CN1029846C

CN1029846C - 制备噻唑烷酮衍生物的方法

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Publication number: CN1029846C
Application number: CN90109846A
Authority: CN
Inventors: 贾斯万特·S·吉达; 吉尔·安·帕内塔; 迈克尔·L·菲利普斯
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1995-09-27
Anticipated expiration: 2005-12-20
Also published as: FI104251B; JP3036853B2; AU639734B2; DK0434394T3; ES2121748T3; NZ236472A; JPH04279573A; IL108962A0; RU2050355C1; CA2032330C; PT96198B; ATE169294T1; PT96198A; EP0434394B1; IL96654A; YU240690A; NO300458B1; FI906273A0; CA2032330A1; DE69032537D1

Abstract

提出了利用一些苄基取代的绕丹宁衍生物治疗哺乳动物炎性肠疾病的方法，此外还提出了一些新的苄基取代的绕丹宁衍生物、生产这种衍生物及其药物组合物的方法。进而又提出了从某些苄基取代的绕丹宁外消旋衍生物中以基本上纯的对映体形式选择性离析其对映体的方法。

Description

哺乳动物，无论人还是动物，已知都会患各种疾病，其中包括肠炎。这些疾病的典型特点是有一些不适症状，例如腹泻、痉挛和食欲不佳。某些这种疾病，尤其是溃疡性结肠炎，还有出现溃疡斑的特征。因此，目前需要一种安全药物，这种药物能减缓肠炎的严重程度，而且缓解与之相关的症状。

Teuber等人在<Liebigs Ann.Chem.>，757（1978）上披露了5-（[3，5-二（1，1-二甲基乙基）-4-羟苯基]亚甲基）-2-硫代-4-噻唑烷酮作为制备某些化合物用中间体，而制备的那些化合物本身又用于肽类的自旋标记。对于这种中间体化合物未公开其生物活性。

在第211，670号欧洲专利申请中披露出某些用于治疗哺乳动物炎症、中风和关节炎的、被二叔丁基苯酚取代的绕丹宁衍生物。这些可以用所说化合物治疗的炎症包括皮炎和肿胀性关节炎。这些疾病通常涉及类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、退化性骨关节疾病等疾病。但是，未公开治疗包括肠炎在内的炎性疾病的方法。

本发明提出治疗哺乳动物炎性肠疾病的方法，这些哺乳动物身患或容易患所说的疾病，其中包括给所说的哺乳动物服用有效量的式Ⅰ化合物或其药学适用的盐：

式中：

R¹和R²各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、（C₁-C₄烷基）-O-

-（C₁-C₄烷基）或-（CH₂）_n-S-

（其中n是0、1、2或3）;

R³是氢或C₁-C₆烷基;

R⁴和R⁵都为氢或共同形成键;

R⁶和R⁷都为氢或共同为＝S或一个是氢;另一个是-OH或-SCH₃;

X是

，其中m为0、1或2;

Q是-CH₂-、-O-或NR⁸，其中

R⁸是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₈环烷基、-SO₃CH₃或-（CH₂）_n-Y，其中n为0、1、2或3，而且Y是：

氰基、OR⁹、

、四唑基、-NR¹¹R¹²，-SH、-S（C₁-C₄烷基）或

-O-C₁-C₄烷基

其中R⁹是氢、C₁-C₄烷基或-C-C₁-C₄烷基，R¹⁰是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或-NH₂;

R¹¹和R¹²各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、-（CH₂）_qOH、-（CH₂）_q-N（C₁-C₄烷基）₂、-（CH₂）_q-S（C₁-C₄烷基）或

-（CH₂）_n-

其中n定义如上而且q为1至6（包括1、6）间的整数，或者

R¹¹和R¹²共同形成吗啉环、哌啶环、哌嗪环或N-甲基哌嗪环。

本方法能安全而有效地减小肠炎的严重程度，而且能缓解与之相关的不适症状。

本发明还提供了一些新的式Ⅱ化合物或其药学适用盐：

式中，

R¹是C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基或

-（CH₂）_n-S-

其中n＝0、1、2或3，

R²是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₄烷基-O-

-（C₁-C₄烷基）或-（CH₂）_n-S-

，其中n定义如上，而且R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X和Q与式Ⅰ的定义相同。

另一方面，本发明提供了一些药物组合物，其中含有式Ⅱ化合物或其药物适用盐作为活性成分，同时还含有一种或多种药物适用的稀释剂、载体或赋形剂。

本发明还提供了一种以基本纯的对映体形式从式Ⅰ化合物的外消旋混合物中选择性离析一种对映体的方法，其中X是-S-，R⁴和R⁵是氢，而且R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和Q定义与式Ⅰ相同，所说的方法包括：

a）使所说外消旋的硫化合物，与同时使用酒石酸酯配位体、钛的醇盐、氢过氧化物和水制备的试剂反应，直至所不需要的全部所说硫化物作用物的对映体基本上转变成其亚砜类似物为止，并且

b）从所说的反应混合物中分离出来反应的所说硫化物原料，得到基本上由纯的所需对映体组成的产物。

本申请中使用的术语“C₁-C₆烷基”，是指有1～6个碳原子的直链或支链脂族基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正乙基和异己基等。所说的术语“C₁-C₆烷基”定义中包括术语“C₁-C₄烷基”。

术语“C₁-C₆烷氧基”是指有1-6个碳原子的通过氧连接到分子其余部分上的烷基，其中包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。所说的术语“C₁-C₆烷氧基”定义中包括术语“C₁-C₄烷氧基”。

术语“C₂-C₆链烯基”是指具有一个双键和2-6个碳原子的直链和支链基团，作为这种基团包括乙烯、丙烯、异丙烯、1-丁烯、2-丁烯、2-甲基-1-丙烯、1-戊烯、2-戊烯和2-甲基-2-丁烯等。

术语“C₂-C₆炔基”是指有一个参键和2-6个碳原子的直链和支链基团，作为这种基团包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、3-甲基-1-丁炔、1-己炔、2-己炔和3-己炔。

在本发明的治疗炎性肠疾病的方法中，优选使用这样的式Ⅰ化合物，其中R¹和R²不是（C₁-C₄烷基）-O-

-（C₁-C₄烷基），R⁸不是C₂-C₆链烯基，Y不是-SH或-S（C₁-C₄烷基）而且R¹¹和R¹²不是C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基。在这组优选的化合物中较优选这样的式Ⅰ化合物，其中R¹和R²各为C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基或-CH₂-S-

;R³是氢，R⁴和R⁵各为氢或者共同形成键，R⁶和R⁷各为氢或共同是＝S，X是

，（其中m为0）而且Q是-O-或NR⁸（其中R⁸与在这组优选化合物中定义的相同）。在这组较优选的化合物中，具体优选使用这样的一些式Ⅰ化合物治疗所说的炎性肠疾病，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X和m与上面刚刚说明的相同，而Q是NR⁸，R⁸为氢、C₁-C₆烷基或-（CH₂）_n-Y，其中n为0，Y是-NR¹¹R¹²，R¹¹和R¹²各自独立地为氢或C₁-C₆烷基。

在这组具体优选的化合物中，特别优选使用这样的式Ⅰ化合物实施本发明的治疗方法，其中R¹和R²独立地是C₁-C₆烷基，尤其是1，1-二甲基乙基，R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是氢，X是

，其中m为0，而且Q是NR⁸，R⁸是氢。在本发明提出的治疗炎性肠疾病方法中使用的最优选化合物是：5-[[3，5-二（1，1-二甲基乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮、5-[[3-（1，1-二甲基乙基）-4-羟基-5-丙苯基]甲基]-4-噻唑烷酮和5-[[3，5-二丙基-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮。

优选这样一些式Ⅱ化合物，其中R²不是（C₁-C₄烷基）-O-

-C₁-C₄烷基），R⁸不是C₂-C₆链烯基，Y不是-SH或-S（C₁-C₄烷基）而且R¹¹和R¹²不是C₂-C₆链烯基或C₂-C₆炔基。在这组优选化合物中，较优选这样的式Ⅱ化合物，其中R¹是C₂-C₆链烯基，R²是C₁-C₆烷基或C₂-C₆链烯基，R³是氢，R⁴和R⁵各为氢或共同形成键，R⁶和R⁷各为氢或共同是＝S，X是

（m为0），而且Q是-O-或NR⁸，而R⁸与所说优选组合物的定义相同。在这组较优选的化合物中，具体优选的化合物是这样一些化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷X和m与上面刚刚定义的相同，而且Q是NR⁸，而R⁸是氢、C₁-C₆烷基或-（CH₂）_n-Y，n为0，Y是-NR¹¹R¹²（R¹¹和R¹²各自独立地是氢或C₁-C₆烷基）。在这组具体优选的化合物中，特别优选的化合物是这样一些化合物，其中R¹和R²各自独立地是C₂-C₆链烯基，R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷是氢，X是

（m为0）而且Q是NR⁸（R⁸是氢）。本发明的最优选化合物是5-[[3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮。

本发明的化合物以及在本发明治疗方法中使用的化合物中，R⁴和R⁵是氢的那些化合物在绕丹宁环或绕丹宁衍生物环5-位碳原子上有一个不对称中心。因此，这些化合物既能以外消旋混合物形式，又可以以单个立体异构体形式存在。本发明的治疗方法和化合物既包括所说的外消旋物，而且又包括单个的立体异构体。本发明的工艺方法还提供了获得某些本发明化合物的立体异构体的方法，以及在本发明的治疗方法中使用的某些化合物的立体异构体的方法。

药物适用的盐应当包括在本发明的化合物和治疗方法中。这些盐可以通过式Ⅰ或Ⅱ的化合物，与氢氧化钠等强碱或盐酸等强酸反应制得。

本发明的化合物包括下列物质：

5-[[3，5-二乙烯基-4-羟苯基]亚甲基]-3-（3-甲氧丙基）-2-硫代-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（4-戊烯基）-4-羟苯基]甲基]-3-乙胺基-4-噻唑烷酮

5-[[3-乙硫苯基-4-羟基-5-甲基苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮

5-[[3-（2-丁烯基）-4-羟基-5-异丙氧基苯基]甲基]-3-（3-二乙胺基丙基）-4-噻唑烷酮

5-[[3-（2-丙烯基）-4-羟基-5-（1，1-二甲乙基）苯基]亚甲基]-3-环己基-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-（甲硫苯基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-丙基-2-硫代-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二乙炔基-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮

5-[[3-（3-甲基-1-丁烯基）-4-羟基-5-丙基苯基]亚甲基]-3-乙氰基-4-噻唑烷酮

5-[[3-（2-丙烯基）-4-羟基-5-甲氧基苯基]甲基]-3-乙氧基-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二-2-丙烯基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-（甲氨基甲基）-2-硫代-4-噻唑烷酮。

除了上面提到的那些之外，下列化合物是适于本发明治疗方法中使用的一些代表性化合物：

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-（3-甲氧丙基）-2-硫代-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮

3-乙酰基-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-3-[甲基（1-甲乙基）氨基]-4-噻唑烷酮

5-[4-羟苯亚甲基]绕丹宁

5-（4-羟基-3-甲氧苯亚甲基）绕丹宁

5-[[4-羟基-3，5-二丙苯基）亚甲基]-3-[2-（二甲氨基）乙基]-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（1-甲丙基）-4-羟苯基）甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二甲基-4-羟苯基]亚甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-3-（甲基磺酰基）-4-噻唑烷酮

5-[[4-羟基-3，5-二（1，1-二甲乙基）苯基]甲基]-3-（丙氨基）-4-噻唑烷酮

3-氨基-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮

5-[[3，5-二（1-甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮

5-[（4-羟基-3，5-二甲氧苯基）甲基]-3-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮

5-[（4-羟基-3，5-二甲氧苯基）亚甲基]-3-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮。

本发明治疗方法中使用的一些化合物，是已知化合物，例如参见第211，670号欧洲专利申请和Teuber等人在<Leibigs Ann.Chem.>，757（1978）上介绍的那些。但是，在本发明治疗方法中采用的大部分化合物以及本发明的化合物都是新物质。这些化合物通常可按如下方法合成。

Teuber等人介绍了5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮（在以下讨论中叫作化合物A）。化合物A通过3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与绕丹宁在冰醋酸中于回流温度下反应制备，反应中以熔融的乙酸钠作催化剂。由化合物A出发，可以制备5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮（化合物B）、5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮（化合物C）和5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮（化合物D）。

例如，在使化合物A催化加氢时，得到纯化合物B和C所得到两种化合物的相对比例，取决于温度、压力、加氢时间、所用的溶剂和所使用的具体催化剂。又如，在乙醇中100℃下用5%钯-炭处理化合物A大约18小时后，化合物B和C间的相对比例大约为60∶40。此外，在锌存在下，在盐酸和醇（如乙醇）的混合物中加热化合物A，也可以完成这些转化。在甲苯之类惰性溶剂中，最好在偶氮双异丁腈之类游离基引发剂存在下，将所说的硫酮与三正丁基钖氢化物之类还原剂加热，可以在不影响所说苄基双键的条件下还原所说的硫酮。但是，为了使这种还原反应进行，必须采用N-取代的绕丹宁作用物（即Q不能是-NH的）。

可以采用本领域已知的各种方法完成化合物A向化合物D的转化反应。一种优选的方法是由 Nakamura等人在<Tetrahedron Letters>，25，3983（1984）上指出的。在此反应中，化合物A是在硅胶存在下用某种二氢吡啶（例如2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯）处理的。此反应最好在苯或甲苯之类惰性溶剂存在下，而且优选在惰性气氛中进行。此反应可以在大约25℃～混合物的回流温度之间温度下完成。在大约80℃这一优选温度下，此反应在12-18小时后基本上完全。

根据所选择的各种取代基，可以按类似方式制备其它噻唑烷酮。例如，按照上述由Teuber等人介绍的方法，采用适当的N-取代的绕丹宁和R¹、R²-取代的4-羟基苯甲醛，可以制备式Ⅰ和式Ⅱ化合物，其中Q是NR⁸，而R⁸是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或-（CH₂）_n-Y，其中n为0、1、2或3，而且Y是氰基或NR¹¹R¹²（其中R¹¹和R¹²各自独立地是氢或C₁-C₆烷基）。或者也可以使用绕丹宁和所说的醛缩合，生成Q为NR⁸而R⁸是氢的那些物质，然后用碘化物或溴化物等适当的含R⁸的卤化物将其烷基化，生成相应的N-取代的衍生物，即下述式Ⅰ或式Ⅱ化合物，其中R⁸是C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₈环烷基或-（CH₂）_n-Y，而Y是氰基、OR⁹、-SH、-S（C₁-C₄烷基）、-NR¹¹R¹²、或-

-O-C₁-C₄烷基，其中n、R⁹、R¹¹和R¹²与式Ⅰ的定义相同。通常在氢化钠之类强碱存在下，在四氢呋喃（THF）或二甲基甲酰胺（DMF）之类惰性溶剂存在下完成所说的烷基化反应。按类似方式，可以使用绕丹宁与所说的醛缩合，生成Q为NR⁸而R⁸是氢的那些物质，然后用含R⁸的适当卤化物酰化，生成下述式Ⅰ或式ⅡN-取代的衍生物，其中R⁸是-（CH₂）_n-Y而Y是- R¹⁰，其中n和R¹⁰与式Ⅰ的定义相同。

也可以按照下列反应路线制备下述式Ⅰ或式Ⅱ化合物，其中Q是NR⁸而R⁸是-（CH₂）_n-Y（Y是OR⁹或NR¹¹R¹²;R⁹是氢、乙酰基或甲苯磺酰基，而且R¹¹和R¹²与式Ⅰ的定义相同）：

按照标准方法，通过使二硫化碳、一氯乙酸和适当的羟基烷基胺缩合制备羟烷基绕丹宁Ⅲ。按上述方法将所得产物Ⅲ与适当的R¹、R²-取代的4-羟基苯甲醛缩合时，生成缩合的2-硫代-4-噻唑烷酮Ⅳ，在该缩合之前先将Ⅲ转化成所说的乙酰基衍生物。可以按上述方法将所说的硫代化合物任意转化为式Ⅴ的亚甲基化合物。在乙腈等溶剂中用氨水处理时，可以除去中间体Ⅴ的乙酰基，生成化合物Ⅵ（即Q为NR⁸而R⁸是-（CH₂）_n-Y，Y是OR⁹，R⁹是氢的式Ⅰ和式Ⅱ化合物）。然后在吡啶中，优选在0℃左右温度下用对甲苯磺酰氯处理所说的羟基化合物Ⅵ，使之转化为甲苯磺酰基衍生物Ⅶ。接着用适当的HNR¹¹R¹²胺（其中R¹¹和R¹²与上段所说的相同）处理，可以使易变的甲苯磺酰基中间体Ⅶ转变成式Ⅰ和式Ⅱ的其它化合物。最好利用在过量1摩尔所说胺存在下使化合物Ⅶ反应借以完成后一转化。完成此转化反应时也可以使用乙腈等溶剂。

可以用β-（3，5-二叔丁基-4-羟苯基）-α-巯基丙烯酸（Ⅸ）制备相应的式Ⅰ和式Ⅱ1，3-氧硫杂环戊烷-5-酮。可以用二硫化碳处理化合物（Ⅸ）以制备所说硫酮类似物（式Ⅰ和式Ⅱ）中，Q是-O-，R⁶和R⁷是＝S），而化合物Ⅸ与甲酸反应生成相应的脱硫酮（desthione）（式Ⅰ和式Ⅱ中，Q是-O-，R⁶和R⁷均是氢）。化合物Ⅸ可以用已知方法（例如参见Campaigne等，<J.Org.Chem.>，26，359（1961）;同上26，1326（1961）;Chakrabarti等<Tetrahedron>，25（14），2781（1969））或将化合物A和稀碱水溶液加热的方法制备。

按下列反应路线可以制备这样一些式Ⅰ和Ⅱ化合物，其中Q是NR⁸而R⁸是-（CH₂）_n-Y（n＝0），Y是NR¹¹R¹²，R¹¹和R¹²与式Ⅰ的定义相同：

R¹¹-取代的肼在醇（优选甲醇）溶剂中用苯甲醛处理生成中间体Ⅹ，在三乙胺和乙腈存在下使中间体Ⅹ与适当的R¹²-卤化物反应生成中间体Ⅺ，然后使Ⅺ与肼反应生成R¹¹、R¹²取代的肼Ⅻ。化合物Ⅻ也可以用锌粉和乙酸或者用铝和强碱还原亚硝基-R¹¹、R¹²胺的方法制。而亚硝基-R¹¹、R¹²胺本身从<J.Am.Chem.Soc.>，77，790（1955）中所述的某种R¹¹、R¹²胺，在HCl中用亚硝酸钠处理的方法制备。然后用二硫化碳、一氯乙酸和三乙胺处理化合物Ⅻ，制成中间体ⅩⅢ。中间体ⅩⅢ与适当的R¹、R²-取代的-4-羟基苯甲醛（即ArCHO）缩合后生成ⅩⅣ。如前面所说的那样，在甲苯之类惰性溶剂中，优选在偶氮双异丁腈之类游离基引发剂存在下，可以利用三正丁基锡氢化物等还原剂处理所说硫酮使之还原。根据需要，在所说硫酮还原之前或之后，利用在铑之类催化剂存在下将分配在乙醇-水混合物中的化合物加热的方法，可以制备R¹¹和R¹²中一个是氢的化合物。

用所说的硫化物（即m＝0）作原料，在适当的有机溶剂（如氯仿）中，通过用氧化剂（如间氯过苯甲酸）处理足以进行所需氧化反应所需的一段时间，用这种方法方便地制备式Ⅰ和式Ⅱ中Ⅹ是

_m而m是1或2的那些化合物。

其中的R³是C₁-C₆烷基的式Ⅰ和式Ⅱ化合物制备如下：按传统的弗瑞德-克莱福特烷基化法使适当的R¹、R²-取代的苯酚烷基化，然后与本文所述的绕丹宁或所需的N-取代的绕丹宁衍生物缩合，或者采用本文给出的其它反应路线所述的方法。

本技术领域中普通技术人员会容易地理解到，式Ⅰ和式Ⅱ的本发明化合物中那些芳族化合物既能够在市场上买到，也容易由市售原料按公知方法制出。例如，在弗瑞德-克莱福特反应条件下，可以使对羟基苯甲醛烷基化，生成烷基苯甲醛，此产物本身又可以被烷基化。同样，绕丹宁或N-取代的绕丹宁原料既能够自市场上买到，也容易用公知方法由市售原料制成。

式Ⅰ和式Ⅱ中，R⁶和R⁷一个是氢而另一个是 -OH，以及X是

，而m为0的那些化合物，从其式Ⅰ和Ⅱ的前体（其中R⁶和R⁷均为氢，X是

，m为1）出发，在降低的温度下通过在惰性溶剂（优选二氯甲烷）中用例如三氟乙酐处理所说前体而方便地制得。同样，利用所需的卤代脂肪腈处理未氰化的类似物的方法，制备Q的定义中Y是氰基的式Ⅰ和式Ⅱ的化合物。从所说的氰基衍生物出发，例如在乙二醇二甲醚中用三正丁基锡叠氮化物处理，制备四唑衍生物。式Ⅰ和式Ⅱ的其它化合物，可以由上面概述了其合成法的化合物出发按照下面更详细说明的方式制备。

本发明的方法和化合物包括外消旋物和它的单个立体异构体。这些立体异构体通常可以按本领域中公知的方法获得。然而，对于式Ⅰ和式Ⅱ化合物，其中X是-S-，R⁴和R⁵是氢，而且R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和Q与式Ⅰ和Ⅱ中定义相同的化合物，可以采用下述新工艺方法离析出基本异构纯的单个立体异构体。在下面的工艺方法中，可以离析其立体异构体的优选化合物是下述式Ⅰ和式Ⅱ化合物，其中X是-S-，R⁴和R⁵是氢，而且R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和Q与在本发明方法的化合物（优选、较优选、具体优选、特别优选和最优选的）中定义的相同。

使式Ⅰ或Ⅱ的所说外消旋硫化物，与混合酒石酸酯配位体、钛的醇盐、氢过氧化物以及水而制备的试剂反应。本发明工艺方法中使用的适宜的钛的醇盐包括具有通式为Ti（C₁-C₄烷氧基）₄的钛的醇盐。具体优选的钛的醇盐中所说的C₁-C₄烷氧基为异丙氧基。同样，适于本发明工艺方法中使用的酒石酸酯配位体，包括酒石酸二（C₁-C₄烷基酯），具体优选酒石酸二乙酯或二异丙酯。最后，可以用于本工艺方法中的适宜的氢过氧化物，包括氢过氧化枯烯或氢过氧化叔丁烷等。具体优选的氢过氧化物是氢过氧化叔丁烷。

利用在惰性溶剂中混合上述试剂的方法进行此反应。适用的惰性溶剂包括芳族溶剂（如甲苯等）、卤代烷（如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等）、醚（如四氢呋喃、乙醚等）和酮（如丙酮等）。具体优选的惰性溶剂是二氯甲烷。所使用的溶剂量，一般应当足以保证全部化合物在反应期间处于溶剂之中。但是应当避免溶剂过量，否则在产物离析期间可能出现不必要的产物损失。

此反应中使用的钛的醇盐量并不严格，其用量可以为所说外消旋硫化物原料用量的0.4～2.0倍左右。考虑到下面更详细说明的理由，优选使用的钛的醇盐量应当足以使钛的醇盐与硫化物作用物之比达到0.5∶1.0～0.75∶1.0左右。按摩尔计如果使用的钛的醇盐量低于所说硫化物原料的量，则必要时可以加入3

-或4A-分子筛，以避免所说的钛络合物出现可能的水失活作用。

所用的酒石酸酯配位体、氢过氧化物和水的量，取决于所用的钛的醇盐量，而且也不严格。一般来说，使用的酒石酸酯配位体量应当足以使酒石酸酯配位体与钛的醇盐之比，达到1∶1～5∶1左右，优选达到2∶1左右。同样，可以使用的所说的氢过氧化物量，按摩尔数计为所说钛的醇盐的1～2倍左右。所使用的水量可以从无水反应条件（即不含水）至多达相当于所存在的钛的醇盐量的五倍左右之间变化。采用无水反应条件时，所用的酒石酸酯配位体量应当足以使酒石酸酯配位体与钛的醇盐之比达到相当于上述的酒石酸酯配位体与钛的醇盐之比范围的上限。

所说的酒石酸酯配位体的立体化学结构决定着由所说的外消旋硫化物底物能够制得何种立体异构体。例如，在本反应中采用（+）-酒石酸二异丙酯，则所说硫化物原料的（-）对映体将以基本上纯的异构形式被离析出来;反之，使用（-）-酒石酸二乙酯，则会得到所说硫化物基本上纯的（+）对映体。因此，必须选择所说的酒石酸酯配位体，使其立体化学结构与所需的异构形式相反。

使本发明工艺方法所说的外消旋硫化物底物，与使用钛的醇盐、酒石酸酯配位体、氢过氧化物和选择性物质水制备的试剂反应，直到所说硫化物原料中所不需要的对映体基本上全部转化成其亚砜类似物为止。生成所说亚砜的转化反应，容易发生在大约-50～50℃温度下，优选的温度为-20℃。一旦所不需要的对映体基本上全部转化成其亚砜类似物，按照本领域中公知的方法使该反应混合物骤冷，依此终止反应。

为了使所不需要的对映体基本上全部转化成所说的亚砜，同时使所需的对映体转化率最小，应当使仅仅大约50～70%的外消旋硫化物与含钛醇盐的试剂反应。可以至少按两种方式将反应限制在大约50%～70%之间。第一种方式是：可以使用一定量氢过氧化物，使氢过氧化物与硫化物底物之比处于大约0.5∶1.0～0.75∶1.0之间。另一种方式是：可以使用比相当于大约0.75倍所说硫化物底物量更多的氢过氧化物，条件是利用标准分析方法，如薄层色谱法（TLC）或高效液体色谱法（HPLC）监测反应进程。一旦用这些方法证明所说硫化物原料的转化率达到大约50～70%，就淬灭所说反应阻止其进一步转化。

所说反应一旦被淬灭后，可以利用本领域中技术人员公知的方法从被淬灭的反应混合物中回收未反应的硫化物底物。这种未反应的物质由基本纯净的对映体形式的所需对映体组成。

本发明的最后一个方面，提供了一种制备式Ⅱ新化合物的方法，其中包括：

（A）使下式化合物

与下式化合物反应：

其中，R¹、R²、R³和X与式Ⅱ中的定义相同，Q是-CH₂-或NR⁸（而R⁸与式Ⅱ中的定义相同），而且R⁶和R⁷共同形成＝S，以便提供下式化合物

式中，R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、X和Q与上述同;

（B）还原其中R⁶和R⁷共同形成＝S的式Ⅱ化合物，制备R⁶和R⁷均为氢的式Ⅱ化合物;

（C）还原其中R⁴和R⁵共同形成键的式Ⅱ化合物，制备其中R⁴和R⁵均为氢的式Ⅱ化合物;

（D）还原其中R⁴和R⁵共同形成键而且R⁶和R⁷共同形成＝S的式Ⅱ化合物，制备其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷均为氢的式Ⅱ化合物;

（E）使其中R⁸是氢的式Ⅱ化合物烷基化，制备其中R⁸是C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₈环烷基或-（CH₂）_n-Y[其中n＝0、1、2和3，而且Y是氰基、OR⁹、-SH、-S（C₁-C₄）烷基、-NR¹¹R¹²或

-O-（C₁-C₄烷基），而R⁹、R¹¹和R¹²与式Ⅱ中定义同）的式Ⅱ化合物;

（F）使其中R⁸是氢的式Ⅱ化合物酰化，制备其中R⁸是-（CH₂）_n-Y而n为0、1、2或3，Y是 R¹⁰，（R¹⁰与式Ⅱ中定义同）的式Ⅱ化合物;

（C）氧化其中X是

，而m为0的式Ⅱ化合物，制备其中X是而m为1的式Ⅱ化合物;

（H）氧化其中X是，而m为O的式Ⅱ化合物，制备其中X是而m为2的式Ⅱ化合物;

（I）氧化其中X是

，而m为1的式Ⅱ化合物，制备其中X是

而m为2的式Ⅱ化合物;

（J）使下式化合物

与ⅰ）甲酸反应，制备其中Q为0，R⁴和R⁵共同形成键而且R⁶和R⁷均为氢的式Ⅱ化合物，或者与ⅱ）二硫化碳反应，制备其中R是O，R³和R⁴共同形成键而且R⁶和R⁷共同形成＝S的式Ⅱ化合物;

（K）使下式化合物

与下式化合物反应：

其中R¹、R²、R³和X与式Ⅱ中的定义同，R⁶和R⁷共同形成＝S，而且R⁸是-（CH₂）_n-Y（式中n为0、1、2或3，Y是OR⁹，而R⁹是氢），制备下式化合物：

其中，R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和X定义如上，而且R⁸是-（CH₂）_n-Y（其中n为0、1、2或3，而且Y是OR⁹，而R⁹是 -CH₃）;

（L）还原其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是OR⁹，R⁹是

（C₁-C₄烷基）的式Ⅱ化合物，制备其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而n为0、1、2或3，Y是OR⁹，R⁹是氢的式Ⅱ化合物;

（M）使其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而n为0、1、2或3，Y是OR⁹，R⁹是氢的式Ⅱ化合物，与甲苯磺酰卤反应，制备其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而n为0、1、2或3，Y为OR⁹，R⁹是甲苯磺酰基的式Ⅱ化合物;

（N）使其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是-OR⁹，R⁹是甲苯磺酰基的式Ⅱ化合物，与式HNR¹¹R¹²（其中R¹¹和R¹²与式Ⅱ中定义同）胺反应，制备其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而n为0、1、2或3，Y是-NR¹¹R¹²的式Ⅱ化合物;

（O）用三正丁基锡叠氮化物处理其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而n为0、1、2或3，Y是氰基的式Ⅱ化合物，制备其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而n为0、1、2或3，Y是四唑基的式Ⅱ化合物;

（P）使下式化合物：

与下式化合物反应：

其中，R¹、R²、R³、R¹¹和R¹²与式Ⅱ中的定义同，制备下式化合物：

其中R⁶和R⁷共同是＝S，而且R¹、R²、R³、R¹¹和R¹²与式Ⅱ中的定义同;

（Q）在催化剂存在下，在乙醇-水混合物中加热其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而Y是-NR¹¹R¹²（R¹¹和R¹²均不是氢）的式Ⅱ化合物，制备其中R⁸是-（CH₂）_n-Y，而Y是-NR¹¹R¹²（R¹¹和R¹²中一个是氢，另一个不是氢）的式Ⅱ化合物;

（R）使R⁶和R⁷都是氢的式Ⅱ化合物，与三氟乙酐反应，制备R⁶和R⁷中一个是氢，另一个是-OH的式Ⅱ化合物;

（S）通过使非盐形式的所说化合物与强酸或强碱反应，使式Ⅱ化合物成盐。

下列实施例进一步详细说明本发明化合物以及本发明方法中使用的化合物的制备。这些实施例还说明本发明提出的选择性离析对映体的工艺方法。但是，这些实施例仅用于说明，而不是要以任何方式限制本发明范围。

实施例1

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮（化合物A）

在2500ml冰醋酸中于氮气氛下，将117.2克3，5-二叔丁基-4-羟苯甲醛、66.6克绕丹宁和143.5克熔融的乙酸钠加热回流23小时后，将反应混合物冷却，倒在1升乙醇和1升冰的混合物中，同时搅拌。加入水（500ml）并搅拌30分钟后，过滤收集形成的沉淀。用500ml乙酸乙酯将得到的沉淀制成浆，然后过滤。沉淀溶解在3升乙醇中，加热至沸，加入水至溶液依然混浊（大约450ml水）。冷却到室温，过滤回收99.6克标题产物，熔点约260℃。

C₁₈H₂₃NO₂S₂的元素分析结果：

计算值：C61.86，H6.63，N4.01;

测得值：C62.13，H6.55，N4.15。

实施例2～3

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮（化合物B）和5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮（化合物C）

在100℃，于200克5%披钯木炭存在下，将69.90克5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮在4升乙醇中的溶液于500磅/英寸²下氢化过夜。反应混合物过滤后蒸干。分批将此物质溶解在等体积热乙醇中，用2体积己烷稀释，过滤，倒入硅胶色谱柱中。用乙酸乙酯在己烷中的35%溶液洗脱，得到不同级份，按照相应化合物的纯度将其合并。用色谱法分离出总量为4.6克的化合物B。将以化合物B为主成分的诸级份用乙酸乙酯-己烷结晶，得到总量为13.79克化合物B。将含不纯化合物C的各级份于硅胶上再次进行色谱分离，用乙酸乙酯在己烷中的25%溶液洗脱，得到9.82克化合物C。

2、5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮，熔点209-213℃。

C₁₈H₂₅NO₂S的元素分析结果：

计算值：C67.67，H7.89，N4.38;

测得值：C67.44，H8.11，N4.65。

3、5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮，熔点149-152℃。

C₁₈H₂₇NO₂S的元素分析结果：

计算值：C67.25，H8.47，N4.36;

测得值：C67.43，H8.44，N4.21。

实施例4

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮（化合物D）

在氮气氛下，将13.98克5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮、13.17克2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯和600ml甲苯搅拌形成溶液。向反应物中加入事先在50℃真空下干燥过7小时的40克硅胶60（粒度小于230目）。回流下将反应物加热18小时，然后热滤。将滤液蒸干，残渣溶于500ml乙酸乙酯中，每次用400ml1N盐酸洗涤5次，硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发得到黄色固体。经硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯在甲苯中的2.5%溶液洗脱，得到8.0克标题产物，熔点178-179℃。

C₁₈H₂₅NO₂S₂的元素分析结果：

计算值：C61.50，H7.17，N3.98;

测得值：C61.28，H7.19，N3.94。

实施例5

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮

按实施例1的操作方法，以76%产率，由3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛和N-甲基绕丹宁制成了标题化合物。

C₁₉H₂₅NO₂SO₂的元素分析结果：

计算值：C62.77，H6.93，N3.85，S17.64;

测得值：C62.54，H7.05，N3.66，S17.82。

实施例6

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮

用实施例5的硫酮（10.31克）作原料，于回流温度下与38.15ml三正丁基锡氢化物和1.16克偶氮双异丁腈（AIBN）在142ml甲苯中一起加热1小时，在71%产率下制得了标题化合物。此产物按下法分离：在所说的冷反应混合物中加水，分层，用1N盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物用硅胶色谱法提纯，用10-15%的己烷在乙酸乙酯中的溶液进行梯度洗脱。经提纯的产物熔点为142-144℃。

C₁₉H₂₇NO₂S的元素分析结果：

计算值：C68.43，H8.16，N4.20;

测得值：C68.68，H8.00，N3.97。

实施例7

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮

向100ml THF中加入6.43克实施例3的化合物。加入0.9克氢化钠，结果导致气体逸出。加入碘甲烷（1.25ml，1.0当量），室温下搅拌得到的混合物23小时，然后用等体积的乙酸乙酯和1NHCl稀释。有机层分离出后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用氯仿反复蒸馏所得固体直到形成橙色泡沫。将5.93克这种材料的样品溶解在14ml乙酸乙酯中用225ml己烷烯释，然后冷却到室温过夜。蒸发溶剂，将得到的固体溶解在40ml乙醚，用大约400ml己烯烷稀释。此混合物冷却到室温过夜，过滤收集形成的沉淀，用己烷洗涤，真空干燥得到3.98克标题化合物，熔点102～105℃。

C₁₉H₂₉NO₂S的元素分析结果：

计算值：C68.02，H8.71，N4.17;

测得值：C68.22，H8.80，N4.21。

实施例8

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-二甲氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮

按照实施例1的操作，由3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛和N-二甲氨基绕丹宁出发在65%产率下制得了标题化合物。

实施例9

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮

采用实施例6的操作还原实施例8的化合物，得到标题化合物，产率41%，熔点138-141℃。

C₂₀H₃₀N₂O₂S的元素分析结果：

计算值：C66.26，H8.34，N7.73;

测得值：C66.55，H8.59，N7.47。

实施例10

5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-（甲氨基）-4-噻唑烷酮

A.苯甲醛甲腙的制备

将苯甲醛（50.8ml，500mmol）和26.5ml（500mmol）甲肼溶解在1升甲醇中。室温下将此混合物共同搅拌75分钟，然后汽提除溶剂得到67.8克小标题的中间体。

B.苯甲醛N-甲基，N-2-丙烯基腙的制备

将67.8克上化合物、60.5克烯丙基溴和50.5克三乙胺一起溶解在1升乙腈中，将混合物回流加热16小时后。冷却。再加入45克烯丙基溴和38克三乙胺，再将此混合物加热回流7小时，冷却后汽提除去溶剂，得到268克残余物。在此残余物中加入500ml THF，振形成的混合物，过滤，用额外的125ml THF洗涤。从滤液中汽提除去溶剂，得到67克小标题的中间体。

C.N-甲基，N-2-丙烯基肼的制备

将上化合物（59.9克）、44克肼和137ml乙醇在回流温度下加热21.5小时，然后冷却。用蒸馏头代替回流冷凝管，在1大气压下蒸馏此混合物。将最初的三个馏份收集后合并，加入100ml 1N HCl。再加入100ml浓HCl，同时用冰冷却，形成的混合物经分离后用少量乙酸乙酯洗涤。分离形成的两相，蒸除水直到固体粘住搅拌棒为止。滤出固体，汽提滤液，加到125ml冷NaOH液（50%）中。滤出形成的固体弃去。滤液包含分离的两层。上层含小标题的中间体，而下面的水层经乙醚萃取后再除去溶剂得到额外的产物。

D.N-甲基，N-3-丙烯基-5-羧甲基二硫代氨基甲酸酯的制备

向处于被冷却到0℃的23ml乙醇中的12.67g上化合物中，加入11.18克二硫化碳在26ml乙醚中的溶液。从冰浴中移出所得混合物，在室温下放置大约15.5小时，然后汽提除去溶剂得到约36.5克残余物。向此残余物中加入在29.5ml 5N NaOH 中溶解有13.9克-氯乙酸的溶液（在冰浴中冷却的）。室温下将形成的溶液放置3小时。通过加入8ml浓HCl使此溶液的pH降低到大约3。然后加入乙醚50ml，使三相分离。合并水相，用50ml氯仿萃取，然后汽提出溶剂，产出大约40.4克小标题的中间体。

E.5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-2-硫代-3-（甲基-2-丙烯基氨基）-4-噻唑烷酮的制备

在810ml乙酸中混合29.3克3.5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛、38.8克上述化合物和40.34克乙酸钠，形成的溶液在回流温度下加热24小时。冷却此溶液并在室温再搅拌60小时。然后将溶液倒入2升冰水中，分离后用一些水洗涤，产出约44克小标题的中间体。

F.5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-（甲基-2-丙烯基氨基）-4-噻唑烷酮的制备

采用实施例6所述的操作，还原42.8克上面的硫酮，得到小标题的中间体（8.34克）。

C.5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-（甲氨基）-4-噻唑烷酮的制备

将6.11克上述化合物溶解在135ml乙醇和15.3ml水组成的混合物中，将混合物加热到70℃。加入50mg三（三苯膦）氯化铑（Ⅰ），在回流温度下将混合物加热50分钟，然后加入另外550mg催化剂，在回流温度下再加热2.5小时。冷却混合物，在室温下搅拌过夜，进一步处理后汽提溶剂得出20.5克标题产物，熔点151-153℃。

C₁₉H₂₈N₂O₂S的元素分析结果：

计算值：C65.86，H7.56，N8.09;

测得值：C65.67，H7.81，N8.34。

实施例11和12

5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）亚甲基]-4-噻唑烷酮和5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）甲基]-4-噻唑烷酮

A.3，5-二-（2-丙烯基）-4-羟基苯甲醛的制备

在氮气氛和机械搅拌器搅拌下，将250克对羟基苯甲醛、247.6克烯丙基溴、311.7克碳酸氢钾和650ml丙酮在回流温度下加热大约18小时，冷却此混合物，然后加入大约1升水，每次用800ml乙醚，萃取两次。接着蒸馏有机相，得出约299克4-（2-丙烯基）氧代苯甲醛，然后使其与大约300ml二乙基苯胺一起在195-205℃下加热5.5小时。混合物冷却后加入750ml乙酸乙酯。混合物用1N HCl洗涤三次，每次用500ml 1N HCl，接着进一步处理，产出约138克3-（2-丙烯基）-4-羟基苯甲醛。再次将此单取代的醛（159克）与152克碳酸钾和465ml丙酮一起加热回流3小时，然后冷却。将此混合物倒入900ml冰水中，然后用乙醚（每次用430ml）萃取二次，产出约170克3-（2-丙烯基）-4-（2-丙烯氧基）苯甲醛。在氮气氛下，于大约500ml二乙基苯胺中将此二取代的醛加热到195-205℃达6.5小时。冷却此混合物，将其溶解在大约800ml乙酸乙酯中，用1N HCl洗涤三次（每次用1升），然后进一步处理，得出约121.9克小标题的中间体。

B.5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮的制备

在1.25升乙酸中将50.5克上述化合物、36.6克绕丹宁和164克乙酸钠一起在回流温度下加热14.5小时。冷却形成的溶液，倒入2升冰水中，（分离后）产出约75克小标题中间体，熔点157-160℃。

C.5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮和5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）甲基]-4-噻唑烷酮的制备

在2.1升热（大约82℃）乙醇中，用62克锌粉和950ml浓盐酸还原74.8克上述化合物。各反应物混合后，将溶液冷却到室温，搅拌1小时，然后加到3.75升冰水中。将形成的溶液放置过夜得到一种树胶状物。倾出上层液体，用750ml氯仿萃取;同时将所说的树胶状物溶解在560ml氯仿中，得到的溶液依次用75ml饱和碳酸钠溶液，75ml水和75ml饱和含盐溶液洗涤。合并上面的氯仿溶液，然后用100ml二氯甲烷研制。用硅胶色谱法分离得到标题产物，用乙酸乙酯在己烷中的25-60%溶液进行梯度淋洗，得到的各级份按下法处理。

将级份13-15浓缩后，用乙酸乙酯洗涤，得到2.91克5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）甲基]-4-噻唑烷酮。将级份16-18浓缩成残渣，用30ml二氯甲烷研制。将级份19-23浓缩成残渣，用35ml二氯甲烷研制。研制后过滤分离残留的不溶物，再用40ml乙酸乙酯研制，得出3.85克5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）亚甲基]-4-噻唑烷酮。

将级份13-15后的乙酸乙酯洗液、含级份16-18的二氯甲烷溶液及由级份19-23得到的二氯甲烷和乙酸乙酯溶液合并，倒入硅胶色谱柱中，用乙酸乙酯-己烷混合液（1∶1）洗脱，得到各级份，按照相应化合的纯度合并这些级份。用热乙酸乙酯使主要含5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）甲基]-4-噻唑烷酮的级份重结晶，得到1.24克该化合物（总计产出4.14克5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）甲基]-4-噻唑烷酮）。用30ml热乙酸乙酯研制主要含5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）亚甲基]-4-噻唑烷酮的级份，得到1.73克该化合物（总计产出5.58克5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）亚甲基]-4-噻唑烷酮。

11、5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）亚甲基]-4-噻唑烷酮，熔点184-188℃。

C₁₆H₁₇NO₂S的元素分析结果：

计算值：C66.87，H5.96，N4.87;

测得值：C66.62，H5.92，N4.89。

12、5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）甲基]-4-噻唑烷酮，熔点142-144℃

C₁₆H₁₉NO₂S的元素分析结果：

计算值：C66.41，H6.62，N4.84;

测得值：C66.18，H6.69，N4.60。

利用实施例11和12以及本文其它处说明的操作方法，制备了下列一些其它化合物：

实施例13

5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基）亚甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮，熔点155-159℃。

C₁₇H₁₉NO₂S的元素分析结果：

计算值：C67.74，H6.35，N4.65;

测得值：C67.53，H6.09，N4.45。

实施例14

5-[（3，5-二丙基-4-羟苯基）亚甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮，熔点162-165℃。

C₁₇H₂₃NO₂S的元素分析结果：

计算值：C66.85，H7.59，N4.59;

测得值：C67.12，H7.37，N4.52。

实施例15

5-[（3，5-二丙基-4-羟苯基）亚甲基]-4-噻唑烷酮，熔点202-205℃。

C₁₆H₂₁NO₂S的元素分析结果：

计算值：C65.95，H7.26，N4.81;

测得值：C66.16，H7.49，N4.79。

实施例16

5-[（3，5-二丙基-4-羟苯基）甲基-4-噻唑烷酮，熔点155-157℃。

C₁₆H₂₃NO₂S的元素分析结果：

计算值：C65.49，H7.90，N4.77;

测得值：C65.71，H7.73，N4.99。

实施例17

5-[[（3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基-5-甲基苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮

A.4-羟基-3-甲基-5-（1，1-二甲乙基）苯甲醛的制备

氮气氛下，将76.65克2-（1，1-二甲乙基）-6-甲基苯酚（Aldrich）、65.42克六亚甲基四胺和700ml三氟乙酸在回流温度下搅拌大约24小时。冷却此反应溶液，蒸去液体，将形成的残渣移至1500ml水和1000ml氯仿中，然后用固体碳酸钠中和到pH为7。分离形成的两层，水相用氯仿洗涤。将有机相和氯仿洗液合并，用水洗涤此合并的溶液，然后用硫酸钠干燥过夜。除去硫酸钠后蒸除氯仿。将形成的残渣溶解在375ml甲苯中，在蒸汽浴上加热，然后冷却到室温过夜。经后续处理后得到28.3克小标题中间体。

B.5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基-5-甲基苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮的制备

将上述中间体（28.3克）、24克N-氨基绕丹宁和48.3克乙酸钠在735ml乙酸中在回流温度下加热大约7小时，然后冷却到室温，同时不断搅拌过夜。搅拌下，将形成的混合物倒入1500ml冰水中，然后过滤。将湿滤转入烧杯中，并将其溶解在乙酸乙酯和水的混合物中。分离形成的有机层和水层。有机层经硫酸钠干燥后过滤除去该物质。进一步处理后在热氯仿中研制，随后真空干燥，得到约18克小标题中间体，熔点210-216℃。

C.5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基-5-甲基苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮的制备

按本文所述的方法还原上面的硫酮，然后进一步处理，得到1.56克标题产物，熔点 162-165℃。

C₁₅H₁₉NO₂S的元素分析结果：

计算值：C64.95，H6.90，N5.05;

测得值：C65.12，H7.05，N4.99。

利用实施例17和本文别处说明的操作方法，得到了下列一些其它化合物。

实施例18

5-[[3，5-二（1-甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮，熔点200-210℃。

C₁₇H₂₃NO₂S的元素分析结果：

计算值：C66.85，H7.59，N4.59;

测得值：C67.03，H7.55，N4.37。

实施例19

5-[[3，5-二（1-甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮

实施例20

5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基-5-甲基苯基]甲基]-4-噻唑烷酮

在1.12克5%钯-炭存在下，于60℃下将0.28克实施例17的化合物在30ml THF中的溶液在60磅/英寸²压力下氢化。过滤反应混合物后蒸发至干。将形成的残渣溶解在3.5ml乙酸乙酯-己烷（1∶1.5）溶液中，将其倒入硅胶色谱柱中，用40%的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，得到的级份蒸发至干，得到0.05克标题化合物，熔点64-68℃。

C₁₅H₂₁NO₂S的元素分析结果：

计算值：C64.48，H7.58，N5.01;

测得值：C64.32，H7.66，N4.79。

实施例21

5-[[3，5-二（1-甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮

采用实施例20中所述的方法，将4.73克实施例19的化合物转变成1.88克标题化合物，熔点136-139℃。

C₁₆H₂₃NO₂S的元素分析结果：

计算值：C65.49，H7.90，N4.77;

测得值：C65.79，H7.90，N4.81。

实施例22

5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基-5-丙基苯基]甲基]-4-噻唑烷酮

A.3-[2-（1，1-二甲乙基）苯氧基]丙烯的制备

在265ml丙酮中将69.2ml烯丙基溴、122.9ml2-叔丁基苯酚和121.6克碳酸钾在回流温度下搅拌50小时，然后冷却到35℃。加入600ml水，分层，水层用600ml乙醚萃取。有机层与水层的乙醚萃取液合并，得到的溶液用硫酸钠干燥过夜。除去硫酸钠后，蒸发溶剂，经进一步处理后得到147克小标题的中间体。

B.2-（1，1-二甲乙基）-6-（2-丙烯基）苯酚的制备。

按照实施例11A和12A所述的方法使上述的全部147克化合物重排，得到100.8克小标题的中间体。

C.2-（1，1-二甲乙基）-6-丙基苯酚的制备

在55克阮内镍存在下，在室温使54.9克上述化合物在575ml甲苯中的溶液于60磅/英寸²压力下氢化3小时。过滤此反应混合物，蒸干后得到59.2克小标题的中间体。

D.3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基-5-丙基苯甲醛的制备

采用在实施例17A中所述的方法，将55.48克上述化合物转化成23.33克小标题的中间体。

E.5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基-5-丙苯基]亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮的制备

采用实施例17B所述的方法，将5.51克上述化合物转化成6.26克小标题的中间体，熔点190.5-192℃。

F.5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基-5-丙苯基]甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮的制备

利用实施例4中所述的方法，将4.73克上述化合物转化成2.1克小标题的中间体。

C.5-[[3-（1，1-二甲乙基-4-羟基-5-丙苯基]甲基]-4-噻唑烷酮的制备

在8.4克5%钯-炭存在下，于100℃将2.1克上述化合物在185ml乙醇中的溶液在500磅/英寸²下氢化20小时。反应混合物过滤后蒸干，将形成的残渣溶解在25ml二氯甲烷中，然后倒入硅胶色谱柱中。用2000ml10-15%乙酸乙酯在己烷中的溶液进行梯度洗脱，然后用2000ml乙酸乙酯-己烷（1∶1）溶液洗脱，将得到的诸级份蒸干，得到0.75克标题产物，熔点50-55℃。

C₁₇H₂₅NO₂S的元素分析结果：

计算值：C66.41，H8.20，N4.56;

测得值：C66.61，H8.22，N4.55;

实施例23

5-[[3-乙氧基-4-羟基-5-（甲硫苯基）苯基]亚甲基]-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮

A.5-[[3-乙氧基-4-羟苯基]亚甲基]-3-二甲氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮的制备

按照实施例1所述的方法，使45.7克3-乙氧基-4-羟基苯甲醛、53.35克N-二甲氨基绕丹宁和92.4克熔融乙酸钠反应，得出52.92克小标题的中间体，熔点194-198℃。

B.5-[[3-乙氧基-4-羟苯基]亚甲基]-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮的制备

利用实施例6中所述的方法，将47.66克上面的化合物转变成14.02克小标题的中间体。

C.5-[[3-乙氧基-4-羟基-5-（甲硫苯基）苯基]亚甲基]-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮的制备

将0.95克氢氧化钠和17.3ml40Wt%甲醛溶液溶解在50ml2-乙氧基乙醇中。加入2.62克苯硫酚和7.0克上述化合物，将得到的溶液回流4小时后冷却。在此冷反应混合物中加入50ml乙酸乙酯和25ml水，用浓盐酸将所得两相溶液的pH降低到大约5。将有机相和水相分离，有机相用饱和食盐水洗涤，然后加到硅胶色谱柱中。依次用4升二氯甲烷和4升3%甲醇-97%二氯甲烷溶液洗脱后，得到一些含标题产物的级份;将其合并后再次倒入硅胶色谱柱中，依次用4升二氯甲烷和1升22.5%乙腈在二氯甲烷中溶液洗脱得到一些级份，蒸除溶剂后得到标题化合物。此产物经50ml己烷和30ml乙酸乙酯组成的热溶液研制后，得到6.20克5-[[3-甲硫苯基-4-羟基-5-乙氧苯基]亚甲基]-3-二甲氨基-4-噻唑烷酮，熔点118-120℃。

C₂₁H₂₄N₂O₃S₂的元素分析结果：

计算值：C60.55，H5.81，N6.73，S15.39;

测得值：C60.75，H5.76，N6.76，S15.58。

实施例24

（-）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮

在加有25ml二氯甲烷的50ml三口圆底烧瓶中，加入1.31克4

-分子筛、0.56ml（1.88mmol）异丙醇钛、0.79ml（3.75mmol）（+）酒石酸二异丙酯和34μl（1.88mmol）去离子水。将形成的溶液搅拌20分钟后，加入0.8克（2.5mmol）5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮的外消旋混合物。将形成的溶液冷却到-20℃，加入0.73ml（1.88mmol）浓度为2.57M的氢过氧化叔丁烷的异辛烷溶液，然后在-20℃下将此反应溶液搅拌6小时。

6小时后，将此反应溶液倒入用9.9克硫酸亚铁七水合物、3.3克-水合柠檬酸和水制成的50ml溶液中，淬灭该反应。得到的溶液搅拌30分钟后停止搅拌，使有机相和水相分层。倾泻出水层，用二氯甲烷洗涤。将此二氯甲烷洗涤与上有机层合并，形成的此溶液用饱和食盐溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠，蒸发残留的液体得到1.81克残渣。

将所说的残渣溶解在25ml二氯甲烷中，得到的溶液用硅胶柱色谱法分离，用6000ml10-15%的乙酸乙酯在己烷中的溶液作梯度洗脱，得到含上标题化合物的各级份，将其合并后蒸除液体，得到0.19克标题化合物。[α]²⁵＝-73.6°（C＝1.0，甲醇）。

C₁₈H₂₇NO₂S的元素分析结果：

计算值：C67.25，H8.47，N4.36;

测得值：C67.50，H8.53，N4.48。

实施例25、26和27

（+）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮、（-）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮-1-氧化物和（+）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮-1-氧化物

按照实施例24中所述的类似方式，使0.89ml（3.0mmol）异丙醇钛、1.27ml（6.0mmol）（-）-酒石酸二异丙酯、54μl（3.0mmol）去离子水、1.61克（5.0mmol）外消旋的5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮和2.4ml（6.5mmol）浓度为2.57M的氢过氧化叔丁烷和异辛烷溶液反应，得到一种残渣。将此残渣溶解在75ml二氯甲烷中，将形成的溶液于硅胶色谱柱上进行色谱分离。用6000ml10-50%的乙酸乙酯在己烷中的溶液进行梯度洗脱，得到含（+）-5-[[3，5-二-（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮的各级份，合并这些级份，蒸除液体得到0.43克产品化合物。进一步用4000ml50%的异丙醇在己烷中的溶液洗脱，得到各级份。将经检测含有（-）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮-1-氧化物的级份合并后蒸除液体，得到0.87克产物。将证明含（+）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮的级份合并后，蒸除液体，得到0.27克产物。

25、（+）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基]-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮

[α]²⁵＝+70.41°（C＝1.0，甲醇）

C₁₈H₂₇NO₂S的元素分析结果：

计算值：C67.25，H8.47，N4.36;

测得值：C66.95，H8.22，N4.26。

26、（-）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮-1-氧化物

熔点182-184℃

[α]²⁵＝-21.84°（C＝1.0，甲醇）

C₁₈H₂₇NO₃S的元素分析结果：

计算值：C64.06，H8.06，N4.15;

测得值：C63.84，H8.09，N4.12。

27、（+）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮-1-氧化物

熔点177-181℃

[α]²⁵＝+163.05°（C＝1.0，甲醇）

C₁₈H₂₇NO₃S的元素分析结果：

计算值：C64.06，H8.06，N4.15;

测得值：C63.88，H8.12，N4.29。

实施例28

（-）-5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮

按照实施例24中所述的相似方式，使0.45ml（1.5mmol）异丙醇钛、0.63ml（3.0mmol）（+）-酒石酸二异丙酯、27μl（1.5mmol）水、0.84克（2.5mmol）外消旋的5-[[3，5-二（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-3-甲基-4-噻唑烷酮和0.58ml（1.5mmol）氢过氧化叔丁烷在异辛烷中的2.75M溶液反应，得到一种残渣。将此残渣溶解在25ml二氯甲烷中，形成的溶液在硅胶柱色谱柱上进行色谱分离，用1000ml二氯甲烷洗脱后，先后用6000ml0-10%乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液和4000ml20-50%异丙醇在己烷中的溶液进行梯度洗脱，最后用2000ml异丙醇在己烷中的50%溶液洗脱，得到含上述标题化合物的诸级份，合并这些级份，蒸除液体，得到0.35克标题化合物。

C₁₉H₂₉NO₂S的元素分析结果：

计算值：C68.02，H8.71，N4.17;

测得值：C67.95，H8.55，N4.18。

NMR（300MHz，CDCl₃）δ＝1.4（S，18H，2.9（S，3H），3.0（dd，1H），3.3（dd，1H，3.8（dd，1H），4.0（d，1H），4.2（d，1H），5.1（S，1H），7.1（S，2H）。

实施例29

5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮

A.3-（1，1-二甲乙基）-4-羟基苯甲醛的制备

冷却下，于20分钟内向184.4ml（1.494mol）N-甲基甲酰苯胺中滴加130.9ml（1.404mol）磷酰氯，将此混合物温热至室温下搅拌1小时。然后在25分钟内向反应溶液中滴加邻叔丁基苯酚（138.2ml 0.9mol），滴加毕室温下将此反应混合物再搅拌30分钟，接着加热到大约60℃并于此温度下搅拌5小时。将反应混合物倒入许多碎冰中用氯仿萃取。分出水层再次用氯仿洗涤。合并氯仿层，用2000ml5%KOH溶液萃取。然后将氢氧化钾萃取水溶液加到1000ml氯仿中。用浓盐酸将形成的两相混合物的pH调节到2.0。分离此混合物的两层，水层再用氯仿萃取。合并两相混合物的有机层和氯仿萃取液，水洗后用硫酸钠干燥。减压除去此溶液的挥发成分后得到残渣。将残渣溶于100ml热甲苯中，形成的溶液用100ml己烷稀释。将此溶液缓缓冷却到室温，同时形成沉淀。过滤回收沉淀，己烷洗涤后真空干燥，产出20.0克所需的小标题中间体。

B.5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-3-氨基-2-硫代-4-噻唑烷酮的制备

将实施例29A的苯甲醛中间体（20.0克，112.2mmol）、N-氨基绕丹宁（18.29克，123.4mmol）和乙酸钠（36.8克，448.8mmol）悬浮在560ml乙酸中。将悬浮液加热至回流温度下搅拌7小时（在此温度下形成沉淀），然后在搅拌下冷却到室温。过滤回收沉淀后依次用乙酸乙酯-乙醚溶液（1∶1）和乙醚洗涤。60℃下真空干燥此回收的沉淀2小时，产出14.5克所需的小标题中间体，熔点大于225℃。

C.5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]亚甲基]-4-噻唑烷酮的制备

将实施例29B的中间体（14.3克，46.4mmol）悬浮在230ml热（60℃）甲苯中。在此悬浮液中加入三正丁基锡氢化物（62.4ml，232mmol）和AIBN（1.14克，6.96mmol）。将形成的悬浮液加热至回流温度下，此时悬浮的固体缓缓溶解。加热开始后，在第30和55分钟时再加入两次AIBN，每次1.14克。加热开始后第80分钟时，将热反应溶液转移到分液漏斗中，加入1N盐酸。用乙酸乙酯稀释形成的两相混合物，然后使两相分离。水层用乙酸乙酯洗涤，将乙酸乙酯洗液与两相混合物中的有机层合并。合并的有机液用饱和氯化钠溶液洗涤后，用硫酸钠干燥，减压除去此溶液的挥发成分后得到87.7克黄色固体。将此固体悬浮在1000ml己烷中，搅拌形成的悬浮液15分钟，然后过滤。将回收的固体溶解在500ml乙醚中。用硅胶柱色谱法提纯此醚溶液，用8000ml5-20%的异丙醇的己烷溶液进行梯度洗脱，然后依次用2000ml20-30%的和2000ml30-35%的异丙醇的己烷溶液进行梯度洗脱。蒸发经鉴定含有产品的那些级份，然后用二氯甲烷蒸发除水。将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，减压蒸干后用乙醇蒸发除水，产出4.31克所需的小标题中间体，熔点110℃（分解）。

C₁₄H₁₇NO₂S的元素分析结果：

计算值：C63.85，H6.51，N5.32;

测得值：C64.15，H6.73，N5.60。

D.5-[[3-（1，1-二甲乙基）-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮的制备

将实施例29C的部分中间体（395.1mg，1.5mmol）溶解在9ml甲醇中，然后向其中加入镁（72.9mg，3.0mmol），室温下搅拌形成的反应混合物3小时。3小时后，原先加入的绝大部分镁耗尽，因而再加入182.3mg（7.5mmol）镁。室温下不断搅拌此反应溶液过夜。第二天上午，形成黄色沉淀。将该甲醇反应溶液加到乙酸乙酯和1N盐酸的混合物中，使沉淀溶解。从形成的两相混合物，从中分离出有机相后，用硫酸钠干燥。除去此有机相的挥发性成分，用二氯甲烷蒸馏除水形成的残渣。然后将残渣溶解在25ml二氯甲烷中，在硅胶柱上色谱分离形成的溶液，用异丙醇在己烷中的5-20%溶液进行梯度洗脱。将经分析含基本上纯净产物的那些级份蒸发后产出0.29克标题化合物，熔点65-70℃。

C₁₄H₁₉NO₂S的元素分析结果：

计算值：C63.37，H7.22，N5.28;

测得值：C63.08，H7.30，N4.99。

本发明提出了治疗哺乳动物炎性肠疾病的方法。治疗效果由下列试验体系得到证明。

使密西西比州波台治查尔斯河实验室的一些Sprague-Dawley鼠（两种性别，重约250克）经口服给予试验化合物（10mg/kg）或载体（对照）三天，每天两次。在第三天，对试验鼠用2%乙酸经由插管作结肠内灌肠，插管头在痔环上方8cm处。此浓度的乙酸在结肠内造成严重的炎症反应，特征是直肠出血、腹泻、上皮糜烂和隐窝及腺细胞的破坏。24小时后，杀死试验和对照鼠，切下远端10cm结肠，沿纵向剖开。由三位独立的、未参与该试验的观察者评估切下和打开段结肠内组织损坏程度，评估标准分为4级（0-4），0级意味正常，4级意味着最严重的炎症。每个试验组用5-7只鼠，试验结果归纳于下表Ⅰ中。

表Ⅰ

抑制乙酸所引起结肠炎的情况

化合物的实施例号损伤级别

对照 3.4±0.3

1 2.2±0.5

2 1.1±0.5

3 0.4±0.1

4 1.5±0.3

6 2.4±0.5

7 2.1±0.1

9 2.2±0.5

10 1.2±0.3

11 2.4±0.7

12 2.0±0.6

16 1.2±0.5

18 2.8±0.5

21 1.5±0.5

22 0.8±0.2

23 2.7±0.6

24 1.0±0.2

25 2.5±0.7

26 2.4±0.6

27 2.2±0.5

29 2.2±0.5

使密西西比州波台治查尔斯河实验室的Sprague-Dawley鼠（雄性，重约300克）禁食24小时。24小时后，使试验鼠经口服（3ml/kg鼠重）载体（对照）或溶在载体中的试验化合物。30分钟后，对每只鼠服用100%乙醇溶液。服用乙醇后60分钟，杀死试验鼠，切下胃洗净。由三位独立的未参与该实验的评分员评估分切下打开的胃中的组织损伤程度（0-5级），0级为正常，而5级为严重损坏。每个试验组用6只鼠。比较服用溶在载体中试验化合物的那些试验鼠和只服用载体的对照鼠的试验结果，以便确定因试验化合物产生抑制损伤作用的百分数。这些试验结果归纳于表Ⅱ中。

表Ⅱ

抑制乙醇造成伤害的效果

化合物的剂量抑制作用

实施例号（mg/kg鼠重） %

3 0.7 24

3 1.00 35

3 3.00 47

3 7.00 61

9 0.7 9

9 1.00 13

9 3.00 34

9 7.00 40

9 10.00 24

10 0.07 34

10 0.3 57

10 0.7 55

10 1.00 32

10 3.00 11

表Ⅰ和表Ⅱ的数据证明，在本发明方法中使用的化合物能够治疗炎性肠疾病。术语“炎性肠疾病”在本发明中使用时是指以炎症为特点的消化系统中的任何疾病。这种疾病的实例包括：节段性回肠炎、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、假脱性小肠结肠炎、非特异性结肠溃疡、胶原性结肠炎、导泻性结肠炎、溃疡性直肠炎、辐射性肠炎和结肠炎、自发弥散性和溃疡性非粒状小肠炎、非甾类抗类药造成的炎症和腹腔口炎性腹泻等等。

本发明方法包括给患炎性肠疾病的哺乳动物服用有效量的一种或多种式Ⅰ化合物。服用目的既可以是治疗，也可以是预防，而且以药学中公知的方法制成的药物组合物的方式给药。

式Ⅰ化合物用于治疗炎性肠疾病的有效剂量范围很宽。因此，本文中使用的术语“有效量”是指每天每公斤体重大约0.001～200mg这样的剂量范围。治疗成年患者时，优选范围在单剂或分剂中为0.1～50mg/kg（体重）左右。但是，应当知道实际服用的化合物量，要由医生依据有关情况确定，其中包括要治疗的疾病、选择的给药化合物、选择的给药途径、年龄、体重和具体病人的反应以及病人症状的严重程度。因此，上面所说的剂量范围并不是要以任何方式限制本发明范围。

虽然优选经口或肠内服用式Ⅰ化合物，但是也可以按各种其它方式给药，例如皮肤下、皮下、鼻内、肌内和静脉内给药等。

本发明提出了也可以用于治疗炎性肠疾病的式Ⅱ新化合物。因此，本发明还涉及这样一些药物组合物，其中包括至少一种式Ⅱ化合物，而且还包括一种或多种药学上适用的稀释剂、赋形剂或载体。

制造本发明的药物组合物时，通常将一种或多种式Ⅱ化合物，与载体混合、用载体稀释或者将其包封在能形成胶囊、香囊、纸或其它容器的载体之中，载体作为稀释剂使用时，它可以是固体、半固体或起活性成分的载体、赋形剂或介质作用的液体物质。因此，所说的组合物可以制成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁形胶囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂（例如固体或在液体介质中的）、含不大于10Wt%活性成分的软膏、软质和硬质明胶胶囊、栓剂、天菌注射液和天菌包装粉。

适于作载体、赋形剂和稀释剂使用的一些实物包括：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻朊酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基-和丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。所说的组合物中还可以包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂、或加香剂。还可以采用本领域中公知的方法将本发明组合物制成给病人投药后能快速、持续或延迟释放出活性成分的类型。

优选将所说的组合物制成单元剂型，使每单元剂量为大约5～500mg，更经常的是25～300mg左右活性成分。术语“单元剂型”是指适于被治疗病人和其它哺乳动物作为单元剂使用的外形互相离散的药位单位，每个单位包含经计算能产生所需治疗作用的预定量活性物质以及一种或多种适用的药物稀释剂、赋形剂或载体。

下列的制剂实例，作为活性成分可以使用式Ⅱ的任何化合物。这些实例仅仅是说明性的，而并不会以任何方式限制本发明范围。

实施例30

硬质明胶胶囊剂用下列成份制备：

量（mg/胶囊）

实施例11的化合物 250

干燥的淀粉 200

硬脂酸镁 10

混合上列成分，将其填入硬质明胶胶囊中，每粒装入460mg。

实施例31

用下列成分制备片剂：

量（mg/片）

实施例11的化合物 250

微晶纤维素 400

烘制二氧化硅 10

硬脂酸 5

上列各成分经混合后压成片，每片重665mg。

实施例32

制备了含下列成分的气雾剂溶液：

重量%

实施例12的化合物 0.25

乙醇 29.75

气雾剂基质22（一氯二氟甲烷） 70.00

混合活性化合物和乙醇，将此混合物加入部分气雾剂基质22中，冷却到-30℃，转入填充装置内;然后在不锈钢容器内装入所需量上混合物，用其余的气雾剂基质22稀释。然后将阀件装在所说容器上。

实施例33

每片含60mg活性成分的片剂制备如下：

实施例12的化合物 60mg

淀粉 45mg

微晶纤维素 35mg

聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液） 4mg

羧甲基淀粉钠 4.5mg

硬脂酸镁 0.5mg

滑石 1mg

总计150mg

使活性成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛后充分混合。得到的粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合后使之通过No 14目美国筛。50-60℃下干燥如此制成的药粒，然后使之通过No 18目美国筛。事先使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石通过No 60目美国筛，然后将其加入到所得到的药粒中，混合后用压片机压成每片重150mg的片剂。

实施例34

每粒含80mg药物的胶囊剂制备如下：

实施例12的化合物 80mg

淀粉 59mg

微晶纤维素 59mg

硬脂酸镁 2mg

总计200mg

将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合后，使之通过No45目美国筛，装入硬明胶胶囊中，每粒装药200mg

实施例35

每粒含225mg活性成分的栓剂制备如下：

实施例13的化合物 225mg

加饱和脂肪酸甘油酯至 2000mg

使活性成分过No 60目美国筛后，将其悬浮在事先用所需的最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中，然后将混合物倒入标称容积为2克的栓剂模中冷却。

实施例36

每5ml含50mg药物的悬浮剂制备如下：

实施例11的化合物 50mg

羧甲基纤维素钠 50mg

糖浆 1.25mg

苯甲酸溶液 0.1ml

香料适量

着色剂适量

纯水至 5ml

药物通过No 45目美国筛后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，制成光滑的糊状物。苯甲酸溶液、香料和着色剂用一些水稀释后，在搅拌下加到糊状物中。然后加入足量水制成所需的体积。

实施例37

每粒含150mg药物的胶囊剂制备如下：

实施例13的化合物 150mg

淀粉 164mg

微晶纤维素 164mg

硬脂酸镁 22mg

总计500mg

活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合后过No 45目美国筛，然后装入硬质明胶胶囊中，每粒装500mg。

实施例38

用下列成分制备了硬明胶胶囊剂：

量（mg/胶囊）

实施例3的化合物 250

干燥的淀粉 200

硬脂酸镁 10

混合上述诸成分，将其装入硬明胶胶囊中，每粒装460mg。

实施例39

每片含60mg活性成分的片剂制备如下：

实施例3的化合物 60mg

淀粉 45mg

微晶纤维素 35mg

聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液） 4mg

羧甲基淀粉钠 4.5mg

硬脂酸镁 0.5mg

滑石 1mg

总计150mg

活性成分、淀粉和纤维素过No 45目美国筛后充分混合。使得到的粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合后，过No 14目美国筛。50-60℃下干燥制粒后，过No 18目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石事先过No 60目美国筛后，加入到形成的丸粒中，混合后用压片机压成每片重150mg的片剂。

实施例40

每粒含225mg活性成分的栓剂制备如下：

实施例3的化合物 225mg

饱和脂肪酸甘油酯至 2000mg

活性成分过No 60目美国筛后悬浮在事先用所需最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中，然后倒入标称容积2克的栓剂模中冷却。

Claims

1、一种制备式(Ⅱ)化合物或其药物适用盐的方法，

其中R¹是C₂-C₆链烯基或

其中n为0、1、2或3；

R²是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基、C₁-C₄烷基

，其中n为0、1、2或3；

R³是氢或C₁-C₆烷基；

R⁴和R⁵均为氢或共同形成键；

R⁶和R⁷均为氢或共同是=S，或R⁶和R⁷中一个是氢，另一个是-OH；

X是

，而m是0、1或2；

Q是-O-或-NR⁸，其中R⁸是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₈环烷基或-(CH₂)_n-Y，其中n为0、1、2或3，Y是氰基、OR⁹、

、四唑基、-NR¹¹R¹²、-S(C₁-C₄烷基)或

烷基

其中R⁹是氢、C₁-C₄烷基或 (C₁-C₄烷基)；

R¹⁰是C₁-C₄烷氧基或-NH₂；

R¹¹和R¹²各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆炔基、-(CH₂)_qOH或-(CH₂)_n-

，其中n定义如上，q是1～6(包括1和6)之间的整数；或者R¹¹和R¹²共同形成一个吗啉环、哌啶环、哌嗪环或N-甲基哌嗪环；

该方法包括：

(A)使下式化合物

与下式化合物反应

其中R¹、R²、R³和X定义如上，Q是NR⁸，而R⁸定义如上，R⁶和R⁷共同是=S，生成下式化合物

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、X和Q定义如上；

(B)还原R⁶和R⁷共同是=S的式Ⅱ化合物，制备R⁶和R⁷均为氢的式Ⅱ化合物；

(C)还原R⁴和R⁵共同形成键的式Ⅱ化合物，制备R⁴和R⁵均为氢的式Ⅱ化合物；

(D)还原其中R⁴和R⁵共同形成键而且R⁶和R⁷共同是=S的式Ⅱ化合物，制备R⁴、R⁵、R⁶和R⁷均是氢的式Ⅱ化合物；

(E)使R⁸是氢的式Ⅱ化合物烷基化，制备这样一种式Ⅱ化合物，其中R⁸是C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₈环烷基或-(CH₂)_n-Y，其中n为0、1、2、或3，Y是氰基、OR⁹、-SH、-S(C₁-C₄烷基)、-NR¹¹R¹²或

，而R⁹、R¹¹和R¹²定义如上；

(F)使R⁸是氢的式Ⅱ化合物烷基化，制备R⁸是-(CH₂)_n-Y，n为0、1、2或3，Y是-CR¹⁰，而R¹⁰定义如上的式Ⅱ化合物；

(C)氧化X是

，而m为o的式Ⅱ化合物，制备X是

，而m为1的式Ⅱ化合物；

(H)氧化X是

，而m为0的式Ⅱ化合物，制备X是

，而m为2的式Ⅱ化合物；

(Ⅰ)使下式化合物

与甲酸反应，制备Q为O，R⁴和R⁵共同形成键而且R⁶和R⁷都是氢的式Ⅱ化合物；

(J)使下式化合物

与下式化合物反应，

其中R¹、R²、R³和X定义如上，R⁶和R⁷共同是=S，R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n为0、1、2或3，Y是OR⁹，R⁹是氢，生成下式化合物

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和X定义如上，R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n为0、1、2或3，Y是OR⁹，R⁹是

；

(K)还原R⁸是-(CH₂)_n-Y，n是0、1、2或3，Y是OR⁹，R⁹是

(C₁-C₄烷基)的式Ⅱ化合物，制备R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是OR⁹，R⁹是氢的式Ⅱ化合物；

(L)使R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是-OR⁹，R⁹是氢的式Ⅱ化合物与甲苯磺酰卤反应，制备R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是OR⁹，R⁹是甲苯磺酰基的式Ⅱ化合物；

(M)使R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是-OR⁹，R⁹是甲苯磺酰基的式Ⅱ化合物与式HNR¹¹R¹²(其中R¹¹和R¹²定义如上)的胺反应，制备R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是-NR¹¹R¹²的式Ⅱ化合物；

(N)用三正丁基锡叠氮化物处理R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是氰基的式Ⅱ化合物，制备R⁸是-(CH₂)_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是四唑基的式Ⅱ化合物；

(O)使下式化合物

与下式化合物反应，

其中R¹、R²、R³、R¹¹和R¹²定义如上，制备下式化合物，

其中R⁶和R⁷共同是=S，R¹、R²、R³、R¹¹和R¹²定义如上；

(P)在催化剂存在下，于乙醇一水混合物中加热R⁸是-(CH₂)_n-Y，而Y是-NR¹¹R¹²，R¹¹和R¹²都不是氢的式Ⅱ化合物，制备R⁸是-(CH₂)_n-Y，而Y是-NR¹¹R¹²，R¹¹和R¹²中一个是氢，另一个不是氢的式Ⅱ化合物；

(Q)使R⁶和R⁷都是氢的式Ⅱ化合物，与三氟乙酐反应，制备R⁶和R⁷中一个是氢，另一个是-OH的式Ⅱ化合物；

(R)通过非盐形的式Ⅱ化合物与强酸或强碱反应，使式Ⅱ化合物成盐。

2、按照权利要求1所述制备式Ⅱ化合物或其药物适用盐的方法，其中：

R¹是C₂-C₆链烯基或-（CH₂）_n-S-

其中n为0、1、2或3;

R²是氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯基或-（CH₂）_n-S- ，其中n是0、1、2或3;

R³是氢或C₁-C₆烷基;

R⁴和R⁵均是氢或共同形成键;

R⁶和R⁷均是氢或共同是＝S，或R⁶和R⁷中一个是氢，另一个是-OH;

X是

，而m是0、1或2;

Q是-O-或NR⁸，其中R⁸是氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或-（CH₂）_n-Y，而n是0、1、2或3，Y是氰基、OR⁹、

R¹⁰、四唑基、-NR¹¹R¹²或-

-（C₁-C₄烷基），其中R⁹是氢、C₁-C₄烷基或-C-（C₁-C₄烷基），R¹⁰是C₁-C₄烷氧基或-NH₂，R¹¹和R¹²各自独立地是氢、C₁-C₆烷基、-（CH₂）_qOH、或者-（CH₂）_n-

其中n定义如上，q是1～6（包括1和6）之间的整数;或者R¹¹和R¹²共同形成一个吗啉环、哌啶环、哌嗪环或N-甲基哌嗪环。

3、按照权利要求2所述的制备式Ⅱ化合物及其药物适用盐的方法，其中R¹是C₂-C₆链烯基;R²是C₂-C₆链烯基或C₁-C₆烷基;R³是氢;R⁴和R⁵都是氢或共同形成键;R⁶和R⁷都是氢或共同是＝S，X是

，而m是0，Q是-O-或NR⁸，其中R⁸与权利要求2中定义相同。

4、按照权利要求3所述的方法，其中制备的是5-[（3，5-二-2-丙烯基-4-羟苯基]甲基]-4-噻唑烷酮及其药物适用盐。