure lowering agents.
The compound (I) of the present invention has low toxicity. For example, when the compound of Example 14 was orally administered to mice at a rate of 15 mg / kg per day for 4 days, there was no change in body weight and liver weight with respect to the control. I couldn't.
The administration method is usually used orally as, for example, tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules and the like, but in some cases, it can be administered parenterally as injections, suppositories, pellets and the like. In the case of oral administration to an adult (body weight of about 50 kg), the dose is 0.05 to 10 mg / kg per day, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
The compound (I) of the present invention is combined with a pharmaceutically acceptable carrier, and is orally or parenterally as a solid preparation such as a tablet, capsule, granule or powder; or as a liquid preparation such as a syrup or injection. Can be administered.
[0057]
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents, dissolution aids in liquid preparations , Suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used. Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
The production method of the compound (I) of the present invention is described below.
[0058]
Method A
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[0059]
[Wherein each symbol is as defined above]
Compound (I-B1) is produced by condensation of compound (II) and 2,4-thiazolidinedione. This reaction is carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetic acid. Examples of the base include sodium alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, sodium acetate, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, diethylamine, diisopropylamine and other secondary amines. Kind is used. The amount of 2,4-thiazolidinedione used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (II). The amount of the base to be used is 0.01 to 5 molar equivalents, preferably 0.05 to 2 molar equivalents, relative to compound (II). This reaction is carried out at 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C., for 0.5 to 30 hours.
Compound (I-B1) produced by this method can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. In addition, the double bond at the 5-position of the 2,4-thiazolidinedione ring may be obtained as a mixture of the (E) isomer and the (Z) isomer.
[0060]
Method B
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[0061]
[Wherein each symbol is as defined above. ]
Compound (I-B2) is produced by hydrolyzing compound (III). The hydrolysis of compound (III) is usually carried out in a suitable solvent in the presence of water and a mineral acid. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and 2-methoxyethanol, dimethyl sulfoxide, sulfolane, and mixed solvents thereof. Examples of the mineral acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like, and the amount used is 0.1 to 20 molar equivalents, preferably 0.2 to 10 molar equivalents, relative to compound (III). The amount of water added is usually a large excess relative to compound (III). The reaction temperature is usually 20 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C., and the reaction time is 0.5 to 50 hours.
The 2,4-thiazolidinedione derivative (I-B2) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, etc. be able to.
[0062]
Method C
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[0063]
[Wherein R ′ represents an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic residue, which may be bonded via a saturated carbon chain, ¹ Represents a divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue, R ¹ , R ² Any of these may form a ring.
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Other symbols are as defined above. ]
[0064]
Y ¹ The linear or branched divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 7 carbon atoms represented by is a saturated one of the divalent aliphatic hydrocarbon residues represented by Y.
The optionally substituted hydrocarbon residue represented by R ′ is one in which the carbon chain is saturated among the hydrocarbon residues represented by R.
The heterocyclic residue which may be bonded via a saturated carbon chain represented by R ′ is a heterocyclic residue which may be bonded via a carbon chain represented by R, wherein the carbon chain is saturated It is.
Compound (I-B2a) can be produced by subjecting compound (I-B1) to a reduction reaction. This reduction reaction is performed in a hydrogen atmosphere at 1 to 150 atm in the presence of a catalyst in a solvent according to a conventional method. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, chloroform Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, ethyl acetate, acetic acid, N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof. The catalyst is advantageously performed by using a metal such as a nickel compound, a transition metal catalyst such as palladium, platinum, or rhodium. The reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 80 ° C., and the reaction time is 0.5 to 50 hours. The 2,4-thiazolidinedione derivative (I-B2a) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, etc. can do.
[0065]
Method D
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[0066]
[Wherein D is lower alkoxy, lower alkylthio or lower acyloxy, and other symbols are as defined above.] ]
Examples of the lower alkoxy group represented by D include those having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy, and examples of the lower alkylthio group include carbon atoms such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and butylthio. Examples of the lower acyloxy having 1 to 4 carbon atoms include those having 1 to 4 carbon atoms such as acetyloxy and propionyloxy. Two D's may be bonded to each other to form ethylenedioxy, propylenedioxy, dithiotrimethylene or the like. That is, —CH (D) in formula (IV) ₂ Means a protected aldehyde group.
Compound (IV) and 2,4-thiazolidinedione are condensed to produce compound (I-B1). This condensation reaction is carried out in the same manner as the reaction of compound (II) with 2,4-thiazolidinedione in Method A.
[0067]
Method E
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[0068]
[Wherein Q is a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the leaving group represented by Q include a halogen atom (chlorine, bromine, iodine), methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and the like.
Compound (V) and compound (VI) are condensed to produce compound (I-D1). This reaction is performed in an appropriate solvent in the presence of a base according to a conventional method. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, ketones such as acetone and 2-butanone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and chloroform. , Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, and mixed solvents thereof. Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, amines such as pyridine, triethylamine and N, N-dimethylaniline, and metal hydrogen such as sodium hydride and potassium hydride. Compound, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide and the like. The amount of these bases used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (V). This reaction is usually carried out at -50 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 100 ° C. The reaction time is 0.5 to 30 hours.
The 2,4-thiazolidinedione derivative (I-D1) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, etc. can do.
The raw material (II) of Method A is produced, for example, by Method F.
[0069]
F method
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[0070]
[Wherein R ⁹ And R ^Ten Are the same or different and represent a lower alkyl group, R ¹¹ Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, q represents 0, 1 or 2, and the other symbols are as defined above. ]
R ⁹ , R ^Ten And R ¹¹ As the lower alkyl group represented by formula (1), for example, those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl can be mentioned. In this method, first, a carbonyl derivative (VII) is reacted with a phosphonoacetic acid derivative or an ω-phosphonocarboxylic acid derivative (VIII) to produce an unsaturated ester derivative (IX). The reaction of (VII) and (VIII) is performed in an appropriate solvent in the presence of a base according to a conventional method. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, Examples include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, and mixed solvents thereof. Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, amines such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, sodium hydride, potassium hydride, etc. Metal hydrides, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide and the like. The amount of these bases to be used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (VIII). The amount of compound (VIII) to be used is about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (VII). This reaction is usually performed at -50 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 100 ° C. The reaction time is 0.5 to 30 hours.
[0071]
Subsequently, compound (IX) is subjected to a reduction reaction to produce alcohol derivative (X). This reduction reaction can be carried out by a method known per se. For example, reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex compound, reduction with diborane and substituted borane, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (IX) with a reducing agent. Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, and diborane. However, diisobutylaluminum hydride should be used. More advantageously. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Reducing agents such as ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, amides such as N, N-dimethylformamide, and mixed solvents thereof. Depending on the type, it can be selected as appropriate. The reaction temperature is preferably -20 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.
[0072]
Next, the compound (X) is subjected to an oxidation reaction to produce an unsaturated carbonyl derivative (II-1). This oxidation reaction can be carried out by a method known per se. For example, oxidation with manganese dioxide, oxidation with chromic acid, oxidation with dimethyl sulfoxide, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (X) with an oxidizing agent. As the oxidizing agent, manganese dioxide, chromic anhydride, or the like is used, but it is advantageously performed by using manganese dioxide. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. , Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof are appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent. The reaction temperature is preferably -20 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.
Subsequently, compound (II-1) is subjected to a reduction reaction to produce compound (II-2). This reduction reaction is carried out in the same manner as in Method C.
[0073]
The aldehyde derivatives (II-1) and (II-2) thus obtained are isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, etc. can do.
The raw material compound (VII) of Method F is, for example, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 39, 1440 (1990), JP-A-4-225978, JP-A-61-85372, JP-A-61-85. 271287, JP-A 63-139182, JP-A 3-170478, WO 9119496-A1, EP-428312-A, JP-A-1-299289, JP-A 63-230689 and the like.
Part of the aldehyde derivative (VII-1) can also be synthesized, for example, by the G method.
[0074]
Method G
Embedded image

[0075]
[Wherein, Q ′ represents a halogen atom, and other symbols are as defined above]. ]
Examples of the halogen atom represented by Q ′ include chlorine, bromine and iodine.
In this method, compound (XI) is treated with butyllithium, sec.-butyllithium, t.-butyllithium, methyllithium, phenyllithium, phenylmagnesium bromide, etc., and then reacted with N, N-dimethylformamide to give compound ( VII-1) is produced.
The raw material (XI) of the G method can be produced by, for example, the H method.
[0076]
Method H
Embedded image

[0077]
[Wherein W represents a halogen atom, and other symbols are as defined above. ]
Examples of the halogen atom represented by W include chlorine, bromine and iodine.
In this method, a phosphonium salt (XII) and an aldehyde derivative (XIII) are condensed to produce a compound (XI-1). This condensation reaction is carried out in the same manner as the reaction of compound (VII) and compound (VIII) in Method G.
Part of the intermediate (IX) in Method F is also produced, for example, by Method I.
[0078]
Method I
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[0079]
[Wherein each symbol is as defined above. ]
This reaction is performed in an appropriate solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine and N, N-dimethyl. Examples include formamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, acetone, 2-butanone, and mixed solvents thereof. Examples of the base include alkali metal hydroxides (for example, sodium hydroxide and potassium hydroxide), alkaline earth metal hydroxides (for example, magnesium hydroxide and calcium hydroxide), alkali metal carbonates (for example, sodium carbonate) , Potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal acetates (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.) Etc.), trialkylamines (eg trimethylamine, triethylamine, etc.), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ene, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] non-5-ene, 1,8-diazabi And organic bases such as chloro [5,4,0] -7-undecene. The amount of these bases used is preferably about 1 to 5 molar equivalents relative to compound (XV). This reaction is usually performed at -20 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 100 ° C.
[0080]
The synthesis method of the raw material compound (XIV) of Method I is, for example, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 30, page 3563 (1982); Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 30, 3580 (1982); Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 32, 2267 (1984); Arzneimittel-Forschung / Drug Research, 40, 37 ( 1190); Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2617 (1992), JP 61-267580, JP 61-286376, JP 61-85372, JP-B 61-85372. 31 79, are described in JP-A-62-5981 and the like.
Compound (III) used in Method B is produced, for example, by Method J.
[0081]
Method J
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[0082]
[Wherein each symbol is as defined above. ]
Compound (III) is produced by reacting compound (XV) with thiourea. This reaction is usually performed in a solvent such as alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanol, etc.), dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, sulfolane and the like. . The reaction temperature is usually 20 ° C to 180 ° C, preferably 50 ° C to 150 ° C. The amount of thiourea to be used is 1 to 2 molar equivalents relative to compound (XV). In this reaction, hydrogen halide is by-produced as the reaction proceeds. To capture this, a deoxidizing agent such as sodium acetate or potassium acetate may be added to carry out the reaction. The deoxidizing agent is generally used in an amount of 1 to 1.5 molar equivalents relative to compound (XV). Although compound (III) is produced by such a reaction and can be isolated if desired, compound (III) may be immediately led to the acid hydrolysis step of the present invention without isolation.
The raw material (IV) of Method D and the raw material (II) of Method A are also produced by, for example, Method K.
[0083]
K method
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[0084]
[Wherein, m represents an integer of 1 to 6, and other symbols are as defined above]. ]
In this method, compound (IV) is first produced by condensing compound (VII) and compound (XVI). This condensation reaction is carried out in the same manner as the reaction of compound (VII) and compound (VIII) in Method F. Subsequently, compound (IV-1) is subjected to a reduction reaction to obtain compound (IV-2). This reduction reaction is carried out in the same manner as the catalytic reduction reaction of compound (I-B1) in Method C. Compound (IV-2) can be further deprotected by treatment with an acid in a water-containing solvent to lead to an aldehyde derivative (II-3). Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, a mixed solvent of acetonitrile, acetone, 2-butanone, acetic acid and the like and water. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, and p-toluenesulfonic acid.
The raw material (XV) of J method is manufactured, for example by the L method.
[0085]
L method
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[0086]
[Wherein each symbol is as defined above. ]
Compound (XV) is produced by reacting compound (XVI) with a halogenating agent. As such a halogenating agent, hydrochloric acid, thionyl chloride, phosphorus tribromide and the like are preferably used. In this case, a compound (XV) in which Q ′ is chlorine or bromine is formed. This reaction is carried out in an appropriate inert solvent (for example, benzene, toluene, xylene, chloroform, dichloromethane, etc.) or at -10 to 80 ° C using an excess halogenating agent as a solvent. The amount of the halogenating agent to be used is 1 to 20 molar equivalents relative to compound (XVI). Compound (XV) in which Q ′ is iodine can be obtained by reacting compound (XV) in which Q ′ is chlorine or bromine thus produced with 1 to 1.5 molar equivalents of sodium iodide or potassium iodide. It can also be manufactured. In this case, the reaction can be carried out in a solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol or the like at a reaction temperature of 20 to 80 ° C.
The raw material (XVI) of Method L is produced, for example, by Method M.
[0087]
M method
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[0088]
[Where Y ² Is a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 6 carbon atoms, Y ^Three Represents a bond or a divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 6 carbon atoms, and other symbols are as defined above. ]
Y ² The divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 6 carbon atoms represented by 1 refers to the one having 1 to 6 carbon atoms among the divalent aliphatic hydrocarbon residues represented by Y. Y ^Three The divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue represented by ² Of those indicated by, it is saturated.
[0089]
In this method, compound (XVII) is produced by condensing compound (II-4) and pyruvic acid. The condensation reaction of compound (II-4) and pyruvic acid is carried out in hydrous alcohol in the presence of a base similar to the reaction of compound (II) and 2,4-thiazolidinedione in Method A. Subsequently, compound (XVII) is subjected to an esterification reaction to produce compound (XVIII). This esterification reaction can be carried out by a method known per se, for example, compound (XVII) and alcohol (R ^Ten OH) directly reacting in the presence of an acid for esterification or a reactive derivative of compound (XVII) such as acid anhydride, acid halide (acid chloride, acid bromide), imidazolide or mixed acid anhydride (eg, (Anhydrous with dimethyl carbonate, anhydrous with diethyl carbonate, anhydrous with diisobutyl carbonate, etc.) ^Ten For example, a method of appropriately reacting with (OH) is used. Subsequently, compound (XVIII) is subjected to a catalytic reduction reaction to produce compound (XIX). This catalytic reduction reaction is carried out in the same manner as in method C. Subsequently, compound (XIX) is subjected to a reduction reaction to produce compound (XVI-1). This reduction reaction can be carried out by a method known per se. For example, reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex, reduction with diborane and substituted borane, catalytic hydrogenation, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (XIX) with a reducing agent. Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides (e.g., sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydride complexes such as lithium aluminum hydride, metal hydrides such as sodium hydride, organotin compounds (hydrogen Triphenyltin oxide, etc.), metals and metal salts such as nickel compounds and zinc compounds, catalytic reducing agents using hydrogen and transition metal catalysts such as palladium, platinum and rhodium and diborane, among others, borohydride This is advantageously performed by using an alkali metal (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.). This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Reducing agents such as ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, amides such as N, N-dimethylformamide, and mixed solvents thereof. Depending on the type, it can be selected as appropriate. The reaction temperature is preferably -20 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.
[0090]
【The invention's effect】
The compound (I) or a salt thereof according to the present invention has an excellent blood glucose and blood lipid lowering action as illustrated in the following experimental examples.
Experimental example
Blood glucose and lipid lowering effects in mice
The test compound is mixed with powdered feed (CE-2, Nippon Claire) 0.005%, and KKA ^y -Mice (9-14 weeks old) were fed freely for 4 days. During this time, water was given freely. Blood was collected from the orbital vein and glucose and triglyceride were quantified by enzymatic method using Iatrochem-GLU (A) kit (Yatron) and Iatro-MA701TG kit (Yatron), respectively. The value of each drug administration group is shown in Table 1 as a reduction rate (%) relative to the non-drug administration group.
[0091]
[Table 1]

[0092]
Thus, the 2,4-thiazolidinedione derivative (I) according to the present invention has an excellent blood glucose and lipid lowering action, and is useful as a pharmaceutical agent such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for hyperlipidemia, a therapeutic agent for hypertension.
[0093]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1
Of 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamaldehyde (2.4 g), 2,4-thiazolidinedione (1.8 g), piperidine (0.192 g) and ethanol (50 ml). The mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling, the precipitated 5- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamyliderin] -2,4-thiazolidinedione crystals (1.3 g, 42%) were collected by filtration. Recrystallized from ethyl acetate-methanol. Pale yellow prism crystal. Mp 226-227 ° C.
Elemental analysis value: C _{twenty three} H ₁₈ N ₂ O _Four As S
Calculated: C, 66.01; H, 4.34; N, 6.69
Found: C, 65.91; H, 4.26; N, 6.64
Examples 2-4
In the same manner as in Example 1, the compounds shown in Table 2 were obtained.
[0094]
[Table 2]

[0095]
Example 5
In the same manner as in Example 1, (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] cinnamaldehyde and 2,4-thiazolidinedione were condensed to give (E) -5. -[4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] cinnamylidene] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 33%. Recrystallized from N, N-dimethylformamide-water. Yellow needles. Melting point 300 ° C or higher.
Example 6
In the same manner as in Example 1, (E) -3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -2-naphthyl] acrolein and 2,4-thiazolidinedione were condensed. 5- [3- [6- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -2-naphthyl] propenylidene] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 73%. Recrystallized from chloroform-methanol. Yellow prism crystal. Mp 267-268 ° C.
[0096]
Example 7
5- [3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamylidene] -2,4-thiazolidinedione (0.90 g), palladium-carbon (5%, 2.0 g) and chloroform ( A mixture of 200 ml) -methanol (50 ml) was subjected to catalytic reduction at 1 atmosphere at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 5- [3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione. (0.58 g, 64%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 123-124 ° C.
Elemental analysis value: C _{twenty three} H _{twenty two} N ₂ O _Four As S
Calculated: C, 65.38; H, 5.25; N, 6.63
Found: C, 65.49; H, 5.26; N, 6.74
Examples 8-10
In the same manner as in Example 7, the compounds shown in Table 3 were obtained.
[0097]
[Table 3]

[0098]
Example 11
In the same manner as in Example 7, (E) -5- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] cinnamylidene] -2,4-thiazolidinedione was catalytically reduced to 5 -[3- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 22%. Recrystallized from ether-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 99-100 ° C.
Example 12
In the same manner as in Example 7, 5- [3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -2-naphthyl] propenylidene] -2,4-thiazolidinedione was catalytically reduced. Thus, 5- [3- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -2-naphthyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 50%. Recrystallized from chloroform-ethanol. Pale yellow prism crystal. Mp 208-209 ° C.
[0099]
Example 13
2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamaldehyde (2.00 g), 2,4-thiazolidinedione (1.10 g), piperidine (0.267 g) and acetic acid (15 ml) ) Was heated under reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to precipitate 5- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamyliderin] -2,4-thiazolidinedione crystals ( 1.64 g) was filtered off and washed with ether. This crystal was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), 5% palladium-carbon (1.64 g) was added, and 3.4 kgf / cm at room temperature. ² Was subjected to catalytic reduction at a hydrogen pressure of. After the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals are recrystallized from dichloromethane-methanol to give 5- [3- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy]. ) Phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione (0.742 g, 34%) was obtained. White crystals. Mp 173-174 ° C.
[0100]
Example 14
In the same manner as in Example 13, after condensation of (E) -3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-butenal and 2,4-thiazolidinedione, Catalytic reduction gave 5- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] butyl] -2,4-thiazolidinedione. Yield 6%. Recrystallized from isopropyl ether. Pale yellow prism crystal. Mp 64-65 ° C.
Example 15
Ethyl 2-chloro-4- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] butyrate (0.20 g), thiourea (0.145 g), sodium acetate (0.15 g). 115 g) and ethanol (15 ml) were heated under reflux for 30 hours. 6N hydrochloric acid (15 ml) was added and the mixture was further heated under reflux for 15 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) After that, the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- [2- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-]-4-phenyl-2-phenyl-4-phenyl-2-phenyl-4-phenyl-2-phenyl-4-phenyl-2-phenyl-4-phenyl-2-phenyl-4-phenyl] was synthesized from a portion eluted with methanol-chloroform (2:98, v / v). Oxazolyl) ethoxy] phenyl] ethyl] -2,4-thiazolidinedione (0.11 g, 56%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-ethanol. Colorless prism crystal. Mp 151-152 ° C.
[0101]
Example 16
In the same manner as in Example 15, 5- [2- (4-isopropoxyphenyl) ethyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained as an oil from ethyl 2-chloro-4- (4-isopropoxyphenyl) butyrate. It was. Yield 100%.
NMR (δppm in CDCl _Three ): 1.32 (6H, d, J = 6Hz), 2.05-2.9 (4H, m), 4.19 (1H, dd, J = 9.5 & 4Hz), 4.4-4.6 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, br s).
Example 17
To a solution of 5- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2,4-thiazolidinedione (0.30 g) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was added oily sodium hydride (60%, 0.10 g). And stirred for 15 minutes at room temperature. Subsequently, 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (0.29 g) was added and stirred at 90-100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) After that, the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- [2- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazoli] was eluted from the fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 9, v / v). (Lumethoxy) phenyl] ethyl] -2,4-thiazolidinedione (0.30 g, 59%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless needles. Mp 146-147 ° C.
Examples 18-22
In the same manner as in Example 17, the compounds shown in Table 4 were obtained.
[0102]
[Table 4]

[0103]
Example 23
A mixture of 4-isopropoxycinnamaldehyde (6.00 g), 2,4-thiazolidinedione (5.54 g), piperidine (2.69 g) and acetic acid (30 ml) was heated under reflux for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated 5- (4-isopropoxycinnamylidene) -2,4-thiazolidinedione crystals (4.40 g) were collected by filtration and washed with ethyl acetate. This crystal was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), 5% palladium-carbon (2.20 g) was added, and 3.8 kgf / cm at room temperature. ² Was subjected to catalytic reduction at a hydrogen pressure of. After the catalyst was filtered off, the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 9, v / v), 5- [3- (4-isopropoxyphenyl) propyl] -2,4-thiazolidinedione (3.61 g, 39%) was obtained as an oil. Got as.
NMR (δppm in CDCl _Three ): 1.32 (6H, d, J = 6Hz), 1.6-2.3 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.28 (1H, dd , J = 8.5 & 4.5 Hz), 4.4 to 4.65 (1 H, m), 6.82 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2 H, d, J = 8. 5 Hz), 8.34 (1 H, br s).
[0104]
Example 24
In the same manner as in Example 23, 2- [3- (4-isopropoxyphenyl) propyl] -1,3-dioxolane and 2,4-thiazolidinedione were condensed and catalytically reduced to give 5- [4- (4 -Isopropoxyphenyl) butyl] -2,4-thiazolidinedione crystals were obtained. Yield 68%. Recrystallized from ether-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 72-73 ° C.
Example 25
In the same manner as in Example 23, (E, E) -5- (4-isopropoxyphenyl) -2,4-pentadienal and 2,4-thiazolidinedione were condensed and catalytically reduced to give 5- [5 -(4-Isopropoxyphenyl) pentyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained as an oil. Yield 26%.
NMR (δ in CDCl _Three ): 1.2 to 1.75 (6H, m), 1.32 (6H, d, J = 6 Hz), 1.8 to 2.3 (2H, m), 2.54 (2H, t, J) = 7.5 Hz), 4.26 (1 H, dd, J = 9 & 4.5 Hz), 4.4 to 4.6 (1 H, m), 6.80 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7 0.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, br s).
[0105]
Example 26
In the same manner as in Example 1, 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3,4-dihydro-2-naphthaldehyde and 2,4-thiazolidinedione were condensed to give 5- [6- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3,4-dihydro-2-naphthylmethylidene] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 50%. Recrystallized from dichloromethane-methanol. Yellow needles. Mp 271-272 ° C.
Example 27
In the same manner as in Example 1, (E) -3-methoxy-4- (2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamaldehyde and 2,4-thiazolidinedione were condensed to give 5- [3-methoxy- 4- (2-Phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamylidene] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 57%. Recrystallized from chloroform-methanol. Yellow needles. Mp 230-231 ° C.
[0106]
Example 28
In the same manner as in Example 1, (E) -3-methoxy-4- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) cinnamaldehyde was condensed with 2,4-thiazolidinedione to give 5- [3-methoxy- 4- (2-Phenyl-4-thiazolylmethoxy) cinnamylidene] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 49%. Recrystallized from chloroform-methanol. Yellow needles. Mp 248-249 ° C.
Example 29
In the same manner as in Example 7, 5- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3,4-dihydro-2-naphthylmethylidene] -2,4-thiazolidinedione was prepared. Catalytic reduction yields 5- [6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylmethyl] -2,4-thiazolidinedione. It was. Yield 73%. Recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless prism crystal. 194-195 ° C.
[0107]
Example 30
In the same manner as in Example 7, 5- [3-methoxy-4- (2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamylidene] -2,4-thiazolidinedione was catalytically reduced to give 5- [3- [3 -Methoxy-4- (2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 71%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 131-132 ° C.
Example 31
In the same manner as in Example 7, 5- [3-methoxy-4- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) cinnamylidene] -2,4-thiazolidinedione was catalytically reduced to give 5- [3- [3 -Methoxy-4- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 57%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 123-124 ° C.
[0108]
Example 32
In the same manner as in Example 13, 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-trifluoromethylcinnamaldehyde and 2,4-thiazolidinedione were condensed and then catalytically reduced to 5 -[3- [4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-trifluoromethylphenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 31%. Recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless prism crystal. Mp 154-155 ° C.
Example 33
In the same manner as in Example 13, 3-methoxy-4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] cinnamaldehyde and 2,4-thiazolidinedione were condensed and catalytically reduced. Thus, 5- [3- [3-methoxy-4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 9%. Recrystallized from chloroform-diethyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 109-110 ° C.
[0109]
Example 34
In the same manner as in Example 17, 5- [3- [3-methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2,4 -Thiazolidinedione was obtained. Yield 37%. Recrystallized from chloroform-ethanol. Pale yellow prism crystal. Mp 154-155 ° C.
Example 35
In the same manner as in Example 17, 5- [3- [3-methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-thiazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2,4 -Thiazolidinedione was obtained. Yield 30%. Recrystallized from chloroform-ethanol. Pale yellow prism crystal. Melting point 161-162 ° C.
[0110]
Example 36
In the same manner as in Example 17, 5- [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained. . Yield 40%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow needles. Mp 149-150 ° C.
Example 37
In the same manner as in Example 17, 5- [3- [3,5-dimethoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2 , 4-thiazolidinedione was obtained. Yield 37%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Pale yellow prism crystal. Melting point: 163-164 ° C.
[0111]
Example 38
5- [3- [3-Methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-oxazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione (0.37 g) , Palladium-carbon (5%, 0.74 g) and tetrahydrofuran (20 ml) were subjected to catalytic reduction at room temperature at 1 atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crystals obtained were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 5- [3- [3-methoxy-4- (2-phenethyl-4-oxazoli]. (Lumethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione (0.20 g, 54%) was obtained. Colorless prism crystal. Melting point 126-127 ° C.
Example 39
In the same manner as in Example 38, 5- [3- [3-methoxy-4- [2-[(E) -2-phenylethenyl] -4-thiazolylmethoxy] phenyl] propyl] -2,4 -Catalytic reduction of thiazolidinedione gave 5- [3- [3-methoxy-4- (2-phenethyl-4-thiazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione. Yield 59%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 104-105 ° C.
[0112]
Example 40
In the same manner as in Example 1, 4-isopropoxy-3-methoxycinnamaldehyde and 2,4-thiazolidinedione were condensed to give 5- (4-isopropoxy-3-methoxycinnamylidene) -2,4-thiazolidine. Dione got. Yield 61%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Yellow prism crystal. Mp 230-231 ° C.
Example 41
In the same manner as in Example 1, 4-benzyloxy-3,5-dimethoxycinnamaldehyde and 2,4-thiazolidinedione were condensed to give 5- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxycinnamylidene) -2. , 4-thiazolidinedione was obtained. Yield 57%. Recrystallized from chloroform-ethanol. Yellow prism crystal. Mp 217-218 ° C.
[0113]
Example 42
In the same manner as in Example 7, 5- (4-isopropoxy-3-methoxycinnamylidene) -2,4-thiazolidinedione was catalytically reduced to give 5- [3- (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl). ) Propyl] -2,4-thiazolidinedione as an oil. Yield 75%.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.35 (6H, d, J = 6Hz), 1.65 to 2.2 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7Hz), 3.85 (3H, s), 4.28 (1H, dd, J = 8 & 4Hz), 4.47 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J = 8 & 2Hz), 6.69 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 8.45 (1 H, br s).
Example 43
In the same manner as in Example 7, 5- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxycinnamylidene) -2,4-thiazolidinedione was catalytically reduced to give 5- [3- (4-benzyloxy-3, 5-Dimethoxyphenyl) propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained. Yield 76%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 101-102 ° C.
[0114]

The whole amount of (1), (2) and (3) and 30 g of (4) are kneaded with water, and granulated after vacuum drying. This granulated powder is mixed with 14 g of (4) and 1 g of (5), and tableted with a tableting machine to produce 1000 tablets containing 10 mg of (1) per tablet.
[0115]

The whole amount of (1), (2) and (3) and 30 g of (4) are kneaded with water, and granulated after vacuum drying. This granulated powder is mixed with 14 g of (4) and 1 g of (5), and tableted with a tableting machine to produce 1000 tablets containing 30 mg of (1) per tablet.
[0116]
Reference example 1
Sodium hydride (oily, 60%, 2.40 g) was added in portions to a solution of triethyl phosphonoacetate (12.3 g) in tetrahydrofuran (200 ml) at 0 ° C. and stirred for 10 minutes. Subsequently, 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzaldehyde (14.7 g) was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Crystals of ethyl 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamate (14.8 g, 81%) were obtained from the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v). It was. Recrystallized from ethanol. Colorless prism crystal. Mp 94-95 ° C.
Elemental analysis value: C _{twenty two} H _{twenty one} NO _Four As
Calculated: C, 72.71; H, 5.82; N, 3.58
Found: C, 72.61; H, 5.57; N, 3.85
[0117]
Reference Example 2 to Reference Example 6
In the same manner as in Reference Example 1, the compounds in Table 5 were obtained.
[0118]
[Table 5]

[0119]
Reference Example 7
In the same manner as in Reference Example 1, the reaction of 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) acetophenone with trimethyl phosphonoacetate gave (E) -3- [4- (5-methyl-2 -Phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-butenoic acid methyl ester was obtained. Yield 54%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 125-126 ° C.
Reference Example 8
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 4-isopropoxycinnamate was obtained as an oil by reaction of 4-isopropoxybenzaldehyde and triethyl phosphonoacetate. Yield 93%.
NMR (δppm in CDCl _Three ): 1.33 (3H, t, J = 7Hz), 1.35 (6H, d, J = 6Hz), 4.25 (2H, q, J = 7Hz), 4.5 to 4.7 (1H m), 6.30 (1H, d, J = 16 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 7.63 (1H, d) , J = 16 Hz).
[0120]
Reference Example 9
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl (E, E) -5- (4-isopropoxyphenyl) pentadienoate was obtained as a crystal by the reaction of 4-isopropoxybenzaldehyde and triethyl 4-phosphonocrotonate. Yield 58%. Recrystallized from ether-hexane. Colorless prism crystal. Mp 64-65 ° C.
Reference Example 10
A solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (1.5 M, 51 ml) was added to a solution of ethyl 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamate (14.0 g) in dichloromethane (200 ml). It was dripped at ° C. After stirring for 30 minutes, 2N hydrochloric acid (150 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was further stirred for 1 hour. The dichloromethane layer was separated, washed with saturated brine, and dried (MgSO4). _Four ), And the solvent was distilled off under reduced pressure to give crystals of (E) -3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-propenol (11.5 g, 92%). Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal. Mp 118-119 ° C.
Elemental analysis value: C ₂₀ H ₁₉ NO _Three As
Calculated: C, 74.75; H5.96; N, 4.36
Found: C, 74.78; H 5.76; N, 4.39
[0121]
Reference Example 11 to Reference Example 16
In the same manner as in Reference Example 10, the compounds in Table 6 were obtained.
[0122]
[Table 6]

[0123]
Reference Example 17
In the same manner as in Reference Example 10, methyl (E) -3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-butenoate was reduced with diisobutylaluminum hydride, (E) -3- [4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-butenol was obtained. Yield 63%. Recrystallized from ethyl acetate-ether. Colorless crystals. Melting point 126-127 ° C.
Reference Example 18
In the same manner as in Reference Example 10, ethyl 4-isopropoxycinnamate was reduced with diisobutylaluminum hydride to obtain (E) -3- (4-isopropoxyphenyl) -2-propenol as an oily substance. Purification by chromatography [elution with ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v)]. Yield 83%.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.33 (6H, d, J = 6 Hz), 1.38 (1 H, t, J = 6 Hz), 4.30 (2H, td, J = 6 & 1.5 Hz), 4.45 to 4.65 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J = 16 & 6Hz), 6.56 (1H, d, J = 16Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[0124]
Reference Example 19
In the same manner as in Reference Example 10, ethyl (E, E) -5- (4-isopropoxyphenyl) -2,4-pentadienoate was reduced with diisobutylaluminum, and (E, E) -5- (4-iso Propoxyphenyl) -2,4-pentadienol crystals were obtained. Yield 76%. Recrystallized from isopropyl ether. Colorless needles. Mp 91-92 ° C.
Reference Example 20
Activated manganese dioxide (25.0 g) was added to (E) -3- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-propenol (11.0 g) in dichloromethane (200 ml). ) Added to the solution and stirred for 2 hours at room temperature. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamaldehyde (10.5 g, 96%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless columnar crystals. Mp 103-104 ° C.
[0125]
Reference Example 21 to Reference Example 26
In the same manner as in Reference Example 20, the compounds in Table 7 were obtained.
[0126]
[Table 7]

[0127]
Reference Example 27
In the same manner as in Reference Example 20, (E) -3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-butenol was oxidized with activated manganese dioxide, and (E ) -3- [4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] crotonaldehyde was obtained. Yield 87%. Recrystallized from ethyl acetate-ether. Colorless crystals. Mp 94-95 ° C.
Reference Example 28
In the same manner as in Reference Example 20, (E) -3- (4-isopropoxyphenyl) -2-propenol was oxidized with activated manganese dioxide to give 4-isopropoxycinnamaldehyde as an oil. Yield 89%.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.37 (6H, d, J = 6Hz), 4.5 to 4.7 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 16 & 8Hz), 6.92 (2H, d, J) = 9 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.51 (2 H, d, J = 9 Hz), 9.65 (1 H, d, J = 89 Hz).
[0128]
Reference Example 29
In the same manner as in Reference Example 20, (E, E) -5- (4-isopropoxyphenyl) -2,4-pentadienol was oxidized with activated manganese dioxide, and (E, E) -5- (4 -Isopropoxyphenyl) -2,4-pentadienol was obtained as an oil. Yield 99%.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.36 (6H, d, J = 6 Hz), 4.5 to 4.7 (1 H, m), 6.22 (1 H, dd, J = 15 & 8 Hz), 6.8 to 7.05 (4 H) m), 7.26 (1H, dd, J = 15 & 10 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9 Hz), 9.59 (1H, d, J = 8 Hz).
Reference Example 30
A solution of 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzaldehyde (3.0 g) and pyruvic acid (3.44 g) in methanol (80 ml) in water of sodium carbonate (4.14 g) (80 ml) solution was added dropwise. The mixture was stirred at 70-80 ° C. for 24 hours, then poured into water and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were added to hydrogen chloride ethanol (5%, 15 ml) and the mixture was heated at reflux for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform, washed with water and dried (MgSO 4 _Four ) And then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 9, v / v), (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzylidenepyruvate (1.0 g) 25%). Recrystallized from dichloromethane-ethanol. Pale yellow needles. Melting point 99-100 ° C.
[0129]
Reference Example 31
(E) -4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] benzylidenepyruvate (0.85 g), palladium-carbon (10%, 0.1 g) and dioxane (80 ml) The mixture was subjected to catalytic reduction at 1 atm and room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (20 ml), sodium borohydride (0.08 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) And then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the portion eluted with chloroform-ethyl acetate (1: 9, v / v), ethyl 2-hydroxy-4- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] butyrate (0.55 g, 64%) was obtained. Recrystallization from ethyl ether-hexane. Colorless needles. Mp 67-68 ° C.
Reference Example 32
In the same manner as in Reference Example 30, 4-isopropoxybenzaldehyde and sodium pyruvate were condensed and esterified to obtain ethyl (E) -4-isopropoxybenzylidenepyruvate as an oil. Yield 36%.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.37 (6H, d, J = 6Hz), 1.41 (3H, t, J = 7Hz), 4.39 (2H, q, J = 7Hz), 4.55 to 4.75 (1H) m), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 16 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.83 (1H, d) , J = 16 Hz).
[0130]
Reference Example 33
(E) A mixture of ethyl 4-isopropoxybenzylidenepyruvate (19.0 g), 5% -palladium carbon (3.00 g) and 20% (v / v) acetic acid-ethanol (500 ml) at 1 atm at room temperature. Subjected to catalytic reduction. The catalyst was filtered off, 5% -palladium carbon (3.00 g) was newly added to the filtrate, and catalytic reduction was continued under the same conditions. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v), ethyl 2-hydroxy-4- (4-isopropoxyphenyl) acetate (11.2 g, 58 %) As an oil.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6 Hz), 1.8 to 2.2 (2H, m), 2.65 to 2.75 (2H m), 2.80 (1 H, d, J = 5.5 Hz), 4.1 to 4.25 (1 H, m), 4.21 (2 H, q, J = 7 Hz), 4.4 to 4 .6 (1H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz).
[0131]
Reference Example 34
A mixture of ethyl 2-hydroxy-4- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] butyrate (320 mg) and thionyl chloride (3 ml) was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-chloro-4- [4- [2- [2- [2-] was added to the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v). Ethyl (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] butyrate (210 mg, 63%) was obtained as an oil.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 2.05 to 2.45 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.6 to 2.85 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.15 to 4.3 (5 H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d , J = 8.5 Hz).
[0132]
Reference Example 35
In the same manner as in Reference Example 34, ethyl 2-hydroxy-4- (4-isopropoxyphenyl) butyrate was chlorinated with thionyl chloride to give ethyl 2-chloro-4- (4-isopropoxyphenyl) butyrate as an oil. It was. Yield 27%.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.29 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6 Hz), 2.1-2.35 (2H, m), 2.6-2.9 (2H m), 4.15 to 4.3 (3H, m), 4.4 to 4.6 (1H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H , d, J = 8.5 Hz).
Reference Example 36
Sodium hydride (oily. 60%. 4.60 g) was added to a solution of 2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyltriphenylphosphonium bromide (51.0 g) in N, N-dimethylformamide (200 ml). Gradually added at 0 ° C. After stirring for 15 minutes, 4-isopropoxybenzaldehyde (18.0 g) was added, and the mixture was stirred at 80 to 85 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with ether. The ether layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The intermediate oil obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, v / v) was dissolved in ethanol (250 ml), 5% -palladium carbon (5.00 g) was added, 1 atm. Catalytic reduction at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, v / v), 2- [3- (4-isopropoxyphenyl) propyl] -1,3-dioxolane ( 6.70 g, 24%) was obtained as an oil.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.32 (6H, d, J = 6 Hz), 1.6 to 1.8 (4H, m), 2.5 to 2.65 (2H, m), 3.8 to 4.0 (4H m), 4.4 to 4.6 (1H, m), 4.8 to 4.9 (1H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H , d, J = 8.5 Hz).
[0133]
Reference Example 37
Titanium tetrachloride (3.67 g) was added dropwise at 0 ° C. to a solution of 5- [2- (4-isopropoxyphenyl) ethyl] -2,4-thiazolidinedione (1.35 g) in dichloromethane (70 ml). After stirring for 2 hours, the mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four Then, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), 5- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2,4-thiazolidinedione ( 0.72 g, 63%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 175-176 ° C.
Elemental analysis value: C ₁₁ H ₁₁ NO _Three As S
Calculated: C, 55.68; H, 4.67; N, 5.90
Found: C, 55.63; H, 4.57; N, 5.83
[0134]
Reference Example 38 to Reference Example 40
In the same manner as in Reference Example 37, the compounds shown in Table 8 were obtained.
[0135]
[Table 8]

[0136]
Reference Example 41
A mixture of 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (0.623 g), triphenylphosphine (0.787 g) and acetonitrile (10 ml) was heated under reflux for 24 hours. After cooling, precipitated crystals of (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethyl) triphenylphosphonium chloride (1.25 g, 89%) were obtained. Melting point 277-278 [deg.] C.
Elemental analysis value: C ₂₉ H _{twenty five} As ClNOP
Calculated: C, 74.12; H5.36; N, 2.98
Found: C, 73.79; H5.32; N, 2.97
[0137]
Reference Example 42
(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethyl) triphenylphosphonium chloride (25.4 g) was cooled to an ethanol solution of sodium ethoxide [adjusted from sodium (1.4 g) and ethanol (300 ml)]. Added to. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes before 4-bromobenzaldehyde (10.0 g) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) And then concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ether-hexane (1:20, v / v), (E) -4- [2- (4-bromophenyl) vinyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (13.1 g, 71% ) Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 138-139 ° C.
[0138]
Reference Example 43
(E) -4- [2- (4-Bromophenyl) vinyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (13.0 g) in tetrahydrofuran (140 ml) at −70 ° C. in hexane solution of n-butyllithium (1.6M, 28.7 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 15 minutes, and a solution of N, N-dimethylformamide (4.2 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise at the same temperature. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes, then warmed to room temperature, 1N hydrochloric acid (150 ml) was added dropwise, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) And then concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] benzaldehyde (5.9 g, 54% ) Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Light brown prism crystal. Mp 158-159 ° C.
[0139]
Reference Example 44
A mixture of 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (9.2 g), p-hydroxyacetophenone (7.9 g), potassium carbonate (6.73 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) After stirring at 80 ° C. for 2.5 hours, the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) And concentrated under reduced pressure to give 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) acetophenone (11.6 g, 85%). Recrystallized from ethyl acetate-ether. Colorless prism crystal. Melting point 126-127 ° C.
[0140]
Reference Example 45
Methyl 2-bromo-3- [3-fluoro-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propionate (14.2 g), 1,8-diazabicyclo [5.4. A mixture of 0] -7-undecene (DBU) (4.83 g) and toluene (150 ml) was stirred at 80 to 90 ° C. for 2 hours, poured into 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) And concentrated under reduced pressure to give methyl 3-fluoro-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamate (10.0 g, 86%). Recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless prism crystal. Mp 167-168 ° C.
Reference Example 46
In the same manner as in Reference Example 45, dehydrobromination from methyl 2-bromo-3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-trifluoromethylphenyl] propionate. Methyl 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-trifluoromethyl cinnamate was obtained. Yield 80%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 148-149 ° C.
[0141]
Reference Example 47
In the same manner as in Reference Example 1, 3-methoxy-4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] benzaldehyde was reacted with trimethyl phosphonoacetate to give 3-methoxy-4- [ Methyl 2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] cinnamate was obtained. Yield 90%. Recrystallized from dichloromethane-diethyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 129-130 ° C.
Reference Example 48
In the same manner as in Reference Example 1, 3-methoxy-4- (2-phenyl-4-oxazolyl) was obtained by reacting 3-methoxy-4- (2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzaldehyde with triethyl phosphonoacetate. Rumethoxy) ethyl cinnamate was obtained. Yield 96%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 128-129 ° C.
[0142]
Reference Example 49
In the same manner as in Reference Example 1, 3-methoxy-4- (2-phenyl-4-thiazolyl) was obtained by reacting 3-methoxy-4- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) benzaldehyde with triethyl phosphonoacetate. Rumethoxy) ethyl cinnamate was obtained. Yield 93%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 92-93 ° C.
Reference Example 50
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 4-isopropoxy-3-methoxycinnamate was obtained by reacting 4-isopropoxy-3-methoxybenzaldehyde with triethyl phosphonoacetate. Yield 91%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 103-104 ° C.
[0143]
Reference Example 51
In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 4-benzyloxy-3,5-dimethoxycinnamate was obtained by reacting 4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde with triethyl phosphonoacetate. Yield 96%. Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless plate crystals. Melting point 68-69 ° C.
Reference Example 52
In the same manner as in Reference Example 10, methyl 4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-trifluoromethyl cinnamate was reduced to give (E) -3- [4- ( 5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-trifluoromethylphenyl] -2-propenol was obtained. Yield 87%. Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 152-153 ° C.
Reference Example 53
In the same manner as in Reference Example 10, methyl 3-methoxy-4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] cinnamate was reduced to give (E) -3- [3 -Methoxy-4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] -2-propenol was obtained. Yield 84%. Recrystallized from dichloromethane-diethyl ether. Colorless needles. Mp 128-129 ° C.
[0144]
Reference Example 54
In the same manner as in Reference Example 10, ethyl 3-methoxy-4- (2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamate was reduced to give (E) -3- [3-methoxy-4- (2- Phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-propenol was obtained. Yield 98%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 113-114 ° C.
Reference Example 55
In the same manner as in Reference Example 10, ethyl 3-methoxy-4- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) cinnamate was reduced to give (E) -3- [3-methoxy-4- (2- Phenyl-4-thiazolylmethoxy) phenyl] -2-propenol was obtained. Yield 86%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 71-72 ° C.
[0145]
Reference Example 56
Aluminum chloride (AlCl _Three ) (6.1 g) in diethyl ether (70 ml) was added to lithium aluminum hydride (LiAlH). _Four ) (6.4 g) in diethyl ether (270 ml) was added dropwise at 0 ° C. and stirred at room temperature for 10 minutes. Subsequently, a solution of ethyl 4-isopropoxy-3-methoxycinnamate (35.4 g) in diethyl ether-tetrahydrofuran (3: 1, 220 ml) was added dropwise at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, water (170 ml) and 6N sulfuric acid (270 ml) were added dropwise with ice cooling, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. Combine the organic layers, wash with water and dry (MgSO4 _Four ) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), (E) -3- (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl) -2- Propenol (27.0 g, 91%) was obtained as an oil. NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.37 (6H, d, J = 6Hz), 1.52 (1H, s), 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, dd, J = 6 & 1 Hz), 4.52 ( 1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 16 & 6Hz), 6.55 (1H, d, J = 16Hz), 6.83 (1H, d, J = 8Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8 & 2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2 Hz).
[0146]
Reference Example 57
In the same manner as in Reference Example 56, ethyl 4-benzyloxy-3,5-dimethoxycinnamate was reduced to give (E) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl) -2-propenol. Obtained. Yield 91%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 72-73 ° C.
Reference Example 58
In the same manner as in Reference Example 20, (E) -3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-trifluoromethylphenyl] -2-propenol was oxidized to give 4 -(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3-trifluoromethylcinnamaldehyde was obtained. Yield 89%. Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 138-139 ° C.
[0147]
Reference Example 59
In the same manner as in Reference Example 20, (E) -3- [3-methoxy-4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] phenyl] -2-propenol was oxidized. Thus, 3-methoxy-4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] cinnamaldehyde was obtained. Yield 94%. Recrystallized from dichloromethane-diethyl ether. Colorless prism crystal. Mp 125-126 ° C.
Reference Example 60
In the same manner as in Reference Example 20, (E) -3- [3-methoxy-4- (2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] -2-propenol was oxidized to give 3-methoxy-4- ( 2-Phenyl-4-oxazolylmethoxy) cinnamaldehyde was obtained. Yield 88%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 144-145 ° C.
[0148]
Reference Example 61
In the same manner as in Reference Example 20, (E) -3- [3-methoxy-4- (2-phenyl-4-thiazolylmethoxy) phenyl] -2-propenol was oxidized to give 3-methoxy-4- ( 2-Phenyl-4-thiazolylmethoxy) cinnamaldehyde was obtained. Yield 80%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 115-116 ° C.
Reference Example 62
In the same manner as in Reference Example 20, (E) -3- (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl) -2-propenol was oxidized to obtain 4-isopropoxy-3-methoxycinnamaldehyde. Yield 90%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless plate crystals. Mp 93-94 ° C.
[0149]
Reference Example 63
In the same manner as in Reference Example 20, (E) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl) -2-propenol was oxidized to obtain 4-benzyloxy-3,5-dimethoxycinnamaldehyde. . Yield 93%. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless plate crystals. Mp 114-115 ° C.
Reference Example 64
In the same manner as in Reference Example 37, 5- [3- (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl) propyl] -2,4-thiazolidinedione was treated with titanium tetrachloride to give 5- [3- (4-hydroxy -3-Methoxyphenyl) propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained as an oil. Yield 87%.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.65 to 2.2 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.28 (1H, dd, J = 9 & 4 Hz), 5.51 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9 Hz), 8. 37 (1H, br s).
[0150]
Reference Example 65
In the same manner as in Reference Example 37, 5- [3- (4-benzyloxy-3,5-dimethoxyphenyl) propyl] -2,4-thiazolidinedione was treated with titanium tetrachloride to give 5- [3- (4- Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl) propyl] -2,4-thiazolidinedione was obtained as an oil. Yield 82%.
NMR (δ ppm in CDCl _Three ): 1.75 to 2.15 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (6H, s), 4.29 (1H, dd, J = 8 & 4 Hz), 5.42 (1H, s), 6.39 (2H, s).
Reference Example 66
A mixture of 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (19.2 g), 6-hydroxytetralone (15.0 g), potassium carbonate (15.4 g) and DMF (100 ml) at 80-90 ° C. Stir for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) tetralone crystals (29.5 g, 96%) were collected by filtration. Recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless prism crystal. Mp 143-144 ° C.
[0151]
Reference Example 67
Sodium methoxide (28%, 43.4 g) was concentrated to dryness to give 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) tetralone (15.0 g) and dimethyl carbonate (81.0 g). A THF (40 ml) solution was added dropwise while stirring at room temperature. After heating under reflux for 1 hour, concentrated hydrochloric acid was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and an oily substance (17.6 g) was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (2:98, v / v). This oily substance was dissolved in THF (40 ml) -methanol (120 ml), and sodium borohydride (850 mg) was gradually added at 0 ° C. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried (MgSO4 _Four ) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-hydroxy-6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) was eluted from the fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (2:98, v / v). ) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate methyl ester (5.77 g, 33%). Recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless prism crystal. Mp 146-147 ° C.
[0152]
Reference Example 68
A solution of methyl 1-hydroxy-6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate (5.46 g) in dichloromethane (200 ml) To the mixture, trifluorinated boron diethyl ether complex (4.14 g) was added dropwise at 0 ° C. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture is washed with water and dried (MgSO 4). _Four ) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylate (4 .30 g, 83%). Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 130-131 ° C.
Reference Example 69
In the same manner as in Reference Example 10, methyl 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3,4-dihydronaphthalene-2-carboxylate was reduced to give 6- (5-methyl- 2-Phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3,4-dihydro-2-naphthylmethanol was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 141-142 ° C.
[0153]
Reference Example 70
In the same manner as in Reference Example 20, 6- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3,4-dihydro-2-naphthylmethanol was oxidized to give 6- (5-methyl-2- Phenyl-4-oxazolylmethoxy) -3,4-dihydro-2-naphthaldehyde was obtained. Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Mp 114-115 ° C.
Reference Example 71
Methylhydrazine (3.49 g) was added dropwise at 0 ° C. to a solution of methyl benzimidate hydrochloride in methanol (80 ml). After stirring for 3 hours, the reaction mixture was concentrated to give 2-methyl-3-phenylamidrazone hydrochloride (12.5 g, 89%). Recrystallized from methanol-diethyl ether. Colorless prism crystal. Melting point: 197-198 ° C.
[0154]
Reference Example 72
A mixture of 2-methyl-3-phenylamidrazone hydrochloride (3.15 g), chloroacetyl chloride (1.92 g) and benzene (40 ml) was heated to reflux for 2 hours with stirring. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and dried (MgSO4). _Four ) And concentrated to give 3-chloromethyl-1-methyl-5-phenyl-1H-triazole (1.00 g, 28%). Recrystallized from diethyl ether-hexane. Colorless prism crystal. Mp 112-113 ° C.

Claims (29)

Formula (I):

[Wherein, R a good Ifuku heterocyclic residue which may be substituted may be bonded via a carbon chain, n represents 0 or 1, X a is CH or N, Y is C 1 -C -4 divalent saturated aliphatic hydrocarbon residues are shown respectively. R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted hydrocarbon residue, and one or both of R ¹ and R ² When is a hydrocarbon residue, one of the hydrocarbon residues and a part of Y may be bonded to each other to form a ring.

L and M each represent a hydrogen atom, or L and M may be bonded to each other to form one bond. 2,4-thiazolidinedione derivatives represented by the formula: General formula (I-A1):

The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 1, represented by:   The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein n is 1 and R is a heterocyclic residue bonded via a carbon chain. Carbon chain -CH = CH- or _{-CH 2} CH 2 - 2,4- thiazolidinedione derivative or its salt according to claim 3, wherein a.   The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 3, wherein the heterocyclic residue is a 5- or 6-membered ring having 1 to 3 oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms as ring constituent atoms. Heterocyclic residue is formula

[Wherein B ¹ represents a group represented by S, O or NR ⁴ (wherein R ⁴ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group), and B ² represents a nitrogen atom or C—R ⁵ (R ⁵ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic residue, and R ³ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic residue. However, when R ³ and R ⁵ are each substituted by adjacent carbon atoms, R ³ and R ⁵ may be bonded to each other to form a condensed ring. The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 3, which is an aromatic 5-membered ring residue represented by the formula: Heterocyclic residue is formula

[Wherein, R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic residue, and B represents an oxygen atom or a sulfur atom. The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 6, which is a group represented by the formula: Heterocyclic residue is formula

[Wherein, B represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents hydrogen or a hydrocarbon residue or a heterocyclic residue which may be substituted, or R ⁷ and R 8 You may form the condensed ring which ⁸ couple | bonded. The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 6, which is a group represented by the formula: The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 6, wherein B ¹ is NR ⁴ (wherein R ⁴ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group), and B ² is a nitrogen atom. . Y is _{-CH 2} CH 2 - 2,4- thiazolidinedione derivative or its salt according to claim 1, wherein a.   The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein L and M are each a hydrogen atom. The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein each of R ¹ and R ² is a hydrogen atom. n a is 1, R represents, respectively Re their heterocyclic residue bonded via a carbon chain of 1 or 2 carbon atoms, L and M are each hydrogen atom, R ¹ and R ² are each a hydrogen atom The 2,4-thiazolidinedione derivative according to claim 2 or a salt thereof. Y is _{-CH 2} CH 2 - 2,4- thiazolidinedione derivative or its salt according to claim 13, wherein a. n a is 1, R represents, respectively Re their heterocyclic residue bonded via a carbon chain of 1 or 2 carbon atoms, L and M are each a hydrogen atom, R ¹ is a halogen atom, R ² The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim 2, wherein is a hydrogen atom. n a is 1, R represents, respectively Re their heterocyclic residue bonded via a carbon chain of 1 or 2 carbon atoms, L and M are each hydrogen atom, R ¹ may be substituted The 2,4-thiazolidinedione derivative or a salt thereof according to claim ² , wherein R ² is a hydroxyl group in a hydroxyl group. n is O, R represents, respectively Re their heterocyclic residue bonded via ethylene, or vinylene, L and M are each hydrogen atom, according to claim 2, wherein R ^1, R ² are each a hydrogen atom 2,4-thiazolidinedione derivatives or salts thereof.   2. 4,4-thiazolidinedione according to claim 1, which is 5- [3- [3-methoxy-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione. Thiazolidinedione derivative or a salt thereof.   The 2,4-thiazolidinedione according to claim 1, which is 5- [3- [3-fluoro-4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione. Thiazolidinedione derivative or a salt thereof.   The 2,4-thiazolidinedione derivative according to claim 1, which is 5- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] butyl] -2,4-thiazolidinedione or Its salt.   The 2,4-thiazolidinedione derivative according to claim 1, which is 5- [3- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione or Its salt.   The 2,4-thiazolidinedione derivative according to claim 1, which is 5- [3- [4- (5-methyl-2-naphthyl-4-oxazolylmethoxy) phenyl] propyl] -2,4-thiazolidinedione or Its salt. Formula (I):

[Wherein, R represents an optionally substituted heterocyclic residue which may be bonded via a carbon chain, n represents 0 or 1, X represents CH or N, and Y represents 1 to 4 carbon atoms. shown divalent saturated aliphatic hydrocarbon residues, respectively. R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted hydrocarbon residue, and one or both of R ¹ and R ² When is a hydrocarbon residue, one of the hydrocarbon residues and a part of Y may be bonded to each other to form a ring.

L and M each represent a hydrogen atom, or L and M may be bonded to each other to form one bond. 2,4-thiazolidinedione derivative represented by the above or a pharmacologically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition according to claim 23 , which is an insulin sensitivity enhancer. The pharmaceutical composition according to claim 23 , which is a therapeutic agent for diabetes. The pharmaceutical composition according to claim 23 , which is a therapeutic agent for hyperlipidemia. Formula (III):

[Wherein, R a good Ifuku heterocyclic residue which may be substituted may be bonded via a carbon chain, n represents 0 or 1, X a is CH or N, Y is C 1 -C -4 divalent saturated aliphatic hydrocarbon residues are shown respectively. R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted hydrocarbon residue, and either one or both of R ¹ and R ² are hydrocarbons When it is a residue, one of the hydrocarbon residues and a part of Y may be bonded to each other to form a ring.

General formula (I-B2) characterized by hydrolyzing an iminothiazolidinone compound represented by the formula:

[Wherein each symbol is as defined above. ] The manufacturing method of the 2, 4- thiazolidinedione derivative represented by this. General formula (I-B1):

[Wherein, R a good Ifuku heterocyclic residue which may be substituted may be bonded via a carbon chain, n represents 0 or 1, X a is CH or N, Y is C 1 -C -4 divalent saturated aliphatic hydrocarbon residues are shown respectively. R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted hydrocarbon residue, and one or both of R ¹ and R ² are hydrocarbons When it is a residue, one of the hydrocarbon residues and a part of Y may be bonded to each other to form a ring.

A compound represented by the general formula (I-B2a):

Wherein, R 'is a good Ifuku heterocyclic residue which may be substituted may be bonded via a carbon chain, saturated, Y ¹ is a divalent saturated aliphatic having 1-4 carbon atoms carbide A hydrogen residue, and when one or both of R ¹ and R ² is a hydrocarbon residue, one of the hydrocarbon residues and a part of Y ¹ are bonded to each other to form a ring. It may be.

Other symbols are as defined above. ] The manufacturing method of the 2, 4- thiazolidinedione derivative represented by this. Formula (V):

[ Wherein Y represents a divalent saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 4 carbon atoms , respectively. R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted hydrocarbon residue, and one or both of R ¹ and R ² When is a hydrocarbon residue, one of the hydrocarbon residues and a part of Y may be bonded to each other to form a ring. L and M each represent a hydrogen atom, or L and M may be bonded to each other to form one bond.

And a compound represented by the general formula (VI):
R _"-CH 2 -Q (VI)
[Wherein R ″ represents a heterocyclic residue, and Q represents a leaving group]. The compound represented by the general formula (I-D1) is reacted with:

[Wherein each symbol is as defined above. ] The manufacturing method of the 2, 4- thiazolidinedione derivative represented by this.