SE434745B - 5-(2-( (2,3-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)-amino)-1-hydroxietyl)-2-hydroxibensoesyraderivat och sett att framstella dessa - Google Patents
5-(2-( (2,3-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)-amino)-1-hydroxietyl)-2-hydroxibensoesyraderivat och sett att framstella dessaInfo
- Publication number
- SE434745B SE434745B SE8003243A SE8003243A SE434745B SE 434745 B SE434745 B SE 434745B SE 8003243 A SE8003243 A SE 8003243A SE 8003243 A SE8003243 A SE 8003243A SE 434745 B SE434745 B SE 434745B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- dihydro
- ylmethyl
- amino
- benzodioxan
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- WKSFMZZYLMIEKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoacetyl)benzoic acid Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O WKSFMZZYLMIEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 5
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 150000005166 2-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRGKSZPDNIHKY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-methoxybenzoic acid Chemical group COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1C(O)=O FVRGKSZPDNIHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000428199 Mustelinae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010699 lard oil Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O YRPHNSODVHXAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Chemical group 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
8003243-6 2 -läget hos fenylringen. Återstàende två variabla grupper, an- knutna till fenylríngen och representerade av symbolerna X och H1, kan innefatta en karboxyl- respektive hydroxylgrupp. För er- hållande av enhetlig nomenklatur betecknas således samtliga här beskrivna föreningar som 2-hydroxi-5-lä-¿_(2,5-dihydro-1,4-benso- dioxan-2-ylmetyl) amino7-1-hydroxietyl -2-hydroxi-derivat av ben- soesyra.
Förutom de olika derivaten av bensoesyra, som beskrivas här, innefattas även motsvarande metyl- och etylestrar liksom vissa amider inom ramen för uppfinningen. I det fall då X beteck- nar en metoxí- eller etoxigrupp avses således motsvarande metyl- och etylestrar av 5-få-¿'(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)- -amino_7-1-hydroxietylf-2-hydroxibensoesyra.
Då symbolen X betecknar en amino-, dimetylamino- eller alkyl- aminogrupp, beskrives de olika substituerade och osubstituerade bensamiderna. I fallet med en N-alkylaminogrupp är amidkväve- gruppen substituerad med en alkylgrupp med 1 - 12 kolatomer. Be- lysande för dessa N-alkylgrupper är metyl, etyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl och dodecyl.
Sådana N-lågalkyl-grupper som innehåller 4 - 4 kolatomer beskri- ver föredragna N-alkylsubstituerade bensamider. Dessutom inne- fattas de olika grenade och stereoisomererna av dessa alkylgrup- per inom uppfinningens ram så länge alkylgruppen är monovalent och inte innehåller mer än totalt 12 kolatomer.
Symbolen R1 betecknar väte eller en metyl- eller etylgrupp.
Då R1 betecknar väte och X är hydroxi, kan föreningarna betecknas som 53(É-¿"(2,5-dihydro-4,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-4- -hydroxietyl -salicylsyra. För åstadkommande av enhetlig nomen- klatur betecknas emellertid dessa föreningar som derivat av 2- -hydroxibensoesyra.
Såsom även kan ses av formeln G) ovan kan fenylringen hos 2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-delen vara substituerad eller icke substituerad såsom indikeras med symbolen R5. Substitutionen är begränsad till metyl-, metoxi-, fluor- och klorgrupper men kan föreligga i 5,6,7 eller 8-lägena hos den kondenserade bensenringen. 2-hydroxibensoesyrorna eller bensamiderna enligt uppfinning- en kan betraktas såsom innehållande en (1-hydrcxietyl)aminometyl- -substituent i 5-läge, varvid metyländgruppen är substituerad med en 2,5-dihydro-4,4-bensodioxan-2-yl-del. Metyländgruppen kan dessutom vara ytterligare substituerad såsom indikeras av symbo- 8033243-6 len R2. I detta fall är emellertid substitutionen begränsad till en enda metylsubstituent.
Om symbolen X betecknar amino, dimetylamino och alkylamino- grupper, varvid alkylgruppen uppvisar från 1 till 12 kolatomer, föreligger en föredragen klass av bensamider och N-monosubstitue- rade eller disubstituerade bensamider inom uppfinningens ram.
En ännu mera föredragen grupp av föreningar inom uppfinning~ ens ram är 2-hydroxibensamider, vilka föreligger då X betecknar en aminogrupp och R4 är väte. ' Med uttrycket farmaceutiskt acceptabla syraaddítionssalter skall förstås godtyckliga icke-toxiska organiska eller oorganis- ka syraadditionssalter av basföreningarna, representerade av for- meln (I). Belysande exempel på oorganiska syror, vilka bildar lämpade salter, innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyra liksom syrametallsalter såsom natrium-, monoväte- ortofosfat och kaliumvätesulfat. Belysande organiska syror, vil- ka bildar lämpade salter, innefattar mono-, di- och trikarbon- syror, exempelvis ättiksyra, fumarsyra, äpplesyre, vinsyra, cit- ronsyra, askorbinsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra, bensoesyra, hydroxibensoesyra, fenylättiksyra, kanelsyra, salicylsyra, 2- -fenoxibensoesyra och sulfonsyror såsom metansulfonsyra, 2-hydroxi- etansulfonsyra och bensensulfonsyra. Salterna som bildas kan föreligga i antingen hydratiserad eller i huvudsak vattenfri form.
Belysande specifika fria basföreningar, vilka omfattas av formeln (I) ovan, är följande: -[E-¿'(2,5-dihydro-4,4-bensodioxan-2-ylmetyl)-amino_7-4- -hydroxietyl/-2-hydroxibensoesyra, - 2-¿"(5~klor-2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amin97- -4-hydroxietylf-2-metoxibensoesyra, c 5_[2_¿“(2 , ydihydro-emeeyi-fi A-bensodioxan-a-yimetyl )amin97- -1-hydroxietyš7-2-etoxibensoesyra, - 2-¿"¿"1-(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-yl)ethyl_7 amin97- -1-hydroxietyl -2-hydroxibensoesyra, metyl-5-[E-¿'(2,5-dihydro_1,Q-bensodioxan-2-ylmetyl)amin97- -W-hydroxietyl/C2-hydroxibensoat, metyl-5- 2_¿“(2,5-dihydro-7-metoxi-1,4-bensodioxan-2-yl- metyl)amino_7_1_nydroxietyl7-2-metoxibensoat, etyl-5-[E-¿_(2,5~dihydro-8-fluor-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)- amino_7-4-hydroxietyl -2-etoxibensoat, ' etyi-s- 2-[['1-(2,5~dinydr0-'I ,4_pens0di<>xan-2-y1)-etylj- 8003243-6 4 Iamino_7-1_hydroxietyåylâ-hydroxíbensoat, 51!š_¿"(2,3-díhydro_1,4-bensodíoxan~2-ylmetyl)amino_7-1- , -hydroxíetyl -2-hydroxibensamid, 53/É_¿"(2,5-dihydro-5-fluor -1,4-bensdioxan-2-ylmetyl)- amino_7-1-hydroxietyl -2-metoxibensamid, 5Z§-¿"Ä2,5-dihydro-6-metoxí-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)- amino_7-1-hydroxietyl -2-etoxibensamid, .[2_¿-¿'1_(2, aaainyaro -1 ,Ldbensoaioxajfnayl»tyljaming-1- -hydroxietyl}L2-hydroxíbensamid, . 51fê-¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1- -hyaroxiefiyl/.Lnydroxi-N-metylbensamia, Eízê-¿"(2,5-díhydro-7-metyl-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)- amíno_7_4_hydroxietyl -2-metoxi-N,N-dimetylbensamíd, _ ¿Z§;¿"(8-kloro-2,5-dihydro~1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)- amino_7_1_hydroxietv37-2-etoxí-N-propylbensamid, #-[(2, zaaihyaro-esfluor _ 1 ,Lebensodioxafnaylmetyl)- amino_7-1-hydroxietyl7-2-hydroxi-N-hexylbensamid, ¿ZÉ_¿“(2,5-dihydro-5-metoxi~1,4-bensodíoxan-2-ylmetyl)- amino_7-1-hydroxíetyljL2-metoxi-N-nonylbensamíd, 5_[2_[(2 , š-dinyaro-a-mevyl-'l ,4_bens0dioxan_2_y1met'y1) - amino_7-7-hydroxietyl;Z2_etoxi-N-dodecylbensamid, och 5_ 2¿"¿"1_(2,š-díhydro-1,4-bensodioxan-2-yl)etyl_7amin97- -1-hydroxíety Ü2-hydroxi-N-metylbensamid. 57Åê_¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amíno_7~1- -hydroxietyljäâ-hydroxibensoesyraderivaten med formeln (I) kan lätt framställas genom kondensering av ett derivat av 2-hydroxi- -5-(2~bromacetyl)bensoesyra med formeln (II) med en (2,5~dihydro- -1,4-bensodíoxan-2-ylmetyl)-amin med formeln (III). Det resul- terande 2_hydroxi-5-¿"¿'(2,5-dihydro-1,#-bensodioxan-2-ylmetyl)- amíno_7acetyl_7bensoesyraderivatet (IV) reduceras därefter till önskat derivat av šíåš-¿_(2,š-dihydro-1,4-bensodioxan-2-yl)amino_7- -1-hydroxíetylJL2-hydroxibensoesyra (I). . o Detta förfarande kan belysas schematískt enligt följandezu so@s24s-6 o I! c_x R o n | O c_cH2B-r + HQN-CH-K Rš (II) ° _ (III) o U c_x E10 o R . 12 1 o c_oH2_NH_cH-[ o (IV) o 0-1: R o q oH Re ! I o oH_cH2_NH_cH-[ :Giš o (I) 2-hydroxi-5-(2-bromacetyl)bensoesyraderivaten (II) erhålles lätt via bromering av motsvarande kända 2-hydroxi-5-acetylbensoe- syraderivat. Bromeringen genomföras i ett inert lösningsmedel såsom kloroform eller tetrahydrofuran genom tillsats av ett brome~ ringsmedel såsom brom, kopparbromid, pyrrolidon-2_nydrotribromid och fenyltrimetylammoniumperbromid. Om X betecknar metoxi eller en etoxigrupp, är det lämpligast att använda brom.
Kondensationen till 2~hydroxi-5-¿"¿_(2,5-dihydro-1,4-benso- dioxan-2-ylmetyl)amino_7acetyl_7bensoesyraderivaten (IV) genom- föres i ett lämpligt vattenfritt lösningsmedel såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dimetylformamid. Den resulterande brom- vätesyran, som frigöres under reaktionen, infàngas av det bilda- de 2-hydroxi-5-¿'¿"(2,5_dihydro~1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7- acetyl_7bensoesyraderivatet (IV). Enligt ett lämpligare sätt kan en ekvivalent trietylamin eller en bas med starkare basicitet 8003243-6 i i e än 2-hydroxi-5-¿'¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7- acetyl_7bensoesyraderivatet (IV) tillsättas för bildning av ett bromvätesalt, som med lätthet kan separeras från reaktionsbland- ningen.
Kondensationsreaktionen fortgår med godtagbar hastighet vid rumstemperatur och är i någon mån exoterm. En kontroll av reaktionstiden och temperaturen är viktig, eftersom karbonylgrup- perna, som föreligger i 2-hydroxi-5-(2-bromacetyl)bensoesyraderiva- ten (II) och 2-hydroxi-5-¿"¿”(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-yl- metyl)amino_7acetyl_7bensoesyraderivaten, vilka bildar förening- arna (IV),-även kan undergà reaktioner med (2,5-dihydro-1,4-benso- dioxan-2-ylmetyl)amin, varvid bildas icke önskade biprodukter.
Kondensationen kan genomföras inom ett temperaturområde av från o till 50% och under en tia av måna timme till 5 dagar. Före- trädesvis använder man en temperatur av 20-50°C och en reaktions- tid av 2 - 16 timmar. Man har även funnit, att det är fördelaktigt med en långsam tillsats av 2-hydroxi-5-(2-bromacetyl)benSoesyra- -derivaten till (2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)aminerna.
Reduktion av 2-hydroxi-5-¿"¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan- -2-ylmetyl)amino_7acetyl_7bensoesyra-derivaten (IV) till motsva- rande alkoholer (I) enligt uppfinningen kan genomföras med an- vändning av ett stort antal varierande reagenser. Om X beteck- nar en metoxi- eller etoxigrupp, är det viktigt att använda ett selektivt reduktionsmedel, som reducerar endast 5-(substituerad)- -acetylketonen och inte samtidigt ester- eller amidfunktionerna.
Reaktionen kan genomföras medelst hydrogenering i närvaro av en ädelmetallkatalysator såsom platina, palladium eller rodium på träkol. Företrädesvis använder man en palladium på träkol-kata- lysator.
Alternativt kan man använda en lämplig metallhydridreagens.
Valet av den speciella hydridreagensen som skall användas är be- roende av naturen hos symbolen X. Om således X medför att det föreligger en ester- eller amidfunktion, måste reagensen vara en sådan som reducerar endast den önskade 5-(substituerad)acetyl- ketonen och inte karbonylester- eller amidfunktionen. Om X be- tecknar en metoxi- eller etoxigrupp, använder man företrädesvis natriumborhydrid i ett lösningsmedel såsom metanol vid en tempe- ratur av från O till 2000.- I det fall att man önskar en stereo- selektiv reduktion, kan man med fördel använda vissa hindrade litium- eller kaliumtrialkylborhydridreagenser såsom litium-B- 8005243-6 7 -isopino-camfeyl-9-bora-bicyk1o¿"5.5.1_7nonylhydrid; jämför Krishnamurthy et al” J. Org. Chem., 42, 2554 (19?7).
I det fall att X betecknar en karboxyl- eller amidfunktion, kan det vara önskvärt att först framställa motsvarande metyl- eller etylester av det önskade 51[É_¿“(2,5-dihydro-1,4-bensodi- oxan-2-ylmetyl)amino_7_1-hydroxietyl7-2-hydroxibensoesyraderiva- tet (I) och därefter hydrolysera föreningen till motsvarande fria syra eller omvandla den till den speciella önskade amiden.
Hydrolys av metyl- eller etylestrarna av (I) till motsvarande fria syror kan genomföras med användning av antingen vattenhal- tig syra eller alkali enligt standardiserade förfaranden som är väl kända för fackmannen. _ Omvandlingen av metyl- eller etylestrarna (I) till motsva- rande amider, N-substituerade eller N,N-dimetylamíd, genomföres med användning av ett överskott av ammoniak eller en lämplig amin i ett alkoholiskt lösningsmedel. Företrädesvis använder man metanol. Om man använder en gasformig amin såsom ammoniak eller metylamin, bör reaktionstemperaturen hållas vid 25°C eller lägre, om inte reaktionen genomföras i ett lämpligt slutet tryck- kärl. Amidomvandlingsreaktionen kan underlättas genom användning av en katalysator såsom natriummetoxid, natriumamid eller di- metylaluminiumamid (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, sid. 4171-7). I de flesta fall ger nyframställd natriummetoxid tillfredsställande resultat.
Föreningarna med formeln (I) uppvisar a- och p-adrenergisk receptorblockeringsaktivitet och kan användas vid behandling av eller som profylax för kardiovaskulära sjukdomar, t.ex, arytmier, kranskärlssjukdomar i hjärtat, angina pectoris och högt blod- tryck hos däggdjur. Dessutom uppvisar föreningarna en fördelak- tig spasmolytisk verkan hos däggdjur. Termen "däggdjur" skall förstås innefatta inter alia sådana däggdjur som möss, råttor, marsvin, kaniner, vessla, hundar, katter, kor, hästar och prima- ter, inklusive människa. I 52/ê-¿"(2,3-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1- -hydroxiety37-2-hydroxibensoesyraderivaten kan administreras i form av farmaceutiska salter i kombination med en farmaceutisk bärare med användning av konventionella doseringsenheter. Lämp- liga doseringsenheter innefattar orala preparat såsom tabletter, kapslar, pulver, granulat, orala lösningar och suspensioner, sublinguala och intrabuokala preparat liksom parenterala dose- 8003243-6 8 ringsenheter, användbara för subkutan, intramuskulär eller intra- venös administrering.
Mängden aktiv förening, som skall administreras, kan va- riera inom vida gränser beroende på den speciella använda dose- ringsenheten, tidpunkten för behandlingen, ålder och kön hos patienten och beroende av natur och omfång hos den behandlade sjukdomen. Totala mängden aktiv beståndsdel som skall administre- ras kommer vanligen att vara från ca'1mg/kg till 100 mg/kg och företrädesvis från 5 mg/kg till 25 mg/kg. En doseringsenhet kan innehålla från 25 till 500 mg aktiv beståndsdel, företrädesvis 100 - 250 mg aktiv beståndsdel, och kan intas en eller flera gånger per dag. I Ett föredraget administreringssätt är oral administrering.
Belysande doseringsnivåer av den aktiva bestândsdelen för oral administrering är från 1 till 100 mg/kg kroppsvikt. Företrädes- vis administreras oralt från 3 till 25 mg/kg av den aktiva be- ståndsdelen hos människa under en period av 24 timmar. I sådana fall där medikamentet administreras parenteralt, använder man vanligen motsvarande lägre doser. dBeredningar för oral användning kan föreligga i form av hår- da eller mjuka gelatinkapslar, innehållande endast den aktiva be- stàndsdelen, men vanligen föreligger den aktiva-beståndsdelen i blandning med konventionella farmaceutiska bärare eller utdryg- ningsmedel såsom gelatin, olika typer av stärkelse, laktos, kal- ciumfosfat eller pulveriserat socker. Termen "farmaceutisk bära- re" skall förstås innefatta smörjmedel, som används för att för- bättra självrinningen hos tablettgranulat och för att förhindra att tablettmaterialet vidhäftar till ytorna hos tablettframställ- ningsmaskinen. Lämpliga smörjmedel innefattar exempelvis talk, stearinsyra, kalciumstearat, magnesiumstearat och zinkstearat.
Som farmaceutisk bärare inom uppfinningens ram faller även sön- derkrossade medel, som tillsättes för att underlätta uppluckringen och upplösningen av tabletterna efter administrering, pigment och färgmedel samt smakförbättringsmedel för att förbättra den este- tiska kvaliteten hos tabletterna och göra dessa mera acceptabla för patienten.
Lämpade flytande utdrygningsmedel för framställningen av flytande doseringsenheter innefattar vatten och alkoholer såsom etanol, bensylalkohol och polyetylenalkoholer, antingen med el- ler utan tillsats av ett ytaktivt medel. I allmänhet innefattar 8003243-6 9 föredragna flytande utdrygningsmedel vatten, saltlösning, dextros och glykollösningar, exempelvis en vattenhaltig propylen- glykol eller en vattenlösning av polyetylenglykol. Flytande pre- parat som skall användas som sterila injicerbara lösningar inne- håller vanligen från ca 0,5 till ca 25 vikt-% av den aktiva be- stàndsdelen i lösning. I vissa lokal- och parenteralpreparat används olika oljor som bärare eller utdrygningsmedel. Exempel pà sådana oljor är mineraloljor, glyceridoljor såsom späckolja, torskleverolja, jordnötsolja, sesamolja, majsolja och sojaböns- olja. Om en förening är olöslig i det speciellt valda bärar- medlet, kan man tillsätta.suspendermedel liksom medel för att kontrollera lösningens viskositet, exempelvis magnesiumaluminium- silikat eller karboximetylcellulosa. Förutom dessa utdrygnings- medel kan man lämpligen använda buffertmedel, skyddsmedel och emulgermedel.
Proportionen aktiv beståndsdel, som används i form av pa- renterala doseringsenheter uppgår till från Q,O5 till ca 20 vikt-%, företrädesvis från ca 0,4 till ca 40 vikt-% av totala vätskekompositionen, varvid återstående komponent eller komponen- ter innefattar övriga varierande farmaceutiska utdrygningsmedel av ovan beskrivet slag. I syfte att minska eller eliminera irri- tation pà injektionsstället kan sådana kompositioner innehålla ett icke-joniskt ytaktivt medel med en hydrofilåipofil balans (HLB) av från ca 12 till ca 17. Mängden ytaktiv substans i såda- na beredningar uppgår till ca 5 - 15 vikt-%. Det ytaktiva med- let kan vara en enda komponent med ovan angivna HLB eller en blandning av två eller flera komponenter med önskad HLB, Som exempel på ytaktiva medel som används i parenterala beredningar kan nämnas polyoxietylensorbitanfettsyraestrar, t.ex. sorbitan- monooleat och högmolekylära addukter av etylenoxid med en hydro- fob bas, bildade genom kondensation av propylenoxid med propylen- glykol. ' Uppfinningen belyses i det följande närmare medelst ut- föringsexempel, vilka dock inte begränsar uppfinningen.
Exempel 1 l . I Metyl-5-[rå-¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7- -7-hydroxietyl_212-hydroxibensoathydroklorid En lösning av 27,5 g (0,1 mol) metyl-5-(2-bromacetyl)-2- -hydroxibensoat i 125 ml tetrahydrofuran sattes droppvis under aoos24see loppet av 45 min. till en lösning av 55,0 g (0,2 mol) av (2,5- -dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amin, löst i 75 ml tetrahyd- rofuran, vid 25-28°C. Blandningen omrördes under ca 1 timme vid °C och kyldes sedan till 5°C, varefter den utfällda (2,5-di- hydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)-aminhydrobromiden uppsamlades genom filtrering och tvättades med små portioner tetrahydro- furan. Ungefär 250 ml dietyleter sattes till filtratet och efter kylning (_2006) över natten uppsamlades den ytterligare fällning, som utskildes, 25,5 g (96 %). Filtratet indunstades till torr- het, löstes i isopropanol och surgjordes med en ekvivalent 2N klorvätesyra. Den separerade produkten omkristalliserades ur en isopropano1-vatten-blandning (1:1) och gav 21,4 g (55 %) metyl- -5-¿"¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7acetyl_7- _2.hyar°xibens0at_hyar0k1°ria med smältpunkt 2os_2o7°c (sönder- delning).
En lösning av 15,2 g av den pá detta sätt framställda före- ningen, löst i 900 ml metanol och 100 ml vatten, hydrogenerades över 40,9 g 10-procentig palladium-på-kol-katalysator med använd- ning av en Parr-skakare under 20 timmar. Katalysatorn avlägsna- des under kväve genom filtrering och lösningsmedlet indunstades till torrhet i vakuum. Äterstoden omkristalliserades ur en iso- propanol-vatten-blandning och gav den önskade föreningen metyl- -52/É-¿"(2;5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-4-hydroxi- etyi7.2.hyaroxibens0ar_hyar0k1@ria mea smäitpunkt 195_196°o (sönderdelning).
Exemgel 2 Metyl-57/É-Äzfi-(2,3-dihydro-1,4-bensodioxan-2-yl)etyl_7amino_7- -1-hydroxietylf-2-hydroxibensoat-hydroklorid Med användning av i huvudsak samma förfarande som i exem- pel fl men med insättning av 1-(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2- -yl)etylamin, (2,5-dihydro-8-metyl-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)- amin, (7-klor-2,5-dihydro-1,4-dioxan-2-y1metyl)amin och (2,5-di- hydro-7-metoxi-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amin i stället för (2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amin bildades metyl-5- ïxg-[_17-(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-yl)etyl_7amino_7-1; -hydroxietyl -2-hydroxibensoat-hydroklorid, metyl-51/ê-¿"(2,5- -dihydro-8-metyl-1,4-dioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietyl7-2- _hydr0xibens0ar_nyarQk10rid, metyi-5¿[5-¿'(7-klor-2,5-ainyar°- -1,4-dioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietvlz-2-hydroxibensoat- 8665243-6 11 -hydroklorid och metyl-Bízâ-¿'(2,3-dihydro-7-metoxi-1,4_benso- dioxan-2-ylmetyl)amin0_7_1-hydroxietyl]-2-hydroxibensoat-hydro- klorid.
Med användning av samma förfarande som i exempel 1 men med insättning av 5_(2-bromacetyl)-2-metoxibensoat i stället för -(2-bromacetyl)-2-hydroxibensoat bildades metyl-51!ê-¿_(2,5- ~dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietyl -2- -metoxibensoat-hydroklorid.
Exemgel 5 57/É-¿'(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7_1_nydroxi- etylf-2-hydroxibensamid Föreningen metyl-57/E-¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2- -y1metyl)amino_7-1-hydroxietyl -2-hydroxibensoat-hydroklorid (5,0 g) omvandlades till sin fria bas genom tillsats av natrium- vätekarbonatlösníng och extraherades med metylenklorid. De Sam- manslagna extrakten indunstades i vakuum och återstoden löstes i 100 ml vattenfri metanol. Den resulterande lösningen mättades vid OOC med gasformig ammoniak och en mindre mängd (ca 400 mg) natriummetoxid eller metallisk natrium tillsattes som katalysa- tor. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under ca dagar eller tills all ester omvandlats till amid, vilket på- visades medelst tunnskiktskromatografi. Lösningsmedlet induns- tades i vakuum och återstoden kristallíserades och omkrístallise- rades ur metylenklorid, varvid man erhöll 2,7 g 57/ê-¿_(2,5-di- hydro~1,4-bensodíoxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietyl ~2-hydroxi- bensamid med smältpunkt 160-462°C (sönderdelning). Hydroklorid- saltet bildades genom tillsats av 1 ekvívalent isopropanol-HCl och omkristalliserades ur en blandning av isopropanol och vatten.
Exemgel 4 ?/å-¿'¿"4_(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-yl)etyl_7amino_7-1- -hydroxietyl/Ã2-hydroxibensamid ' d Med användning av i huvudsak samma förfarande som i exem- 'pel 5 men med insättning av metyl-57/ë_¿'¿'1_(2,5-dihydr0_1,4- -bensodioxan-2-yl)etyl_7amino_7-1-hydroxietvš7L2-hydroxibensoat- -hydroklorid, metyl-57/5-¿"(2,5-dihydro-8-metyl-1,4-dioxan-2-yl- metyl)amino_7-1_hydroxietyl -2-hydroxibensoat-hydroklorid, metyl- -slfë-¿'(7-k1°r_2,3_a1hyar°_1,4_a10xan-2_y1mety1)amin0_7_1_ _hyar°xietyijL2_hyar°xibens0at_hydrok10rid, metyi-52{ê_¿"(2,5_ -dihydro-7-metoxi-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-4-hydroxi- etyl -2-hydroxibensoat-hydroklorid och metyl-52/5-¿'(2,5_dihydr°_ 8003243-6 42 _1,4_bensodioxan_2_y1metyl)amin0_7-1-hydroxietvl2L2-metoxi- bensoat-hydrdkiorid 1 stället för mety1_51/ê_¿“(2,5_aihydrd_fl,4- -bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietyl -2-hydroxibensoat- nydrokidrid bildades 52/ë_¿"¿*1_(2,5-dihydro_1,4-bensddidxan_2- -yl)etyl_7amino_7_1-hydroxiety1J7Ä2-hydroxibensamid, 5?(É-¿"(2,5- -dihydro-8-metyl-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxi- etyl -2-hydroxibensamid, 57/ä-¿_(7-klor-2,5-dihydro-1,4-bensodi- oxan-2-ylmetyl)amino_7-4-hydroxietv57-2-hydroxibensamid, 51!ê_ -¿_(2,5-dihydro-7-metoxi-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1_ -hydroxíetylz-2-hydroxibensamid respektive 51!ê-¿"(2,5-dihydro- -1,4-bensodioxan_2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietvl7-2-metoxibens- amid. e Exempel 2 5í!ê-[(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amíno_7-1-hydroxi- etyl7_2-hydroxi-N-metylbensamid i d Med användning av i huvudsak samma förfarande som i exem- pel 5 men med insättning av gasformig metylamin, vätskeformig neopentylamin och dodecylamin i stället för gasformig ammoniak bildades 5¿¿§L¿'(2,5_dihydr0-1,4_bens0di0xan_2-y1mety1)amino_7- -4-hydroxietyl -2-hydroxi-N-metylbensamid, 57!5-¿"(2,5-dihydro- _ -1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7_1-hydroxietyl -N-(2,2-dimetyl- propyl)-2-hydroxibensamid respektiveSïzg-¿"(2,5-dihydro-1,4-ben- sodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietv;7-N-dodecyl-2_pydroxi- bensamid. ' Exempel 6 Nedanstående belyser den u- och ß-blockerande adrenergiska effekten hos föreningarna enligt uppfinningen. a-receptorblockerande adrenergisk effekt bestämdes in vitro genom utförande av experiment avseende gensvaret pà ökande doser i preparat med isolerad kanin-aortabitpreparat med användning av norepinefrin som agonist. Sammandragningsgensvaret hos prepara- tet i närvaro av logaritmiskt ökande koncentratíoner av förening- arna som skulle testas uttryckes som procent av maximalt uppnàe- ligt gensvar. Den relativa antagonistiska styrkan uttryckas som ett PA2-värde. pA2 definieras som negativa logaritmen till kon- centrationen av antagonist, som åstadkommer en dubblering av koncentrationen av agonist, som erfordras för åstadkommande av en 50-procentig maximal sammandragning. Med användning av denna procedur befanns pA2-värdet för föreningen 5:(r2_¿"(2,5-dihydro_ 809324-3-6 _1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietyl_7:2-hydroxi- bensamid uppgå till 6,20. Under liknande betingelser hade refe- rensföreningen fentolamin ett pA2-värde av 7,78.
Den 3-receptorblockerande adrenergiska effekten bestämdes in vitro genom utförande av experiment med gensvar vid ökande doser i preparat med isolerat marsvinsatrium med användning av isoproterenol som agonist. Gensvaret (ökning av graden) hos pre- paratet av marsvinsatrium i närvaro av logaritmiskt ökande kon- centrationer av föreningarna, som skulle testas, uttryckas som procent av maximalt uppnàeligt gensvar. Den relativa antagonis- tiska styrkan uttryckas som ett pA2_värde i likhet med ovanståen- de. plïväraet för föreningen 5_/2_[(2,5_a_111yar°_1A-bensodi- oxan-2-y1metyl)amino_7-4-hydroxietyl]-2-hydroxibensamid befanns uppgå till 5,84. Under liknande betingelser hade referensföre- ningen, propranolol ett pA2-värde av 8,89.
Exempel 2 Följande exempel belyser den antihypertensiva aktiviteten hos föreningarna enligt uppfinningen.
Antihypertensiv aktivitet bestämmas hos spontant hyperten- siva råttor (SHR) av Okomoto-Aoki-rasen. Det systoliska blod- trycket hos SHR uppmättes i svansartären medelst en indirekt metod med användning av ett fotoeelltransduktor/svansmanschett- tillslutningssystem. 'Tid-gensvar-förhållandet bestämdes för var- je förening efter en oral dos av 50 mg/kg. Resultaten uttryck- tes som mm Hg-minskning jämfört med kontrollvärdena. Statistisk signifikans bestämdes med användning av ett tvåsvansigt "t"-test med jämförelse av värdena för gensvaret på den medicinska be- handlingen med de värden som erhölls från djur, som samtidigt behandlades enbart med den kemiska bäraren för medikamentet.
Under dessa betingelser sänkte föreningen 52(5-¿“(2,5-dihydro- -1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietyl7-2-hydroxibens- amid blodtrycket med 2ü mm Hg en timme efter administrering av den medicinska substansen.
Claims (6)
1. Ett derivat av 51!g:¿'(2,5-dihydro-1,4-benSodioxan- -2-ylmetyl)amino_7_1-hydroxietyÉ]~2-hydroxibensoesyra, k ä n - n e t e c k n a t av den allmänna formeln 0:0 _X t ; E10 - oH R l Iz _ 0 cH-cH2_NH_cH-[ Rs o där X betecknar hydroxi, metoxí, etoxi, amino, dimetylamino eller alkylamino, där alkylgruppen har från 1 till 12 kol- atomer, R, betecknar väte, metyl eller etyl, R2 betecknar väte eller metyl, R3 betecknar väte, metyl, metoxi, fluor eller klor, samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter av dessa före- ningar.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar amino, dimetylamino eller alkylamino, varvid alkylgruppen har från 1 till 12 kolatomer.
3. 5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar amino och Rq betecknar väte. ¿
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av ' att den är metyl-5-ZgÄ¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)- amino_7-1-hydroxietyl}Ä2-hydroxibensoat eller ett farmaceutiskt acceptabelt syraadditionssalt därav.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 5- 2_¿"(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7- -1-hydroXietyljL2-hydroxibensamid eller ett farmaceutískt accep- tabelt syraadditionssalt därav. - ' I
6. Sätt att framställa ett derivat av 57g;;¿"(2,5-dihydro- -1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7-1-hydroxietyl?L2-hydroxiben- soesyra enligt krav 1 med den allmänna formeln aßaz24s-6 v; Rqo . fffl 1:2 GILCHTNILCH-[o Û Ra 0 . där X betecknar hydroxi, metoxí, etoxí, amino, dimetylamino el- ler alkylamino, varvid alkylgruppen har från 1 till 12 kolatomer, R1 betecknar väte, metyl eller etyl, R2 betecknar väte eller metyl och R5 betecknar väte, metyl, metoxi, fluor eller klor, eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, k ä n n e _ t e c k n a t av att (a) ett derivat av 2-hydroxi-5-(2-bromaóetyl)bensoe- syra med den allmänna formeln C-CH2Br i ett vattenfritt lösningsmedel kondenseras med en (2,5-dihydro- -1,4-bensodíoxan-2-ylmetyl)amin med den allmänna formeln R |2 o a Halv-CH T :KE/nå o där R2 och R5 har ovan angiven betydelse, varvid man erhåller ett derivat av 2-hydroxi-5-¿"¿"(2,5-dihydro-4,4-bensodioxan-2-yl- metyl)amino_7acetyl_7bensoesyra med den allmänna formeln BGG3243-6 e' nu, där H1, RE, och R har ovan angivna betydelser, (b) nämnda 5-['(2,5-dihydro-1,l+-bensodíoxan-2-ylmetyl)- amínoacetyl_7bensoesyra reduceras i lösning och (c) S-Åš-[TZJ-dihydro-'l,lß-bensodioxan-E-ylmetyl)amin97- šl-hydroxíetyüj-Z-hydroxibensoesyra-derivat isoleras därifrån. 8003243-6 OÛ R 5 O för erhållande av ett derivat av 2-hydroxi-5-¿'¿"(2,5-dihydro- -4,4-bensodioxan-2-ylmetyl)amino_7acety1_7bensoesyra med formeln CJ=O Rqo o II c H2 I o -cnïm-cfií R 5 o (b) reduktion i lösning av nämnda förening 5-¿"(2,5-di- hydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)aminoacety1_7bensoesyra och (C) isolering av 5-[E-¿_(2,5-dihydro-1,4-bensodioxan-2-yl- metyl)amino_7-1-hydroxíetyl]L2-hydroxibensoesyra-derivat därifrån. och ao@$24z-6 Sammandrag Derivat av 5-[§:¿"(2,5-dihydro~1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)- amino_7-1-hydroxietyl7ï2-hydroxibensoesyra framställes, vilka är lämpade att använda på grund av sin blockerande verkan på adrenergiska a- och ß-receptorer. Föreningarna kan dessutom an- vändas som antihypertensíva medel. De nya derivaten motsvarar den allmänna formeln O Il c_x R,,'o v e e R cmcfla-Nïncnï O Û 5 O . där X betecknar hydroxi, metoxi, etoxi, amino; dimetylamino el- ler alkylamino, där alkylgruppen har från 4 till 12 kolatomer, ¶R1 betecknar väte, metyl eller etyl, R2 betecknar väte eller metyl och R5 betecknar väte, metyl, metoxi, fluor eller klor. Uppfinníngen omfattar även de farmaceutiskt acceptabla syraaddi- tionssalterna av dessa föreningar. De nya derivaten framställes på följande sätt: (a) kondensering i ett vattenfrítt lösningsmedel av ett d derivat av 2-hydroxi-5-(2-bromacetyl)bensoesyra med formeln O u C-X n C-CH2Br med en (2,5-dihydro-1,4-bensodicxan-2-ylmetyl)amin med formeln
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/036,243 US4206125A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003243L SE8003243L (sv) | 1980-11-05 |
| SE434745B true SE434745B (sv) | 1984-08-13 |
Family
ID=21887496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003243A SE434745B (sv) | 1979-05-04 | 1980-04-29 | 5-(2-( (2,3-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)-amino)-1-hydroxietyl)-2-hydroxibensoesyraderivat och sett att framstella dessa |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4206125A (sv) |
| JP (1) | JPS55147274A (sv) |
| AT (1) | AT369365B (sv) |
| AU (1) | AU531739B2 (sv) |
| BE (1) | BE883087A (sv) |
| CA (1) | CA1148963A (sv) |
| CH (1) | CH645372A5 (sv) |
| DE (1) | DE3014738A1 (sv) |
| DK (1) | DK154503C (sv) |
| ES (1) | ES8104997A1 (sv) |
| FR (1) | FR2455598A1 (sv) |
| GB (1) | GB2051780B (sv) |
| IE (1) | IE49564B1 (sv) |
| IL (1) | IL59681A (sv) |
| IT (1) | IT1127441B (sv) |
| NL (1) | NL8002208A (sv) |
| NO (1) | NO153572C (sv) |
| NZ (1) | NZ193236A (sv) |
| PH (1) | PH15963A (sv) |
| SE (1) | SE434745B (sv) |
| ZA (1) | ZA801603B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI892036A7 (sv) * | 1986-10-31 | 1989-04-28 | Pfizer | Polypeptider med relativt liten molekylvikt såsom renininhitorer |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| DE60315492T2 (de) * | 2002-10-22 | 2008-04-24 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Medizinisch verwendbare arylethanolamin verbindungen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE635203A (sv) * | 1962-07-20 | |||
| US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
| US3883560A (en) * | 1973-07-05 | 1975-05-13 | Colgate Palmolive Co | Salicylamidophenethanolamines |
| CA1147342A (en) * | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
| JPS55124742A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel aminoalcohol derivative |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,243 patent/US4206125A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-19 ZA ZA00801603A patent/ZA801603B/xx unknown
- 1980-03-20 IE IE572/80A patent/IE49564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 IL IL59681A patent/IL59681A/xx unknown
- 1980-03-24 NZ NZ193236A patent/NZ193236A/xx unknown
- 1980-03-28 PH PH23837A patent/PH15963A/en unknown
- 1980-04-02 AU AU57077/80A patent/AU531739B2/en not_active Expired
- 1980-04-09 IT IT48373/80A patent/IT1127441B/it active
- 1980-04-16 NL NL8002208A patent/NL8002208A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-17 DE DE19803014738 patent/DE3014738A1/de active Granted
- 1980-04-17 CA CA000350104A patent/CA1148963A/en not_active Expired
- 1980-04-18 JP JP5054980A patent/JPS55147274A/ja active Granted
- 1980-04-22 CH CH309380A patent/CH645372A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 ES ES490814A patent/ES8104997A1/es not_active Expired
- 1980-04-25 GB GB8013770A patent/GB2051780B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003243A patent/SE434745B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT0232780A patent/AT369365B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009849A patent/FR2455598A1/fr active Granted
- 1980-05-01 DK DK193580A patent/DK154503C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801296A patent/NO153572C/no unknown
- 1980-05-02 BE BE0/200447A patent/BE883087A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO153572C (no) | 1986-04-16 |
| BE883087A (fr) | 1980-09-01 |
| CH645372A5 (de) | 1984-09-28 |
| AU5707780A (en) | 1980-11-06 |
| ZA801603B (en) | 1981-03-25 |
| NZ193236A (en) | 1982-09-14 |
| US4206125A (en) | 1980-06-03 |
| ATA232780A (de) | 1982-05-15 |
| AT369365B (de) | 1982-12-27 |
| NO801296L (no) | 1980-11-05 |
| ES490814A0 (es) | 1981-05-16 |
| IT1127441B (it) | 1986-05-21 |
| JPS642115B2 (sv) | 1989-01-13 |
| NL8002208A (nl) | 1980-11-06 |
| CA1148963A (en) | 1983-06-28 |
| DE3014738A1 (de) | 1980-11-13 |
| JPS55147274A (en) | 1980-11-17 |
| AU531739B2 (en) | 1983-09-01 |
| IL59681A0 (en) | 1980-06-30 |
| IT8048373A0 (it) | 1980-04-09 |
| GB2051780B (en) | 1982-12-22 |
| IE49564B1 (en) | 1985-10-30 |
| NO153572B (no) | 1986-01-06 |
| FR2455598A1 (fr) | 1980-11-28 |
| IL59681A (en) | 1984-04-30 |
| SE8003243L (sv) | 1980-11-05 |
| PH15963A (en) | 1983-05-04 |
| IE800572L (en) | 1980-11-04 |
| DK154503C (da) | 1989-04-10 |
| DK193580A (da) | 1980-11-05 |
| FR2455598B1 (sv) | 1983-05-27 |
| DK154503B (da) | 1988-11-21 |
| GB2051780A (en) | 1981-01-21 |
| DE3014738C2 (sv) | 1989-08-03 |
| ES8104997A1 (es) | 1981-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0074304B1 (fr) | Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR0181178B1 (ko) | 항비만/항과혈당증 성질을 갖는, 치환된 1,3-벤조디옥솔 화합물 | |
| FR2569404A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation | |
| US3793365A (en) | Amino acid derivatives | |
| EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
| AU598644B2 (en) | Compounds and treatment | |
| KR940003071B1 (ko) | 벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP0286515B1 (fr) | Nouvelles amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, et du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3b] dihydro-2,3 furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4302469A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants | |
| WO2003106446A1 (en) | Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| SE434745B (sv) | 5-(2-( (2,3-dihydro-1,4-bensodioxan-2-ylmetyl)-amino)-1-hydroxietyl)-2-hydroxibensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| CA1117944A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| LU80720A1 (fr) | Polyfluorohydroxyisopropyl carbostyriles bicycliques et tricycliques antihypertensifs,leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO1982001874A1 (en) | 2-(1,4-benzodoioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NZ201449A (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazoline and pharmaceuticals | |
| EP1106608B1 (fr) | Nouveaux dérivés (dihydro)benzoxaziniques et (dihydro)benzothiaziniques substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| SE441447B (sv) | 2-hydroxi-5-/1-hydroxi-2-/4-(2-oxo-1-bensimidazolinyl)-piperidino/etyl/bensoesyraderivat och sett att framstella dessa | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| US7781465B2 (en) | Therapeutic oxazolidinones and thiazolidinones | |
| US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates | |
| FR2473517A1 (fr) | Derives d'acide carbothioique de mercaptoacyl amino acides a action anti-hypertensive et leur procede de preparation | |
| IE56787B1 (en) | 2h-(1)benzoxepino(5,4-b)-1,4-oxazine derivatives | |
| JP2003502318A (ja) | シクロ−アミノデプシペプチド類及び内部寄生虫を防除する際のそれらの使用 | |
| JPH0641461B2 (ja) | ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗抑圧作用を有する医薬調剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8003243-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003243-6 Format of ref document f/p: F |