JP3036853B2 - 炎症性腸疾患治療に有用な化合物 - Google Patents

炎症性腸疾患治療に有用な化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は哺乳動物の炎症性腸疾患
治療に有用な化合物、およびそのような疾患の処置方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒトでも動物でも哺乳動物は、腸の炎症
を含む各種の疾患を患うことが知られている。そのよう
な疾患は、下痢、けいれん、および食欲の減退のような
好ましくない症状によって代表される特徴を有する。ま
たある種の疾患、ことに潰瘍性大腸炎では、斑点状の潰
瘍が特徴である。従って腸の炎症の重篤度を軽減し、そ
れに伴なう症状を和らげる安全な薬が必要である。
【０００３】トイバーら(Ｔeuber et al.)[リービッヒ
ス・アンナーレン・デア・ヒェミー(Ｌiebigs Ａnn.Ｃh
em.)、７５７(１９７８)]は、５−([３,５−ビス(１,１
−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]−メチレ
ン)−２−チオキソ−４−チアゾリジノンを、ペプチド
のスピン標識に使用するある種の化合物の製造における
中間体として報告した。この中間体化合物の生物学的活
性についてはなんら開示されていない。
【０００４】ヨーロッパ特許出願第２１１６７０号に
は、哺乳動物の炎症、発作および関節炎の処置に有用な
ある種のジ−t−ブチルフェノール置換ローダニン誘導
体が開示されている。それらの化合物を使用して処置し
得る炎症状態は、皮膚組織の炎症および関節の腫脹等で
ある。そのような状態は、慢性関節リウマチ、リウマチ
様脊椎炎、骨関節炎、変形性関節疾患等のような疾患に
広く現われる。腸の炎症等を含む炎症状態を処置する方
法は開示されていない。
【０００５】
【発明の構成】本発明は、式(Ｉ):
【化１７】 [式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ
6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、
【化１８】 (式中、nは０〜３の整数を表わす)、Ｒ3は水素またはＣ
1〜Ｃ6アルキル、Ｒ4およびＲ5はともに水素であるか、
または互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ6およびＲ7
はともに水素であるか、または互いに一体となって＝Ｓ
を表わし、またはＲ6およびＲ7のいずれか一方が水素で
あるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ3であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−Ｏ−、またはＮＲ8[ここで、Ｒ8は水
素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8
シクロアルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、または−(ＣＨ2)n−Ｙ −ＮＲ11Ｒ12、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)または
【化１９】 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または
−ＮＨ2、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキ
ニル、−(ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)q−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アル
キル)2、−(ＣＨ2)q−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)(qは１〜６
の整数))、または
【化２０】 (式中、nは前記と同意義である)、またはＲ11およびＲ
12は一体となってモルホリニル、ヒペリジニル、ピペラ
ジニル、またはＮ−メチルピペラジニル環を作る)]で示
される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量
を哺乳動物に投与することからなる炎症性腸疾患を患っ
ている哺乳動物または当該疾患の疑いのある動物の炎症
性腸疾患の処置方法を提供する。この方法は、炎症性腸
疾患の重篤度を安全かつ有効に軽減し、またそれに伴な
う好ましくない症状を和らげる。
【０００６】本発明はまた、式(ＩＩ):
【化２１】 [式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
ル、または
【化２２】 (式中、nは０〜３の整数である)、Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、
Ｃ２
【化２３】 （式中、nは前記と同意義である)、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＱは式(Ｉ)と同意義である]で示さ
れる化合物および薬学的に許容し得るその塩を提供す
る。
【０００７】本発明はさらに、式(ＩＩ)の化合物または
薬学的に許容し得るその塩を有効成分とし、１またはそ
れ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形
剤をこれとともに含有してなる医薬組成物を提供する。
【０００８】本発明はまた、(a) 式(Ｉ)の化合物のラ
セミ混合物(ここで、Ｘは−Ｓ−、Ｒ4およびＲ5は水
素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＱは式(Ｉ)と同意
義である)のラセミ体スルフィド化合物を、スルフィド
被反応体中の所望しないエナンシオマーが、実質的にす
べてスルホキシド類似体へ変換するまで、タートレート
配位子、アルコキシ化チタン、ヒドロペルオキシド、お
よび所望により水の組合わせから調製した試薬と反応さ
せ、(b) ほぼ実質的に純粋な所望のエナンシオマーか
らなるスルフィド出発物質の未反応部分を、反応混合物
から分離することからなる式(Ｉ)の化合物のエナンシオ
マーの１つを、実質的に純粋な形で選択的に単離する方
法を提供する。
【０００９】本明細書で用いる「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」の語
は、炭素原子１〜６個の直鎖式または分枝鎖式脂肪族基
であって、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、n−ペンタン、イソペンタン、n−ヘキサン、イソヘ
キサン等である。また「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」の語も、「Ｃ1
〜Ｃ6アルキル」の語の意義に包含させる。
【００１０】「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」の語は、分子の残余
部分へ酸素が結合している炭素原子１〜６個のアルキル
基であって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t
ert−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等である。ま
た「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」の語も、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」の語
の意義に包含させる。
【００１１】「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」の語は、二重結合を
有する炭素原子２〜６個の直鎖式または分枝鎖式基を表
わす。したがってこの語は、エチレン、プロピレン、イ
ソプロピレン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチル−
１−プロペン、１−ペンテン、２−ペンテン、２−メチ
ル−２−ブテン等を表わす。
【００１２】「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」の語は、三重結合を
有する炭素原子２〜６個の直鎖式または分枝鎖式基を表
わす。したがってこの語は、アセチレン、プロピン、１
−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、
３−メチル−１−ブチン、１−ヘキシン、２−ヘキシ
ン、３−ヘキシン等を表わす。
【００１３】 ）以外の基、Ｒ8はＣ2〜Ｃ6アルケニル以外の基、Ｙは
−ＳＨまたは−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)以外の基、Ｒ11お
よびＲ12はＣ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニ
ル以外の基である]で示される化合物は、本発明の炎症
性腸疾患の治療方法に使用するのに好ましい。これらの
好ましい化合物群の中でも、なお一層好ましいものは、
式(Ｉ)[式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、または
【化２４】 であって、Ｒ3は水素、Ｒ4およびＲ5はともに水素、ま
たは互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ6およびＲ7は
ともに水素、または互いに一体となって＝Ｓを表 しい化合物群において示したものと同意義）である]で
示される化合物である。このなお一層好ましい化合物群
の中でも、炎症性腸疾患の治療に使用するのに特に好ま
しい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｘおよびmが上記と同意義であって、ＱはＮＲ8[ここ
で、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または−(ＣＨ2)n
−Ｙ(ここで、nは０、ＹはＮＲ11Ｒ12(Ｒ11およびＲ12
はそれぞれ独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル)であ
る]で示される化合物である。
【００１４】これらの特に好ましい化合物の中でも、本
発明方法の用途にとりわけ好ましい化合物は、Ｒ1およ
びＲ2が互いに独立してＣ1〜Ｃ6アルキル(特に１,１−
ジメチ 、ＱはＮＲ８（ここで、Ｒ8は水素)である化合物群であ
る。本発明が提供する炎症性腸疾患の治療方法の用途に
最も好ましい化合物は５−[[３,５−ビス(１,１−ジメ
チルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−
チアゾリジノン、５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル]メチル]−４
−チアゾリジノンおよび５−[[３,５−ジプロピル−４
−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チアゾリジノンで
ある。
【００１５】 基、Ｒ8はＣ2〜Ｃ6アルケニル以外の基、Ｙは−ＳＨま
たは−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)以外の基、Ｒ11およびＲ12
はＣ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル以外の
基である]で示される化合物は好ましい。これらの好ま
しい化合物群の中でも、なお一層好ましいものは、式
(ＩＩ)[式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｒ2はＣ1〜Ｃ
6アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｒ3は水素、Ｒ4
およびＲ5はともに水素、または互いに一体となって結
合鎖を作り、Ｒ6およびＲ7はともに水素、または互いに
一体となって＝Ｓを表わし、Ｘは 群において示したものと同意義]で示される化合物であ
る。これらのなお一層好ましい化合物群の中でも、特に
好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ
7、Ｘおよびmが上記と同意義であって、ＱはＮＲ8[ここ
で、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または−(ＣＨ2)n
−Ｙ(ここで、nは０、ＹはＮＲ11、Ｒ12(Ｒ11およびＲ
12はそれぞれ独立して水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル))で
ある]で示される化合物である。これらの特に好ましい
化合物の中でも、とりわけ好ましい化合物は、Ｒ1およ
びＲ2がそれぞれ独立してＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｒ3、Ｒ
4、Ｒ である。本発明の最も好ましい化合物は、５−［［３,
５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル]メ
チル]−４−チアゾリジノンである。
【００１６】本発明の化合物、および本発明方法に使用
する化合物(ここで、Ｒ4およびＲ5は水素)はローダニン
環またはローダニン誘導体環の５位の炭素原子の位置に
不斉中心を有している。そのため、化合物はラセミ混合
物もしくは個々の立体異性体として存在することができ
る。本発明の方法および化合物は、ラセミ体および個々
の立体異性体の双方を包含する。本発明の方法は、本発
明の幾つかの化合物および本発明方法に使用される幾つ
かの化合物の立体異性体を得る方法を提供する。
【００１７】薬学的に許容し得る塩は、本発明の化合物
および本発明の方法に包含されるものである。そのよう
な塩は、式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物を、水酸化ナトリ
ウムのような強塩基、または塩酸のような強酸と反応さ
せることによって作成し得る。
【００１８】本発明の化合物を以下に例示すれば、５−
[[３,５−ジエテニル−４−ヒドロキシフェニル]メチレ
ン]−３−(３−メトキシプロピル)−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、５−[[３,５−ビス(４−ペンチン)
−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−３−エチルアミノ
−４−チアゾリジノン、５−[[３−エチルチオフェニル
−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル]メチレン]−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−[[３−(２−ブ
テン)−４−ヒドロキシ−５−イソプロポキシフェニル]
メチル]−３−(３−ジエチルアミノプロピル)−４−チ
アゾリジノン、５−[[３−(２−プロペニル)−４−ヒド
ロキシ−５−(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチレ
ン]−３−シクロヘキシル−４−チアゾリジノン、５−
[[３,５−(メチルチオフェニル)−４−ヒドロキシフェ
ニル]メチレン]−３−プロピル−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン、５−[[３,５−ジアセチレン−４−ヒド
ロキシフェニル]メチル]−４−チアゾリジノン、５−
[[３−(３−メチル−１−ブテン)−４−ヒドロキシ−５
−プロピルフェニル]メチレン]−３−エチルシアノ−４
−チアゾリジノン、５−[[３−(２−プロペニル)−４−
ヒドロキシ−５−メトキシフェニル]メチル]−３−エト
キシ−４−チアゾリジノン、５−[[３,５−ジ−２−プ
ロペニル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−３−
(メチルアミノメチル)−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン等が挙げられる。
【００１９】上記化合物に追加して、本発明方法の用途
に好適な代表的な化合物を例示すれば、下記の化合物、
５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒド
ロキシフェニル]メチレン]−３−(３−メトキシプロピ
ル)−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−[[３,５
−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェ
ニル]メチレン]−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒド
ロキシフェニル]メチレン]−４−チアゾリジノン、５−
[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキ
シフェニル]メチル]−４−チアゾリジノン、５−[[３,
５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフ
ェニル]メチル]−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
３−アセチル−５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエ
チル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−４−チア
ゾリジノン、５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチ
ル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル−３−[メチル(１
−メチルエチル)アミノ]−４−チアゾリジノン、５−
[４−ヒドロキシベンザル]ローダニン、５−(４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンジリデン)ローダニン、５−
[(４−ヒドロキシ−３,５−ジプロピルフェニル)メチレ
ン]−３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−４−チアゾ
リジノン、５−[[３,５−ビス(１−メチルプロピル)−
４−ヒドロキシフェニル]メチル]−３−メチル−４−チ
アゾリジノン、５−[[３,５−ジメチル−４−ヒドロキ
シフェニル]メチレン]−３−メチル−４−チアゾリジノ
ン、５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−
ヒドロキシフェニル]メチル]−３−(メチルスルホニル)
−４−チアゾリジノン、５−[[４−ヒドロキシ−３,５
−ビス(１,１−ジメチルエチル)フェニル]メチル]−３
−(プロピルアミノ)−４−チアゾリジノン、３−アミノ
−５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒ
ドロキシフェニル]メチレン]−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン、５−[[３,５−ビス(１−メチルエチル)−
４−ヒドロキシフェニル]メチル]−３−メチル−４−チ
アゾリジノン、５−[(４−ヒドロキシ−３,５−ジメト
キシフェニル)メチル]−３−メチル−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、５−[(４−ヒドロキシ−３,５−ジ
メトキシフェニル)メチレン]−３−メチル−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン等が挙げられる。
【００２０】本発明の方法に使用される幾つかの化合物
は、既知である[例えば、ヨーロッパ特許出願第２１１
６７０号、およびトイバーら(リービッヒス・アンナー
レン・デア・ヒエミー、７５７(１９７８)参照]。然し
ながら本発明方法に使用される化合物の大部分ならびに
本発明の化合物は新規である。一般に、これらの化合物
は下記のようにして合成され得る。
【００２１】トイバーらは、５−[[３,５−ビス(１,１
−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレ
ン]−２−チオキソ−４−チアゾリジノン(以下、化合物
Ａと呼ぶ)を開示した。この化合物は、氷酢酸中、溶融
酢酸ナトリウムを触媒として使用し、３,５−ジ−tert
−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドをローダニ
ンと還流温度で反応することによって製造する。化合物
Ａから、５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−
４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−４−チアゾリジノ
ン(化合物Ｂ)、５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエ
チル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チアゾ
リジノン(化合物Ｃ)および５−[[３,５−ビス(１,１−
ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン(化合物Ｄ)を製造す
ることができる。
【００２２】例えば化合物Ａに接触水素化を行なうと、
化合物ＢおよびＣの双方が得られる。得られる相対比
は、温度、圧力、水素化反応時間、使用した溶媒、およ
び使用した個々の触媒によって変わる。例えば化合物Ａ
を、エタノール中、５％パラジウム−炭素で１００℃で
約１８時間処理すると、化合物Ｂ:Ｃの相対比は約６０:
４０である。別法として、これらの変換は、塩酸および
アルコール(例えばエタノール)の混合溶液中、亜鉛の存
在で化合物Ａを加熱することによって達成し得る。ベン
ジル型二重結合に影響を与えないチオンの還元は、チオ
ンを、トルエンのような非反応性溶媒中、好ましくはア
ゾ−ビス−イソブチロニトリルのような遊離基開始剤の
存在で水素化トリ−n−ブチルすずのような還元剤と加
熱することによって達成し得る。ただし被反応体で行な
う、そのような還元では、Ｎ−置換ローダニン(即ち、
Ｑは−ＮＨではあり得ず)を使用しなければならない。
【００２３】化合物Ａの化合物Ｄへの変換は、従来技術
公知の種々の方法によって達成し得る。好ましい方法
は、ナカムラら(Ｎakamura et al.)の教示した方法[テ
トラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)、２
５、３９８３(１９８４)]である。この反応では、化合
物Ａをシリカゲルの存在で、２,６−ジメチル−１,４−
ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエス
テルのようなジヒドロピリジンで処理する。反応は、好
ましくは不活性大気下に、ベンゼンまたはトルエンのよ
うな非反応性溶媒の存在で、最も良好に実施される。こ
の反応は約２５℃から混合物の還流温度までの温度で達
成し得る。約８０℃の好ましい温度では、反応は１２〜
１８時間後にほぼ完了する。
【００２４】その他のチアゾリジノン類は、種々の置換
基のために選んだ価によって変わり得るが、上記と類似
の方法で製造し得る。例えば式(Ｉ)および式(ＩＩ)[式
中、ＱはＮＲ8で、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
〜Ｃ8シクロアルキル、または−(ＣＨ2)nＹ(ここで、n
は０〜３の整数、ＹはシアノまたはＮＲ11Ｒ12(ここ
で、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素またはＣ1
〜Ｃ6アルキル))]は、トイバーらの方法(前掲)にしたが
い、好適なＮ−置換ローダニンおよびＲ1−およびＲ2−
置換−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して製造
し得る。別法として、ローダニンをアルデヒドとの縮合
に使用して、それらの母核(ＱはＮＲ8、Ｒ8は水素)を作
成し、Ｒ8を含んだ好適なハロゲン化物(例えば、ヨウ化
物または臭化物)でアルキル化することによって、対応
するＮ−置換誘導体、即ち、式(Ｉ)または(ＩＩ)[式
中、Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3
〜Ｃ8シクロアルキル、または−(ＣＨ2)n−Ｙ(ここで、
Ｙはシアノ、ＯＲ9、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)、−ＮＲ11Ｒ12、または
【化２５】 である)、n、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は式(Ｉ)と同意義で
ある]を提供し得る。アルキル化反応は、通常テトラヒ
ドロフラン(ＴＨＦ)またはジメチルホルムアミド(ＤＭ
Ｆ)のような不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような
強塩基の存在で行なわれる。これと類似の方法により、
ローダニンをアルデヒドとの縮合に使用し、それらの母
核(ここで、ＱはＮＲ8、Ｒ8は水素)を作成し、ついで好
適なＲ8を含んだハロゲン化物でこれをアシル化して、
式(Ｉ)または(ＩＩ)のＮ−置換誘導体 意義）である]を提供し得る。
【００２５】また、式(Ｉ)および(ＩＩ)[式中、ＱはＮ
Ｒ8で、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ(ＹはＯＲ9またはＮＲ11Ｒ
12(ここで、Ｒ9は水素、アセチルまたはトシル、Ｒ11お
よびＲ12は式(Ｉ)と同意義)である)]で示される化合物
は、下記の反応式にしたがって製造し得る。
【化２６】
【００２６】ヒドロキシアルキルローダニン(ＩＩＩ)
は、２硫化炭素、クロロ酢酸、および好適なヒドロキシ
アルキルアミンを標準的な手法で縮合することによって
製造する。上記のように好適なＲ1、Ｒ2−置換−４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドと縮合すると、得られた生成
物は２−チオキソ−４−チアゾリジノン(ＩＶ)であり、
ついでこれをアセチル誘導体へ変換する。所望により、
このチオキソ化合物を前記の式(Ｖ)のメチレン化合物へ
変換し得る。アセトニトリルのような溶媒中、水性アン
モニアで処理することによって、中間体(Ｖ)のアセチル
基を脱離し、化合物(ＶＩ)[即ち、式(Ｉ)および(ＩＩ)
の化合物[式中、ＱはＮＲ8、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ(ここ
で、ＹはＯＲ9で、Ｒ9は水素)]]を提供し得る。ついで
ヒドロキシ化合物(ＶＩ)をピリジン中、p−トルエンス
ルホニルクロリドで、好ましくは約０℃の温度で処理す
ることによって、トシル誘導体(ＶＩＩ)へ変換する。つ
いで変化し易いトシル中間体(ＶＩＩ)を好適なＮＲ11Ｒ
12アミン(ここで、Ｒ11およびＲ12は前項の説明と同意
義である)で処理することにより、式(Ｉ)および(ＩＩ)
で示される付加化合物へと変換させ得る。この変換は、
過剰モルのアミンの存在で化合物(ＶＩ)を反応させるこ
とによって最も良好に達成し得る。この場合も、アセト
ニトリルのような溶媒は、この変換を達成するのに有用
である。
【００２７】式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される対応する
１,３−オキソチオラン−５−オンは、β−(３,５−ジ
−t−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−α−メルカプ
トアクリル酸(ＩＸ)から製造し得る。化合物(ＩＸ)を２
硫化炭素と加熱して、チオン類似体[式(Ｉ)および(Ｉ
Ｉ)(Ｑは−Ｏ−、Ｒ6およびＲ7は＝Ｓ)]を製造し得る。
一方、化合物(ＩＸ)をギ酸と反応させると、対応するデ
スチオン[式(Ｉ)および(ＩＩ)(Ｑは−Ｏ−、Ｒ6および
Ｒ7はともに水素)]が得られる。化合物(ＩＸ)は既知の
方法[例えば、カンペイニュら(Ｃanpaigne,et al.)、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏr
g.Ｃhem.)２６、３５９(１９６１)、同誌、２６、１３
２６(１９６１)、カクラバルチら(Ｃhakrabarti et a
l.)、テトラヘドロン(Ｔetrahedron)、２５(１４)、２
７８１(１９６９)]、または化合物Ａを塩基の希水溶液
と加熱することによって製造できる。
【００２８】式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物[式中、Ｑは
ＮＲ8、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ(nは０、ＹはＮＲ11Ｒ
12(ここで、Ｒ11およびＲ12は式(Ｉ)と同意義)]は、下
記の反応式にしたがって製造し得る。
【化２７】
【００２９】Ｒ11−置換−ヒドラジンを、アルコール
(好ましくはメタノール)溶媒中、ベンズアルデヒドで処
理して中間体(Ｘ)を得、ついでこれをトリエチルアミン
およびアセトニトリルの存在で好適なＲ12−ハロゲン化
物と反応して中間体(ＸＩ)を得る。ついで(ＸＩ)をヒド
ラジンで処理し、Ｒ11、Ｒ12−ヒドラジン(ＸＩＩ)を得
る。別法として(ＸＩＩ)は、亜鉛末および酢酸、または
アルミニウムおよび強塩基を使用するニトロソ−Ｒ11Ｒ
12−アミンの還元によって製造してもよい。ニトロソ−
Ｒ11Ｒ12−アミンそのものは、ＨＣl中、亜硝酸ナトリ
ウムで処理することによって、Ｒ11Ｒ12−アミンから製
造する[ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、７７、７９０
(１９５５)]。ついで(ＸＩＩ)を、２硫化炭素、クロロ
酢酸およびトリエチルアミンで処理して、中間体(ＸＩ
ＩＩ)を得る。(ＸＩＩＩ)を好適なＲ11,Ｒ12−置換−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド(即ち、ＡrＣＨＯ)と縮
合させて(ＸＩＶ)を得る。先に説明したように、チオン
は、トルエンのような非反応性溶媒中で、好ましくはア
ゾ−ビス−イソブチロニトリルのような遊離基開始剤の
存在で、水素化トリ−n−ブチルすずのような還元剤で
処理することにより還元し得る。所望により、該チオン
の還元前または還元後に、エタノール／水混合溶液中、
ロジウム触媒のような触媒の存在でジ−置換−化合物を
加熱することにより母核(Ｒ11またはＲ12の１つは水素)
の製造を実施し得る。
【００３０】 ホルムのような好適な有機溶媒中、n−クロロ過安息香
酸のような酸化剤で、所望の酸化が達成される十分な時
間処理することにより、スルフィド(即ち、mは０)から
容易に製造される。
【００３１】式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物(式中、Ｒ3は
Ｃ1〜Ｃ6アルキル)は、好適なＲ1およびＲ2−置換−フ
ェノールの通常のフリーデル・クラフツ・アルキル化に
よって製造され、ついで本明細書に記載したように、こ
れをローダニンまたは所望のＮ−置換−ローダニンと縮
合し、または別の反応式で示したように使用する。
【００３２】本発明の式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物のア
リール部分は商業的に入手し得、もしくは商業的に入手
し得る出発物質から既知の技術によって容易に製造し得
るものであることは当業者であれば、容易に理解し得よ
う。例えば、p−ヒドロキシベンズアルデヒドをフリー
デル・クラフツ反応条件下にアルキル化して、アルキル
ベンズアルデヒドを製造し、さらにそれ自体をアルキル
化し得る。これと同様に、ローダニンまたはＮ−置換−
ローダニン出発物質も商業的に入手し得、もしくは商業
的に入手した出発物質から周知の技術によって製造し得
る。
【００３３】式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物[式中、Ｒ6ま
たはＲ7の一方は水素で、他方は− ン)中、例えばトリフルオロ酢酸無水物で低温で処理す
ることによって都合よく製造される。同様に式(Ｉ)およ
び(ＩＩ)の化合物(式中、置換基ＱにおいてＹはシアノ)
は、シアン化されていない類似体を所望のハロゲン置換
−脂肪族ニトリルで処理することによって製造される。
シアノ誘導体から、例えばエチレングリコールジメチル
エーテル中で、アジ化トリ−n−ブチルすずで処理する
ことにより、テトラゾリル体が製造される。式(Ｉ)およ
び(ＩＩ)のその他の化合物については、以下さらに詳細
に説明するように、その合成が一般的に報告されている
化合物(前掲)から製造し得る。
【００３４】本発明の方法および化合物は、ラセミ化合
物およびその個々の立体異性体の双方を包含する。一般
に立体異性体は、従来技術周知の方法にしたがって得る
ことができる。ただし式(Ｉ)および(ＩＩ)の化合物[式
中、Ｘは−Ｓ−、Ｒ4およびＲ5は水素、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＱは前記の式(Ｉ)および(ＩＩ)の
意義と同意義]では、個々の立体異性体を、下記の新規
方法にしたがって実質的に純粋な異性体の形で単離し得
る。下記の方法において、立体異性体を単離し得る好ま
しい化合物は、式(Ｉ)および(ＩＩ)(式中、Ｘは−Ｓ
−、Ｒ4およびＲ5は水素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7お
よびＱは、本発明方法の好ましい化合物、やや好ましい
化合物、特に好ましい化合物、とりわけ好ましい化合
物、および最も好ましい化合物の項で記載した意義と同
意義である)で示される化合物である。
【００３５】式(Ｉ)または(ＩＩ)のラセミ体のスルフィ
ド化合物を、タートレート配位子、アルコキシ化チタ
ン、ヒドロペルオキシド、および所望により水を調合す
ることによって調製した試薬と反応させる。本方法に使
用し得る好適なアルコキシ化チタンは、Ｔi(Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ)4の式で示されるアルコキシ化チタン等であ
る。特に好ましいアルコキシ化チタンは、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ基がイソプロポキシである化合物である。同様に
本方法に使用し得る好適なタートレート配位子は、ジ−
(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)タートレート等であり、ジエチルタ
ートレートまたはジイソプロピルタートレートが特に好
ましい。最後に本方法に使用し得る好適なヒドロペルオ
キシドは、クメンヒドロペルオキシド、t−ブチルヒド
ロペルオキシド等である。特に好ましいヒドロペルオキ
シドは、t−ブチルヒドロペルオキシドである。
【００３６】反応は、上記の試薬を不活性溶媒中で混合
することによって行なわれる。好適な不活性溶媒は、ト
ルエン等のような芳香族溶媒、塩化メチレン、１,２−
ジクロロエタン、クロロホルム等のようなハロゲン化ア
ルカン類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
ようなエーテル類、アセトン等のようなケトン類であ
る。特に好ましい不活性溶媒は塩化メチレンである。一
般に、使用する溶媒量は、反応中、すべての化合物が、
溶液中に確実に溶存している十分量であるべきである。
ただし生成物の単離の際、余分な生成物の損失が起こり
得るから、過剰量の溶媒は避けるべきである。
【００３７】本反応に使用するアルコキシ化チタンの量
は厳密なものではない。アルコキシ化チタンは、ラセミ
体スルフィド出発物質に対して約０.４当量〜約２.０当
量を使用し得る。下記に一層詳細に説明する理由から、
アルコキシ化チタンは、好ましくはアルコキシ化チタン
／スルフィド被反応体の比が約０.５／１.０〜約０.７
５／１.０となるような十分量を使用する。スルフィド
出発物質に対して当モルより少ないアルコキシ化チタン
量を使用する場合は、チタン複合体の水による失活が起
こる可能性を防止するため、所望により、３Å−または
４Å−のモレキュラーシーブを添加し得る。
【００３８】使用するタートレート配位子、ヒドロペル
オキシド、および水の量は、アルコキシ化チタンの量に
基づいて定められ、したがって同様に厳密なものではな
い。一般にタートレート配位子は、タートレート配位子
／アルコキシ化チタンの比が約１／１〜約５／１、好ま
しくは約２／１の比となるような十分量を使用する。同
様にヒドロペルオキシドはアルコキシ化チタンに対して
約当モル量〜約２当量を使用し得る。使用する水の量
は、無水反応条件(即ち、無当量の水)〜存在するアルコ
キシ化チタンの量に対して水約５当量程度まで変え得
る。無水反応条件を採用する場合は、タートレート配位
子は、上記のタートレート配位子／アルコキシ化チタン
の比の最高値に対応するタートレート配位子／アルコキ
シ化チタンの比となるような十分量を使用すべきであ
る。
【００３９】タートレート配位子の立体異性は、ラセミ
体スルフィド被反応体からどの立体異性体を得るかによ
って決定される。例えば(＋)−ジイソプロピルタートレ
ートを本反応に使用すると、スルフィド出発物質の(−)
−エナンシオマーが実質的に純粋な異性体の形で単離さ
れる。これとは対照的に、(−)−ジエチルタートレート
を使用すると、スルフィド被反応体の実質的に純粋な
(＋)−エナンシオマーが得られる。したがってタートレ
ート配位子は、所望の異性体の形と反対の立体異性を選
ばなければならない。
【００４０】この操作のラセミ体スルフィド被反応体
を、スルフィド出発物質中の所望しないエナンシオマー
が実質的にすべてスルホキシド類似体へ変換するまで、
アルコキシ化チタン、タートレート配位子、ヒドロペル
オキシド、および所望により水から調製した試薬と反応
させる。スルホキシドへの変換は、約−５０℃〜約５０
℃の温度、好ましくは約−２０℃の温度で容易に起こ
る。所望しないエナンシオマーが、実質的にすべてスル
ホキシド類似体へ変換したなら、従来技術周知の技術に
したがい反応混合物を失活させることにより、反応を終
結させる。
【００４１】所望しないエナンシオマーを実質的にすべ
てスルホキシドへ確実に変換すると同時に、所望するエ
ナンシオマーの変換をできるだけ少なくするため、アル
コキシ化チタンを含有する試薬がラセミ体スルフィドの
約５０％〜約７０％だけと反応するようにすべきであ
る。反応を約５０％〜約７０％に制限するには、少なく
とも２つの方法をとり得る。第１に、ヒドロペルオキシ
ド／スルフィド被反応体の比が０.５／１.０〜約０.７
５／１.０となるような量で、ヒドロペルオキシドを使
用し得る。別法として、薄層クロマトグラフィー(ＴＬ
Ｃ)または高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)のよ
うな標準的な分析技術によって反応の進行を監視するな
ら、ヒドロペルオキシドをスルフィド被反応体に対して
約０.７５当量よりもっと多量に使用し得る。この技術
によって、スルフィド出発物質の約５０〜約７０％が変
換されたことが判明したら、それ以上の変換を防止する
ため反応を失活させる。
【００４２】反応が失活したら、当業者周知の技術を用
いて、反応失活混合物からスルフィド被反応体の未反応
部分を回収し得る。この未反応部分は、所望のエナンシ
オマーの実質的に純粋なエナンシオマーの形で構成され
る。
【００４３】本発明はさらに、(Ａ)式:
【化２８】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは式(ＩＩ)同意義、Ｑは
−ＣＨ2−またはＮＲ8(ここで、Ｒ8は式(ＩＩ)と同意義
である)、Ｒ6およびＲ7は互いに一体となって＝Ｓを表
わす]で示される化合物を提供するため、式:
【化２９】 の化合物を、式:
【化３０】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＱは前記と
同意義である)で示される化合物と反応し、
【００４４】(Ｂ)式(ＩＩ)(式中、Ｒ6およびＲ7は水素
である)で示される化合物を製造するため、式(ＩＩ)(式
中、Ｒ6およびＲ7は一体となって＝Ｓを表わす)で示さ
れる化合物を還元し、
【００４５】(Ｃ)式(ＩＩ)(式中、Ｒ4およびＲ5は水素
である)で示される化合物を製造するため、式(ＩＩ)(式
中、Ｒ4およびＲ5は一体となって結合鎖を作り)で示さ
れる化合物を還元し、
【００４６】(Ｄ)式(ＩＩ)(式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およ
びＲ7はすべて水素である)で示される化合物を製造する
ため、式(ＩＩ)(式中、Ｒ4およびＲ5は互いに一体とな
って結合鎖を作り、Ｒ6およびＲ7は互いに一体となって
＝Ｓを表わす)で示される化合物を還元し、
【００４７】(Ｅ)式(ＩＩ)[式中、Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ま
たは−(ＣＨ2)nＹ(ここで、nは０〜３の整数、Ｙはシア
ノ、ＯＲ9、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＮＲ
11Ｒ12、または
【化３１】 (ここで、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は式(ＩＩ)と同意義)で
ある]で示される化合物を製造するため、式(ＩＩ)(式
中、Ｒ8は水素である)で示される化合物をアルキル化
し、
【００４８】(Ｆ)式(ＩＩ)[式中、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ
(ここで、nは０〜３の整数、Ｙは で示される化合物を製造するため、式(ＩＩ)(式中、Ｒ8
は水素である)で示される化合物をアシル化し、
【００４９】 し、
【００５０】 し、
【００５１】 し、
【００５２】(Ｊ)(i)式(ＩＩ)(式中、ＱはＯ、Ｒ4およ
びＲ5は互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ6およびＲ
7は水素である)で示される化合物を提供するため、ギ酸
と、または(ii)式(ＩＩ)(式中、ＱはＯ、Ｒ3およびＲ4
は互いに一体となって結合鎖を作り、Ｒ6およびＲ7は互
いに一体となって＝Ｓを表わす)で示される化合物を提
供するため、２硫化炭素と式:
【化３２】 の化合物を反応し、
【００５３】(Ｋ)式:
【化３３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＸは式(ＩＩ)と同意義、
Ｒ6およびＲ7は互いに一体となって＝Ｓを表わし、Ｒ8
は−(ＣＨ2)n−Ｙ(ここで、nは０〜３の整数、Ｙ で示される化合物を提供するため、式:
【化３４】 の化合物を、式:
【化３５】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＸは前記と同意
義、Ｒ6およびＲ7は互いに一体となって＝Ｓを表わし、
Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ(ここで、nは０〜３の整数、Ｙは
ＯＲ9(Ｒ9は水素))である]で示される化合物と反応し、
【００５４】(Ｌ)式(ＩＩ)[式中、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ
(ここで、nは０〜３の整数、ＹはＯＲ9(Ｒ9は水素))で
ある]で示される化合物を提供するため、式(ＩＩ)[式
中、Ｒ8 アルキル))である]で示される化合物を還元し、
【００５５】(Ｍ)式(ＩＩ)[式中、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ
(ここで、nは０〜３の整数、ＹはＯＲ9(ここで、Ｒ9は
トシル))である]で示される化合物を製造するため、式
(ＩＩ)[式中、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ(ここで、nは０〜３
の整数、Ｙは−ＯＲ9(Ｒ9は水素))である]で示される化
合物を、ハロゲン化トシルと反応し、
【００５６】(Ｎ)式(ＩＩ)[式中、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ
(ここで、nは０〜３の整数、ＹはＮＲ11Ｒ12)である]で
示される化合物を製造するため、式(ＩＩ)[式中、Ｒ8は
−(ＣＨ2)n−Ｙ(ここで、nは０〜３の整数、Ｙは−ＯＲ
9(ここで、Ｒ9はトシル))である]で示される化合物を、
式ＨＮＲ11Ｒ12(ここで、Ｒ11およびＲ12は式(ＩＩ)と
同意義である)で示されるアミンと反応し、
【００５７】(Ｏ)式(ＩＩ)[式中、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ
(ここで、nは０〜３の整数、Ｙはテトラゾリル)である]
で示される化合物を製造するため、式(ＩＩ)(式中、Ｒ8
は−(ＣＨ2)n−Ｙ(ここで、nは０〜３の整数、Ｙはシア
ノ)である]で示される化合物をアジ化トリ−n−ブチル
すずで処理し、
【００５８】(Ｐ)式:
【化３６】 (式中、Ｒ6およびＲ7は互いに一体となって＝Ｓ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11およびＲ12は式(ＩＩ)と同意義である)
で示される化合物を提供するため、式:
【化３７】 の化合物を、式
【化３８】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11およびＲ12は式(ＩＩ)と同
意義である)で示される化合物と反応し、
【００５９】(Ｑ)式(ＩＩ)[式中、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−
Ｙ、Ｙは−ＮＲ11Ｒ12(ここで、Ｒ11またはＲ12の一方
は水素で、他方は水素ではない)]で示される化合物を製
造するため、式(ＩＩ)[式中、Ｒ8は−(ＣＨ2)n−Ｙ、Ｙ
は−ＮＲ11Ｒ12(ここで、Ｒ11およびＲ12はともに水素
ではない)]で示される化合物を、エタノール／水混合液
中、触媒の存在で加熱し、
【００６０】(Ｒ)式(ＩＩ)(式中、Ｒ6およびＲ7の一方
は水素で、他方は−ＯＨである)で示される化合物を製
造するため、式(ＩＩ)(式中、Ｒ6およびＲ7はともに水
素である)で示される化合物をトリフルオロ酢酸無水物
と反応し、
【００６１】(Ｓ)塩の形でない式(ＩＩ)の化合物を強酸
または強塩基のいずれかと反応して、化合物を塩化する
ことからなる式(ＩＩ)の新規化合物の製造方法を提供す
る。
【００６２】以下に実施例をあげて本発明の化合物、お
よび本発明方法に使用する化合物の製造方法をさらに詳
細に説明する。また実施例は、本発明が提供した選択的
なエナンシオマーの単離方法を説明する。これらの実施
例は単に発明を説明するためのものであって、発明の範
囲を限定する目的をもつものではない。
【００６３】実施例１ ５−[[３,５−ビス(１,１−ジ
メチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン(化合物Ａ) 窒素大気下に、３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド１１７.２g、ローダニン６６.６g
および溶融酢酸ナトリウム１４３.５gを、氷酢酸２５０
０ml中で加熱還流した。２３時間加熱したのち、反応混
合物を冷却し、これをエタノール１リットルおよび氷１
リットルの混合物へ撹拌しながら投入した。水(５００m
l)を添加して、３０分間撹拌後、生じた沈澱を濾過によ
って回収した。酢酸エチル５００mlを追加して固体をス
ラリー化し、これを濾過した。沈澱をエタノール３リッ
トルに溶解し、加熱沸騰し、溶液が濁ったままになるま
で水を加えた(水約４５０ml)。室温に冷却し、濾過する
ことにより、表題の生成物９９.６gを回収した。m.p.約
２６０℃。 元素分析：Ｃ18Ｈ23ＮＯ2Ｓ2として 計算値：Ｃ ６１.８６;Ｈ ６.６３;Ｎ ４.０１; 実測値：Ｃ ６２.１３;Ｈ ６.５５;Ｎ ４.１５。
【００６４】実施例２〜３ ５−[[３,５−ビス(１,１
−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレ
ン]−４−チアゾリジノン(化合物Ｂ)および５−[[３,５
−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェ
ニル]−メチル]−４−チアゾリジノン(化合物Ｃ) ５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒド
ロキシフェニル]メチレン]−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン６９.９０gのエタノール(４リットル)溶液を、
５％パラジウム−炭素２００gの存在下で圧力５００ポ
ンド／平方インチ(約３５kg／cm2)、１００℃で一夜水
素化した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。残留物
を細分して熱酢酸エチル１容量に溶解し、ヘキサン２容
量で希釈し、濾過して、これをシリガゲルクロマトグラ
フィーカラムへ負荷した。３５％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出し、それぞれの化合物の純度にしたがってプール
した各画分を得た。化合物Ｂの合計４.６gを、クロマト
グラフィーによって単離した。主として化合物Ｂからな
る画分を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して合計収量
１３.７９gの化合物Ｂを得た。不純な化合物Ｃを含有し
ている画分を、再びシリカでクロマトグラフィーに掛
け、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して化合物Ｃ
９.８２gを得た。
【００６５】(２) ５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチ
ルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−４−
チアゾリジノン、m.p.２０９〜２１３℃。 元素分析：Ｃ18Ｈ25ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６７.６７;Ｈ ７.８９;Ｎ ４.３８; 実測値：Ｃ ６７.４４;Ｈ ８.１１;Ｎ ４.６５。
【００６６】(３) ５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチ
ルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チ
アゾリジノン、m.p.１４９〜１５２℃。 元素分析:Ｃ18Ｈ27ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６７.２５;Ｈ ８.４７;Ｎ ４.３６; 実測値：Ｃ ６７.４３;Ｈ ８.４４;Ｎ ４.２１。
【００６７】実施例４ ５−[[３,５−ビス(１,１−ジ
メチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン(化合物Ｄ) 窒素大気下に、５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエ
チル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン１３.９８g、２,６−ジメチ
ル−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル１３.１７gおよびトルエン６００mlを撹
拌して溶液とした。予め５０℃で７時間真空乾燥したシ
リカゲル６０(２３０メッシュ以下)４０gを反応へ添加
した。反応を１８時間加熱還流し、熱時濾過した。濾液
を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル５００mlに溶解
し、１Ｎ−塩酸４００mlずつで５回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して、濾過し、真空下に蒸発して黄色の固体
を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに掛け、２.５
％酢酸エチル／トルエンで溶出して表題の生成物８.０g
を得た。m.p.１７８〜１７９℃。 元素分析:Ｃ18Ｈ25ＮＯ2Ｓ2として 計算値：Ｃ ６１.５０;Ｈ ７.１７;Ｎ ３.９８; 実測値：Ｃ ６１.２８;Ｈ ７.１９;Ｎ ３.９４。
【００６８】実施例５ ５−[[３,５−ビス(１,１−ジ
メチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−
３−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン 実施例１の方法にしたがい、３,５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびＮ−メチルロ
ーダニンから、表題の化合物を７６％の収率で製造し
た。m.p.＞２３０℃。 元素分析:Ｃ19Ｈ25ＮＯ2Ｓ2として 計算値：Ｃ ６２.７７;Ｈ ６.９３;Ｎ ３.８５;Ｓ １
７.６４; 実測値：Ｃ ６２.５４;Ｈ ７.０５;Ｎ ３.６６;Ｓ １
７.８２。
【００６９】実施例６ ５−[[３,５−ビス(１,１−ジ
メチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−
３−メチル−４−チアゾリジノン トルエン１４２ml中で、実施例５のチオン(１０.３１g)
を水素化トリ−n−ブチルすず３８.１５mlおよびアゾ−
ビス−イソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)１.１６gと１時間
還流温度で加熱することにより、表題の化合物を７１％
の収率で製造した。冷却した反応混合物へ水を加えて層
を分離し、有機層を１Ｎ−塩酸および塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に
濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに掛
け、酢酸エチル中、ヘキサン１０−５０％濃度勾配で溶
出することにより精製し、生成物を単離した。精製した
生成物はm.p.１４２〜１４４℃で示した。 元素分析:Ｃ19Ｈ27ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６８.４３;Ｈ ８.１６;Ｎ ４.２０; 実測値：Ｃ ６８.６８;Ｈ ８.００;Ｎ ３.９７。
【００７０】実施例７ ５−[[３,５−ビス(１,１−ジ
メチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−３
−メチル−４−チアゾリジノン 実施例３の化合物(６.４３g)をＴＨＦ(１００ml)へ加え
た。水素化ナトリウム(０.９g)を添加し、ガスを発生さ
せた。ヨードメタン(１.２５ml、１.０当量)を添加し、
得られた混合物を室温で２３時間撹拌したのち、この混
合物を多量のジエチルエーテルおよび１Ｎ−ＨＣlで希
釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、蒸発した。得られた固体をクロロホルムで回収
し、オレンジ色の泡状物質を得た。この物質の試料５.
９３gを、ヘキサン２２５mlで希釈した酢酸エチルの熱
混合液１４mlに溶解し、ついで一夜室温に放冷した。溶
媒を蒸発し、得られた固体をヘキサン約４００mlで希釈
したジエチルエーテルの熱混合液４０mlに溶解した。混
合物を一夜放冷して室温に戻し、生成した沈澱を濾過に
よって採取し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、表題
の化合物３.９８gを得た。m.p.１０２〜１０５℃。 元素分析:Ｃ19Ｈ29ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６８.０２;Ｈ ８.７１;Ｎ ４.１７; 実測値：Ｃ ６８.２２;Ｈ ８.８０;Ｎ ４.２１。
【００７１】実施例８ ５−[[３,５−ビス(１,１−ジ
メチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−
３−ジメチルアミノ−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン 実施例１の方法にしたがい、３,５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびＮジメチルア
ミノローダニンから表題の化合物を６５％の収率で製造
した。
【００７２】実施例９ ５−[[３,５−ビス(１,１−ジ
メチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−
３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノン 実施例６の方法を用いて、実施例８の化合物を還元し、
表題の化合物を４１％の収率で得た。m.p.１３８〜１４
１℃。 元素分析:Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６６.２６;Ｈ ８.３４;Ｎ ７.７３; 実測値：Ｃ ６６.５５;Ｈ ８.５９;Ｎ ７.４７。
【００７３】実施例１０ ５−[[３,５−ビス(１,１−
ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]
−３−(メチルアミノ)−４−チアゾリジノン Ａ. ベンズアルデヒドメチルヒドラゾンの製造 ベンズアルデヒド(５０.８ml、５００ミリモル)および
メチルヒドラジン(２６.５ml、５００ミリモル)をメタ
ノール１リットルに溶解した。混合物を室温で７５分間
撹拌し、ついで溶媒を留去して表題の中間体６７.８gを
得た。
【００７４】Ｂ. ベンズアルデヒド−Ｎ−メチル,Ｎ−
２−プロペニルヒドラゾンの製造 前記の化合物(６７.８g)、臭化アリル６０.５gおよびト
リエチルアミン５０.５gをアセトニトリル１リットルに
溶解した。混合物を還流温度で１６時間加熱し、冷却し
た。臭化アリル４５gおよびトリエチルアミン３８gを追
加して混合物をさらに７時間加熱還流し、冷却し、溶媒
を留去して、残留物２６８gを得た。この残留物へＴＨ
Ｆ５００mlを加え、得られた混合物を振とうして濾過
し、ＴＨＦ１２５mlで追加的に洗浄した。濾液の溶媒を
留去し、表題の中間体６７gを得た。
【００７５】Ｃ. Ｎ−メチル,Ｎ−２−プロペニルヒド
ラジンの製造 前記の化合物(５９.９g)、ヒドラジン４４gおよびエタ
ノール１３７mlを還流温度で２１.５時間加熱し、つい
で放冷した。還流冷却器を蒸留塔に取り代え、混合物を
１気圧で蒸留した。最初の３留分を採取し、これをプー
ルして、１Ｎ−ＨＣl １００mlを加えた。さらに濃Ｈ
Ｃl １００mlを氷とともに追加して、生じた混合物を
分離し、少量の酢酸エチルで洗浄した。生じた層を分離
して、固体が撹拌棒に柝出するまで水を留去した。固体
を濾去して、濾液の溶媒を留去し、冷５０％ＮaＯＨ１
２５mlをこれに加えた。生じた固体を濾取して棄てた。
濾液は分離する２つの層を含んでいた。上層は表題の中
間体を含有しており、下層の水層は酢酸エチルで抽出
し、溶媒を留去することによって、さらに追加的に生成
物を得た。
【００７６】Ｄ. Ｎ−メチル,Ｎ−３−プロペニル−５
−カルボキシメチル−ジチオカルバマートの製造 前記の化合物(１２.６７g)のエタノール(２３ml)溶液を
０℃に冷却し、２硫化炭素１１.１８gのジエチルエーテ
ル(２６ml)溶液をこれに添加した。得られた混合物を氷
浴からはずし、室温で約１５.５時間静置し、ついで溶
媒を留去して、約３６.５gの残留物を得た。５Ｎ−Ｎa
ＯＨ２９.５mlに溶解したクロロ酢酸１３.９gをこの残
留物へ加えた(氷浴で冷却)。得られた溶液を３時間室温
で静置した。濃塩酸８mlを加えて、pＨを約３に下げ
た。ついでジエチルエーテル(５０ml)を加えると、３層
に分離した。水層をプールし、クロロホルム５０mlで抽
出し、溶媒を留去して、表題の中間体約４０.４gを得
た。
【００７７】Ｅ. ５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−２−チ
オキソ−３−(メチル−２−プロペニルアミノ)−４−チ
アゾリジノンの製造 ３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド(２９.３g)、前記の化合物(３８.８g)および酢酸
ナトリウム４０.３４gを酢酸８１０ml中で混合し、生じ
た溶液を還流温度で２４時間加熱した。溶液を放冷し、
室温でさらに６０時間撹拌した。ついで溶液を氷水２リ
ットルへ投入し、分液し、追加量の水で洗浄して、表題
の中間体約４４gを得た。
【００７８】Ｆ. ５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−３−(メ
チル−２−プロペニルアミノ)−４−チアゾリジノンの
製造 実施例６に記載した方法を用いて、前記のチオン(４２.
８g)を還元し、表題の中間体を得た(８.３４g)。
【００７９】Ｇ. ５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−３−(メ
チルアミノ)−４−チアゾリジノンの製造 前記の化合物(６.１１g)をエタノール１３５mlおよび水
１５.３mlの混合液に溶解し、混合物を７０℃に加熱し
た。トリス−(トリフェニルホスフィン)−ロジウム(Ｉ)
クロリド５０mgをこれに添加し、混合物を還流温度で５
０分間加熱し、ついで触媒５５０mgを追加し、還流温度
でさらに２.５時間加熱した。混合物を冷却し、室温で
一夜撹拌して、溶媒を留去し、さらに処理を加えること
により、表題の生成物２.０５gを得た。m.p.１５１〜１
５３.５℃。 元素分析:Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６５.８６;Ｈ ７.５６;Ｎ ８.０９; 実測値：Ｃ ６５.６７;Ｈ ７.８１;Ｎ ８.３４。
【００８０】実施例１１および１２ ５−[(３,５−ジ
−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]
−４−チアゾリジノンおよび５−[(３,５−ジ−２−プ
ロペニル−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チア
ゾリジノン Ａ. ３,５−ジ−(２−プロペニル)−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドの製造窒素大気下に、機械的撹拌装置を
使用して、p−ヒドロキシベンズアルデヒド２５０g、臭
化アリル２４７.６g、重炭酸カリウム３１１.７g、およ
びアセトン６５０mlを還流温度で約１８時間加熱した。
混合物を放冷したのち、水約１リットルを加え、ジエチ
ルエーテル８００mlずつで２回抽出した。ついで有機層
を蒸留して、４−(２−プロペニル)オキシベンズアルデ
ヒド約２９９gを得た。ついでこれをジエチルアニリン
約３００mlとともに１９５〜２０５℃で５.５時間加熱
した。混合物を冷却して、酢酸エチル７５０mlを加え
た。混合物を１Ｎ−ＨＣl ５００mlずつで３回洗浄
し、さらに後処理を加えて３−(２−プロペニル)−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド約１３８gを得た。単置換
−アルデヒド(１５９g)を炭酸カリウム１５２gおよびア
セトン４６５mlと再び３時間加熱還流し、ついで放冷し
た。混合物を氷水９００mlへ投入して、ジエチルエーテ
ル４３０mlずつで２回抽出し、３−(２−プロペニル)−
４−(２−プロペニルオキシ)−ベンズアルデヒド約１７
０gを得た。ついでジ置換−アルデヒドを、窒素大気下
にジエチルアニリン約５００mlと１９５〜２０５℃で約
６.５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル約８
００mlに溶解し、１Ｎ−ＨＣl １リットルずつで３回
洗浄し、さらに処理して、表題の中間体約１２１.９gを
得た。
【００８１】Ｂ. ５−[(３,５−ジ−２−プロペニル−
４−ヒドロキシフェニル)メチレン]−２−チオキソ−４
−チアゾリジノンの製造 前記の化合物(５０.５g)、ローダニン３６.６gおよび酢
酸ナトリウム１６４gを、アセトン１２.５リットル中で
還流温度で１４.５時間加熱した。得られた溶液を冷却
して、氷水２リットルへ投入し、分離することにより、
表題の中間体約７５gを得た。m.p.１５７〜１６０℃。
【００８２】Ｃ. ５−[(３,５−ジ−２−プロペニル−
４−ヒドロキシフェニル)メチレン]−４−チアゾリジノ
ンおよび５−[(３,５−ジ−２−プロペニル−４−ヒド
ロキシフェニル)メチル]−４−チアゾリジノンの製造 熱エタノール(約８２℃)２.１リットル中で、前記の化
合物(７４.８g)を亜鉛末(６２g)および濃塩酸(９５０m
l)で処理することにより還元した。反応物がよく混合し
たら、溶液を室温に冷却して１時間撹拌し、ついでこれ
を氷水３.７５リットルへ投入した。得られた溶液を一
夜静置してガム状物質を得た。液層をデカントして、ク
ロロホルム７５０mlで抽出し、一方、ガム状物質をクロ
ロホルム５６０mlに溶解し、得られた溶液を、炭酸ナト
リウム飽和溶液７５ml、水７５ml、飽和食塩水１００ml
で順次洗浄した。上記のクロロホルム溶液をプールし、
ついで塩化メチレン１００mlで破砕した。シリカゲルク
ロマトグラフィーを行って、表題の生成物を得た。ヘキ
サン中、酢酸エチルの２５−６０％濃度勾配で溶出し、
各画分をそれぞれ下記のように処理した。
【００８３】画分１３〜１５を濃縮し、ついで酢酸エチ
ルで洗浄して、５−[(３,５−ジ−２−プロペニル−４
−ヒドロキシフェニル)メチル]−４−チアゾリジノン
２.９１gを得た。画分１６〜１８を濃縮して、残留物を
塩化メチレン３０mlで破砕した。画分１９〜２３を濃縮
して、残留物を塩化メチレン３５mlで破砕した。破砕し
たあとに残留する不溶性物質を濾過して単離し、酢酸エ
チル４０mlで破砕して、５−[(３,５−ジ−２−プロペ
ニル−４−ヒドロキシフェニル)メチレン]−４−チアゾ
リジノン３.８５gを得た。
【００８４】画分１３〜１５から得た酢酸エチル洗浄
物、画分１６〜１８を含有する塩化メチレン溶液、およ
び画分１９〜２３から得た塩化メチレンおよび酢酸エチ
ル溶液をプールして、シリカゲルクロマトグラフィーに
掛けた。酢酸エチル／ヘキサン(１:１)溶液で溶出する
ことによって得られた画分を、それぞれの化合物の純度
にしたがってプールした。主として５−[(３,５−ジ−
２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル)メチル]−４
−チアゾリジノンからなる画分は、熱酢酸エチルから結
晶化して、該化合物１.２４gを得た(５−[(３,５−ジ−
２−プロペニル−４−ヒドロキシフェニル)メチル]−４
−チアゾリジノンの合計収量は４.１４g)。主として５
−[(３,５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシフェ
ニル)メチレン]−４−チアゾリジノンからなる画分は、
熱酢酸エチル３０mlで破砕して、該化合物１.７３gを得
た(５−[(３,５−ジ−２−プロペニル−４−ヒドロキシ
フェニル)メチレン]−４−チアゾリジノンの合計収量は
５.５８g)。
【００８５】(１１) ５−[(３,５−ジ−２−プロペニ
ル−４−ヒドロキシフェニル)メチレン]−４−チアゾリ
ジノン、m.p.１８４〜１８８℃。 元素分析:Ｃ16Ｈ17ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６６.８７;Ｈ ５.９６;Ｎ ４.８７; 実測値：Ｃ ６６.６２;Ｈ ５.９２;Ｎ ４.８９。
【００８６】(１２) ５−[(３,５−ジ−２−プロペニ
ル−４−ヒドロキシフェニル)メチル]−４−チアゾリジ
ノン、m.p.１４２〜１４４℃。 元素分析:Ｃ16Ｈ19ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６６.４１;Ｈ ６.６２;Ｎ ４.８４; 実測値：Ｃ ６６.１８;Ｈ ６.６９;Ｎ ４.６０。
【００８７】実施例１１および１２および本明細書で説
明したその他の方法を用いて、さらに下記の化合物を製
造した。
【００８８】実施例１３ ５−[(３,５−ジ−２−プロ
ペニル−４−ヒドロキシフェニル)メチレン]−３−メチ
ル−４−チアゾリジノン、m.p.１５５〜１５９℃。 元素分析:Ｃ17Ｈ19ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６７.７４;Ｈ ６.３５;Ｎ ４.６５; 実測値：Ｃ ６７.５３;Ｈ ６.０９;Ｎ ４.４５。
【００８９】実施例１４ ５−[(３,５−ジプロピル−
４−ヒドロキシフェニル)メチレン]−３−メチル−４−
チアゾリジノン、m.p.１６２〜１６５℃。 元素分析:Ｃ17Ｈ23ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６６.８５;Ｈ ７.５９;Ｎ ４.５９; 実測値：Ｃ ６７.１２;Ｈ ７.３７;Ｎ ４.５２。
【００９０】実施例１５ ５−[(３,５−ジプロピル−
４−ヒドロキシフェニル)メチレン]−４−チアゾリジノ
ン、m.p.２０２〜２０５℃。 元素分析:Ｃ16Ｈ21ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６５.９５;Ｈ ７.２６;Ｎ ４.８１; 実測値：Ｃ ６６.１６;Ｈ ７.４９;Ｎ ４.７９。
【００９１】実施例１６ ５−[(３,５−ジプロピル−
４−ヒドロキシフェニル)メチル]−４−チアゾリジノ
ン、m.p.１５５〜１５７℃。 元素分析:Ｃ16Ｈ23ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６５.４９;Ｈ ７.９０;Ｎ ４.７７; 実測値：Ｃ ６５.７１;Ｈ ７.７３;Ｎ ４.９９。
【００９２】実施例１７ ５−[(３−(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)メチレ
ン]−４−チアゾリジノン Ａ. ４−ヒドロキシ−３−メチル−５−(１,１−ジメ
チルエチル)ベンズアルデヒドの製造 窒素大気下に、２−(１,１−ジメチルエチル)−６−メ
チルフェノール(アルドリッチ(Ａldrich)７６.６５g、
ヘキサメチレンテトラミン６５.４２gおよびトリフルオ
ロ酢酸７００mlを還流温度で約２４時間撹拌した。反応
溶液を放冷し、蒸発によって液体を除去した。得られた
残留物を水１５００mlおよびクロロホルム１０００mlで
採取し、固体炭酸ナトリウムでpＨ７に中和した。生じ
た層を分液して、水層をクロロホルムで洗浄した。有機
層をクロロホルム洗浄物とプールし、得られた溶液を水
で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。硫酸
ナトリウムを除去したのち、クロロホルムを蒸発した。
得られた残留物をトルエン３７５mlで採取し、蒸気浴上
で加熱し、ついで室温に一夜放冷した。さらに後処理を
加えて、表題の中間体２８.３gを得た。
【００９３】Ｂ. ５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル]メチレン]−２
−チオキソ−４−チアゾリジノンの製造 前記の中間体(２８.３g)、Ｎ−アミノローダニン２４
g、酢酸ナトリウム４８.３gの酢酸(７３５ml)溶液を還
流温度で約７時間加熱し、ついで一夜撹拌を続けながら
室温に放冷した。得られた混合物を氷水１５００mlへ撹
拌しながら投入し、ついで濾過した。湿った濾過ケーキ
をビーカーへ移し、酢酸エチルおよび水の混合液に溶解
した。生じた有機層と水層を分液した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過して、硫酸ナトリウムを除去し
た。さらに処理を加え、熱クロロホルムで破砕し、つい
で真空乾燥して、表題の中間体約１８gを得た。m.p.２
１０〜２１６℃。
【００９４】Ｃ. ５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル]メチレン]−４
−チアゾリジノンの製造 前記のチオンを本明細書に記載した方法によって還元
し、さらに処理して表題の生成物１.５６gを得た。m.p.
１６２〜１６５℃。 元素分析:Ｃ15Ｈ19ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６４.９５;Ｈ ６.９０;Ｎ ５.０５; 実測値：Ｃ ６５.１２;Ｈ ７.０５;Ｎ ４.９９。
【００９５】実施例１７およびその他、本明細書で説明
した方法を用いて、さらに下記の化合物を製造した。
【００９６】実施例１８ ５−[[３,５−ビス(１−メチ
ルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−３−
メチル−４−チアゾリジノン、m.p.２００〜２１０℃。 元素分析:Ｃ17Ｈ23ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６６.８５;Ｈ ７.５９;Ｎ ４.５９; 実測値：Ｃ ６７.０３;Ｈ ７.５５;Ｎ ４.３７。
【００９７】実施例１９ ５−[[３,５−ビス(１−メチ
ルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン
【００９８】実施例２０ ５−[[３−(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル]メチ
ル]−４−チアゾリジノン 実施例１７の化合物０.２８gのテトラヒドロフラン(３
０ml)溶液を、５％パラジウム−炭素１.１２gの存在で
圧力６０ポンド／平方インチ(約４.２kg／cm2)、６０℃
で一夜水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し
た。得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン(１:１.５)
溶液３.５mlに溶解して、これをシリカゲルクロマトグ
ラフィーカラムへ負荷した。４０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出した画分を蒸発乾固して、表題の化合物０.０
５gを得た。m.p.６４〜６８℃。 元素分析:Ｃ15Ｈ21ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６４.４８;Ｈ ７.５８;Ｎ ５.０１; 実測値：Ｃ ６４.３２;Ｈ ７.６６;Ｎ ４.７９。
【００９９】実施例２１ ５−[[３,５−ビス(１−メチ
ルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チ
アゾリジノン 実施例２０に記載した方法を用いて、実施例１９の化合
物４.７３gを表題の化合物１.８８gへ変換した。m.p.１
３６〜１３９℃。 元素分析:Ｃ16Ｈ23ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６５.４９;Ｈ ７.９０;Ｎ ４.７７; 実測値：Ｃ ６５.７９;Ｈ ７.９０;Ｎ ４.８１。
【０１００】実施例２２ ５−[[３−(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル]メチ
ル]−４−チアゾリジノン Ａ. ３−[２−(１,１−ジメチルエチル)−フェノキシ
プロペンの製造 アセトン２６５ml中で、臭化アリル(６９.２ml)、２−t
−ブチルフェノール(１２２.９ml)および炭酸カリウム
(１２１.６g)を還流温度で５０時間撹拌し、ついで３５
℃に冷却した。水(６００ml)を加え、生じた層を分液し
た。水層をジエチルエーテル６００mlで抽出した。有機
層を水層エーテル抽出物とプールし、得られた溶液を硫
酸ナトリウムで一夜乾燥した。硫酸ナトリウムを除去し
たのち、溶媒を蒸発し、さらに処理を加えて、表題の中
間体１４７gを得た。
【０１０１】Ｂ. ２−(１,１−ジメチルエチル)−６−
(２−プロペニル)フェノールの製造 前記の化合物１４７gをすべて実施例１１Ａおよび１２
Ａに記載したように転位させ、表題の中間体１００.８g
を得た。
【０１０２】Ｃ. ２−(１,１−ジメチルエチル)−６−
プロピルフェノールの製造 前記の化合物(５４.９g)のトルエン(５７５ml)溶液を、
ラネーニッケル５５gの存在で圧力６０ポンド／平方イ
ンチ(約４.２kg／cm2)、室温で３時間水素化した。反応
混合物を濾過し、蒸発乾固して表題の中間体５９.２gを
得た。
【０１０３】Ｄ. ３−(１,１−ジメチルエチル)−４−
ヒドロキシ−５−プロピルベンズアルデヒドの製造 実施例１７Ａに記載の方法を用いて、前記の化合物５
５.４８gを表題の中間体２３.３３gへ変換した。
【０１０４】Ｅ. ５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル]メチレン]−
２−チオキソ−４−チアゾリジノンの製造 実施例１７Ｂに記載の方法を用いて、前記の化合物５.
５１gを表題の中間体６.２６gへ変換した。m.p.１９０.
５〜１９２℃。
【０１０５】Ｆ. ５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル]メチル]−２
−チオキソ−４−チアゾリジノンの製造 実施例４に記載した方法を用いて、前記の化合物４.７
３gを、表題の中間体２.１gへ変換した。
【０１０６】Ｇ. ５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシ−５−プロピルフェニル]メチル]−４
−チアゾリジノンの製造 前記の化合物(２.１g)のエタノール(１８５ml)溶液を、
５％パラジウム−炭素(８.４g)の存在下で圧力５００ポ
ンド／平方インチ(約３５kg／cm2)、１００℃で２０時
間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。得
られた残留物を塩化メチレン２５mlに溶解し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーカラムへ負荷した。酢酸エチル
(１０−５０％濃度勾配)／ヘキサン混合液(２０００ml)
で溶出し、ついで酢酸エチル／ヘキサン(１:１)溶液(２
０００ml)で溶出し、得られた画分を蒸発乾固して、表
題の生成物０.７５gを得た。m.p.５０〜５５℃。 元素分析:Ｃ17Ｈ25ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６６.４１;Ｈ ８.２０;Ｎ ４.５６; 実測値：Ｃ ６６.６１;Ｈ ８.２２;Ｎ ４.５５。
【０１０７】実施例２３ ５−[[３−フェニルチオメチ
ル−４−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル]メチレン]
−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノン Ａ. ５−[[３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル]メ
チレン]−３−ジメチルアミノ−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノンの製造 ３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(４５.
７g)、Ｎ−ジメチルアミノローダニン(５３.３５g)およ
び溶融酢酸ナトリウム(９２.４g)を、実施例１に記載し
たように反応し、表題の中間体５２.９２gを得た。 m.p.１９４〜１９８℃。
【０１０８】Ｂ. ５−[[３−エトキシ−４−ヒドロキ
シフェニル]メチレン]−３−ジメチルアミノ−４−チア
ゾリジノンの製造 実施例６に記載した方法を用いて、前記の化合物４７.
６６gを、表題の中間体１４.０２gへ変換した。
【０１０９】Ｃ. ５−[[３−フェニルチオメチル−４
−ヒドロキシ−５−エトキシフェニル]メチレン]−３−
ジメチルアミノ−４−チアゾリジノンの製造 水素化ナトリウム(０.９５g)およびホルムアルデヒド溶
液(４０重量％)１７.３mlを、２−エトキシエタノール
(５０ml)に溶解した。フェニルチオール(２.６２g)およ
び前記の化合物(７.０g)をこれに加え、得られた溶液を
４時間還流し、ついで冷却した。冷却した反応混合物へ
酢酸エチル(５０ml)および水(２５ml)を加え、生じた２
液層溶液のpＨを、濃塩酸を使用して約５に下げた。有
機層を水層から分液し、飽和食塩水で洗浄し、ついでシ
リカゲルクロマトグラフィーカラムへ負荷した。塩化メ
チレン４リットルで溶出し、ついで３％メタノール／９
７％塩化メチレン溶液４リットルで溶出し、表題の生成
物を含有する画分を得た。これらの画分をプールして、
もう一度シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ負荷し
た。塩化メチレン４リットルで溶出し、ついで２２.５
％アセトニトリル／塩化メチレン溶液１リットルで溶出
して、画分を採取し、溶媒を蒸発して表題の生成物を得
た。この生成物を、さらにヘキサン５０ml／酢酸エチル
３０mlの熱溶液で破砕することによって精製し、５−
[[３−フェニルチオメチル−４−ヒドロキシ−５−エト
キシフェニル]メチレン]−３−ジメチルアミノ−４−チ
アゾリジノン６.２０gを得た。m.p.１１８〜１２０℃。 元素分析:Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2として 計算値：Ｃ ６０.５５;Ｈ ５.８１;Ｎ ６.７３;Ｓ １
５.３９; 実測値：Ｃ ６０.７５;Ｈ ５.７６;Ｎ ６.７６;Ｓ １
５.５８。
【０１１０】実施例２４ (−)−５−[[３,５−ビス
(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メ
チル]−４−チアゾリジノン 丸底３頚フラスコ(５０ml)へ塩化メチレン２５mlを加
え、これに４Å−モレキュラーシーブ１.３１g、イソプ
ロポキシ化チタン０.５６ml(１.８８ミリモル)、(＋)−
ジイソプロピルタートレート０.７９ml(３.７５ミリモ
ル)、および脱イオン水３４μl(１.８８ミリモル)を添
加した。得られた溶液を２０分間撹拌し、ついで５−
[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキ
シフェニル]メチル−４−チアゾリジノンのラセミ体混
合物０.８g(２.５ミリモル)をこれに加えた。得られた
溶液を−２０℃に冷却し、t−ブチルヒドロペルオキシ
ドの２.５７Ｍイソオクタン溶液０.７３ml(１.８８ミリ
モル)をこれに加えた。ついで反応溶液を−２０℃で６
時間撹拌した。
【０１１１】６時間後、硫酸鉄(ＩＩ)・７水和物９.９
g、クエン酸・１水和物３.３gおよび水から調製した溶
液５０mlへ反応溶液を投入して、反応を失活させた。得
られた溶液を３０分間撹拌し、撹拌を停止することによ
り、有機層と水層に分離することができた。水層をデカ
ントして、塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン洗浄
物を上記の有機層とプールし、得られた溶液を飽和食塩
水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過によっ
て硫酸ナトリウムを除き、残りの液体を蒸発して残留物
１.８１gを得た。
【０１１２】残留物を塩化メチレン２５mlに溶解し、得
られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーカラムでク
ロマトグラフ分離を行なった。酢酸エチル(１０−５０
％濃度勾配)／ヘキサン混合液(６０００ml)で溶出し、
表題の化合物を含有する画分を採取した。これらの画分
をプールして液体を蒸発し、表題の化合物０.１９gを得
た。 [α]25＝−７３.６°(c＝１.０;ＭeＯＨ)。 元素分析:Ｃ18Ｈ27ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６７.２５;Ｈ ８.４７;Ｎ ４.３６; 実測値：Ｃ ６７.５０;Ｈ ８.５３;Ｎ ４.４８。
【０１１３】実施例２５、２６、２７ (＋)−５−
[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキ
シフェニル]メチル]−４−チアゾリジノン、(−)−５−
[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキ
シフェニル]メチル]−４−チアゾリジノン−１−オキシ
ド、および(＋)−５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チア
ゾリジノン−１−オキシド 実施例２４の記載と同様に、イソプロポキシ化チタン
０.８９ml(３.０ミリモル)、(−)−ジイソプロピルター
トレート１.２７ml(６.０ミリモル)、脱イオン水５４μ
l(３.０ミリモル)、ラセミ体−５−[[３,５−ビス(１,
１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチ
ル]−４−チアゾリジノン１.６１g(５.０ミリモル)、お
よびt−ブチルヒドロペルオキシドの２.５７Ｍイソオク
タン溶液２.４ml(６.５ミリモル)を反応させることによ
って、残留物を得た。残留物を塩化メチレン７５mlに溶
解し、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーカ
ラムによりクロマトグラフ分離を行なった。酢酸エチル
(１０−５０％濃度勾配)／ヘキサン混合液(６０００ml)
で溶出し、(＋)−５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チア
ゾリジノンを含有する画分を採取した。これらの画分を
プールして、液体を蒸発し、生成化合物０.４３gを得
た。さらに５０％イソプロパノール／ヘキサン溶液(４
０００ml)で溶出して画分を得た。(−)−５−[[３,５−
ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニ
ル]メチル]−４−チアゾリジノン−１−オキシドを含有
すると考えられる画分をプールして液体を蒸発し、生成
物０.８７gを得た。(＋)−５−[[３,５−ビス(１,１−
ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−
４−チアゾリジノン−１−オキシドを含有すると考えら
れる画分をプールし、液体を蒸発して生成物０.２７gを
得た。
【０１１４】(２５) (＋)−５−[[３,５−ビス(１,１
−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]
−４−チアゾリジノン [α]25＝＋７０.４１°(c＝１.０:ＭeＯＨ)。 元素分析:Ｃ18Ｈ27ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６７.２５;Ｈ ８.４７;Ｎ ４.３６; 実測値：Ｃ ６６.９５;Ｈ ８.２２;Ｎ ４.２６。
【０１１５】(２６) (−)−５−[[３,５−ビス(１,１
−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]
−４−チアゾリジノン−１−オキシド m.p.１８２〜１８４℃。 [α]25＝−２１.８４°(c＝１.０;ＭeＯＨ)。 元素分析:Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓとして 計算値：Ｃ ６４.０６;Ｈ ８.０６;Ｎ ４.１５; 実測値：Ｃ ６３.８４;Ｈ ８.０９;Ｎ ４.１２。
【０１１６】(２７) (＋)−５−[[３,５−ビス(１,１
−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]
−４−チアゾリジノン−１−オキシド m.p.１７７〜１８１℃。 [α]25＝＋１６３.０５°(c＝１.０;ＭeＯＨ)。 元素分析:Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓとして 計算値：Ｃ ６４.０６;Ｈ ８.０６;Ｎ ４.１５; 実測値：Ｃ ６３.８８;Ｈ ８.１２;Ｎ ４.２９。
【０１１７】実施例２８ (−)−５−[[３,５−ビス
(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メ
チル]−３−メチル−４−チアゾリジノン 実施例２４の記載と同様にして、イソプロポキシ化チタ
ン０.４５ml(１.５ミリモル)、(＋)−ジイソプロピルタ
ートレート０.６３ml(３.０ミリモル)、水２７μl(１.
５ミリモル)、ラセミ体−５−[[３,５−ビス(１,１−ジ
メチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−３
−メチル−４−チアゾリジノン０.８４g(２.５ミリモ
ル)およびt−ブチルヒドロペルオキシドの２.７５Ｍイ
ソオクタン溶液０.５８ml(１.５ミリモル)を反応するこ
とによって残留物を得た。残留物を塩化メチレン２５ml
に溶解し、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィ
ーカラムでクロマトグラフ分離を行なった。塩化メチレ
ン１０００mlで溶出し、ついで酢酸エチル(０−１０％
濃度勾配)／塩化メチレン混合液(６０００ml)、ついで
イソプロピルアルコール(２０−５０％濃度勾配)／ヘキ
サン混合液(４０００ml)、さらに５０％イソプロピルア
ルコール／ヘキサン溶液(２０００ml)で溶出し、表題の
化合物を含有する各種画分を得た。これらの画分をプー
ルし、液体を蒸発して表題の化合物０.３５gを得た。 元素分析:Ｃ19Ｈ29ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６８.０２;Ｈ ８.７１;Ｎ ４.１７; 実測値：Ｃ ６７.９５;Ｈ ８.５５;Ｎ ４.１８。 ＮＭＲ(３００ＭＨz;ＣＤＣl3)δ:１.４(s,１８Ｈ)、
２.９(s,３Ｈ)、３.０(dd,１Ｈ)、３.３(dd,１Ｈ)、３.
８(dd,１Ｈ)、４.０(d,１Ｈ)、４.２(d,１Ｈ)、５.１
(s,１Ｈ)、７.１(s,２Ｈ)。
【０１１８】実施例２９ ５−[[３−(１,１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チア
ゾリジノン Ａ. ３−(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドの製造Ｎ−メチルホルムアニリド１８
４.４ml(１.４９４モル)を冷却しながら、塩化ホスホリ
ル１３０.９mlを２０分間で滴下した。混合物を室温へ
戻して、１時間撹拌した。ついでo−tert−ブチルフェ
ノール(１３８.２ml、０.９モル)を反応溶液へ２５分間
で滴下した。フェノールの滴下が完了したら、得られた
反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、ついで約６
０℃に加熱して、この温度で５時間撹拌した。反応混合
物を、粉砕した多量の氷へ投入してクロロホルムで抽出
した。水層を分液し、再度クロロホルムで洗浄した。ク
ロロホルム層をプールし、５％水酸化カリウム溶液２０
００mlで抽出した。ついで水性水酸化カリウム抽出物を
クロロホルム１０００mlへ加えた。得られた２液層混合
物を濃塩酸でpＨ約２.０に調節した。混合物の液層を分
離し、水層を再度クロロホルムで抽出した。２液層混合
物から得た有機層とクロロホルム抽出物をプールして、
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液の揮発性成分
を減圧下に除去して残留物を得た。この残留物を熱トル
エン１００mlに溶解し、得られた溶液をヘキサン１００
mlで希釈した。溶液を徐々に室温まで冷却すると、沈澱
が生じた。濾過によってこの沈澱を回収し、ヘキサンで
洗浄し、ついで真空下に乾燥して所望の表題の中間体２
０.０gを得た。
【０１１９】Ｂ. ５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−３−アミノ−２
−チオキソ−４−チアゾリジノンの製造 実施例２９Ａのベンズアルデヒド中間体(２０.０g、１
１２.２ミリモル)、Ｎ−アミノローダニン(１８.２９
g、１２３.４ミリモル)および酢酸ナトリウム(３６.８
g、４４８.８ミリモル)を酢酸５６０mlへ懸濁した。懸
濁液を還流温度に加熱し、この温度で７時間撹拌し(こ
のとき沈澱が生成)、ついで撹拌しながら室温へ冷却し
た。濾過によって沈澱を回収し、これを酢酸エチル／ジ
エチルエーテル(１:１)溶液、ついでジエチルエーテル
で順次洗浄した。回収した沈澱を真空下に６０℃で２時
間乾燥し、所望の表題の化合物１４.５gを得た。m.p.＞
２２５℃。
【０１２０】Ｃ. ５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシフェニル]メチレン]−４−チアゾリジ
ノンの製造 実施例２９Ｂから得た中間体(１４.３g、４６.４ミリモ
ル)を熱トルエン(６０℃)２３０mlに懸濁した。この懸
濁液へ水素化トリ−n−ブチルすず(６２.４ml、２３２
ミリモル)およびＡＩＢＮ(１.１４g、６.９６ミリモル)
を添加した。得られた懸濁液を加熱還流すると、懸濁し
た固体は徐々に溶解した。加熱開始３０分後および５５
分後に、ＡＩＢＮを追加した(１.１４gずつ２回)。加熱
を開始して８０分後に、熱反応溶液を分液ロートへ移
し、１Ｎ−塩酸を添加した。得られた２液層混合物を酢
酸エチルで希釈し、層を分液した。水層を酢酸エチルで
洗浄し、洗浄物を２液層から得た有機層とプールした。
プールした溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、つ
いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液の揮発性成分を減
圧下に除去して、黄色の固体８７.７gを得た。この固体
をヘキサン１０００mlに懸濁し、得られた懸濁液を１５
分間撹拌した。１５分後に懸濁液を濾過し、回収した固
体をジエチルエーテル５００mlに溶解した。ジエチルエ
ーテル溶液をシリカゲルカラムで、イソプロピルアルコ
ール(５−２０％濃度勾配)／ヘキサン混合液８０００m
l、ついでイソプロピルアルコール(２０−３０％濃度勾
配)／ヘキサン混合液２０００ml、さらにイソプロピル
アルコール(３０−３５％濃度勾配)／ヘキサン混合液２
０００mlを使用してクロマトグラフ分離を行なった。生
成物を含有していることを確認した画分を蒸発し、塩化
メチレンで抽出した。得られた残留物を酢酸エチルに溶
解し、減圧下に蒸発乾固し、ついでエタノールで抽出し
て、所望の表題の中間体４.３１gを得た。 m.p.１１０℃(分解)。 元素分析:Ｃ14Ｈ17ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６３.８５;Ｈ ６.５１;Ｎ ５.３２; 実測値：Ｃ ６４.１５;Ｈ ６.７３;Ｎ ５.６０。
【０１２１】Ｄ. ５−[[３−(１,１−ジメチルエチル)
−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チアゾリジノ
ン 実施例２９Ｃの中間体の１部(３９５.１mg、１.５ミリ
モル)をメタノール９mlに溶解した。ついでマグネシウ
ム(７２.９mg、３.０ミリモル)を溶液へ添加し、得られ
た反応混合物を室温で３時間撹拌した。３時間後、最初
に添加したマグネシウムの大部分が消失したことが分か
ったので、マグネシウム１８２.３mg(７.５ミリモル)を
さらに追加した。反応溶液の撹拌を室温で一夜続けた。
翌朝、黄色の沈澱が生成していた。メタノール性反応溶
液を、酢酸エチル／１Ｎ−ＨＣl混合液へ添加すること
によって、この沈澱を溶解した。生じた２液層混合物か
ら有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層
の揮発性成分を除去し、得られた残留物を塩化メチレン
で抽出した。ついで残留物を塩化メチレン２５mlに溶解
し、得られた溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーカ
ラムでイソプロピルアルコール(５−２０％濃度勾配)／
ヘキサン混合液を使用してクロマトグラフ分離を行なっ
た。本質的に純粋な生成物を含有していることを確認し
た画分を蒸発して、表題の化合物０.２９gを得た。m.p.
６５〜７０℃ 元素分析:Ｃ14Ｈ19ＮＯ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６３.３７;Ｈ ７.２２;Ｎ ５.２８; 実測値：Ｃ ６３.０８;Ｈ ７.３０;Ｎ ４.９９。
【０１２２】本発明は、哺乳類動物における炎症性腸疾
患を治療する方法を提供する。この活性を以下の試験系
において示した。チャールズ・リバー・ラボラトリーズ
(Portage、MI)から得たスプラグー・ドーリー(Sprague-
Dawley)ラット(両性、体重約２５０g)に１日２回、３日
間、試験化合物(１０mg／kg)または担体(コントロール)
を経口投与した。３日目に該ラットを用い、肛門縁から
上８cmに先端を設置したカニューレを通じて２％酢酸の
結腸内浣腸を行った。この酢酸の濃度は、直腸の出血、
下痢、上皮のびらん、陰窩および脂腺細胞の破壊を特徴
とする結腸における激しい炎症反応を惹起した。２４時
間後、コントロールおよび試験を行った動物を処置し、
結腸の末端１０cmを取り、縦に切開した。取り出し、開
いた結腸断片内に含まれる組織の損傷を、盲検法により
３人の独立した観察者が、０から４(０＝正常、４＝最
も激しい炎症)の指標で評価した。各々の試験群では５
〜７匹のラットを用いた。本試験の結果を以下表１に示
す。
【０１２３】
【表１】
【０１２４】チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Por
tage、MI)から得たスプラグー・ドーリー(Sprague-Dawl
ey)ラット(雄、体重約３００g)を２４時間絶食させた。
２４時間後、試験動物に３ml／kg(ラット体重)の担体
(コントロール)または担体に溶解した試験化合物を経口
投与した。３０分後、各々の動物に１００％エタノール
溶液を与えた。エタノール投与の６０分後に全ての動物
を処置し、胃を切除し洗浄した。取り出し、開いた胃内
に含まれる組織損傷を盲検法により３人の独立した観察
者が０から５(０＝正常、５＝激しい損傷)の指標で評価
した。各々の試験群では６匹のラットを用いた。試験化
合物に起因する損傷抑制率(％)を決定するため、担体に
溶解した試験化合物を投与した動物から得られた試験結
果を、担体のみを投与した動物から得られた試験結果と
比較した。本試験の結果を以下表２に示す。
【０１２５】
【表２】 エタノール誘発性損傷の抑制 化合物の実施例Ｎｏ. 用量(mg／kgラット体重) 抑制％ ３ ０.７ ２４ ３ １.００ ３５ ３ ３.００ ４７ ３ ７.００ ６１ ９ ０.７ ９ ９ １.００ １３ ９ ３.００ ３４ ９ ７.００ ４０ ９ １０.００ ２４ １０ ０.０７ ３４ １０ ０.３ ５７ １０ ０.７ ５５ １０ １.００ ３２ １０ ３.００ １１
【０１２６】表１および表２のデータは、本発明の方法
で用いられる化合物が炎症性腸疾患を治療しうることを
立証している。本発明の目的として用いられている“炎
症性腸疾患”という用語は、炎症を特徴とするいかなる
消化器官の疾患も意味する。その様な疾患の例として、
クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性全腸
炎、非特異性結腸潰瘍、膠原性大腸炎、しゃ下結腸、潰
瘍性直腸炎、放射腸炎および大腸炎、特発性広汎性潰瘍
性の非肉芽腫性腸炎、非ステロイド性抗炎症剤誘発性の
炎症、スプルーなどが含まれる。
【０１２７】本発明の方法は炎症性腸疾患に罹患してい
る哺乳類動物に、１もしくはそれ以上の式Ｉの化合物の
有効な量を投与することからなる。投与は治療的にまた
は予防的に行い、薬学分野で周知の技術により調製され
る医薬組成を用いて投与を行う。
【０１２８】式Iの化合物は炎症性腸疾患の治療におい
て、広い投薬範囲にわたって有効である。従って、本明
細書で用いる“薬学的に有効な量”という用語は、一日
当たり約０.００１〜約２００mg／kg(体重)の投薬量の
範囲を表す。成人への投薬ではその範囲は、体重１kgあ
たり約０.１〜約５０mgであり、一回でも、あるいは分
割しての投薬でもよい。しかしながら、実際に投薬され
る化合物の量は、扱われる状況、投薬される化合物の選
択、選ばれる投薬経路、個々の患者の年齢、体重、およ
び反応性、および患者の症状のおもさを含む関連した状
況に照らし合わせて、医師により決定されることは理解
される。従って、上記の用量の範囲は、いかなる場合も
本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２９】式Ｉの化合物は経口または、直腸経路で投
与するのが好ましいが、経皮、皮下、鼻孔内、筋肉内ま
たは静脈内経路等の様々な他の経路によっても投与する
ことができる。
【０１３０】また本発明は炎症性腸疾患の治療に有用な
式IIの新規化合物を提供する。従って、本発明は、１ま
たはそれ以上の医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤また
は担体と共に少なくとも１の式IIの化合物を含有する医
薬製剤に関するものでもある。
【０１３１】本発明の医薬製剤を調製するには、１もし
くはそれ以上の式IIの化合物を、通常、担体と混合する
か、担体で希釈するか、あるいはカプセル、サシュ、紙
もしくは他の容器の形態をしている担体中に入れる。担
体を希釈剤として用いる場合、該担体は活性成分に対し
てビヒクル剤、賦形剤、または媒質として作用する固
体、半固体または液体であってもよい。すなわち、本発
明の組成物は、錠剤、丸薬、粉末剤、ロゼンジ剤、サシ
ュ剤、カシュ剤、エルキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、
シロップ、エアゾル(固体として、または液状媒質中)、
例えば活性化合物１０重量％まで含有している軟膏剤、
ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、坐剤、無菌
性注射溶液および無菌包装した粉末の形態をとることが
できる。
【０１３２】好適な担体、賦形剤および希釈剤の例とし
ては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リ
ン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチ
ン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセル
ロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油が含まれる。本発明の製剤は、さらに、滑沢剤、湿
潤剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または香味剤を含む
ことができる。本発明の組成物は、当分野で周知の方法
を用いて、患者に投与した後に、瞬時的、持続的、また
は遅延的に活性成分を放出するように製剤化することが
できる。
【０１３３】本発明の組成物は、各投薬が、通常約５〜
５００mg、より一般的には約２５〜３００mgの活性成分
を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好まし
い。「単回投薬形態」という用語は、ヒトおよび他の哺
乳類動物用として、１回の投薬に好適な物理的に分離し
ている単位を表しており、各単位は、所望の治療効果を
得るために算出してあらかじめ決められた量の活性成分
を、１もしくはそれ以上の適当な薬剤の希釈剤、賦形剤
または担体と共に含有している。
【０１３４】以下の製剤例は、式IIのどの化合物も活性
成分として用いられる。製剤例は単なる説明であり、い
かなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３５】実施例３０ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 上記成分を混合し、４６０mgを硬ゼラチンカプセルに詰
める。
【０１３６】実施例３１ 下記の成分を用いて錠剤を製造する。 上記成分を混合し、各重量６６５mgとなるように圧縮す
る。
【０１３７】実施例３２ 以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。 活性化合物をエタノールと混合し、該混合物を、プロ
ペラント ２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、
そして充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス
・スチール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈す
る。次いで、バルブユニットを容器に装着する。
【０１３８】実施例３３ 活性成分を６０mg含有する錠
剤を以下のようにして製造する。 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ.４５メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでＮ
ｏ.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして
生成された顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、Ｎｏ.１８
メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、あらかじめＮ
ｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通しておいたカルボキ
シメチルナトリウム・デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後、錠剤製
造機で圧縮し、各重量１５０mgの錠剤を得る。
【０１３９】実施例３４ それぞれ８０mgの薬物を含むカプセルを以下のように
して製造する。 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン
酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふ
るいに通し、２００mgの量を硬ゼラチンカプセルに詰め
る。
【０１４０】実施例３５ それぞれ２２５mgの活性成分を含有する座薬を以下の
ように製造する。 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、あ
らかじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた飽和脂
肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を表
示量２gの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。
【０１４１】実施例３６ ５ml用量当たり５０mgの薬物を含有する懸濁液を以下
のようにして製造する。 実施例１１の化合物 ５０mg カルボキシメチルナトリウム・ セルロース ５０mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香味剤 適量 着色剤 適量 純水を加えて ５ml 薬剤をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルナトリウム・セルロースおよびシロップと混
合し、なめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香味
剤、および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら加
える。次いで、充分な量の水を加え、所望の量とする。
【０１４２】実施例３７ それぞれ１５０mgの薬物を含むカプセルを以下のよう
にして製造する。 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン
酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふ
るいに通し、５００mgの量を硬ゼラチンカプセルに詰め
る。
【０１４３】実施例３８ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 上記成分を混合し、４６０mgを硬ゼラチンカプセルに詰
める。
【０１４４】実施例３９ 活性成分を６０mg含有する錠剤を以下のようにして製
造する。 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ.４５メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでＮ
ｏ.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして
生成された顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、Ｎｏ.１８
メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、あらかじめＮ
ｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通しておいたカルボキ
シメチルナトリウム・デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後、錠剤製
造機で圧縮し、各重量１５０mgの錠剤を得る。
【０１４５】実施例４０ それぞれ２２５mgの活性成分を含有する座薬を以下の
ように製造する。 実施例３の化合物 ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド ２０００mg 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、あ
らかじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた飽和脂
肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を表
示量２gの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジル・アン・パネッタ アメリカ合衆国46077インディアナ州ザ イオンズビル、スクレントン・コート 195番 (72)発明者 マイケル・リロイ・フィリップス アメリカ合衆国46217インディアナ州イ ンディアナポリス、サウスクリーク・コ ート8754番 (56)参考文献 特開 昭62−42977（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−290862（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−56175（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/14 A61K 31/426 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(ＩＩ); 【化１】 {式中、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
    ル、または 【化２】 (式中、nは０〜３の整数を表わす)、 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
    Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、 【化３】 (式中、nは０〜３の整数を表わす)、 Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル、 Ｒ4およびＲ5はともに水素であるか、または互いに一体
    となって結合鎖を作り、 Ｒ6およびＲ7はともに水素であるか、または互いに一体
    となって＝Ｓを表わし、またはＲ6およびＲ7のいずれか
    一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ
    3であり、 ＱはＮＲ8[ここで、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2
    〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＳＯ2Ｃ
    Ｈ3、または−(ＣＨ2)n−Ｙ −ＮＲ11Ｒ12、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)または 【化４】 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または
    −ＮＨ2、 Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−
    (ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)q−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、
    −(ＣＨ2)q−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)(qは１〜６の整
    数))、または 【化５】 (式中、nは前記と同意義である)、 またはＲ11およびＲ12は一体となってモルホリニル、ピ
    ペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジ
    ニル環を作る)]}で示される化合物または薬学的に許容
    し得るその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1はＣ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルキニル、または 【化６】 (式中、nは０〜３の整数を表わす)、 Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
    Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または 【化７】 (式中、nは０〜３の整数を表わす)、 Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6のアルキル、 Ｒ4およびＲ5はともに水素であるか、または互いに一体
    となって結合鎖を作り、 Ｒ6およびＲ7はともに水素であるか、または互いに一体
    となって＝Ｓを表わし、またはＲ6およびＲ7のいずれか
    一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ
    3であり、 ＱはＮＲ8[ここで、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
    〜Ｃ8シクロアルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、または−(ＣＨ2)
    n−Ｙ(ここで、nは０ または 【化８】 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または
    −ＮＨ2、 Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル、−(ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)q−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル)2、−(ＣＨ2)q−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)(qは１〜６
    の整数))、または 【化９】 (式中、nは前記と同意義である)、 またはＲ11およびＲ12は一体となってモルホリニル、ピ
    ペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジ
    ニル環を作る)] で示される請求項１記載の化合物または薬学的に許容し
    得るその塩。
  3. 【請求項３】 式: 【化１０】 {式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ
    6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、 【化１１】 (式中、nは０〜３の整数を表わす)、 Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル、 Ｒ4およびＲ5はともに水素であるか、または互いに一体
    となって結合鎖を作り、 Ｒ6およびＲ7はともに水素であるか、または互いに一体
    となって＝Ｓを表わし、またはＲ6およびＲ7のいずれか
    一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ
    3であり、 ＱはＮＲ8[ここで、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2
    〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＳＯ2Ｃ
    Ｈ3、または−(ＣＨ2)n−ＹＯ‖(式中、nは０〜３の整
    数、Ｙはシアノ、−ＯＲ9、−ＣＲ10、テトラゾリル、
    −ＮＲ11Ｒ12、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)または 【化１２】 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または
    −ＮＨ2、 Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−
    (ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)q−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、
    −(ＣＨ2)q−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)(qは１〜６の整
    数))、または 【化１３】 (式中、nは前記と同意義である)、 またはＲ11およびＲ12は一体となってモルホリニル、ピ
    ペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジ
    ニル環を作る)]} で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を有
    効成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
    体、希釈剤または賦形剤をこれとともに含有してなる炎
    症性腸疾患用医薬製剤。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アル
    ケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または 【化１４】 (式中、nは０〜３の整数を表わす)、 Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル、 Ｒ4およびＲ5はともに水素であるか、または互いに一体
    となって結合鎖を作り、 Ｒ6およびＲ7はともに水素であるか、または互いに一体
    となって＝Ｓを表わし、またはＲ6およびＲ7のいずれか
    一方が水素であるときは、他方は−ＯＨまたは−ＳＣＨ
    3であり、 ＱはＮＲ8[ここで、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
    〜Ｃ8シクロアルキル、−ＳＯ2ＣＨ3、または−(ＣＨ2)
    n−Ｙ −ＮＲ11Ｒ12、または 【化１５】 Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または
    −ＮＨ2、 Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アル
    キル、−(ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)q−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アル
    キル)2、−(ＣＨ2)q−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)(qは１〜６
    の整数))、または 【化１６】 (式中、nは前記と同意義である)、 またはＲ11およびＲ12は一体となってモルホリニル、ピ
    ペリジニル、ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジ
    ニル環を作る)] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
    １またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤ま
    たは賦形剤とともに含有してなる請求項３記載の医薬製
    剤。
  5. 【請求項５】 ５−[[３,５−ビス(１,１−ジメチルエ
    チル)−４−ヒドロキシフェニル]メチル]−４−チアゾ
    リジノンを、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
    体、希釈剤、または賦形剤とともに含有してなる炎症性
    腸疾患用医薬製剤。
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