FI92696B

FI92696B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidionijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI92696B
Application number: FI904413A
Authority: FI
Inventors: Bernard Hulin; David A Clark; Steven W Goldstein
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1990-09-07
Publication date: 1994-09-15
Also published as: HUT54680A; FI92696C; ZA891681B; NO903863D0; WO1989008652A1; NZ228247A; IL89481A0; ES2052906T3; PT89922A; IL89481A; JPH0585551B2; DK108789D0; JPH01299289A; DK108789A; KR910000734B1; CA1328265C; KR890014534A; HU217432B; EP0389699B1; NO178068C

Description

92696

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiini-dionijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Esillä oleva keksintö koskee tiettyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamista, jotka on kuvattu edempänä ja jotka ovat käyttökelpoisia verensokeria ja veren kolesterolipitoisuutta alentavina aineina.

Huolimatta siitä, että insuliini keksittiin jo ai-10 kaisin ja että sitä on sen jälkeen käytetty laajasti sokeritaudin hoidossa, ja että myöhemmin keksittiin ja käytettiin sulfonyyliureoita (esim. klooripropamidi, tolbutami-di, asetoheksamidi, tolatsamidi) ja biguanideja (esim. fenformiini) suun kautta annettavina verensokeria alenta-15 vina aineina, sokeritaudin hoito ei vieläkään ole edes tyydyttävää. Käytettäessä insuliinia, mikä on välttämätöntä noin 10 % sokeritautipotilaista, joille synteettiset verensokeria alentavat aineet eivät ole tehokkaita (I tyypin sokeritauti, insuliini-riippuvainen diabetes melli-20 tus), tarvitaan päivittäin monia annoksia, jotka tavallisesti annetaan itse ruiskeena. Oikean insuliiniannostuksen määrittämiseksi täytyy jatkuvasti arvioida sokeripitoisuutta virtsassa ja veressä. Liian suuren insuliiniannok-sen antaminen aiheuttaa vähäsokeriverisyyttä, jossa vaiku-25 tukset ovat vähäisistä veren glukoosin poikkeavuuksista koomaan, tai jopa kuolemaan. Ei-insuliinista riippuvaisen diabetes mellituksen (tyypin II sokeritauti) hoito koostuu tavallisesti ruokavalion, liikunnan, suun kautta annettavien aineiden, esim. sulfonyyliureoiden, ja joissakin vai-30 keimmissa tapauksissa insuliinin, yhdistelmästä. Kliini-sesti käytettäviin verensokeria alentaviin aineisiin liittyy kuitenkin valitettavasti muita toksisia ominaisuksia, jotka rajoittavat niiden käyttöä. Joka tapauksessa, kun yksi näistä aineista osoittautuu huonoksi yksittäisessä 35 tapauksessa, toinen voi osoittautua hyväksi. Verensokeria 92696 2 alentavista aineista, jotka olisivat vähemmän toksisia ja jotka osoittautuisivat hyviksi muiden osoittautuessa huonoiksi, on selvästi jatkuva tarve.

Edelleen valtimon haurauskovetustaudin, valtimoiden 5 sairauden, on todettu olevan johtava kuolinsyy USArssa ja läntisessä Euroopassa. Patologinen reaktiosarja, joka johtaa valtimon haurauskovetustautiin on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa Ross ja Glomset, New England Journal of Medicine 295, 369 - 377 (1976). Tämän reaktiosarjän 10 aikaisen vaihe on "rasvajuovien" muodostuminen kaula-, sepel- ja aivovaltimoissa sekä aortassa. Nämä pesäkkeet ovat väriltään keltaisia lipidisaostuman ansiosta, ja näitä saostumia on löydetty pääasiassa sileän lihaksen soluista sekä valtimoiden ja aortan sisäkalvon makrofageis-15 ta. Suurimmasta osasta tästä lipidistä vastaa kolesteroli ja kolesteryyliesteri. Edelleen oletetaan, että suurin osa kolesterolista, jota on tavattu rasvajuovista, on plasmasta tapahtuvan talteenoton seurausta. Nämä rasvajuovat vuorostaan kiihdyttävät "syisen täplän" muodostumista, jossa 20 mainittu täplä koostuu yhteen kerääntyneistä suonen sisäkalvon sileän lihaksen soluista, jotka ovat täynnä lipidiä ja joita ympäröi solunulkoinen lipidi, kollageeni, elas-tiini ja proteoglykaanit. Solut ja alusta muodostavat syisen korkin, joka peittää syvemmän saostuman solusirpaleita •25 ja lisää solunulkoista lipidiä. Lipidi on pääasiassa vapaata ja esteröityä kolesterolia. Syinen täplä muodostuu hitaasti, ja ajan myötä sillä on taipumus kalkkeutua ja kuolioitua, edeten "monimutkaiseksi pesäkkeeksi”, joka saa aikaan valtimotukkeuman sekä taipumuksen seinämänsisäisel-30 le verisuonitukokselle ja valtimon lihaskouristukselle, jotka ovat tunnusomaisia kehittyneelle valtimon hauraus-kovetustaudille.

Kulkutautiopilliset todisteet ovat vahvasti osoittaneet, että veren runsasrasvaisuus on ensisijainen riski-35 tekijä, joka aiheuttaa sydänverisuonisairautta (CVD) vai- 92696 3 timon haurauskovetustaudin vuoksi. Viime vuosina johtavat lääketietein jät ovat uudelleen korostaneet plasman kolesterolitasojen alentamista, ja erityisesti alhaisen tiheyden omaavaa lipoproteiinikolesterolia, tärkeimpänä vaihee-5 na CVD:n ehkäisemisessä. "Normaalin" ylärajojen tiedetään nyt olevan huomattavasti alhaisemmat kuin mitä tähän asti on pidetty hyvinä. Lopputuloksena tästä monien lätisten väestöosien tiedetään nyt olevan suuressa vaarassa kehittää CVD tai edistää sitä tämän tekijän vuoksi. Yksittäiset 10 henkilöt, joilla on riippumattomia riskitekijöitä veren runsasrasvaisuuden lisäksi, ovat erityisesti riskialttiita. Tällaisia riippumattomia riskitekijöitä ovat glukoosi-intoleranssi, vasemman kammion liikakasvuinen paine sekä se, että on sukupuoleltaan mies. Sydänverisuonitauti on 15 erityisesti yleistä diabetes-potilailla, ainakin osittain monien riippumattomien riskitekijöiden olemassa olon vuoksi. Yleisen väestön veren runsasrasvaisuuden hoitaminen menestyksellisesti, ja erityisesti sokeritautipotilaiden kohdalla, on siten lääketieteellisesti erittäin tärkeää.

20 Ensimmäinen vaihe veren runsasrasvaisuuden suosi tettavissa terapeuttisissa hoito-ohjeissa on ruokavalioon puuttuminen. Vaikkakin ruokavalio yksistään saa joissakin yksittäisissä henkilöissä aikaan riittävän vastareaktion, monet ovat edelleen erittäin riskialttiita ja heitä täytyy 25 hoitaa vielä farmakologisin keinoin. Uudet lääkkeet veren • 1 runsasrasvaisuuden hoitamiseksi ovat siten suuri potentiaalinen hyöty monille yksittäisille henkilöille, joilla on suuri riski kehittää CVD. Edelleen sekä veren runsasrasvaisuuden että veren korkean sokeripitoisuuden, jotka 30 liittyvät sokeritautitilaan, menestyksellinen hoito yksit- • täisellä terapeuttisella aineella on erityisesti toivottavaa.

Edellä viitattujen verensokeria alentavien aineiden lisäksi on kuvattu monia erilaisia muita yhdisteitä, joil-35 la on tämän tyyppistä vaikutusta, kuten käy ilmi seuraa- · • · 4 92696 vasta julkaisusta: Blank [Burger's Medicinal Chemistry, 4. painos, osa II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), ss. 1057 - 1080].

US-patentissa 4 367 234 Schnur tuo esille verenso-5 keriä alentavia oksatsolidiinidioneja, joiden kaava on joissa fenyylirengas on tavallisesti mono- tai di-substi-tuoitu orto/meta -asemista. Lukuun ottamatta 4-fluorife-nyylianalogeja, varsinkin para-substituoidut johdannaiset ovat joko inaktiivisia tai niillä on vähäistä verensokeria 15 alentavaa vaikutusta. Schnur tuo edelleen US-patenteissa 4 332 952 ja 4 342 771 esille erilaisia vastaavia verensokeria alentavia oksaktsolidiinidioneja, jotka on vaihtoehtoisesti substituoitu 5-asemistaan heterosyklisellä ryhmällä. Tällaisia ovat tietyt furaani-, tiofeeni-, pyrroli-20 ja pyridiinijohdannaiset.

Schnur tuo US-patenteissa 4 617 312 esille verensokeria alentavia tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on a 0

Ya jossa Rc on alempi alkyyli, X2 on F, Cl tai Br, ja Y* on vety, kloori, alempi alkyyli tai alempi alkoksi. Yhdis-30 teissä on oltava nimenomaan orto-substituutio alkoksiryh-mällä, ja para-substituutio rajoittuu vetyyn ja halogee-niin.

Kavratsu et ai. tuo US-patentissa 4 340 605 esille verensokeria alentavia yhdisteitä, joiden kaava on 35 * 5 92696 4'^-O^p· i 5 L2 ;________°____j joissa R* on sidos tai alempi alkyleeni ja, kun Rd on valinnaisesti substituoitu viisi- tai kuusiatominen hetero-syklinen ryhmä, jossa on yksi tai kaksi heteroatomia, jot-10 ka on valittu seuraavista: N, O ja S, L1 ja L2 voivat kumpikin olla vetyjä.

Koska tietyiltä ei-eetteri -analogeilta puuttuu verensokeria ja plasman triglyseridejä alentava vaikutus, on ehdotettu, että rakenekaavassa laatikkoon piirretty 15 osa, eetterihappi mukaan lukien, kuvaa tässä yhdistesar-jassa käyttökelpoisen vaikutuksen pääkohtaa; Sohda et ai., Chem. Pharm. Bull. Japan, Voi. 30, ss. 2580 - 3600 (1982). Sohda et ai. kuvaa myös yhdisteen, jonka kaava on .25 yhdisteenä, jolla on heikko verensokeria ja plasman tri-* glyseridiä alentava vaikutus.

Eggler et ai. tuo esille US-patentissa 4 703 052 verensokeria alentavia tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on 30 g r£ £

Rh>,CH2^YYy iH

s. .

* jossa katkoviiva kuvaa valinnaista sidosta, Rf on H, metyy- 35 • · 6 92696 li tai etyyli, Xb on 0, S, SO, So2, CH2, CO, CHOH tai NRk,

Rk on H tai asyyliryhmä, ja eri määritelmät R9:lle, Rh:lle, Ri:lle ja RJ:lle ovat seuraavat: R9, Rh ja R1 ovat vetyjä tai metyylejä ja RJ on valinnaisesti substituoitu fenyyli, 5 bentsyyli, fenetyyli tai styryyli.

Yhteenveto keksinnöstä

Esillä oleva keksintö koskee yhdisteiden valmistamista, joiden kaava on „^-'cvx iT\A ·

Ax', 15 jossa katkoviivan kohdalla on sidos tai siinä ei ole sidosta; V on -CH-CH-; W on S, SO, S02, SOjNR1, NR^Oj, CONR1 tai NR^O; 20 X on 0; Y on N, jolloin muodostuu osatsol-4-yyliryhmä; Z on 2-fenyyli; Z1 on 5-metyyli; R1 on itsenäisesti vety tai (Cj.,,)-alkyyli; ja 25 n on 1 tai 2; niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, kun yhdisteessä on emäksinen typpi.

Vaikutustasoon ja valmistuksen helppouteen perus-30 tuen edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa katkoviivan kohdalla ei ole sidosta, erityisesti sellaiset, joissa V on -CH-CH-, n on 1 tai 2, W on NRlC0, CONR1, S tai S02; ja X on O ja Y on N, muodostaen 4-oksatsolyyliryhmän; erityisesti, kun Z on 2-fenyyli ja Z1 on 5-metyyli.

35 Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät kationi- suolat" on tarkoitus määrittää, vaan ei rajoittua, sei- • · 7 92696 laisia suoloja, kuten alkalimetallisuoloja (esim. natrium-ja kalium-), maa-akalimetallisuoloja (esim. kalsium- ja magnesium-), alumiinisuoloja, ammoniumsuoloja sekä suoloja, jotka ovat muodostuneet orgaanisten amiinien kanssa, 5 kuten bentsatiinin (Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamiini), ko-liinin, dietanoliamiinin, etyleenidiamiinin, meglumiinin (N-metyyliglukamiini), benetamiinin (N-bentsyylifenetyyli-amiini), dietyyliamiinin, piperatsiinin, trometamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli) ja prokaii-10 nin kanssa. Erityisesti edullinen tällainen suola on nat-riumsuola.

Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad-ditiosuolat" on tarkoitus määrittää, vaan ei rajoittua, sellaisia suoloja, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sul-15 faatti, vetysulfaatti, fosfaatti, vetyfosfaatti, divety-fosfaatti, asetaatti, sukkinaatti, sitraatti, metaanisul-fonaatti (mesylaatti) ja p-toluleenisulfonaatti (tosylaat-ti) -suolat.

Yksityiskohtainen kuvaus keksinnöstä 20 Keksinnölle on tunnusomaista, että a) kun katkoviiva kuvaa sidosta, kondensoidaan ti-atsolidiini-2,4-dioni kaavan (II) mukaisen aldehydiin tai ketonin kanssa

H

.25 I

JL/° 30 b) ja kun katkoviivan kohdalla el ole sidosta, pelkistetään edellä valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa katkoviivan kohdalla on sidos; c) kun W on S02NRx tai CONR1, saatetaan seuraavien 35 kaavojen mukaisen hapon aktivoitu muoto e · 92696 8 /<CH2>n χΆ\ ^so3h

Y

Z-----/ 5 tai /JCH2>n\ χ"2<: c02h 10 ΖΑ>ς: reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa

O

n /\ 15 (Γ\Λ/

I / Λ I

ν' 's—'"^'o tal m / R1 20 d) kun W on NR1S02 tai NR^O, saatetaan seuraavien kaavojen mukaisen hapon aktivoitu muoto p Λ2;5 l 7^ ΛΑ

HOOC

tai 0 R " 30 ΓΐλΛ 'S- ^0 hoso2 v 35 reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa t _ · 9 92696 <CH2>n.

ja, haluttaessa e) muutetaan edellä valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi; 10 f) muutetaan edellä valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on emäksinen typpi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi; g) hapetetaan edellä valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa W on S, jolloin muodostuu kaavan (I) 15 mukainen yhdiste, jossa W on SO tai S02.

Esillä olevan keksinnön kaavan (1) mukaiset yhdisteet valmistetaan helposti. Tavallisimmin kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa katkoviiva kuvaa sidosta, valmistetaan saattamalla tiatsolidiini-2,4-dioni reagoimaan al-20 dehydin kanssa, jonka kaava on

H

JCn2K 0 (I1’ 25 Γ3Γ -W,.

jossa V, W, X, Y, Z, Z1 ja n ovat kuten edellä määritettiin. Tässä vaiheessa reagoivia aineita kuumennetaan lai-30 mean emäksen ylimäärän läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen olefiini, jossa katkoviiva kuvaa sidosta. Tavallisesti käytetään 10 - 50 %:n ylimäärä ensimmäistä tai toista reagoivaa ainetta, jotta reaktio saataisiin päätökseen järkevässä ajassa. Esillä olevassa tapauksessa 35 on yleensä edullista käyttää helposti saatavaa tiatsolidiini-2, 4-dioni ylimäärin. Edullisessa menetelmässä kaavan « 92696 10 (II) mukainen aldehydi ja tiatsolidiinidioni liitetään yhteen siten, että läsnä on katalyyttinen määrä sekondää-ristä amiinia, edullisesti pyrrolidiiniä tai piperidiiniä, tavallisesti noin 0,05 - 0,20 moolista ekvivalenttia, 5 reaktioinertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa (esim. metanolissa, etanolissa, n-propanolissa, isopropa-nolissa). Lämpötila ei ole erityisesti kriittisen tarkka, mutta tavallisesti se on korkeampi kuin huoneenlämpötila, jotta reaktio saadaan suhteellisen nopeasti päätökseen, 10 mutta se on alle 100 °C mahdollisten sivureaktioiden minimoimiseksi. Alemman alkanoliliuottimen palautusjäähdytys-lämpötila on erityisesti tarkoituksenmukainen.

Tässä ja muualla tässä hakemuksessa käytettävällä ilmaisulla "reaktioinertti liuotin" tarkoitetaan liuotin-15 ta, joka ei reagoi lähtöaineiden, reagoivien aineiden, välituotteiden tai tuotteiden kanssa tavalla, joka vaikuttaisi päinvastaisesti halutun tuotteen saantoon.

Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan (II) mukainen aldehydi ja tiatsolidiini-2,4-dioni sekoitetaan perusteel-20 lisesti moolisen ylimäärän, edullisesti 2-4 -kertaisen moolisen ylimäärän kanssa vedetöntä natriumasetaattia, ja seosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on riittävän korkea sulamisen aikaansaamiseksi, tavallisesti noin 140 -170 °C, jossa lämpötilassa reaktio on pääosin päättynyt ,25 noin 5-60 minuutissa. Haluttu kaavan (I) mukainen ole-« < fiini, jossa katkoviiva kuvaa sidosta, eristetään sitten, esimerkiksi sekoittamalla veden kanssa ja suodattamalla, ja näin saadaan käsittelemätön tuote, joka puhdistetaan haluttaessa, esim. kiteyttämällä tai kromatograafisillä 30 standardimenetelmillä.

Syntyneet olef iinituotteet ovat tehokkaita verenso- i keriä alentavia aineita, mutta ne toimivat myös välituotteina valmistettaessa vastaavia kaavan (I) mukaisia pelkistettyjä yhdistetitä, joissa katkoviivan kohdalla ei ole 35 sidosta. Vaikka edellä olevien olefiinien pelkistys voi daan suorittaa käyttäen joitakin pelkistysaineita, joiden 92696 11 tiedetään pelkistävän hiili-hiili -kaksoissidoksia, edullisissa menetelmissä käytetään vetyä jalometallikatalyy-tin, metanolissa olevan natriumamalgaamin tai etikkahapos-sa olevan sinkin läsnäollessa.

5 Kun pelkistysvaihe suoritetaan käyttäen vetyä jalo- metallikatalyytin läsnä ollessa, tarkoituksenmukainen menetelmä tämän muutosreaktion suorittamiseksi on sekoittaa tai ravistella liuosta, jossa on kaavan (I) mukainen ole-fiiniyhdiste, jossa katkoviiva kuvaa sidosta, reaktio-10 inertissä liuottimessa vetyatmosfäärissä tai siten, että vetyyn on sekoitettu inerttiä laimenninta, kuten typpeä, jalometallihydrauskatalyytin läsnäollessa. Tähän reaktioon sopivia liuottimia ovat sellaiset liuottimet, jotka pääasiallisesti liuottavat lähtöaineen, mutta jotka eivät 15 itse hydraudu tai hydrogenolysoidu. Esimerkkeinä tällaisista ovat eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofu-raani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; alhaisen molekyy-lipainon omaavat amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidinoni; ja alem-20 mat alkyylikarboksyylihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni- ja iso-voihappo. Näistä liuottimista ovat erityisesti edullisia tetrahydrofuraani ja etikkahappo. Hyd-raus on erityisesti edullista, kun W on jokin muu kuin S tai SO.

..25 Vetykaasun saattaminen reaktioväliaineeseen suori tetaan tavallisesti siten, että reaktio suoritetaan suljetussa astiassa, joka sisältää olefiiniyhdisteen, liuottimen, katalyytin ja vedyn. Reaktioastian sisällä oleva paine voi vaihdella, ollen noin 1 - 100 kg/cm2. Edullinen pai-30 ne, kun reaktioastian sisällä oleva atmosfääri on pääasiallisesti puhdasta vetyä, on noin 2 - noin 5 kg/cm2. Hydraus suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on noin 0 - noin 60 °C, ja edullisesti noin 25 - noin 50 °C. Käyttäen hyväksi edullisia lämpötila- ja painearvoja, hyd-35 raus tapahtuu yleensä muutamassa tunnissa, esim. noin kahdesta tunnista noin 20 tuntiin. Tässä hydrausreaktiossa 92696 12 käytettävät edulliset jalometallikatalyytit ovat tämän tyyppisessä muutosreaktlokemiassa tunnettuja aineita, esimerkiksi palladium, platina ja rodium. Palladium-katalyytti on edullinen, koska tällaisia katalyyttejä ei rikki 5 helposti myrkytä. Katalyyttiä on tavallisesti mukana määränä, joka on noin 0,01 - noin 25 paino-%, ja edullisesti noin 0,1 - noin 10 paino-%, perustuen olefiiniyhdistee-seen. Usein on tarkoituksenmukaista suspensioida katalyytti inerttiin kantaja-aineeseen; erityisesti edullinen ka-10 talyytti on palladium, joka on suspensoitu inerttiin kantaja-aineeseen, kuten hiileen.

Kun metyleeni-kaksoissidoksen hydraus on pääasiallisesti päättynyut, haluttu kaavan (I) mukainen tuote, jossa katkoviivan kohdalla ei ole sidosta, eristetään sit-15 ten standardimenetelmillä, esim. katalyytti otetaan uudelleen talteen suodattamalla, liuotin haihdutetaan ja tuote puhdistetaan haluttaessa hyvin tunnetuilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä tai kromatografioimalla.

Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (I) mukaisen ole-20 fiiniyhdisteen, jossa katkoviiva kuvaa sidosta, pelkistämiseksi on tunnettu natrium-amalgaamipelkistys metanolis-sa, tavallisesti ympäristön lämpötilassa tai noin ympäristön lämpötilassa, tai etikkahapossa oleva sinkkipöly, tavallisesti kohotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaises- ..25 ti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Kummatkin • > .

menetelmät, jotka ovat edullisia, kun W on S, esitetään esimerkein edempänä.

Sellaiset yhdisteet, joissa W on SO tai S02, muodostetaan vaihtoehtoisesti sopivasti hapettamalla vastaavia 30 yhdisteitä, joissa W on S. Kun halutaan sulfoksidi, sul-fidi hapetetaan edullisesti natriumperjodaatilla, jota on vähintään yksi moolinen ekvivalentti (tavallisesti 2-3 -kertainen moolinen ylimäärä), reaktio-inertissä liuotti-messa, kuten metanolin vesiliuoksessa, yleensä huoneenläm-35 pötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa yliha-petuksen välttämiseksi. Vaihtoehtoisesti tähän tarkoituk- n 92696 13 seen voidaan käyttää m-klooriperbentsoehappoa, jota on lähes yksi moolinen ekvivalentti, reaktio-inertissä liuot-timessa, kuten metyleenikloridissa tai tolueenissa, tavallisesti alennetussa lämpötilassa, kuten -10 - 10 °C:ssa.

5 Kun halutaan sulfoni, tarkoituksenmukainen hapetin on mainittu m-klooriperbentsoehappo, jota on vähintään kaksi moolista ekvivalenttia, muutoin samoissa liuottimissa ja samoissa laimeissa olosuhteissa, kuten kuvattiin edeltävässä lauseessa. Halvempi hapetin sulfoinin muodostamiseen 10 on kuitenkin H202, jota käytetään tavallisesti ylimäärin reaktio-inertissä liuottimessa, kuten etikkahapossa.

Kun halutaan kaavan (I) mukainen tyydyttynyt yhdiste, jossa katkoviivan kohdalla ei ole sidosta, vaihtoehtoinen synteesireitti on saattaa tiatsolidiini-2,4-15 dioni reagoidaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa jossa V, W, X, Y, Z, Z1 ja n ovat kuten edellä määritettiin, ja X1 nukleofiilinen lähtevä ryhmä, kuten kloridi, bromidi, jodidi tai mesylaatti. Näitä reagoivia aineita ...25 käytetään tavallisesti pääasiallisesti ekvimolaarisina määrinä, vaikkakin 10 - 25 % ylimäärä helposti saatavaa tiatsolidiini-2,4-dionia on edullista, jotta reaktio saadaan päättymään järkevässä ajassa. Reaktio suoritetaan reaktio-inertin liuottimen, kuten tetrahydro£uraanin, läs-30 näollessa, ja tiatsolidiini-2,4-dioni on saatettu ensin reagoimaan kahden moolisen ekvivalentin kanssa vahvaa emästä, kuten butyylilitiumia kahdenarvoisen anionin muodostamiseksi ensin. Suolanmuodostus suoritetaan tavallisesti alennetussa lämpötilassa (esim. -50 - -80 °C); rea-35 goivat aineet sekoitetaan välituotteen lämpötilassa, ja reaktio suoritetaan loppuun kohotetussa lämpötilassa 14 92696 (esim. reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa). Asiantuntijoille on ilmeistä, että tämä menetelmä on edullinen vain, kun kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä ei ole mukana muita reaktiivisia ryhmiä (esim. NH). Siten, kun V 5 on NH, tämä ryhmä on tavallisesti suojatussa muodossa, esim. N-bentsyyliryhmänä, joka myöhemmin poistetaan tunnetuissa hydrogenolyysi-olosuhteissa, kuten edellä kuvatuissa olosuhteissa.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden far-10 maseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat valmistetaan helposti saattamalla happomuodot reagoimaan sopivan emäksen kanssa, tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa, yh-teisliuottimessa. Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydrok-sidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, 15 kaliummetoksidi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanoliemamiini, piperatsiini ja trometamiini. Suola eristetään väkevöimällä kuiviin tai lisäämällä ei-liuotinta. Monissa tapauksissa suolat valmistetaan edullisesti sekoittamalla happoluios liuoksen 20 kanssa, jossa on kationin eri suolaa (natrium- tai kalium-etyyliheksanoaatti, magnesiumoleaaltti), käyttäen liuotinta (esim. etyyliasetaattia), josta haluttu kationisuola saostuu tai voidaan muutoin eristää väkevöimällä ja/tai lisäämällä ei-liuotinta.

., 25 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden hap- poadditiosuolat voidaan helposti valmistaa saattamalla emäsmuodot reagoimaan sopivan hapon kanssa. Kun suola on yksiemäksinen happo (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, p-tolueenisulfonaatti, asetaatti), käytetään kaksiemäksi-30 sen hapon vetymuotoa (esim. vetysulfaatti, sukkinaatti) tai kolmiemäksisen hapon divetymuotoa (esim. divetyfos-faatti, sitraatti), siten, että happoa on vähintään yksi moolinen ekvivalentti ja tavallisesti moolinen ylimäärä. Kun halutaan kuitenkin suoloja, kuten sulfaatti, hemisuk-35 kinaatti, vetyfosfaatti tai fosfaatti, käytetään tavallisesti sopivat ja tarkat kemialliset ekvivalentit happoa.

li 92696 15

Vapaa emäs ja happo yhdistetään tavallisesti yhteisliuot-timessa, josta haluttu suola saostuu tai se voidaan muutoin eristää väkevöimällä ja/tai lisäämällä ei-liuotinta.

Tiatsolidiini-2,4-dionia on kaupallisesti saatavis-5 sa. Kaavan (III) mukaiset aldehydit valmistetaan erilaisilla tunnetuilla menetelmillä; esimerkiksi hapettamalla heikosti vastaava priimaarinen alkoholi reagensseilla, kuten mangaanidioksidilla, olosuhteissa, jotka ovat tunnettuja valmistettaessa aldehydejä primaamreista alkoho-10 leista; saattamalla vastaavat aralkyylibromidit reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa, sen jälkeen N,N-dimetyyliform-amidin kanssa -80 - -70 eC:ssa, saattamalla sopivasti 4-substituoitu bentsaldehydi (tai vastaava tiofeeni- tai pyridiini-analogi) reagoimaan sopivasti substituoidun he-15 terosyklisen johdannaisen kanssa, siten, että muodostuu sillan muodostava ryhmä: -(CH2)n-w-.

20 Esimerkiksi aldehydinryhmän kanssa, joka on valin naisesti suojatussa muodossa tai aldehydi-prekursorin muodossa.

-ch2ch2s- -» -ch2ch2so- -CH2CH2S- -» -CH2CH2S02 .,25 -CH2NH(CH3) + C1S02- - -CH2N(CH3)S02~ -CH2CH2SH + Br- - -CH2CH2-S- -CH2CH2Br + HS- -* -CH2CH2S- -CH2NH(CH3) + C1C0- -CH2NH(CH3)C0- -CH2C0C1 + H2N- - -CH2C0NH- 30 -CH2CH2S02C1 + HN(CH3)- -» -CH2CH2S02NH(CH3)-

Kaavan (III) mukaiset halogenidit/mesylaatit ovat myös saatavissa tunnetuilla menetelmillä, kuten saattamalla reagoimaan sopiva reagenssi (esim. PBr3, CH3S02 Cl, joka 35 on vastaavassa alkoholissa), halogenoimalla vastaava metyyli johdannainen, ja niin edelleen.

16 92696

Asiantuntijoille on edelleen selvää, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen synteesiä voidaan vaihdella yhdistämällä aldehydi-prekursori (tai mesylaatti/halogenidi) tiatsolidiini-2,4-dionin kanssa, ja päättämällä sivuketju 5 viimeisenä vaiheena jollakin synteesimenetelmistä, jotka on edellä kuvattu kaavan (II) mukaisille aldehydeille.

Esillä olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan helposti soveltaa kliiniseen käyttöön verensokeria alentavina tai veren kolesterolia alentavina aineina. Aikaisem-10 paan kliiniseen käyttöön tarvittava vaikutus määritetään verensokeria alentavaa vaikutusta mittaavalla kokeella ob/ob -hiirissä seuraavan menetelmän mukaisesti:

Viidestä kahdeksaan -viikkoisia C57 BL/6J-ob/ob -hiiriä (jotka oli saatu Jackson Laboratörystä, Bar 15 Harbor, Maine) pidettiin viiden hiiren ryhmissä häkeissä eläinten perushoitokäytännön mukaisissa olosuhteissa. Viikon totuttautumisajänjakson jälkeen eläimet punnittiin ja niistä otettiin 25 mikrolitraa verta silminnähtävän vuodon kautta ennen minkäänlaista käsittelyä. Verinäyte laimen-20 nettiin välittömästi 1:5 suolaliuoksella, jossa oli 2,5 mg/ml natriumfluoridia ja 2 % natriumhepariinia, ja niitä pidettiin jäissä metaboliittianalyysiä varten. Eläimille annettiin sitten päivittäin viiden päivän ajan lääkeainetta (5 - 50 mg/kg), positiiviselle seurannalle (50 mg/kg) ,,25 siliktatsonia; US-patentti 4 467 902; Sohda et ai., Chem.

Pharm. Bull., voi. 32, ss. 4460 - 4465, 1984), tai vehik-keliä. Kaikki lääkeaineet annettiin vehikkelissä, joka sisälsi 0,25 paino/tilavuus-% metyyliselluloosaa. Viidentenä päivänä eläimet punnittiin jälleen ja niistä otettiin 30 verta (näkyvän vuodon kautta) veren metaboliittitasojen tutkimista varten. Juuri kerättyjä näytteitä sentrifugoi-tiin kaksi minuuttia nopeudella 10 000 x g huoneenlämpötilassa. Sakan yläpuolella oleva osa analysoitiin glukoosin suhteen, esimerkiksi ABA 200 Bichromatic Analyzer™ -lait-35 teella, käyttäen A-gent™ glukoosi UV -reagenssisysteemiä*

II

92696 17 (heksokinaasimenetelmä), käyttäen 20, 60 ja 100 mg/dl:n standardeja. Plasman glukoosi laskettiin sitten kaavasta

Plasman glukoosi (mg/dl) * Näytearvo x 5 x 1,67 -5 8,35 x näytearvo jossa 5 on laimennustekijä ja 1,67 plasman hematokriitti-säätö (olettaen, että hematokriitti on 40 %).

™Abbot Laboratories'in, Diagnostics Division, 820 10 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030, rekisteröity tavaramerkki .

♦Muunnelma Richterichin ja Dauwalderin menetelmästä, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971).

15 Eläinten, joille oli annettu vehiikkeliä, korkeat verensokeritasot pysyivät pääasiallisesti ennallaan (esim. 250 mg/dl), kun taas positiivisen seurannan eläimillä on alentuneet glykoositasot (esim. 130 mg/dl). Koeyhdisteet selostetaan muodossa prosentuaalinen glukoosin normalisoi-20 tuminen. Esimerkiksi glukoositaso, joka on sama kuin positiivisen seurannan, annetaan arvona 100 %.

Edellä kuvatun kaltaiset tutkimukset osoittavat, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet saavat aikaan seerumin kolesteroslitasojen alenemisen nisäkkäissä.

.25 Naarashiiriä (kanta C57Br/cd J), jotka on saatu

Jackson Laboratories'ista, Bar Harbor, Maine, käytetään 8-12 viikkoisina, minkä jälkeen niitä totutellaan 2-4 viikkoa, jolloin ne saavat vettä vapaasti ja peruslabora-torioruokaa. Eläimet jaetaan satunnaisesti kolmeen 6-7 30 eläimen ryhmään. Kaikki kolme ryhmää joutuvat ruokavaliolle, joka sisältää 0,75 % kolesterolia, 31 % sakkroosia, ‘ 15,5 % tärkkelystä, 20 % kaseiinia, 17 % selluloosaa, 4,5 % maissiöljyä, 5 % kookosöljyä, 0,25 % koolihappoa, 4 % suolaa ja 2 % vitamiinia; ja niiden annetaan syödä 35 mielin määrin 18 päivän ajan; ja niille annetaan päivit- 18 92696 täin aamulla klo 9-11 viiden viimeisen päivän ajan suun kautta letkulla, vertailuryhmälle 5 ml/kg vehiikkeliä (0,1 % vesipitoista metyyliselluloosaa) ja koeryhmille tutkittavaa yhdistettä annoksena, joka on 0,1 - 20 mg/kg/-5 päivä vehiikkelissä. Neljännen antamispäivän jälkeen eläimet pidetään paastolla yön yli, alkaen klo 17.00. Seuraa-vana aamuna annetaan viides ja viimeinen annos yhdistettä koeryhmille, ja kolme tuntia myöhemmin eläimet tapetaan katkaisemalla niiden kaulat. Jäljellä olevasta ruumiista 10 saatu veri kerätään talteen ja sen annetaan hyytyä, ja seerumi tutkitaan entsymaattisesti, käyttäen Abbott VP -automatisoitua analysaattoria, HDL-kolesterolin, LOL- ja VLDL-kolesterolin ja kokonaiskolesterolin suhteen. Arvioidaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä sitten LDL + VLDL 15 -kolesterolitasojen, kokonaiskolesterolitasojen tai LDL + VLDL/HDL -suhteen perusteella, niillä saadaan yleisesti hyvät tulokset kolesterolitasojen alentamisessa.

Esillä olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet annetaan kliinisesti nisäkkäille, ihminen mukaan lukien, joko 20 suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Suun kautta tapahtuva antaminen on edullinen, koska se on helpompaa ja näin vältytään mahdolliselta injektion aiheuttamalta kivulta ja ärsytykseltä. Kuitenkin tapauksissa, joissa potilas ei pysty nielemään lääkitystä tai imeytymi-. 25 nen suun kautta tapahtuvan lääkkeen annon jälkeen on heikentynyt, kuten sairauden tai muun poikkeavuuden vuoksi, on selvää, että lääkeaine annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Kummassakin antamistapauksessa annostus on noin 0,10 - noin 50 mg/kg kohteen ruumiinpainoa kohden 30 päivässä, edullisesti noin 0,10 - noin 10 mg/kg ruumiinpainoa kohden päivässä annettuna yksittäisenä tai jaettuina annoksina. Optimiannostuksen kullekin hoidettavalle kohteelle määrittää kuitenkin hoidosta vastuussa oleva henkilö, ja tavallisesti aluksi annetaan pienempiä annok-35 siä ja sen jälkeen tehdään lisäyksiä sopivimman annostuk- I! 92696 19 sen määrittämiseksi. Tämä voi vaihdella tietyn käytettävän yhdisteen ja hoidettavan kohteen mukaan.

Yhdisteet voidaan käyttää farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät yhdisteen, tai sen farmaseuttises-5 ti hyväksyttävän suolan, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita ovat iner-tit kiinteät täyteaineet tai laimentimet ja steriilit vesipitoiset tai orgaaniset liuokset. Aktiivista yhdistettä 10 voi olla tällaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa määrinä, jotka ovat riittäviä, jotta saadaan haluttu annostusmäärä, joka on edellä kuvatuissa rajoissa. Siten annettaessa suun kautta, yhdisteet voidaan yhdistää sopivan kiinteän tai nestemäisen kantaja-aineen tai laimentimen 15 kanssa siten, että muodostuu kapseleita, tabletteja, jauheita, siirappeja, liuoksia, suspensioita ja vastaavia. Farmaseuttisissa koostumuksissa voi haluttaessa olla lisä-komponentteja, kuten makuaineita, makeutusaineita, apuaineita ja vastaavia. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulko-20 puolelle, yhdisteet voidaan yhdistää steriilin vesipitoisen tai orgaanisen väliaineen kanssa, jolloin muodostuu injisoitavia liuoksia tai suspensioita. Esimerkiksi voidaan käyttää liuoksia, jotka ovat seesamiöljyssä tai maapähkinäöljyssä, vesipitoisessa propyleeniglykolissa tai 25 vastaavissa, kuin myös voidaan käyttää yhdisteiden veteen • · liukenevien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen vesi-liuoksia. Tällä tavoin valmistetut injisoitavat liuokset voidaan sitten antaa suonensisäisesti, vatsakalvon sisäpuolelle, ihon alle tai lihakseen, joista lihakseen anta-30 minen on ihmisen tapauksessa edullinen antamistapa.

Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä. Tulee kuitenkin ymmärtää, että keksintö ei rajoitu tiettyihin näiden esimerkkien yksityiskohtiin. Tässä käytettävä nimistö perustuu seuraavaan: Rigaudy ja Klesney; 35 IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, kust.

20 92696

Pergamon Press, New York, 1979. Lyhenteet THF, DMF ja DMSO tarkoittavat tetrahydrofuraania, dimetyyliformamidia ja dimetyylisulfoksidia, tässä järjestyksessä.

Esimerkki 1 5 N-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli]-4- [tiätsolidiini-2,4-dion-5-yyli)metyyli]bentseenisulfo-namidi 4-[(tiatsolidiini-2,4-dion-5-yyli)metyyli]bent-seenisulfonyylikloridia (1,62 g, 5,31 nunol), joka oli 25 10 ml:ssa CH2Cl2:ta, jäähdytettiin 0 eC:seen. N-[(5-metyyli- 2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli]amiinia (1,0 g, 5,31 mmol), joka oli 10 ml:ssa CH2Cl2:ta, lisättiin tipoittain, ja sen jälkeen lisättiin di-isopropyyliamiinia (1,1 ml, 6,37 mmol), ja seosta seokoitettiin 0 °C:ssa 20 minuuttia, 15 sitten huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 20 ml :11a CH2Cl2:ta, pestiin 3 x 25 ml :11a 1 N HCl:a, 1 x 25 ml:11a 5 % NaHC03:a ja 2 x 25 ml:11a suolaliuosta, se kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 1,9 g:ksi kiinteää ainetta. Viimeksi mainittu aine tuikekromatogra-20 foltiin silikageelillä, käyttäen eluenttina 3:40 etyyli asetaatti :heksaania, jolloin saatiin 0,34 g puhdistettua, otsikon mukaista tuotetta, sp. 120 - 122 "C.

Esimerkki 2 N-metyyli-N-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-...25 metyyli] -4- [ (tiatsolidiini-2,4-dion-5-yyli )metyyli]bent- seenisulfonamidi Käyttäen eluenttina 1:19 CH30H:CHC13:a ja, muutoin edeltävän esimerkin mukaista menetelmää, N-metyyli-N-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli]amiini (0,39 g, 30 1,93 mmol) muutettiin kromatografioiduksi otsikon tuot teeksi, 170 mg; tie Rf 0,35 (1:19 CH30H: CHC13). Viimeksi mainittua tuotetta (150 mg, 0,954 mmol) liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja lisättiin NaOCH3:a (51,6 mg, 0,954 mmol). Kun oli sekoitettu 15 minuuttia, liuos haihdutet-35 tiin, jolloin saatiin otsikoidun tuotteen natriumsuola; sp. 250 °C (hajoaa).

i 92696 21

Esimerkki 3 N- [ ( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )metyyli] -4-[(tiatsolidiini-2,4-dion-5-ylideeni)metyyli]bentsamidi 4- [ 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )metyyliamino-5 karbonyyli]bentsaldehydiä (0,880 g, 2,75 nunol), tiatsoli-diini-2,4-dionia (0,483 g, 4,12 nunol) ja natriumasetaattia (0,676 g, 8,24 nunol) sekoitettiin tehokkaasti ja kuumennettiin 140 - 145 °C:ssa 45 minuutin ajan, sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kiinteät aineet jauhettiin 10 kuivaksi ja sekoitettiin 50 ml:n kanssa vettä 30 minuutin ajan, ja 1,20 g otsikoitua tuotetta saatiin suodattamalla; sp. 235 - 237 eC (hajoaa); tie Rf 0,2 (3:1 etyyliasetaatti :heksaani).

Esimerkki 4 15 N-metyyli-N-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)- metyyli]-4-[(tiatsolidiini-dion-5-ylideeni)metyyli]bents-amidi

Edeltävän esimerkin menetelmän mukaisesti paitsi, että lämmitysaika oli kaksi tuntia, 4-[N-[(5-metyyli-2-20 fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli]metyyliaminokarbonyyli]-bentsaldehydi (0,520 g, 1,56 mmol) muutettiin 0,61 g:ksi otsikoitua tuotetta, sp. 95 - 98 eC; tie Rf 0,2 (3:1 etyyliasetaatti :heksaani).

Esimerkki 5 ,25 N-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli Jmetyyli]-4- • · · < [(tiatsolidiini-dion-5-yyli)metyyli]bentsamidi

Esimerkin 3 otsikoitua tuotetta (0,60 g, 1,43 nunol), joka oli seoksessa, jossa oli 70 ml THF:a ja 50 ml etikkahappoa, hydrattiin 1,0 g:n kanssa 10 % Pd/C -rikkiä 30 kestävää katalyyttiä Paar-ravistimessa 50 psig:n paineessa ja huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi, pesten THF:lla. Suodos ja pesuvesi yhdistettiin, se haihdutettiin kumimaiseksi kiinteäksi aineeksi, otettiin talteen CHCl3:een ja lisät-35 tiin riittävä määrä CC14 seostamaan 0,35 g otsikoitua • « «

• I

22 92696 tuotetta; sp. 49 - 53 eC; tie Rf 0,7 (3:1 etiyyliasetaat-ti:heksaani).

Esimerkki 6 N-metyyli-N-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-5 metyyli]-4-[(tiatsolidiini-2,4-dion-5-yyli)metyyli]bents- amidi

Esimerkin 4 otsikoitua tuotetta (0,30 g, 0,69 mmol), joka oli 80 ml:ssa THF:a ja 25 ml:ssa etikkahappoa, hydrattiin 0,80 g:11a 10 % Pd/C -rikkiä kestävää katalyyt-10 tiä Paar-ravistimessa 50 psig:n paineessa ja huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Katalyytti ja käsittelemätön tuote otettiin talteen samalla tavoin kuin edeltävässä esimerkissä. Käsittelemätön tuote tuikekromatografioitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina 3:1 etyyliasetaat-15 ti:heksaania, jolloin saatiin 81 mg otsikoitua tuotetta; sp. 75 - 78 °C; tie Rf 0,45 (3:1 etyyliasetaatti:hek-saani).

Esimerkki 7 5- [4- [2-( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )aset-20 amido]bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni 2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etikkahappoa (0,40 g, 1,8 mmol), joka oli liuotettu 5 ml:aan CH2Cl2:ta, jäähdytettiin 0-5 °C:seen. Lisättiin tipoittain tri-etyyliamiinia (0,46 ml) ja sitten etyylikloroformaattia 25 (0,30 ml). Kun oli sekoitettu 15 minuuttia 0 °C:ssa, mil- • · < lä varmistettiin, että happo oli muuttunut täydellisesti välituotteeksi, seosanhydridiksi, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5-(4-aminobentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dionia (0,71 g, 3,2 mmol; Chem. Pharm. Bull. Japan, v. 30, 30 s. 3580, 1982) ja 0,24 ml trietyyliamiinia, joka oli 15 ml:ssa, pitäen lämpötila 0-5 eC:ssa. Syntynyttä liuosta sekoitettiin sitten 18 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin 2 N HCl:n, jota oli 25 ml, ja etyyliasetaatin, jota oli 25 ml, kesken. Vesifaasi 35 uutettiin vielä 25 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaniset • 92696 23 kerrokset yhdistettiin, pestiin peräkkäin 1 x 30 ml:11a vettä, 1 x 30 ml:11a kylläistä NaHC03:a ja 1 x 30 ml:11a kylläistä NaCl:a, se kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,84 g kiinteitä aineita. Viimeksi mainit-5 tu aine tuikekromatografioitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina 1:2 etyyliasetaatti:heksaania, ja näin saatiin 0,23 g epäpuhdasta otsikon tuotetta, joka kromatografioi-tiin uudelleen, jolloin saatiin 0,20 g puhdistettua otsikon tuotetta.

10 Esimerkki 8 5-[4-[2-( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etyyli-tio]fenyylimetyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioni Käyttäen 170 °C:seen lämpötilaa 0,5 tunnin kuumen-nusaikaa, esimerkin 3 menetelmää käytettiin muutettaessa 15 4-[2—(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etyylitio]bents- aldehydi (0,235 g, 0,73 mmol) 0,15 g:ksi otsikoitua tuotetta; tie Rf 0,26 (1:39 CH30H: CH2C12).

Esimerkki 9 5-[4-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyylitio]-20 bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni 1 % Na/Hg (2,60 g) ja otsikon tuote edeltävästä esimerkistä (0,15 g) yhdistettiin 15 ml:ssa CH30H:ta, näitä sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja suoritettiin dekantointi. Dekantoitu neste haihdutettiin, jään-... 25 nös otettiin talteen 25 ml:aan vettä, se tehtiin happamak-

• I

si pH-arvoon 2 2 N HCl:lla ja uutettiin 3 x 20 ml:11a CH2Cl2:ta. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (K2C03) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 81 mg:n jäännös, joka täytesuodatettiin silikageelillä, käyttäen 30 eluenttina 1:39 Ch30H:CH2Cl2:ta, ja näin saatiin 58 mg otsikoitua tuotetta; tie Rf 0,46 (1:39 CH3OH:CH2C12), 0,6 (1:20 CH30H:CH2C12).

Esimerkki 10 5-[4-[2-( 5-metyyli-2-f enyyli-4-oksatsolyyli) etyyli-35 sulfonyyli]bentsyyli]oksatsolidiini-2,4-dioni 92696 24

Edellä olevan esimerkin otsikoitua tuotetta (53 mg, 0,125 mmol) liuotettiin 5 ml:aan CH2Cl2:ta ja jäähdytettiin 0 eC:seen. m-klooriperbentsoehappoa (58 mg, 0,275 mmol) lisättiin vähitellen 0,5 tunnin ajan 0 °C:ssa. Seosta se-5 koitettiin sitten kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, se laimenenttiin 10 ml:11a CH2Cl2:ta, pestiin 10 ml:11a 5 % NaHC03:a ja 10 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 27 mg otsikon tuotetta valkoisena vaahtona; tie Rf 0,50 (1:19 CH30H:CH2C12).

10 Esimerkki 11 5-[4- [2 — ( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )etyyli-sulfinyyli)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni

Esimerkin 9 otsikon tuotetta (5,8 mmol) liuotetaan metanoliin (125 ml) ja lisätään natriumperjodaattiin (17,4 15 mmol, 3,7 g), joka on liuotettu veteen (40 ml), huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan yksi tunti ja sitten se väkevöidään 50 ml:ksi. Lisätään vettä (150 ml) ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 125 ml). Orgaaniset kerrokset pestään vedellä (50 ml), kylläisellä NaCl:lla 20 (50 ml), kuivataan (NaS04) ja liuotin haihdutetaan tyhjös sä, jolloin saadaan otsikon tuote.

Esimerkki 18 5- [4- [2- ( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )etyyli-tio]bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dionin natriumsuola ..25 Esimerkin 9 otsikon tuotetta (6,9 mmol) liuotetaan, • tarvittaessa lämmittäen, 75 ml:aan etyyliasetaattia. Lisätään natrium-2-etyyliheksanoaattia (6,9 mmol, 1,1 g), joka on 10 ml:ssa etyyliasetaattia. Yön yli seisottamisen jälkeen otsikon tuote otetaan talteen suodattamalla.

30 Esimerkki 13 5-[4-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli-sulfonyyliamino]bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni

Esimerkin 7 menetelmällä 2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metaanisulfonihappo muutetaan otsikon tuot-35 teeksi.

25 92696

Esimerkit 14 - 20 5-[4-( 2-( 5-metyyli-2-( substituoitu )-4-oksatsolyy-li)asetamido]bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni

Substituoimalla sopiva 2-[5-metyyli-2-(substituoi-5 tu)-4-oksatsolyyli]etikkahappo esimerkin 7 menetelmän mukaisesti, valmistetaan seuraavat otsikoidut tuotteet. Esimerkki nro 2-substituentti 14 4-metoksifenyyli 15 2,5-dikloorifenyyli 10 16 3-fluori-4-metyylifenyyli 17 2-tienyyli 18 2-furyyli 19 3-furyyli 20 5-bromi-2-furyyli 15 Esimerkki 21 5- [4- [3-( 5-metyyli-2-( substituoitu )-4-oksatsolyy-li)propionamido]bentsyylitiatsolidiini-2,4-dioni

Otsikoitu tuote valmistetaan substituoimalla 3-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli Jpropionihappo esimerkin 7 20 menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 22 5-[4-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli-tio]fenyylimetyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioni 4-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli-25 tio]bentsaldehydiä (0,05 mol),tiatsolidiini-2,4-dlonia • « (11,7 g, 0,10 mol) ja piperidiiniä (0,85 g, 0,01 mol) yhdistetään 300 ml:ssa absoluuttista etanolia ja seosta kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia, se jäähdytetään 0 *C:seen, laimennetaan hitaasti 600 ml:11a 30 eetteriä ja, kun sitä on sekoitettu yksi tunti 60 *C:ssa, otsikon tuote otetaan talteen suodattamalla. Haluttaessa tuote jauhetaan kuivaksi 150 ml:ssa lämmintä etikkahappoa (40 - 50 °C). Syntynyt suspensio jäähdytetään huoneenlämpötilaan, se laimennetaan 300 ml:11a eetteriä, ja puhdis-35 tettu otsikon tuote otetaan talteen suodattamalla.

26 92696

Esimerkit 23 - 34 5- [4- [ (heteroaryyli )metyylitio] fenyylimetyleeni] -tiatsolidiini-2,4-dioneja

Substituoimalla sopiva 4-[(heteroaryyli)metyyli-5 tio]bentsaldehydi esimerkin menetelmässä, valmistetaan seuraavat otsikoidut yhdisteet:

Esimerkki nro Heteroaryyliryhmä 23 2-fenyyli-4-oksatsolyyli 24 2-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-4-oksatso- 10 lyyli 25 2-(2-tienyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli 26 2-(2-furyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli 27 2-sykloheksyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli 28 2-fenyyli-4-tiatsolyyli 15 29 4-metyyli-2-fenyyli-5-tiatsolyyli 30 2-pyridyyli 31 4-pyridyyli 32 5-fenyyli-2-furyyli 33 5-fenyyli-2-tienyyli 20 34 l-metyyli-5-fenyyli-2-pyrrolyyli

Esimerkit 35 - 47 5- [4- [ (heteroaryyli )metyylitio] bentsyylitiatsoli-diini-2,4-dioneja

Esimerkin 9 menetelmän mukaisesti esimerkkien 22 -.. 25 34 tuotteet muutetaan otsikoiduiksi tuotteiksi:

Esimerkki nro Heteroaryyliryhmä 35 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli 36 2-fenyyli-4-oksatsolyyli 37 2-(4-metoksifenyyli)-5-metyyli-4-oksat- 30 solyyli 38 2-(2-tienyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli 39 2-(2-furyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli 40 2-sykloheksyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli 41 2-fenyyli-4-tiatsolyyli 35 42 4-metyyli-2-fenyyli-5-tiatsolyyli « 11 92696 27 43 2-pyridyyli 44 4-pyridyyli 45 5-fenyyli-2-furyyli 46 5-fenyyli-2-tienyyli 5 47 l-metyyli-5-fenyyli-2-pyrrolyyli

Esimerkki 48 5- [4- [3-( 5-metyy 1 i-2-fenyyli-4-oksatsolyy 1 i)propyy-litio]fenyylimetyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioni

Esimerkin 22 menetelmällä valmistuksen 40 otsikoitu 10 tuote muutetaan esillä olevan otsikon tuotteeksi.

Esimerkki 49 5- [4- [3- (5-metyyli-2-£enyyli-4-oksatsolyyli )propyy-litio]bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioni

Esimerkin 9 menetelmällä edeltävän esimerkin tuote 15 muutetaan esillä olevan otsikon tuotteeksi.

Esimerkki 50 - 55 5- [x- [2-( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli) e tyyli-tio]-y-heteroaryylimetyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioneja

Esimerkin 22 menetelmällä sopivat x-[2-(5-metyyli-20 2-fenyy1i-4-oksatsolyyli)etyy1itiö]heteroaryy1i-y-karbal- dehydit muutetaan seuraaviksi otsikoiduiksi tuotteiksi: Esimerkki nro x y-heteroaryyli 50 5 2-furyyli 51 5 2-tienyyli 25 52 2 5-pyridyyli 53 5 2-pyridyyli 54 5 l-metyyli-2-pyrrolyyli 55 5 l-bentsyyli-2-pyrrolyyli

Esimerkit 56 - 61 30 5- [x- [2-( 5-metyyli-2-£enyyli-4-oksatsolyyli )etyy- lisulfonyyli] -y-heteroaryylimetyleeni]tiatsolidiini-2,4-dioneja

Esimerkin 10 menetelmällä esimerkkien 50 - 55 tuotteet muutetaan esillä olevan otsikon tuotteiksi seuraa-35 vasti: 28 92696

Esimerkki nro x y-heteroaryyli 56 5 2-furyyli 57 5 2-tienyyli 58 2 5-pyridyyli 5 59 5 2-pyridyyli 60 5 l-metyyli-2-pyrrolyyli 61 5 l-bentsyyli-2-pyrrolyyli

Esimerkit 62 - 67 5-[x-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )etyy-10 lisulfonyyli]-y-heteroaryylimetyyli]tiätsolidiini-2,4- dionej a

Esimerkin 5 menetelmällä esimerkkien 56 - 61 tuotteet muutetaan esillä olevan otsikon tuotteiksi seuraavasti : 15 esimerkki nro x y-heteroaryy1i 62 5 2-furyyli 63 5 2-tienyyli 64 2 5-pyridyyli 65 5 2-pyridyyli 20 66 5 1-metyyli-2-pyrrolyy li 67 5 2-pyrrolyyli

Huomatkaa, että esimerkissä 67 vedyn otto on riittävän suuri 1-bentsyyliryhmän kuin myös kaksoissidoksen hydrogenolysoitumiseen.

.. 25 Esimerkki 68 • · .

5-[4- [N-metyyli-2-( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatso-lyy1i)asetamido]bentsyy1i]tiatsolidiini-2,4-dioni 2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etikkahappoa (0,195 g, 0,90 mmol) ja S0Cl2:ta (0,109 g, 0,90 mmol) yh-30 distettiin 0,67 ml:aan bentseeniä, ja niitä kuumennettiin lähellä palautusjäähdytyslämpötilaa 20 minuutin ajan, jolloin muodostui vastaavan happokloridin kirkas liuos. Seos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin ja haihdutettiin uudelleen kahdesti 10 ml:n eristä CCl4:ä. Syntynyt kiinteä 35 aine suspendoitiin 3 ml:aan bentseeniä ja lisättiin vähi- li 29 92696 telleen liuokseen, jossa oli 5-[4-(metyyliamino)bentsyy-li]tiatsolidiini-2,4-dionia (0,21 g, 0,88 mmol) 1,5 ml:ssa pyridiiniä, ja jota oli pidetty 0-5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa, se laimennettiin 5 40 ml:11a vettä, tehtiin happamaksi 6N HCl:lla ja uutet tiin 2 x 40 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin peräkkäin 1 x 20 ml :11a IN, 2 x 30 ml:11a H20:ta ja 1 x 30 ml:11a kylläistä NaCl:a, se kuivattiin (Na2S04), haihdutettiin 0,355 g:ksi kumia. Viimeksi 10 mainittu kumi tuikekromatografioitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina etyyliasetaattia, ja näin saatiin 0,160 g esillä olevan otsikon tuotetta kiinteänä aineena; tie Rf 0,35 (etyyliasetaatti).

Valmistus 1 15 Etyyli-2-(hydroksi-imino)-3-oksobutyraatti N2-atmosfäärissä jäähdytettiin -10 °C:seen liuos, jossa oli etyyliasetoasetaattia (286 ml, 292 g, 2,24 mol) liuotettuna 300 ml:ssa etikkahappoa. Pitäen tämä lämpötila, lisättiin hitaasti NaN02:ta (80 g, 2,61 mol), joka oli 20 400 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin sitten 30 minuut tia 0 °C:ssa, ja 30 minuutin kohdalla lisättiin 20 minuutin aikana KCl:a (160 g, 2,15 mol), joka oli 800 ml:ssa vettä, ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 0 °C:ssa, sitten se uutettiin 2x1 1:11a eetteriä. Orgaaniset .. 25 kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 x 1:11a vettä ja lxl 1:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 343,3 g (96 %) otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,3 (1:19 CH30H:CHC13).

Valmistus 2 30 Etyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsoli-4-karboksylaat- ti-1-oksidi-hydrokloridi

Edeltävän valmistuksen otsikoitu tuote (343 g, 2,16 mol) liotettiin 550 ml:aan etikkahappoa. Sitten lisättiin bentsaldehydiä (285 ml, 297,5 g, 2,81 mol), seos jäähdy-35 tattiin 0 eC:seen ja kuivan HCl:n annettiin kuplia sekoi- ·· 30 92696 tettuun reaktioseokseen kohtuullisella nopeudella kahden tunnin ajan 0 °C:ssa. Seos laimennettiin kolmella tilavuudella eetteriä ja suodatettiin, jolloin saatiin 620 g (558 g, 90 % perustuen kuivaan painoon) eetterin kostut-5 tamaa otsiko tuotetta, joka pullotettiin välittömästi ja varastoitiin jääkaappilämpötilaan; tie Rf 0,45 (1:19 CH30H:CHC13).

Valmistus 3

Etyyli-5-metyyli-2-fenyylioksatsoli-4-karboksylaat- 10 ti

Edeltävän valmistuksen otsikoitua tuotetta (205 g, kuivapainoon perustuen, 0,723 mol) liuotettiin 1 litraan etanolia ja 120 ml:aan metanolia ja näitä hydrattiin Paar-ravistimessa 14 g:n kanssa 10 % Pd/C:tä 50 psig:n painees-15 sa ja huoneenlämpötilassa kolme tuntia, jona aikana vedyn otto oli päättynyt. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi, pesten metanolilla. Suodos ja pesuvedet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,7 (1:19 CH30H:CHC13).

20 Valmistus 4 5-metyy1i-2-fenyy1ioksatsoli-4-metanoli N2-atmosfäärissä, LiAlH4:ä (11,1 g, 0,293 mol) sus-pendoitiin 300 ml:aan eetteriä ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Edeltävän valmistuksen otsikon tuotetta sisältävä kirkas-...25 tettu liuos (67,0 g, 0,29 mol), joka oli 300 ml:ssa eet-

• I

teriä, lisättiin hydridisuspensioon 30 minuutin aikana, pitäen lämpötila 0-10 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa, sitten se laimennettiin 200 ml:11a THF:a, se tukahdutettiin hitaasti 11,1 ml:11a 30 vettä (voimakasta kaasunkehitystä), sitten IN NaOH:lla (11,1 ml) ja lopuksi vielä 33 ml:11a vettä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, se laimennettiin vielä 200 ml:11a THF:a, se suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 46 g (84 %) otsikon tuotetta kiinteänä aineena; 35 tie Rf 0,4 (1:19 CH30H:CHC13).

» - 92696 31

Valmistus 5 5-metyyli-2-fenyylioksatsoli-4-karbaldehydi

Pyridiniumdikromaattia (C6H5N2) 1H2Cr207, 120,8 g, 0,324 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli edeltävän val-5 mistuksen tuotetta (20,4 g, 0,106 mol) 500 ml:ssa CH2Cl2:ta, ja suspensiota sekoitettiin 7 tuntia, se laimennettiin 1 litralla eetteriä, suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 14,1 g (70 %) otsikon tuotetta; tie Rf 0,75 (3:1 etyyliasetaatti:heksaani). 10 Valmistus 6 (5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyliatsidi N2-atmosfäärissä lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli valmistuksen 4 otsikon tuotetta (10,0 g, 0,053 mol), peräkkäin trifenyylifosfiinia (18,0 g, 0,069 mol), 15 NaN3 (10,3 g, 0,159 mol) ja CCl4:ä (15,3 ml, 0,159 mol). Seosta, joka oli aluksi heikosti eksoterminen, sekoitettiin yksi tunti, sitten se kaadettiin 400 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 300 ml:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, uutettiin 2 x 300 ml:11a vettä ja 1 x 300 20 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgS04), haihdutettiin ja tahmea kiinteä jäännös tuikekromatografioitiin silikagee-lillä, käyttäen eluenttina 4:1 heksaani:etyyliasetaattia, joloin saatiin 7,77 g (68 %) otsikon tuotetta öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa, tie Rf 0,8 (1:19 CH3OH:CHC13).

.. 25 Valmistus 7 • .

N-[ ( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli]- amiini N2-atmosfäärissä, sekoitettu suspensio, jossa oli LiAlH4:ä (0,96 g, 0,0250 mol) 75 ml:ssa eetteriä, jäähdy-30 tettiin -5 1C:seen, edeltävän valmistuksen otsikon tuote (3,05 g, 0,014 mol), joka oli 40 ml:ssa eetteriä, lisättiin 15 minuutin aikana. Seoksen annettiin lämmetä, sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia, se jäähdytettiin 0 °C:seen ja laimennettiin 3 35 ml:11a kylläistä Na2S04:a. Syntynyt suspensio suodatettiin, 32 92696 pesten eetterillä ja THFclla. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin, ne kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,2 g (82 %) otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,0 (1:19 CH30H:CHC13).

5 Valmistus 8 N-metyyli-N-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)-metyyli]amiini

Valmistuksen 5 otsikon tuotetta (2,0 g, 10,7 mmol) yhdistettiin MgS04:n (2 g) kanssa 50 ml:ssa eetteriä, jääh-10 dytettiin 0 eC:seen ja seos kyllästelttiin metyyliamiini-kaasulla. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa, sitten huoneenlämpötilassa kolme tuntia, ja yhdistetty suodos ja pesuvedet haihdutettiin, jolloin saatiin imiinivälituotetta öljynä. Kaikki tämä öljy otettiin talteen 50 ml:aan 15 CH30H:ta ja jäähdytettiin 0 eC:seen. Lisättiin NaBH4:ä (2,2 g, 0,058 mmol) ja seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuuttia, sitten huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Seos laimennettiin kahdella tilavuudella vettä ja uutettiin 2 x 150 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistet-20 tiin, pestiin 2 x 150 ml:11a vettä ja 1 x 150 ml:11a suolaliuosta, ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,54 g (46 %) otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,0 (1:19 CH30H:CHC13).

Valmistus 9 5-(fenyylimetyleeni)tiatsolidiini-2,4-dioni ; 25 Bentsaldehydiä (0,78 mol, 82,8 g) ja 2,4-tiatsoli- diinidionia (0,85 mol, 100 g) kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilaan seoksessa, jossa oli pyridiiniä (215 ml) ja dimetyyliformamidia (400 ml), 18 tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytettiin 55 °C:seen, se laimennettiin heksaanil-30 la (360 ml) ja vedellä (900 ml) ja sitä sekoitettiin yksi tunti sen jäkeen, kun se oli jäähdytetty huoneeniämpöti-laan. Tuote otettiin talteen, ja näin saatiin 175 mg otsikon tuotetta haalean keltaisena kiinteänä aineena; sp. 246 - 248 eC. 1

II

· 33 92696

Valmistus 10 5-(bentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dioni

Edeltävän valmistuksen otsikon tuotetta (0,12 mol, 25 g) hydrattiin Paar-ravistimessa 50 psig:n paineessa 18 5 tuntia huoneenlämpötilassa, käyttäen 10 % Pd/C:tä (25 g 50 paino-% H20:ta), joka oli tetrahydrofuraanissa (750 ml) ja etikkahapossa (250 ml). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Käsittelemätön kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanoli:vedestä (1:2), 10 jolloin saatiin 15,4 g haalean harmaita kiteitä; sp. 101 -103 eC.

Analyysi, joka on laskettu yhdisteelle C10H9O2NS: Saadut arvot: C 57,95; H 4,38; N 6,76 % C 57,95; H 4,30; N 6,76 %.

15 Valmistus 11 4-[(tiatsolidiini-2,4-dion-5-yyli)metyyli]bentsee-nisulfonyylikloridi

Kloorisulfonihappoa (15 ml) jäähdytettiin 0 eC:seen ja edellä valmistettu 5-bentsyyli-2,4-tiatsolidiinidioni 20 (9,6 mmol, 2,0 g) lisättiin vähitellen. Reaktioseosta se koitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja se kaadettiin jäihin (25 g). Liuos uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml), orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin (Na2S04), ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin ... 25 otsikon tuote, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.

Valmistus 12 4-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyliami-nokarbonyyli]bentsaldehydi N2-atmosfäärissä yhdistettiin 4-karboksibentsaldehy-30 diä (0,934 g, 6,22 mmol), 30 ml THF:a ja trietyyliamiinia (0,87 ml, 6,24 mmol), ja syntynyt liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin isobutyylikloroformaattia (0,81 ml, 6,24 mmol), jolloin muodostui valkoinen maitomainen suspensio, jota sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa, jolloin 35 seosanhydridi muodostui kokonaan. Valmistuksen 7 otsikon • 34 92696 tuotetta (1,17 g, 6,22 mmol), joka oli 15 ml:ssa THF:a, lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan 0 eC:ssa ja sitten huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan. Reaktioseos tukahdutettiin sa-5 maila tilavuudella vettä ja sitten samalla tilavuudella IN NaOH:a, ja se uutettiin 2 x 125 ml:lla etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 x 125 ml:11a vettä ja 2 x 125 mlrlla suolaliuosta, kuivattiin (MgS04), haihdutettiin öljyksi (2,01 g) ja tuikekromatografioitiin 10 silikageelillä, käyttäen eluenttina 3:1 etyyliasetaat- ti:heksaania, ja näin saatiin 1,10 g puhdistettua otsikon tuotetta keltaisten kiteiden muodossa; tie Rf 0,55 (3:1 etyyliasetaatti:heksaani).

Valmistus 13 15 4- [N- [ (5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )metyyli] - metyyliaminokarbonyyli]bentsaldehydi

Edeltävän valmistuksen menetelmällä valmistuksen 8 otsikon tuote (1,5 g, 7,42 mmol) muutettin 0,52 g:ksi esillä olevan otsikon kromatografioitua tuotetta, tie Rf 20 0,4 (3:1 etyyliasetaatti:heksaani).

Valmistus 14

Metyyli-2-(bentsoyyliamino)-3-oksobutyraatti L-asparagiinihappo-beta-metyyliesterihydrokloridia (5,0 g, 0,027 mol) liuotettiin osittain 15 ml:aan pyridii-... 25 niä, sekoittaen 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Sekoittaen voimakkaasti lisättiin sitten tipoittain bentsoyylikloridia (3,1 ml, 3,8 g, 0,027 mol) ja sekoittamista jatkettiin 1,5 tunnin ajan 0 °C:ssa ja 0,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 30 liuos, jossa oli N-bentsoyyli-L-aspariinihappo-beta-metyy- liesteri -välituotetta. Lisättiin etikka-anhydridiä (10 ml) ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa kaksi tuntia, sitten se laimennettiin 15 ml:11a vettä ja kuumennusta jatkettiin 15 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin, se tehtiin happamak-35 si ylimäärällä laimeaa HCl:a ja uutettiin 2 x 75 ml:11a 1 li 92696 35 etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettin, pestiin peräkkäin 1 x 50 ml:11a 2N HCl:a, 1 x 50 ml:11a vettä, 3 x 50 ml:11a kylläistä NaHC03:a, 1 x 50 ml :11a vettä ja 1 x 50 ml:11a kylläistä NaCl:a, se kuivattiin Na2S04:lla 5 ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,3 g esillä olevan otsikon tuotetta paksuna öljynä? tie Rf 0,75 (9:1 CH2C12:CH30H) 0,25 (49:1 CH2C12:CH30H), 0,15 (1:2 etyyliasetaatti :heksaani).

Valmistus 15 10 Metyyli-2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)ase- taatti

Fosforioksikloridia (20 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli edeltävän valmistuksen otsikon tuotetta 80 ml:ssa tolueenia, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdy-15 tyslämpötilassa neljä tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, kaadettiin 200 ml:aan jäitä ja vettä, pH säädettiin arvoon 7,5 kiinteällä K2C03:lla, ja se uutettiin 2 x 100 ml:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 1 x 100 ml:11a vettä ja 1 x 100 ml:11a kylläistä 20 NaCl:a, se haihdutettiin 2,4 g:ksi öljyä, ja viimeksi mainittu öljy tuikekromatografioitiin silikageelillä, eluoi-den 1:2 etyyliasetaatti:heksaanilla, ja näin saatiin 1,1 g puhdistettua esillä olevan otsikon tuotetta öljynä: tie Rf 0,4 (1:2 etyyliasetaatti:heksaani).

25 Valmistus 16 < . · 3-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etikkahappo

Edeltävän valmistuksen otsikon tuotetta (1,1 g, 4,8 mmol) suspensoitiin 15 ml:aan IN NaOH:a ja kuumennettiin varovasti palautusjäähdytyslämpötilassa 0,5 tuntia. Synty-30 nyt liuos jäähdytettiin 0-5 °C:seen ja tehtiin happamaksi ylimäärällä 6N HCl:a, jolloin saostui 0,82 g esillä olevan otsikon tuotetta; tie Rf 0,05 (1:1 etyyliasetaatti :heksaani), 0,2 (1:2 etyyliasetaatti:heksaani). 1 2 o» 2 36 92696

Valmistus 17 2- (5-metyyli-2-f enyyli-4-oksatsolyyli )etyylibromidi 2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etanolia (0,203 g, 1,0 mmol; EP-patenttihakemuws 177 353) ja CBr4:a 5 (0,662 g, 2,0 mmol) liuotettiin 10 ml:aan eetteriä ja jäähdytettiin 0 eC:seen. Lisättiin trifenyylifosfiinia (0,524 g, 2,0 mmol) ja seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin, liuotin ja jäännös suodatettiin silikageelikerroksen 10 läpi, käyttäen eluenttina CHCl3:a, ja näin saatiin 0,16 g esillä olevan otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; sp. 59 - 61 eC; tie Rf 0,22 (CHC13).

Valmistus 18 4 —[2 —(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etyyli-15 tio]fenyylibromidi

NaH:ä (46 mg, 1,92 mmol) lisättiin 8 ml:aan THF:a 0 eC:ssa ja sekoitettiin viisi minuuttia. Lisättiin 4-bro-mitiofenolia (278 mg, 1,47 mmol) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa natriumsuolan muodostamiseksi. Lopulta 20 lisättiin edeltävän valmistuksen otsikon tuotetta (300 mg, 1,13 mmol) ja seosta sekoitettiin yksi tunti 0 °C:ssa ja kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, sitten se laimennettiin 20 ml:11a etyyliasetaattia, se pestiin 1 x 15 ml:11a vettä ja 1 x 15 ml:11a kylläistä NaCl:a, se kuivattiin (MgS04), . 25 haihdutettiin ja jäännös suodatettiin silikageelikerroksen I ' · läpi, käyttäen eluenttina 2:1 heksaani-eetteriä, ja näin saatiin 0,26 g esillä olevan otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 51 - 53 °C.

Valmistus 19 30 4—[2 —(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etyyli- '1 tio]bentsaldehydi

Edeltävän valmistuksen otsikon tuote (0,50 g, 1,34 mmol) liuotettiin 15 ml:aan kuivaa, tislattua THF:a ja jäähdytettiin -78 °C:seen. Lisättiin n-butyylilitiumia 35 (0,7 ml, 2,IM heksaanissa, 1,47 mmol) ja seosta sekoitet- li 37 Γ' r· S '· r- ^ t~ c ✓ o tiin 15 minuuttia -78 eC:ssa. Sitten lisättiin DMF:a (0,30 ml, 3,9 mmol) ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, se kaadettiin 50 ml:aan vettä ja uutettiin 3 x 60 ml:11a eetteriä. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kui-5 vattiin (MgS04) ja haihdutettiin 0,45 g:ksi öljyä. Viimeksi mainittu öljy suodatettiin silikageelikerroksen läpi, käyttäen eluenttina 2:1 heksaani:eetteriä, ja näin saatiin 0,25 g esillä olevan otsikon tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; sp. 74 - 76 eC? tie Rf 0,2 (2:1 heksaani:eette-10 ri).

Valmistukset 20 - 26 2-[5-metyyli-2-(substituoitu)-4-oksatsolyyli]etik-kahappoja

Korvaamalla bentsoyylikloridi sopivilla happoklori-15 deilla valmistuksissa 14 - 16, valmistetaan vielä seuraa-vat2-(5-metyyli-2-(substituoitu)-4-oksatsolyyli]etikkaha-pot.

Valmistus nro 2-substituentti 20 4-metoksifenyyli 20 21 2,5-dikloorifenyyli 22 3-fluori-4-metyylifenyyli 23 2-tienyyli 24 2-furyyli 25 3-furyyli 25 26 5-bromi-2-furyyli I · ·

Valmistukset 27 - 39 4-[(heteroaryyli)metyylitio]bentsaldehydejä

Korvaamalla 2-(5-metyyli-2-metyyli-4-oksatsolyy-30 li)etyylibromidi sopivalla (heteroaryyli)metyylihalogeni-dilla, käytetään valmistusten 18 ja 19 peräkkäisiä menetelmiä seuraavien otsikoitujen yhdisteiden valmistamiseksi: • · 38 92696

Valmistus nro Heteroaryyliryhmä 27 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli 28 2-fenyyli-4-oksatsolyyli 29 2-( 4-metoksifenyyli )-5-metyyli-4-ok- 5 satsolyyli 30 2-( 2-tienyyli)-5-metyyli-4-oksatso- lyyii 31 2-(2-furyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyyli 32 2-sykloheksyyli-5-metyyli-4-oksatso- 10 lyyli 33 2-fenyyli-4-tiatsolyyli 34 4-metyyli-2-fenyyli-5-tiatsolyyli 35 2-pyridyyli 36 4-pyridyyli 15 37 5-fenyyli-2-furyyli 38 5-fenyyli-2-tienyyli 39 l-metyyli-5-fenyyli-2-pyrrolyyli Valmistus 40 4-[3-(5-metyyli-2-fenyy1i-4-oksatsolyy1i]propyyli-20 tio]bentsaldehydi Käytetään valmistusten 18 ja 19 peräkkäisiä menetelmiä muutettaessa 3-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyy-li)propyylibromidi esillä olevan otsikon tuotteeksi. Valmistukset 41 - 46 . 25 x- [ 2— ( 5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)etyyli- tio]heteroaryyli-y-karbaldehydej ä

Valmistuksien 18 ja 19 peräkkäisten menetelmien mukaisesti sopivat x-merkapto-y-bromi -heteroaryyliyhdis-teet muutetaan seuraaviksi esillä olevan otsikon yhdis-30 teiksi:

Valmistus nro x heteroaryyli y 41 5 furaani 2 42 5 tiofeeni 2 43 2 pyridiini 5 35 44 5 pyridiini 2 45 5 1-metyylipyrroli 2 '” 46 5 1-bentsyylipyrroli 2

II

92696 39

Valmistus 47 5- [4-(metyyliamino)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dio-ni

Etikka-anhydridiin (1,2 g, 11,7 mmol), joka oli 5 jäähdytetty 0-5 ®C:seen, lisättiin tipoittain muurahaishappoa (0,663 g, 14,4 mmol) ja seosta kuumennettiin sitten 50 - 55 °C:ssa kaksi tuntia, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja laimennettiin 5 ml:11a THF:a. Lisättiin 5-(4-aminobentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dionia (1,0 g, 4,5 mmol) 10 ja seosta sekoitettiin yön yli, jolloin muodostui välituote, 5-[4—(formyyliamino)bentsyyli]oksatsolidiini-2,4-dio-ni. Haihtuvat aineet haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin talteen 5 ml:aan THF:a, jäähdytettiin 0-5 eC:seen ja lisättiin BH3 (CH3)2S (5,75 ml 2,0 M THF:ssa, 11,5 mmol), 15 jäähdyttäen edelleen (huom. kaasunkehitystä). Reaktioseos-ta kuumennettiin sitten palautusjäähdytyslämpötilaan kolmen tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, lai-mennettin 10 ml:11a CH30H:ta, sitä sekoitettiin yksi tunti, se jäähdytettiin 0-5 °C:seen, pH säädettiin arvoon 2 20 antamalla kuivan HCl:n kuplia liuokseen, sitä kuumennettiin uudestaan palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti, se jäähdytettiin ja lopulta liuotin haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen 75 ml:aan kylläistä NaHC03:a ja uutettiin 2 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yh-·-. 25 distettiin, pestiin 1 x 40 ml:1a H20:ta ja 1 x 40 ml :11a kylläistä NaCl:a, se kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,4 g esillä olevan otsikon tuotetta öljynä; tie Rf 0,7 (etyyliasetaatti).

»e .

Claims

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 5 % NH (CH2,n \\ / \ (D .'K' \„A" 10 jossa katkoviivan kohdalla on sidos tai siinä ei ole sidosta; V on -CH=CH-; 15. on S, SO, S02/ S02NR\ NRxS02, CONR1 tai NR^O; X on O; Y on N, jolloin muodostuu osatsol-4-yyliryhmä; Z on 2-fenyyli; Z1 on 5-metyyli;

20 R1 on itsenäisesti vety tai (Cj^ )-alkyyli; ja n on 1 tai 2; sen farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisuolan; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, kun yhdisteessä on emäksinen typpi; t u n -... 25 n e t t u siitä, että menetelmä käsittää seuraavaa: a) kun katkoviiva kuvaa sidosta, kondensoidaan ti-atsolidiini-2,4-dioni kaavan (II) mukaisen aldehydiin tai ketönin kanssa 30 ? .KVn 0 ,n’ I! 92696 b) ja kun katkoviivan kohdalla ei ole sidosta, pelkistetään edellä valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa katkoviivan kohdalla on sidos; c) kun W on SOjNR1 tai CONR1, saatetaan seuraavien 5 kaavojen mukaisen hapon aktivoitu muoto x"X Xson 10. tai XCH2’n\ 15 reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa , l 20 jf^yky n« 'S--*^o tal HN / K1 ... 25 d) kun W on NR1S02 tai NR’CO, saatetaan seuraavien kaavojen mukaisen hapon aktivoitu muoto O 30 H00C • · · tai 92696 O R

5 H0S02 V S XO reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 10 (CH-) -4¾%. 15 ja, haluttaessa e) muutetaan edellä valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi kationisuolaksi; f) muutetaan edellä valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on emäksinen typpi, farmaseuttisesti hyväk- 20 syttäväksi happoadditiosuolaksi; g) hapetetaan edellä valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa W on S, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa W on SO tai S02.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- >..25 n e t t u siitä, että katkoviivan kohdalla ei ole sidos-• · < ta.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 1, W on CONR1 .

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että n on 1, N on NI^CO.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2, W on S tai S02 . « . > li 92696