NO153572B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino)-1-hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoesyre-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino)-1-hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoesyre-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153572B NO153572B NO801296A NO801296A NO153572B NO 153572 B NO153572 B NO 153572B NO 801296 A NO801296 A NO 801296A NO 801296 A NO801296 A NO 801296A NO 153572 B NO153572 B NO 153572B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodioxan
- ylmethyl
- dihydro
- amino
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[13CH]=C1 WPYMKLBDIGXBTP-VQEHIDDOSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005166 2-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010699 lard oil Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- MVDYEFQVZNBPPH-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3,4-trione Chemical compound CC(=O)C(=O)C(C)=O MVDYEFQVZNBPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy-benzoesyrederivater av formel
hvori X er valgt fra gruppen bestående av hydroxy, methoxy,
ethoxy, amino, dimethylamino og alkylamino hvori alkylgruppen har fra 1 til 4 carbonatomer, R er hydrogen eller metnyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som det fremgår fra generell formel I inneholder
alle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen 2-[ (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl-del bundet til 5-stillingen i fenylringen. De gjenværende to variable grupper bundet til fenylringen, som representert ved symbolet X og R^, kan innbefatte carboxyl og hydroxylgrupper. Med
det formål å oppnå enhetlig nomenklatur er alle forbindelser beskrevet her angitt som 2-hydroxy-5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy-
derivater av benzoesyre.
I tillegg til de forskjellige derivater av benzoe-
syre, er de tilsvarende methyl- og ethylestere såvel som visse amider også omfattet av generell formel I. Hvor således symbolet X betegner methoxy og ethoxygrupper, er fremstilling av de tilsvarende methyl- og ethylestere av 5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydro-xybenzoesyre tatt i betraktning.
Når symbolet X betegner amino, dimethylamino og alkylaminogrupper, er forskjellige substituerte og usubsti-
tuerte benzamider tatt i betraktning. Når det gjelder N-alkylaminogruppen, er amid-nitrogenatomet substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Illustrative eksempler på disse N-alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl og
butyl.
2-hydroxybenzoesyrene eller benzamidene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan betraktes som inneholdende en (1-hydroxy-ethyl) aminomethyl-substituent ved 5-stilling, hvori methyl-endegruppen er substituert med en 2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-yl-del. I tillegg kan methyl-endegruppen være ytterligere substituert som indikert ved symbolet R^. I dette tilfelle
er imidlertid substitusjonen begrenset til en enkel methyl-substituent.
Når symbolet X betegner amino, dimethylamino og alkylamino hvori alkylgruppen har fra 1 til 4 carbonatomer, representerer disse en foretrukket klasse av benzamider og N-mono-substituerte benzamider av generell formel I.
En enda mer foretrukket gruppe av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er 2-hydroxybenzamidene, som uttrykkes når symbolet X betegner aminogruppen.
Særlig foretrukne forbindelser er methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat og 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(1) et derivat av 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoesyre av formel
kondenseres i et vannfritt løsningsmiddel med et (2,3-dinydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin av formel under dannelse av et derivat av 2-hydroxy-5-[[(2,3-dinydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]acetyl]benzoesyre av formel (2) 5-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-aminoacetyl]benzoesyre reduseres i løsning, og (3) 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesyrederivatet isoleres fra reaksjonsmiljøet.
Denne prosess kan illustreres skjematisk som følger:
2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesyrederivatene (II) erholdes lett via bromering av de tilsvarende kjente 2-hydroxy-5-acetylbenzoesyrederivater. Bromeringen utføres i et inert løsningsmiddel slik som kloroform eller tetrahydrofuran ved tilsetning av et bromeringsmiddel slik som brom, kobberbromid, pyrrolidon-2 hydrotribromid og fenyltrimethyl-ammoniumperbromid. Hvor symbolet X er methoxy eller ethoxygrupper, er anvendelse av brom mest hensiktsmessig.
Kondensasjonen til 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]benzoesyrederivatene (IV) utføres i et egnet vannfritt løsningsmiddel slik som diethylether, tetrahydrofuran eller dimethylformamid. Den resulterende hydrobromsyre som frigis under reaksjonen oppfanges av 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]acetyl]benzoesyrederivatet (IV) som dannes. Mer hensiktsmessig kan en ekvivalent av triethylamin eller en base som er sterkere i basisitet enn 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]benzoesyrederivatet (IV) tilsettes under dannelse av et hydrobromidsalt som lett kan fraskilles fra reaksjonsblandingen.
Kondensasjonsreaksjonen forløper ved en rimelig hastighet ved romtemperatur og er svakt.eksoterm. Regulering av reaksjonstid og temperatur er viktig ettersom carbonylgrup-pene tilstedeværende i 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesyre-derivatene (II) og 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]benzoesyrederivatene som dannes (IV) også kan gjennomgå reaksjoner med (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin resulterende i uønskede biprodukter. Kondensasjonen kan utføres ved en temperatur fra 0 - 50° C
og i et tidsrom varierende fra 1 time til 3 dager. Fortrinnsvis anvendes en temperatur på fra 20 til 30° C og en reaksjonstid på fra 2 til 16 timer. Den langsomme tilsetning av 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesyre-derivatene til (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)aminer er også funnet å være fordelaktig.
Reduksjon av 2-hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]benzoesyrederivatene
(IV) til de tilsvarende alkoholer (I) kan oppnås under anvendelse av et utall reagenser. Hvor symbolet X betegner methoxy- og ethoxygrupper, er det viktig å anvende et selektivt reduksjonsmiddel som bare vil reduse-re det 5-(substituerte) acetylketon og ikke ester- eller amidfunksjonene så godt. Reaksjonen kan utføres ved hydro-genering i nærvær av en edelmetallkatalysator slik som platina, palladium eller rhodium på carbon. Fortrinnsvis anvendes en palladium på carbon-katalysator.
Alternativt kan et egnet metallhydridreagens anvendes. Valg av det spesielle hydridreagens som skal anvendes, avhenger av arten av symbolet X. Hvor således X resulterer i en tilstedeværende ester eller amidfunksjon må reagenset være et som bare reduserer det ønskede 5-(substituerte)-acetylketon og ikke carbonylesteren eller amidfunksjonen. Hvor X betegner methoxy- eller ethoxygruppen, anvendes fortrinnsvis natriumborhydrid i et løsningsmiddel slik som methanol ved en temperatur på fra 0 til 20° C. I det tilfelle hvor en stereoselektiv reduksjon ønskes, kan bruk av visse sterkt hindrede lithium eller kaliumtrialkylborhydrid-reagenser være fordelaktig, slik som f .eks. lithium-B-isopino-camfeyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonyl-hydrid, cf., Krishnamurthy et al., J. Org. Chem., 42, 2534 (1977).
I det tilfelle hvor symbolet X betegner en carboxyl eller amidfunksjon, kan det være ønskelig først å fremstille det tilsvarende methyl- eller ethylester av det ønskede 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxy-ethyl] -2-hydroxybenzoesyrederivat (I) og derpå hydrolysere dette til den tilsvarende fri syre eller omdanne dette til den ønskede bestemte amid. Hydrolyse av methyl- eller ethylestrene (I) til de tilsvarende fri syrer kan oppnås ved anvendelse av en vandig syre eller alkali etter velkjente metoder innen faget.
Omdannelsen av methyl- eller ethylestrene (I) til de tilsvarende amider, N-substituerte eller N,N-dimethylamid, utføres under anvendelse av et overskudd av ammoniakk eller det egnede amin i et alkoholisk løsningsmiddel. Fortrinnsvis anvendes methanol. Hvis gassformig amin anvendes, slik som ammoniakk eller methylamin, bør reaksjonstemperaturen opprettholdes ved 25° C eller lavere, medmindre reaksjonen utføres i et egnet lukket komprimert kar. Amidomdannelses-reaksjonen kan underlegges ved bruk av en katalysator slik som natriummethoxyd, natriumamid eller dimethylaluminiumamid (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, s. 4171 - 4177). I de fleste tilfeller gir friskt fremstilt natriummethoxyd tilfredsstillende resultater.
Forbindelsene av formel (I) utviser a- og adrenergisk receptorblokkerende aktivitet og er anvendbare ved behandling eller profylakse av cardiovaskulære forstyr-relser, slik som f.eks. arrhythmia, coronar hjertesvikt, angina pectoris og hypertensjon i pattedyr. I tillegg utviser disse forbindelser spasmolytisk aktivitet i pattedyr. Uttrykket pattedyr er beregnet på å innbefatte slike pattedyr som mus, rotter, marsvin, kaniner, ildere, hunder, katter, kuer, hester og primater innbefattet menneske.
5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesyrederivatene kan administreres som deres farmasøytiske salter i kombinasjon med en farmasøytisk bærer under anvendelse av vanlige dose-ringsenhets-former. Egnede doseringsenhetsformer innbefatter orale preparater slik som tabletter, kapsler, pulvere, gra-nuler, orale løsninger og suspensjoner, sublingale og intra-buccale preparater, såvel som parenterale enhetsdoseringsfor-mer arivendbare for subcutan intramuskulær eller intravenøs administrering.
Mengden av aktiv bestanddel som skal administreres kan variere vidt avhengig av den bestemte doseringsenhet som anvendes, periode for behandling, alder og kjønn på den pasient som skal behandles og arten og graden av den sykdom som skal behandles. Den totale mengde aktiv bestanddel som skal administreres vil generelt variere fra 1 mg/kg til 100 mg/kg, og fortrinnsvis fra 3 mg/kg til 25 mg/kg. En enhets-dose kan inneholde fra 25 til 500 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 100 til 250 mg aktiv bestanddel, og kan tas én til flere ganger pr. dag.
Den foretrukne administreringsmåte er via oral administrering. Illustrative dosenivåer av aktiv bestanddel for oral administrering varierer fra 1 til 100 mg/kg kropps-vekt. Fortrinnsvis administreres fra 3 til 25 mg/kg aktiv bestanddel oralt i mennesker i løpet av en 24-timers periode. I de tilfeller hvor legemidlet administreres parenteralt,
vil tilsvarende lavere doser vanligvis anvendes.
Formuleringer for oral bruk kan presenteres som harde eller myke gelatinkapsler inneholdende bare den aktive bestanddel, men generelt blandet med konvensjonelle farma-søytiske bærere eller eksipienter slik som gelatin, forskjellige stivelser, lactose, kalsiumfosfat, eller pulverformet sukker. Uttrykket farmasøytisk bærer er beregnet på å innbefatte smøremidler anvendt for å forbedre strømningen av tablettgranuleringer og for å forhindre adhesjon av tablett-materiale til overflatene av tablettdyser og stempler. Egnede smøremidler innbefatter for eksempel talkum, stearinsyre, kalciumstearat, magnesiumstearat og zinkstearat. Også innbefattet innen definisjonen for farmasøytisk bærer som anvendt her, er oppløsende midler tilsatt for å hjelpe til å bryte opp og løse tablettene etter administrering, farve-stoffer og smaksgivende midler for å øke de estetiske kvali-teter av tablettene og gjøre dem mere akseptable for pasien-ten .
Egnede væskeformige eksipienter for fremstilling
av flytende doseringsenhetsformer innbefatter vann og alkoholer slik som ethanol, benzylalkohol og polyethylenalkoholer, enten med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel. Generelt innbefatter de foretrukne flytende eksipienter vann, fysiologisk saltvannløsning, dextrose og glycolløsninger, slik som for eksempel en vandig propylenglycol eller en mettet løsning av ethylenglycol. Væskeformige preparater for å anvendes som sterile injiserbare løsninger vil vanligvis inneholde fra 0,5 til 25 vekt% av den aktive bestanddel i løsning. I visse topiske og parenterale preparater kan forskjellige oljer anvendes som bærer eller eksipienter. Eksempler på slike oljer er mineraloljer, glyceridoljer slik som smultolje, torskeleverolje, peanøttolje, sesamolje, maisolje og soyabønneolje. Hvor en forbindelse er uløselig i den bestemte bærer som velges, kan suspenderingsmidler til-
settes såvel som midler for å regulere viskositeten på løs-ningen, for eksempel magnesiumaluminiumsilicat eller carboxy-methylcellulose. I tillegg til disse eksipienter kan buffere, konserveringsmidler og emulgeringsmidler også anvendes.
Mengden av aktiv bestanddel anvendt i parenterale doseringsformer varierer fra 0,05 til 20 vekt%, fortrinnsvis fra 0,1 til ca. 10 vekt% av den totale flytende sammenset-ning, hvor den gjenværende komponent eller komponenter omfat-ter hvilke som helst av de forskjellige farmasøytiske eksipienter som tidligere er angitt. For å nedsette eller eli-minere irritasjonen ved injeksjonsstedet, kan slike sammen-setninger inneholde et ikke-ionisk overflateaktivt middel med en hydrofil-lipofil balanse (HLB) på fra 12 til 17. Mengden av overflateaktivt middel i slike formuleringer varierer fra 5 til 15 vekt%. Det overflateaktive middel kan være en enkelt komponent med den ovenfor angitte HLB, eller en blanding av to eller flere komponenter med den ønskede HLB. Eksempler på overflateaktive midler anvendt i parenterale formuleringer er klassen av polyoxyethylen-sorbitan-ettsyreestere slik som for eksempel sorbitan-monooleat og høymolekylære addukter av ethylenoxyd med en hydrofob base, dannet ved kondensasjon av propylenoxyd med propylenglycol.
Oppfinnelsen beskrives ytterligere i de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
Methyl- 5-[ 2-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxan- 2- ylmethyl) amino]-1- hydroxyethyl]- 2- hydroxybenzoat- hydroklorid
En løsning av 27,3 g (0,1 mol) methyl-5-(2-brom-acetyl) -2-hydroxybenzoat i 12 5 ml tetrahydrofuran ble dråpe-vis tilsatt over 45 minutter til en løsning av 33,0 g (0,2 mol)- (2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin løst i 75 ml tetrahydrofuran ved 25 - 28° C. Blandingen ble omrørt i ca. 1 time ved 25° C, ble kjølt til 5° C og det utfelte (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin-hydrobromid ble oppsamlet ved filtrering og vasket med små porsjoner tetrahydrofuran. Ca. 250 ml diethylether ble tilsatt til filtratet, og ved avkjøling (-20° C) over natten ble det utfelt ytterligere bunnfall som ble fraskilt og oppsamlet, 23,5 g (96 %) . Filtratet ble fordampet til tørrhet, løst i isopropanol og surgjort med en ekvivalent 2N saltsyre. Produk-tet som utskiltes, ble omkrystallisert fra én isopropanol-vannblanding (1:1) under dannelse av 21,1 g (55 %) methyl-5-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]-2-hydroxybenzoat-hydroklorid med sm.p. 206 - 207° C (spaltning).
En løsning av 15,2 g av forbindelsen fremstilt på denne måte løst i 900 ml methanol og 100 ml vann ble hydro-genert over 10,0 g 10 % palladium-på-carbonkatalysator under anvendelse av en Parr-rister i løpet av 20 timer. Katalysatoren ble fjernet under nitrogen ved filtrering,
og løsningsmidlet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en isopropanol-vannblanding under dannelse av det ønskede methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydroklorid med sm.p. på 195 - 196° C (spaltning).
Eksempel 2
5-[ 2-[( 2, 3- dihydro- l, 4- benzodioxan- 2- ylmethyl) amino]- 1-hydroxyethyl]- 2- hydroxybenzamid
5,0 g av forbindelsen methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yImethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydroklorid ble omdannet til dens fri base ved tilsetning av natriumbicarbonatløsning og ekstraksjon med
methylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble fordampet i vakuum og residuet ble løst i 100 ml vannfri methanol. Den resulterende løsning ble mettet ved 0° C med gassformig ammoniakk, og en liten mengde (ca. 100 mg) natriummethoxyd eller natriummetåll ble tilsatt som katalysator. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 3
dager til alt av esteren ble omdannet til amidet som bestemt ved tynnskiktskromatografi. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum og residuet ble krystallisert og omkrystallisert fra methylenklorid under dannelse av 2,7 g 5-[2-[(2,3-dihydro-
1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy-benzamid med sm.p. 160 - 162° C (spaltning). Hydroklorid-saltet ble dannet ved tilsetning av én ekvivalent isopro-panolisk HC1 og ble krystallisert fra en isopropanol-vann-blånding.
Biologisk forsøk 1
Det etterfølgende illustrerer den a- og (3-adrenerge blokkerende aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen .
a-adrenerg receptor-blokkerende aktivitet ble bestemt in vitro ved utførelse av kumultative dose-respons-forsøk i isolerte kanin-aorta remsepreparater under anvendelse av norepinefrin som agonist. Den kontraktile respons av kaninremsepreparater i nærvær av logaritmisk økende konsentrasjoner av forbindelsene som ble testet, er uttrykt som prosent av maksimal oppnåelig respons. Relativ antagonistisk styrke er uttrykt som en pH-j-verdi. pA2 er definert som den negative logaritme av konsentrasjonen av antagonisten som gir en dobling av konsentrasjonen av agonist nødvendig til å gi en 50 % maksimal kontraksjon. Ved å følge denne prosedyre ble pA2_verdien for forbindelsen 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid funnet å være 6,20. Under lignende betingelser har referanseforbindelsen fentolamin en pA2~verdi på 7,78.
3-adrenerg receptor-blokkerende aktivitet ble bestemt in vitro ved utførelse av kumultative dose-respons-forsøk i isolerte marsvin-forkammerpreparater under anvendelse av isoproterenol som agonist. Responsen (økning i hastighet) av marsvin-forkammerpreparatet i nærvær av logaritmisk økende konsentrasjoner av forbindelsene som ble testet er uttrykt som prosent av maksimal oppnåelig respons. Relativ antagonistisk styrke er uttrykt som en pA2-verdi som ovenfor definert. pA2~verdien for forbindelsen 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxy-ethyl] -2-hydroxybenzamid ble funnet å være 5,84. Under
lignende betingelser har referanseforbindelsen, propranolol, en pA2~verdi på 8,89.
Biologisk forsøk 2
Det følgende forsøk illustrerer den antihypertensive aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Anti-hypertensiv aktivitet bestemmes i spontant hypertensive rotter (SHR) av Okomoto-Aoki-stammen. Systo-lisk blodtrykk av SHR måles fra halearterien ved hjelp av en indirekte metode som gjør bruk av et fotocelle trans-duktor/halemansjettlukker-system. Tid responsforhold bestemmes for enhver forbindelse etter en oral dose på 50 mg/kg. Data uttrykkes sam mmHg nedsettelse fra kontroll-verdier. Statistisk signifikans bestemmes under anvendelse av en to-halers "t" test som sammenligner legemiddel responsverdier til de som erholdes fra samtidig bærer-behandlede dyr. Under disse betingelser nedsatte forbindelsen 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid blodtrykket med 24 mm Hg 1 time etter administrering av legemidlet.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesyrederivater av formel
hvori X er valgt fra gruppen bestående av hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino og alkylamino hvori alkylgruppen har fra 1 til 4 carbonatomer, R er hydrogen eller methyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at (1) et derivat av 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoe-
syre av formel
kondenseres i et vannfritt løsningsmiddel med et (2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin av formel
under dannelse av et derivat av 2-hydroxy-5-[[(2,3-dinydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]acetyl]benzoesyre av formel (2) 5-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-aminoacetyl]benzoesyre reduseres i løsning, og (3) 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoesyrederivatet isoleres fra reaksjonsmiljøet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 5-[2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy-benzamid og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/036,243 US4206125A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoic acid derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801296L NO801296L (no) | 1980-11-05 |
| NO153572B true NO153572B (no) | 1986-01-06 |
| NO153572C NO153572C (no) | 1986-04-16 |
Family
ID=21887496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801296A NO153572C (no) | 1979-05-04 | 1980-05-02 | Analogifremgangsm¨te ved fremstilling av terapeutisk aktiv e 5-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino)-1-h ydroxyethyl)-2-hydroxybenzoesyre-derivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4206125A (no) |
| JP (1) | JPS55147274A (no) |
| AT (1) | AT369365B (no) |
| AU (1) | AU531739B2 (no) |
| BE (1) | BE883087A (no) |
| CA (1) | CA1148963A (no) |
| CH (1) | CH645372A5 (no) |
| DE (1) | DE3014738A1 (no) |
| DK (1) | DK154503C (no) |
| ES (1) | ES8104997A1 (no) |
| FR (1) | FR2455598A1 (no) |
| GB (1) | GB2051780B (no) |
| IE (1) | IE49564B1 (no) |
| IL (1) | IL59681A (no) |
| IT (1) | IT1127441B (no) |
| NL (1) | NL8002208A (no) |
| NO (1) | NO153572C (no) |
| NZ (1) | NZ193236A (no) |
| PH (1) | PH15963A (no) |
| SE (1) | SE434745B (no) |
| ZA (1) | ZA801603B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU204285B (en) * | 1986-10-31 | 1991-12-30 | Pfizer | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| ES2291733T3 (es) * | 2002-10-22 | 2008-03-01 | Glaxo Group Limited | Compuestos de ariletanolamina medicinales. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1054104A (no) * | 1962-07-20 | |||
| US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
| US3883560A (en) * | 1973-07-05 | 1975-05-13 | Colgate Palmolive Co | Salicylamidophenethanolamines |
| CA1147342A (en) * | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
| JPS55124742A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel aminoalcohol derivative |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,243 patent/US4206125A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-19 ZA ZA00801603A patent/ZA801603B/xx unknown
- 1980-03-20 IE IE572/80A patent/IE49564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 IL IL59681A patent/IL59681A/xx unknown
- 1980-03-24 NZ NZ193236A patent/NZ193236A/xx unknown
- 1980-03-28 PH PH23837A patent/PH15963A/en unknown
- 1980-04-02 AU AU57077/80A patent/AU531739B2/en not_active Expired
- 1980-04-09 IT IT48373/80A patent/IT1127441B/it active
- 1980-04-16 NL NL8002208A patent/NL8002208A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-17 CA CA000350104A patent/CA1148963A/en not_active Expired
- 1980-04-17 DE DE19803014738 patent/DE3014738A1/de active Granted
- 1980-04-18 JP JP5054980A patent/JPS55147274A/ja active Granted
- 1980-04-22 CH CH309380A patent/CH645372A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 ES ES490814A patent/ES8104997A1/es not_active Expired
- 1980-04-25 GB GB8013770A patent/GB2051780B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003243A patent/SE434745B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT0232780A patent/AT369365B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009849A patent/FR2455598A1/fr active Granted
- 1980-05-01 DK DK193580A patent/DK154503C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801296A patent/NO153572C/no unknown
- 1980-05-02 BE BE0/200447A patent/BE883087A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59681A0 (en) | 1980-06-30 |
| CA1148963A (en) | 1983-06-28 |
| NO801296L (no) | 1980-11-05 |
| CH645372A5 (de) | 1984-09-28 |
| AT369365B (de) | 1982-12-27 |
| AU531739B2 (en) | 1983-09-01 |
| IT8048373A0 (it) | 1980-04-09 |
| IE49564B1 (en) | 1985-10-30 |
| ES490814A0 (es) | 1981-05-16 |
| IE800572L (en) | 1980-11-04 |
| FR2455598B1 (no) | 1983-05-27 |
| SE8003243L (sv) | 1980-11-05 |
| DE3014738A1 (de) | 1980-11-13 |
| AU5707780A (en) | 1980-11-06 |
| ZA801603B (en) | 1981-03-25 |
| GB2051780A (en) | 1981-01-21 |
| DK154503C (da) | 1989-04-10 |
| JPS642115B2 (no) | 1989-01-13 |
| FR2455598A1 (fr) | 1980-11-28 |
| NZ193236A (en) | 1982-09-14 |
| NO153572C (no) | 1986-04-16 |
| GB2051780B (en) | 1982-12-22 |
| DE3014738C2 (no) | 1989-08-03 |
| NL8002208A (nl) | 1980-11-06 |
| ATA232780A (de) | 1982-05-15 |
| BE883087A (fr) | 1980-09-01 |
| DK193580A (da) | 1980-11-05 |
| DK154503B (da) | 1988-11-21 |
| PH15963A (en) | 1983-05-04 |
| IT1127441B (it) | 1986-05-21 |
| SE434745B (sv) | 1984-08-13 |
| ES8104997A1 (es) | 1981-05-16 |
| IL59681A (en) | 1984-04-30 |
| US4206125A (en) | 1980-06-03 |
| JPS55147274A (en) | 1980-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950011120B1 (ko) | 리폭시게나제 억제 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| NO177822B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 5-(2-((2-aryl-2-hydroksyetyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioksoler | |
| IL31246A (en) | Phenylethananolamine compounds, their preparations and veterinary medicinal products containing them | |
| CZ20003764A3 (en) | Tienylazolylalkoxyethanamines, their preparation and application as medicaments | |
| FR2533924A1 (fr) | Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant | |
| HU199440B (en) | Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| NO153572B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino)-1-hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoesyre-derivater. | |
| HU190983B (en) | Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| WO1989002890A1 (en) | Thiohydantoin compounds | |
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| CH633541A5 (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH0427984B2 (no) | ||
| KR900003373B1 (ko) | 알릴계 아민및 그의 제조방법 | |
| EP0186915B1 (en) | Novel allylic amines | |
| US4200755A (en) | 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]benzoic acid derivatives | |
| EP0066518B1 (en) | Compounds and methods for treating depression | |
| FR2584070A1 (fr) | Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. | |
| JP2551298B2 (ja) | 抗うつ剤 | |
| JP3112356B2 (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| US4703058A (en) | β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents | |
| CA2139116A1 (fr) | 1-aryl (o-alcoxyphenyl-4 piperazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments | |
| FR2583047A1 (fr) | Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires | |
| FR2482956A1 (fr) | Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS62149649A (ja) | 非芳香族フルオロアリルアミンｍａｏ阻害剤 |