JP3722855B2 - 2,4-oxazolidinedione derivative and pharmaceutical comprising the same - Google Patents

Description

〔式中、Ｘ₁はＯまたはＣ＝Ｏである。〕で表わされる血糖低下作用を有する化合物が開示されている。 ＷＯ９２／０２５２０には、式
【化４】

〔式中、Ａ2 は置換ベンゼンである。〕で表わされる血糖低下作用を有する化合物が開示されている。また、特許公報 昭６２−３０９９３には、式
【化５】

〔式中、Ｒ₄ は置換基を有する脂環式炭化水素である。〕で表される 血糖低下作用を有する 2,4-オキサゾリジンジオン誘導体が開示されている。
【０００３】
本発明者らは、2,4-オキサゾリジンジオン誘導体のオキサゾリジンジオン環とベンゼン環の間の炭素数およびベンゼン環の４位の置換基について種々検討を加えた結果、優れた血糖及び血中脂質低下作用を有する新規誘導体を見いだした。
すなわち、本発明は
(1) 一般式
【化６】

で表される 2,4-オキサゾリジンジオン誘導体またはその塩、および
(2) 一般式 (I)で表される 2,4-オキサゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有してなるインスリン感受性増強剤、に関する。
【０００４】
【化７】

合しているものであり、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の両立体異性体を含む。
前記一般式 (I)で表わされる化合物の中でも、 n が 1 から 5 の整数であるものが好ましく、また m が 1 または 2 である化合物が好ましい。 m が 2 でかつ n が 1 または 2 である化合物および m が 1 でかつ n が 2 である化合物が特に好ましい。また X は -CH₂-、-CH(OH)、 -C(=NOH)- および -CH=CH- が好ましく、このときは n が 0 で m が 1 または 2 のものも好ましい。X は -CH₂- または -CH=CH- であるものが特に好ましい。X が -CH ₂ - の場合、 m が 1 でかつ n が 2 のものが特に好ましく、また X が -CH=CH- の場合、 m が 1 でかつ n が 0 から 2 のものが特に好ましい。
【０００５】
前記一般式 (I) 中、R で表される置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基、芳香複素環−脂肪族炭化水素残基が挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては、炭素数 8以下のものたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.-ペンチル、、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数 3 〜 7 のもの、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基および 1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、1-シクロヘプテニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2,4-シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残基が、該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンテニルメチル、3-シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキセニルメチル、3-シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが、該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベンジル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、1-フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α-ナフチルメチル、α-ナフチルエチル、β-ナフチルメチル、β-ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルが、該芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフチル（α-ナフチル，β-ナフチル）などが挙げられる。該芳香複素環−脂肪族炭化水素残基としては、以下に例示する複素環基と脂肪族炭化水素残基とが結合したものが挙げられる。
【０００６】
前記一般式 (I) 中、R で表される置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、たとえば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよい。複素環基の具体例としては、例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル、テトラゾ−ル-5-イル、ベンズイミダゾ−ル-2-イル、インド−ル-3-イル、ベンズピラゾ−ル-3-イル、1H-ピロロ〔2,3-b〕ピラジン-2-イル、1H-ピロロ〔2,3-b〕ピリジン-6-イル、1H-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ〔4,5-c〕ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ〔4,5-b〕ピラジン-2-イル等が挙げられる。
【０００７】
前記一般式 (I) 中、R で表される炭化水素残基および複素環基は、その環上の任意の位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。かかる脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基、アルキニル基などが挙げられる。アルキル基の好適な例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニルなどが挙げられる。
【０００８】
該脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニル基の好適な例としては、例えば2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、例えば2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イルなどが挙げられる。該アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましい。該芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2-b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-b〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。
【０００９】
該非芳香族複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられる。該ハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換されていてもよいヒドロキシル基としては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特に水酸基の保護基として用いられるものを有した、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシがあげられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなど）が好ましい。アルケニルオキシとしては、アリル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ、2-シクロペンテニルメトキシ、2-シクロヘキセニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェニル-C_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）があげられる。アシルオキシとしては、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキシ、iso-ブチリルオキシなど）が好ましい。アリールオキシとしてはフェノキシ、4-クロロフェノキシなどがあげられる。該置換されていてもよいチオール基としては、チオール基およびこのチオール基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用いられるものを有した、例えばアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。アルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。アラルキルチオとしては、例えばフェニル-C_1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられる。アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、n-ブチリルチオ、iso-ブチリルチオなど）が好ましい。
【００１０】
該置換されていてもよいアミノ基としては、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニル、芳香族基または炭素数２〜１０のアシル基が１または２個アミノ基（-NH₂基）に置換したもの（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ等）があげられる。該置換されていてもよいアシルとしては、ホルミルまたは炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは芳香族基とカルボニル基の結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、2-シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）があげられる。該エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、たとえばアルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなどの炭素数２〜５のもの），アラルキルオキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど），アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル，ｐ−トリールオキシカルボニルなど）などがあげられる。
【００１１】
前記一般式 (I) 中、R で表される炭化水素残基および複素環基上の置換基はそれらが脂環式炭化水素残基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基であるときは、さらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アラルキル基、アミノ基、N-モノ置換アミノ基、N,N-ジ置換アミノ基、アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、N-モノ置換カルバモイル基、N,N-ジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、N-モノ置換スルファモイル基、N,N-ジ置換スルファモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲンなどが挙げられる。かかる置換基としては、例えば、R で表される炭化水素残基および複素環基の環上の置換基として示したものが挙げられる。
【００１２】
本発明の化合物 (I) の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１３】
本発明の化合物 (I) またはその薬理学的に許容しうる塩はインスリン感受性増強作用すなわち血糖および血中脂質低下作用を有し、毒性が低く、そのままもしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対してインスリン感受性増強剤（糖尿病治療剤または高脂血症治療剤）として用いることができる。
本発明の化合物 (I) またはその薬理学的に許容しうる塩は低毒性で、例えば、実施例 2 の化合物を１日当たり 11.8mg/kg の割合でまた、実施例５の化合物１日当たり７.５ｍｇ／ｋｇの割合で４日間マウスに経口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロールに対し何等変化は認められなかった。また、実施例１３の化合物をマウスに 500mg/kg 経口投与した場合マウスの死亡例は全くなかった。
投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場合１日 0.05〜10 mg/kg であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明の目的化合物 (I) またはその薬理学的に許容しうる塩は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
【００１４】
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００１５】
以下に本発明の目的化合物 (I) の製造法を詳述する。
Ａ法
【化８】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
化合物 (I-1) は、化合物 (II-1) と 2,4-オキサゾリジンジオン(III)の縮合により製造される。化合物 (II-1) と 2,4-オキサゾリジンジオン(III)の縮合は、塩基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基としては、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムやピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の２級アミン類が用いられる。2,4-オキサゾリジンジオン(III)の使用量は、化合物 (II-1) に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル等量である。塩基の使用量は、化合物 (II-1) に対して０．０１〜５モル当量、好ましくは０．０５〜２モル等量である。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃で０．５〜３０時間かけて行われる。
本法で製造される化合物 (I-1) は、オキサゾリジンジオン環の５位の二重結合の立体構造に関し、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の両異性体を含む。
【００１６】
Ｂ法
【化９】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
化合物 (I-2) は、化合物 (I-1) を還元反応に付すことにより製造する。。本還元反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸またはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。
【００１７】
Ｃ法
【化１０】

〔式中、q は、１または２を、他の記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、まずアルデヒド誘導体 (II-2) と化合物 (III) の反応により、化合物 (IV) を製造し、ついで化合物 (IV) を還元反応に付すことにより、2,4-オキサゾリジンジオン誘導体 (I-3) を製造する。化合物 (II-2) と化合物 (III) の反応はＡ法と同様にして行われる。化合物 (IV) の還元反応は、Ｂ法と同様にして行われる。
本法での中間体(IV)はオキサゾリジンジオン環の５位の二重結合の立体構造に関し、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の両異性体を含む。これら異性体は、それぞれ単離または単離することなく混合物を使用して化合物 (I-3) を製造することができる。
Ｄ法
【化１１】

〔式中、Ａは、水素原子または低級アルキル基を、他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ａで表される低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル等炭素数１から４のものが挙げられる。
【００１８】
本法では、ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 (V) を溶媒中シアン酸アルカリ金属、例えばシアン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムと反応させて化合物 (I-2) をアルカリ金属塩として得、これを酸で処理することにより化合物 (I-2) を製造する。ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体 (V) とシアン酸アルカリ金属の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。シアン酸アルカリ金属の使用量は、化合物 (V) に対し、１〜１０モル等量、好ましくは１〜５モル等量である。反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。このようにして得た化合物 (I-2) のアルカリ金属塩は、常法により酸で処理して化合物 (I-2) を製造する。本酸処理は、適宜の溶媒あるいは溶媒なしで行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール、ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸を過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸も用いることができる。
【００１９】
Ｅ法
【化１２】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、化合物 (I-4) を還元反応に付し、アルコール誘導体 (I-5) を製造する。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この反応は化合物 (I-4) を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物およびジボランなどが挙げられ、化合物 (I-4) により適宜選択される。本反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノールなどのアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００２０】
Ｆ法
【化１３】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、化合物 (I-5) を脱水反応に付し、化合物 (I-6) を製造する。本脱水反応は、化合物 (I-5) を溶媒中、酸で処理する自体公知の方法で有利に行うことができる。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノールなどのアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、水あるいはこれらの混合溶媒などが酸の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
本法で製造される化合物 (I-6) は新しく生成する二重結合の立体構造に関し、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の両異性体を含む。
【００２１】
Ｇ法
【化１４】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、化合物 (I-4) とヒドロキシルアミンとの反応によりオキシイミノ誘導体 (I-7) を製造する。本反応は、化合物 (I-4) とヒドロキシルアミンの酸塩（塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩等）を塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）と共に、溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物 (I-4) に対して、１〜２モル当量が好ましく、反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約３０分〜２４時間程度である。
本法で製造される化合物 (I-7) は新しく生成するヒドロキシイミノ基の立体構造に関し、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の両異性体を含む。
【００２２】
Ｈ法
【化１５】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、Ｆ法で製造した化合物 (I-6) を還元反応に付すことにより、化合物 (I-8) を製造する。本還元反応は、Ｂ法と同様にして行われる。
Ｉ法
【化１６】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、Ｅ法で製造した化合物 (I-5) を自体公知のヒドロシラン化合物による還元反応に付すことにより、化合物 (I-9) を製造する。本還元反応は、例えば、化合物 (I-5) をトリフルオロ酢酸中、トリエチルシラン〔(C₂H₅)₃SiH〕またはジエチルシラン〔(C₂H₅)₂SiH₂〕と反応させることにより有利に行われる。
Ａ法〜Ｉ法に従って得られる 2,4-オキサゾリジンジオン誘導体は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｃ法の原料化合物 (II-2) は、例えばＪ法に従い製造される。
【００２３】
Ｊ法
【化１７】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、アルデヒド誘導体 (VI) を(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒドまたはγ−(トリフェニルホスホラニリデン)クロトンアルデヒド (VII) と反応させて不飽和アルデヒド誘導体 (II-2) を製造する。(VI) と (VII) の反応は、常法に従い適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。化合物 (VII) の使用量は、化合物 (VI) に対し１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応は通常−５０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。
Ａ法の原料化合物 (II-1) は、例えばＫ法またはＬ法に従い製造される。
【００２４】
Ｋ法
【化１８】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、Ｊ法で製造した化合物 (II-2) を還元反応に付すことにより、化合物 (II-３) を製造する。本還元反応は、Ｂ法と同様にして行われる。
Ｌ法
【化１９】

〔式中、ｔは１から４の整数を、Ｂは低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは低級アシルオキシを表し、他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ｂで表される低級アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなど炭素数１〜４のものが、低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど炭素数１〜４のものが、低級アシルオキシとしては、例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシなど炭素数１〜４のものが挙げられる。２つのＢが互いに結合してエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成していてもよい。すなわち、式 (VIII)、(IX)、(X) 中の -CH(B)₂ は、保護されたアルデヒド基を表す。
【００２５】
本法では、まずアルデヒド誘導体 (VI) をトリフェニルホスホニウム塩 (VIII) と反応させて化合物 (IX) を製造する。(IX) を還元して (X) とした後、(X) の酸処理によりアルデヒド誘導体 (II-４) を製造する。(VI) と (VIII) の反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール，エタノール，プロパノールなどのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジクロロメタン，１,２−ジクロロエタン，１,１,２,２−テトラクロロエタン等およびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩基としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン，トリエチルアミン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム，水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシド，ナトリウムメトキシド，カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、これらの塩基の使用量は、化合物 (VIII) に対して１〜５モル程度が好ましい。化合物 (VIII) の使用量は、化合物 (VI) に対し１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、０.５〜３０時間である。化合物 (IX) の化合物 (X) への還元反応は、Ｂ法と同様にして行われる。化合物 (X) の化合物 (II-４) への変換は、化合物 (X) を含水溶媒中、酸で処理する自体公知の方法で有利に行うことが できる。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸を過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン酸、酒石酸 p-トルエンスルホン酸等の有機酸も用いることができる。該溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノールなどのアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、アセトニトリル、アセトンあるいはこれらの混合溶媒などが適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１０分〜２４時間程度である。
Ｊ法〜Ｌ法に従って得られるアルデヒド誘導体は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｄ法の原料化合物 (V) は、例えばＭ法に従い製造される。
【００２６】
Ｍ法
【化２０】

〔式中、Ｚは、アセチル基または水素原子を、Ａ’は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ａ’で表される低級アルキル基としては、Ａで表される低級アルキル基として例示したものと同様のものが挙げられる。
本法では、Ｊ法〜Ｋ法で製造したアルデヒド誘導体より、化合物 (V-1) および (V-2) を製造する。アルデヒド誘導体 (II-5) へのシアノ基の付加反応は、自体公知の方法に従って行われる。例えば、含水溶媒中、化合物 (II-5) に酸の存在下、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムを反応させることによりＺが水素である化合物 (XI) が、また、無水酢酸の存在下にシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムを反応させることによりＺがアセチル基である化合物 (XI) が製造される。化合物 (V-1) を酸加水分解に付すことによりヒドロキシ酸 (V-1) を、さらに化合物 (V-1) をエステル化することにより化合物 (V-2) を製造する。
Ｊ法およびＬ法の原料化合物であるベンズアルデヒド誘導体 (VI) は、例えばジャ−ナル オブ メディシナル ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、３５巻、１８５３頁（１９９２年）、公開特許公報 平１−２７２５７３号、公開特許公報 平１−２７２５７４号等に記載の方法に従って合成できる。
【００２７】
Ｃ法の原料化合物 (II-2) を含む一般式 (II-6) で表されるアルデヒド誘導体は、例えばＮ法に従っても製造することができる。
Ｎ法
【化２１】

〔式 (XII), (XIV), (XV) および(II-6) 中、X' は -CH₂- または -C(=O)- を、式 (XIII) および (XIV) 中、A'' は低級アルキル基を、式 (XIII), (XIV), (XV) および(II-6) 中 p は０または１を表し、他の記号は前記と同意義を有する。〕
A'' で表される低級アルキル基としては、A' として例示したものと同様のものが挙げられる。
本法では、まずアルデヒド誘導体 (XII) をホスホノ酢酸誘導体またはγ−ホスホノクロトン酸誘導体 (XIII) と反応させて不飽和エステル誘導体 (XIV) を製造する。(XII) と (XIII) の反応は、Ｌ法における化合物 (VI) と化合物 (VIII) の反応と同様にして行われる。
ついで化合物 (XIV) を還元反応に付し、アルコール誘導体 (XV) を製造する。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この反応は化合物 (XIV) を還元剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物およびジボランなどが挙げられるが、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノールなどのアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
【００２８】
ついで化合物 (XV) を酸化反応に付し、アルデヒド誘導体 (II-6) を製造する。本酸化反応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシドによる酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合物 (XV) を酸化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸が用いられるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。
このようにして得られるアルデヒド誘導体 (II-6) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２９】
Ｎ法の原料化合物 (XII) のうち、Ｘ’が -CH₂- でかつ m が 1 である化合物は、例えば、Ｏ法またはＰ法により製造される。
Ｏ法
【化２２】

〔式 (XVI) 中、Ｗはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同意義を有する。〕
Ｗで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
本法では、まずホスホニウム塩 (XVI) とアルデヒド誘導体 (XVII) を縮合反応に付し、(XVIII) を製造する。本縮合反応は、Ｌ法における化合物 (VI) と (VIII) の反応と同様にして行われる。(XVIII) は、新しく生成した二重結合に関し（Ｅ）体および（Ｚ）体の異性体の混合物として得られるが、これら（Ｅ）体および（Ｚ）体は単離後それぞれを、または単離することなく混合物をＢ法と同様にして還元反応に付し、(XIX) を製造する。ついで化合物 (XIX)は、Ｎ法の化合物 (XIV) から化合物 (XV) への還元反応と同様にして アルコール誘導体 (XX) を製造する。アルコール誘導体 (XX) は、Ｎ法の化合物 (XV) から化合物 (II-6) への酸化反応と同様にしてアルデヒド誘導体 (XXI) を製造する。
このようにして得られるアルデヒド誘導体 (XXI) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３０】
Ｐ法
【化２３】

〔式 (XXII) および (XXIII)中、Ｑはハロゲン原子を表し、他の各記号は前記と同意義を有する。〕
Ｑで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
本法では、まずホスホニウム塩 (XVI) とアルデヒド誘導体 (XXII) を縮合反応に付し、(XXIII) を製造する。本縮合反応は、Ｌ法における化合物 (VI) と (VIII) の反応と同様にして行われる。(XXIII) は、新しく生成した二重結合に関し（Ｅ）体および（Ｚ）体の異性体の混合物として得られるが、これら（Ｅ）体および（Ｚ）体は単離後それぞれを、または単離することなく混合物を、ブチルリチウム、sec.-ブチルリチウム、tert.-ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム等で処理してリチオ化合物とした後、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) と反応させて化合物 (XXIV) を製造する。化合物 (XXIII) から化合物 (XXIV) への反応は、好ましくはジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ−テル類を溶媒として−１００℃〜５０℃で、約１〜２４時間かけて行われる。N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) の使用量は、化合物 (XXIII) に対して１〜５モル当量である。化合物 (XXIV) は、Ｂ法と同様にして還元反応に付し、(XXI) を製造する。
このようにして得られるアルデヒド誘導体 (XXI) および (XXIV) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｐ法の中間体 (XXIV) は、Ｑ法によっても製造することができる。
【００３１】
Ｑ法
【化２４】

〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では、まず化合物 (XVIII) をＮ法における化合物 (XIV) の還元反応と同様にして化合物 (XXV) を製造し、ついで、化合物 (XXV) をＮ法における化合物 (XV) の酸化反応と同様にして化合物 (XXIV) を製造する。
このようにして得られるアルデヒド誘導体 (XXIV) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物 (I) は、以下のＲ法〜Ｗ法によっても製造することができる。
【００３２】
Ｒ法
【化２５】

〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕
本法ではＮ法により製造されるアルデヒド誘導体 (II-6) から、Ｃ法に従い化合物 (I-10) を製造する。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体 (I-10) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３３】
Ｓ法
【化２６】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法ではＯ法またはＰ法により製造されるアルデヒド誘導体 (XXI)、Ｐ法またはＱ法により製造されるアルデヒド誘導体 (XXIV) から、Ｊ法に続いてＫ法と同様に処理してアルデヒド誘導体 (II-7) を製造し、(II-7) からＡ法に従い化合物 (I-11) を、さらに(I-11) からＢ法に従い化合物 (I-12) を製造する。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体 (I-11) および (I-12) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３４】
Ｔ法
【化２７】

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕
本法ではＯ法またはＰ法により製造されるアルデヒド誘導体 (XXI)、Ｐ法またはＱ法により製造されるアルデヒド誘導体 (XXIV) から、Ｊ法に続いてＣ法と同様に処理して化合物 (I-12) を製造する。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体 (I-12) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３５】
Ｕ法
【化２８】

〔式中各記号は前記と同意義を有する。〕
本法ではＯ法またはＰ法により製造されるアルデヒド誘導体 (XXI)、Ｐ法またはＱ法により製造されるアルデヒド誘導体 (XXIV) から、Ｌ法に続いてＡ法と同様に処理して化合物 (I-13) を、さらに(I-13) からＢ法に従い化合物 (I-14) を製造する。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体 (I-13) および (I-14) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００３６】
Ｖ法
【化２９】

〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕
本法ではＯ法またはＰ法により製造されるアルデヒド誘導体 (XXI) から、Ｊ法に続いてＫ法と同様に処理、またはＬ法に従いアルデヒド誘導体 (II-8) を製造し、さらに(II-8) からＭ法に続くＤ法に従い化合物 (I-14) を製造する。
このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体 (I-14) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｏ法およびＰ法の原料化合物 (XVI) は、Ｗ法に従って製造することができる。
【００３７】
Ｗ法
【化３０】

〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕
本法では一般式 (XXVI) で表される化合物と反応対応量のトリフェニルホスフィンを反応させ、一般式 (XVI) で表されるホスホニウム塩誘導体を製造する。本反応は、溶媒中で行われ、該溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は１０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃で、０．５〜５０時間で行われる。
【００３８】
【発明の効果】
本発明にかかる化合物 (I) はインスリン感受性増強作用により血糖および血中脂質低下作用を有する。
【００３９】
実験例
マウスにおける血糖および脂質低下作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２，日本クレア）に０．００５％混合し、KKA^y-マウス(９〜１４週令）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリグリセライドを酵素法により、それぞれイアトロケム-GLU(A) およびイアトロ-MA701 TG キット（ヤトロン社）を用いて定量した。それぞれの値は、薬物非投与群に対する低下率（％）で表し、〔表１〕に示した。
【表１】

このように本発明に係るオキサゾリジンジオン誘導体 (I) はインスリン非依存性糖尿病モデルマウスにおいて優れた血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤など医薬品として有用である。
【００４０】
【実施例】
実施例１
５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（１．０２ｇ）、パラジウム−炭素（５％，０．５ｇ）およびテトラヒドロフラン(THF)（１５０ｍｌ）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．５８ｇ，５６％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １８４〜１８５℃。
【００４１】
実施例２
５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン(THF)（１０ｍｌ）−エタノール（１０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ）を加え、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、２ＮＨＣｌで中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後、減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−クロロホルム（１：１）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．１６ｇ，６４％）を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １５０〜１５１℃。
【００４２】
実施例３
５−〔３−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．１７ｇ）、９ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン(THF)（１０ｍｌ）の混合物を２時間還流下に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後、減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：２）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−プロペニル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．０４５ｇ，２８％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点１３６〜１３７℃。
【００４３】
実施例４
５−〔３−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．１４ｇ）、トリエチルシラン〔(C₂H₅)₃SiH〕（０．０７５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を３時間室温でかきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後、減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．１１ｇ，８２％）を得た。エーテル−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １１９〜１２０℃。
【００４４】
実施例５
５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２８ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１１ｇ）および８０％メタノール（２０ｍｌ）の混合物を２時間還流下にかきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出結晶をろ取し５−〔３−〔４−〔１−ヒドロキシイミノ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２６ｇ，９０％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８５〜１８６℃。
【００４５】
実施例６
２−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕酪酸 エチルエステル（１．４３ｇ）、粉末シアン酸カリウム（０．８３ｇ）およびブタノール（３０ｍｌ）の混合物を２日間還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を２Ｎ塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：２）で溶出する部分より５−〔２−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．５６ｇ，３９％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １７３〜１７４℃。
【００４６】
実施例７
５−〔２−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを実施例２と同様に処理して５−〔２−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕プロピル〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １４５〜１４６℃。
実施例８
５−〔２−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．３２ｇ）、p-トルエンスルホン酸１水和物(p-TsOH・H₂O)（０．１４５ｇ）およびトルエン（４０ｍｌ）の混合物を２時間還流下にかきまぜた。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥(MgSO₄)後、減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：２）で溶出する部分より５−〔２−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−プロペニル〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２３５ｇ，７７％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １７５〜１７６℃。
【００４７】
実施例９
５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕ベンジリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０.７５ｇ）、パラジウム−炭素（５％，０.７５ｇ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０ｍｌ）の混合物を、３気圧、室温で接触還元に付した。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕ベンジル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．４ｇ，５３％）を得た。ジクロロメタン−メタノール−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １５４〜１５５℃。
実施例１０
５−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕ベンジル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０.２１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ）（０.１ｇ）およびトルエン（４０ｍｌ）の混合物を２時間還流下にかきまぜた。反応混合物は、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１００：２）で溶出する部分より５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−プロペニル〕ベンジル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．１４ｇ，７０％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １６８〜１６９℃。
【００４８】
実施例１１
（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナムアルデヒド（２．００ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（１．１１ｇ）、ピペリジン（０．２３ｇ）、エタノール（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物にクロロホルムを加え、２ＮＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（１：９，ｖ／ｖ）で溶出する部分から得られる結晶をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，０．５ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（２：９８，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−〔３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２９ｇ，１２％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６８−１６９℃。
【００４９】
実施例１２
参考例２８で得た５−〔４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕（０．５５ｇ）およびジオキサン（５０ｍｌ）の混合物に、パラジウム−炭素（５％，２．０ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し、５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．４８ｇ，８６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１１−１１２℃。
実施例１３
実施例１２と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１２−１１３℃。
【００５０】
実施例１４
参考例５１で得た５−〔（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕（０．８４ｇ）、パラジウム−炭素（５％，０．３ｇ）およびジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を１気圧、室温で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−〔５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．７９ｇ，９３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１６−１１７℃。
実施例１５
参考例５２で得た５−〔４−〔（Ｅ）−２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕（０．２５ｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合物に、パラジウム−炭素（５％，０．１ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−〔３−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２２５ｇ，８９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １２３−１２４℃。
【００５１】
実施例１６
参考例５０で得た２−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ヘキサン酸エチル（０．５５ｇ）、シアン酸カリウム（０．５４２ｇ）およびブタノール（３０ｍｌ）の混合物を還流下に５０時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に０．５ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−〔４−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２２ｇ，４０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点１４０−１４１℃。
【００５２】

（１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、一錠当たり（１）１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【００５３】

（１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、一錠当たり（１）３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を製造する。
【００５４】
参考例１
４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕ベンズアルデヒド（６．０ｇ）、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド〔(C₆H₅)₃P=CHCHO〕（６．２９ｇ）およびベンゼン（１００ｍｌ）の混合物を２４時間還流下にかきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出する部分より４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕シンナムアルデヒド（４．０８ｇ，６３％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１９〜１２０℃。
【００５５】
参考例２
４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕シンナムアルデヒド（３．６０ｇ）、2,4-オキサゾリジンジオン（１．５８ｇ）、ピペリジン（０．２７ｇ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を還流下に６時間加熱した。反応混合物は、冷却後析出する５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンの結晶をろ取し、エーテル−メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて減圧下に濃縮、残留物にクロロホルムを加えた。クロロホルム層は、炭酸水素ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、水の順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）で溶出する部分より、５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンの結晶を得た。結晶を合わせジクロロメタン−メタノールから再結晶し、淡黄色針状晶（１．１２ｇ，２５％）を得た。融点 ２２４〜２２５℃。
【００５６】
参考例３
〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル〕トリフェニルホスホニウム ブロミド（９．６１ｇ）および N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)（６０ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（油性，６０％，０．９ｇ）を加え、室温で２０分かきまぜた。ついで４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕ベンズアルデヒド（６．５０ｇ）を加え、室温で４時間にかきまぜた。反応混合物を氷-水に注ぎ、２ＮＨＣｌで中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロホルム（１：１００）で溶出する部分より４−〔３−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ビニル〕フェニル〕−３−オキソプロピル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾ−ルを油状物として得た。この油状物をテトラヒドロフラン(THF)（１５０ｍｌ）に溶かし、パラジウム−炭素（５％，３．０ｇ）を加え、１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出する部分より４−〔３−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フェニル〕−３−オキソプロピル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾ−ル（２．４ｇ，３０％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 ８９〜９０℃。
【００５７】
参考例４
４−〔３−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕フェニル〕−３−オキソプロピル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾ−ル（２．１７ｇ）および５０％酢酸−水（６０ｍｌ）混合物を７５〜８０℃で４時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。エーテル−ヘキサン（１：１）で溶出する部分より３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピオンアルデヒド（１．５ｇ，７８％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 ９２〜９３℃。
参考例５
３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピオンアルデヒド（１．４７ｇ）、シアン化ナトリウム（０．２５ｇ）、無水酢酸（０．５２ｇ）、ベンジルトリブチルアンモニウム クロリド〔(C₄H₉)₃(C₆H₅CH₂)N⁺Cl^-〕（０．６６ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）混合物を室温で１８時間かきまぜた。有機層を分取し、水洗、乾燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エーテル−ヘキサン（１：２）で溶出する部分より２−アセトキシ−４−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕ブチロニトリル（１．７５ｇ，定量的）を油状物として得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.13(3H,s), 2.15-2.3(2H,m), 2.38(3H,s), 2.8-3.0(4H,m), 3.39(2H,t,J=7Hz), 5.29(1H,t,J=6.5Hz), 7.28(2H,d,J=8Hz), 7.35-7.5(3H,m), 7.9-8.05(4H,m)。
【００５８】
参考例６
２−アセトキシ−４−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕ブチロニトリル（１．７２ｇ）、６ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）混合物を還流下に３時間加熱した。反応混合物は、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃縮し、２−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕酪酸の固体を得た。この固体をエタノール性塩酸（１０％，ｗ／ｗ，２０ｍｌ）に溶かし、７５〜８０℃で２時間かきまぜた。反応混合物は、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出する部分より２−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕酪酸 エチルエステル（１．５４ｇ，８８％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 ８７〜８８℃。
【００５９】
参考例７
４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール（１０．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１１．１ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。冷却後析出した〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリルメチル〕トリフェニルホスホニウム クロリドの結晶（１９．３ｇ，８８％）をろ取し、アセトニトリル、ジエチルエーテルで洗浄した。融点 ２８５−２８６℃。
元素分析 Ｃ₃₃Ｈ₂₇ＮＯＰＣｌとして
計算値：Ｃ，７６．２２； Ｈ，５．２３； Ｎ，２．６９
分析値：Ｃ，７６．１４； Ｈ，５．５０； Ｎ，２．６３
参考例８
参考例７と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールとトリフェニルホスフィンとの反応により、（５−メチル−２−フェニルー４−オキサゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリドを得た。融点２７７−２７８℃。
元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₂₅ＮＯＰＣｌとして
計算値：Ｃ，７４．１２； Ｈ，５．３６； Ｎ，２．９８
分析値：Ｃ，７３．７９； Ｈ，５．３２； Ｎ，２．９７
【００６０】
参考例９
参考例７と同様にして、２−クロロメチル−５−メチル−４−フェニルチアゾールとトリフェニルホスフィンとの反応により、（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリドを得た。融点 ２５６−２５７℃。
元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₂₅ＮＰＳＣｌとして
計算値：Ｃ，７１．６７； Ｈ，５．１８； Ｎ，２．８８
分析値：Ｃ，７１．５３； Ｈ，５．１５； Ｎ，２．９１
参考例１０
〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリルメチル〕トリフェニルホスホニウム クロリド（１８．４ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に懸濁し、０℃で６０％水素化ナトリウム（油性，１．４２ｇ）を徐々に加えた。室温で１時間かきまぜた後、４−ホルミル安息香酸メチル（５．８０ｇ）を加え、さらに３時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−クロロホルム（５：９５，ｖ／ｖ）で溶出する部分から（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕安息香酸メチル（１０．３ｇ，７９％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 ２１６−２１７℃。
【００６１】
参考例１１
参考例１０と同様にして、（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリドと４−ホルミル安息香酸メチルの反応により、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ビニル〕安息香酸メチルを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色板状晶。融点 １５６−１５７℃。
参考例１２
（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕安息香酸メチル（９．３０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に懸濁し、０℃で水素化リチウムアルミニウム（９５５ｍｇ）を徐々に加えた。室温で１時間かきまぜた後、水（５ｍｌ）を加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮して得られた結晶をジクロロメタン−メタノールから再結晶し（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンジルアルコール（８．００ｇ，９３％）を得た。無色プリズム晶。融点１７３−１７４℃。
参考例１３
（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）ビニル〕安息香酸メチル（９．５ｇ）、パラジウム−炭素（５％，１．０ｇ）およびジオキサン（７０ｍｌ）−メタノール（６０ｍｌ）の混合物を１気圧、室温で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕安息香酸メチル（９．０ｇ，９４％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点 ５２−５３℃。
【００６２】
参考例１４
参考例１２と同様にして、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕安息香酸メチルを水素化リチウムアルミニウムによる還元反応に付し、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕ベンジルアルコールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６２−６３℃。
参考例１５
（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンジルアルコール（７．８０ｇ）、活性二酸化マンガン（１５．６ｇ）およびクロロホルム（３００ｍｌ）の混合物を室温で１日かきまぜた。二酸化マンガンをろ別後、ろ液を減圧下に濃縮して得られた結晶をジクロロメタン−メタノールから再結晶し（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンズアルデヒド（６．５６ｇ，８５％）を得た。淡黄色針状晶。融点１６２−１６３℃。
参考例１６
参考例１５と同様にして、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕ベンジルアルコールを二酸化マンガンによる酸化反応に付し、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕ベンズアルデヒドを得た。ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６６−６７℃。
【００６３】
参考例１７
（５−メチル−２−フェニルー４−オキサゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリド（２５．４ｇ）をナトリウム エトキシドのエタノール溶液〔ナトリウム（１．４ｇ）とエタノール（３００ｍｌ）より調製〕に氷冷下に加えた。この混合物を室温で５分間かきまぜた後４−ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ）を加えた。室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル クロマトグラフィーに付した。エ−テル−ヘキサン（１：２０，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、（Ｅ）−４−〔２−（４−ブロモフェニル）ビニル〕−５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾール（１３．１ｇ，７１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １３８−１３９℃。
参考例１８
（Ｅ）−４−〔２−（４−ブロモフェニル）ビニル〕−５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾール（１３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液に、−７０℃でｎ．ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，２８．７ｍｌ）を滴下した。この混合物を−７０℃で１５分間かきまぜた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を同温度で滴下した。反応混合物は、−７０℃で３０分間かきまぜた後室温まで昇温し、１ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）を滴下、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕ベンズアルデヒド（５．９ｇ，５４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点 １５８−１５９℃。
【００６４】
参考例１９
（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンズアルデヒド（４．００ｇ）、ホスホノ酢酸トリエチル（２．６４ｇ）およびＤＭＦ（７０ｍｌ）の混合物に０℃で６０％水素化ナトリウム（油性，４７５ｍｇ）を徐々に加えた。室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取した。ジクロロメタン−エタノールから再結晶し（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕けい皮酸エチル（４．３３ｇ，９０％）を得た。淡黄色プリズム晶。融点１８６−１８７℃。
参考例２０
参考例１９と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕けい皮酸エチルを得た。酢酸エチルから再結晶した。淡褐色板状晶。融点 １６１−１６２℃。
参考例２１
参考例１９と同様にして、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕けい皮酸エチルを得た。ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６９−７０℃。
【００６５】
参考例２２
水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ，１７ｍｌ）を（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕けい皮酸エチル（４．２０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）懸濁液に０℃で滴下した。室温で４時間かきまぜた後、０℃でメタノール（２ｍｌ）次いで水（６ｍｌ）を加えた。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（５：９５，ｖ／ｖ）で溶出する部分から（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２−プロペノールの結晶を得た。クロロホルム−エタノールから再結晶し、淡黄色プリズム晶（３．０４ｇ，８１％）を得た。融点 １８４−１８５℃。
参考例２３
参考例２２と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕けい皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に付し、（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕フェニル〕−２−プロペノールを得た。酢酸エチルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １６５−１６６℃。
参考例２４
参考例２２と同様にして、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕けい皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に付し、（Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕フェニル〕−２−プロペノールを得た。ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点 ９３−９４℃。
【００６６】
参考例２５
（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２−プロペノール（２．８０ｇ）、活性二酸化マンガン（８．４０ｇ）およびクロロホルム（１５０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間かきまぜた。二酸化マンガンをろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにに付し、クロロホルムで溶出する部分から（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナムアルデヒド（２．５０ｇ，９０％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。
淡黄色プリズム晶。融点２１３−２１４℃。
参考例２６
参考例２５と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕フェニル〕−２−プロペノールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕シンナムアルデヒドを得た。酢酸エチルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １９１−１９２℃。
参考例２７
参考例２５と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕フェニル〕−２−プロペノールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕シンナムアルデヒドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９４−９５℃。
【００６７】
参考例２８
４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕シンナムアルデヒド（２．５ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（１．１４ｇ）、ピペリジン（０．２１１ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物にクロロホルムを加え、２ＮＨＣｌおよび水で洗浄した。クロロホルム層は水洗、乾燥(MgSO₄) 後濃縮し、５−〔４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕（０．８１ｇ，２６％）を得た。酢酸エチルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点１６１−１６２℃。
参考例２９
参考例２８と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕シンナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオンとの反応により、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点 ２７４−２７５℃。
【００６８】
参考例３０
参考例７と同様にして、４−クロロメチル−２−（２−フリル）−５−メチルオキサゾールとトリフェニルホスフィンとの反応により、〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメチル〕トリフェニルホスホニウム クロリドを得た。融点 ２８４−２８５℃。
元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₃ＮＯ₂ＰＣｌとして
計算値：Ｃ，７０．５１； Ｈ，５．０４； Ｎ，３．０５
分析値：Ｃ，７０．２５； Ｈ，４．９７； Ｎ，３．０９
参考例３１
参考例１０と同様にして、（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリドと４−ホルミル安息香酸メチルの反応により、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕安息香酸メチルを得た。酢酸エチルから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 １６４−１６５℃。
【００６９】
参考例３２
参考例１３と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕安息香酸メチルを接触還元反応に付し、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕安息香酸メチルを得た。ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 ５９−６０℃。
参考例３３
参考例１２と同様にして、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕安息香酸メチルを水素化リチウムアルミニウムによる還元反応に付し、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕ベンジルアルコールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
無色板状晶。融点 １０３−１０４℃。
【００７０】
参考例３４
４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕ベンジルアルコール（１１．３ｇ）、活性二酸化マンガン（２３．０ｇ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合物を室温で３時間かきまぜた。二酸化マンガンをろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。残留結晶及びホスホノ酢酸トリエチル（７．５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下油性水素化ナトリウム（６０％，１．６ｇ）を少量づつ加えた。この混合物を室温で１時間かきまぜた後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮し４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕けい皮酸エチル（７．９ｇ，５７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 ７３−７４℃。
参考例３５
参考例２２と同様にして、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕けい皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に付し、（Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２−プロペノールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １０２−１０３℃。
【００７１】
参考例３６
参考例２５と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２−プロペノールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕シンナムアルデヒドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９９−１００℃。
参考例３７
参考例１９と同様にして、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕シンナムアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ８２−８３℃。
【００７２】
参考例３８
参考例２２と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に付し、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１７−１１８℃。
参考例３９
参考例２５と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アールを得た。酢酸エチルから再結晶した。黄色柱状晶。融点 １０７−１０８℃。
【００７３】
参考例４０
参考例１０と同様にして、〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメチル〕トリフェニルホスホニウム クロリドと４−ホルミル安息香酸メチルの反応により、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕安息香酸メチルを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １４２−１４３℃。
参考例４１
参考例１２と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕安息香酸メチルを水素化リチウムアルミニウムによる還元反応に付し、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンジルアルコールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５０−１５１℃。
【００７４】
参考例４２
参考例２５と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンジルアルコールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンズアルデヒドを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ２０９−２１０℃。
参考例４３
参考例１９と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕けい皮酸エチルを得た。エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １２３−１２４℃。
【００７５】
参考例４４
参考例２２と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕けい皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に付し、（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２−プロペノールを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １４８−１４９℃。
参考例４５
参考例２５と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２−プロペノールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナムアルデヒドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
淡黄色プリズム晶。融点 １９９−２００℃。
【００７６】
参考例４６
参考例１９と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナムアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを得た。エタノールから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点 １５５−１５６℃。
参考例４７
参考例２２と同様にして、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に付し、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶。融点 １９８−１９９℃。
【００７７】
参考例４８
参考例２５と同様にして、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アールを得た。酢酸エチルから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点 １７９−１８０℃。
参考例４９
（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アール（２．４ｇ）、パラジウム−炭素（５％，０．３ｇ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物を１気圧、室温で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ペンタン−１−アール（２．２ｇ，９２％）を油状物として得た。
NMR（δ ppm in CDCl₃）：1.6-1.7(4H,m), 2.05(3H,s), 2.4-2.5(2H,m), 2.55- 2.65(2H,m), 2.7-2.8(2H,m), 2.9-3.0(2H,m), 6.52(1H,dd,J=3.5&1.8Hz), 6.93 (1H,d,J=3.5Hz), 7.07(4H,s), 7.53(1H,d,J=1.8Hz), 9.76(1H,t,J=1.8Hz)。
【００７８】
参考例５０
５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ペンタン−１−アール（２．２ｇ）、シアン化ナトリウム（０．３８３ｇ）、無水酢酸（０．７９６ｇ）、ベンジルトリブチルアンモニウム クロリド（０．６０８ｇ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）の混合物を室温で２時間かきまぜた後、有機層を分取した。有機層は水洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮し、２−アセトキシ−６−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ヘキサンニトリルを油状物として得た。
NMR（δ ppm in CDCl₃)：1.6-1.8(6H,m), 2.06(3H,s), 2.13(3H,s), 2.61(2H,t,J=6.8Hz), 2.7-2.8(2H,m), 2.9-3.0(2H,m), 5.31(1H,t,J=6.8Hz), 6.52(1H,dd, J=3.5&1.8Hz), 6.93(1H,d,J=3.5Hz), 7.08(4H,s), 7.53(1H,d,J=1.8Hz)。
この油状物に６ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、還流下に８時間加熱した。冷却後反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮し、２−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ヘキサン酸を油状物として得た。
この２−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ヘキサン酸をエタノール（４０ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（３滴）を加え、１６時間還流下に加熱した後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から２−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ヘキサン酸エチル（１．９ｇ，７０％）を油状物として得た。
NMR（δ ppm in CDCl₃)：1.28(3H,t,J=7Hz), 1.4-1.9(6H,m), 2.05(3H,s), 2.58(2H,t,J=6.8Hz), 2.65-2.80(2H,m), 2.85-2.95(2H,m), 4.1-4.2(1H,m), 4.23(2H,q,J=7Hz), 6.51(1H,dd,J=3.6&2.0Hz), 6.91(1H,d,J=3.6Hz), 7.06(4H,s), 7.52(1H,d,J=2.0Hz)。
【００７９】
参考例５１
（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アール（２．３ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（２．０ｇ）、ピペリジン（０．５９６ｇ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、２ＮＨＣｌで酸性化後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（９：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−〔（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕（１．０ｇ，３３％）を得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 ２０８−２１０℃。
参考例５２
参考例５１と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオンとの反応により、５−〔４−〔（Ｅ）−２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕を得た。クロロホルム−メタノールから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点 ２９０−２９１℃。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel oxazolidinedione derivative having a blood glucose and blood lipid lowering action and a therapeutic agent for diabetes comprising the same, and is used in the field of medicine.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, various biguanide compounds and sulfonylurea compounds have been used as therapeutic agents for diabetes. However, biguanide compounds are rarely used at present because they cause lactic acidosis, and sulfonylurea compounds have a strong hypoglycemic effect, but often cause severe hypoglycemia and require attention in use. It is. Various oxazolidinedione derivatives are known as compounds having such a blood glucose-lowering action without such drawbacks.
Japanese Patent Laid-Open No. 3-170478 has a formula
[Chemical Formula 3]

[Where X₁Is O or C = O. The compound which has a hypoglycemic effect represented by this is disclosed. WO92 / 02520 includes a formula
[Formula 4]

[Wherein A2 is substituted benzene. The compound which has a hypoglycemic effect represented by this is disclosed. Japanese Patent Publication No. Sho 62-30993 discloses a formula.
[Chemical formula 5]

[In the formula, R_Four Is an alicyclic hydrocarbon having a substituent. A 2,4-oxazolidinedione derivative having a blood glucose lowering action represented by the formula:
[0003]
  As a result of various investigations on the number of carbon atoms between the oxazolidinedione ring and the benzene ring of the 2,4-oxazolidinedione derivative and the 4-position substituent of the benzene ring, the present inventors have achieved excellent blood glucose and blood lipid lowering. A novel derivative having an action was found.
  That is, the present invention
(1) General formula
[Chemical 6]

2,4-oxazolidinedione derivative represented by
(2) An insulin sensitivity enhancer comprising a 2,4-oxazolidinedione derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0004]
[Chemical 7]

Including the (E) -isomer and the (Z) -isomer of both isomers.
  Among the compounds represented by the general formula (I), those in which n is an integer of 1 to 5 are preferable, and compounds in which m is 1 or 2 are preferable. Particularly preferred are compounds wherein m is 2 and n is 1 or 2 and compounds wherein m is 1 and n is 2. X is -CH₂-, -CH (OH), -C (= NOH)-and -CH = CH- are preferred. In this case, n is 0 and m is 1 or 2. X is -CH₂-Or -CH = CH- is particularly preferred.X But -CH ₂ - in the case of, m But 1 And n But 2 Are particularly preferred, and X But -CH = CH- in the case of, m But 1 And n But 0 From 2 Are particularly preferred.
[0005]
In the general formula (I), the hydrocarbon residue in the optionally substituted hydrocarbon residue represented by R 1 includes an aliphatic hydrocarbon residue, an alicyclic hydrocarbon residue, an alicyclic- Aliphatic hydrocarbon residue, araliphatic hydrocarbon residue, aromatic hydrocarbon residue, aromatic heterocyclic-aliphatic hydrocarbon residue, and the aliphatic hydrocarbon residue includes 8 or less carbon atoms For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t.-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, etc. Saturated aliphatic hydrocarbon residues such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3- Pentenyl, 4-pentenyl , 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-hexadiynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl, etc. An unsaturated aliphatic hydrocarbon residue having 2 to 8 carbon atoms, the alicyclic hydrocarbon residue having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc. To 7 saturated alicyclic hydrocarbon residues and 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cyclohex Unsaturated alicyclic hydrocarbon residues having 5 to 7 carbon atoms such as tenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2,4-cycloheptadienyl, and the alicyclic-aliphatic hydrocarbon residues are the above Of those in which an alicyclic hydrocarbon residue and an aliphatic hydrocarbon residue are bonded, those having 4 to 9 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 2-cyclopentenylmethyl , 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl, and the like. Benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpro Naphthylalkyl having 11 to 13 carbon atoms such as phenyl, 7-9 carbon atoms such as 1-phenylpropyl, α-naphthylmethyl, α-naphthylethyl, β-naphthylmethyl, β-naphthylethyl, etc. Examples of the hydrogen residue include phenyl and naphthyl (α-naphthyl, β-naphthyl). Examples of the aromatic heterocyclic-aliphatic hydrocarbon residue include those in which a heterocyclic group exemplified below and an aliphatic hydrocarbon residue are bonded.
[0006]
In the general formula (I), the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R 1 is, for example, a 5- to 7-membered heterocyclic group containing one sulfur atom, nitrogen atom or oxygen atom. 5 to 6-membered heterocyclic groups containing 2 to 4 nitrogen atoms, 5 to 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 2 nitrogen atoms and one sulfur atom or oxygen atom. The ring group may be condensed with a 6-membered ring containing 2 or less nitrogen atoms, a benzene ring, or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom. Specific examples of the heterocyclic group include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, and 2-pyrazinyl. 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4 -Oxazolyl, 5-oxazolyl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, tetrazol-5-yl, benzimidazol-2-yl, Indol-3-yl, benzpyrazol-3-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl, 1H- Imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4 , 5-b] pyrazin-2-yl and the like.
[0007]
In the general formula (I), the hydrocarbon residue and heterocyclic group represented by R 1 may have 1 to 3 substituents at any position on the ring. Examples of such a substituent include an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a non-aromatic heterocyclic group, a halogen atom, a nitro group, and an optionally substituted amino group. Group, an acyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted, and a carboxyl group which may be esterified. Examples of such aliphatic chain hydrocarbon groups include linear or branched aliphatic hydrocarbon groups such as alkyl groups, preferably alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, alkenyl groups, preferably 2 to 2 carbon atoms. 10 alkenyl groups, alkynyl groups and the like. Suitable examples of the alkyl group include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1 , 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like. Preferable examples of the alkenyl group include vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3 -Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl Etc. Preferable examples of the alkynyl group include, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1- Examples include hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
[0008]
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group. Suitable examples of the cycloalkyl group include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, Bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like can be mentioned. Preferable examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. Preferable examples of the cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl and the like. The aryl group means a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and preferable examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, etc., among which phenyl, 1- Naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable. Suitable examples of the aromatic heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1, 3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, Aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl; for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1 , 2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazo Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenanthrenyl Phenazolidinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl Group fused heterocyclic group and the like.
[0009]
Preferable examples of the non-aromatic heterocyclic group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and fluorine and chlorine are particularly preferable. Examples of the optionally substituted hydroxyl group include a hydroxyl group and an appropriate substituent for the hydroxyl group, particularly those used as a hydroxyl-protecting group, such as aryl in addition to alkoxy, alkenyloxy, aralkyloxy, acyloxy and the like. Oxy is given. Examples of the alkoxy include alkoxy having 1 to 10 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, Heptyloxy, nonyloxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc.) are preferred. Examples of alkenyloxy include those having 1 to 10 carbon atoms such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyclopentenylmethoxy, 2-cyclohexenylmethoxy, and examples of aralkyloxy include Phenyl-C_1-4Alkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.). As acyloxy, alkanoyloxy having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, n-butyryloxy, iso-butyryloxy, etc.) is preferable. Aryloxy includes phenoxy, 4-chlorophenoxy and the like. Examples of the thiol group which may be substituted include a thiol group and an appropriate substituent for the thiol group, in particular, an alkylthio group, an aralkylthio group, an acylthio group and the like, which are used as a protecting group for the thiol group. Examples of alkylthio include alkylthio having 1 to 10 carbon atoms (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, Nonylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like are preferred. Aralkylthio includes, for example, phenyl-C_1-4Alkylthio (eg, benzylthio, phenethylthio, etc.). As the acylthio, alkanoylthio having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, n-butyrylthio, iso-butyrylthio, etc.) is preferable.
[0010]
The amino group which may be substituted includes an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aromatic group or an acyl group having 2 to 10 carbon atoms (-NH₂Groups) (eg methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino, diallylamino, cyclohexylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, etc.) ). Examples of the optionally substituted acyl include formyl, alkyl having 1 to 10 carbons, alkenyl having 1 to 10 carbons, or a combination of an aromatic group and a carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, Valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, benzoyl, nicotinoyl and the like. Examples of the carboxyl group which may be esterified include, for example, alkoxycarbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like having 2 to 5 carbon atoms), aralkyloxycarbonyl (for example, benzyloxycarbonyl, etc.) , Aryloxycarbonyl (for example, phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.) and the like.
[0011]
In the general formula (I), the substituents on the hydrocarbon residue and heterocyclic group represented by R 2 are alicyclic hydrocarbon residue, aryl group, aromatic heterocyclic group, and non-aromatic heterocyclic ring. In the case of a group, each may further have one or more, preferably 1 to 3 appropriate substituents. Examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo Alkyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group, non-aromatic heterocyclic group, aralkyl group, amino group, N-monosubstituted amino group, N, N-disubstituted amino group, amidino group, acyl group, carbamoyl group, N-monosubstituted carbamoyl group, N, N-disubstituted carbamoyl group, sulfamoyl group, N-monosubstituted sulfamoyl group, N, N-disubstituted sulfamoyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, Lower alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, aralkyloxy group, aryloxy group, mercapto group, lower alkylthio group, aralkylthio group, arylthio group, sulfo group, cyano group, azido group, nitro group, nitroso group, halogen, etc. Can be mentioned. Examples of such substituents include those shown as substituents on the hydrocarbon residue and heterocyclic group represented by R 1.
[0012]
The salt of the compound (I) of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable salt. For example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic or acidic Examples include salts with amino acids. Preferable examples of the salt with inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
[0013]
The compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an insulin sensitivity enhancing action, that is, a blood glucose and blood lipid lowering action, has low toxicity, and can be used as it is or as it is known per se. It can be used as an insulin sensitivity enhancer (diabetes treatment or hyperlipidemia treatment) for mammals including humans by mixing with carriers, excipients, bulking agents and the like.
The compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has low toxicity, for example, the compound of Example 2 at a rate of 11.8 mg / kg per day and the compound of Example 5 per day. When the mice were orally administered at a rate of 5 mg / kg for 4 days, there was no change in body weight or liver weight relative to the control. Further, when the compound of Example 13 was orally administered to mice at 500 mg / kg, there were no deaths of mice.
The administration method is usually used orally as, for example, tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules and the like, but in some cases, it can be administered parenterally as injections, suppositories, pellets and the like. The dosage is 0.05 to 10 mg / kg daily for oral administration to adults, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
The object compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, and solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders; or syrups, injections It can be administered orally or parenterally as a liquid formulation such as an agent.
[0014]
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents, dissolution aids in liquid preparations , Suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used. Preferable examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
[0015]
The production method of the object compound (I) of the present invention is described in detail below.
Method A
[Chemical 8]

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
Compound (I-1) is produced by the condensation of compound (II-1) and 2,4-oxazolidinedione (III). The condensation of compound (II-1) and 2,4-oxazolidinedione (III) is carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, N , N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid. Examples of the base include sodium alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, sodium acetate, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, diethylamine, diisopropylamine and other secondary amines. Kind is used. The amount of 2,4-oxazolidinedione (III) used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (II-1). The amount of the base to be used is 0.01 to 5 molar equivalents, preferably 0.05 to 2 molar equivalents, relative to compound (II-1). This reaction is carried out at 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C., for 0.5 to 30 hours.
Compound (I-1) produced by this method relates to the stereostructure of the 5-position double bond of the oxazolidinedione ring, and includes both (E) -form and (Z) -form isomers.
[0016]
Method B
[Chemical 9]

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
Compound (I-2) is produced by subjecting compound (I-1) to a reduction reaction. . This reduction reaction is performed in a hydrogen atmosphere at 1 to 150 atm in the presence of a catalyst in a solvent according to a conventional method. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, chloroform Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent thereof. The catalyst is advantageously performed by using a metal such as a nickel compound, or a transition metal catalyst such as palladium, platinum, or rhodium. The reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 10 to 80 ° C., and the reaction time is 0.5 to 50 hours.
[0017]
Method C
[Chemical Formula 10]

[Wherein q is 1 or 2, and other symbols are as defined above. ]
In this method, first, compound (IV) is produced by reacting aldehyde derivative (II-2) with compound (III), and then compound (IV) is subjected to a reduction reaction to give 2,4-oxazolidinedione derivative ( I-3) is manufactured. The reaction between compound (II-2) and compound (III) is carried out in the same manner as in Method A. The reduction reaction of compound (IV) is carried out in the same manner as in Method B.
Intermediate (IV) in this method relates to the stereostructure of the double bond at the 5-position of the oxazolidinedione ring, and includes both (E) -isomer and (Z) -isomer. These isomers can be used to produce compound (I-3) using a mixture without isolation or isolation.
Method D
Embedded image

[Wherein, A represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Examples of the lower alkyl group represented by A include those having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl.
[0018]
In this method, the hydroxycarboxylic acid ester derivative (V) is reacted with an alkali metal cyanate such as potassium cyanate or sodium cyanate in a solvent to obtain the compound (I-2) as an alkali metal salt, which is treated with an acid. To produce compound (I-2). The reaction between the hydroxycarboxylic acid ester derivative (V) and the alkali metal cyanate is carried out in an appropriate solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, 2-methoxyethanol, butanol, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. The amount of alkali metal cyanate used is 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, relative to compound (V). The reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably 10 to 120 ° C., and the reaction time is 0.5 to 50 hours. The alkali metal salt of compound (I-2) thus obtained is treated with an acid by a conventional method to produce compound (I-2). This acid treatment is performed with or without an appropriate solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, 2-methoxyethanol and butanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as ethyl ether, isopropyl ether, dioxane and tetrahydrofuran. , Halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, ethyl acetate, acetonitrile or a mixed solvent thereof. As the acid, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and hydrobromic acid are preferably used in excess, but organic acids such as acetic acid, citric acid and tartaric acid can also be used.
[0019]
Method E
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, compound (I-4) is subjected to a reduction reaction to produce alcohol derivative (I-5). This reduction reaction can be carried out by a method known per se. For example, reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex compound, reduction with diborane and substituted borane, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (I-4) with a reducing agent. Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, and diborane. Depending on the compound (I-4), Selected. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Reduced, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, 2-methoxyethanol, amides such as N, N-dimethylformamide, or mixed solvents thereof It is appropriately selected depending on the type of agent. The reaction temperature is preferably -20 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.
[0020]
F method
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, compound (I-5) is produced by subjecting compound (I-5) to a dehydration reaction. This dehydration reaction can be advantageously carried out by a method known per se for treating compound (I-5) with an acid in a solvent. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Acids such as ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, amides such as N, N-dimethylformamide, water or a mixed solvent thereof. Depending on the type, it can be selected as appropriate. The reaction temperature is preferably -20 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.
The compound (I-6) produced by this method relates to the newly formed double bond steric structure and includes both (E) -isomer and (Z) -isomer.
[0021]
Method G
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, an oximino derivative (I-7) is produced by reacting compound (I-4) with hydroxylamine. In this reaction, compound (I-4) and hydroxylamine acid salt (hydrochloride, sulfate, oxalate, etc.) are converted to base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, etc.) And in a solvent. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, water, and a mixed solvent thereof. The amount of hydroxylamine used is preferably 1 to 2 molar equivalents relative to compound (I-4), the reaction temperature is preferably −20 ° C. to 150 ° C., particularly 0 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is About 30 minutes to 24 hours.
Compound (I-7) produced by this method relates to the three-dimensional structure of the newly formed hydroxyimino group, and includes both (E) -isomer and (Z) -isomer.
[0022]
Method H
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, compound (I-8) is produced by subjecting compound (I-6) produced by Method F to a reduction reaction. This reduction reaction is performed in the same manner as in Method B.
Method I
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, compound (I-9) is produced by subjecting compound (I-5) produced by Method E to a reduction reaction with a hydrosilane compound known per se. In this reduction reaction, for example, compound (I-5) is triethylsilane [(C₂H_Five)_ThreeSiH] or diethylsilane ((C₂H_Five)₂SiH₂It is advantageously carried out by reacting with
The 2,4-oxazolidinedione derivative obtained according to methods A to I can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, etc. it can.
The starting compound (II-2) of Method C is produced, for example, according to Method J.
[0023]
Method J
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, an aldehyde derivative (VI) is reacted with (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde or γ- (triphenylphosphoranylidene) crotonaldehyde (VII) to produce an unsaturated aldehyde derivative (II-2). The reaction of (VI) and (VII) is performed in an appropriate solvent according to a conventional method. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, Examples include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, and mixed solvents thereof. The amount of compound (VII) to be used is about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, relative to compound (VI). This reaction is usually carried out at -50 ° C to 150 ° C, preferably about -10 ° C to 100 ° C. The reaction time is 0.5 to 30 hours.
The starting compound (II-1) of Method A is produced, for example, according to Method K or Method L.
[0024]
K method
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[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, compound (II-3) is produced by subjecting compound (II-2) produced by Method J to a reduction reaction. This reduction reaction is performed in the same manner as in Method B.
L method
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[Wherein, t represents an integer of 1 to 4, B represents lower alkoxy, lower alkylthio or lower acyloxy, and other symbols have the same meaning as described above]. ]
Examples of the lower alkoxy represented by B include those having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and examples of the lower alkylthio group include, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio. Examples of the lower acyloxy having 1 to 4 carbon atoms such as acetyloxy and propionyloxy include those having 1 to 4 carbon atoms. Two Bs may be bonded to each other to form ethylenedioxy, propylenedioxy, dithiotrimethylene or the like. That is, -CH (B) in formulas (VIII), (IX), (X)₂ Represents a protected aldehyde group.
[0025]
In this method, compound (IX) is first produced by reacting aldehyde derivative (VI) with triphenylphosphonium salt (VIII). After reducing (IX) to give (X), an aldehyde derivative (II-4) is produced by acid treatment of (X). The reaction of (VI) and (VIII) is carried out in an appropriate solvent in the presence of a base according to a conventional method. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and chloroform. , Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and the like and mixed solvents thereof. Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate, amines such as pyridine, triethylamine and N, N-dimethylaniline, metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium Examples thereof include ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like, and the amount of these bases used is preferably about 1 to 5 moles relative to compound (VIII). The amount of compound (VIII) to be used is about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, relative to compound (VI). This reaction is usually performed at -50 ° C to 150 ° C, preferably -10 ° C to 100 ° C. The reaction time is 0.5 to 30 hours. The reduction reaction of compound (IX) to compound (X) is carried out in the same manner as in Method B. Conversion of compound (X) to compound (II-4) can be advantageously carried out by a per se known method of treating compound (X) with an acid in an aqueous solvent. As the acid, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and hydrobromic acid are preferably used in excess, but organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid can also be used. . Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and 2-methoxyethanol, amides such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, acetone or These mixed solvents are appropriately selected and used. The reaction temperature is preferably -20 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 10 minutes to 24 hours.
Aldehyde derivatives obtained according to methods J to L can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
The starting compound (V) of Method D is produced, for example, according to Method M.
[0026]
M method
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[Wherein, Z represents an acetyl group or a hydrogen atom, A ′ represents a lower alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Examples of the lower alkyl group represented by A ′ include those exemplified as the lower alkyl group represented by A.
In this method, the compounds (V-1) and (V-2) are produced from the aldehyde derivatives produced by the J method to the K method. The addition reaction of the cyano group to the aldehyde derivative (II-5) is carried out according to a method known per se. For example, compound (XI) in which Z is hydrogen by reacting compound (II-5) with potassium cyanide or sodium cyanide in a water-containing solvent in the presence of an acid, or potassium cyanide or cyanide in the presence of acetic anhydride. Compound (XI) in which Z is an acetyl group is produced by reacting sodium chloride. Compound (V-1) is subjected to acid hydrolysis to produce hydroxy acid (V-1), and further compound (V-1) is esterified to produce compound (V-2).
The benzaldehyde derivative (VI) which is a raw material compound of the J method and the L method is, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1853 (1992), published patent publication No. 1-272573, It can be synthesized according to the method described in JP-A-1-272574.
[0027]
The aldehyde derivative represented by the general formula (II-6) including the raw material compound (II-2) of Method C can also be produced, for example, according to Method N.
N method
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[In the formulas (XII), (XIV), (XV) and (II-6), X 'is -CH₂-Or -C (= O)-in formulas (XIII) and (XIV), where A '' is a lower alkyl group, in formulas (XIII), (XIV), (XV) and (II-6) Represents 0 or 1, and other symbols have the same meanings as described above. ]
Examples of the lower alkyl group represented by A ″ include the same as those exemplified as A ′.
In this method, an aldehyde derivative (XII) is first reacted with a phosphonoacetic acid derivative or a γ-phosphonocrotonic acid derivative (XIII) to produce an unsaturated ester derivative (XIV). The reaction between (XII) and (XIII) is carried out in the same manner as the reaction between compound (VI) and compound (VIII) in Method L.
The compound (XIV) is then subjected to a reduction reaction to produce an alcohol derivative (XV). This reduction reaction can be carried out by a method known per se. For example, reduction with a metal hydride, reduction with a metal hydride complex compound, reduction with diborane and substituted borane, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (XIV) with a reducing agent. Examples of the reducing agent include alkali metal borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), metal hydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, and diborane. Use diisobutylaluminum hydride. More advantageously. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Reduced, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, 2-methoxyethanol, amides such as N, N-dimethylformamide, or mixed solvents thereof It is appropriately selected depending on the type of agent. The reaction temperature is preferably -20 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.
[0028]
Next, compound (XV) is subjected to an oxidation reaction to produce aldehyde derivative (II-6). This oxidation reaction can be carried out by a method known per se. For example, oxidation with manganese dioxide, oxidation with chromic acid, oxidation with dimethyl sulfoxide, and the like are used. That is, this reaction is carried out by treating compound (XV) with an oxidizing agent. As the oxidizing agent, manganese dioxide and chromic anhydride are used, but it is advantageously performed by using manganese dioxide. This reaction is carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. , Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof are appropriately selected depending on the type of the oxidizing agent. The reaction temperature is preferably -20 ° C to 150 ° C, particularly 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 1 to 24 hours.
The aldehyde derivative (II-6) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0029]
Of the raw material compound (XII) of Method N, X ′ is —CH₂-And m is 1 is produced, for example, by the O or P method.
O method
Embedded image

[In formula (XVI), W represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above. ]
Examples of the halogen atom represented by W include chlorine, bromine and iodine.
In this method, phosphonium salt (XVI) and aldehyde derivative (XVII) are first subjected to a condensation reaction to produce (XVIII). This condensation reaction is carried out in the same manner as the reaction of compounds (VI) and (VIII) in Method L. (XVIII) is obtained as a mixture of isomers of the (E) and (Z) isomers with respect to the newly formed double bond. These (E) and (Z) isomers can be isolated after isolation or single Without separation, the mixture is subjected to a reduction reaction in the same manner as in Method B to produce (XIX). Compound (XIX) is then prepared in the same manner as in the reduction reaction from Compound N (XIV) to Compound (XV) in Method N. Alcohol derivative (XX) produces aldehyde derivative (XXI) in the same manner as the oxidation reaction from compound N (Method XV) to compound (II-6).
The aldehyde derivative (XXI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
[0030]
P method
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[In the formulas (XXII) and (XXIII), Q represents a halogen atom, and the other symbols have the same meaning as described above. ]
Examples of the halogen atom represented by Q include chlorine, bromine and iodine.
In this method, first, a phosphonium salt (XVI) and an aldehyde derivative (XXII) are subjected to a condensation reaction to produce (XXIII). This condensation reaction is carried out in the same manner as the reaction of compounds (VI) and (VIII) in Method L. (XXIII) is obtained as a mixture of isomers of (E) and (Z) isomers with respect to the newly formed double bond, and these (E) and (Z) isomers are each isolated or single Without separation, the mixture was treated with butyllithium, sec.-butyllithium, tert.-butyllithium, methyllithium, phenyllithium, etc. to give a lithio compound, and then reacted with N, N-dimethylformamide (DMF). To produce compound (XXIV). The reaction from compound (XXIII) to compound (XXIV) is preferably carried out at −100 ° C. to 50 ° C. for about 1 to 24 hours using ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane as a solvent. The amount of N, N-dimethylformamide (DMF) to be used is 1 to 5 molar equivalents relative to compound (XXIII). Compound (XXIV) is subjected to a reduction reaction in the same manner as in Method B to produce (XXI).
The aldehyde derivatives (XXI) and (XXIV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. .
Method P intermediate (XXIV) can also be prepared by Method Q.
[0031]
Q method
Embedded image

[Each symbol in the formula has the same meaning as described above. ]
In this method, first, compound (XVIII) is produced in the same manner as the reduction reaction of compound (XIV) in method N to produce compound (XXV), and then compound (XXV) is converted to the oxidation reaction of compound (XV) in method N. Compound (XXIV) is produced in the same manner.
The aldehyde derivative (XXIV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
Compound (I) can also be produced by the following R method to W method.
[0032]
R method
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[Each symbol in the formula has the same meaning as described above. ]
In this method, compound (I-10) is produced from aldehyde derivative (II-6) produced by Method N according to Method C.
The 2,4-oxazolidinedione derivative (I-10) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. be able to.
[0033]
Method S
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[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, an aldehyde derivative (XXI) produced by the O method or the P method and an aldehyde derivative (XXIV) produced by the P method or the Q method are treated in the same manner as the K method following the J method to obtain an aldehyde derivative ( II-7) is produced, compound (I-11) is produced from (II-7) according to method A, and compound (I-12) is produced from (I-11) according to method B.
The 2,4-oxazolidinedione derivatives (I-11) and (I-12) thus obtained can be obtained by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography. Etc., and can be isolated and purified.
[0034]
T method
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, an aldehyde derivative (XXI) produced by the O method or the P method and an aldehyde derivative (XXIV) produced by the P method or the Q method are treated in the same manner as the C method following the J method to give the compound (I -12) is manufactured.
The 2,4-oxazolidinedione derivative (I-12) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. be able to.
[0035]
U method
Embedded image

[Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]
In this method, the aldehyde derivative (XXI) produced by the O method or the P method and the aldehyde derivative (XXIV) produced by the P method or the Q method are treated in the same manner as the A method following the L method to give the compound (I -13) and (I-13) to compound (I-14) according to Method B.
The 2,4-oxazolidinedione derivatives (I-13) and (I-14) thus obtained can be obtained by known separation and purification means such as concentration, vacuum concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography. Etc., and can be isolated and purified.
[0036]
V method
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[Each symbol in the formula has the same meaning as described above. ]
In this method, an aldehyde derivative (II-8) is produced from an aldehyde derivative (XXI) produced by the O method or P method in the same manner as in the K method following the J method, or in accordance with the L method. Compound (I-14) is produced from 8) according to Method D following Method M.
The 2,4-oxazolidinedione derivative (I-14) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, etc. be able to.
The starting compound (XVI) of Method O and Method P can be produced according to Method W.
[0037]
W method
Embedded image

[Each symbol in the formula has the same meaning as described above. ]
In this method, a phosphonium salt derivative represented by the general formula (XVI) is produced by reacting a compound represented by the general formula (XXVI) with a corresponding amount of triphenylphosphine. This reaction is carried out in a solvent, and examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, acetonitrile and a mixed solvent thereof. This reaction is carried out at 10 ° C. to 200 ° C., preferably 30 ° C. to 150 ° C., for 0.5 to 50 hours.
[0038]
【The invention's effect】
The compound (I) according to the present invention has a blood glucose and blood lipid lowering action by an insulin sensitivity enhancing action.
[0039]
Experimental example
Blood glucose and lipid lowering effects in mice
The test compound is mixed with powdered feed (CE-2, Nippon Claire) 0.005%, KKA^y-Mice (9-14 weeks old) were given freely for 4 days. During this time, water was given freely. Blood was collected from the orbital vein, and glucose and triglyceride were quantified by enzymatic method using Iatrochem-GLU (A) and Iatro-MA701 TG kit (Yatron), respectively. Each value was expressed as a reduction rate (%) relative to the non-drug-administered group and is shown in [Table 1].
[Table 1]

As described above, the oxazolidinedione derivative (I) according to the present invention has excellent blood glucose and blood lipid lowering activity in non-insulin-dependent diabetes model mice, and is useful as a pharmaceutical agent such as a therapeutic agent for diabetes and a therapeutic agent for hyperlipidemia. is there.
[0040]
【Example】
Example 1
5- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] cinnamylidene] -2,4-oxazolidinedione (1.02 g), palladium-carbon (5%, 0.5 g) and A mixture of tetrahydrofuran (THF) (150 ml) was subjected to catalytic reduction at 1 atmosphere at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the portion eluted with chloroform-methanol (100: 3), 5- [3- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione (0.58 g, 56%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless needles. Melting point: 184-185 ° C.
[0041]
Example 2
5- [3- [4- [3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione (0.25 g) in tetrahydrofuran (THF) (10 ml) -Sodium borohydride (0.05 g) was added to an ethanol (10 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2N HCl and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 1), 5- [3- [4- [1-hydroxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propyl] phenyl] propyl] -2 , 4-oxazolidinedione (0.16 g, 64%) was obtained. Recrystallized from acetone-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 150-151 ° C.
[0042]
Example 3
5- [3- [4- [1-hydroxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione (0.17 g), 9N HCl (10 ml ) And tetrahydrofuran (THF) (10 ml) were heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. From the part eluted with chloroform-methanol (100: 2), 5- [3- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -1-propenyl] phenyl] propyl] -2,4 -Oxazolidinedione (0.045 g, 28%) was obtained. Recrystallized from ether-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 136-137 ° C.
[0043]
Example 4
5- [3- [4- [1-hydroxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione (0.14 g), triethylsilane [ (C₂H_Five)_ThreeA mixture of SiH] (0.075 g) and trifluoroacetic acid (2 ml) was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into water, neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. From the portion eluted with chloroform-methanol (100: 3), 5- [3- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione (0.11 g, 82%) was obtained. Recrystallized from ether-methanol. Colorless needles. Melting point 119-120 ° C.
[0044]
Example 5
5- [3- [4- [3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione (0.28 g), hydroxylamine hydrochloride (0. 09 g), sodium acetate (0.11 g) and 80% methanol (20 ml) were stirred under reflux for 2 hours. The reaction mixture is poured into water, and the precipitated crystals are collected by filtration and 5- [3- [4- [1-hydroxyimino-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propyl] phenyl] propyl] -2. , 4-oxazolidinedione (0.26 g, 90%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless prism crystal. Melting point 185-186 ° C.
[0045]
Example 6
2-hydroxy-4- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] butyric acid ethyl ester (1.43 g), powdered potassium cyanate (0.83 g) and butanol ( 30 ml) was heated at reflux for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the portion eluted with chloroform-methanol (100: 2), 5- [2- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] ethyl] -2,4-oxazolidinedione (0.56 g, 39%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless prism crystal. Melting point 173-174 [deg.] C.
[0046]
Example 7
5- [2- [4- [3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] ethyl] -2,4-oxazolidinedione was treated in the same manner as in Example 2 to give 5- [ 2- [4- [1-hydroxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl] propyl] phenyl] ethyl] -2,4-oxazolidinedione was obtained and recrystallized from dichloromethane-methanol. Colorless needles, mp 145-146 ° C.
Example 8
5- [2- [4- [1-hydroxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propyl] phenyl] ethyl] -2,4-oxazolidinedione (0.32 g), p-toluene Sulfonic acid monohydrate (p-TsOH · H₂A mixture of O) (0.145 g) and toluene (40 ml) was stirred at reflux for 2 hours. The reaction mixture is washed with aqueous sodium bicarbonate and water, dried (MgSO_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. From the portion eluted with chloroform-methanol (100: 2), 5- [2- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -1-propenyl] phenyl] ethyl] -2,4 -Oxazolidinedione (0.235 g, 77%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless needles. Mp 175-176 ° C.
[0047]
Example 9
5- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] benzylidene] -2,4-oxazolidinedione (0.75 g), palladium-carbon (5%, 0.75 g) and A mixture of tetrahydrofuran (THF) (70 ml) was subjected to catalytic reduction at 3 atmospheres at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography. From the portion eluted with chloroform-ethyl acetate (1: 1, v / v), 5- [4- [1-hydroxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propyl] benzyl] -2, 4-Oxazolidinedione (0.4 g, 53%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-methanol-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point: 154-155 ° C.
Example 10
5- [4- [1-hydroxy-3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propyl] benzyl] -2,4-oxazolidinedione (0.21 g), p-toluenesulfonic acid monohydrate Product (p-TsOH · H₂A mixture of O) (0.1 g) and toluene (40 ml) was stirred at reflux for 2 hours. The reaction mixture is washed with aqueous sodium bicarbonate and water, dried (MgSO 4_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. From the portion eluted with chloroform-methanol (100: 2), 5- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -1-propenyl] benzyl] -2,4-oxazolidinedione (0 .14 g, 70%). Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 168-169 ° C.
[0048]
Example 11
(E) -4- [2- [5-Methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] cinnamaldehyde (2.00 g), 2,4-oxazolidinedione (1.11 g), piperidine ( 0.23 g), ethanol (100 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) were heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated, chloroform was added to the residue and washed with 2N HCl and water. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_FourAfter concentration, the residue was subjected to silica gel column chromatography. Crystals obtained from a portion eluting with ethyl acetate-chloroform (1: 9, v / v) are dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), and palladium-carbon (5%, 0.5 g) is added thereto and contacted at 1 atm and room temperature. Reduced. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- [3- [4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl)] was eluted from the portion eluted with methanol-chloroform (2:98, v / v). ) -4-Oxazolyl] ethyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione (0.29 g, 12%). Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 168-169 ° C.
[0049]
Example 12
5- [4- [2- (5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] cinnamylidene] -2,4-oxazolidinedione [(E) -form and (Z) -form obtained in Reference Example 28 A mixture of (0.55 g) and dioxane (50 ml) was added with palladium-carbon (5%, 2.0 g), and catalytically reduced at room temperature at 1 atmosphere. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and 5- [3- [4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] phenyl] propyl] -2,4- Oxazolidinedione (0.48 g, 86%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 111-112 ° C.
Example 13
In the same manner as in Example 12, (E, E) -5- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] cinnamylidene] -2,4-oxazolidinedione was subjected to catalytic reduction reaction. To 5- [3- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 112-113 ° C.
[0050]
Example 14
5-[(E, E) -5- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2,4-pentadienylidene] obtained in Reference Example 51 -2,4-oxazolidinedione [mixture of (E) -form and (Z) -form] (0.84 g), palladium-carbon (5%, 0.3 g) and dioxane (50 ml) at 1 atm. The catalytic reduction reaction was performed at room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- [5- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4) -4] was eluted from the portion eluted with chloroform-ethyl acetate (10: 1, v / v). -Oxazolyl) ethyl] phenyl] pentyl] -2,4-oxazolidinedione (0.79 g, 93%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 116-117 ° C.
Example 15
5- [4-[(E) -2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] cinnamylidene] -2,4-oxazolidinedione [(E) obtained in Reference Example 52 -Mixture of isomer and (Z) -isomer] (0.25 g) and ethyl acetate (15 ml) were added palladium-carbon (5%, 0.1 g), and catalytically reduced at 1 atm and room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- [3- [4- [2- [2- (2-furyl) -5] was eluted from the fraction eluted with chloroform-ethyl acetate (10: 1, v / v). -Methyl-4-oxazolyl] ethyl] phenyl] propyl] -2,4-oxazolidinedione (0.225 g, 89%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Mp 123-124 ° C.
[0051]
Example 16
2-Hydroxy-6- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethyl] phenyl] hexanoic acid ethyl ester (0.55 g), cyanic acid obtained in Reference Example 50 A mixture of potassium (0.542 g) and butanol (30 ml) was heated under reflux for 50 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 0.5N HCl (50 ml) was poured into the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- [4- [4- [2- [2- (2-furyl) -5] was eluted from the fraction eluted with chloroform-ethyl acetate (10: 1, v / v). -Methyl-4-oxazolyl] ethyl] phenyl] butyl] -2,4-oxazolidinedione (0.22 g, 40%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 140-141 [deg.] C.
[0052]

The whole amount of (1), (2), (3) and 30 g of (4) are kneaded with water, and granulated after vacuum drying. By mixing 14 g of (4) and 1 g of (5) with this granulated powder and making tablets with a tableting machine, 1000 tablets containing 10 mg of (1) per tablet are produced.
[0053]

The whole amount of (1), (2), (3) and 30 g of (4) are kneaded with water, and granulated after vacuum drying. 14g of (4) and 1g of (5) are mixed with this granulated powder, and tableted with a tableting machine to produce 1000 tablets containing 30mg of (1) per tablet.
[0054]
Reference example 1
4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] benzaldehyde (6.0 g), (triphenylphosphoranylidene) acetaldehyde [(C₆H_Five)_ThreeA mixture of P = CHCHO] (6.29 g) and benzene (100 ml) was stirred at reflux for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. 4- [3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] cinnamaldehyde (4.08 g, 63%) was obtained from the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2). Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless prism crystal. Melting point 119-120 ° C.
[0055]
Reference example 2
4- [3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] cinnamaldehyde (3.60 g), 2,4-oxazolidinedione (1.58 g), piperidine (0.27 g) and acetic acid (30 ml) ) Was heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture was obtained by filtering the crystals of 5- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] cinnamylidene] -2,4-oxazolidinedione that precipitate after cooling, and ether-methanol. Washed with. The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and chloroform was added to the residue. The chloroform layer was washed with sodium bicarbonate aqueous solution, 2N hydrochloric acid, water in this order, dried (MgSO_Four) And then concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] cinnamylidene was eluted from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 1). ] -2,4-oxazolidinedione crystals were obtained. The crystals were combined and recrystallized from dichloromethane-methanol to obtain pale yellow needles (1.12 g, 25%). Melting point 224-225 ° C.
[0056]
Reference example 3
To a mixture of [(1,3-dioxolan-2-yl) methyl] triphenylphosphonium bromide (9.61 g) and N, N-dimethylformamide (DMF) (60 ml), sodium hydride (oil, 60%, 0. 9 g) was added and stirred at room temperature for 20 minutes. Subsequently, 4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] benzaldehyde (6.50 g) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice-water, neutralized with 2N HCl and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 100), 4- [3- [4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) vinyl] phenyl] -3-oxopropyl] -5-methyl 2-Phenyloxazole was obtained as an oil. This oil was dissolved in tetrahydrofuran (THF) (150 ml), palladium-carbon (5%, 3.0 g) was added, and the mixture was subjected to catalytic reduction at 1 atmosphere at room temperature. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3), 4- [3- [4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] phenyl] -3-oxopropyl] -5-methyl 2-Phenyloxazole (2.4 g, 30%) was obtained. Recrystallized from ether-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 89-90 ° C.
[0057]
Reference example 4
4- [3- [4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] phenyl] -3-oxopropyl] -5-methyl-2-phenyloxazole (2.17 g) and A 50% acetic acid-water (60 ml) mixture was stirred at 75-80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. 3- [4- [3- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] propionaldehyde (1.5 g, 78%) was obtained from the portion eluted with ether-hexane (1: 1). It was. Recrystallized from ether-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 92-93 ° C.
Reference Example 5
3- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] propionaldehyde (1.47 g), sodium cyanide (0.25 g), acetic anhydride (0.52 g), Benzyltributylammonium chloride [(C_FourH₉)_Three(C₆H_FiveCH₂) N⁺Cl^-] (0.66 g) and a mixture of dichloromethane (30 ml) -water (10 ml) were stirred at room temperature for 18 hours. The organic layer was separated, washed with water and dried (MgSO_Four) And then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-acetoxy-4- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)] was eluted from the portion eluted with ether acetate-hexane (1: 2). Propionyl] phenyl] butyronitrile (1.75 g, quantitative) was obtained as an oil. NMR (δ ppm in CDCl_Three): 2.13 (3H, s), 2.15-2.3 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.8-3.0 (4H, m), 3.39 (2H, t, J = 7Hz), 5.29 (1H, t , J = 6.5Hz), 7.28 (2H, d, J = 8Hz), 7.35-7.5 (3H, m), 7.9-8.05 (4H, m).
[0058]
Reference Example 6
A mixture of 2-acetoxy-4- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] butyronitrile (1.72 g), 6N HCl (20 ml) and dioxane (10 ml) was refluxed. Heated for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 2-hydroxy-4- [4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] butyric acid solid. This solid was dissolved in ethanolic hydrochloric acid (10%, w / w, 20 ml) and stirred at 75-80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_FourThen, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. 2-Hydroxy-4- [4- [3- [5- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) propionyl] phenyl] butyric acid ethyl ester (1.54 g) from the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1) 88%). Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless needles. Melting point 87-88 ° C.
[0059]
Reference Example 7
A mixture of 4-chloromethyl-5-methyl-2- (2-naphthyl) oxazole (10.0 g), triphenylphosphine (11.1 g) and acetonitrile (100 ml) was heated to reflux for 18 hours. After cooling, the crystals of [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethyl] triphenylphosphonium chloride (19.3 g, 88%) were collected by filtration and washed with acetonitrile and diethyl ether. . Melting point 285-286 [deg.] C.
Elemental analysis C₃₃H₂₇As NOPCl
Calculated: C, 76.22; H, 5.23; N, 2.69
Analytical value: C, 76.14; H, 5.50; N, 2.63
Reference Example 8
In the same manner as in Reference Example 7, (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethyl) triphenylphosphonium chloride was obtained by reacting 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole with triphenylphosphine. Obtained. Melting point 277-278 [deg.] C.
Elemental analysis C₂₉H_{twenty five}As NOPCl
Calculated: C, 74.12; H, 5.36; N, 2.98
Analytical value: C, 73.79; H, 5.32; N, 2.97
[0060]
Reference Example 9
In the same manner as in Reference Example 7, (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethyl) triphenylphosphonium chloride was obtained by reacting 2-chloromethyl-5-methyl-4-phenylthiazole with triphenylphosphine. . Mp 256-257 ° C.
Elemental analysis C₂₉H_{twenty five}As NPSCl
Calculated: C, 71.67; H, 5.18; N, 2.88
Analytical value: C, 71.53; H, 5.15; N, 2.91.
Reference Example 10
[5-Methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolylmethyl] triphenylphosphonium chloride (18.4 g) was suspended in DMF (200 ml) and 60% sodium hydride (oil, 1 .42 g) was added slowly. After stirring at room temperature for 1 hour, methyl 4-formylbenzoate (5.80 g) was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. Purify by silica gel column chromatography and elute with ethyl acetate-chloroform (5:95, v / v) to obtain (E) -4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4- Oxazolyl] vinyl] methyl benzoate (10.3 g, 79%) was obtained. Recrystallized from dichloromethane-methanol. Pale yellow prism crystal. Melting point 216-217 [deg.] C.
[0061]
Reference Example 11
In the same manner as in Reference Example 10, the reaction of (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolylmethyl) triphenylphosphonium chloride with methyl 4-formylbenzoate gave (E) -4- [2- (5-methyl- 4-Phenyl-2-thiazolyl) vinyl] methyl benzoate was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless plate crystals. Melting point 156-157 ° C.
Reference Example 12
(E) Methyl-4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] benzoate (9.30 g) was suspended in THF (250 ml) and hydrogenated at 0 ° C. Lithium aluminum (955 mg) was added slowly. After stirring at room temperature for 1 hour, water (5 ml) was added and the insoluble material was filtered off. Crystals obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure were recrystallized from dichloromethane-methanol to give (E) -4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] benzyl. Alcohol (8.00 g, 93%) was obtained. Colorless prism crystal. Melting point 173-174 [deg.] C.
Reference Example 13
(E) -4- [2- (5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) vinyl] benzoic acid methyl (9.5 g), palladium-carbon (5%, 1.0 g) and dioxane (70 ml)- A mixture of methanol (60 ml) was subjected to a catalytic reduction reaction at 1 atm and room temperature. The catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain methyl 4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] benzoate (9.0 g, 94%). Recrystallized from hexane. Colorless plate crystals. Melting point 52-53 ° C.
[0062]
Reference Example 14
In the same manner as in Reference Example 12, methyl 4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] benzoate was subjected to a reduction reaction with lithium aluminum hydride to give 4- [2- (5 -Methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] benzyl alcohol was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 62-63 ° C.
Reference Example 15
(E) -4- [2- [5-Methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] benzyl alcohol (7.80 g), active manganese dioxide (15.6 g) and chloroform (300 ml) The mixture was stirred at room temperature for 1 day. After filtering off manganese dioxide, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crystals were recrystallized from dichloromethane-methanol (E) -4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl)- 4-Oxazolyl] vinyl] benzaldehyde (6.56 g, 85%) was obtained. Pale yellow needles. Melting point 162-163 [deg.] C.
Reference Example 16
In the same manner as in Reference Example 15, 4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] benzyl alcohol was subjected to an oxidation reaction with manganese dioxide to give 4- [2- (5-methyl- 4-Phenyl-2-thiazolyl) ethyl] benzaldehyde was obtained. Recrystallized from hexane. Colorless prism crystal. Melting point 66-67 ° C.
[0063]
Reference Example 17
(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethyl) triphenylphosphonium chloride (25.4 g) in an ethanol solution of sodium ethoxide [prepared from sodium (1.4 g) and ethanol (300 ml)] under ice-cooling added. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes before 4-bromobenzaldehyde (10.0 g) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And then concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography. From the portion eluted with ether-hexane (1:20, v / v), (E) -4- [2- (4-bromophenyl) vinyl] -5-methyl-2-phenyl-4-oxazole ( 13.1 g, 71%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 138-139 ° C.
Reference Example 18
To a solution of (E) -4- [2- (4-bromophenyl) vinyl] -5-methyl-2-phenyl-4-oxazole (13.0 g) in tetrahydrofuran (140 ml) at −70 ° C. n. Butyllithium in hexane (1.6M, 28.7 ml) was added dropwise. After stirring this mixture at -70 ° C for 15 minutes, a solution of N, N-dimethylformamide (4.2 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise at the same temperature. The reaction mixture was stirred at −70 ° C. for 30 minutes, then warmed to room temperature, 1N HCl (150 ml) was added dropwise, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And then concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, v / v), (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] benzaldehyde (5.9 g, 54 %). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Light brown prism crystal. Melting point 158-159 ° C.
[0064]
Reference Example 19
(E) A mixture of 4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] benzaldehyde (4.00 g), triethyl phosphonoacetate (2.64 g) and DMF (70 ml) 60% sodium hydride (oily, 475 mg) was added slowly at 0 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallization from dichloromethane-ethanol gave ethyl (E) -4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] cinnamate (4.33 g, 90%). . Pale yellow prism crystal. Mp 186-187 ° C.
Reference Example 20
In the same manner as in Reference Example 19, reaction of (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] benzaldehyde with triethyl phosphonoacetate gave (E) -4- [2 -(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] ethyl cinnamate was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Light brown plate crystals. Melting point 161-162 ° C.
Reference Example 21
In the same manner as in Reference Example 19, 4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] benzaldehyde was reacted with triethyl phosphonoacetate to give 4- [2- (5-methyl-4- Phenyl-2-thiazolyl) ethyl] ethyl cinnamate was obtained. Recrystallized from hexane. Colorless prism crystal. Melting point 69-70 ° C.
[0065]
Reference Example 22
A toluene solution of diisobutylaluminum hydride (1.5 M, 17 ml) was added to (E) -4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] ethyl cinnamate (4. 20 g) in dichloromethane (100 ml) was added dropwise at 0 ° C. After stirring at room temperature for 4 hours, methanol (2 ml) and then water (6 ml) were added at 0 ° C. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the portion eluted with ethyl acetate-chloroform (5:95, v / v), (E, E) -3- [4- [2- [5-methyl-2- Crystals of (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] phenyl] -2-propenol were obtained. Recrystallization from chloroform-ethanol gave pale yellow prisms (3.04 g, 81%). Melting point 184-185 ° C.
Reference Example 23
In the same manner as in Reference Example 22, ethyl (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] cinnamate was subjected to a reduction reaction with diisobutylaluminum hydride, and (E , E) -3- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] phenyl] -2-propenol. Recrystallized from ethyl acetate. Pale yellow prism crystal. Melting point 165-166 [deg.] C.
Reference Example 24
In the same manner as in Reference Example 22, ethyl 4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] cinnamate was subjected to a reduction reaction with diisobutylaluminum hydride, and (E) -3- [4- [2- (5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] phenyl] -2-propenol was obtained. Recrystallized from hexane. Colorless plate crystals. Melting point 93-94 ° C.
[0066]
Reference Example 25
(E, E) -3- [4- [2- [5-Methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] phenyl] -2-propenol (2.80 g), active manganese dioxide (8 .40 g) and chloroform (150 ml) were stirred at room temperature for 16 hours. After manganese dioxide was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the fraction eluted with chloroform, (E) -4- [2- [5-methyl-2- (2-naphthyl) -4-oxazolyl] vinyl] cinnamaldehyde (2 .50 g, 90%). Recrystallized from dichloromethane-methanol.
Pale yellow prism crystal. Melting point 213-214 [deg.] C.
Reference Example 26
In the same manner as in Reference Example 25, (E, E) -3- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] phenyl] -2-propenol was oxidized with active manganese dioxide. To give (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] cinnamaldehyde. Recrystallized from ethyl acetate. Pale yellow prism crystal. Melting point: 191-192 ° C.
Reference Example 27
In the same manner as in Reference Example 25, (E) -3- [4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] phenyl] -2-propenol was subjected to an oxidation reaction with active manganese dioxide. 4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] cinnamaldehyde was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 94-95 ° C.
[0067]
Reference Example 28
4- [2- (5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] cinnamaldehyde (2.5 g), 2,4-oxazolidinedione (1.14 g), piperidine (0.211 g) and ethanol (50 ml) ) Was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated, chloroform was added to the residue and washed with 2N HCl and water. The chloroform layer was washed with water and dried (MgSO_Four) After concentration, 5- [4- [2- (5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl) ethyl] cinnamylidene] -2,4-oxazolidinedione [(E)-and (Z) -forms] Mixture] (0.81 g, 26%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Pale yellow prism crystal. Melting point 161-162 ° C.
Reference Example 29
In the same manner as in Reference Example 28, (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] cinnamaldehyde was reacted with 2,4-oxazolidinedione to give (E, E ) -5- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] cinnamylidene] -2,4-oxazolidinedione was obtained. Recrystallized from chloroform-methanol. Yellow needles. Melting point 274-275 [deg.] C.
[0068]
Reference Example 30
In the same manner as in Reference Example 7, the reaction of 4-chloromethyl-2- (2-furyl) -5-methyloxazole with triphenylphosphine gave [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxa Zolylmethyl] triphenylphosphonium chloride was obtained. Melting point 284-285 [deg.] C.
Elemental analysis C₂₇H_{twenty three}NO₂As PCl
Calculated values: C, 70.51; H, 5.04; N, 3.05
Analytical value: C, 70.25; H, 4.97; N, 3.09
Reference Example 31
In the same manner as in Reference Example 10, the reaction of (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethyl) triphenylphosphonium chloride with methyl 4-formylbenzoate gave (E) -4- [2- (5 -Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] methyl benzoate was obtained. Recrystallized from ethyl acetate.
Colorless prism crystal. Melting point 164-165 ° C.
[0069]
Reference Example 32
In the same manner as in Reference Example 13, methyl (E) -4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) vinyl] benzoate was subjected to a catalytic reduction reaction to give 4- [2- (5 -Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] methyl benzoate was obtained. Recrystallized from hexane. Colorless needles. Melting point 59-60 ° C.
Reference Example 33
In the same manner as in Reference Example 12, methyl 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] benzoate was subjected to a reduction reaction with lithium aluminum hydride to give 4- [2- (5 -Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] benzyl alcohol was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane.
Colorless plate crystals. Melting point 103-104 ° C.
[0070]
Reference Example 34
A mixture of 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] benzyl alcohol (11.3 g), active manganese dioxide (23.0 g) and dichloromethane (200 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. . After manganese dioxide was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Residual crystals and triethyl phosphonoacetate (7.5 g) were dissolved in tetrahydrofuran (THF) (150 ml), and oily sodium hydride (60%, 1.6 g) was added in small portions under ice cooling. After the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] cinnamate (7.9 g, 57%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane.
Colorless prism crystal. Melting point 73-74 ° C.
Reference Example 35
In the same manner as in Reference Example 22, ethyl 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] cinnamate was subjected to a reduction reaction with diisobutylaluminum hydride, and (E) -3- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2-propenol was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles. Melting point 102-103 [deg.] C.
[0071]
Reference Example 36
In the same manner as in Reference Example 25, (E) -3- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2-propenol was subjected to an oxidation reaction with active manganese dioxide. 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] cinnamaldehyde was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 99-100 ° C.
Reference Example 37
In the same manner as in Reference Example 19, the reaction of 4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] cinnamaldehyde with triethyl phosphonoacetate gave (E, E) -5- [4- Ethyl [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2,4-pentadienoate was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Mp 82-83 ° C.
[0072]
Reference Example 38
Hydrogenate ethyl (E, E) -5- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2,4-pentadienoate as in Reference Example 22. (E, E) -5- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2,4-pentadien-1-ol after reduction with diisobutylaluminum Got. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 117-118 ° C.
Reference Example 39
In the same manner as in Reference Example 25, (E, E) -5- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2,4-pentadien-1-ol was prepared. It is subjected to an oxidation reaction with activated manganese dioxide, and (E, E) -5- [4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2,4-pentadiene-1- Earl got. Recrystallized from ethyl acetate. Yellow columnar crystals. Melting point 107-108 ° C.
[0073]
Reference Example 40
In the same manner as in Reference Example 10, reaction of [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethyl] triphenylphosphonium chloride with methyl 4-formylbenzoate gave (E) -4- [ Methyl 2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] benzoate was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal. Mp 142-143 ° C.
Reference Example 41
In the same manner as in Reference Example 12, methyl (E) -4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] benzoate was subjected to a reduction reaction with lithium aluminum hydride. , (E) -4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] benzyl alcohol was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal. Melting point 150-151 ° C.
[0074]
Reference Example 42
In the same manner as in Reference Example 25, (E) -4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] benzyl alcohol was subjected to an oxidation reaction with active manganese dioxide, ( E) -4- [2- [2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] benzaldehyde was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal. Melting point 209-210 ° C.
Reference Example 43
In the same manner as in Reference Example 19, the reaction of (E) -4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] benzaldehyde with triethyl phosphonoacetate gave (E)- 4- [2- [2- (2-Furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] ethyl cinnamate was obtained. Recrystallized from ethanol. Pale yellow prism crystal. Mp 123-124 ° C.
[0075]
Reference Example 44
In the same manner as in Reference Example 22, ethyl (E) -4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] cinnamate was subjected to a reduction reaction with diisobutylaluminum hydride. (E, E) -3- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] phenyl] -2-propenol was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal. Mp 148-149 ° C.
Reference Example 45
In the same manner as in Reference Example 25, (E, E) -3- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] phenyl] -2-propenol was converted into active dioxide. Oxidation reaction with manganese gave (E) -4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] cinnamaldehyde. Recrystallized from ethyl acetate-hexane.
Pale yellow prism crystal. Melting point 199-200 ° C.
[0076]
Reference Example 46
In the same manner as in Reference Example 19, the reaction between (E) -4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] cinnamaldehyde and triethyl phosphonoacetate gave (E, E, E) -5- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] phenyl] -2,4-pentadienoate was obtained. Recrystallized from ethanol. Light brown prism crystal. Melting point 155-156 [deg.] C.
Reference Example 47
In the same manner as in Reference Example 22, (E, E, E) -5- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] phenyl] -2,4- Ethyl pentadienoate was subjected to a reduction reaction with diisobutylaluminum hydride to obtain (E, E, E) -5- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl]. Phenyl] -2,4-pentadien-1-ol was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless needles. Melting point 198-199 ° C.
[0077]
Reference Example 48
In the same manner as in Reference Example 25, (E, E, E) -5- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] phenyl] -2,4- Pentadien-1-ol is subjected to an oxidation reaction with activated manganese dioxide to give (E, E, E) -5- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl. ] Phenyl] -2,4-pentadiene-1-al was obtained. Recrystallized from ethyl acetate. Light brown prism crystal. Melting point 179-180 ° C.
Reference Example 49
(E, E, E) -5- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] phenyl] -2,4-pentadien-1-al (2. 4 g), a mixture of palladium-carbon (5%, 0.3 g) and ethyl acetate (100 ml) was subjected to a catalytic reduction reaction at 1 atm and room temperature. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-] was eluted from the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, v / v). 4-Oxazolyl] ethyl] phenyl] pentan-1-al (2.2 g, 92%) was obtained as an oil.
NMR (δ ppm in CDCl_Three): 1.6-1.7 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.55- 2.65 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H) , m), 6.52 (1H, dd, J = 3.5 & 1.8Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.5Hz), 7.07 (4H, s), 7.53 (1H, d, J = 1.8Hz), 9.76 (1H, t, J = 1.8Hz).
[0078]
Reference Example 50
5- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethyl] phenyl] pentan-1-al (2.2 g), sodium cyanide (0.383 g), anhydrous A mixture of acetic acid (0.796 g), benzyltributylammonium chloride (0.608 g) and dichloromethane (40 ml) -water (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, and then the organic layer was separated. The organic layer is washed with water and dried (MgSO_FourAfter concentration under reduced pressure, 2-acetoxy-6- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethyl] phenyl] hexanenitrile was obtained as an oil.
NMR (δ ppm in CDCl_Three): 1.6-1.8 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.7-2.8 (2H, m), 2.9-3.0 ( 2H, m), 5.31 (1H, t, J = 6.8Hz), 6.52 (1H, dd, J = 3.5 & 1.8Hz), 6.93 (1H, d, J = 3.5Hz), 7.08 (4H, s), 7.53 (1H, d, J = 1.8Hz).
To this oil was added 6N HCl (50 ml) and heated under reflux for 8 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) And then concentrated under reduced pressure to give 2-hydroxy-6- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethyl] phenyl] hexanoic acid as an oil.
This 2-hydroxy-6- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethyl] phenyl] hexanoic acid is dissolved in ethanol (40 ml) and concentrated sulfuric acid (3 drops). And heated under reflux for 16 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography. 2-hydroxy-6- [4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] ethyl] phenyl from a portion eluted with chloroform-ethyl acetate (5: 1, v / v) Ethyl hexanoate (1.9 g, 70%) was obtained as an oil.
NMR (δ ppm in CDCl_Three): 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 1.4-1.9 (6H, m), 2.05 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.65-2.80 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.6 & 2.0Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.06 (4H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0079]
Reference Example 51
(E, E) -5- [4- [2- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2,4-pentadien-1-al (2.3 g), 2,4 A mixture of oxazolidinedione (2.0 g), piperidine (0.596 g) and acetic acid (50 ml) was heated to reflux for 15 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, acidified with 2N HCl, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO_Four) After concentration. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5-[(E, E) -5- [4- [2- (5-methyl) was eluted from the fraction eluted with chloroform-ethyl acetate (9: 1, v / v). -2-phenyl-4-oxazolyl) ethyl] phenyl] -2,4-pentadienylidene] -2,4-oxazolidinedione [mixture of (E) -form and (Z) -form] (1.0 g, 33%). Recrystallized from chloroform-methanol. Pale yellow prism crystal. Melting point 208-210 ° C.
Reference Example 52
In the same manner as in Reference Example 51, by the reaction of (E) -4- [2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] cinnamaldehyde and 2,4-oxazolidinedione, 5- [4-[(E) -2- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolyl] vinyl] cinnamylidene] -2,4-oxazolidinedione [(E) -form and (Z) -Body mixture] was obtained. Recrystallized from chloroform-methanol. Light brown prism crystal. Melting point 290-291 [deg.] C.

Claims (7)

General formula

A 2,4-oxazolidinedione derivative represented by the formula: X But  -CH ₂ - And m But  1 And n But  2 The claim of claim 1 2,4- An oxazolidinedione derivative or a salt thereof. X But  -CH = CH- And m But  1 And n But  0 From  2 The integer of claim 1 2,4- An oxazolidinedione derivative or a salt thereof. General formula

An insulin sensitivity enhancer comprising a 2,4-oxazolidinedione derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. The insulin sensitivity enhancer according to claim 4 , which is a hypoglycemic agent. The insulin sensitivity enhancer according to claim 5 , wherein the hypoglycemic agent is a therapeutic agent for diabetes. The insulin sensitivity enhancer according to claim 4 , which is a therapeutic agent for hyperlipidemia.