KR950011120B1 - 리폭시게나제 억제 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

리폭시게나제 억제 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

리폭시게나제 억제 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 리폭시게나제 효소를 억제하는 유기 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 리폭시게나제 효소억제 치료를 필요로 하는 사람 및 동물 숙주에 있어서 리폭시게나게 효소를 억제하는 방법에 관한 것이다.
리폭시게나제는 아라키돈산의 산화반응을 촉매하는 효소군이다. 효소 5-리폭시게나제는 아라키돈산을 5-하이드로 퍼옥시에이코사테르라에노산(5-HPETE)으로 전환시킨다. 이것은 5-하이드록시에이코사테트라에노산(5-HETE) 및 중요한 종류의 조절제인 류코트리엔(LTs)을 생산하는 대사경로에 있어서 첫번째 단계이다.
유사하게, 12- 및 15-리폭시게나제는 아라키돈산을 각각 12- 및 15-HPETE로 전환시킨다. 12-HPETE를 생화학적으로 환원시키면 12-HETE가 되는데, 15-HPETE는 리폭신(lipoxins)으로서 공지된 생물학제(biological agents) 부류의 전구체이다.
여러가지 생물학적 효과는 아라키돈산의 리폭시게나제 대사로부터의 이들 생성물과 관련되어 이들은 여러가지 질병상태에서의 조절제로서 관련된다. 예를들면, Lts C4및 D4는 시험관내 시험에서 사람의 기도를 강력한 수축제이고, 이들 물질의 에어로졸을 비=-천식 지원자에게 투여하면 기관지 수축을 유발시킨다. LTB4와 5-HETE는 다형핵 류코사이트(polymorphonuclear luekocytes)와 같은 염증 세포에 대해 강력한 주화인자이다. 이들은 또한 류마토이드(rheomatoid) 관절염 환자의 활액에서 발견된다. 류코트리엔은 또한 알러지성 비염, 건선, 성인 호흡기 질환 증상, 크론병(Crohn's disease), 체내독성 쇽크(endotoxin shock) 및 심근 손상으로 유도된 허혈에서 중요한 조절제로서 관련된다. LTs의 생물학적 활성은 루이스 및 오스텐[Lewis and Austen(J. Chlinical Invest. 73, 89, 1984)] 및 제이. 시로이스[J. Sirois(Adv. Lipid Res. 21, 78, 1985)]에 의해 조사되었다.
생성물 12-HETE는 건선인 환자의 표피 조직에서 높은 수준으로 발견된다. 리폭신이 엘라스타제(elastase)를 자극하고 호중구(neutrophil)로부터 과산화 이온을 방출시키는 것이 최근에 알려졌다.
따라서, 리폭시게나게 효소가 천식, 알러지성 관절염, 건선 및 염증의 조절제의 생합성에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다. 이들 효소를 차단시키면 이들 질병상태와 연관되는 것으로 믿어지는 생화학경로가 차단된다.
리폭시게나제 억제제의 개발에 관계된 문제 중의 하나는, 경구투여할 경우, 혈류에 극히 소량만 흡수되는 화합물이 대부분이라는 것이다. 따라서, 높은 혈장 수준을 성취하기가 어렵다.
많은 억제제의 다른 단점은 심지어 이들이 흡수되었을때, 이들이 대사되어 장기간의 혈장 지속기간을 가질 수 없다는 것이다.
대사에 의해 화합물이 리폭시게나제 효소를 거의 억제하지 않는 대사체로 분해된다. 따라서, 특히 리폭시게나제 효소가 여러가지 질병상태와 관련되는 것으로 믿어지기 때문에 높은 혈장 수준 및 장기간의 지속기간을 갖는 리폭시게나제 효소 억제화합물이 필요하다.
확대된 반감기를 갖는 본 발명의 리폭시게나제 효소 억제 화합물은 매우 잘 흡수되며, 의외의 혈장 수준을 성취한다. 이들 화합물은 일반식(I)의 화합물을 포함한다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 아미노 또는 메틸이고, R2는 C1내지 C2알킬이며, R3은 수소, 할로겐 및 트리할로메틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체이고, R4는 수소, 할로겐, 트리할로메틸, C1내지 C4알콕시 및 C1내지 C4알킬중에서 선택된 하나 이상의 치환체이며, M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온, 아로일 또는 C1내지 C6알코일이다.
본 발명은 또한 5- 및/또는 12-리폭시게나제 활성을 억제하는 것을 필요로 하는 포유류에게 전술한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물을 상기 효소의 활성을 억제하기 위한 유효량으로 투여함으로써 5- 및/또는 12-리폭시게나제 효소를 억제하는 방법을 포함한다.
사람 또는 하등동물 숙주에 있어서 전술한 방법으로 치료할 수 있는 질병상태는 천식 류마토이드 관절염, 통풍, 건선, 알러지성 비염, 성인 호흡기 질환 증상, 크론병, 체내독성 쇼크 및/또는 심근 손상으로 유도된 허혈을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 범주내에 있고/있거나 본 발명의 방법에 따라서 사용될 수 있는 화합물의 예는 하기와 같다.
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)우레아
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸)우레아
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-클로로페닐)에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-클로로페닐)에톡시)페닐)에틸)우레아
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐프로필옥시)페닐)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3-클로로페틸)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3,5-디메톡시페닐)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3,5-디메틸페닐)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-2-에틸페닐)에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3-트리플루오로페닐)페닐에틸)아세트아미드
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐프로필옥시)페닐)에틸)우레아
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-트리플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸)우레아
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3-플루오로페닐)에틸)우레아
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3,5-디메톡시페닐)에틸)우레아
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드 나트륨 염
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)우레아 칼륨염
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드 암모늄염
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드 트리에틸 암모늄염
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드 테트라에틸 암모늄염
N-부티릴옥시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)우레아
N-벤조일옥시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)우레아
본 명세서에서 사용된 용어 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등을 포함하는 직쇄 및 측쇄 라디칼을 나타내지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 알콕시는 메톡시, 에톡기, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시 등을 포함하는 직쇄 및 측쇄 산소 에테르 라디칼을 나타내지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 알코일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 카보닐 라디칼을 나타내지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 아로일은 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등을 포함하는 치환된 방향족 에테르 라디칼 및 비치환된 방향족 에테르 라디칼을 나타내지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 용어 할로 및 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 원소로부터 유도된 라디칼을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 양이온"은 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기본으로 한 양이온을 포함하는 무독성 양이온을 나타내지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 뿐만 아니라 암모늄 테트라메틸암모늄, 테트라틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 나타내지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 사람 또는 하등동물 숙주에게 숙주에 있어서 리폭시게나제 활성 억제 유효량의 전술한 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 5- 및/또는 12-리폭시게나제 활성약제 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등동물 숙주에서 5- 및/또는 12-리폭시게나제 활성을 억제하는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경우에 따라, 통상의 무독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 단위 투여량 제형으로 경구적, 비경구적 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 비경구적은 제한함이 없이, 피하주사, 정맥내주사, 복강내주사 또는 주입기술을 포함한다. "국소적으로"는 직장투여 및 흡입 스프레이에 의한 투여 뿐만 아니라 더욱 보편적으로는 피부 및 입 및 코의 점막을 통하여 투여하는 것을 포함한다.
단일로 또는 분할된 투여량으로 숙주에 투여하는 본 발명에 따르는 화합물의 총 일 투여량은, 예를들면, 1일 약 0.001 내지 약 100mg/체중 kg이고 더욱 보편적으로 0.01 내지 10mg/kg/일이다. 단위 투여량 조성물은 1일 투여량을 형성하는데 사용될 수 있는 양의 약 수배의 양을 함유할 수 있다. 그러나 특정 환자에 대한 특이 투여량 수준은 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로, 흡수율, 배출율, 다른 약물과의 혼합 및 치료되는 특정 질병의 심도를 포함하는 다양한 요인에 따라 변할 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는, 5- 또는 12-리폭시게나제 활성 억제 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등동물 숙주에서의 5- 또는 12-리폭시게나제를 억제하기 위한 단위 투여형의 조성물을 제공한다. 단일 투여형을 생산하기 위한 이러한 물질과 함께 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 전술한 바와 같은 다양한 요인에 따라 변화될 수 있다.
약제학적 분야에 시판되는 다양한 물질은 본 발명의 조성물에 담체, 보조제 및 부형제로서 사용할 수 있다. 유질의 용액, 현탁액 또는 유액과 같은 주사용 제제는 공지된 기술에 따라서, 필요에 따라, 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화시킬 수 있다. 멸균 주사용 제제는, 예를들면, 멸균 비발열성(nonpyrogenic)물질 또는 1,3-부탄디올과 같은 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 다른 부형제 및 용매중에는 5% 덱스트로즈 주사액, 링거 주사액(Ringer's injection) 및 등장성 염화나트륨 주사액(USP/NF에 기술된 바와 같은)이 있다. 또한, 멸균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁매질로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적을 위하여, 합성 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드를 포함하는 혼합 고정된 오일을 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산을 또한 주사용 조성물의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 직장 투여하기 위한 좌제는 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장에서 융해되어 약물을 방출시키는, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 함께 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형은 캅셀제, 정제, 환제, 트리키제, 함당정제(lozenges), 산제 및 입제를 포함한다.
상기와 같은 고체 투여형에는, 활성 화합물이 슈크로오즈, 락토오즈 또는 전분과 같은 불활성 희석제 하나 이상과 함께 혼합될 수 있다. 상기와 같은 투여형은 또한 보통 실시함에 있어서, 약제학적 보조물질, 예를들면, 스테아레이트 윤활제를 함유할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 함유할 수 있다. 고체 경구용 제제는 또한 활성 성분의 방출을 조절하는 장용성 또는 다른 피막을 씌운 것으로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 물 및 알콜과 같은 본 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 비독성 희석제를 함유하는, 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 상기와 같은 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향료 및 향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
R1이 메틸인 본 발명의 화합물은 반응도식 1에 기술한 반응순서에 따라서 제조할 수 있다. 반응순서가 R2기 메틸이고, R3및 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물을 나타내지만, 본 발명의 다른 화합물을 적합한 출발물질을 사용하여 동일한 방법으로 제조할 수 있음은 실시예로부터 알 수 있다.
Figure kpo00002
반응도식 1
4-하이드록시아세토페논(1)을 디메틸설폭사이드중의 4-하이드록시아세토페논(1)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드를 가하여 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 아세토페논(2)으로 전환시킨다.
1-페닐에틸브로마이드를 혼합물에 가하여 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 아세토페논(2)을 수득한다. 아세토페논(2)을 에탄올/피리딘중에서 하이드록실아민으로 처리하여 옥심(3)을 수득한다.
이것을, 보란 피리딘 착물을 사용하여 하이드록실아민(4)으로 환원시킨 다음, 아세틸 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 N,O-디아세테이트(5)로 전환시킨다. 디아세테이트를 수산화리튬으로 가수분해시켜 하이드록삼산(6)으로 전환시킨다. 또한 동일한 전형반응을 수행하기 위하여 다른 시약을 사용할 수 있다.
예를들면, 구조식(3)의 화합물은 보란 디메틸아민 또는 다른 보란아민 착물을 사용하거나 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 구조식(4)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 하이드록실아민(4)은 또한 아세트산 무수물 및 피리딘과 같은 염기를 사용하여 구조식(5)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R1이 -NH2인 일반식(I)의 화합물은 하기 반응도식 2에 나타낸 방법에 따라서 제조하 수 있다. 반응순서가 R2가 메틸이고 R3및 R4가 모두 수소인 경우를 기술하지만, 본 발명의 다른 화합물도 이 방법으로 제조할 수 있음을 실시예로부터 알 수 있다.
Figure kpo00003
반응도식 2
전술한 바와 같이 합성한 하이드록실아미노(4)을 HCl 가스로 처리한 다음 포그겐으로 처리한다. 생성된 카바모일 클로라이드(7)를 분리함이 없이 암모니아수와 반응시켜 우레아(8)를 수득한다.
R1이 NH2인 일반식(I)의 화합물도 하기 반응도식(III)에 따라서 제조할 수 있다. R2가 메틸이고 R3및 R4가 수소인 경우의 반응순서를 기술한다. 그러나, 본 발명의 다른 화합물도 이 방법으로 제조할 수 있음을 실시예로부터 알 수 있다.
Figure kpo00004
반응도식 3
하이드록시아민(4)을 트리메틸실리이소시아네이트로 처리한 다음, 염화암모늄으로 후처리하여 우레아(8)를 수득한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 합성 및 용도를 더 기술한다. 일반식(I)에서 정의된 바와 같은 적합한 기호 R1, R2, R3및 R4는 각 실시예에 대해 지시한다.
[실시예 1]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
a) 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 아세토페논은
디메틸설폭사이드(30ml) 중의 4-하이드록시아세토페논(3.0g, 22.1mmole)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(2.84g, 25.4mmole)를 가하여 제조한다. 15분 후, 1-페닐 에틸브로마이드(5.1g, 27.6mmole)를 가하고 혼합물을 60분 동안 더 교반시킨다.
반응 혼합물을 물(100ml)에 붓고 에테르로 추출한다. 이 용액을 MgSO4위에서 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔사를 더 정제하지 않고 수행한다.
b) 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 아세토페논 옥심은
에탄올(30ml)과 피리딘(30ml)의 혼합물에 실시예 1(a)로부터의 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 아세토페논(4.2g, 17.5mmole) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.2g, 60.4mmole)를 용해시킴으로써 제조한다. 용액을 50　에서 2시간 동안 가열한다 .용매의 대부분을 진공하에서 제거하고, 잔사를 에테르에 용해시킨다. 2N HCl(50ml)로 세척한 후, 용액을 MgSO4위에서 건조시키고 증발시킨다. 탁한 오일을 수득하여 더 정제하지 않고 수행한다.
c) 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸하이드록실아민은
에탄올(80ml)에 실시예 1(b)의 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 아세토페논 옥심(4.3g, 16.9mmole)을 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킴으로써 제조한다. 보란-피리딘 착물(4.5g, 50.7mmole)을 질소하에서 주입기를 통하여 가한 다음 10분 후에 6N NCl(17ml)을 가한다. 30분 이내에, 반응을 완결시키고, 혼합물에 고체 탄산나트륨 또는 2N NaOH를 가하여 pH9로 만든다. 혼합물을 에테르로 추출하고 MgSO4위에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 생성된 황색 오일을 더 정제하지 않고 수행한다.
d) N-아세톡시-N-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
위에서 제조한 하이드록실아민(2.93g, 11.4mmole) 및 트리에틸아민(2.89g, 28.5mmole)을 THF(30ml)에 용해시키고 빙욕중에서 0℃로 냉각시킨다. 아세틸 클로라이드(1.8g, 22.8mmole)를 천천히 가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응혼합물을 2N HCl로 세척하고 MgSO4위에서 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 위에서 펜탄중의 에테르 60%로 용출시켜 크로마토그라피한다. 점성 고체(2.5g)를 수득한다.
e) N-하이드록시-N-(1-(4-(1-페닐)에톡시페닐)에틸)아세트아미드
d)단계에서 수득한 물질(2.5g, 7.2mmole)을 이소프로필알콜(15ml) 및 물(15ml)중의 수산화리튬(2.5g)의 용액에 용해시킨다. 30분 동안 교반시킨 후, 용매의 대부분을 진공하에서 제거하고, 혼합물에 2N HCl을 가하여 산성으로 만든다. 생성물을 에테르로 추출하고, MgSO4위에서 건조시켜 증발시킨다. 에테르로 크로마토그라피한 후 무색 오일을 수득한다(R1=CH3, R4=R3=H, R2=CH3).
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.38(d, 3H), 1.52(d, 3H), 1.94(s, 3H), 5.48(m, 2H), 6.83(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.20-7.45(m, 5H), 9.45(d, 1H).
질량 스펙트럼(EI) : 299+, 282, 240, 225, 121, 105.
[실시예 2]
N-하이드록시-N-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)우레아
a) 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 하이드록실아민을 실시예 1(c)의 방법에 따라서 제조한다.
b) N-하이드록시-N-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 우레아는 반응도식 2를 사용하여 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸 하이드록실아민(2.22g, 8.64mmole)을 디옥산(30ml) 중의 트리메틸실릴이소시아네이트(1.19g, 10.4mole)와 함께 30분 동안 환류시켜 제조한다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl용액으로 세척하고, MgSO4위에서 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 에테르로 세척하여 백색 고체(1.3g)를 수득한다.
다음 방법으로, 동일한 화합물을 반응도식 3의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 실시예 2(a)의 물질을 톨루엔에 용해시키고, 약 4분 동안 보통 속도로 혼합물을 통하여 HCl 가스를 버블링(bubbling)시킨다. 혼합물을 환류온도로 가열하고 약 15분 동안 보통 속도로 포ㅡ겐을 버블링시킨다. 1시간 동안 더 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 과량의 차가운 수산화암모늄 용액을 가한다. 침전물을 수거하여 수성 에탄올로부터 재결정화한다(R1=NH2, R2=CH3, R3=R4=H).
융점 : 125 내지 130℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.53(d, 3H), 1.82(d, 3H), 5.19(q, 1H), 5.95(q, 1H), 6.23(brs, 2H), 6.81(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.22-7.43(m, 5H), 8.95(brs, 1H).
질량 스펙트럼(C1-NH3) : 301(M=1)+, 283, 20, 225, 121.
[실시예 3]
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
a) 1-(4-플루오로페닐)에탄올
4-플루오로페닐아세토페논(10g, 75mmole)은 메탄올(100ml)에 용해시키고 나트륨 보로하이드라이드(2.74g, 72mmole)를 가한다. 1시간 후에 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에테르에 용해시켜 2N HCl로 세척한다 에테르층을 MgSO4위에 건조시키고 증발시켜 원하는 생성물을 수득한다.
b) 1-(4-플루오로페닐)-1-클로로에탄
트리페닐포스핀(20.75g, 79mmole)을 CH2Cl2에 용해시키고 브롬(12.68g, 79mmole)을 가한다. 이것에 (a)부분에서와 같이 제조한 물질(10.1g, 조생성물)을 가한다. 트리페닐포스핀옥사이드를 여과하고 용매를 진공하에서 제거한다.
c) 4-(1-(4-플루오로페닐)에톡실)아세토페논
실시예 1의 (a) 부분의 방법을 사용하는데, 1-브로모부탄 대신에 (b) 부분에서와 같이 제조한 물질을 사용하여 제조한다.
d) N-하이드록시-N-(1-(4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
목적하는 화합물을 실시예 1의 (b) 내지 (e) 부분의 방법에 따라서 제조하는데, 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)-에틸 아세토페논 대신에 (c) 부분에서와 같이 제조한 물질을 사용하여 제조하다(R1=CH3, R2=CH3, R3=3-F, R4=H).
NMR(300MHz, DMSO-d6); 1.36(d, 3H), 1.51(d, 3H), 1.98(s, 3H), 5.50(m, 2H), 6.82(m, 2H), 7.15(m, 4H), 7.45(m, 2H), 9.48(brs, 1H).
질량 스펙트럼(C1-NH3) : 335(M+NH4)+, 318(M=1)+, 302, 274, 243, 198.
[실시예 4]
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸)우레아
a) 1-(4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸 하이드록실아민은 실시예 1의 (a) 내지 (b) 부분의 방법에 따라서 제조하지만, 실시예 3의 (c) 부분에 기술한 바와 같이 제조한 4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)아세토페논을 사용하여 제조한다.
b) N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸)우레아는 실시예 2의 (b) 부분의 방법에 따라서 제조하지만, 1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸아히드록실아민 대시에 (a) 부분에서와 같이 제조한 물질을 사용하여 제조한다(R1=NH2, R2==CH3, R3=3-F, R4=H).
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.32(d, 3H), 1.53(d, 3H), 5.49(m, 2H), 6.23(s, 2H), 6.82(M, 2H), 7.17(m, 4H), 7.45(m, 2H), 8.97(brs, 1H).
질량 스펙트럼(EI) : 318M+, 301, 243.
[실시예 5]
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-클로로페닐)에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
목적하는 화합물을 실시예 3의 방법에 따라서 제조하지만, 4-플루오로아세토페논 대신에 4-클로로아세토페논을 사용하여 제조한다(R1=CH2, R2==CH3, R3=3-Cl, R4=H).
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.36(d, 3H), 1.52(d, 3H), 1.96(s, 3H), 5.50(m, 2H), 6.83(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.42(m, 4H), 9.46(brs, 1H).
질량스펙트럼(Cl) : 334, 316, 259, 139, 121.
[실시예 6]
4-하이드록시-N-(1-(4-(1-(4-클로로페닐)에톡시)페닐)에틸)우레아
목적하는 화합물을 실시예 4의 방법에 따라서 제조하지만, 4-플루오로페닐아세토페논 대신에 4-클로로아세토페논을 사용한다(R1=NH2, R2==CH3, R3=3-Cl, R4=H).
NMR(300MHz, CDCl3) : 1.47(d, 3H), 1.60(d, 3H), 5.14(brs, 2H), 5.26(q, 1H), 5.38(q, 1H), 6.20(brd, 1H), 6.79(d, 2H), 7.24(d, 2H), 7.30(m, 4H).
질량 스펙트럼(EI) : No M+, 317, 259, 139, 121, 103.
실시예 7 내지 13은 실시예 1에 기술한 방법과 일반적으로 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 7]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐프로필옥시)페닐)에틸)아세트아미드
R1=CH3, R2==C2H5, R3=H, R4=H
[실시예 8]
N-하이드록시-(1-(4-(1-(3-트리플루오로메틸페닐)에톡시)페닐)에틸)아세트아미드
R1=CH3, R2==CH3, R3=3-CF3, R4=H
[실시예 9]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3-클로로페틸)에틸)아세트아미드
R1=CH3, R2==CH3, R3=H, R4=3-Cl
[실시예 10]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3,5-디메톡시페닐)에틸)아세트아미드
R1=CH3, R2==CH3, R3=H, R4=3,5-(CH3O)2
[실시예 11]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3,5-디메틸)페닐)에틸)아세트아미드
R1=CH3, R2==CH3, R3=H, R4=3,5-(CH3)2
[실시예 12]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-2-에틸페닐)에틸)아세트아미드
R1=CH3, R2==CH3, R3=H, R4=2-C2H5
[실시예 13]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3-트리플루오로페닐)페닐에틸)아세트아미드
R1=CH3, R2==CH3, R3=H, R4=CF3
[실시예 14]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐프로필옥시)페닐)에틸)우레아
R1=NH2, R2==C2H5, R3=H, R4=H
[실시예 15]
N-하이드록시-(1-(4-(1-(4-트리플루오로페닐)에톡시)페닐)에틸)우레아
R1=NH2, R2==CH3, R3=4-CF3, R4=H
[실시예 16]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3-플루오로페닐)에틸)우레아
R1=NH2, R2==CH3, R3=H, R4=3-F
[실시예 17]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)-3,5-디메톡시페닐)에틸)우레아
R1=NH2, R2==CH3, R3=H, R4=3,5-(CH3O)2
[실시예 18]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드 나트륨 염
실시예 1에서와 같이 제조한 물질을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 수소화나트륨 1당량을 가한다. 수소 방출이 끝난후에, 용매를 진공하에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다.
R1=CH3, R2==CH3, R3=H, R4=H, M=Na.
[실시예 19]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)우레아 칼륨염
실시예 2에서와 같이 제조한 물질을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 수소화칼륨 당량을 가한다 수소방출이 끝난 후에, 용매를 진공하에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다.
R1=NH2, R2==CH3, R3=H, R4=H, M=K.
[실시예 20]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드 암모늄염
실시예 1에서와 같이 제조한 물질을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 암모니아를 버블링시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다.
R1=CH3, R2==CH3, R3=H, R4=H, M=NH4
[실시예 21]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드 트리에틸 암모늄염
실시예 1에서와 같이 제조한 물질을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 트리에틸아민 1당량을 가한다. 용매를 진공하에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득한다.
R1=CH3, R2==CH3, R3=H, R4=H, M=NH(C2H5)3.
[실시예 22]
N-하이드록시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)아세트아미드 테트라에틸 암모늄염
[실시예 23]
N-부티릴옥시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)우레아
실시예 2에서와 같이 제조한 물질 및 트리에틸아민 1.1당량을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 부티릴클로라이드 1당량을 가한다. 에테르를 가하고 물질을 2N HCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
R1=NH2, R2==CH3, R3=H, R4=H, M=COC3H7.
[실시예 24]
N-벤조일옥시-(1-(4-(1-페닐에톡시)페닐)에틸)우레아
실시예 2에서와 같이 제조한 물질 및 트리아텔아민 1.1당량을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 벤조일클로라이드 1당량을 가한다. 에테르를 가하고 물질을 2N HCl로 세척하여 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에서 증발시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
R1=NH2, R2==CH3, R3=H, R4=H, M=COC6H5.
리폭시게나제 IC50측정
균질화된 RBL-1 세포(1.5×106)로부터의 20,000xg 상등액 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 200ml 항온기중에서 분석하여 2-리폭시게나제 활성을 측정한다. 방사선 표식된 아라키돈산을 가하여 반응을 개시하고 산성화시키고 에테르 추출하여 반응을 종결짓는다. 박막 크로마토그라피하여 비전환된 기질로부터 반응 생성물을 분리하고 액체 섬광스펙트로스코피하여 측정한다. 모든 항온은 3회씩 수행한다.
5-리폭시게나제 활성의 억제는 억제제의 존재 및 부재하에서 형성된 생성물의 양의 비로서 계산한다. IC50값 및 95% 신뢰한계는 억제% 대 로그(log) 농도 플롯을 선형 회귀분석하여 측정한다. 상기 실시예의 화합물에 대한 결과를 표 1에 나타내었다. 이 분석에 있어서 억제는 리폭시게나제 억제생체내 시험에 대해 필수 요건인 것으로 믿어진다.
[표 1]
RBL-1 20,000xg 상등액으로부터의 5-리폭시게나제에 대한 본 발명 화합물의 억제 능력에 대한 시험관내 시험
Figure kpo00005
래트 복강내 과민증 모델
류코트리엔 생체내 합성을 억제하는 화합물의 능력을 문헌[Orange et al., J. Exper. Med. 127, 767, 1968]에 기술된 것과 유사한 래트 복강내 과민증 모델에서 측정한다. 래트의 그룹에 소 혈청 알부민(BSA)에 대한 래비트 항체를 복강내 주사한 다음, 3시간 후에 BSA를 복강내 주사한다. 이것으로 복강내에서 류코트리엔의 합성이 야기된다. 이 반응이 시작된지 15분 후, 동물을 창수시키고 복강내 유체를 수거하여 처리한다. 류코트리엔의 양을 방사성 면역 분석에 의해 LTC4당량 단위로 일상적으로 측정한다. 항체 반응 1시간 전에 선택한 억제제를 섭식으로 투여하여 경구 효능을 평가한다. 이 분석에 있어서 본 발명의 화합물의 결과를 표 II에 기술하였다.
혈장 농도의 측정
래트에게 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 섭식으로 경구 투여한다. 투여 후 선택한 시점에서 꼬리 정맥으로부터 혈액을 제거하고 메탄올 2배 용량을 사용하여 혈장 단백질을 침전시킨다. 원심분리시킨 후 상등액을 C15흡착면 HPLC관에 주사하고 이동상으로 트리에틸아민 및 아세토하이드록삼산을 함유하는 아세토니트릴을 사용하여 용출시킨다. 혈장중에 존재하는 약물의 양을 혈장에 용해된 참고 표준물에 대한 피크적분과 비교하여 측정한다. 개, 원숭이, 및 마우스에 대해서도 유사한 방법을 사용한다. 이 분석에 있어서 본 발명의 화합물의 결과를 표 II에 기술하였다.
지숙기간(혈장 반감기)의 측정
경정맥 캐놀라(jugular cannula)를 통하여 화합물을 래트에 정맥주사한다. 주사한 후, 여러 시점에서 꼬리 정맥으로부터 혈액 샐플을 수거하여 "혈장수준의 측정"하에서 기술한 바와 같이 처리한다. 분배상 후에 시점의 선형 회귀분석으로부터 반감기를 계산한다. 개, 원숭이 및 마우스에 대해서도 유사한 방법을 사용한다. 이 분석에서 본 발명 화합물의 결과를 표 II에 기술하였다.
[표 II]
혈장 농도, 지속기간 및 본 발명의 선택 화합물의 능력에 대한 생체내 시험
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 실시예는 본 발명의 화합물을 기술하지만, 당해 기술분야의 숙련가에게 있어서 변형은 자명하다. 이러한 변형은 하기의 특허청구의 범위에 달리 언급하지 않을 경우, 본 발명의 범위내에서 고려되어야 한다.

Claims (10)

  1. 일반식(I)의 화합물.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1은 아미노 또는 메틸이고, R2는 C1내지 C2알킬이며, R3은 수소, 할로겐 및 트리할로메틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체이고, R4는 수소, 할로겐, 트리할로메틸, C1내지 C4알콕시 및 C1내지 C4알킬중에서 선택된 하나 이상의 치환체이며, M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온, 아로일 또는 C1내지 C6알코일이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3및 R4가 수소인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 -NH2인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 -NH2인 화합물.
  6. 활성 성분으로서의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 이를 위한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 5- 및/또는 12-리폭시게나제 활성을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1은 아미노 또는 메틸이고, R2는 C1내지 C2알킬이며, R3은 수소, 할로겐 및 트리할로메틸중에서 선택된 하나 이상의 치환체이고, R4는 수소, 할로겐, 트리할로메틸, C1내지 C4알콕시 및 C1내지 C4알킬중에서 선택된 하나 이상의 치환체이며, M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온, 아로일 또는 C1내지 C6알코일이다.
  7. 제6항에 있어서, R2가 메틸인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, R3및 R4가 수소인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, R1이 -NH2인 조성물.
  10. 제8항에 있어서, R1이 -NH2인 조성물.
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