CN1036572A

CN1036572A - 用于降血糖的噻唑烷二酮衍生物

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Publication number: CN1036572A
Application number: CN89101214A
Authority: CN
Inventors: 戴维·艾伦·克拉克; 史蒂文·韦恩·戈尔茨坦; 伯纳德·赫林
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-07
Publication date: 1989-10-25
Anticipated expiration: 2004-03-07
Also published as: FI92696B; HUT54680A; FI92696C; ZA891681B; NO903863D0; WO1989008652A1; NZ228247A; IL89481A0; ES2052906T3; PT89922A; IL89481A; JPH0585551B2; DK108789D0; JPH01299289A; DK108789A; KR910000734B1; CA1328265C; KR890014534A; HU217432B; EP0389699B1

Abstract

降血糖的式(I)的噻唑烷-2，4-二酮衍生物及其可供药用的阳离子盐；或当化合物含有碱性氮时，其可供药用的酸加成盐。

Description

本发明涉及可用作降血糖和降血胆固醇剂的式（Ⅰ）的某些化合物（如下图所示）、其使用方法及含有这些化合物的药物组合物。

尽管早期发现的胰岛素，其后已在糖尿病治疗上广泛应用，后来又发现并应用了口服降血糖剂磺酰脲类（如氯磺丙脲，甲磺丁脲，醋磺环己脲和甲磺氮脲）以及双胍类（如苯乙双胍），但是糖尿病的治疗仍然不能令人满意。约有10%的糖尿病患者（Ⅰ型糖尿病，胰岛素依赖性糖尿症）使用合成降糖剂无效，需要使用胰岛素，并需要每日多次用药，通常是自行注射。而确定胰岛素的适当剂量需要经常测算尿中和血中的糖含量。超剂量使用胰岛素会导致低血糖，其结果是血糖轻度不正常或昏迷、甚至死亡。治疗非胰岛素依赖性糖尿症（Ⅱ型糖尿症）通常结合饮食控制，锻炼及口服降糖剂，如磺酰脲类，在较严重时则用胰岛素。然而，不幸的是，可供临床上应用的降糖剂却具有着其它的毒性表现，因而限制了它们的应用。在任何情况下，一种药物对某一病例也许无效，而其它药物可能有效。所以，当其它一些降糖剂无效时，就需要继续寻找新的毒性更小或有效的降糖剂。

此外，人们认为动脉粥样硬化（一种动脉疾病）是在美国和西欧引起死亡的首要原因。ROSS和Glomset在New England Journal of Medicine 295，369-377（1976）上曾详细叙述了导致动脉粥样硬化和闭塞性心脏病的病理结果。该病变的最初期是在颈动脉，冠动脉，大脑动脉和主动脉中形成“脂肪条纹”。这些损伤由于脂质沉积物的存在而呈现黄颜色，脂质沉积物主要发现于平滑肌细胞内和动脉及主动脉内膜层的巨噬细胞内。这些脂质大部分为胆固醇和胆甾醇酯。此外，据推测脂肪条纹内发现的大部分胆固醇是从血浆中摄取生成的。反过来，这些脂肪条纹可逐渐发展为“纤维化斑块”，它是由充满脂质体的积聚内平滑肌细胞所组成，并被细胞外脂质、胶原、弹性硬蛋白和蛋白聚糖所包围。这些细胞和基质共同形成一个纤维罩，包着深层细胞碎屑的沉积物和更多的细胞外脂质体。这些脂质主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维化斑块缓慢形成，然后可能钙化、坏死，发展为“复杂的损伤”，导致动脉闭塞，并趋于血管壁血栓的形成及动脉肌肉痉挛，成为典型的动脉粥样硬化。

流行病学的证据已经确切地证明，高血脂症是由于动脉粥样硬化引起的心血管疾病（CVD）的主要危险因素。近年来，医学界的权威已经重新强调了降低血浆胆固醇水平，特别是低密度脂蛋白胆固醇水平是防治CVD的基本措施。已知，血脂“正常值”的上限要比迄今所认为的要低得多。因而大部分西方人现已意识到，由于这一因素他们有很高危险性出现和发展CVD。个别患者具有除高血脂外的独立危险因素更易患CVD。这些独立危险因素包括不耐糖，左心室肥大性高血压以及男性。心血管疾病在糖尿病患者中是极为普遍的，至少部分是由于存在多重独立危险因素之故。因此，对一般人，特别是糖尿病患者，有效地治疗高血脂具有特别重要的医学意义。

高血脂的治疗方案中的首先推荐是限定饮食。单独进行饮食控制可在一些患者中得到很好的疗效，但更多的其它仍然处于高发病状态的患者则必须用药理学方法进行进一步的治疗。因此，治疗高血脂的新药对大多数有高度危险性发展为CVD的患者有着很大的潜在益处。此外，用单一的治疗剂同时能有效地治疗与糖尿病状态有关的高血脂和高血糖也是特别需要的。

除上面列举的降糖药物外，也具有这种活性的各种其它化合物已有报道，如Blank的综述〔Burger′s Medicinal Chemistry，第4版，第2部分，John Wiley and Sons，N.Y.（1979），1057-1080页〕。

Schnur在美国专利4，367，234公开了下式的降血糖的噁唑烷二酮

其中，苯环一般在邻位/间位被单或多取代。值得注意的是，除4-氟苯基类似物外，对位取代衍生物没有活性，或者只有很低的降糖作用。

Schnur在美国专利4，342，771公开了下式的噁唑烷二酮降糖剂

其中，Y为氢或烷氧基，Y′为氢或烷基，Y″为氢或卤素。

Schnur在美国专利4，617，312公开了下式的降糖的噻唑烷二酮

其中，R^c为低级烷基，X^a为F，Cl或Br，Y^a为氢、氯、低级烷基或低级烷氧基。值得注意的是，这类化合物要求邻位用烷氧基取代，而对位取代基仅限于氢或卤素。

Kawamatsu等人在美国专利4，340，605，公开了下式的降糖的化合物

其中R^e为一化学键或低级亚烷基，而R^d为可任意取代的五或六元杂环，这包括选自N，O和S的一个或二个杂原子，L¹和L²可分别定义为氢。由于某些非醚类似物缺乏降糖作用以及降低血浆甘油酸三酯的活性，因此认为结构式的框内部分，还包括醚基的氧，代表这一系列化合物中具有有用活性的基本部分。这论述在Sohda等人的《Chem.，Pharm.Bull.Japan》第30册，3580-3600页（1982）。

Eggler等人在美国专利4，703，052，公开了下式的降糖的噻唑烷二酮

其中，虚线代表一任意的键，R^f为氢，甲基或乙基，X^b为O，S，SO，SO₂，CH₂，CO，CHOH或NR^k，R^k为氢或酰基，而R^g，R^h，Rⁱ，R^j的许多定义包括R^g，R^h和Rⁱ为氢或甲基，而R^j可以是任意取代的苯基，苄基、苯乙基和苯乙烯基。

本发明涉及式（Ⅰ）的化合物及其可供药用的阳离子盐;或当化合物含有碱性氮时，其可供药用的酸加成盐，

其中，虚线代表一个键或无键;

V为-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-或S;

W为CH₂，CHOH，CO，C＝NOR或CH＝CH;

X为S，O，NR¹，-CH＝N-或-N＝CH-;

Y为CH或N;

Z为氢，（C₁-C₇）烷基，（C₃-C₇）环烷基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基或者苯基，它可被下列相同或不同的基团单取代或双取代，这些基团为（C₁-C₃）烷基，三氟甲基，（C₁-C₃）烷氧基，氟，氯或溴;

Z¹为氢或（C₁-C₃）烷基;

R和R¹可分别独立地为氢或甲基;

n为1，2或3。

优选的化合物是，其中虚线代表无键，特别是其中的W为CO或CHOH。最好的化合物是，其中V为-CH＝CH-、-CH＝N-或S，n为2，特别是那些化合物，其中X为O而Y为N，或X为S而Y为N，或X为S而Y为CH，或X为-CH＝CH-而Y为CH。最为优选的化合物是X为O或S而Y为N所形成的噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基;特别是2-〔（2-噻吩基）、（2-呋喃基）、苯基或取代的苯基〕-5-甲基-4-噁唑基。

考虑到制备的难易以及活性大小，最为优选的化合物如下：

5-〔4-〔3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙酰〕-苄基〕噻唑烷-2，4-二酮;

5-〔〔5-（1-羟基-3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）-丙基-2-吡啶基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮;

5-〔〔5-（3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙酰）-2-噻吩基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮;和

5-〔〔5-（1-羟基-3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）-丙基-2-噻吩基〕甲基噻唑烷-2，4-二酮。

术语“可供药用的阳离子盐”意欲表明（但并非限制于）下列盐类，如碱金属盐（如钠和钾）、碱土金属盐（如钙和镁）、铝盐、铵盐及有机胺类的盐如苄星（N，N′-二苄基乙二胺）、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、麦格鲁明（N-甲基葡萄糖胺）、苯乙苄胺（N-苄基苯乙胺）、二乙胺、哌嗪、氨基丁三醇（2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇）和普鲁卡因。最为优选的盐为钠盐。

术语“可供药用的酸加成盐”指的是（但并不仅限于）下列盐类，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，乙酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

同时，本发明也包括用于治疗高血糖或高血胆固醇哺乳动物的药物组合物，它包含降低血糖的剂量或降低血胆固醇的剂量的式（Ⅰ）化合物和可供药用的载体。本发明还包括降低高血糖哺乳动物血中葡萄糖的方法（这包括对上述动物给予有效降低血糖剂量的式（Ⅰ）化合物）和降低高血胆固醇哺乳类动物血胆固醇的方法（这包括对上述动物给予可使血胆固醇降低的剂量的式（Ⅰ）化合物）。

本发明的式（Ⅰ）化合物易于制备。最一般的是，当式（Ⅰ）的化合物其中虚线代表一个键时，其制备方法是将噻唑烷-2，4-二酮与式（Ⅱ）所示的醛反应

其中V，W，X，Y，Z，Z¹和n如前所定义。在这一步反应中，使反应物在温和型碱的存在下加热，得到式（Ⅰ）的烯烃，其中虚线代表一个键。为了在合理的时间内使反应完成，通常使两反应物之一过量10～50%摩尔。在本发明的实例中，一般选用较易得到的噻唑烷-2，4-二酮作为过量反应物。一个优选的制法是将式（Ⅱ）的醛与噻唑烷二酮在催化量二级胺的存在下（最好是吡咯烷或哌啶，一般约为0.05至0.2摩尔当量）、在惰性溶剂中如低级醇（如甲醇、乙醇，正丙醇，异丙醇）偶联。温度并非特别关键，一般高于室温以使反应较快地完成，但要低于100℃，以尽量减少可能的副反应。用低级烷醇溶剂的回流温度是最为方便的。如果需要，在该法缩合时，如果W为CHOH，可用保护形式的醇（如二甲基-叔-丁基甲硅氧基醚衍生物），如果W为CO，可用保护形式的酮（如1，2-亚乙基二醇的环缩酮物）。然后保护基可用常规的方法除去（如酸催化水解）。一般来说，这些保护基团只有在当它们作为在合成式（Ⅱ）的醛的路线设计的一部分已经配着好才加以使用。

本文在此和其它处的术语“反应惰性溶剂”指的是该溶剂不与起始原料、反应试剂、中间体或终产物起反应而对终产物的收率产生不利影响。

在另一个方法中，式（Ⅱ）的醛与噁唑烷-2，4-二酮以1摩尔过量（最好是以2～4倍摩尔过量）的无水醋酸钠充分混合，并使混合物在足以使之熔融的温度下加热，一般约140～170℃，在这一温度下反应可在约5至60分钟基本完成。然后分离出所要的其中虚线代表一个键的式（Ⅰ）的烯烃，例如通过与水混合后过滤，得到粗产品。如果需要，它可用例如重结晶或标准色谱方法加以纯化。在该方法中，当W为CO时，最好要尽量减少噻唑烷的过量，和/或以保护缩酮形式存在的酮，如上文所说明。

所得到的烯烃产物为有活性的降血糖剂，而且它也可以作为中间体制备相应的式（Ⅰ）的还原型化合物，其中虚线代表无键。上述烯烃的还原可应用一些已知的还原碳-碳双键的还原剂进行，最好的方法是在贵金属催化剂存在下使用氢气或在甲醇中用钠汞齐来进行还原反应。

当还原步骤是在贵金属催化剂存在下用氢进行时，进行这一转化反应的方便方法是贵金属氢化催化剂的存在下，在反应惰性溶剂中于氢气氛中或氢气与惰性稀释剂（如氮气）的混合气体中搅拌或震摇式（Ⅰ）的烯烃化合物（其中虚线代表一个键）而进行。适用于这一反应的溶剂是那些能基本溶解起始反应化合物，而本身并不能被氢化或氢解的溶剂。这类溶剂的实例包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷;低分子量酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮;和低级烷羧酸类，如甲酸，乙酸，丙酸和异丁酸。最佳的溶剂为四氢呋喃，特别当W为CO时。

氢气导入反应介质中通常是通过使反应在一个含有烯烃化合物，溶剂，催化剂和氢气的密闭容器中进行来完成的。反应器内的压力可在约1～100Kg/cm²。当反应器内的气体基本上是纯氢气时，最好的压力范围约为2～5Kg/cm²。氢化反应通常在温度约为0～60℃下进行，最好是在25～50℃。利用优选的温度和压力值，氢化反应通常在几小时内即可完成，例如约2小时到20小时。该氢化反应中所使用的贵金属催化剂，最好是本领域中对这种转化反应已知的试剂类型，比如钯、铂和铑。最好是钯催化剂，因为这种催化剂不易被硫毒化。催化剂的用量，通常占烯烃化合物重量的约0.01～25%，最好是约0.1～10%。一般将这类催化剂悬浮于惰性载体中较为方便;最方便的催化剂是将钯悬浮在惰性载体例如碳上。

在烯烃化合物中，当W为羰基（或其保护的缩酮形式）或羟甲基（CHOH）时，在较为剧烈的氢化条件下，一般不仅生成其虚线代表无键的式（Ⅰ）化合物，而且还有W为亚甲基的式（Ⅰ）化合物（从羰基经过羟甲基而形成）。

当亚甲基双键（或当需要时其它基团亦可）氢化基本完全时，可用通用的方法将所需式（Ⅰ）的化合物（其中虚线代表无键）分离出来，如过滤除去催化剂，蒸走溶剂，并且如果必要，可用熟知的方法，如重结晶或色谱层析将产品纯化。

另一个还原式（Ⅰ）的烯烃化合物（其中虚线代表一个键）的方法，是用钠汞齐或金属镁在甲醇中还原，反应通常在或约在室温下进行，如以下实例。烯烃化合物中当W为CO时，该方法一般也可产生式（Ⅰ）的化合物，其中虚线代表无键且W为CHOH。

用常规的硼氢化钠法还原相应的W为CO的化合物，也可以方便地制备W为CHOH的式（Ⅰ）化合物。而用常规的铬酸氧化法（如铬酸或吡啶鎓重铬酸盐），也可容易地将其中W为CHOH的相应化合物制成其中W为CO的那些式（Ⅰ）的化合物。W为C＝NOR的式（Ⅰ）化合物，可由相应的羰基化合物（W＝CO）与H₂NOR用常规的反应方便地制备。W为CH＝CH的式（Ⅰ）化合物，也可由其中W＝CHOH的相应的醇化合物通过常规的脱水反应方便地制备。

如果希望得到饱和的式（Ⅰ）化合物（其中虚线表示无键），另一条合成路线是，将噻唑烷-2，4-二酮与下式所示化合物反应，

其中V，W，X，Y，Z，Z¹和n如前所定义，而X¹为亲核性离去基团，如氯、溴，碘或甲磺酰酯。一般来说，这些反应物基本上是等摩尔量来使用，虽然优选是将易得的噻唑烷-2，4-二酮过量10～25%以促使反应在合理的时间内进行完全。反应是在反应惰性溶剂如四氢呋喃中进行的，并且噻唑烷-2，4-二酮首先要与2摩尔当量的强碱（如丁基锂）反应，以预先形成双阴离子。盐的形成一般是在低温下进行（如-50℃～-80℃），将反应物在一个中间的温度下混合，而反应在高的温度中完成（如反应混合物的回流温度）。正如本领域专业人员所了解，该方法仅适用于那些没有其它活性基团（如OH，CO）存在的式（Ⅲ）化合物。所以，如前面所讨论的，当W为HO或CO时，这些基团一般都以保护的形式参加反应。

本发明化合物的可供药用的阳离子盐，可通过将其酸形式与适当的碱反应而制备。通常二者在共溶剂中等当量进行。典型的碱是氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，甲醇钾，氢氧化镁，氢氧化钙，苄星，胆碱，二乙醇胺，哌嗪和氨基丁三醇。可通过浓缩至干或加入非溶剂的方法分离出盐。在许多情况下，最好是将酸溶液与不同的阳离子盐（乙基己酸钠或钾，油酸镁）溶液混合来制备盐，使用溶剂（如乙酸乙酯）使所要的阳离子盐沉淀出来，或者亦可用浓缩和/或加入非溶剂使之分离出来。

本发明化合物的酸加成盐，可通过其碱形式与适当的酸反应而制备。当此盐是一价酸盐（如盐酸盐，氢溴酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐），二价酸的一氢盐形式（如硫酸氢盐，琥珀酸盐）或三价酸的二氢盐形式（如磷酸二氢盐，柠檬酸盐），至少要用等摩尔当量的酸，而通常使酸过量1摩尔。然而，当欲制备下述盐，如硫酸盐，半琥珀酸盐，磷酸氢盐或磷酸盐时，一般使用合适的和准确化学当量的酸。通常，游离碱与酸在共溶剂中化合，并从中沉淀出所期望的盐，或者也可以用浓缩和/或加入非溶剂使之分离出来。

噻唑烷-2，4-二酮可以从市场购得。式（Ⅱ）醛也可用多种常规方法制备;如用二氧化锰等试剂温和地氧化相应的一级醇，其反应条件是已知的由一级醇制备醛和由二级醇制备酮的条件;将相应的芳烷基溴化物与正丁基锂反应，随后在-80℃～-70℃用N，N-二甲基甲酰胺处理;用适当的4-位取代的苯甲醛（或相应的噻吩或吡啶类似物）与适当取代的杂环衍生物反应，以形成如下桥基：

-（CH₂）n-W-

例如醛基常常以保护的形式或以一种醛前体的形式存在：

-CH₂X¹+EtOCOCH₂CO- (（1）碱)/(（2）酸) -CH₂CH₂CO-

-CH₂X¹+CH₃CO- (碱)/() -CH₂CH₂CO-

-CH₂CH₂MgBr+HCO-→-CH₂CH₂CHOH-

-CHO+CH₃CO→-CH＝CH-CO-

-CH₂CH₂CO-

-CH₂CH₂COOH→-CH₂CH₂CO

-CH₂CH₂CH₂Br→-CH₂CH₂CH₂-

-CH₂CH₂CO-→-CH₂CH₂CHOH-

-CH₂CH₂CO-→-CH₂CH₂C＝NOH-

-CH₂CH₂CHOH-→-CH₂CH₂CO-

-CH₂CH₂CHOH-→-CH₂CH＝CH-

-CH₂CH₂CHOH-→-CH₂CH₂CH₂-

-CH₂CH＝CH-→-CH₂CH₂CH₂-

式（Ⅲ）的卤化物或甲磺酰酯也可用常规的方法获得，例如用适当的试剂（如PBr₃，CH₃SO₂Cl）作用于相应的醇，卤化相应的甲基衍生物，等等。

本领域中的专业人员显然了解，式（Ⅰ）化合物的合成可以改变，可通过将前体醛（或甲磺酰酯/卤化物）与噻唑烷-2，4-二酮的偶合，并通过合成式（Ⅱ）的醛的方法之一作为完成侧链的后续步骤（如上文所说明）。

本发明的式（Ⅰ）化合物很适于临床作降血糖或降血胆固醇剂。其初期-临床使用所需的活性，可通过下述方法对ob/ob小鼠的降血糖作用来说明：

5～8周龄的C57 BL/6J-ob/ob小鼠（得自Jackson Laboratory，Bar.Harbor，Maine）以每笼五只的标准动物饲养规范饲养。在一周适应期后，称重并在进行任何处理前通过眼部放血收集25微升血。血样立即用含2.5mg/ml氟化钠和2%肝素钠的生理盐水按1∶5稀释，并保存在冰中以进行代谢物分析。然后，这些动物每天按5～50mg/Kg给药或赋形剂共五天，用Ciglitazone（50mg/Kg）做阳性对照;（美国专利4，467，902;Sohda等人，Chem.Pharm.BuU.，第32册，4460-4465页，1984）。所有药物均要以含有0.25%W/V的甲基纤维素的赋形剂施用。在第五天，将动物再次称重并经眼取血以测定其血代谢物水平。所收集的新鲜血样在室温下以10，000xg离心2分钟。上清液进行葡萄糖分析，例如，通过ABA200型双色分析器^TM（ABA 200 Bichromatic Analyzer^TM），用A-gent^TM葡萄糖紫外试剂系统（己糖激酶法）以20、60、100mg/dl为标准进行分析。然后血浆中葡萄糖可由下列公式计算：

血浆葡萄糖（mg/dl）＝样品值×5×1.67

＝8.35×样品值

其中5为稀释系数，1.67为血细胞比容的较正系数（假设血细胞比容为40%）。^TMA为Abbott实验室的注册商标（Abbott Laboratories，Diagnostics Division，820 Mission street，So.Pasadena，CA 91030）。

Richterich和Dauwalder对该方法进行了改进，发表在Schweizerische Medizinische Wochenschrift 101，860（1971）。

以赋形剂给药的动物，其高血糖的葡萄糖水平基本上保持不变（如250mg/dl），而阳性对照动物的葡萄糖水平降低了（如130mg/dl）。测试化合物的结果是以%葡萄糖正常化的形式报道的。例如，葡萄糖水平与阳性对照相同者报道为100%。

下面所述的研究表明了式（Ⅰ）化合物在哺乳类动物中降低其血浆胆固醇水平的作用。

自缅因州杰克逊实验室（Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maine）的雌性小鼠（C57 Br/cdJ种），在鼠龄为8～12周时使用，随后的2～4周的适应期中，可自由饮水和进食标准实验室饲料。将动物随机分为三组，每组6～7只。所有三组的饮食均含有0.75%的胆固醇，31%的蔗糖，15.5%的淀粉，20%的酪蛋白，17%的纤维素，4.5%的玉米油，5%的椰子油，0.25%的胆酸，4%的食盐和2%的维生素;允许自由进食18天;最后五天用管饲法于每天上午9～11点口服给药，对照组用5ml/kg的赋形剂（0.1%甲基纤维素水溶液），实验组使用所研究的化合物，其剂量范围为0.1～10mg/Kg/天（在赋形剂中）。给药的第四天后，这些动物从下午五点开始禁食过夜。第二天早晨，给实验组第五次也是最后一次剂量的化合物，三小时后，用断头术处死这些动物。收集躯干体血液并让它凝聚，用酶法进行血清分析，用Abbott VP自动分析仪分析高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇，以及胆固醇总数。无论是基于LDL+VLDL胆固醇水平、总胆固醇水平、还是LDL+VLDL/HDL的比例来判断，本发明的化合物在降低胆固醇水平上一般都显示出良好的结果。

式（Ⅰ）的本化合物可通过口服或者肠胃外的途径对哺乳类动物（包括人）进行临床给药。最好是通过口服途径给药，因为比较方便而且避免了注射时可能的疼痛和刺激。但是在下列情况下，如患者不能吞服药物，或者随着口服给药后吸收如被疾病或其它异常情况所影响，则该药通过肠胃外给药是必要的。无论用哪条途径给药，其剂量范围都是每天约0.10～50mg/Kg体重，最好约为0.10～10mg/Kg体重，每天一次或分次给药。当然，治疗时每一个患者的最佳剂量要根据患者对治疗的反应而确定，一般情况下，在开始时间小剂量给药，然后增加以确定最合适的剂量。这些都将随着所使用的具体药物以及待治疗患者的不同而改变。

这些化合物可以含有该化合物或它的可供药用的酸的盐的药物制剂，并与可供药用的载体或稀释剂合用。合适的可供药用的载体包括惰性固体填料或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。在这些药物组合物中活性化合物的量将足以满足上述的范围所需要的剂量。因此，口服给药时，此化合物可与适宜的固体或液体载体或稀释剂相结合以形成胶囊、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液剂、悬浮剂等等。如果必要，药物组合物可含有其它成分，例如调味剂，增甜剂，赋形剂等等。对于肠胃外给药，这些化合物可与无菌水或有机介质合用，以形成注射用溶液或悬浮液。例如，芝麻或花生油溶液，丙二醇水溶液等均可使用，以及这些化合物的水溶性的可供药用的酸加成盐的水溶液也可以应用。用这样的方法制备的注射液可静脉，腹膜内，皮下，肌肉内注射给药，而肌肉内注射给药对人是较为优选的。

本发明可用下面的实例加以说明。但是，必须明白，本发明并不限于这些实例的具体叙述。这里所用的命名是根据Rigaudy和Klesney的有机化学IUPAC命名法（1979版，Pergammon印刷，纽约，1979）。缩写词THF，DMF和DMSO分别指四氢呋喃，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

实例1

5-〔4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-丙酰）苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

将4-〔3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-丙酰〕苯甲醛（制备例4的标题产物）（16克，0.05摩尔）噻唑烷-2，4-二酮（11.7克，0.10摩尔）和哌啶（0.85克，0.01摩尔）在300毫升的无水乙醇中合并，并将混合物回流24小时，冷却到0℃，用600毫升乙醚缓慢稀释，在0℃搅拌1小时后，过滤得到粗产品。粗产品用150毫升温热的乙酸（40-50℃）研制。将所得浆状物冷却至室温，用300毫升乙醚稀释，过滤得到14.2克（71%）纯化的标题产物，熔点：224-225℃。

用同样的方法，将4-〔3-（5-甲基-2-（4-甲基-苯基）-4-噁唑基）丙酰〕苯甲醛（1.55克，4.65毫摩尔）;4-〔3-〔5-甲基-2-（2-萘基）-4-噁唑基〕-丙酰〕苯甲醛（2.20克，6毫摩尔）;4-〔3-（5-甲基-2-〔4-（三氟甲基）苯基）-4-噁唑基）-丙酰〕苯甲醛（780毫克，2.01毫摩尔）;4-〔3-（5-甲基-2-（5-甲基-2-呋喃基）-4-噁唑基）丙酰基〕苯甲醛（470毫克，1.45毫摩尔）;4-〔3-（2-（4-甲基苯基）-4-噁唑基）-丙酰〕苯甲醛（3.60克，11.3毫摩尔）;和4-〔3-（1，4-二甲基-2-苯基-5-咪唑基）丙酰〕-苯甲醛（800毫克，2.4毫摩尔）分别与噻唑烷-2，4-二酮反应，得到5-〔4-〔3-（5-甲基-2-（4-甲基苯基）-4-噁唑基）-丙酰〕苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，560毫克，熔点：250-251℃;

5-〔4-3-（5-甲基-2-（2-萘基）-4-噁唑基）-丙酰〕苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，1.0克，熔点：221-222℃;

5-〔4-〔3-（5-甲基-2-（4-（三氟甲基）苯基）-4-噁唑基）丙酰〕苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，300毫克，熔点：244-245℃;

5-〔4-（3-（5-甲基-2-（5-甲基-2-呋喃基）-4-噁唑基）丙酰〕苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，310毫克，熔点236-238℃;

5-〔4-〔3-（2-（4-甲苯基）-4-噁唑基）丙酰〕-苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，1.30克，熔点220-223℃;

5-〔4-〔3-（1，4-二甲基-2-苯基-5-咪唑基）丙酰〕苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，670毫克。

实例2-8

5-〔4-（3-（取代的）丙酰）苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

将前面实例中取代的苯甲醛用1摩尔当量的制备例5-11的适当取代的苯甲醛代替，噻唑烷-2，4-二酮可被转化为下列产物：

产率熔点

实例号取代基（%）（℃）

2 2-苯基-4-噁唑基 55 228-230

3 2-（4-甲氧苯基）-5-

甲基-4-噁唑基 76 221-222

4 2-（2-噻吩基）-5-

甲基-4-噁唑基 62 237-238

5 2-（2-呋喃基）-5-

甲基-4-噁唑基 75 236-237

6 2-环己基-5-甲基-

4-噁唑基 46 胶状^a

7 2-甲基-4-噻唑基 55 205-207

8 2-苯基-4-甲基-5-

噻唑基 35 208-210

（a）¹H-NMR（DMSO-d₆） δ （ppm）1.2-2.0（m，10），2.2（s，3H），2.7（m，3H），3.3（t，2H），7.7（d，2H），7.8（s，1H），8.1（d，2H）。

实例9

5-〔4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-丙酰）苄基〕噻唑烷-2，4-二酮

实例1的标题产物（14.2克）在800毫升四氢呋喃中在10克钯-碳存在下，于一个帕尔振摇器中，于50磅/平方英寸和室温下氢化24小时。用硅藻土过滤回收催化剂并用四氢呋喃洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩至胶状物，用250毫升1∶1的己烷∶乙酸乙酯研制而结晶，得11.4克重结晶的标题产品，熔点145-146℃。

元素分析：C₂₃H₁₈N₂O₄S：计算值：C，65.70;H，4.79;N，6.66。实测值：C，65.67;H，4.76;N，6.59。

用同样方法，将实例1的另外产物转化为：

5-〔4-〔3-（5-甲基-2-（4-苯甲基-4-噁唑基）-丙酰〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮，从520毫克中得到150毫克，熔点240-242℃;

5-〔4-〔3-（5-甲基-2-（2-萘基）-4-噁唑基）-丙酰〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮，从900毫克中得635毫克，熔点188-189℃;

5-〔4-〔3-（5-甲基-2-（4-（三氟甲基）苯基）-4-噁唑基）丙酰〕苄基〕噻唑基-2，4-二酮，从250毫克中得95毫克，熔点150-153℃;

5-〔4-〔3-（5-甲基-2-（5-甲基-2-呋喃基）-4-噁唑基）-丙酰〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮，从250毫克中得180毫克油，通过在甲醇中用NaOCH₃处理，即可转化为钠盐，蒸干并将残余物在乙酸乙酯中压研，得120毫克，熔点225℃（分解）;

5-〔4-〔3-（2-（4-甲苯基）-4-噁唑基）丙酰〕-苄基〕噻唑烷-2，4-二酮，1.12克中得301毫克，熔点143-144℃。

实例10-16

5-〔4-（3-（取代的）丙酰）苄基〕噻唑烷-2，4-二酮

用前面实例的方法，将实例2-8中的产物转化下列产物：

产率熔点

实例号取代基（%）（℃）

10 2-苯基-4-噁唑基 80 151-155

11 2-（4-甲氧苯基-5-

甲基-4-噁唑基 63 173-174

12 2-（2-噻吩基）-5-

甲基-4-噁唑基 82 157-158

13 2-（2-呋喃基）-5-

甲基-4-噁唑基 88 155-156

14 2-环己基-5-甲基

-4-噁唑基 50 190-195^a

15 2-苯基-4-噻唑基 60 139-142

16 2-苯基-4-甲基-5-

噻唑基 82 118-120

（a）作为钠盐，可按下面实例23的方法制得。

实例17

5-〔4-（3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）-1-羟基丙酰）苄基〕噻唑烷-2，4-二酮

将实例9的标题产物（0.70克）于室温下悬浮在50毫升的异丙醇中，加入NaBH₄（0.15克），并将混合物搅拌2小时，真空中浓缩至小体积，用50毫升水稀释并用2×200毫升的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，在真空中蒸去溶液，残余物进行色谱层析，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷-1%乙酸洗涤，得0.32克本标题产物，熔点50-55℃;薄层色谱比移值（Rf值）0.40（1∶1己烷∶乙酸乙酯-2.5%乙酸），0.28（2∶1 CH₂Cl₂∶乙醚）。

实例18

5-〔〔5-（3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）-丙酰）-2-吡啶基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

用制备例17的标题产物（0.42克，1.35毫摩尔）在2毫升乙醇中的溶液加入噻唑烷-2，4-二酮（0.315克，2.7毫摩尔）和0.03毫升哌啶。将混合物回流18小时，冷却，过滤回收0.14克（25%）本标题产物，熔点228-230℃。

实例19

5-〔〔5-（3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）-1-羟基丙基）-2-吡啶基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

向前面实例的标题产物（0.14克）在20毫升CH₃OH的溶液中，加入1%钠汞齐10克，并将混合物搅拌3小时，将有机层倾出，在真空中除去溶剂，残余物用10毫升水处理，同1N HCl将pH调节到4.5，用3×10毫升CH₂Cl₂萃取。合并有机层，用MgSO₄干燥，在真空中蒸走溶剂并将残余物（130毫克）溶于3∶17 CH₃OH：CHCl₃中，通过一层硅胶过滤并用同一溶剂洗脱，得92毫克本标题产物，呈泡沫状。

¹H-NMR（CDCl₃） δ （ppm）8.53（d，J＝1.8Hz，1H），7.95（m，2H），7.74（dd，J＝2.2，8.1Hz，1H），7.42（m，3H），7.18（d，J＝8.0Hz，1H），4.91（dd，J＝3.9，8.3Hz，1H），4.83（ddd，J＝1.4，3.8，10.2Hz，1H），3.77（ddd，J＝3.5，3.5，16Hz，1H），3.34（ddd，J＝1.6，9.8，16Hz，1H），2.69（m，2H），2.33（s，3H），2.08（m，2H）。

用同样的方法，5-〔4-〔3-（1，4-二甲基-2-苯基-5-咪唑基）丙酰〕苯亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮（480毫克）转化为5-〔4-〔1-羟基-3-（1，4-二甲基-2-苯基-5-咪唑基）丙基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮，166毫克，¹H-NMR 包括 7.6-7.1（m，9H），5.30（br s，1H），4.54（t，1H），4.15（dd，1H），3.51（s，3H），3.40（m，2H），2.55（m，2H），2.08（s，3H），1.80（m，2H）。

实例20

5-〔〔5-（1-（二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基）-3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙基）-2-噻吩基〕亚甲基〕-噻唑烷-2，4-二酮

将制备例23的标题产物（1.81克，4.1毫摩尔），噻唑烷-2，4-二酮（0.96克，8.2毫摩尔）和哌啶（0.1毫升，0.82毫摩尔）在40毫升乙醇中合并，并加热回流4小时。在真空中除去溶剂并将残余物溶于40毫升乙酸乙酯中，用2×25毫升0.5N HCl和3×25毫升水洗涤，用MgSO₄干燥，分离，得本标题产物2.17克，呈油状，薄层色谱比移值0.35（CHCl₃）。

用同样的方法，下面的5-〔1-〔二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基-3-〔取代的-4-噁唑基〕丙基〕噻吩-2-醛转化为相应的5-〔〔5-（1-（二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基）-3-（取代的-4-噁唑基）丙基-2-噻吩基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮。

噁唑取代基用量

2-（4-氯苯基）-5-甲基 2.80克，6.25毫摩尔

2-（4-（三氟甲基）苯基 650毫克，1.3毫摩尔

2-（4-（三氟甲基）苯基-5-甲基 6.83克，13.4毫摩尔

噻唑取代基用量薄层色谱比移值

2-（4-氯苯基）-5-甲基 3.46克 0.45（1∶3乙酸乙

酯∶己烷）

2-（4-（三氟甲基）苯基 700毫克 0.35（1∶4乙酸乙

酯∶己烷）

2-（4-（三氧甲基）苯基 8.10克 0.30（1∶4乙酸乙

-5-甲基酯∶己烷）

实例21

5-〔〔5-（1-（二甲基-叔丁基甲硅烷氧基）-3-（2-苯基）-5-甲基-4-噻唑基）丙基-2-噻吩基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

将前面实例的标题产物（2.17克，4.0毫摩尔）和1.2%钠汞齐（40克）在100毫升甲醇中合并，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。倾出有机层，并在真空中浓缩至油状，将油状物悬浮于50毫升水中。用6N HCl酸化至pH2并用3×50毫升CH₂Cl₂萃取，合并有机层，用MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得到1.56克标题产物，呈油状，薄层色谱比移值0.60（1∶19 CH₃OH∶CHCl₃）。

随着芳香Cl的部分丢失，以及CF₃同时转化为CH₃基。前实例其它产物可转化为5-〔〔5-（1-（二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基）-3-（取代的-4-噻唑基）-丙基）-2-噻吩基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮;见下：

噁唑取代基用量

2-（4-氯苯基）-5-甲基和

2-苯基-5-甲基（1∶1） 3.41克得2.80克，油

2-（4-甲苯基） 755毫克得360毫克，油

2-（4-甲苯基-5-甲基 7.38克得4.76克，油

实例22

5-〔〔5-（1-羟基-3-（2-苯基-5-甲基-4-噻唑基）-丙基）-2-噻吩基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

前实例的标题产物（1.28克），6N HCl（50毫升）和四氢呋喃（50毫升）合并，在室温下搅拌1小时。用饱和的NaHCO₃溶液将pH调节到3，将混合物用3×75毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1×75毫升水洗涤，MgSO₄干燥，在真空中蒸去溶剂，残余物于4毫米的硅胶板上进行色谱层析，用1∶9乙酸乙酯∶己烷为洗脱剂，在比移值0.1时洗脱产物，得到本标题产物0.51克，为油状，薄层色谱比移值为0.2（1∶19 CH₃OH∶CHCl₃）。

用同样的方法，上面实例的其它产物可转化为相应的5-〔〔5-（1-羟基-3-（取代的-4-噁唑基）丙基）-2-噻吩基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，如下述：

噁唑取代基用量

2-（4-氯苯基）-5-甲基

和2-苯基-5-甲基（1∶1） 2.79克得1.36克^a

2-（4-甲基苯基） 4.74克得3.70克^b

2-（4-甲苯基-5-甲基 260毫克得80毫克^c

a薄层色谱比移值0.55 （1∶1 乙酸乙酯∶己烷）

b薄层色谱比移值0.25 （1∶3 乙酸乙酯∶己烷）

c薄层色谱比移值0.35 （1∶9 乙酸乙酯∶己烷）

用同样的方法，将适当的实例19的二甲基-叔-丁基甲硅烷基醚化合物（600毫克，0.99毫摩尔）转化为5-〔〔5-（1-羟基-3-（5-甲基-2-（4-（三氟甲基）苯基）-4-噁唑基）-丙基〕-2-噻吩基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，250毫克，薄层色谱比移值0.2（1∶3 乙酸乙酯∶己烷）。

实例23

5-〔〔5-（1-羟基-3-（2-苯基-5-甲基-4-噻唑基）丙基）-2-噻吩基〕甲基〕-噻唑烷-2，4-二酮的钠盐

用前面实例的标题产物（169毫克，0.40毫摩尔）溶解在5毫升乙醚中，加入2-乙基己酸钠（69毫克，0.41毫摩尔）。加入足量的乙酸乙酯（5毫升）至得到的溶浆中并搅拌使之溶解，在室温下搅拌过夜，过滤回收得63毫克本标题产物，熔点206-210℃。

实例24

5-〔〔5-（3-（2-苯基-5-甲基-4-噻唑基）-丙酰）噻吩基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

将实例22的标题产物（0.16克，0.37毫摩尔），溶解在CH₂Cl₂（10毫升）中，并加入吡啶鎓重铬酸盐（281毫克，0.75毫摩尔）。搅拌过夜后，加入硅藻土（3克）和乙醚（40毫升），将混合物通过一层硅藻土过滤，用乙醚洗。将合并的滤液和洗涤液在真空中蒸去溶剂，残余物在2毫米的硅胶板上进行色谱层析，用1∶19至1∶1乙酸乙酯∶己烷进行梯度洗脱，洗脱的第四层带为所要产物，收集的本标题产物（110毫克）为白色固体，用乙酸乙酯/环己烷重结晶，得到88毫克纯标题产物，熔点164-166℃。

元素分析C₂₁H₁₈N₂O₄S₂：计算值C，59.14;H，4.25;N，6.57。实测值：C，58.89;H，4.23;N，6.30。

用同样的方法，实例22的其它产物可转化为相应的5-〔〔5-（3-（取代的-4-噁唑基）丙酰）噻吩基〕甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，如下述：

噁唑取代基用量熔点（℃）

2-（4-氯苯基）-5-甲基自1.36克 147-149

和2-苯基-5-甲基（1∶1）得550毫克

2-（4-甲苯基）自80毫克 151-153

得40毫克

2-（4-甲苯基）-5-甲基自1.45克得 158-160

1.36克

和5-〔〔5-（3-（5-甲基-2-（4-（三氟甲基）苯基）-4-噁唑基）丙酰〕-2-噻吩基〕亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮，240毫克得80毫克，熔点171-175℃。

实例25

5-〔4-（3-（2-呋喃基）-2-丙烯酰）-苄基〕噻唑烷-2，4-二酮的钾盐

将叔丁醇钾（123毫克，1.1毫摩尔）搅拌溶解在10毫升乙醇中。加入5-（4-乙酰苄基）噻唑烷-2，4-二酮（249毫克，1.0毫摩尔），并将混合物剧烈搅拌15分钟，随之加入2-糠醛（106毫克，1.1毫摩尔），将生成的悬浮液加热回流。10分钟后，混合物为一澄明溶液。20分钟后，产物开始沉淀。1小时回流后，将混合物冷却至室温，过滤回收得标题产物182毫克，用乙醚洗涤，熔点270-275℃（分解）;薄层色谱比移值0.5（1∶1 乙酸乙酯∶己烷/5%乙酸）

实例26

5-〔4-（3-（2-呋喃基）丙酰）苄基〕-噻唑烷-2，4-二酮

上例的标题产物（420毫克），和10%钯-碳（420毫克）在40毫升甲醇中混合，并将混合物在帕尔振摇器中于50磅/平方英寸的压力下氢化4小时，此时薄层色谱表明起始原料已耗尽并转化为所需产物（比移值0.8，前面实例的薄层色谱系统）。过滤回收催化剂，用CH₂Cl₂洗涤。将合并的滤液与洗涤液蒸去溶剂，残余物在30克硅胶上进行色谱层析，用1∶1乙酸乙酯∶己烷/2.5%乙酸做为洗脱剂，薄层色谱检测，得127毫克本标题产物，为胶状，具有与上述所示薄层色谱性质。

实例27

5-〔4-（3-（2-呋喃基）丙酰基）-苄基〕噻唑烷-2，4-二酮的钠盐

将上实例标题产物（127毫克，0.47毫摩尔）温热并溶于2毫升乙酸乙酯中，将2-乙基己酸钠（79毫克，0.47毫摩尔）分别先溶于2毫升乙酸乙酯并加入至上述溶液。过滤分离得到的本标题产物（90毫克），为白色固体，过滤收集并用乙醚洗涤，熔点265-270℃（分解）。

实例28

5-〔4-（3-（1-羟基-3-（2-吡啶基）-丙基）苄基〕噻唑烷-2，4-二酮

将4-〔3-（2-吡啶基）丙酰）苯甲醛（345毫克，1.44毫摩尔），噻唑烷-2，4-二酮（210毫克，1.8毫摩尔）和乙酸钠（300毫克，3.6毫摩尔）的混合物。加热到140℃30分钟。然后冷却生成的物质，用水粉碎和研制，过滤回收得到中间产物5-〔4-（3-（2-吡啶基）丙酰）苄基〕噻唑烷-2，4-二酮。将该中间产物溶于15毫升甲醇并用3%钠汞齐（3克）处理，混合物搅拌过夜。倾析出溶液，用水（20毫升）稀释，并用1N HCl中和，然后用3×15毫升乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水（15毫升）洗涤，用MgSO₄干燥并在真空中浓缩，产物用闪式层析纯化（二氯甲烷∶甲醇＝15∶1）得到黄色固体，（60毫克，12%）

HRMS C₁₈H₁₉N₂O₃S：计算值：343.1116

实测值：343.1055

实例29

5-〔4-〔3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-丙烯基〕苄基〕噻唑烷-2，4-二酮

将实例17的标题产物（0.25克）在3毫升F₃CCOOH的溶液加热回流5小时，冷却，蒸去溶剂并将残余物于硅胶上行闪式层析，用CH₂Cl₂∶CH₃OH 30∶1为洗脱剂，得本标题产物225毫克（94%）熔点55-57℃。

实例30

5-〔4-〔3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-丙基）苄基〕噻唑烷-2，4-二酮

将上实例标题产物（225毫克）在25毫升乙酸乙酯的溶液于225毫克钯-碳下氢化18小时。于硅藻土上过滤回收催化剂，蒸去滤液，残余物在硅胶上进行闪式层析，用3∶2己烷∶乙酸乙酯为洗脱剂，得本标题产物130毫克（57%），为油。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃） δ （ppm）1.96（五重峰，J＝7.5Hz，2H），2.26（s，3H），2.49（t，J＝7.6Hz，2H），2.63（t，J＝7.7Hz，2H），3.07（dd，J＝14.1，9.7Hz，1H），3.47（dd，J＝14.1，4.0Hz，1H），4.47（dd，J＝9.9，4.0Hz，1H），7.11（AB，J＝8.5Hz，2H），7.15（AB，J＝8.6Hz，2H），7.37-7.42（m，3H），7.94-7.97（m，2H），8.64（br，1H）.

实例31

5-〔4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-肟基丙基）苄基〕噻唑烷-2，4-二酮

实例9的标题产物（0.10克，0.238毫摩尔），羟氨盐酸盐（0.041克，0.595毫摩尔）和2毫升吡啶在3毫升乙醇中混合并在室温下搅拌混合物18小时，然后蒸去溶剂，残余物溶于7.5毫升的乙酸乙酯中，用5毫升冷的18%HCl而后用5毫升盐水洗涤，MgSO₄干燥，蒸干得到0.086克本标题产物，为白色固体，熔点202～205℃。薄层色谱比移值0.53（1∶1己烷∶乙酸乙酯）

实例32

5-〔4-（3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1-甲氧亚氨基）丙基）苄基〕噻唑烷-2，4-二酮

用上实例的方法，用0.05克甲氧基胺盐酸代替羟胺盐酸盐，将实例9的标题产物（0.100克，0.238毫摩尔）转化为0.090克本标题产物，进一步用乙酸乙酯和己烷重结晶纯化;熔点138～140℃。

制备例1

1-〔4-（二乙氧基甲基）苯基〕乙醇

将4-（二乙氧基甲基）苯甲醛（104克，0.5摩尔）溶于300毫升乙醚中，将所得溶液在丙酮-干冰浴中冷却至-75℃。于剧烈搅拌下，加入甲基锂（1.4M的390毫升乙醚溶液，0.55摩尔），其加入速度以使温度维持不超过-60℃。使反应混合物温至室温，并在该温度下搅拌2小时，倾入至500毫升冰和水中，搅拌10分钟，分层。水层用500毫升乙醚萃取。合并有机层，用水和盐水各500毫升洗涤;MgSO₄干燥，在真空中蒸去溶剂，得本标题产物110～111.5克（98～100%），粘稠的，淡黄色油。

制备例2

4-（二乙氧基甲基）苯乙酮

上例标题产物（223克，1.0摩尔）和MnO₂（480克，5.5摩尔）在2.5升的甲苯中合并，剧烈搅拌，所得黑色悬浮液回流18小时，冷却至室温，用硅藻土过滤使澄清，用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液和洗涤液在真空中浓缩，得196克粗标题产物，为淡黄色糖浆物。将后者蒸馏，得134克（60%）纯化的本标题产物，沸点113～115℃在0.2～0.7毫米，（浴温度155～157℃）。

制备例3

2-〔4-（二乙氧基甲基）苯甲酰基〕乙酸乙酯

将乙醚（400毫升）冷却至0～5℃。在剧烈搅拌下，加入NaH（97%，32.4克，1.35摩尔），随后立即加入碳酸二乙基酯（95.6克，0.81毫升）。在室温下搅拌25分钟后，于25分钟内在室温持续激烈搅拌下加入上例制备的标题产物（120克，0.54摩尔）和1毫升无水乙醇的300毫升乙醚混合物。缓慢加热反应混合物至回流并回流6小时。将反应混合物冷却到室温而后缓慢倾入500毫升10%HCl和500毫升乙醚的混合液（预先冷却到0℃）。分离水层并用500毫升新鲜乙醚萃取。合并有机层，用500毫升水而后用500毫升盐水洗涤，MgSO₄干燥并在真空中蒸去溶剂，得158克（99%）本标题产物，为粘稠油。

制备例4

4-〔3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）丙酰〕苯甲醛

将氢化钠（3.4克，0.14摩尔）与250毫升四氢呋喃混合并冷却到0℃。在搅拌下将上述制备例中的标题产物（41.5克，0.14摩尔）在250毫升四氢呋喃中的溶液，在0.5小时内分批加入并保持温度在25℃以下，再在室温下搅拌半小时，然后加入（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）甲基氯（25.8克，0.125摩尔），并将混合物加热回流48小时。冷却并在真空中蒸去溶剂得到预期的中间产物。将所有瓶内的中间产物用360毫升乙酸和90毫升浓HCl的混合液处理，加热回流5小时后，冷却到室温，用600毫升水稀释，用2×1升1∶1乙酸乙酯∶乙醚萃取。合并有机层，分别用1升水和1升盐水洗涤，MgSO₄干燥，在真空中蒸去溶剂。残留物在硅胶上进行闪式层析，用1∶19乙醚∶CHCl₃洗脱，得到34克（85%）本标题产物，呈油状，搁置时固化，熔点76～80℃。

制备例5-11

4-〔3-（取代的）丙酰基〕苯甲醛

用上例的方法，用摩尔当量的适当取代的（噁唑基）甲基或（噻唑基）甲基氯代替（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）甲基氯，制备例3的标题产物可转化为下列其他产品：

产率熔点

例号取代基（%）（℃）

5 2-苯基-4-噁唑基 65 油

6 2-（4-甲氧苯基）-5-

甲基-4-噁唑基 38 78-80

7 2-（2-（噻吩基）-5-

甲基-4-噁唑基 70 胶状

8 2-（2-呋喃基）-5-

甲基-4-噁唑基 35 98-100

9 2-环己基-5-甲基-

4-噁唑基 29 胶状

10 2-苯基-4-噻唑基 41 101-104

11 2-苯基-4-甲基-5-

噻唑基 29 胶状

制备例12

2-（二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基甲基）-吡啶-5-羧酸甲酯

在2-（羟甲基）吡啶-5-羧酸甲酯（0.77克，4.61毫摩尔）的10毫升二甲基甲酰胺溶液中加入二甲基-叔丁基甲硅烷基氯（0.77克，1.1当量）和咪唑（0.47克，1.5当量）。1小时后，将反应混合物倾入至30毫升水中，并用3×20毫升乙醚萃取，合并有机层，用2×20毫升水洗，MgSO₄干燥，在真空中浓缩，得1.32克（100%）本标题产物。

制备例13

3-〔2-（二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基甲基）-5-吡啶基〕-3-氧代丙酸叔丁酯

正丁基锂（4.75毫升的2.0M己烷液，9.5毫摩尔）和二异丙基胺（1.36毫升，9.7毫摩尔）在-78℃时加入至10ml四氢呋喃中，温至室温并再冷却到-78℃，此时加入乙酸叔丁酯（1.28毫升，9.5毫摩尔）并将混合物在-78℃时搅拌15分钟以形成乙酸叔丁酯的稀醇型锂盐。将上述制备例的（4.61毫摩尔）所有产物溶于5毫升四氢呋喃并加入到烯醇盐的冷溶液中。温热并在室温搅拌2小时后，将反应混合物倾入至50毫升水中，并用4×20毫升乙醚萃取。合并有机层，MgSO₄干燥，在真空中蒸去溶剂，残余物于4毫米的硅胶板上进行色谱层分析，用3∶7乙醚∶己烷为洗脱液，得0.94克（56%）本标题产物。

制备例14

2-〔（二甲基-叔丁基甲硅烷氧基）甲基〕-5-〔3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）-2-（叔丁氧羰基）丙酰〕吡啶

将氢化钠（107毫克60%的油，2.68毫摩尔）用3×3毫升己烷洗涤，然后与5毫升干燥的二甲基甲酰胺合并。将上述制备例标题产物（0.89克，2.44毫摩尔）在4毫升二甲基甲酰胺的溶液于2分钟内加入并将混合物在室温下搅拌15分钟，再在50℃搅拌5分钟以形成中间物β-酮基酯阴离子。于50℃下加入（2-苯基-5-甲基-2-噁唑基）甲基氯（0.506克，2.44毫摩尔）并将混合物在70℃搅拌3小时，然后冷却，倾入50毫升水中，并用3×30毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2×20毫升水洗，MgSO₄干燥，真空蒸去溶剂，残余物在4毫米硅胶板上进行色谱层析，用2∶3乙醚∶己烷洗脱，得0.71克（54%）本标题产物。

本制备如按4.76倍规模重复，不用色谱层析，可得6.43克（100%）本标题产物。

制备例15

2-〔（二甲基-叔丁甲硅烷氧基）甲基〕-5-〔3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙酰〕吡啶

将上面制备例的标题产物（6.43克）与50毫升CH₂Cl₂混合，加入50毫升三氟乙酸，并将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中蒸去溶剂，残余物与250毫升饱和NaHCO₃混合，并用3×250毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1×250毫升水洗，MgSO₄干燥，并在真空中蒸去溶剂。

得4.58克粗产品。然后将其在硅胶上进行色谱层析。用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到2.53克（48%）纯化的标题产物。

制备例16

5-〔3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙酰〕吡啶-2-甲醇

将上面制备例的标题产品（2.53克），在50毫升四氢呋喃中的溶液，用50毫升1N HCl稀释，在室温下搅拌混合物1小时，然后在真空中蒸除四氢呋喃，将残余物水溶液用NaHCO₃中和并用3×100毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2×50毫升水洗涤，MgSO₄干燥，并在真空中蒸去溶剂（最后在50℃高真空下以除去所有甲硅烷基醇副产物），得1.8克（97%）本标题产物，为固体，熔点97-99℃。

制备例17

5-〔3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙酰〕-吡啶-2-醛

合并CH₂Cl₂（2.5毫升）和草酰氯（0.075毫升，1.10毫摩尔），并冷却到-60℃。于5分钟内滴入二甲基亚砜（0.17毫升，2.40毫摩尔）的1毫升CH₂Cl₂溶液，同时使搅拌着的混合物保持在-60℃。1分钟后，于2分钟内加入上制备例的标题产物（0.32克，1.00毫摩尔）的1毫升CH₂Cl₂溶液，并在-60℃下继续搅拌15分钟，此时加入三乙胺（0.70毫升），并将混合物温至室温，倾入20毫升水中，分离出水层，用1×20毫升CH₂Cl₂萃取。合并有机层，MgSO₄干燥，除去溶剂得到0.34克褐色油状的粗产物。将反应规模放大，用0.24毫升草酰氯的8毫升CH₂Cl₂溶液，0.55毫升二甲基亚砜的3毫升CH₂Cl₂溶液，1.04克上制备例标题产物的3毫升CH₂Cl₂溶液和2.26毫升三乙胺，又得1.21克的粗产物。合并粗产品，在4毫米硅胶板上进行色谱层析，得0.44克（32%）本标题产物，因它不稳定，立即用于下步反应。

制备例18

3-（5-溴-2-噻吩基）-3-氧代丙酸甲酯

将氢化钠（1.95克60%油的分散液，0.045摩尔），碳酸二甲基酯（50毫升）和四氢呋喃（40毫升）加入至一个用火焰干燥过的烧瓶（它装有搅拌器和滴液漏斗）中。滴入2-乙酰基-5-溴代噻吩（5.0克，0.024摩尔）的20毫升四氢呋喃溶液，然后将混合物加热回流2小时，再倾入250毫升水中，用1N HCl酸化至pH2.0，用3×200毫升乙醚萃取。合并有机层，MgSO₄干燥，蒸走溶剂，得到6.4克（99%）本标题产物，为油状。薄层色谱比移值0.42（CHCl₃）

用同样的方法，2-乙酰基-5-溴-1-（甲基-或苄基）吡咯转化为3-（5-溴基-1-（甲基-或苄基）-2-吡咯基）-3-氧代丙酸甲酯。

制备例19

3-（5-溴-2-噻吩基）-3-氧代-2-〔（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）甲基〕丙酸甲酯

于搅拌下将上面制备例的标题产物（4.43克，0.0168摩尔）的15毫升二甲基甲酰胺溶液滴入NaH（0.74克先用己烷洗涤的60%油分散液，0.0185摩尔）的15毫升二甲基甲酰胺溶液中。可见到大量H₂激烈逸出。在室温下搅拌0.75小时后，H₂停止逸出，此时一次加入（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）甲基氯（3.5克，0.0168摩尔），并将所得混合物加热到70℃18小时，冷却，用60毫升水稀释，用1N HCl酸化到pH3，并用3×90毫升1∶1的乙醚∶乙酸乙酯萃取。合并有机层，MgSO₄干燥，蒸走溶剂，得6.89克本标题产物，为黑色油，其纯度足以直接用于下一步反应。如果需要，产物可用硅胶色谱层析纯化，用1∶19乙酸乙酯∶己烷为洗脱液，得更加纯的标题产物，为浅色油。

用同样的方法，上制备例制得的其它产物可转化为3-（5-溴-1-（甲基-或苄基）-2-吡咯基）-3-氧代-2-〔（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）甲基〕丙酸甲酯。

制备例20

5-溴-2-〔3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）-丙酰〕噻吩

将1N NaOH（125毫升）加入到上述制备例的标题产物（6.64克，0.0153摩尔）的1∶1CH₃OH∶THF（250毫升）溶液。并将混合物在室温搅拌4小时，得中间产物3-（5-溴-2-噻吩基）-3-氧代-2-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙酸。将混合物加入10%HCl（125毫升）使呈强酸性。酸性混合物再搅拌4小时，然后用3×400毫升乙酸乙酯萃取。合并有机层，MgSO₄干燥，蒸走溶剂，得4.7克（82%）本标题产物，为油状。薄层色谱比移值0.55（CHCl₃）。

用同样的方法，上制备例的其它产物可转化为5-溴-2-〔3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙酰〕-1-（甲基-或苄基）吡咯。

制备例21

5-溴-2-〔1-羟基-3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙基〕噻吩

将上述制备例的标题产物（0.25克，0.66毫摩尔）和NaBH₄（9毫克，0.22摩尔）在5毫升乙醇中混合并在室温下搅拌3小时。在真空中蒸除乙醇，将残余物溶于5毫升水中，用1N HCl调整pH至2，并用3×5毫升CHCl₃萃取。合并有机层，MgSO₄干燥，蒸走溶剂，得0.18（73%）本标题产物，为油状，薄层色谱比移值0.20（CHCl₃）·0.40（1∶19乙酸乙酯∶己烷）。

用同样的方法，上述制备例中的其它产物可转化为5-溴-2-〔1-（二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基）-3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙基〕-1-（甲基-或苄基）吡咯。

制备例22

5-溴-2-〔1-（二甲基-叔丁基甲硅烷氧基）-3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙基〕噻吩

将上述制备例的标题产物（0.47克，1.24毫摩尔），咪唑（0.21克，3.12毫摩尔）和二甲基-叔-丁基甲硅烷基氯（0.24克，1.56毫摩尔）与10毫升干燥的二甲基甲酰胺混合，在室温下搅拌18小时，然后倾入50毫升饱和的NaHCO₃溶液，并用3×60毫升己烷萃取。合并有机层，用2×50毫升5%HCl和1×50毫升水洗涤，MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得0.22克（36%）本标题产物，为油状。薄层色谱比移值0.75（1∶19乙酸乙酯∶己烷）。

制备例23

5-〔1-（二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基）-3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）丙基〕噻吩-2-醛

将上制备例标题产物（0.22克，0.45毫摩尔）溶于10毫升四氢呋喃中，并冷却到-78℃。通过注射器注入正丁基锂（0.25毫升的2M己烷溶液，0.49毫摩尔），并将所得混合物在-78℃搅拌20分钟。加入二甲基甲酰胺（0.3毫升），温热混合物至室温并搅拌15分钟，倾入25毫升水中，用3×30毫升乙醚萃取。合并有机层，干燥（MgSO₄），在真空中蒸除溶剂，得0.17克（85%）本标题产物，为油状。

用同样的方法，上制备例的其它产物可转化为5-〔1-（二甲基-叔-丁基甲硅烷氧基）-3-（2-苯基-5-甲基-4-噁唑基）-丙烷〕-1-（甲基或苄基）-2-醛。

制备例24

5-（4-乙酰苄基）噻唑烷-2，4-二酮

将3-（4-乙酰苯基）-2-溴代丙酸溶液（87克，0.32摩尔，按Cleland.Org.Synth.第51册，1页，1971，制备），和硫脲（48.7克，0.64摩尔）的环丁砜（100毫升）溶液加热到105-110℃5小时。向此混合物中再加入2N的HCl（162毫升），并将所得溶液加热至105-110℃过夜。冷却后用水稀释，收集本标题产物，水洗涤，干燥。得75克（94%），熔点171-172℃。

制备例25

4-〔3-（2-吡啶基）-2-丙烯酰基）苯甲醛二乙基缩醛

将4-（二乙氧基甲基）苯乙酮（1克，4.5毫摩尔）和2-吡啶醛（0.64毫升，6.75毫摩尔）的甲醇（20毫升）和1N NaOH（13.5毫升）溶液于室温搅拌1小时。溶液用30毫升水稀释，用2×20毫升乙醚萃取，合并萃取液，用盐水洗，用硫酸镁干燥，浓缩。产物用闪式色谱层析纯化（己烷∶乙酸乙酯 2∶1为洗脱液），得油状的标题产物（0.78克，56%）。

制备例26

4-〔3-（2-吡啶基）丙酰〕苯甲醛

将上制备例标题产物（0.78克，2.5毫摩尔）的含10%钯-碳（80毫克）乙醇（50毫升）溶液，在帕尔装置中于50磅/英寸压力下氢化1小时，过滤回收催化剂，并将溶液在真空中浓缩。

将所得油溶于四氢呋喃（10毫升）和1N HCl（5毫升）中，并将溶液在室温下搅拌过夜。然后用1N NaOH（5毫升）中和，用10毫升水稀释并用3×15毫升乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用15毫升水和15毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到本标题产物，为油状（345毫克，58%）。

Claims

1、一种制备式(I)化合物及其可供药用的阳离子盐的方法；或当化合物含碱性氮时，其可供药用的酸加成盐的方法，

其中，虚线代表一个键或无键，

V为-CH=CH-，-N=CH-，-CH=N-或S；

W为CH₂，CHOH，CO，C=NOR或CH=CH；

X为S，O，NR¹，-CH=N-或-N=CH-；

Y为CH或N；

Z为氢，(C₁-C₇)烷基，(C₃-C₇)环烷基，苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基或苯基，它可被下述相同或不同的取代基所单取代或双取代，这些取代基为(C₁-C₃)烷基，三氟甲基，(C₁-C₃)烷氧基，氟、氯或溴；

Z¹为氢或C₁-C₃烷基；

R和R¹各自独立地为氢或甲基；

n为1，2或3；

该方法特征在于包括：

(a)当虚线代表一个键时，则将噻唑烷-2，4-二酮与式(Ⅱ)的醛缩合：

当W是CHOH时，亦可选择地用其甲硅烷基醚的保护形式；

(b)当虚线表示无键时，则将预先形成的式(I)化合物(其中虚线表示一个键)还原；

(c)当虚线表示无键时，则将噻唑烷2，4-二酮与式(Ⅲ)的化合物反应：

其中X¹是一个亲核性的离去基团，如氯、溴、碘或甲磺酸酯；或者，如果需要；

(d)预先生成的式(I)化合物转化为可供药用的阳离子盐；

(e)将预先生成的、含有碱性氮的式(I)化合物转化为可供药用的酸加成盐；

(f)将预先生成的、其中W为CO或CHOH的式(I)化合物还原，形成其中W为CHOH或CH₂的式(I)化合物；

(g)将预先生成的、其中W为CHOH的式(I)化合物氧化，形成其中W为CO的式(I)化合物；

(h)将预先生成的、其中W为CHOH和n为2或3的式(I)化合物脱水，生成其中W为CH=CH和n为1或2的式(I)化合物；或者

(i)将预先生成的、其中W为CO的式(I)化合物与H₂NOR反应，形成其中W为C=NOR的式(I)化合物。

2、根据权利要求1的方法，其特征在于其中虚线表示无键，而W为CO或CHOH。

3、根据权利要求2的方法，其特征在于其中V为-CH＝CH-，-CH＝N-或S，而n是2。

4、根据权利要求3的方法，其特征在于其中X为O而Y为N，形成了一个噁唑-4-基，Z是（2-噻吩基），（2-呋喃基），苯基，取代苯基或萘基，而Z¹为5-甲基。

5、根据权利要求4的方法，其特征在于其中V为-CH＝N-或S，而Z为2-苯基。

6、根据权利要求3的方法，其特征在于其中V为-CH＝CH-，W为CO，而Z是2-（2-呋喃基），2-苯基，2-（4-甲基苯基）或2-（2-萘基）。

7、根据权利要求3的方法，其特征在于其中X是O或S，而Y是N，形成了噁唑-5-基，或噻唑-4-基或噻唑-5-基。

8、根据权利要求3的方法，其特征在于X是-CH＝N-，而Y是CH，形成了吡啶-2-基，或者X是O而Y是CH，形成了呋喃-2-基。