PT89922B - Processo para a preparacao de derivados da tiazolidenodiona - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de PFIZER INC., norte-americana, industrial estabelecida em 235 East 42nd Street,

New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América, (inventores: David Alan Clark, Steven Wayne Goldstein e Bernard Hulin, residentes nos E.U.A.), para PROCES SO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA TIAZOLIDENODIONA.

Descrição

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de certos compostos com a fórmula (I) , apresentada a seguir, úteis como agentes hipoglicêmicos e hipoco lesterolêmicos, referindo-se ainda a sua utilização e composições farmacêuticas que os contêm.

Apesar da descoberta hã anos da insu lina e do seu bastante elevado uso posterior no tratamento de diabetes, e a descoberta posterior e utilização de sulf onilureias (por exemplo clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazami. da) e biguanidos (por exemplo fenformin) como agentes hipoglicémicos orais, o tratamento de diabetes permanece pouco satisfatório. A utilização da insulina, necessária em cerca de 10% dos pa cientes diabéticos em que os agentes hipoglicêmicos sintéticos não são eficazes (diabetes do Tipo I, diabetes mellitus dependen • te da insulina), requer doses diárias múltiplas, geralmente por

N.

auto-injecção. A determinação da dosagem adequada de insulina re quer frequentes estimativas do açúcar na urina ou no sangue. A administração de uma dose excessiva de insulina causa a hipoglicémia, com efeitos que variam desde ligeiras anormalidades na glicose sanguínea ou coma, ou mesmo morte. O tratamento da diabe tes mellitus não dependente de insulina (diabetes do Tipo II) consiste geralmente numa combinação de dieta, exercício, agentes orais, por exemplo, sulfonilureias, e nos casos mais severos, de insulina. Contudo, os hipoglicémicos clinicamente disponíveis são arrastados infelizmente com outras manifestações tóxicas que limitam a sua utilização. Em qualquer caso, quando um destes ager tes pode falhar num caso individual, o outro pode ter sucesso. Ê claramente evidente uma necessidade de agentes hipoglicémicos, que possam ser menos tóxicos ou que tenham sucesso quando os outros falham.

Além disso, sabe-se que a aterosclerose, uma doença das artérias, é a causa principal de morte nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. A sequência patológica que conduz à aterosclerose e a doença cardíaca oclusiva foi descrita em detalhe por Ross and Glomset no New England Journal of Medici_ ne 295, 369-377 (1976). A fase inicial nesta sequência é a forma ção de glóbulos de gorduras nas artérias carótidas, coronárias e cerebrais e na aorta. Estas lesões são de cor amarela devido ã presença de depósitos de lípidos encontrados principalmente dentro das células do músculo macio e em macrofagos na camada inter na das artérias e da aorta. O colesterol e o éster colesterílico constituem a maior parte deste lipido. Além disso, pensa-se que a maior parte do colesterol encontrado nos glóbulos de gordura resultam da absorção do plasma. Estes glóbulos de gordura, por sua vez, dão origem ao desenvolvimento da placa fibrosa que consiste em células de músculo macio intimamente acumuladas contendo lípidos e que são rodeadas por lipido extra celular, colagêneo elastina e proteoglicanos. As células e a matriz formam uma cobertura fibrosa que cobre um depósito mais profundo de resíduos celulares e de mais lipido extracelular. 0 lipido é principalmente colesterol livre e esterifiçado. A placa fibrosa forma-se lentamente, e ê natural que com o tempo se torne calcifica da e necrótica, avançando para lesão complicada que ê responsa

vel pela oclusão arterial e a tendência para a trombose mural e espasmos musculares arteriais que caracterizam a arterosclerose avançada.

A evidência epidemiológica estabelece firmemente que a hiperlipidemia é um factor de risco primário na causa das doenças cardiovasculares (DCV) devidas a aterosclerose. Recentemente, os especialistas médicos voltaram a colocar ênfase no abaixamento dos teores de colesterol no plasma, e em particular do colesterol de lipoproteina de baixa densidade, como fase essencial na prevenção das DCV. Sabe-se actualmente que os limites superiores de normal são significativamente mais baixos do que atê aqui se pensava. Como resultado, largos sectores das populações ocidentais perceberam agora que hã um elevado risco para o desenvolvimento ou produção de DCV devido a esse factor. Os indivíduos que possuem factor de risco independentes para além da hiperlipidemia estão num risco particularmente elevado. Esses factores de risco independentes incluem a intolerância â glicose, hipertensão por hipertrofia ventricular esquerda, e serem do sexo masculino. A doença cardiovascular é especialmen te importante nos indíviduos diabéticos, pelo menos em parte devido à existência de factores de risco independentes e múltiplos 0 tratamento com sucesso da hiperlipidemia na população em geral, e nos indivíduos diabéticos em particular, ê assim de importância médica excepcional.

primeiro passo nos regimes terapêu ticos recomendados para a hiperlipidemia ê a intervenção dietêhi ca. Embora a dieta isoladamente produza uma resposta adequada em alguns indivíduos, muitos permanecem com elevado risco e devem ser tratados adicionalmente por meios farmacológicos. Os novos medicamentos para o tratamento da hiperlipidemia são, portanto, de grande benefício potencial para grande número de pessoas com elevado risco desenvolverem DCV. Além disso, o tratamento com su cesso da hiperlipidemia e da hiperglicémia associada com a fase diabética com um único agente terapêutico é particularmente dese jável.

Para além dos agentes hipoglicémicos acima citados, têm sido referidos vários compostos como possuindo este tipo de actividade, como revisto por Blank /Burger's Me3 dicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), pp. 1057-1080/.

Schnur, Patente U.S. 4 367 234 refere oxazolidinodionas hipoglicémicas com a fórmula

na qual o anel fenílico é geralmente mono- ou multi- substituído nas posições orto/meta. Notavelmente, com a excepção do análogo 4-fluorofenilo, os derivados para- substituídos são ou inactivos ou possuem um baixo nível de actividade hipoglicémica. Schnur, Patente U.S. 4 332 952 e 4 342 771 refere ainda vários agentes hipoglicêmicos de oxazolidinodiona semelhantes que são alternati_ vamente substituídos na posição-5 com um grupo heterocíclico. E£ tes incluem certos derivados de furano, tifeno, pirrole e piridj. na.

Schnur, Patente U.S. 4 617 312 refere tiazolidinodionas hipoglicémicas com a fórmula

na qual R^C é alquilo inferior, X^a ê F, Cl ou Br, e Y^a é hidrogénio, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Nomeadamente, o:; compostos requerem uma orto-substituição com um grupo alcoxi, e a para-substituição é limitada ao hidrogénio ou halogêneo.

Kawamatsu et al., Patente U.S. 4 340 605, refere compostos hipoglicêmicos com a fórmula

θ — d na qual R e uma ligaçao ou um alquileno inferior e quando R e um grupo heterociclico com cinco- ou seis-membros opcionalmente substituído incluindo um ou dois hetero-ãtomos escolhidos de en12 tre N, 0 e S, L e L podem cada um ser definidos como hidrogénio. Com base na falta de triglicéridos hipoglicémicos e do pla£ ma o abaixamento da actividade de certos análogos não-éter, foi sugerido que a parte assinalada na janela da figura de cima da forma estrutural, incluindo o oxigénio do éter, representa uma caracteristica essencial para a actividade útil nesta série de compostos, Sohda et al., Chem. Pharm. Buli. Japan, Vol. 30, pp. 3580-3600 (1982).

Sohda et al. também descreve o composto com a fórmula

como tendo um fraco abaixamento da actividade hipoglicémica e de triglicéridos do plasma.

Eggler et al., Patente U.S.

703 052, refere tiazolidinodionas hipoglicêmicas com a fórmula

na qual a linha tracejada representa uma ligação opcional, R é H, metilo ou etilo, X^b é 0, S, S0, S0₂, CFI₂, C0, CHOH ou NR^k, R^k ê H ou um grupo acilo e as várias descrições de R^g, R^h, R¹ e R-¹ incluem R^, Rⁿ e R¹ como hidrogénio ou metilo e R-¹ como fenilo, benzilo, fenetilo ou estirilo opcionalmente substituído.

A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula

na qual a linha tracejada representa uma ligação ou não ligação;

V ê -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N, S, O ou NR;

W é S, SO, S0₂, SO NR¹, NR¹SO₂, CONR¹ OU NR¹CO;

X é S, 0, NR², -CH=N- ou -N=CH;

Y ê CH ou N;

Z e hidrogénio, alquilo(C^-C^), cicloalquilo (C^-C-,) , fenilo, piridilo, furilo, tienilo ou fenilo mono- ou dissubstituído com os mesmos ou diferentes grupos que são alquilo(C^-C^), trifluorometilo, alcoxi (C-,-C-.) , fluoro, cloro ou bromo;

_ , i J

Z e hidrogénio ou alquilo (C.-C-.) ;

2 l d

R, R e R sao cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C₁~C₄) ; e n ê 1, 2 ou 3;

e aos seus sais catiénicos farmaceuticamente aceitáveis quando os compostos contêm um azoto básico.

Com base no seu nível de actividade e facilidade de preparação os compostos preferidos são aqueles em que a linha a tracejado não representa uma ligação, particularmente aqueles em que V é -CH=CH-, n ê 1 ou 2, W é NR^bC0,

CONR¹, S ou S0~; eXêOeYéN formando um grupo 4-oxazolilo;

² - 1 mais particularmente quando Z e 2-fenilo e Z e 5-metilo.

A expressão sais catiénicos farmaceuticamente aceitáveis pretende definir mas não limitar os sais ^c°m_o por exemplo os sais de metais alcalinos, (por exemplo de só

dio e de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo de cálcio e de magnésio), sais de alumínio, sais de amónio, e sais obtidos com aminas orgânicas como por exemplo benzatina (N,N'-dibenziletilenodiamina), colina, dietanolamina, etilenodia mina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenetilamina) dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroxime til-1,3-propanodiol) e procaina. Um sal especialmente preferido ê o sal de sódio.

A expressão sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pretende definir mas não limitar os sais como cloridrato, bromidrato, sulfato, hidrogenossulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanossulfonato (mesilato) e p-toluenossulfonato (tosilato).

Também englobadas na presente invenção estão as composições farmacêuticas para utilização no tratamento de um mamífero hiperglicémico ou de um mamifero hipercoles; terolémico que compreende uma quantidade redutora da glicose do sangue ou de uma quantidade redutora de colesterol do sangue de um composto com a fórmula (I), e de um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção compreende ainda um nrocesso para reduzir a glicose do sangue num mamifero hiperglicémico que compreende administrar-se a esse mamífero uma quantidade eficaz redutora da glicose do sangue de um composto com a fórmula (I) e um método para reduzir o colesterol do sangue num mamifero hipercolesterolémico que compreende administrar-se ao referido mamifero uma quantidade redutora do colesterol do sangue de um composto com a fórmula (I) .

Os compostos com a fórmula (I) da preser.te invenção são facilmente preparados. Mais geralmente, os compostos ccro a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação são preparados por reacção da tiazolidino-2,4-dio na com um aldeído com a fórmula

— (II)

Z'

na qual V, W, X, Y, Z, Z^ e n são como acima definidos. Nesta fa se, aquecem-se os reagentes na presença de um excesso de uma base fraca para se obter a olefina com a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação. Geralmente utiliza-se um excesso de 10-50% molar de um dos dois reagentes, de modo a forçar a reacção até à sua totalização dentro de um período razoável de tempo. No presente caso, prefere-se geralmente utilizar a tiazolidino-2,4-diona facilmente disponível, em excesso. Num pro cesso preferido o aldeído com a fórmula (II) e a tiazolidinodiona são acoplados na presença de uma quantidade catalítica de uma amina secundária, preferivelmente pirrolidina ou piperidina, geralmente cerca de 0,05 a 0,20 equivalentes molares, num solvente inerte na reacção como por exemplo um alcanol inferior (por exem pio, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol). A temperatura não ê especialmente critica, mas será geralmente acima da temperatura ambiente para efectuar uma totalização razoavelmente rãp_i da da reacção, mas inferior a 1009 C para minimizar possíveis re acções secundárias. A temperatura de refluxo do alcanol inferior ê particularmente conveniente.

Tal como aqui utilizado e noutras partes da descrição, a expressão solvente inerte na reacção re fere-se a um solvente que não interactua com os materiais de par tida, reagentes, intermediários ou produtos de modo que afecte negativamente o rendimento do produto pretendido.

Num processo alternativo o aldeído com a fórmula (II) e a tiazolidino-2,4-diona são intimamente mis^ turados com um excesso molar, preferivelmente um excesso 2-4 vezes molar de acetato de sódio anidro e a mistura é aquecida a uma temperatura suficientemente elevada para se dar a fusão, geralmente cerca de 140-1709 C, temperatura a que a reacção está substancialmente completa entre cerca de 5 e 60 minutos. A olefina pretendida com a fórmula (I) em que a linha tracejado representa uma ligação é em seguida isolada, por exemplo, misturando com água e filtrando, para se obter o produto bruto, que ê purificado, se desejado, por exemplo por cristalização ou por proces^ sos cromatogrãficos convencionais.

Os produtos olefinicos resultantes ^sao agentes hipoglicémicos activos, mas também servem como inter

mediarios para a preparação dos compostos reduzidos corresponden tes com a fórmula (I) em que a linha a tracejado não representa ligação. Embora a redução das olefinas acima referidas possa ser efectuada utilizando vários agentes redutores que são conhecidos como reduzindo as duplas reduções carbono-carbono, os processos preferidos utilizam hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre, amálgama de sódio em metanol, ou zinco em ácido acé tico.

Quando a fase de redução é efectuada utilizando hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre, um método conveniente para efectuar esta transformação ê agitar a solução do composto olefínico com a fórmula (I) em que a linha a tracejado represente uma ligação num solvente inerte na reacção numa atmosfera de hidrogénio, ou de hidrogénio misturado com um diluente inerte como por exemplo azoto, na presença de um catalisador de hidrogenação de metal nobre. Os solventes adequados para esta reacção são aqueles que dissolvem substancialmente o composto de partida mas que não sofrem eles próprios hidrogenação ou hidrogenólise. Exemplos desses solventes incluem éteres como por exemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano e 1,2-dimetoxietano; amidas de baixo peso molecular como por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; e ácidos carboxílicos de alquilo inferior como por exerr pio ácido fõrmico, acético, propiónico e isobutirico. São especialmente preferidos solventes como o tetrahidrofurano e ácido acético. A hidrogenação ê particularmente preferida quando W é diferente de S ou SO.

A introdução do hidrogénio gasoso no meio reaccional é habitualmente conseguida efectuando a reacção num vaso fechado, contendo o composto olefínico, solvente, catalisador e hidrogénio. A pressão dentro do vaso da reacção pode variar entre cerca de 1 a cerca de 100 kg/cm . A gama de pressões preferida, quando a atmosfera no interior do reactor é substanci.

- - 2 almente hidrogénio puro, e de cerca de 2 a cerca de 5 kg/cm . A hidrogenação é geralmente efectuada a uma temperatura de entre cerca de 09 C e cerca de 609 C, e é preferivelmente de cerca de 259 C a cerca de 509 C. Utilizando os valores de temperatura e

pressão preferidos, a hidrogenação tem geralmente lugar nalgumas horas, por exemplo entre cerca de 2 horas e cerca de 20 horas. O catalisador de metal nobre preferido utilizado nesta reacção de hidrogenação ê do tipo dos agentes conhecidos para este tipo de transformação, por exemplo, paládio, platina e ródio. Prefere-se um catalisador de paládio dado que esses catalisadores não são facilmente envenenados com enxofre. 0 catalisador está habitualmente presente numa quantidade entre cerca de 0,01 a cerca de 25? em peso, preferivelmente entre cerca de 0,1 a cerca de 10% em pe so, com base no composto olefinico. É muitas vezes conveniente fazer uma suspensão do catalisador num suporte inerte; um catali sador particularmente conveniente é paládio suspenso num suporte inerte como por exemplo carbono.

Quando a hidrogenação da dupla ligação de metileno está substancialmente completa, o produto preten dido com a fórmula (I) em que a linha tracejada não é uma ligação é em seguida isolado por processos convencionais, por exemplo recupera-se o catalisador por filtração, evapora-se o solven te e purifica-se o produto, se desejado, por processos bem conhe eidos como por exemplo cristalização ou cromatografia.

Um processo alternativo para a redução dos compostos olefínicos com a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação é a redução convencional com a amálgama de sódio em metanol, geralmente a ou próximo da tempera tura ambiente; ou pó de zinco em ácido acético, habitualmente a uma temperatura elevada, convenientemente à temperatura de reflu xo da mistura reaccional. Ambos os processos, que são preferidos quando W é S, são a seguir exemplificados.

Os compostos em que W é SO ou SO2 são alternativamente (e preferivelmente quando W ê SO) obtidos por oxidação adequada dos compostos correspondentes em que W é S. Quando se pretende um sulfóxido, o sulfureto ê de preferência oxi dado com pelo menos uma equivalente molar (geralmente um excesso de 2 a 3 vezes molar) de periodato de sódio num solvente inerte na reacção como por exemplo metanol aquoso, geralmente à tempera tura ambiente ou inferior de modo a evitar a sobreoxidação. Alternativamente, pode utilizar-se uma quantidade próxima de um

equivalente molar do ácido m-cloroperbenzõico para este fim, num solvente inerte na reacção como por exemplo o cloreto de metileno ou tolueno, geralmente a uma temperatura baixa como -10 a 109 C. Quando se pretende a sulfona, um oxidante conveniente ê de pe lo menos de dois equivalentes molares do referido ácido m-cloroperbenzóico, de resto nos mesmos solventes e nas mesmas condições moderadas especificadas na frase anterior. Contudo, um oxidante menos caro para a formação da sulfona é em excesso num solvente inerte na reacção como por exemplo o ácido acético.

Quando se pretende um composto saturado com a fórmula (I) em que a linha a tracejado não representa ligação, uma via sintética alternativa é fazer reagir uma tiazolidino-2,4-diona com um composto com a fórmula

na qual V, W, X, Y, Z, e n são como acima definidos, e é um agente substituível nocleófilo, como por exemplo, cloreto, brometo, iodeto ou mesilato. Estes reagentes são geralmente utilizados em quantidades substancialmente eguimolares, embora seja preferido 10/25% de excesso de tiazolidino-2,4-diona facilmente disponível para finalizar a reacção dentro de um período razoável de tempo. A reacção é efectuada na presença de um solvente inerte na reacção, como tetrahidrofurano, com a tiazolidino-2,4-diona prê-reagida com dois equivalentes molares de uma base for te como por exemplo butillítio de modo a pre-formar o dianião.

A formação de sal é geralmente efectuada a temperatura reduzida (por exemplo a -50 a -809 C); misturam-se os reagentes a uma tem peratura intermédia e efectua-se a reacção até ao fim a uma temperatura elevada (por exemplo ã temperatura de refluxo da mistura reaccional). É evidente para o especialista que este processo será preferido apenas quando não existirem outros grupos reactivos (por exemplo, NH) presentes no composto com a fórmula (III) . Assim, quando V é NH, esse grupo estará geralmente na forma pro11

tegida, por exemplo, como um grupo N-benzilo que ê posteriormente removido por condições de hidrogenõlise convencionais como por exemplo as acima descritas.

Os sais catiõnicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção são facilmente pre parados fazendo reagir as formas ácidas com uma base adequada, geralmente um equivalente, num co-solvente. As bases típicas são o hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etõxido de sódio, hidre to de sódio, metóxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina e trometamina. 0 sal ê isolado por concentração à secura ou por adição de um não-solvente. Em muitos casos, os sais são preferivelmente preparados misturando uma solução do ácido com uma solu ção dum sal diferente do catião (etilhexanoato de potássio ou só dio, oleato de magnésio), utilizando um solvente (por exemplo, acetato de etilo) a partir da qual se podem isolar os precipitados dos sais catiõnicos pretendidos, ou podem ser isolados por concentração e/ou adição de um não-solvente.

Os sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção são facilmente preparados fazendo reagir as formas de base com o ácido adequado. Quando o sal ê um ácido monobãsico (por exemplo, cloridrato, bromidrato, p-toluenossulfonato, acetato) , a forma de hidrogénio de um ácido dibãsi^ co (por exemplo, hidrogenossulfato, succinato) ou a forma de dihidrogénio de um ácido tribãsico (por exemplo, o dihidrogenofosfato, o citrato) , com pelo menos um equivalente molar e habitua], mente um excesso molar do ácido. Contudo quando se pretendem sais como sulfato, hemissuccinato, hidrogenofosfato ou equivalen tes de fosfato, os equivalentes químicos e adequados e exactos serão geralmente utilizados. A base livre e o ácido livre são habitualmente combinados numa forma co-solvente a partir da qual precipita o sal, ou podem ser isolados por concentração e/ou ad_i ção de um não-solvente.

A tiazolidino-2,4-diona está comerei almente disponível. Os aldeídos com a fórmula (II) são preparados por vários processos convencionais, por exemplo, por oxidação moderada do álcool.primário correspondente com reagentes co12

mo diõxido de manganês em condições conhecidas para produzir aldeídos a partir de álcoois primários, e a reacção dos brometos de aralquilo correspondentes com n-butil lítio seguido por N,N-dimetilformamida entre -809 C e -709 C, reacção de um benzaldei do 4-substituído adequado (ou tiofeno ou análogo de piridina cor respondente) com um derivado heterocíclico adequadamente substituído de modo a ligar-se o grupo:

-(CH_) -W2 n

Por exemplo, com o grupo aldeído opcionalmente na forma protegida ou na forma de um precursor de al. deído.

-ch₂ch₂s-ch₂ch₂s-

-CH2NH(CH3)	+	C1SO2
-CH2CH2SH	+	Br-
-CH2CH2Br	+	HS-
-ch2nh(ch3)	+	C1CO-
-CH-COC1	+	HJ!-

-CH₂CH₂SO₂C1 + HN(CH₃) +* -CH₂CH₂SO-CH₂CH₂SO₂

-► -CH₂N (CH₃) SO₂-► -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂S-CH₂NH (CH₃)CO-o· -CH₂CONH-CH₂CH₂SO₂NH(CH₃)Os halogenetos/mesilatos com a fórmu la (III) estão também disponíveis por processos convencionais, como por exemplo por acção de um reagente adequado (por exemplo, PBr₃~ CH₃SO₂C1 no álcool correspondente) , halogenação de um deri. vado de metilo correspondente, etc..

Será ainda evidente para os especialistas que a síntese de um composto com a fórmula (I) pode ser variada pelo acoplamento de um percursor de aldeído (ou mesilato/ /halogeneto) com tiazolidino-2,4-diona, com a finalização da cadeia lateral como fase última por um dos processos sintéticos pa ra os aldeídos com a fórmula (II) que são acima ilustrados.

Estes compostos com a fórmula (I) são facilmente adaptados a utilização clínica como agentes hipoglicêmicos ou hipocolesterolémicos. A actividade requerida para o uso clinico anterior é definida pelo ensaio ou efeito hipoglicémico em ratos ob/ob pelo seguinte procedimento:

Guardam-se cinco ratos de cinco a

SSSx

seis semanas de idade C57 BL/6J-ob/ob (obtidos de Jackson Labora tory, Bar Harbor, Maine) com cinco por caixa em condições de tra tamento de animais convencionais. Passado um período de uma sema na de aclimatação, pesaram-se os animais e recolheram-se 25 microlitros de sangue através de uma sangria ocular antes de qualquer tratamento. A amostra sanguínea foi imediatamente diluída 1:5 com solução salina contendo 2,5 mg/ml de fluoreto de sódio e 2% de heparina de sódio, e mantida em gelo para análise de metabólitos. Em seguida os animais foram doseados diariamente durante cinco dias com medicamento (5-50 mg/kg), um controlo positivo com ciglitazona (50 mg/kg); Patente U.S. 4 467 902; Sohda et al., Chem. Pharm. Buli., vol. 32, pp. 4460-4465, 1984), ou veículo. Todos os medicamentos foram administrados num veiculo consistindo em 0,25% p/v de metil celulose. No dia 5, pesaram-se de novo os animais e sangraram-se (através da via ocular) para determina ção dos niveis de metabôlitos do sangue. Centrifugaram-se as amostras recentemente colhidas durante dois minutos a 10 000 xg à temperatura ambiente. Analisou-se o sobrenadante para a determinação da glicose, por exemplo, pelo processo ABA 200 Bichromatic

TM * ΊΡ

Analyzer , utilizando o sistema reagente UV de glicose A-gent (método da hexoquinase) utilizando padrões de 20, 60 e 100 mg/dl. Calculou-se em seguida a glicose do plasma pela equação,

Glicose do plasma (mg/dl) = Valor da amostra x 5 x 1,67 = 8,35 x x valor da amostra em que 5 ê o factor de diluição e 1,67 ê o ajustamento hematocri tico do plasma (assumindo o valor hematocrítico de 40%). A ê uma marca registada de Abbott Laboratories, Diagnostics Division,

820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030.

* — ~

A e uma modificação do processo de

Richterich and Dawalder, Schweizerische Medizinische Wochenschri_ ft, 101, 860 (1971).

Os animais doseados com o veículo mantêm os níveis de glicose hiperglicémica essencialmente não al terados (por exemplo 250 mg/dl), enquanto os animais de controle positivos têm valores reduzidos de glicose (por exemplo, 130 mg/dl). Os compostos de ensaio são referidos em termos de % de normalização de glicose. Por exemplo, um teor de glicose que ê o

mesmo do controlo positivo é referido como o de 100%.

Os estudos como os a seguir descritos demonstram que os compostos com a fórmula (I) efectuam a redução dos teores de colesterol do soro em mamíferos.

Utilizam-se ratos fêmeas (da estirpe C57Br/cd J), obtidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, com a idade de 8-12 semanas, com aclimatação de 2-4 semanas com acesso livre a água e a comida convencional de laboratório. Divi_ dem-se os animais ao acaso em três grupos de 6-7 animais. Todos os grupos são submetidos a uma dieta contendo 0,75% de colesterol, 31% de sacarose, 15,5% de amido, 20% de caseína, 17% de celulose 4,5% de óleo de milho, 5% óleo de coco, 0,25% de ácido có lico, 4% de sais e 2% de vitamina, e permite-se a alimentação à vontade durante 18 dias, e doseiam-se diariamente ãs 9-11 horas da manhã para os últimos cinco dias por administração oral, o grupo de controlo com 5 ml/kg de veiculo (0,1% de metil celulose aquosa) e os grupos de ensaio com o composto em estudo numa gama de doses de 0,1-20 mg/kg/dia no veículo. Passado o quarto dia de dosagem, os animais são submetidos a jejum durante a noite, come çando ãs cinco horas da tarde. Na manhã seguinte administra-se uma quinta e final dose aos grupos de ensaio e, passadas três ho ras, os animais são sacrificados por decapitação. Recolhe-se o sangue do tronco do corpo e deixa-se coagular, e ensaia-se anzimaticamente o soro, utilizando um analisador automático de Abbott VP, para a determinação do colesterol HDL, colesterol LDL e VLDL, e colesterol total. Com base no valor dos níveis de colesterol LDL + VLDL, os níveis de colesterol total ou na proporção de LDL + VLDL/HDL, os compostos da presente invenção apresentam geralmente resultados favoráveis na diminuição dos níveis de colesterol .

Estes compostos com a fórmula (I) sãc clinicamente administrados a mamíferos, incluindo o homem, através da via oral ou parentérica. Prefere-se a administração por via oral, sendo mais conveniente e evitando a dor possível e a irritação por injecção. Contudo, em circunstâncias em que o pac_i ente não possa engolir o medicamento, ou seja difícil a absorção por administração oral, como por exemplo por doença ou outra anor

malidade e essencial que o medicamento seja administrado parente ricamente. Em qualquer das vias, a dosagem está na gama de cerca de 0,10 a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo do paciente por dia, preferivelmente cerca de 0,10 a cerca de 10 mg/kg de peso corpóreo por dia administrado uma vez ou com dose dividida. Contudo, a dosagem óptima para o indivíduo a tratar será determinada pela pessoa responsável pelo tratamento, sendo geralmente administradas doses mais pequenas no início e efectuando-se em seguida incrementos para determinar a dose mais adequada. Esta variará de acordo com o composto particular utilizado e com o paciente a tratar.

Os compostos podem ser utilizados em preparações farmacêuticas contendo o composto, ou num seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável, em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem cargas sólidas inertes ou diluentes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. O composto activo estará presente noutras composições farmacêuticas em quan tidades suficientes para conferirem a gama de dosagem acima descrita. Assim, para administração oral os compostos podem ser com binados com um veículo líquido ou sólido adequado ou um diluente para formarem cápsulas, comprimidos, põs, xaropes, soluções, sus pensões e produtos semelhantes. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais como por exemplo aromatizantes, edulcorantes excipientes e produtos semelhantes. Para administração parentérica os compostos podem ser combinados com meios aquosos ou orgânicos estéreis para formarem soluções ou suspensões injectãveis. Por exemplo, podem utilizar-se soluções em óleo de sésamo ou óleo de amendoim, soluções aquosas de propileno glicol e produtos semelhantes, bem como soluções aquosas de sais solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. As soluções injectãveis preparadas deste processo podem ser administradas intravenosamente, intraperitonialmente, subcutaneamente ou intramuscularmente, sendo a via intramuscular a via parentérica preferida no caso do homem.

A presente invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos. Contudo, deve entender-se que a invenção

não é limitada aos detalhes dos exemplos tura aqui utilizada é baseada em Rigaudy 1979 Ed.

menclature of Organic Chemistry, York, 1979. As abreviaturas THF, drofurano, dimetilformamida e de mente.

específicos. A nomencla and Klesney, IUPAC No, Pergammon Press, New

DMF e DMSO referem-se a tetrah_i dimetilo sulfõxido respectivaEXEMPLO 1

N-/( 5-meti 1-2-fenil-4-oxazolil) meti 1/-4-/7 tiazolidino-2,4-dion-5-il)metil7benzenossulfonamida

Arrefeceu-se a 09 C cloreto de 4-£\tiazolidino-2,4-dion-5-il)metil/benzenossulfonilo (1,62 g, 5,31 mmol) em 25 ml de CH₂C1₂· Adicionou-se gota a gota N-/(5-me til-2-fenil-4-oxazolil)metil/amino (1,0 g, 5,31 mmol) em 10 ml de CH₂C1₂, seguido de diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,37 mmol) e agitou-se a mistura a 09 C durante 20 minutos, e em seguida à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 20 ml de CH₂C1₂, lavou-se 3 x 25 ml de HC1 IN, 1 x 25 ml de NaHCO^ a 5% e 2 x 25 ml de solução salina, secou-se (MgSO^ e destilou-se para se obterem 1,9 g de sólidos. Estes últimos fo ram submetidos a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando 3:40 de acetato de etilo:hexano como eluente para se obterem 0,34 g do produto do título purificado, pf 120-1229 C.

Pelo mesmo processo, converteu-se N-etil-N-/”( 5-metil-2-f enil-4-oxazolil) metil/amina (107 mg, 0,5 mmol) e cloreto de 4-/( tiazolidino-2,4-dion-5-il) metil/benzoilo (133 mg, 1,0 mmol) em N-etil-N-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metil)-4-^7 (tiazolidino-2,4-dion-5-il) metilbenzamida purificada por trituração com CHCl^ e hexano, 110 mg, pf 77-799 C.

EXEMPLO 2

N-metil-N-/~(5-metil-2-f enil-4-oxazolil) metil7-4-/'( tiazolidino-2,4-dion-5-il)-metil7benzonassulfonamida

Utilizando 1:19 CH^OIUCHCl^ como elu

ente, em alternativa ao processo do Exemplo precedente, converteu-se a N-metil-N-/(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) metil/amina (0,3 g, 1,93 mmol) no presente produto do titulo cromatografado 170 mg; tlc Rf 0,35 (1:19 CH^OH:CHCl^). Este último foi dissolvido (150 mg, 0,954 mmol) em 10 ml de metanol e adicionou-se NaOCH^ (51,6 mg, 0,954 mmol). Após agitação durante 15 minutos, destilou-se a solução para se obter o sal de sódio do presente produto do título; pf 250? C (dec) .

EXEMPLO 3

N-/~(5-metil-2-fenil-4-oxazolil) meti l7~4-/~( tiazolidino-2,4-dion-5-ilideno)metil7benzamida

Misturaram-se bem o 4-/’f5-metil-2-fe nil-4-oxazolil)metilaminocarbonil/benzaldeido (0,880 g, 2,75 mmol), tiazolidino-2,4-diona (0,483 g, 4,12 mmol) e acetato de sódio (0,676 g, 8,24 mmol) e aqueceram-se a 140-145° C durante 45 minutos, e em seguida arrefeceram-se para a temperatura ambiente, trituraram-se os sólidos e agitaram-se com 50 ml de agua durante 30 minutos e recuperaram-se 1,20 g do presente produto do título por filtração, pf 235-237° C (dec); tlc Rf 0,2 (3:1 acetato de etilo:hexano).

EXEMPLO 4

N-metil-N-/‘(5-metil-2-f enil-4-oxazolil) -metil7~4-/~( tiazolidino-2,4-dion-5-ilideno)metil7benzamida

Pelo processo do Exemplo precedente, com a excepção de se utilizar um tempo de aquecimento de 2 horas converteu-se o 4-/N-/”(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metil/^metilaminocarbonil/benzaldeido (0,520 g, 1,56 mmol) em 0,61 g do presente produto do titulo; pf 95-98? C; tlc Rf 0,2 (3:1 acetato de etilo:hexano).

EXEMPLO 5

EXEMPLO 5

N-/(5-meti 1-2-fenil-4-oxazolil) meti 1/-4-/(tiazolidino-2,4-dion-5-il)metil/benzamida

Hidrogenou-se o produto do título do Exemplo 3 (0,60 g, 1,43 mmol) numa mistura de 70 ml de THF e 50 ml de ácido acético com 1,0 g de catalisador resistente a enxofre a 10% de Pd/C num agitador de Paar a 345 hPa e ã temperatura ambiente durante 1 hora. Recuperou-se o catalisador por filtração em terras de diatomãceas com lavagem por THF. Combinaram-se o filtrado e as ãguas de lavagem, destilaram-se para se obter um sólido gomoso, retomaram-se em CHCl^ e CCl^ suficiente para precipitar 0,35 g do presente produto do título, pf 49-539 C, tlc Rf 0,7 (3:1 acetato de etilo:hexano).

EXEMPLO 6

N-Metil-N-/(5-metil-2-feni1-4-oxazolil)meti17-4-/( tiazolidino-2,4-dion-5-il)metil/benzamida

Hidrogenou-se o produto do título do Exemplo 4 (0,30 g, 0,69 mmol) em 80 ml de THF e 25 ml de ácido acético com 0,80 g de catalisador resistente a enxofre de 10% de Pd/C num agitador Paar a 345 hPa e à temperatura ambiente durante 2 horas. Recuperaram-se o catalisador e o produto bruto como no Exemplo anterior. Submeteu-se o produto bruto a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando 3:1 acetato de etilo:hexano como eluente para se obterem 81 mg do presente produto do título, pf 75-789 C, tlc Rf 0,45 (3:1 acetato de etilo:hexano).

EXEMPLO 7

5-/4-/2-(5-Meti1-2-feni1-4-oxazolil)acetamido7-benzil/tiazolidino-2,4-diona

Dissolveu-se o ácido 2-(5-metil-2-fe nil-4-oxazolil)acético (0,40 g, 1,8 mmol) em 5 ml de CH2CI2 e arrefeceu-se para 0-59 C. Adicionou-se de cada vez, gota a gota, trietilamina (0,46 ml) e em seguida cloroformato de etilo (0,30

ml). Após agitação durante 15 minutos a 09 C para assegurar uma conversão completa do ácido para o intermediário de tipo anidrido misto, adicionou-se gota a gota uma solução de 5-(4-aminobenzil)tiazolidino-2,4-diona (0,71 g, 3,2 mmol; Chem. Pharm. Buli. Japan, v. 30, p. 3580, 1982) e 0,24 ml de trietilamina em 15 ml que se manteve a 0-59 C. A solução resultante foi em seguida ag_i tada durante 18 h à temperatura ambiente, destilada do solvente e o resíduo distribuído entre 25 ml de HC1 2N e 25 ml de acetato de etilo. Extraiu-se a fase aquosa com 25 ml de mais acetato de etilo, e combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se em sequência com 1 x 30 ml de água, 1 x 30 ml de NaHCO^ e 1 x 30 ml de NaCl saturados, secaram-se (Na2SO^) e em seguida destilou-se para se obterem 0,84 g de sólidos. Cromatografaram-se rapidamente os últimos com gel de sílica utilizando 1:2 de acetato de etilo: hexano como eluente para se obterem 0,23 g de produto do título impuro adequado para recromatografia e 0,20 g do produto do títu lo purificado.

Pelo mesmo processo, converteu-se o derivado de N-metil benzilamina correspondente (210 mg, 0,88 mmol) no derivado N-metilo do produto do título, purificou-se por cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente, 160 mg, tlc Rf 0,35 (acetato de etilo).

Também pelo mesmo processo, converteu-se o derivado correspondente de N-etil benzilamina (1,0 g , 4,0 mmol) no derivado N-etilo do produto do título, purificou-se por cromatografia utilizando 2:3 acetato de etilo:hexano como eluente, 420 mg, tlc Rf 0,45 (acetato de etilo).

EXEMPLO 8

5-/4-/2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)etiltio/fenilmetileno7tiazolidino-2,4-diona

Utilizando uma temperatura de 1709 C e um tempo de aquecimento de 0,5 horas, utilizou-se o Processo do Exemplo 3 para converter o 4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etiltio/benzaldeido (0,235 g, 0,73 mmol) em 0,15 g do presente produto do título, tlc Rf 0,26 (1:39 CH^OHjCí^C^) .

EXEMPLO 9

5-/4-/2- ( 5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) etiltio/benzil/tiazolidino-2,4-diona

Combinaram-se 1% de Na/Hg (2,60 g) e o produto do titulo do Exemplo anterior (0,15 g) em 15 ml de CH₃OH, agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente e decantou-se. Destilou-se o decantado, retomou-se o resíduo em 25 ml de água, acidificou-se a pH 2 com HC1 2N e extraiu-se com 3 x 20 ml de CH₂C1₂· As fases orgânicas foram combinadas, secas (K₂CO₃) e destiladas para se obterem 81 mg do resíduo que foi filtrado em sílica gel utilizando 1:39 CH₃OH:CH₂C1₂ como eluente para se obterem 58 mg do composto do titulo deste Exemplo, tlc Rf 0,46 (1:39 CH₃OH:CH₂C1₂), 0,6 (1:20 CH₃OH:CH₂C1₂).

EXEMPLO 10

5-/4-/2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)etilsulfonil7benzil7oxazolidino-2,4-diona

Dissolveu-se o produto do título do Exemplo anterior (53 mg, 0,125 mmol) em 5 ml de CH₂C1₂ e arrefeceu-se para 09 C. Adicionou-se em porções ácido m-cloroperbenzõi^ co (58 mg, 0,275 mmol) num período de 0,5 horas a 09 C. Agitou-se em seguida a mistura durante 2 horas ã temperatura ambiente, diluiu-se com 10 ml de CH₂C1₂, lavou-se com 10 ml de NaHCC>₃ a 5% e 10 ml de solução salina, secou-se (MgSO^) e destilou-se para se obterem 27 mg do produto do título na forma de uma espuma brar ca; tlc Rf 0,50 (1:19 CH₃OH:CH₂C1₂).

EXEMPLO 11

5-/4-/2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)etilsulfonll)benzil7tiazolidino-2,4-diona

Dissolve-se o produto do título do Exemplo 9 (5,8 mmol) em metanol (125 ml) e adiciona-se a perioda to de sódio (17,4 mmol, 3,7 g) dissolvido em água (40 ml) ã temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora e em seguida concentra-se para 50 ml. Adiciona-se ãgua (150 ml)

e extrai-se a solução com acetato de etilo (2 x 125 ml). Lavam-se as fases orgânicas com água (50 ml), NaCl saturado (50 ml), secam-se (NaSO^) e remove-se o solvente em vazio para se obter o produto do presente titulo.

EXEMPLO 12

Sal de Sódio de 5-/~4-/~2-(5-Metil-2-f enil-4-oxazolil) etiltio/benzil7tiazolidino-2,4-diona

Dissolve-se o produto do titulo do Exemplo 9 (6,9 mmol), com aquecimento se necessário, em 75 ml de acetato de etilo. Adiciona-se 2-etilhexanoato de sódio (6,9 mmol, 1,1 g) em 10 ml de acetato de etilo. Após repouso durante a noite, recupera-se o produto do presente título por filtração.

EXEMPLO 13

5-/~4-/N-Metil-2- (5-metil-2-f enil-4-oxazolil) acetamido7benzil/tiazolidino-2,4-diona

Combinaram-se o ácido 5(5-metil-2-fe nil-4-oxazolil)acético (0,195 g, 0,90 mmol) e SOC^ (0,109 g, 0,90 mmol) em 0,67 ml de benzeno e aquece-se a temperatura prõx_i ma do refluxo durante 20 minutos para se obter uma solução trans parente do cloreto de ácido correspondente. Arrefeceu-se a mistu ra, destilou-se o solvente e redestilou-se duas vezes em volumes de 10 ml de CCl^. Preparou-se uma suspensão do resíduo sólido re sultante em 3 ml de benzeno e adicionou-se em porções a uma solu ção de 5-/4-(metilamino) benzil7tiazolidino-2,4-diona (0,21 g, 0,88 mmol) em 1,5 ml de piridina mantida a 0-59 C. Agitou-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente, diluiu-se com 40 ml de água, acidificou-se com HC1 6N e extraiu-se com 2 x 40 ml de acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se em sequência com 1 x 20 ml de HC1 IN, 2 x 30 ml de í^O e 1 x 30 ml de NaCl saturado, secou-se (Na2SO^), e destilou-se para se obterem 0,355 g de uma goma. Submeteu-se este último produ to a cromatografia rápida em gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente para se obterem 0,160 g do produto do presen22

te título na forma de um sólido; tlc Rf 0,35 (acetato de etilo).

PREPARAÇÃO 1

2-(Hidroxiimino)-3-oxobutirato de etilo

Em atmosfera de azoto, uma solução de acetoacetato de etilo (286 ml, 292 g, 2,24 mol) dissolvido em 300 ml de ácido acético foi arrefecida para -109 C. Mantendo esta temperatura adicionou-se lentamente NatTC^ (80 g, 2,61 mol) em 400 ml de água, e agitou-se em seguida a mistura durante 30 minu tos a 09 C, altura em que se adicionou KCl (160 g, 2,15 mol) em 800 ml de ãgua num período de 20 minutos, agitou-se a mistura du rante mais 30 minutos a 09 C, e extraiu-se em seguida com 3 x 1L de éter. Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com 2 x 1L de ãgua e 1 x 1L de solução salina, secaram-se (MgSO^) e destila ram-se para se obterem 343,3 g (96%) do produto do título como um óleo; tlc Rf 0,3 (1:19 CH₃OH:CHC1₃).

PREPARAÇÃO 2

Cloridrato de 5-metil-2-feniloxazole-4-carboxilato-l-óxido de etilo

Dissolveu-se o produto do título da Preparação precedente (343 g, 2,16 mol) em 550 ml de ácido acêt_i co. Adicionou-se em seguida benzaldeído (285 ml, 297,5 g, 2,81 mol), arrefeceu-se a mistura para 09 C, e fez-se borbulhar HC1 seco na mistura reaccional agitada a um caudal moderado durante 2 horas a 09 C. Diluiu-se a mistura com 3 volumes de éter e filtrou-se para se obterem 620 g (558 g, 90% numa base seca) de éter húmido do produto do titulo, que foi imediatamente engarrafado e armazenado num frigorífico; tlc Rf 0,45 (1:19 CH₃OH:CHC1₃).

PREPARAÇÃO 3

5-Metil-2-feniloxazole-4-carboxilato de etilo

Dissolveu-se o produto do título da '-1

3Ρ=

Preparação anterior (205 g, uma base seca, 0,723 mol) em 1L de etanol e 120 ml de metanol e hidrogenou-se num agitador de Paar com 14 g de 10% de Pd/C a 345 kPa e â temperatura ambiente duran te 3 horas, altura em que a absorção de hidrogénio era completa. Recuperou-se o catalisador por filtração em terra de diatomãceas com lavagem com metanol. Combinaram-se o filtrado e as águas mães e destilou-se o conjunto para se obter o produto do presente titulo como óleo; tlc Rf 0,7 (1:19 CH^OH:CHCl^).

PREPARAÇÃO 4

5-Metil-2-feniloxazole-4-metanol

Preparou-se uma suspensão em atmosfe ra de azoto de LiAlH^ 11,1 g, 0,293 mol) em 300 ml de éter e arrefeceu-se para 09 C. Adicionou-se à suspensão de hidreto num pe ríodo de 30 minutos, em atmosfera de azoto, uma solução clarificada do produto do título da Preparação anterior (67,0 g, 0,29 mol) em 300 ml de éter mantendo a temperatura a 0-109 C. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente, e em seguida diluiu-se com 200 ml de THF, parou-se a reacção len tamente com 11,1 ml de água (evolução gasosa vigorosa), e em seguida com NaOH IN (11,1 ml) e finalmente com 33 ml de mais água. Agitou-se a mistura durante 15 minutos, diluiu-se com 200 ml de mais THF, filtrou-se e eliminou-se o filtrado para se obterem 46 g (84%) do produto do presente título como um sólido; tlc Rf 0,4 (1:19 CH₃CH:CHC1₃).

PREPARAÇÃO 5

5-Metil-2-feniloxazole-4-carbaldeido

Adicionou-se dicromato de piridinio (C^H^N)2·H₃Cr₃O^, 120,8 g, 0,342 mol) a uma solução do produto do titulo da Preparação anterior (20,4 g, 0,106 mol) em 500 ml de CH2CI2 e fez-se a suspensão agitar durante 7 horas, diluiu-se com 1 litro de éter, filtrou-se com terra de diatomãceas, e destilou -se o solvente do filtrado para se obterem 14,1 g (70%) do produ

to do presente título; tlc Rf 0,75 (3:1 acetato de etilo:hexano)

PREPARAÇÃO 6

Azida de (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metilo

Adicionou-se, em atmosfera de azoto, a uma solução agitada do composto do título da Preparação 4 (10, C g, 0,053 mol) em sequência trifenilfosfina (18,0 g, 0,069 mol), NaN^ (10,3 g, 0,159 mol) e CCl^ (15,3 ml, 0,159 mol). A mistura, que foi inicialmente sujeita a uma reacção moderadamente exotérmica, foi agitada durante 1 hora, e em seguida deitada em 400 ml de água e extraida com 2 x 300 ml de éter. Combinaram-se as fases orgânicas, extraíram-se com 2 x 300 ml de água e 1 x 300 ml de solução salina, secaram-se (MgSO^), destilaram-se, e submeteu-se a cromatografia rápida o resíduo sólido pegajoso em gel de sílica utilizando 4:1 hexano:acetato de etilo como eluente para se obterem 7,77 g (68%) do produto do presente titulo com um óleo que cristalizou em repouso; tlc Rf 0,8 (1:19 CH^OPI: CHCl^) .

PREPARAÇÃO 7

N-/~( 5-Metil-2-fenil-4-oxazolil) metil7amina

Arrefeceu-se para -59 C, em atmosfera de azoto, uma suspensão agitada de LiAlH^ (0,96 g, 0,025 mol) em 75 ml de éter, adicionou-se o produto do título da Preparação anterior (3,05 g, 0,014 mol) em 40 ml de éter num período de 15 minutos. Deixou-se a mistura aquecer, e em seguida aqueceu-se sot refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se para 09 C, e diluiu-se com 3 ml de Na2SC>₄ saturado. Filtrou-se a suspensão resultante com éter e lavou-se com THF. Combinaram-se o filtrado e as águas mães, secaram-se (MgSO^) e destilou-se para se obterem 2,2 g (82?) do produto do presente título como um óleo; tlc Rf 0,0 (1:19 CH₃OH:CHC1₃).

PREPARAÇÃO 8

PREPARAÇÃO 8

---- =»

N-Metil-N-/~( 5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metil7amina

Combinou-se o produto do título da Preparação 5 (2,0 g, 10,7 mmol) com MgSO^ (2 g) em 50 ml de éter arrefeceu-se para 09 C e separou-se a mistura com metilamina gasosa. Agitou-se a mistura durante 15 minutos a 09 C, e em seguida à temperatura ambiente durante 3 horas, filtrou-se em terra de diatomáceas e lavou-se com éter, e destilaram-se o filtrado combinado e as águas mães para se obter a imina intermediária co mo um óleo. Todo este óleo foi retomado em 50 ml de CH^OH e arre fecido para 09 C. Adicionou-se NaBH^ (2,2 g, 0,058 mmol) e agitou-se a mistura a 09 C durante 15 minutos, e em seguida à tempe ratura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura com 2 volu mes de água e extraiu-se com 2 x 150 ml de acetato de etilo. Com binaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com 2 x 150 ml de água e 1 x 150 ml de solução salina, e destilaram-se para se obterem 1,54 g (46%) do produto do presente título como óleo; tlc Rf 0,0 (1:19 CH₃OH:CHC1₃).

PREPARAÇÃO 9

5-(Fenilmetileno)tiazolidino-2,4-diona

Aqueceram-se sob refluxo benzaldeído (0,78 mol, 82,8 g) e 2,4-tiazolidinodiona (0,85 mol, 100 g) numa mistura de piridina (215 ml) e dimetilformamida (400 ml) durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 559 C, diluiu-se com hexano (360 ml) e água (900 ml), e agitou-se durante 1 hora, após arrefecimento para a temperatura ambiente. Recolheu-se o produto para se obterem 175 g do produto do título como pasta amarela sólida; pf 246-2489 C.

PREPARAÇÃO 10

5-(Benzil)tiazolidino-2,4-diona

Hidrogenou-se o produto do título da preparação anterior (0,12 mol, 25 g) num agitador Paar a 345 kPa

durante 18 horas à temperatura ambiente utilizando 10% de Pd/C (25 g de 50% em peso de água) em tetrahidrofurano (750 ml) e ãci. do acético (250 ml). Removeu-se o catalisador por filtração e re moveu-se o solvente em vazio. Recristalizou-se o produto bruto de etanol:ãgua (1:2) para se obterem 15,4 g de cristais cinzentos pálidos; pf 101-1039 C.

Análise calculada para ^cpo^H9°2^NS:

C, 57.95; H, 4.38; N, 6.76%.

Determinada : C, 57.95; H, 4.30; N, 6.76%.

PREPARAÇÃO 11 -»

Cloreto de 4-/7tiazolidino-2,4-dion-5-il)metil/benzenossulfonilo

Arrefeceu-se ácido clorossulfõnico (5 ml) para 09 C e adicionou-se em porções a 5-benzil-2,4-tiazolidinodiona preparada acima (9,6 mmol, 2,0 g). Agitou-se a mistu ra reaccional â temperatura ambiente durante 0,5 horas e deitou-se em gelo (25 g). Extraíu-se a solução com cloreto de metileno (2 x 50 ml), combinaram-se as fases orgânicas e secaram-se (Na₂~ SO0, e removeu-se o solvente em vazio para se obter o produto do título que foi utilizado sem purificação adicional.

PREPARAÇAO 12

4-/75-Metil-2-fenil-4-oxazolil)metilaminocarbonil7benzaldeído

Combinaram-se em atmosfera de azoto, 4-carboxibenzaldeido (0,934 g, 6,22 mmol), 30 ml THF e trietilamina (0,87 ml, 6,24 mmol) e arrefeceu-se a solução resultante para 09 C. Adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,81 ml, 6,24 mmol), obtendo-se uma suspensão branca leitosa que foi agitada durante 30 minutos a 09 C para se obter totalmente o anidrido misto. Adicionou-se o produto do titulo da Preparação 7 (1,17 g, 6,22 mmol) em 15 ml de THF gota a gota durante 5 minutos e conti nuou-se a agitação durante 30 minutos a 09 C e em seguida ã temperatura ambiente durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional com um volume igual de água e em seguida com um volume

igual de NaOH IN, e extraíu-se com 2 x 125 ml de acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com 2 x 125 ml de água e 2 x 125 ml de solução salina, secaram-se (MgSO^) , dest.Í laram-se para se obter um óleo (2,01 g) e cromatografaram-se rapidamente em gel de sílica utilizando 3:1 acetato de etiloihexano como eluente para se obterem 1,10 g do produto do título puri_ ficado na forma de cristais amarelos; tlc Rf 0,55 (3:1 acetato de etilo:hexano).

PREPARAÇÃO 13

4-/N-/75-Metil-2-fenil-4-oxazolil)metil/metilaminocarbonil7benzaldeído

Pelo processo da Preparação anterior, converteu-se o produto do título da Preparação 8 (1,5 g, 7,42 immol) em 0,52 g do produto do presente titulo cromatografado, itlc Rf 0,4 (3:1 acetato de etilo:hexano).

i í

' PREPARAÇÃO 14

2-(Benzoilamino)-3-oxobutirato de metilo

Dissolveu-se parcialmente o cloridra to do éster beta-metílico do ácido L-aspártico (5,0 g, 0,027 mol) em 15 ml de piridina agitando durante 15 minutos à temperatura ai. biente, e arrefeceu-se a mistura para 09 C. Com agitação vigorosa, adicionou-se gota a gota cloreto de benzilo (3:1 ml, 3,8 g, 0,027 mol) e continou-se a agitação durante 1,5 horas a 09 C e durante 0,5 horas à temperatura ambiente para se obter uma solução do intermediário éster beta-metílico do ácido N-benzoil L-as, pãrtico. Adicionou-se anidrido acético (10 ml) e aqueceu-se a mis tura a 909 C durante 2 horas, e em seguida diluiu-se com 15 ml de água e continuou-se o aquecimento durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura, acidificou-se com ácido clorídrico diluído em excesso e extraíu-se com 2 x 75 ml de acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se em sequência com 1 x 50 ml de HC1 2N, 1 x 50 ml de água, 3 x 50 ml de NaHCO^ saturado, 1 x

χ 50 ml de água e 1 x 50 ml de WaCl saturado, secou-se em Na2SO^ e destilou-se para se obterem 4,3 g do presente produto do titulo para se obter um óleo espesso; tlc Rf 0,75 (9:1 CI^C^xCH^OH) , 0,25 (49:1 CF^C^íCH^OH) , 0,15 (1:2 acetato de etilo: hexano) .

PREPARAÇÃO 15

2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)acetato de metilo

Adicionou-se oxicloreto de fósforo (20 ml) a uma solução do produto do título da Preparação anterior em 80 ml de tolueno e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 4 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, deitou-se em 200 ml de água com gelo, ajustou-se a pH 7,5 com I^CO^ sólido, e extraiu-se com 2 x 100 ml de éter. Combinaram-se as fases orgâ nicas, lavaram-se com 1 x 100 ml de água e 1 x 100 ml de NaCl sa turado, destilou-se para se obterem 2,4 g de um óleo, e cromatografou-se rapidamente este último em gel de sílica com 1:2 aceta to de etilo:hexano como eluente para se obterem 1,1 g do produto do presente título purificado como um óleo; tlc Rf 0,4 (1:2 acetato de etilo:hexano).

PREPARAÇAO 16

Ãcido 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acético

Preparou-se uma suspensão do produto do título da Preparação anterior (1,1 g, 4,8 mmol) em 15 ml de NaOH IN e aqueceu-se sob refluxo moderado durante 0,5 horas. Arrefeceu-se a solução resultante para 0-59 C e acidificou-se com HCl 6N em excesso para se precipitarem 0,82 g do produto do presente título; tlc Rf 0,05 (1:1 acetato de etilo:hexano), 0,2 (1:2 acetato de etilo:hexano).

PREPARAÇÃO 17

Brometo de 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etilo

Dissolveram-se 2-(5-metil-2-fenil-4- 29 -

-oxazolil)etanol (0,203 g, 1,0 mmol; (pedido de Patente Europeia 177353) e CBr^ (0,662 g, 2,0 mmol) em 10 ml de éter e arrefeceu-se para 09 C. Adicionou-se trifenilfosfina (0,524 g, 2,0 mmol) e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura, destilou-se o filtrado do solvente e filtrou-se o resíduo através de gel de sílica utilizando CHCl^ como eluento para se obterem 0,16 g do produto do presente titulo como um sólido branco; pf 59-619 C; tlc Rf 0,22 (CHCl^).

PREPARAÇÃO 18

Brometo de 4-/2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etiltio7fenil

Adicionou-se NaH (46 mg, 1,92 mmol) a 8 ml de THF a 09 C e agitou-se durante 5 minutos. Adicionou-se 4-bromotiofenol (278 mg, 1,47 mmol) e agitou-se a mistura durante 15 minutos a 09 C para se obter o sal de sódio. Finalmente adicionou-se o produto do título da Preparação anterior (300 mg, 1,13 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 hora a 09 C e durante 2 horas à temperatura ambiente, em seguida diluiu-se com 20 ml de acetato de etilo, lavou-se com 1 x 15 ml de ãgua e 1 x 15 ml de NaCl saturado, secou-se (MgSO^), destilou-se e filtrou-se o resíduo em gel de sílica utilizando 2:1 hexano:éter como eluente para se obterem 0,26 g do presente produto do titulo como um sólido branco; pf 51-539 C.

PREPARAÇÃO 19

4-/2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)etlltio/benzaldeido

Dissolveu-se o produto do título da Preparação anterior (0,50 g, 1,34 mmol) em 15 ml de THF destilado, seco e arrefeceu-se para -789 C. Adicionou-se n-butillitio (0,7 ml de solução 2,1 M em hexano, 1,47 mmol) e agitou-se a mis tura durante 15 minutos a -789 C. Adicionou-se em seguida DMF (0,30 ml, 3,9 mmol) e deixou-se a mistura aquecer para a tempera tura ambiente, deitou-se em 50 ml de ãgua e extraíu-se com 3 x x 60 ml de éter. Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se

(MgSO^) e destilaram-se para se obterem 0,45 g de óleo. Filtrou-se este último através de gel de sílica utilizando 2:1 hexano:

:éter como eluente para se obterem 0,25 g do produto do presente título como sólido branco; pf 74-769 C; tlc Rf 0,2 (2:1 hexano:

:éter).

PREPARAÇÃO 20

5-/4- (Metilamino)benzil/tiazolidino-2,4-diona

Adicionou-se a anidrido acético (1,2 g, 11,7 mmol) arrefecido para 0-59 C gota a gota ácido fórmico (0,663 g, 14,4 mmol) e aqueceu-se em seguida a mistura a 50-559 C durante 2 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e di luiu-se com 5 ml de THF. Adicionou-se 5-(4-aminobenzil)tiazolidi no-2,4-diona (1,0 g, 4,5 mmol) e agitou-se a mistura durante a noite para formar o intermediário 5-/4-(f ormilamino) benzil7oxazo lidino-2,4-diona, Destilaram-se os valãteis em vazio, retomou-se o resíduo em 5 ml de THF, arrefeceu-se para 0-59 C, e adicionou-se continuando o arrefecimento BH^.ÍCH^^S (5,75 ml de solução 2,0 M em THF, 11,5 mmol) (Nota: evolução de gás). Aqueceu-se em seguida a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas, arrefe ceu-se para a temperatura ambiente, diluiu-se com 10 ml de CH^OH agitou-se durante 1 hora, arrefeceu-se para 0-59 C, ajustou-se a pH 2 por borbulhamento de HC1 seco na solução, reagueceu-se sob refluxo durante 1 hora, arrefeceu-se e destilou-se finalmente o solvente. Retomou-se o resíduo em 75 ml de NaHCO^ saturado e extraiu-se com 2 x 50 ml de acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com 1 x 40 ml de água e 1 x 40 ml de NaCl saturado, secaram-se (Na₂SO^) e destilaram-se para se obterem 1,4 g do presente produto do titulo como um óleo; tlc Rf 0,7 (acetato de etilo).

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   -1-a preparaçao de um com

   Processo para na qual a linha a tracejado representa uma ligação ou uma não li gação,

   V ê -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N-, S, 0 ou NR, w é s, so, so₂, sc>₂nr1, nr¹so₂, CONR¹ OU nr¹co,

   X é S, 0, NR², -CH=N- ou -N=CH-,

   Y ê CH ou N,

   Z é hidrogénio, alquilo (C^C.?) , cicloalquilo (C^-C.?) , fenilo, piridilo, furilo, tienilo ou fenilo mono- ou dissubstituído com os mesmos ou diferentes grupos que são alquilo (C^-C^), trifluorometilo, alcoxi (C_q-C₇), flúor, cloro ou bromo,

   Z e hidrogénio ou alquilo (C,-C-.),

   12- 1 J

   R, R e R sao cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (C^-C^), e n é 1, 2 ou 3, de um seu sal cationico farmaceuticamente aceitável, ou de um seu sal de adição de ácido quando o composto contem um azoto básico, caracterizado por:

   (a) quando a linha a tracejado representar uma ligação, condensar-se uma tiazolidino-2,4-diona com um aldeído ou cetona com a fórmula (b) (c) quando a linha a tracejado não representar uma ligação, redu zir-se um composto pré-formado com a fórmula (I) em que a M nha a tracejado representa uma ligação, quando a linha a tracejado não representar uma ligação, fazer-se reagir uma tiazolidino-2,4-diona com um composto com a fórmula (d) com na qual X¹ é um grupo pio cloreto, brometo, quando W é SO^NR ou da de um ácido com a substituível nucleofílico iodeto ou mesilato,

   CONr\ fazer-se reagir uma fórmula uma amina com a fórmula como por exer forma activa ou (e) quando W é NR^SC^ ou NR CO, fazer-se reagir uma forma activa da de um ácido com a fórmula com uma amina com a fórmula e, se desejado (f) converter-se um composto pré-formado com a fórmula (I) num sal catiõnico farmaceuticamente aceitável, (g) converter-se um composto pré-formado com a fórmula (I) que contem um azoto básico num sal de adição de ácido farmaceuti camente aceitável, (h) oxidar-se um composto pré-formado com a fórmula (I) em que W é S para se obter um composto com a fórmula (I) em que W é SO ou SC^·

   - 2- 34

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a linha a tracejado não representar uma ligação V ser -CH=CH- e n ser 1 ou 2.

   - 3- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por n ser 1, W ser CONr\ X ser 0 e Y ser N formando um grupo oxazol-4-ilo.

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por n ser 1, W ser NR¹CO, X ser 0 e Y ser N formando um grupo oxazol-4-ilo.

   - 5Processo de ção 2, caracterizado por n ser 2, W ser ser N formando um grupo oxazol-4-ilo.

   acordo com a reivindicaS ou SC^, X ser 0 e Y

   - 6- Processo de acordo com as reivindica ções 3, 4 ou 5, caracterizado por Z ser 2-fenilo e Z¹ ser 5-meti lo.

   Reivindica-se a prioridade do pedido PCT de 8 de Março de 1988, sob o n<?. PCT/US88/00745.

   Lisboa, 7 de Março de 1989.

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA TIAZOLIDENODIONA

   A invenção para a preparação de um composto com a refere-se fórmula a um processo de um seu sal catiõnico farmaceuticamente aceitável, ou de um seu sal de adição de ácido quando o composto contem um azoto básico, que compreende (a) quando a linha a tracejado representar uma ligação, condensar-se uma tiazolidino-2,4-diona com um aldeído ou cetona coir a fórmula — di;

   (b) quando a linha a tracejado não representar uma ligação, redu zir-se um composto com a fórmula (I) em que a linha a tracejado representa uma ligação, (c) quando a linha a tracejado não representar uma ligação, fazer-se reagir uma tiazolidino-2,4-diona com um composto com a fórmula (CH₉)
2. 2 n — (III) (d) quando W é SC^NrI ou CONR¹, fazer-se reagir uma forma activa da de um ácido com a fórmula ou x^<^(CH2)-\

   Y so₃h

   X' (CH ) _n 2 n

   -°₂h com uma amina com a fórmula ; ou (e) quando W ê NR¹SO₂ ou NR¹CO, fazer-se reagir uma forma activa da de um ácido com a fórmula ou com uma amina com a fórmula (CHD 2 n

   NH r!

   e, se desejado (f) converter-se um composto prê-formado com a fórmula (I) num sal catiõnico farmaceuticamente aceitável, (g) converter-se um composto pré-formado com a fórmula (I) que contem um azoto básico num sal de adição de ácido farmaceuti_ camente aceitável, (h) oxidar-se um composto pré-formado com a férmula (I) em que W é S para se obter um composto com a fórmula (I) em que W é SO ou S0₂-