CA1117944A - Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees - Google Patents
Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstitueesInfo
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Abstract
De nouvelles piperazines disubstituées de formule <IMG> (I) dans laquelle : n est 1 ou 2, X est oxygène et Y est soufre ou sulfonyle ou X et Y sont tous les deux soufre ou sulfonyle, et Het est un hétérocycle penta- ou hexagonal ayant de 1 à 3 atomes d'azote et/ou de soufre, et éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyles de C1 à C5, - et leurs sels d'addition avec des acides appropriés, - sont préparés - soit en condensant un composé halogéné de formule: <IMG> (II) avec un composé de formule <IMG> (III) - soit en condensant un composé halogéné de formule Hal - Het (IV) avec un composé de formule : <IMG> (V) -soit en soumettant un mélange d'un aldéhyde de formule <IMG> (VI) et d'un composé III tel que défini précédemment à une réduction alcoylante a? oyen d'hydrogène sous pression en présence de charbon palladié comme catalys? Ces nouveaux composés et leurs sels peuvent être utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles du système nerveux central et de la maladie de Parkinson.
Description
7~
La présente invention a pour objet les proce-des de preparation des piperazines disubstituees de for-mule genérale:
(CH~)n ~ - ~ CH2 ~ N ~ N - Het (I) S dans laquelle:
- n est 1 ou 2;
- X represente un atome d'oxygene et Y un ato-me de soufre ou un radical sulfonyle, ou X et Y sont tous deux des atomes de soufre ou des radicaux sulfo-nyle t et - Het represente un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal, ayant de 1 à 3 hétéroatomes choi- -sis parmi des atomes d'azote et de soufre, et eventuel-lement substitu~ par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone.
Comme radicaux hétérocycli~ues représentés par Het on peut mentionner par exemple, les radicaux pyri-dyle, pyrimidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle.
D'autre part, les omposés de formule genérale~
I dans laquelle n est 1, X représente un atome d'oxygè-ne, ~ un atome de ~oufre ou un radical sulfonyle et Het est un radical pyridyle, pyrimidinyle, thiazolyle ou thiadiazolyle, sont particuliarement intéressants. ;
La présente invention inclut aussi la prepara-tion des sels d'addition des dérivés de formule géne-rale I avec des acides, et plus particulierement des sels d'addition acides ~ui sont physiologiquement tole-rables.
La présente in~ention a pour objet le procéde de préparation des dérivés de formule générale I
17~
.
caractérisé en ce que - l'on condense un dérivé halogéné de formule générale / \~, .
(CH2)~ ~ ~ CH2 - Hal (II) Y \~
dans laquelle n, X et Y ont les significations définies ci-dessus et Hal est un atome de chlore ou de -brome, - avec une piperazine N-monosubstituée de for-mule genérale r~ ., .
HN ~ N - Het (III) :
dans laquelle Het a la signification définie ci-dessus;
- ou l'on condense un dérivé halogéné de for-mule générale Hal - Het (IV) dans laquelle Het et Hal ont les significations . ~
énoncées précédemment, ~.
- avec une pipérazine N-monosubstituée de for-mule générale
La présente invention a pour objet les proce-des de preparation des piperazines disubstituees de for-mule genérale:
(CH~)n ~ - ~ CH2 ~ N ~ N - Het (I) S dans laquelle:
- n est 1 ou 2;
- X represente un atome d'oxygene et Y un ato-me de soufre ou un radical sulfonyle, ou X et Y sont tous deux des atomes de soufre ou des radicaux sulfo-nyle t et - Het represente un radical hétérocyclique penta- ou hexagonal, ayant de 1 à 3 hétéroatomes choi- -sis parmi des atomes d'azote et de soufre, et eventuel-lement substitu~ par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone.
Comme radicaux hétérocycli~ues représentés par Het on peut mentionner par exemple, les radicaux pyri-dyle, pyrimidinyle, thiazolyle et thiadiazolyle.
D'autre part, les omposés de formule genérale~
I dans laquelle n est 1, X représente un atome d'oxygè-ne, ~ un atome de ~oufre ou un radical sulfonyle et Het est un radical pyridyle, pyrimidinyle, thiazolyle ou thiadiazolyle, sont particuliarement intéressants. ;
La présente invention inclut aussi la prepara-tion des sels d'addition des dérivés de formule géne-rale I avec des acides, et plus particulierement des sels d'addition acides ~ui sont physiologiquement tole-rables.
La présente in~ention a pour objet le procéde de préparation des dérivés de formule générale I
17~
.
caractérisé en ce que - l'on condense un dérivé halogéné de formule générale / \~, .
(CH2)~ ~ ~ CH2 - Hal (II) Y \~
dans laquelle n, X et Y ont les significations définies ci-dessus et Hal est un atome de chlore ou de -brome, - avec une piperazine N-monosubstituée de for-mule genérale r~ ., .
HN ~ N - Het (III) :
dans laquelle Het a la signification définie ci-dessus;
- ou l'on condense un dérivé halogéné de for-mule générale Hal - Het (IV) dans laquelle Het et Hal ont les significations . ~
énoncées précédemment, ~.
- avec une pipérazine N-monosubstituée de for-mule générale
2~ ~cd2~\ ~ C~ ~r~ (V~ ~
dans laquelle n, X et Y ont les significations ~ ~:
definies precedemment.
Dans les deu~ cas, i1 est avantageux d'effec-tuer la condensation en solu~ion dans un compose aroma-tique, une amide aliphatique, comme par~exemple la dimé-thylformamide, ou dans un alcool ~ haut point d'~bulli-tion, tel que par exemple le butanol ou le pentanol.
,~
7g9L~
Il est avantageux d'operer a une temperature comprise entre 110 et 140C en presence d'un accepteur de l'hy-dracide formé au cours de la reaction. Comme accep-teurs, on peut ment.ionner par exemple les sels alcalins de l'acide carboni.que tels que par exemple les carbona-tes de sodium ou de potassium, et les bases organiques telles que par exemple la triethylamine. Si on le dési-re, il est également possible de remplacer de tels sels ou bases par un e~cès de la pipérazine N-monosubstituée de formule III ou V, cet excès agissant comme accepteur de l'hydracide formfi.
La présente invention concerne aussi le procé-dé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on soumet un mélange d'un aldé-hyde de formule générale: .
/Xy~, " ' (CH2)n ~ CHO (VI) \y~ ~' dans laquelle n, X et Y ont les significations définies précedemment, et d'une pipérazine N monosubsti-tuée de formule générale III pr8cédemment d~finie, a une réduction alcoylante, sous une pression d'hydrogene comprise entre 5 e~. 7 atmospheres en présence de palla-dium sur charbon comme catalyseur, dans un solvant apro-tique faiblement polaire tel que par exemple l'acétate d'éthyle.
La mise en oeuvre. la plu5 adéquate d'un tel procédé consiste a soumettre à l'hydrogénation sous une ~ ;~
pression d'hydrogene compri.se entre 5 et 7 atmospheres, un mélange sensiblement equimoléculaire des derivés III
et VI, en solution dans l'ac~tate d'éthyle, en présence d'une quantité de palladium sur charbon telle que le -- 3 .
, , - ~ :
9~ 9~
le poids du palladium represente entre 0,15 et 0,2% du poids total des reactants III et VI, à une temperature comprise entre 50 et 80C.
Les matieres premières utilisees pour ces pro-cédés sont des produits connus, où elles peuvent etre prépar~es selon des méthodes décrites dans la littéra-ture pour préparer des composés analogues, comme men-tionné dans les exemples suivants.
Les dérivés de formule générale I sont des ba-ses faibles qui peuvent etre transformees par ~raite-ment avec les acides en sels d'addition acides. Comme acides qui peuvent etre utilises pour la formation de ces sels on peut citer par exemple/ dans la série miné-rale, les acides chlorhydrique, bromhydriquel sulfu-rique et phosphoriquel et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléiquel fumariquel tar-triquel citriquel oxalique, benzoique, méthanesulfoni-que et iséthionique.
Les dérivés de formule générale I peuvent être : 20 purifiés par des méthodes physiques telles que distilla-.. tion/ cristallisation ou chromatographie, ou par des me-.. thodes chimiques telles que par exemple la formation de sels d'addition/ cristallisation de ces derniers et de-composition par les agents alcalins.
Les dérivés de formule génerale I et leurs sels d'addition acides physiologiquement toléra~les possedent des propriétés pharmacologi.ques et thérapeutiques inte-: ressantes notamment des propriétés agoniste dopaminer-~ique et anti-Parkinson et au~si des propr.i~tés anti-inflammatoirel anti-hypertensive, et vasodilatatrice ~-~ périphérique. Ils peuYent en conséquence être utilisés comme médicament notamment dans le traitement des , 79~
troubles du systeme nerveux central et de la maladie de Parkinson.
Leur toxicite est faible, et leur DLso déter-minée chez la souris est sup~rieuxe à 200 mg/Kg Po et su-périeure ~ 100 mg/Kg I.P.
Leurs propriét~s neurologiques ont été mises en evidence par les modifications observées chez le rat et la souris sur la stéréotypie, la motricité, l'exci-tation.
Chez la souris, la dose efficace moyenne se si-tue entre 25 et 50 mg/Kg par voie intrapéritoneale. A
cette dose, on observe une diminution de la motricité
; et du tonus.
La determination des scores d'excitation ou des stereotypies a ete effectuee d'après la methode de Quinton et Halliwell, Nature, 200, N 4902, p. 178 (.1963~o On a observé que, selon les composes testés on obtient sur 3 heures des scores cumulés allant jusqu'à
238 avec une dose de 80 mg~Xg I.P., et des scores cumu les allant ~usqu'a 227 avec une dose de 80 mg/Kg P . O. ::
La presente inYention comprend egalement la preparation des compositions pharmaceutiques, contenant ~; comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ces sels physiologiquement tolérables mélangé ou ~ associ~ ~ un excipient pharmaceutique approprie, comme ; par exemple l'eau distillée, le glucose, lactose, ami-don, talc, éthylcellulose, stéarate de ma~nésium ou beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent géneralement sous ~orme dosée et peuvent .~.Y~
~79~
contenir de 25 a 250 mg de principe actif. Elles peu-vent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et peuvent être administrées par voie orale, rectale ou parentérale, a la dose de 25 a 250 mg,2 a 6 fois par ~our.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant déterminés dans un tube ca-pillaire, sauf indication contraire.
/(2 H-benzoxathiol - 1,3 yl-5) méthyl7 -1 (thia-zolyl-2) - 4 pipérazine.
O
S ~ CH2 ~ N N ~
On chauffe pendant 3 heures au reflux une so-lution de 13,6 g de (thiazolyl-2)-1 piperazine et 8,5 g de chlorométhyl 5 2H-benzoxathiole-1,3 dans 150 ml de xylène et 3 ml de diméthylformamide. Au bout de ce temps, on refroidit le mélange et filtre le chlorhydra-te de (thiazolyl-2)-1 pipérazine formé. On extrait le filtrat xylénique plusieurs fois avec de l'acide métha-~ ;
ne suIfonique 2N. Les jus acides sont décantés et la solution est alcalinisée avec un excès de carbonate de potassium. La solution est extraite plusieurs fois au chloroforme, puis on lave la solution chloroformique à
l'eau et la seche sur carbonate de potassium. Après évaporation du solvant, on obtient 14 g d'un r~sidu se-mi cristallin, qui recristallise dans 30 ml d'éthanol donne 9,8 de /¦2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) méthyl7 -1 (thiazolyl-2) - 4 pipérazine, sous forme de cristaux beiges fondant à 80-81C.
Le chlorométhyl-5 2H-benzoxathiole - 1,3 de 4~
départ, sous forme d'huile brute, a ete obtenu par chlo rati.on, au moyen de 50C12 dans l'ether, de l'hydroxy-methyl - 5 2H-benzoxathiole -1,3 (Eb/0,2 mm Hg: 145-150C,nu22 = 1,627), lul-même obtenu par reduction, avec AlLiH4 dans l'ether, du ~ormyl-5 2H-benzoxathiole -1,3 P.F. (Kofler): 76C, lui-meme prépar~ par formylation, l'aide du dichorométhyl butyl ether et TiC14 dans le chlorure de méthylène, du 2H-benzoxathiole -1,3 préparé
selon S CABBIDV et coll., Synthesis 1977 (12), 797.
EXEMP ES 2 à 5 . Les derives suivants ont éte prepares selon le proc~d~ decrit dans l'exemple 1: ~-2) /(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-6) methyl7 -1 (thiazolyl-2) -4 pipera~ine, P.F. 164-165C, ~ partir de (thiazolyl-2) -1 pipérazine et de bromomé- :~
: thyl -6 dioxo-3,3 2H-benzoxathiole-1,3 P.F. 146C, lui-même préparé par bromuration, au moyen de N-bromosucci-nimide dans le tétrachlorure de carbone, de m~thyl-6 dioxo-3,3 2H-benzoxathiole-1,3, P.F. 148C, pr~pare par oxydation avec H22 dans CH3CQOH du me~hyl-6 23-}enzoxathiole-1,3, préparé selon S. G~IW et coll~, Synthesis 1977 (~ 797.
dans laquelle n, X et Y ont les significations ~ ~:
definies precedemment.
Dans les deu~ cas, i1 est avantageux d'effec-tuer la condensation en solu~ion dans un compose aroma-tique, une amide aliphatique, comme par~exemple la dimé-thylformamide, ou dans un alcool ~ haut point d'~bulli-tion, tel que par exemple le butanol ou le pentanol.
,~
7g9L~
Il est avantageux d'operer a une temperature comprise entre 110 et 140C en presence d'un accepteur de l'hy-dracide formé au cours de la reaction. Comme accep-teurs, on peut ment.ionner par exemple les sels alcalins de l'acide carboni.que tels que par exemple les carbona-tes de sodium ou de potassium, et les bases organiques telles que par exemple la triethylamine. Si on le dési-re, il est également possible de remplacer de tels sels ou bases par un e~cès de la pipérazine N-monosubstituée de formule III ou V, cet excès agissant comme accepteur de l'hydracide formfi.
La présente invention concerne aussi le procé-dé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on soumet un mélange d'un aldé-hyde de formule générale: .
/Xy~, " ' (CH2)n ~ CHO (VI) \y~ ~' dans laquelle n, X et Y ont les significations définies précedemment, et d'une pipérazine N monosubsti-tuée de formule générale III pr8cédemment d~finie, a une réduction alcoylante, sous une pression d'hydrogene comprise entre 5 e~. 7 atmospheres en présence de palla-dium sur charbon comme catalyseur, dans un solvant apro-tique faiblement polaire tel que par exemple l'acétate d'éthyle.
La mise en oeuvre. la plu5 adéquate d'un tel procédé consiste a soumettre à l'hydrogénation sous une ~ ;~
pression d'hydrogene compri.se entre 5 et 7 atmospheres, un mélange sensiblement equimoléculaire des derivés III
et VI, en solution dans l'ac~tate d'éthyle, en présence d'une quantité de palladium sur charbon telle que le -- 3 .
, , - ~ :
9~ 9~
le poids du palladium represente entre 0,15 et 0,2% du poids total des reactants III et VI, à une temperature comprise entre 50 et 80C.
Les matieres premières utilisees pour ces pro-cédés sont des produits connus, où elles peuvent etre prépar~es selon des méthodes décrites dans la littéra-ture pour préparer des composés analogues, comme men-tionné dans les exemples suivants.
Les dérivés de formule générale I sont des ba-ses faibles qui peuvent etre transformees par ~raite-ment avec les acides en sels d'addition acides. Comme acides qui peuvent etre utilises pour la formation de ces sels on peut citer par exemple/ dans la série miné-rale, les acides chlorhydrique, bromhydriquel sulfu-rique et phosphoriquel et dans la série organique, les acides acétique, propionique, maléiquel fumariquel tar-triquel citriquel oxalique, benzoique, méthanesulfoni-que et iséthionique.
Les dérivés de formule générale I peuvent être : 20 purifiés par des méthodes physiques telles que distilla-.. tion/ cristallisation ou chromatographie, ou par des me-.. thodes chimiques telles que par exemple la formation de sels d'addition/ cristallisation de ces derniers et de-composition par les agents alcalins.
Les dérivés de formule génerale I et leurs sels d'addition acides physiologiquement toléra~les possedent des propriétés pharmacologi.ques et thérapeutiques inte-: ressantes notamment des propriétés agoniste dopaminer-~ique et anti-Parkinson et au~si des propr.i~tés anti-inflammatoirel anti-hypertensive, et vasodilatatrice ~-~ périphérique. Ils peuYent en conséquence être utilisés comme médicament notamment dans le traitement des , 79~
troubles du systeme nerveux central et de la maladie de Parkinson.
Leur toxicite est faible, et leur DLso déter-minée chez la souris est sup~rieuxe à 200 mg/Kg Po et su-périeure ~ 100 mg/Kg I.P.
Leurs propriét~s neurologiques ont été mises en evidence par les modifications observées chez le rat et la souris sur la stéréotypie, la motricité, l'exci-tation.
Chez la souris, la dose efficace moyenne se si-tue entre 25 et 50 mg/Kg par voie intrapéritoneale. A
cette dose, on observe une diminution de la motricité
; et du tonus.
La determination des scores d'excitation ou des stereotypies a ete effectuee d'après la methode de Quinton et Halliwell, Nature, 200, N 4902, p. 178 (.1963~o On a observé que, selon les composes testés on obtient sur 3 heures des scores cumulés allant jusqu'à
238 avec une dose de 80 mg~Xg I.P., et des scores cumu les allant ~usqu'a 227 avec une dose de 80 mg/Kg P . O. ::
La presente inYention comprend egalement la preparation des compositions pharmaceutiques, contenant ~; comme principe actif un dérivé de formule générale I ou un de ces sels physiologiquement tolérables mélangé ou ~ associ~ ~ un excipient pharmaceutique approprie, comme ; par exemple l'eau distillée, le glucose, lactose, ami-don, talc, éthylcellulose, stéarate de ma~nésium ou beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent géneralement sous ~orme dosée et peuvent .~.Y~
~79~
contenir de 25 a 250 mg de principe actif. Elles peu-vent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et peuvent être administrées par voie orale, rectale ou parentérale, a la dose de 25 a 250 mg,2 a 6 fois par ~our.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant déterminés dans un tube ca-pillaire, sauf indication contraire.
/(2 H-benzoxathiol - 1,3 yl-5) méthyl7 -1 (thia-zolyl-2) - 4 pipérazine.
O
S ~ CH2 ~ N N ~
On chauffe pendant 3 heures au reflux une so-lution de 13,6 g de (thiazolyl-2)-1 piperazine et 8,5 g de chlorométhyl 5 2H-benzoxathiole-1,3 dans 150 ml de xylène et 3 ml de diméthylformamide. Au bout de ce temps, on refroidit le mélange et filtre le chlorhydra-te de (thiazolyl-2)-1 pipérazine formé. On extrait le filtrat xylénique plusieurs fois avec de l'acide métha-~ ;
ne suIfonique 2N. Les jus acides sont décantés et la solution est alcalinisée avec un excès de carbonate de potassium. La solution est extraite plusieurs fois au chloroforme, puis on lave la solution chloroformique à
l'eau et la seche sur carbonate de potassium. Après évaporation du solvant, on obtient 14 g d'un r~sidu se-mi cristallin, qui recristallise dans 30 ml d'éthanol donne 9,8 de /¦2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) méthyl7 -1 (thiazolyl-2) - 4 pipérazine, sous forme de cristaux beiges fondant à 80-81C.
Le chlorométhyl-5 2H-benzoxathiole - 1,3 de 4~
départ, sous forme d'huile brute, a ete obtenu par chlo rati.on, au moyen de 50C12 dans l'ether, de l'hydroxy-methyl - 5 2H-benzoxathiole -1,3 (Eb/0,2 mm Hg: 145-150C,nu22 = 1,627), lul-même obtenu par reduction, avec AlLiH4 dans l'ether, du ~ormyl-5 2H-benzoxathiole -1,3 P.F. (Kofler): 76C, lui-meme prépar~ par formylation, l'aide du dichorométhyl butyl ether et TiC14 dans le chlorure de méthylène, du 2H-benzoxathiole -1,3 préparé
selon S CABBIDV et coll., Synthesis 1977 (12), 797.
EXEMP ES 2 à 5 . Les derives suivants ont éte prepares selon le proc~d~ decrit dans l'exemple 1: ~-2) /(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-6) methyl7 -1 (thiazolyl-2) -4 pipera~ine, P.F. 164-165C, ~ partir de (thiazolyl-2) -1 pipérazine et de bromomé- :~
: thyl -6 dioxo-3,3 2H-benzoxathiole-1,3 P.F. 146C, lui-même préparé par bromuration, au moyen de N-bromosucci-nimide dans le tétrachlorure de carbone, de m~thyl-6 dioxo-3,3 2H-benzoxathiole-1,3, P.F. 148C, pr~pare par oxydation avec H22 dans CH3CQOH du me~hyl-6 23-}enzoxathiole-1,3, préparé selon S. G~IW et coll~, Synthesis 1977 (~ 797.
3) ~(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) méthy_ 7 -1 (thiazolyl-2) - 4 piperazine, P.F. 193-195C, à partir de (thiazolyl-2) -1 piperazine et de bromome-thyl- 5 dioxo-3,3 2H-benzoxathiole -1,3 P.F. 190C, lui-même prepare par bromuration, au moyen de N-bromosucci-nimide dans le tetrachlorure de carbone de methyl -5 dioxo-3,3 2H-benzoxathiole-1,3 P.F.,~128C, lui-meme prepare par oxydation a~ec X22 dans CH3COOH du methyl-5 2H-benzoxathiole-1,3 pr~pare selon S. CABBIDU et coll., Synthesis 1977 (12) 797.
4) /(2H-benzoxathiol~1,3 yl-5) methyl/
(pyridyl-2~ - 4 pipérazine, P.F. 102-103C, à partir de ' 9~
(pyridyl-2) -1 pipérazine et de chlorométhyl-5 2H-ben-zoxathiole-1,3.
(pyridyl-2~ - 4 pipérazine, P.F. 102-103C, à partir de ' 9~
(pyridyl-2) -1 pipérazine et de chlorométhyl-5 2H-ben-zoxathiole-1,3.
5) ~(2H-benzodithiol-1,3 yl-5) méthyl7-1 (pyri-dyl-2) ~ 4 pipérazine, à partir de (pyridyl-2) -1 pipé-razine et de bromom~thyl-S 2H-benzodithiole-1,3.
~ t2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) methyl7-1 (thiadia-zol-1,3,4 yl-2~ - 4 pipérazine.
~ C~2 - N N ~ ,!1 On chauffe pendant 3 heures au reflux une solu~
tion de 4 g de bromo-2 thiadiazole-1,3,4 et 13 g de ~(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5~ m~thyl/ ~ 1 pipérazine dans 200 ml de xylène et 10 ml de diméthylformamide anhydre.
Au bout de ce temps, on refroidit le mélange, filtre et essore les cristaux de bromhydrate de J(2H-benzoxathiol -1,3 yl-5) méthyl7 - 1 pipérazine formés réaction et ex rait le filtrat xylénique plusieurs fois avec de l'aoide méthane sulfoni~ue 2N. Après décanta-tion, la partie acide est alcalinis~e avec un exc8s de carbonate de pota~s~sium et la base brute est~estraite avec du chloroforme. Après lavage a l'eau de ~a solu-tion organique, celle-ci est séchée sur carbonate de~po-tassium~sec et le solvant est évaporé. Le residu hui-,: .
leux pesant 8 g est chromatographi~ sou9 haute presslon (appareil Waters~ dans le~syst~me CH2C12 - méthanol, 9~-2.
Apres évaporation des différents éluats on ob-tient 1,6 g de dichlorhydrate de /~2H-benzoxathiol-1,3 yl-5~ m~thy ~ -1 (thiadiazol-1,3,4 yl-2~ - 4 pipérazine, sous forme de cristau~ bei~es fondant ~ 258-262C.
La ~2H-benzoxathlol-1,3 yl-5) méthyl7 - 1 pipérazine de depart, P.F. de son dichlorhydrate 275-278C, a eté préparee par hydrolyse au moyen de po-tasse alcoolique du derivé formylé correspondant (huile brute), lui-meme préparé par condensation du chloromé-thyl-5 2H-benzoxathiole-1,3 sur un excès de formyl-l pipérazine.
I,e bromo-2 thiadiazole-1,3,4 de départ a été
préparé selon la méthode de GOERDELER et coll., Ber. 84, 153~ (1956).
EXEMPLES 7 à 10 . .
Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé d~crit dans l'exemple 6:
7) /(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-6~ méthyl7 -1 (thiadiazol-1,3,4 yl 2~ - 4 pip~razine, à partir de bromo-2 thiadiazole-1,3,4 et du dichlorhydrate de /(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-6) méthyl7 - 1 pipé-razine P.F. 262-265C, lui-même préparé par hydrolyse avec de la potasse alcooli~ue du dérivé formylé corres-pondant.
8) /(2H-benzodithiol-1,3 yl-5) méthyl7 (thiadiazol-1,3,4 yl-2) - 4 piperazine, ~ partir de bromo-2 thiadiaæole-l r 3,4 et de /~2~-benzodithiol-1,3 yl-5~ méthyl7 - 1 pipérazine.
9) /(benzoxathian-1,4 yl-6) méthyl7 -1 (thiadia-zol-1,3,4 yl-2) - 4 pipérazine, ~ partlr de bromo-2 thia-diazole-1,3,4 et de ~(benzoxathian-1,4 yl-6) méthyl7 - 1 pipérazine.
101 /(benzodithian 1,4 yl-6~ methyl/ -1 (thia-- diazol-1,3,4 yl-2~ - 4 pipérazine, à partir de bromo-2 thiadiazole-1,3,4 et de ~benzodithian-1,4 yl-6) méthyl7 - 1 pipérazine.
9 _ ~i /(2~1-benzoxa _iol-1,3 yl-5) méthyL~ -1 (pyri-midinyl-2) - 4 ~ ne Une solution de 16,6 g de formyl-5 2H-benzoxa-thiole-1,3 et de 18,6 g de (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine dans 150 ml d'acétate d'éthyle est soumise a l'hydrogé-nation sous une pression d'hygrog~ne comprise entre 5 et 7 atmosphères, en présence de 2 à 5 g de charbon pal-ladié contenant 10% de palladium ~ une température de 50C. Après absorption de la quantité théorique d'hy-drogène, le catalyseur est filtré et la solution est évaporée sous pression réduite. Le résidu cristallin est recristallis~ dans 60 ml d'éthanol. On obtient 21 g de /(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5~ methyl7 - 1 (pyrimidi-` nyl-2)-4 pipérazine, sous forme de cristaux beiges fon-dant ~ 90-91C. Le dichlorhydrate correspondant fond 270C en se décomposant.
Les exemples suivants illustrent les composi-tions pharmaceutiques renfermant comme prlncipe actif un composé de formule générale I.
~ EXEMPLE 12 ~
.,~ , , ~ .
Préparation injectable par voie I.V. pour une ampoule dosée a 25 mg de ~(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5 méthyl~ -1 (thiad~zol-1,3,4 yl-2~ - 4 pipérazine, comme principe actif.
Dichlorhydrate de ~(2H-benzoxathlol~1,3 yl-5) méthyl/ -1 (thiadiazol-1,3~4 yl-2) - 4 pipe-razine.................... ~................. 0,0308 g Chlorure de sodium.......... ~.... O............ 0,04 g Eau distillée pour préparation inje~ble q.s.p................. 5 ml `:
~, - 10 -Gélule dosée a 100 mg de /(2H-benzoxathiol-1,3 ~ L méthy1~ -1 (pyrimidinyl~2) - 4 pipérazine, comme principe actif.
DichlorhyArate de /(2E~-bcnzoxathiol-1,3 yl-5) m~thyl/ -1 (pyximidinyl-2) - 4 pipérazine...... 0,125 g Cellulose microGristalline...................... 0,075 g Silice colloidale............................... 0,0005 g Polyvlnylpyrrolidone............................ 0,005 g Gélule n 1..................................... 1 unité
. . ~
~ t2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) methyl7-1 (thiadia-zol-1,3,4 yl-2~ - 4 pipérazine.
~ C~2 - N N ~ ,!1 On chauffe pendant 3 heures au reflux une solu~
tion de 4 g de bromo-2 thiadiazole-1,3,4 et 13 g de ~(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5~ m~thyl/ ~ 1 pipérazine dans 200 ml de xylène et 10 ml de diméthylformamide anhydre.
Au bout de ce temps, on refroidit le mélange, filtre et essore les cristaux de bromhydrate de J(2H-benzoxathiol -1,3 yl-5) méthyl7 - 1 pipérazine formés réaction et ex rait le filtrat xylénique plusieurs fois avec de l'aoide méthane sulfoni~ue 2N. Après décanta-tion, la partie acide est alcalinis~e avec un exc8s de carbonate de pota~s~sium et la base brute est~estraite avec du chloroforme. Après lavage a l'eau de ~a solu-tion organique, celle-ci est séchée sur carbonate de~po-tassium~sec et le solvant est évaporé. Le residu hui-,: .
leux pesant 8 g est chromatographi~ sou9 haute presslon (appareil Waters~ dans le~syst~me CH2C12 - méthanol, 9~-2.
Apres évaporation des différents éluats on ob-tient 1,6 g de dichlorhydrate de /~2H-benzoxathiol-1,3 yl-5~ m~thy ~ -1 (thiadiazol-1,3,4 yl-2~ - 4 pipérazine, sous forme de cristau~ bei~es fondant ~ 258-262C.
La ~2H-benzoxathlol-1,3 yl-5) méthyl7 - 1 pipérazine de depart, P.F. de son dichlorhydrate 275-278C, a eté préparee par hydrolyse au moyen de po-tasse alcoolique du derivé formylé correspondant (huile brute), lui-meme préparé par condensation du chloromé-thyl-5 2H-benzoxathiole-1,3 sur un excès de formyl-l pipérazine.
I,e bromo-2 thiadiazole-1,3,4 de départ a été
préparé selon la méthode de GOERDELER et coll., Ber. 84, 153~ (1956).
EXEMPLES 7 à 10 . .
Les dérivés suivants ont été préparés selon le procédé d~crit dans l'exemple 6:
7) /(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-6~ méthyl7 -1 (thiadiazol-1,3,4 yl 2~ - 4 pip~razine, à partir de bromo-2 thiadiazole-1,3,4 et du dichlorhydrate de /(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-6) méthyl7 - 1 pipé-razine P.F. 262-265C, lui-même préparé par hydrolyse avec de la potasse alcooli~ue du dérivé formylé corres-pondant.
8) /(2H-benzodithiol-1,3 yl-5) méthyl7 (thiadiazol-1,3,4 yl-2) - 4 piperazine, ~ partir de bromo-2 thiadiaæole-l r 3,4 et de /~2~-benzodithiol-1,3 yl-5~ méthyl7 - 1 pipérazine.
9) /(benzoxathian-1,4 yl-6) méthyl7 -1 (thiadia-zol-1,3,4 yl-2) - 4 pipérazine, ~ partlr de bromo-2 thia-diazole-1,3,4 et de ~(benzoxathian-1,4 yl-6) méthyl7 - 1 pipérazine.
101 /(benzodithian 1,4 yl-6~ methyl/ -1 (thia-- diazol-1,3,4 yl-2~ - 4 pipérazine, à partir de bromo-2 thiadiazole-1,3,4 et de ~benzodithian-1,4 yl-6) méthyl7 - 1 pipérazine.
9 _ ~i /(2~1-benzoxa _iol-1,3 yl-5) méthyL~ -1 (pyri-midinyl-2) - 4 ~ ne Une solution de 16,6 g de formyl-5 2H-benzoxa-thiole-1,3 et de 18,6 g de (pyrimidinyl-2)-1 pipérazine dans 150 ml d'acétate d'éthyle est soumise a l'hydrogé-nation sous une pression d'hygrog~ne comprise entre 5 et 7 atmosphères, en présence de 2 à 5 g de charbon pal-ladié contenant 10% de palladium ~ une température de 50C. Après absorption de la quantité théorique d'hy-drogène, le catalyseur est filtré et la solution est évaporée sous pression réduite. Le résidu cristallin est recristallis~ dans 60 ml d'éthanol. On obtient 21 g de /(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5~ methyl7 - 1 (pyrimidi-` nyl-2)-4 pipérazine, sous forme de cristaux beiges fon-dant ~ 90-91C. Le dichlorhydrate correspondant fond 270C en se décomposant.
Les exemples suivants illustrent les composi-tions pharmaceutiques renfermant comme prlncipe actif un composé de formule générale I.
~ EXEMPLE 12 ~
.,~ , , ~ .
Préparation injectable par voie I.V. pour une ampoule dosée a 25 mg de ~(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5 méthyl~ -1 (thiad~zol-1,3,4 yl-2~ - 4 pipérazine, comme principe actif.
Dichlorhydrate de ~(2H-benzoxathlol~1,3 yl-5) méthyl/ -1 (thiadiazol-1,3~4 yl-2) - 4 pipe-razine.................... ~................. 0,0308 g Chlorure de sodium.......... ~.... O............ 0,04 g Eau distillée pour préparation inje~ble q.s.p................. 5 ml `:
~, - 10 -Gélule dosée a 100 mg de /(2H-benzoxathiol-1,3 ~ L méthy1~ -1 (pyrimidinyl~2) - 4 pipérazine, comme principe actif.
DichlorhyArate de /(2E~-bcnzoxathiol-1,3 yl-5) m~thyl/ -1 (pyximidinyl-2) - 4 pipérazine...... 0,125 g Cellulose microGristalline...................... 0,075 g Silice colloidale............................... 0,0005 g Polyvlnylpyrrolidone............................ 0,005 g Gélule n 1..................................... 1 unité
. . ~
Claims (12)
DROIT EXCLUSIF DE PROPRIETE OU DE PRIVILEGE EST REVEN-DIQUE SONT DEFINIES COMME SUIT:
1.- Un procédé de préparation des pipérazines disubstituées de formule générale:
(I) dans laquelle:
- n est 1 ou 2 - X représente un atome d'oxygène et Y est un atome de soufre ou un radical sul-fonyle, ou X et Y sont tous deux des atomes de soufre, et Het représente un radical hétérocyclique penta-ou hexagonal, ayant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote et de soufre, et de leurs sels d'addition avec des acides con-venables, caractérisé en ce que soit l'on condense un dérivé
halogéné de formule générale:
(II) dans laquelle n, X et Y ont les significations énoncées ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-mono substituée de formule générale:
(III) dans laquelle Het a la signification définie pré-cédemment - soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale:
Hal-Het (IV) dans laquelle Het et Hal ont les significations énoncées précédemment avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale:
(V) dans laquelle n, X et Y ont les significations définies précédemment - soit l'on soumet un mélange d'un aldéhyde de formule générale:
(VI) dans laquelle n, X et Y ont les significations définies précédemment, et d'une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III telle que définie précédemment, à
une réduction alcoylante sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 7 atmosphères en présence de palladium sur charbon comme catalyseur, et si on le désire, on traite les dérivés ainsi obtenus avec des acides convenables pour donner les sels d'addition correspondants.
(I) dans laquelle:
- n est 1 ou 2 - X représente un atome d'oxygène et Y est un atome de soufre ou un radical sul-fonyle, ou X et Y sont tous deux des atomes de soufre, et Het représente un radical hétérocyclique penta-ou hexagonal, ayant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote et de soufre, et de leurs sels d'addition avec des acides con-venables, caractérisé en ce que soit l'on condense un dérivé
halogéné de formule générale:
(II) dans laquelle n, X et Y ont les significations énoncées ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-mono substituée de formule générale:
(III) dans laquelle Het a la signification définie pré-cédemment - soit l'on condense un dérivé halogéné de formule générale:
Hal-Het (IV) dans laquelle Het et Hal ont les significations énoncées précédemment avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale:
(V) dans laquelle n, X et Y ont les significations définies précédemment - soit l'on soumet un mélange d'un aldéhyde de formule générale:
(VI) dans laquelle n, X et Y ont les significations définies précédemment, et d'une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III telle que définie précédemment, à
une réduction alcoylante sous une pression d'hydrogène comprise entre 5 et 7 atmosphères en présence de palladium sur charbon comme catalyseur, et si on le désire, on traite les dérivés ainsi obtenus avec des acides convenables pour donner les sels d'addition correspondants.
2.- Procédé selon la revendication 1 pour préparer la [(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) méthyl] -1 (thiazolyl-2) -4 pipérazine, à partir de chlorométhyl-5 2H-benzoxathiole -1,3 et de (thiazolyl-2) -1 pipérazine.
3.- Procédé selon la revendication 1 pour préparer la [(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol -1,3 yl-6) méthyl] -1 (thiazolyl-2) -4 pipérazine, à partir de bromométhyl-6 dioxo-3,3 2H-benzoxathiole -1, 3 et de (thiazolyl-2) -1 pipérazine.
4.- Procédé selon la revendication 1 pour préparer la [(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) methyl] -1(thia-zolyl-2) -4 pipérazine, à partir de bromométhyl-5 dioxo-3,3 2H-benzoxathiole-1,3 et de (thiazolyl-2) -1 pipérazine.
5.- Procédé selon la revendication 1 pour préparer la [(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) méthyl] -1 (thiadiazol -1,3,4 yl-2) -4 pipérazine, à partir de bromo-2 thiadiazole -1,3,4 et de [(2H-benzoxathiol -1,3 yl-5) méthyl] -1 pipérazine.
6.- Procédé selon la revendication 1 pour préparer la [(2H-benzoxathiol-1,3 yl -5) méthyl] -1 (pyrimidinyl-2) -4 pipérazine, à partir de formyl-5 2H-benzoxathiole-1,3 et de (pyrimidinyl-2) -1 pipérazine.
7.- Les pipérazines disubstituées de formule générale:
(I) dans laquelle:
- n est 1 ou 2 - X représente un atome d'oxygène et Y est un atome de soufre ou un radical sul-fonyle, ou X et Y sont tous deux des atomes de soufre, et Het représente un radical hétérocyclique penta-ou hexagonal, ayant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote et de soufre, et leurs sels d'addition avec des acides convenables, lorsque préparés selon le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
(I) dans laquelle:
- n est 1 ou 2 - X représente un atome d'oxygène et Y est un atome de soufre ou un radical sul-fonyle, ou X et Y sont tous deux des atomes de soufre, et Het représente un radical hétérocyclique penta-ou hexagonal, ayant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote et de soufre, et leurs sels d'addition avec des acides convenables, lorsque préparés selon le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
8.- La [(2H-benzoxathiol -1,3 yl -5) méthyl] -1 (thiazolyl-2)-4 pipérazine, lorsque préparée selon le pro-cédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équi-valent.
9.- La [(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-6) méthyl] -1(thiazolyl-2) -4 pipérazine, lorsque préparé
selon le procédé de la revendication 3 ou par un procédé
chimique équivalent.
selon le procédé de la revendication 3 ou par un procédé
chimique équivalent.
10.- La [(dioxo-3,3 2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) méthyl] -1(thiazolyl-2)-4 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 4 ou par un procédé
chimique équivalent.
chimique équivalent.
11.- La [(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) méthyl]
-1(thiadiazol-1,3,4 yl-2)-4 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 5 ou par un procédé
chimique équivalent.
-1(thiadiazol-1,3,4 yl-2)-4 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 5 ou par un procédé
chimique équivalent.
12.- La [(2H-benzoxathiol-1,3 yl-5) méthyl]
-1(pyrimidinyl-2) -4 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 6 ou par un procédé chimi-que équivalent.
-1(pyrimidinyl-2) -4 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 6 ou par un procédé chimi-que équivalent.
Applications Claiming Priority (2)
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| US11358956B2 (en) | 2017-11-30 | 2022-06-14 | Pramana Pharmaceuticals Inc. | Compounds containing polysubstituted benzo[d][1,3]oxathiole, benzo[d][1,3]oxathiole 3-oxide or benzo[d][1,3]oxathiole 3,3-dioxide and methods/uses thereof as agonists of G protein-coupled receptor 119 |
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