NO300458B1

NO300458B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzylsubstituerte rhodaninderivater

Info

Publication number: NO300458B1
Application number: NO905478A
Authority: NO
Inventors: Jaswant Singh Gidda; Jill Ann Panetta; Michael Leroy Phillips
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1989-12-21
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1997-06-02
Also published as: FI104251B; JP3036853B2; AU639734B2; DK0434394T3; ES2121748T3; NZ236472A; JPH04279573A; IL108962A0; RU2050355C1; CA2032330C; CN1029846C; PT96198B; ATE169294T1; PT96198A; EP0434394B1; IL96654A; YU240690A; FI906273A0; CA2032330A1; DE69032537D1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av benzylsubstituerte rhodaninderivater som har anvendelse for behandling av inflammatoriske mage/tarm-sykdommer.

Det er kjent at pattedyr, både mennesker og dyr, lider av forskjellige tilstander som innebærer inflammasjon i tarmene. Slike tilstander er typisk kjennetegnet ved ubehagelige symptomer slik som diaré, krampe og tap av apetitt. Enkelte av tilstandene, spesielt ulcerativ kolitt, er også kjennetegnet ved flekkvis eller stedvis ulcerasjon. Det er følgelig et behov for et sikkert legemiddel som vil nedsette alvorligheten med hensyn til tarminflammasjon og lindre symptomene som er forbundet dermed.

Teuber et al., Liebigs Ann. Chem., 757 (1978) beskriver 5-([3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metylen-2-tiokso-4-tiazolidinon som et mellomprodukt i fremstillingen av visse forbindelser som igjen anvendes for spinn-merking av peptider. Ingen biologisk aktivitet er beskrevet for dette mellomproduktet.

EP-patentsøknad 211 670 beskriver visse di-t-butylfenol-substituerte rhodaninderivater som er nyttige ved behandling av inflammasjon, slag og artritt hos pattedyr. De inflammatoriske tilstandene som kan behandles ved bruk av referanse-forbindelsene innebærer inflammasjon i hudvev og ledd-hevelser. Slike tilstander er vanligvis forbundet med sykdommer slik som reumatoid artritt, reumatoid spondylitt, osteoartritt, degenerative leddsykdommer og lignende. Metoder for behandling av inflammatoriske tilstander som innebærer inflammasjon i tarmene er ikke beskrevet.

De nye terapeutisk aktive benzylsubstituerte rhodaninderiva-tene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:

hvor:

R<*> er C2-C(,-alkenyl eller hvor n er et helt tall fra 0 til 3; R 2 er Ci-Cfc-alkoks<y,> C2-Cfc-alkenyl eller

hvor n er et helt tall fra 0 til 3;

R<3> er hydrogen.

R^ og k<5> er hver hydrogen eller danner sammen en binding;

R<6> og R<7> er hver hydrogen eller er sammen =S; og

0 er NR<8>, hvor R<8> er hydrogen, <C>1-C6-alkyl eller -NR<1:L>R<12 >hvor R<11> og R<12> hver uavhengig er hydrogen eller C^-C^,-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabel salt derav.

Farmasøytiske preparater innbefatter som aktiv bestanddel en forbindelse av formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i forbindelse med ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, bærere eller eksipienser for preparatene.

For selektiv isolering, i vesentlig ren enantiomer form, av en av enantiomerene i en racemisk blanding av en forbindelse av formel II hvor R<4> og R<5> er hydrogen, og R<1>, R<2>, R<3>, R6, R7 og Q er som definert for formel II, kan følgende prosedyre utføres:

a) omsetning av den racemiske sulfidforbindelsen med en reagens fremstilt fra kombinasjonen av en tartratligand, et titanalkoksyd, et hydroperoksyd og eventuelt vann inntil vesentlig alt av den uønskede enantiomeren i sulfidsubstratet har blitt omdannet til dens sulfoksydanalog; og b) separering av den ureagerte delen av sulfidutgangsmaterialet, bestående vesentlig av vesentlig ren ønsket

enantiomer, fra reaksjonsblandingen.

Den heri benyttede betegnelsen "Cj-C^-alkyl" refererer til rette og forgrenede alifatiske radikaler med 1-6 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentan, isopentan, n-heksan, isoheksan og lignende.

Betegnelsen "C-j-C^-alkoksy" refererer til alkylradikalene med 1-6 karbonatomer, som er festet til resten av molekylet ved oksygen og innbefatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentoksy, heksoksy og lignende.

Betegnelsen '^-C^-alkenyl" refererer til rette og forgrenede radikaler med 2-6 karbonatomer, som har en dobbeltbinding. Som sådan innbefatter betegnelsen etylen, propylen, isopro-pylen, 1-buten, 2-buten, 2-metyl-l-propen, 1-penten, 2-penten, 2-metyl-2-buten og lignende.

Spesielt foretrukne forbindelser av formel II er de hvor R<1 >og R<2> hver uavhengig er C2-C6-<a>lkenyl; R<3>, R4, R5, R6 og R<7 >er hydrogen; og 0 er NR<8> hvor R<8> er hydrogen. Den mest foretrukne forbindelsen av formel II er 5-[[3,5-di-2-propenyl-4-hydroksyfenyl]metyl]-4-tiazolidinon. Forbindelsene av formel II samt de forbindelser som benyttes i foreliggende fremgangsmåte, hvor R<4> og R<5> er hydrogen, har et asymmetrisk senter ved karbonatomet ved 5-stillingen i rhodaninringen eller rhodaninderivatringen. Som sådanne kan forbindelsene eksistere enten som en racemisk blanding, eller som individuelle stereoisomerer. De fremstilte forbindelsene omfatter både racematet og dets individuelle stereoisomerer.

Farmasøytisk akseptable salter som omfattes av forbindelsene av formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel II med en sterk base, slik som natriumhydroksyd, eller en sterk syre slik som saltsyre.

De ovenfor definerte forbindelsene av formel II fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved

(A) omsetning av en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen: hvor R<1>, R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, 0 er NR<8> (hvor R<8> har den ovenfor angitte betydning) og r<6> og R<7> tatt sammen er =S, for oppnåelse av en forbindelse av formelen:

hvor R<1>, R<2>, R<3>, R*> f R<7> og 0 har de ovenfor angitte betydninger;

(B) redusering av en forbindelse av formel (II) hvor R*5 og R<7> tatt sammen er =S for derved å fremstille en

forbindelse med formel (II) hvor R<*>> og R<7> er hydrogen;

(C) redusering av en forbindelse av formel (II) hvor R<4 >og R<5> tatt sammen danner en binding for derved å

fremstille en forbindelse med formel (II) hvor R<4> og R<5> er hydrogen;

(D) redusering av en forbindelse av formel (II) hvor R<4 >og r<5> tatt sammen danner en binding og R^ og R<7> tatt

sammen er =S for derved å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor R<4>, R5, R6 og R<7> alle er hydrogen;

(E) alkylering av en forbindelse av formel (II) hvor R<8 >er hydrogen for derved å fremstille en forbindelse

med formel (II) hvor R<8> er C-j-Cfc-alkyl,

hvoretter, om ønsket, en forbindelse av formel (II) omdannes til et salt ved omsetning av ikke-saltformen av forbindelsen med enten en sterk syre eller en sterk base.

Noen av forbindelsene som benyttes i foreliggende fremgangsmåte er kjente, se f.eks. EP-patentsøknad 211 670 og Teuber et al., Leiblgs Ann. Chem. , 757 (1978). Generelt kan disse forbindelsene syntetiseres som følger: Teuber et al. beskriver 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl )-4-hydroksyfenyl]metylen]-2-tiokso-4-tiazolidinon (referert til i det nedenstående som forbindelse A). Forbindelsen fremstilles ved omsetning av 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenz-aldehyd med rhodanin ved tilbakeløpstemperatur i iseddik ved bruk av smeltet natriumacetat som katalysator. 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metylen]-4-tiazolidinon (forbindelse B), 5-[[3,5-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]metyl]-4-tiazolidinon (forbindelse C) og 5-[[3,5-bis(l,1-dimetyletyl )- 4-hydroksyfenyl]mety1]-2-tiokso-4-tiazolidinon (forbindelse D), kan fremstilles fra forbindelse

A.

For eksempel, når forbindelse A utsettes for katalytisk hydrogenering, så oppnås både forbindelse B og C. De relative mengder som oppnås avhenger av temperatur, trykk og hydro-generingsvarighet, benyttet oppløsningsmiddel og den spesielle katalysatoren. Når f.eks. forbindelse A behandles med 5% palladium-på-karbon i etanol ved 100°C i ca. 18 timer, er de relative forhold for forbindelse B:C ca. 60:40. Disse omdannelsene kan alternativt oppnås ved oppvarming av forbindelse A i en blanding av saltsyre og en alkohol, slik som etanol, i nærvær av sink. Reduksjon av tionforbindelsen uten å påvirke den benzyliske dobbeltbindingen kan oppnås ved oppvarming av tionforbindelsen med et reduksjonsmiddel slik som tri-n-butyltinnhydrid i et ikke-reaktivt oppløsnings-middel slik som toluen, og fortrinnsvis i nærvær av en fri-radikal-initiator slik som azobisisobutyronitril. For at en slik reduksjon skal virke må imidlertid et N-substituert rhodaninsubstrat (dvs. Q kan ikke være -NE) benyttes.

Omdannelsen av forbindelse A til D kan oppnås ved hjelp av en rekke forskjellige fremgangsmåter som er kjent innen teknikken.

En foretrukket fremgangsmåte er den som angis av Nakamura et al., Tetrahedron Letters, 25, 3983 (1984). I denne reaksjonen blir forbindelse A behandlet med en dihydropyridinforbindelse slik som dietyl-2,6-dimetyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikar-boksylat i nærvær av silisiumdioksydgel. Reaksjonen utføres best i nærvær av et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som benzen eller toluen, fortrinnsvis under en inert atmosfære. Reaksjonen kan oppnås ved temperaturer fra 25 °C opp til blandingens tilbakeløpstemperatur. Ved den foretrukne temperaturen på ca. 80"C er reaksjonen vesentlig fullstendig etter 12-18 timer.

Andre tiazolidinoner kan, avhengig av verdiene valgt for de forskjellige substituentene, fremstilles på analog måte. F.eks. kan forbindelser med formel II fremstilles ved fremgangsmåten til Teuber et al., som beskrevet ovenfor, ved anvendelse av den passende N-substituerte rhodaninforbin-delsen og R<1>, R<2->substituert-4-hydroksybenzaldehyd. Rhodanin kan alternativt benyttes for kondensasjonen med aldehydet for dannelse av de forbindelser hvor 0 er NR<8> og R<8> er hydrogen, fulgt av alkylering med det passende R<8->holdige halogenid, slik som et jodid eller bromid, for tilveiebringelse av de tilsvarende N-substituerte derivatene, dvs. de forbindelser av formel II hvor R<8> er C-j-C6-alkyl og -NR1:LR12, hvor R11 og R<12> er som definert ovenfor. Alkyleringen oppnås vanligvis i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran (THF) eller dimetylformamid (DMF) i nærvær av en sterk base slik som natriumhydrid.

Forbindelsene med formler I og II hvor Q er NR<8> og R<8> er NRUr<12>, hvor R11 og R1<2> er som definert for formel II, kan fremstilles ifølge følgende reaksjonssekvens:

Det R1;1--substituerte hydrazin behandles med benzaldehyd i et alkoholisk (fortrinnsvis metanol) oppløsningsmiddel for oppnåelse av mellomprodukt IX, som i sin tur omsettes med det passende R<l2->halogenid i nærvær av trietylamin og acetonitril for å gi mellomprodukt XI. XI behandles deretter med hydrazin for oppnåelse av R11, R12-hydrazin, XII. XII kan alternativt fremstilles ved reduksjon av et nitroso-R1:1-R12-amin ved bruk av sinkstøv og eddiksyre eller aluminium og en sterk base. Selve nitroso-R1:1-R12-aminet fremstilles fra et R<11>, R<12->amin som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 77.. 790 (1955 ) ved behandling med natriumnitritt i EC1. XII behandles deretter med karbondisulfid, kloreddiksyre og trietylamin for oppnåelse av mellomprodukt XIII. Kondensasjon av XIII med det passende R<*>, R<2->substituert-4-hydroksy-benzaldehyd (dvs. ArCHO) gir XIV. Som beskrevet tidligere kan tionforbindelsen reduseres ved behandling med et reduksjonsmiddel slik tri-n-butyltinnhydrid i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel slik som toluen, fortrinnsvis i nærvær av en fri-radikal-initiator slik som azobisisobutyronitril. Fremstilling av de forbindelser hvor en av R<11> eller R<*2> er hydrogen kan bevirkes før eller etter reduksjon av tionforbindelsen, etter ønske, ved oppvarming av den disubstituerte forbindelsen i en blanding av etanol/vann i nærvær av en katalysator slik som en rhodiumkatalysator.

Forbindelser med formel II hvor R<3> er C^-C^-alkyl fremstilles ved konvensjonell Friedel-Crafts-alkylering av den passende R<1>, R<2->substituerte fenol, fulgt av kondensasjon med rhodanin, eller det ønskede N-substituerte rhodanin, som beskrevet heri, eller anvendes som beskrevet i andre reaksjonsskjemaer angitt i det nedenstående.

Det vil lett forstås av fagfolk at aryldelen i forbindelser av formel II enten er kommersielt tilgjengelige eller lett kan fremstilles ved kjente teknikker fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer. F.eks. kan p-hydroksybenz-aldehyd alkyleres under Friedel-Crafts-betingelser til oppnåelse av et alkylbenzaldehyd som igjen selv kan alkyleres. Likeledes er rhodanin- eller det N-substituerte rhodanin-utgangsmaterialet enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved velkjent metodikk fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer.

Som omtalt i det ovenstående, kan det ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte for bestemte betydninger av de aktuelle substituentene oppnås racemat og dets individuelle stereoisomerer. Generelt kan stereoisomerene oppnås ifølge metoder som er velkjent innen teknikken. For forbindelser av formel II hvor R<4> og R<5> er hydrogen, og R<1>, R<2>, R3, R6, R<7> og Q er som definert for denne formelen, kan imidlertid de individuelle stereoisomerene isoleres i vesentlig ren isomer form. Den racemiske sulfidforbindelsen av formel II kan omsettes med en reagens fremstilt ved kombinasjon av en tartrat-ligand, et titanalkoksyd, et hydroperoksyd og eventuelt vann. Egnede titanalkoksyder innbefatter titanalkoksyder med formelen Ti (Cj— C^alkoksy )4. Et særlig foretrukket titanalkoksyd er et hvor C^-C4~alkoksygruppen er isopropoksy. Likeledes innbefatter egnede tartrat-ligander for bruk i foreliggende fremgangsmåte di-(Cj-C4-alkyl )tartra-tene, idet dietyltartrat eller diisopropyltartrat er særlig foretrukket. Sluttelige innbefatter egnede hydroperoksyder som kan benyttes kumenhydroperoksyd, t-butylhydroperoksyd og lignende. Et særlig foretrukket hydroperoksyd er t-butylhydroperoksyd .

Reaksjonen utføres ved blanding av de ovenfor angitte reagenser i et inert oppløsningsmiddel. Egnede inerte oppløsningsmidler innbefatter aromatiske oppløsningsmidler slik som toluen og lignende; halogenerte alkaner slik som metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform og lignende; etere slik som tetrahydrofuran, dietyleter og lignende; og ketoner slik som aceton og lignende. Et særlig foretrukket inert oppløsningsmiddel er metylenklorid. Generelt bør mengden av benyttet oppløsningsmiddel være tilstrekkelig til å sikre at alle forbindelser forblir i oppløsning under reaksjonen. For store mengder av oppløsningsmiddel bør imidlertid unngås fordi unødvendig produkttap kan forekomme ved produkt-isolering.

Mengden av titanalkoksyd som benyttes i nevnte reaksjon er ikke kritisk. Titanalkoksydet kan anvendes i mengder på fra 0,4 til 2,0 ekvivalenter i forhold til det racemiske sulfidutgangsmaterialet. Av grunner som er forklart mer fullstendig i det nedenstående, blir titanalkoksydet fortrinnsvis benyttet i mengder som er tilstrekkelig til å gi et titanalkoksyd/sul f idsubstrat-forhold på 0,5/1,0 til 0,75/1,0. Dersom titanalkoksydet benyttes i mindre enn ekvimolare mengder i forhold til sulfidutgangsmaterialet, så kan 3Å- eller 4Å-molekylarsikter tilsettes, om ønsket, for å unngå muligheten for vanndeaktivering av titankomplekset.

Mengden av tartratligand, hydroperoksyd og vann som benyttes er basert på den benyttede mengde av titanalkoksyd, og er heller ikke kritisk. Generelt anvendes tartratliganden i mengder som er tilstrekkelig til å gi et tartrat-ligand/titanalkoksyd-forhold fra 1/1 til 5/1, idet et foretrukket forhold er ca. 2/1. Likeledes kan hydroperoksydet anvendes i fra. ekvimolare. mengder- -i- forhold til titanalkoksydet til ca. 2 ekvivalenter i forhold til den samme forbindelsen. Mengden av vann som benyttes kan variere fra vannfrie reaksjonsbetingelser (dvs. ingen ekvivalenter vann) til så mye som ca. 5 ekvivalenter vann i forhold til mengden av tilstedeværende titanalkoksyd. Når vannfrie reaksjonsbetingelser anvendes, bør tartratliganden anvendes i en mengde som er tilstrekkelig til å gi et tartratligand/titanalkoksyd-forhold tilsvarende den høyere enden av tartrat-1igand/titanalkoksyd-forholdet som angitt ovenfor.

Stereokjemien til tartratliganden bestemmer hvilken stereo-isomer som vil bli oppnådd fra det racemiske sulfidsubstratet. Dersom f.eks. (+)-diisopropyltartrat benyttes i foreliggende reaksjon, så vil (-)-enantiomeren av sulfidutgangsmaterialet bli isolert i vesentlig ren isomer form. Tilsvarende, dersom (- )-dietyltartratet benyttes, så vil vesentlig ren (+)-enantiomer av sulfidsubstratet oppnås. Følgelig må tartratliganden velges slik at dens stereokjemi er motsatt den til den ønskede isomere form.

Det racemiske sulfidsubstratet som oppnås omsettes med reagensen fremstilt fra titanalkoksydet, tartratliganden, hydroperoksydet og eventuelt vann inntil vesentlig alt av den uønskede enantiomeren av sulfidutgangsmaterialet har blitt omdannet til dens sulfoksydanalog. Omdannelse av sulfoksydet foregår lett ved temperaturer i området fra -50 til 50° C, idet en foretrukket temperatur er ca. — 20° C. Når først vesentlig alt av den uønskede enantiomeren har blitt omdannet til dens sulfidanalog, så avsluttes reaksjonen ved bråkjøling av reaksjonsblandingen ifølge teknikker som er velkjent på området.

For å sikre at vesentlig alt av den uønskede enantiomeren er omdannet til sulfoksydet, mens omdannelse av den ønskede enantiomeren minimaliseres, bør bare fra 50 til 70% av det racemiske sulfidsubstratet få reagere med reagensen inneholdende titanalkoksyd. Begrensning av reaksjon til mellom 50 og 70% kan oppnås på i det minste to måter. For det første kan hydroperoksydet benyttes i mengder som gir et hydroperoksyd/sulfidsubstrat-forhold fra 0,5/1,0 til 0,75/1,0. Alternativt kan hydroperoksydet benyttes i mengder på over 0,75 ekvivalenter i forhold til sulfidsubstratet forutsatt at utviklingen av reaksjonen overvåkes ved standard analytiske teknikker slik som tynnsjiktkromatografi (TLC) eller høyydelsesvaeskekromatograf i (EPLC). Når disse teknikkene først indikerer at mellom 50 og 70% av sulfidutgangsmaterialet har blitt omdannet, så blir reaksjonsblandingen bråkjølt for å hindre ytterligere omdannelse.

Når reaksjonsblandingen først har blitt bråkjølt, så kan den ureagerte delen av sulfidsubstratet utvinnes fra den bråkjølte reaksjonsblandingen ved anvendelse av teknikker som er velkjent på området. Denne ureagerte delen vil bestå av den ønskede enantiomeren i vesentlig ren enantiomer form.

Følgende eksempler vil ytterligere illustrere fremstillingen av forbindelsene av formel II samt forbindelser som benyttes i foreliggende fremgangsmåte. Eksemplene illustrerer også fremgangsmåten for selektiv enantiomerisolering.

Eksempler 1 og 2

5 - f ( 3 . 5- di- 2- propenyl- 4- hydroksyfenyl ) metylen1 - 4- tiazolidinon og 5 - f ( 3. 5- di- 2- propenvl- 4- hydroksyfenyl ) metyll - 4- tiazolidinon

A. Fremstilling av 3. 5- di-( 2- propenyl )- 4- hydroksybenzaldehvd.

Under en nitrogenatmosfære og ved anvendelse av en mekanisk omrøringsanordning ble 250 g parahydroksybenz-aldehyd, 247,6 g allylbromid, 311,7 g kaliumbikarbonat og 650 ml aceton oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i ca. 18 timer. Blandingen fikk avkjøles, hvoretter ca. 1 liter vann ble tilsatt fulgt av ekstraksjon med to 800 ml porsjoner dietyleter. Etterfølgende destillasjon av den organiske fasen ga ca. 299 g 4-(2-propenyl)oksybenzaldehyd som deretter ble oppvarmet med ca. 300 ml dietylanilin i 5,5 timer ved 195-205°C. Blandingen ble avkjølt og 750 ml etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble vasket med tre 500 ml porsjoner 1 HC1 som, fulgt av etterfølgende opparbeidelse, ga ca. 138 g 3-(2-propenyl )-4-hydroksybenz-aldehyd. Det mono-subst i tuer te aldehydet (159 g) ble igjen oppvarmet til tilbakeløp med 152 g kaliumkarbonat og 465 ml aceton i 3 timer og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble helt i 900 ml isvann og deretter ekstrahert med to 430 ml porsjoner dietyleter til oppnåelse av ca. 170 g 3-(2-propenyl )-4-(2-propenyloksy )benzaldehyd. Det di-substituerte aldehydet ble deretter oppvarmet i ca. 500 ml dietylanilin under en nitrogenatmosfære til 195-205°C i ca. 6,5 timer. Blandingen ble avkjølt og oppløst i ca. 800 ml etylacetat, vasket med tre 1 liter porsjoner av IN HC1 og, etter opparbeidelse, ga dette ca. 121,9 g av undertittel-mellomproduktet.

B. Fremstilling av 5- F( 3. 5- di- 2- propenyl- 4- hydroksyfenyl)-metyleni- 2- tiokso- 4- tiazolidinon.

Forbindelsen ovenfor (50,5 g), 36,6 g rhodanin og 164 g natriumacetat ble oppvarmet sammen ved tilbakeløpstempe-råtur i 1,25 Ilter eddiksyre 1 14,5 timer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt, helt i 2 liter isvann, hvilket etter separering ga ca. 75 g av undertittel-mellomproduktet, smp. 157-160°C. C. Fremstilling av 5- f( 3. 5- di- 2- propenvl- 4- hvdroksvfenvll-metylenl - 4- tiazolidlnon og 5- l"( 3. 5- dl- 2- propenyl- 4-hydroksyfenylImetyll- 4- tiazolidlnon.

Forbindelsen ovenfor (74,8 g) ble redusert ved behandling med sinkstøv (62 g) og konsentrert saltsyre (950 ml) i 2,1 liter varm (ca. 82°C) etanol. Da reaktantene først var kombinert, fikk oppløsningen avkjøles til romtemperatur, ble omrørt i en time og deretter tilsatt til 3,75 liter isvann. Den resulterende oppløsning ble hensatt natten over til oppnåelse av en gummi. Det vaeskeformige laget ble dekantert og ekstrahert med 750 ml kloroform, mens gummien ble oppløst i 560 ml kloroform og den resulterende oppløsning vasket, suksessivt, med 75 ml av en mettet natriumkarbonatoppløsning, 75 ml vann og 75 ml av en mettet saltoppløsning. De ovenfor nevnte kloroformoppløs-ninger ble kombinert og deretter triturert med 100 ml metylenklorid. Tittelproduktene ble oppnådd ved bruk av silisiumdioksydgel-kromatograf i. Eluering med 25-6056 etylacetat i heksangradient ga forskjellige fraksjoner som ble behandlet som følger.

Fraksjoner 13-15 ble konsentrert og deretter vasket med etylacetat til oppnåelse av 2,91 g 5-[(3,5-di-2-propenyl-4-hydroksyfenyl)metyl]-4-tiazolidinon. Fraksjoner 16-18 ble konsentrert til en rest som ble triturert med 30 ml metylenklorid. Fraksjoner 19-23 ble konsentrert til en rest som ble triturert med 35 ml metylenklorid. Etter triturering ble de gjenværende uoppløselige stoffene isolert ved filtrering og triturert med 40 ml etylacetat til oppnåelse av 3,85 g av 5-[(3,5-di-2-propenyl-4-hydroksyfenyl )metylen]-4-tiazolidinon. Etylacetat-vaskematerialet fra fraksjoner 13-15, metylen-kloridoppløsningen inneholdende fraksjoner 16-18 og metylenklorid- og etylacetatoppløsningene oppnådd fra fraksjoner 19-23, ble kombinert og anbragt på en silisiumdioksydgel-kromatografikolonne. Eluering med 1:1 etylacetat/heksan-oppløsning ga forskjellige fraksjoner som ble kombinert i overensstemmelse med de respektive forbindelsers renheter. Fraksjoner som var hovedsakelig 5-[ ( 3 , 5-di-2-propenyl - 4-hydroksyf enyl )metyl]-4-tiazoli - dinon ble krystallisert fra varm etylacetat til oppnåelse av 1,24 g av denne forbindelsen (totalt utbytte av 5-[ ( 3 , 5-di-2-propenyl-4-hydroksyf enyl )metyl] -4-tiazoli - dinon - 4,14 g). Fraksjoner som var hovedsakelig 5-[(3,5-di-2-propenyl-4-hydroksyfenyl)metylen]-4-tiazolidinon ble triturert med 30 ml varm etylacetat til oppnåelse av 1,73 g av denne forbindelsen (totalt utbytte av 5-[(3,5-di-2-propenyl-4-hydroksyfenyl)metylen]-4-tiazolidinon - 5,58

g)<.>

1. 5-[(3,5-di-2-propenyl-4-hydroksyfenyl)metylen]-4-tiazolidinon, smp. 184-188°C.

Analyse for C1^<H>17N02S:

Beregnet: C 66,87; E 5,96; N 4,87;

Funnet: C 66,62; E 5,92; N 4,89. 2. 5- [ ( 3 , 5-di-2-propenyl - 4-hydroksyf enyl )metyl] -4-tiazoli dinon, smp. 142-144°C.

Analyse for C1£,E1gN02S:

Beregnet: C 66,41; E 6,62; N 4,84;

Funnet: C 66,18; E 6,69; N 4,60.

Ved anvendelse av fremgangsmåtene angitt i eksemplene 1 og 2, og ellers heri, ble følgende ytterligere forbindelse f remstilt.

Eksempel 3

5- f ( 3. 5- d1- 2- propenyl- 4- hydroksyfenyl) metvlenl- 3- mety1- 4-tiazolidinon, smp. 155-159°C.

Analyse for C17<H>19N02S:

Beregnet: C 67,74; H 6,35; N 4,65;

Funnet: C 67,53; H 6,09; N 4,45.

Eksempel 4

5 - r f 3- metyltlofenyl- 4- hydroksy- 5- etoksyfenyllmetylenl- 3-dlmetvlamino- 4- tiazolidinon

A. Fremstilling av 5- Tr3- etoksy- 4- hydroksyfenyllmetylenl- 3-dimetylamino- 2- tiokso- 4- tiazolidinon.

Under en nitrogenatmosfære ble 45,7 g 3-etoksy-4-hydroksybenzaldehyd, 53,35 g N-dimetylaminorhodanin og 92,4 g smeltet natriumacetat oppvarmet ved tilbakeløp i 2500 ml iseddik. Etter oppvarming i 23 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt i en blanding av 1 liter etanol og 1 liter is under omrøring. Vann (500

ml) ble tilsatt, og etter omrøring i 30 minutter ble det resulterende bunnfallet utvunnet ved filtrering.

Det faste stoffet ble oppslemmet med 500 ml etylacetat

og filtrert. Bunnfallet ble oppløst i 3 liter etanol, oppvarmet til koking, og vann ble tilsatt inntil oppløsningen forble uklar (ca. 450 ml vann). Ved avkjøling til romtemperatur ble 52,92 g av undertittel-produktet utvunnet ved filtrering, smp. 194-198"C.

B. Fremstilling av 5- fr3- etoksy- 4- hydroksyfenyllmetylenl- 3-dimetylamino- 4- tiazolidinon.

Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra 47,66 g av forbindelsen i del A ovenfor ved oppvarming med 38,15

ml tri-n-butyltinhydrid og 1,16 g azobisisobutyronitril (AIBN) i 142 ml toluen ved tilbakeløpstemperatur i en time. Produktet ble isolert ved tilsetning av vann til den avkjølte reaksjonsblandingen, etterfulgt av

separering av lagene, vasking av det organiske laget med IN saltsyre og en mettet natriumkloridoppløsning, tørking over magnesiumsulfat, konsentrering i vakuum,

og rensing av resten ved kromatografi over silisium-dioksidgel ved eluering med en gradient av 10-5056 heksan i etylacetat til oppnåelse av 14,02 g av undertittel-mellomproduktet. C. Fremstilling av 5- Tr3- etoksy- 4- hydroksy- 5-( metyltiofenyl )-f enyllmetylenl - 3- dime t vi amino- 4- tlazol idinon. Natriumhydroksyd (0,95 g) og 17,3 ml av en 40 vekt-56 oppløsning av formaldehyd ble oppløst i 50 ml 2-etoksy-etanol. Fenyltio (2,62 g) og 7,0 g av forbindelsen ovenfor ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble tilbake-løpskokt i 4 timer og deretter avkjølt. Etylacetat (50 ml) og vann (25 ml) ble tilsatt til den avkjølte reaksjons-blanding og pH-verdien til den resulterende to-fase-oppløsningen ble senket til ca. 5 ved bruk av konsentrert saltsyre. Den organiske fasen ble separert fra den vandige fasen, vasket med en mettet saltoppløsning og deretter anbragt på en silisiumdioksydgel-kromatografikolonne. Eluering med 4 liter metylenklorid fulgt av 4 liter av en 356 metanol/97% metylenklorid-oppløsning, ga fraksjoner inneholdende tittelproduktet. Disse fraksjonene ble kombinert og anbragt en gang til på en silisiumdioksydgel-kromatograf ikolonne . Eluering med 4 liter metylenklorid fulgt av 1 liter av en oppløsning av 22,556 acetonitril i metylenklorid ga fraksjoner som ved inndampning av oppløsningsmidlet ga tittelproduktet. Dette produktet ble ytterligere renset ved triturering med en varm oppløsning av 50 ml heksan og 30 ml etylacetat til oppnåelse av 6,20 g 5-[[3-metyltiofenyl-4-hydroksy-5-etoksyfenyl]metylen]-3-dimetylamino-4-tiazolidinon. Smp. 118-120°C.

Analyse for C21<H>24<N>2O3S2:

Beregnet: C 60,55; H 5,81; N 6,73; S 15,39;

Funnet: C 60,75; H 5,76; N 6,76; S 15,58.

Forbindelsene av formel II kan anvendes for behandling av inflammatorisk mage/tarm-sykdom i pattedyr. Slik aktivitet ble demonstrert i følgende testsystem.

Sprague-Dawley-rotter fra Charles River Laboratories, Portage, MI (hvert kjønn, vekt ca. 250 g) ble dosert oralt to ganger pr. dag med testforbindelse (10 mg/kg) eller bærer (kontroll) i tre dager. På den tredje dagen ble rottene gitt en intrakolonisk tarmskylling av 2H> eddiksyre via en kanyle hvis spiss ble plassert 8 cm over endetarmsåpningen. Denne konsentrasjonen av eddiksyre ga en alvorlig inflammatorisk respons i kolon kjennetegnet ved rektal blødning, diaré, epiteliske erosjoner og ødeleggelser av krypter og kjertel-celler. 24 timer senere ble test- og kontrolldyrene avlivet og de distale 10 cm av kolon ble fjernet og åpnet langsetter. Vevlesjonene i den fjernede, åpnede seksjonen av kolon ble bedømt av tre uavhengige observatører på en målestokk fra 0 til 4 (0 = normal, 4 = verste inflammasjon). I hver test-gruppe ble det benyttet 5-7 rotter. Resultatene fra denne testing er angitt i nedenstående tabell I.

Dataene i tabell I fastslår at forbindelsene av formel II kan brukes til behandling av inflammatorisk mage/tarm-sykdom. Betegnelsen "inflammatorisk mage/tarm-sykdom" som benyttet i foreliggende sammenheng, betyr enhver forstyrrelse i fordøyelsessystemet som er kjennetegnet ved inflammasjon. Eksempler på slike forstyrrelser innbefatter Crohns sykdom, mukøs kolitt, ulcerativ kolitt, pseudomembran-enterokolitt, ikke-spesifikk kolonisk ulcus, kollagen kolitt, katartisk kolon, ulcerativ proktitt, strålingsenteritt og kolitt, idiopatisk diffus ulcerativ ikke-granulamatus enteritt, ikke-steroid anti inflammatorisk legemiddel-indusert inflammasjon, "celic"-sprue og lignende.

Forbindelsene av formel II er effektive over et bredt doseringsområde ved behandling av inflammatorisk mage/tarm-sykdom. Med den heri benyttede betegnelse "effektiv mengde" menes et doseringsområde fra 0,001 til 200 mg/kg legemsvekt pr. dag. Ved behandling av voksne mennesker er området fra 0,1 til 50 mg/kg, i enkelte eller oppdelte doser, foretrukket. Det vil imidlertid forstås at mengden av forbindelse som faktisk administreres vil bestemmes av en lege i betraktning av relevante omstendigheter, inkludert den tilstand som skal behandles, valget av forbindelse som skal administreres, valget av administrasjonsvei, alder, vekt og respons for den individuelle pasient, og alvorligheten av pasientens symptomer. De ovenfor angitte doseringsområder skal derfor ikke ansees som begrensende.

Mens forbindelsene av formel II fortrinnsvis administreres oralt eller intrarektalt, kan forbindelsene også administreres på en rekke andre forskjellige måter slik som transdermalt, subkutant, intranasalt, intramuskulært og intravenøst.

Farmasøytiske preparater innbefatter minst en forbindelse av formel II sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynnlngsmidler, eksipienser eller bærere.

Ved fremstilling av farmasøytiske preparater vil en eller flere forbindelser med formel II vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller omsluttet av en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynnlngsmiddel, så kan den være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer, eksipiens eller medium for den aktive bestanddel. Preparatene kan således være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, poser, kapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver inneholdende f.eks. opptil 10 vekt-% aktiv forbindelse, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt pakkede pulvere.

Noen eksempler på egnede bærere, eksipienser og fortynningsmidler er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, akasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann,.sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksybenzoater, talk, magnesiumsteårat og mineralolje. Formuleringene kan ytterligere innbefatte smøremidler, fuktemidler, emulgerings- og suspensjonsmidler, preserveringsmidler, søtningsstoffer eller aromastoffer. Preparatene kan formuleres for således å gi hurtig, ved-varende eller forsinket frigjøring av den aktive bestanddel etter administrasjon til pasienten ved benyttelse av velkjente metoder.

Preparatene formuleres fortrinnsvis i enhetsdoseringsform slik at hver dosering inneholder fra 5 til 500 mg, mer vanlig fra 25 til 300 mg av den aktive bestanddel. Betegnelsen "enhetsdoseringsform" refererer til fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser for mennesker og dyr, idet hver enhet inneholder en bestemt mengde aktivt materiale beregnet for frembringelse av den ønskede terapeutiske effekt, i forbindelse med ett eller flere egnede farmasøytiske fortynningsmidler, eksipienser eller bærere.

Følgende formuleringseksempler kan som aktive bestanddeler benytte hvilke som helst av forbindelsene med formel II.

Eksempel 5

Harde gelatlnkapsler fremstilles ved anvendelse av følgende bestanddeler:

Bestanddelene ovenfor blandes og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 460 mg.

Eksempel 6

En tablettfornmlering fremstilles ved bruk av nedenstående bestanddeler:

Komponentene blandes og presses for dannelse av tabletter som hver veier 665 mg.

Eksempel 7

En aerosoloppløsning fremstilles inneholdende følgende komponenter:

Den aktive forbindelsen blandes med etanol og blandingen tilsettes til en porsjon av drivmiddel 22, avkjølt til -30°C og overføres til en fyllingsanordning. Den nødvendige mengde tilføres deretter til en rustfri stålbeholder og fortynnes med resten av drivmidlet. Ventilenheter monteres deretter på beholderen.

Eksempel 8

Tabletter som hver inneholder 60 mg aktiv bestanddel består av følgende:

Den aktive bestanddel, stivelse og cellulose føres gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulvere som deretter føres gjennom en nr. 14 mesh U.S.-sikt. De således oppnådde granuler tørkes ved 50-60°C og føres gjennom en nr.

18 mesh U.S.-sikt. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesium-stearatet og talken, som på forhånd er ført gjennom en nr. 60 mesh U.S.-sikt, tilsettes deretter til granulene som etter blanding presses i en tablettmaskin til oppnåelse av

tabletter som hver veier 150 mg.

Eksempel 9

Kapsler som hver inneholder 80 mg legemiddel fremstilles som følger:

Den aktive bestanddel, cellulose, stivelse og magnesium-stearat blandes, føres gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 200 mg.

Eksempel 10

Suppositorier som hver inneholder 225 mg aktiv bestanddel består av følgende:

Den aktive bestanddel føres gjennom en nr. 60 mesh U.S.-sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglyceridene som på forhånd er smeltet ved bruk av minimum nødvendig varme. Blandingen helles deretter i en suppositorieform av nominell kapasitet på 2 g og får avkjøles.

Eksempel 11

Suspensjoner som hver inneholder 50 mg legemiddel pr. 5 ml dose fremstilles som følger:

Legemidlet passeres gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og blandes med natriumkarboksymetylcellulose og sirup til dannelse av en jevn pasta. Benzosyreoppløsningen, aroma og farge fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. Tilstrekkelig vann tilsettes deretter for å frembringe det ønskede volum.

Eksempel 12

Kapsler som hver inneholder 150 mg legemiddel fremstilles som følger:

Den aktive bestanddel, cellulose, stivelse og magnesium-stearat blandes, føres gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og fylles i harde gelatinkapsler i mengder på 500 mg.

Eksempel 13

Harde gelatinkapsler fremstilles ved bruk av følgende bestanddeler:

Eksempel 14

Tabletter som hver inneholder 60 mg aktiv bestanddel fremstilles som følger:

Den aktive bestanddel, stivelse og cellulose føres gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulvere som deretter føres gjennom en nr. 14 mesh U.S.-sikt. De således oppnådde granuler tørkes ved 50-60'C og føres gjennom en nr. 18 mesh U.S.-sikt. Natriumkarboksymetylstivelse, magnesium-stearat og talk, på forhånd ført gjennom en nr. 60 mesh U.S.-sikt, tilsettes deretter til granulene som etter blanding presses i en tablettmaskin til oppnåelse av tabletter som hver veier 150 mg.

Eksempel 15

Suppositorier som hver inneholder 225 mg aktiv bestanddel fremstilles som følger:

Den aktive bestanddel føres gjennom en nr. 60 mesh U.S.-sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglyceridene som på forhånd er smeltet ved bruk av den minimum nødvendige varme. Blandingen helles deretter i en suppositorieform av nominell kapasitet på 2 g og får avkjøles.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzylsubstituerte rhodaninderivater av formelen: hvor: R<1> er C2-Cfc-alkenyl eller hvor n er et helt tall ira u til 3; R<2> er C-j-C^-alkoksy, C2-C^-alkenyl eller hvor n er et helt tall fra 0 til 3; R<3> er hydrogen. R<4> og R<5> er hver hydrogen eller danner sammen en binding; r<6> og R<7> er hver hydrogen eller er sammen =S; og Q er NR<8>, hvor R<8> er hydrogen, C1-C6-alkyl eller -NR11R12 hvor jj11 og R<12> hver uavhengig er hydrogen eller Cj-C^-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabel salt derav, karakterisert ved(A) omsetning av en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen: hvor R<*>, R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, Q er NR<8> (hvor R<8> har den ovenfor angitte betydning) og R<6 >og R<7> tatt sammen er =S, for oppnåelse av en forbindelse av formelen: hvor R<1>, R<2>, R<3>, R^, R<7> og 0 har de ovenfor angitte betydninger; (B) redusering av en forbindelse av formel (II) hvor R^ og R<7 >tatt sammen er =S for derved å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor R^ og R<7> er hydrogen; (C) redusering av en forbindelse av formel (II) hvor R<4> og R<5> tatt sammen danner en binding for derved å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor R<4> og R<5> er hydrogen; (D) redusering av en forbindelse av formel (II) hvor R<4> og r<5> tatt sammen danner en binding og R^ og R<7> tatt sammen er =S for derved å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor R<4>, R5, R6 og R<7> alle er hydrogen; (E) alkylering av en forbindelse av formel (II) hvor R<8> er hydrogen for derved å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor R<8> er C1-C6-alkyl, hvoretter, om ønsket, en forbindelse av formel (II) omdannes til et salt ved omsetning av ikke-saltformen av forbindelsen med enten en sterk syre eller en sterk base.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 5-[[3,5-di-2-propenyl-4-hydroksyfenyl]metyl]-4-tiazolidinon og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved anvendelse av tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.