JPH0714924B2 - 血糖低下性及び血液コレステロール低下性オキサゾリジンジオン化合物 - Google Patents

血糖低下性及び血液コレステロール低下性オキサゾリジンジオン化合物

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JPH0714924B2
JPH0714924B2 JP3517780A JP51778091A JPH0714924B2 JP H0714924 B2 JPH0714924 B2 JP H0714924B2 JP 3517780 A JP3517780 A JP 3517780A JP 51778091 A JP51778091 A JP 51778091A JP H0714924 B2 JPH0714924 B2 JP H0714924B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は血糖低下剤として有効な後記式（Ｉ）の特定の
化合物、それらの使用方法及びそれらを含有する医薬組
成物に関する。
初期のインスリンの発見及び引続いての糖尿病の治療に
おける使用の普及、並びに、その後のスルホニル尿素
（たとえばクロルプロパミド、トリブタミド、アセトヘ
キサミド、トラザミド）とビグアニド（たとえばフェン
ホルミン）の発見及び経口血糖低下剤としての使用にも
かかわらず、糖尿病の治療は余り満足でない状態のまま
である。合成血糖低下剤が無効な約10％の糖尿病患者
（Ｉ型糖尿病、インスリン依存型糖尿病）におけるイン
スリンの使用には、通常自己注射により１日数回の投与
を要する。インスリンの適当な薬量の決定には尿中又は
血中の糖の頻繁な定量を必要とする。インスリンの投与
量が多すぎると低血糖症を起こして、血糖の軽い異常か
ら昏睡、死亡にも及ぶ作用をもたらす。インスリン非依
存型糖尿病（II型糖尿病）の治療は、食事、運動、経口
薬、たとえばスルホニル尿素、及び更に重症ではインス
リンの併用から成るのが普通である。しかしながら、臨
床的に使用されている血糖低下剤は不幸なことに他の毒
性を伴い、ためにそれらの使用が限定される。これらの
薬剤の１つが個別の症例で効果をあげ得ない場合でも、
別の薬剤が効を奏することがあり得る。毒性が余りない
とか他剤無効の際に使用し得るような、血糖低下剤を引
続き必要としていることは明確である。
前記の血糖低下剤のほかに、多様な他の化合物がこの型
の活性を有することが報告されていることを、Blank［B
urger′s Medicinal Chemistry,第４版，第II部,John W
iley and Sons,ニューヨーク（1979年）,1057〜1080ペ
ージ］が総説にした。Schnur,米国特許第4,367,234号
は、式 （式中、フェニル環はオルト／メタ位に一置換又は多置
換しているのが一般的である）の血糖低下性オキサゾリ
ジンジオンを開示している。４−フルオロフェニル類似
体を除いて、パラ置換誘導体は不活性か、又は程度の低
い血糖低下活性を有するに過ぎぬとされている。Schnu
r、米国特許第4,332,952号及び第4,342,771号は、種々
の同様なオキサゾリジンジオン血糖低下剤を開示してい
て、それらは代って５−位が複素環基で置換されてい
る。これらには特定のフラン、チオフェン、ピロール及
びピリジンの誘導体が含まれる。
発明の概要 本発明は、式 の化合物又はその薬学的に許容し得る塩基塩（式中、Ｒ
は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭
素原子を有するシクロアルキル、フリル、チエニル、フ
ェニル又は置換されたフェニル（その置換基は１〜３個
の炭素原子のアルキル、メトキシ、トリフルオロメチ
ル、クロロ又はフルオロである）であり、Ｘは水素、メ
チル、メトキシ、クロロ又はフルオロであって、ＹはＯ
である）に関する。
好ましい化合物は、式 （式中、Ｘは水素である）のものである。
このグループ中特に好ましいものは、Ｒがフェニル、２
−チエニル、２−フリル又はｉ−プロピルである化合物
である。
本発明は、それぞれ血糖低下、血液コレステロール低下
量の式Ｉ及びIIの化合物を適当な担体と共に含む、高血
糖症及び高コレステロール血症の哺乳動物に使用する医
薬組成物をも包含する。
同様に高血糖症及び高コレステロール血症の哺乳動物の
血糖又は血液コレステロールをそれぞれ低下する方法に
も関連し、それらは前記哺乳動物にそれぞれ血糖低下、
又は血液コレステロール低下量の式Ｉ又はIIの化合物を
投与することから成る。
「薬学的に許容し得る塩」という表現は、アルカリ金属
（たとえばナトリウムとカリウム）塩、アルカリ土類金
属（たとえばカルシウムとマグネシウム）塩、アルミニ
ウム塩、アンモニウム塩、並びに有機アミン、たとえば
ベンザチン（N,N′−ジベンジルエチレンジアミン）、
コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグ
ルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベ
ンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジ
ン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル
−1,3−プロパンジオール）及びプロカインとの塩のよ
うな塩基塩を定義することを意図するが、これらに限定
するものではない。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は２種の操作により製造される。
第１の操作又は方法は、次に示すオキサゾリジンジオン
の３−位からトリフェニルメチル部分を除去することか
ら成る。
トリフェニルメチル基の除去は、出発物を、反応が完了
するまでトリフルオロ酢酸を用いて室温で処理すること
により達成される。反応時間は一般に30〜60分である。
所望の生成物は反応混合物を水中で反応を止め、次いで
生成物を酢酸エチルのような水に混和しない溶媒を用い
て抽出して得られる。生成物は再結晶又はクロマトグラ
フィーのような慣用の手段により精製することができ
る。
Ｉ′を得る出発試薬は本書記載の方法により製造するこ
とができ、下記のようにハロゲン化ベンジルを用いてフ
ェノールをアルキル化することから成る。
式Ｉの主題化合物を得る第２の方法は、式Ｉ″の化合物
の還元から成る。
オレフィン系出発物は、式（Ｉ）の対応する還元された
化合物の製造の中間体として役立つ。これらのオレフィ
ンの還元は炭素−炭素二重結合の還元用に知られている
多くの還元剤を使用することにより行い得るが、好まし
い方法としては、貴金属触媒存在下の水素、メタノール
中のナトリウムアマルガム、又は酢酸中の亜鉛を使用す
る。
還元ステップを貴金属触媒の存在下に水素を使用して行
う場合、この変換を行うため便利な方法は、耐硫黄性の
貴金属水素化触媒の存在で、水素又は窒素のような不活
性希釈剤を混合した水素の雰囲気下に、反応不活性溶媒
中の式（Ｉ″）のオレフィン系化合物の溶液を撹拌又は
振とうすることである。この反応のための適当な溶媒
は、出発化合物を実質上溶解するが、それ自体は水素化
又は水素化分解を受けない溶媒である。このような溶媒
の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン及び1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル;
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ド及びＮ−メチルピロリドンのような低分子量アミド、
並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸及びイソ酪酸のような
低級アルキルカルボン酸が挙げられる。特に好ましいこ
のような溶媒はテトラヒドロフランと酢酸である。
反応媒質への水素ガスの導入は、オレフィン系化合物、
溶媒、触媒及び水素を入れた密閉容器中で反応を行うこ
とにより実施するのが普通である。反応器内部の圧力は
約１〜約100kg/cm2で変えることができる。反応器内の
雰囲気がほとんど純粋な水素である場合、好ましい圧力
範囲は、約２〜約5kg/cm2である。水素化は一般には約
０℃〜約60℃の温度で行われ、好ましくは約25℃〜約50
℃で行われる。好ましい温度と圧力の値を利用すると、
水素化は一般に数時間、たとえば約２時間〜約20時間で
起る。この水素化反応に使用される好ましい貴金属触媒
は、この種の変換について当業界で公知の試薬、たとえ
ばパラジウム、白金及びロジウムである。耐硫黄性のパ
ラジウム触媒が好ましく、それはこのような触媒は硫黄
により容易に被毒を受けないためである。触媒は、オレ
フィン系化合物を基準に、通常約0.01〜約25重量％、好
ましくは約0.1〜10重量％存在する。不活性担体上に触
媒を担持することがしばしば便利であって、特に便利な
触媒は炭素のような不活性担体上に担持されたパラジウ
ムである。
メチレン二重結合の水素化が実質的に完了したら、次い
で式（Ｉ）の所望の生成物を標準的方法で単離する。た
とえば、触媒を濾過により回収し、溶媒を蒸発して、所
望により、晶出又はクロマトグラフィーのようなよく知
られた方法により生成物を精製する。
式Ｉ″の中間体は、本書に記載したように、塩基の存在
下に適当なアルデヒドを2,4−ジオンと縮合させて製造
するのが便利である。
本書に記載した方法に対する出発試薬は、当業者に公知
の反応により製造されるか、又は本書中に後記する。
本発明化合物の薬学的に許容し得る陽イオン塩は、酸形
のものを共溶媒（cosolvent）中で適当な塩基、通常は
１当量と反応させることにより容易に製造される。典型
的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウ
ムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラ
ジン及びトロメタミンである。塩は濃縮乾固によるか又
は非溶媒の添加により単離される。多くの場合に、塩は
好ましくは酸の溶液を当該陽イオンの別の塩（エチルヘ
キサン酸ナトリウム又はカリウム、オレイン酸マグネシ
ウム）の溶液と溶媒（たとえば酢酸エチル）を用いて混
合することにより製造し、その溶媒から所望の陽イオン
塩が沈殿するか、でなければ濃縮及び／又は非溶媒の添
加により単離することができる。
式（Ｉ）の本発明化合物は、血糖低下剤又は血液コレス
テロール低下剤としての臨床的使用に容易に適応でき
る。前者の臨床的使用に必要な活性は、以下の手順によ
りob/obマウスの血糖低下作用に対する試験により定義
される。
５〜８週令のC57 BL/6J−ob/obマウス（Jackson Labor
atory,Bar Harbor,メイン州から入手した）を標準的な
動物管理方法の下におりごとに５匹収容した。１週間の
環境順化期間の後、動物の重量を測って、処置に先立ち
25μｌの血液を眼血管から採血した。血液試料を弗化ナ
トリウム2.5mg/mlとヘパリンナトリウム２％を含有する
食塩水を用いて直ちに1:5に希釈して、代謝産物分析の
ため氷上に保存した。次いで薬物（５〜50mg/kg）、シ
グリタゾン（ciglitazone）（米国特許第4,467,902号;S
ohdaら、Chem.Pharm.Bull,.32巻,4460〜4465ページ,198
4年）の正の対照（50mg/kg）又は賦形剤を５日間毎日動
物に投与した。薬物はすべて0.05％ w/vメチルセルロー
スから成る賦形剤に入れて投与した。第５日に再び動物
の重量を測定し、血液代謝産物水準を調べるため（目の
経路を介して）採血した。新たに採取した試料を室温で
10,000×ｇで２分間遠心分離した。上清は、たとえば2
0,60及び100mg/dlの標準を使用するＡ−gent（商標）グ
ルコースUV試薬系＊（ヘキソキナーゼ法）を用いてABA
200 Bichromatic Analyzer（商標）によりグルコースに
ついて分析した。次いで血漿グルコースを式 血漿グルコース（mg/dl）＝試料値×５×1.67 ＝8.35×試料値 により計算した。式中、５は希釈因子であって、1.67は
血漿ヘマトクリット補正（ヘマットクリット値を40％と
限定する）である。商標ＡはAbbott Loboratories,Diag
nostics Division,820 Mission Street,So.Pasadena,CA
91030の登録商標である。
＊はRichterich及びDauwalder,Schweizerische Medizin
ische Wochenschrift,101,860（1971）の方法の変形で
ある。
賦形剤を投与した動物は高血糖性グルコース量状態が実
質的に不変（たとえば250mg/dl）のままであるが、正の
対照動物ではグルコース量が降下した（たとえば130mg/
dl）。試験化合物はこのグルコースを基準にして％で報
告する。たとえば、正の対照と同じグルコース量を100
％と報告する。
下記のような試験により式（Ｉ）の化合物は哺乳動物の
血清コレステロール量を低下する作用をすることが実証
された。
Jackson Laboratories,Bar Harbor、メイン州から入手
した雌マウス（C57Br/cd J）を摂取せしめた後、８〜12
週令で使用した。２〜４週の順化期間中、水と標準的実
験用食餌を自由に動物を６〜７頭の３つのグループに無
作為に分離する。３つのグループ全部に、コレステロー
ル0.75％、サクロース31％、デンプン15.5％、カゼイン
20％、セルロース17％、トウモロコシ油4.5％、やし油
５％、コール酸0.25％、塩４％及びビタミン２％を含有
する餌を与え、18日間自由に就餌させる。最後の５日間
は毎日午前９〜11時に経口飼養により対照グループには
5ml/kgの賦形剤（0.1％水性メチルセルロース）を、試
験グループには被験化合物を賦形剤中0.1〜20mg/kg/日
の用量範囲で投与する。投与の４日目の後、午後５時か
ら開始して終夜動物に絶食させる。次の朝、化合物の５
回目で最後の用量を試験グループに投与し、３時間後
に、動物を断頭屠殺する。体幹からの血液を集めて凝固
させ、HDLコレステロール、LDL及びVLDLコレステロール
並びに総コレステロールについて、Abbott VP自動分析
機を使用して血清を酵素的に検定する。LDL＋VLDLコレ
ステロール量、総コレステロール量を基準にしても、LD
L＋VLDL/HDLの比を基準にしても、本発明化合物は一般
にコレステロール量の降下に有利な結果を示す。
式（Ｉ）の本発明化合物は、経口又は非経口のいずれか
の経路を介して、ヒトを含む哺乳動物に臨床的に投与さ
れる。経口的経路による投与が好ましく、より便利であ
って注射にありがちな苦痛と刺激を避けられる。しかし
ながら、患者が薬剤をえん下できないとか、経口投与に
伴う吸収が、たとえば疾病又は他の異常により障害を受
ける情況では、薬物を非経口的に投与するのが不可欠で
ある。いずれかの経路でも、薬量は１日につき患者の体
重kg当り約0.10〜約50mgの範囲であり、好ましくは１日
につき約0.10〜約10mg/体重kgが１回又は分割して投与
される。しかしながら、治療を受ける個々の患者に対す
る適量は治療責任者により決定され、一般には少い薬量
から始めて、その後増加して最適の薬量を決定する。こ
れは使用される個別の化合物に応じて、治療を受ける患
者について変化する。
本化合物は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒
に、本化合物又はその薬学的に許容し得る酸塩を含有す
る医薬調剤物に使用することができる。適当な薬学的に
許容し得る担体には、不活性な固体の増量剤又は希釈剤
及び無菌の水溶液又は有機溶液が挙げられる。活性化合
物は、前記範囲の所望の投薬量を提供するのに充分な量
でこのような医薬組成物中に存在する。このようにし
て、経口投与には本化合物を適当な固体又は液体の担体
又は希釈剤と一緒にしてカプセル剤、錠剤、散剤、シロ
ップ剤、溶液剤、懸濁剤等を形成することができる。こ
の医薬組成物は、所望により風味剤、甘味剤、賦形剤等
のような追加成分を含有し得る。非経口投与には本化合
物を無菌の水性又は有機性の媒質と一緒にして注射用の
溶液又は懸濁液を形成することができる。たとえば、ゴ
マ油又は落花生油、水性プロピレングリコール等への溶
液、さらに本化合物の水溶性の薬学的に許容し得る塩の
水溶液を使用することができる。このようにして調製さ
れる注射可能な溶液は静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉
内に投与することができるが、筋肉内投与が人間では好
ましい非経口経路である。
本発明について以下の実施例により説明するが、本発明
をこれらの実施例の特定的の細部に限定することを意味
するものではない。
実施例１ ５−（４−［２−イソプロピルベンゾオキサゾール−５
−イルメトキシ］ベンジル）−オキサゾリジン−2,4−
ジオン （Ｒ＝ｉ−C3H7;X＝H;及びＹ＝Ｏ） 製造Ｆの生成物（4.73g,7.63mmol）をトリフルオロ酢酸
（20ml）に添加して、得られた溶液を室温で30分間撹拌
した。次いでそれを水（200ml）に注入し、固体炭酸ナ
トリウムを用いて中和し、酢酸エチル（３×100ml）を
用いて抽出した。まとめた有機層を硫酸マグネシウムを
用いて脱水し、濾過して濃縮し固体を得た。メタノール
から２度再結晶して標題化合物（1.02g,35％）を白色針
状物として得た。融点167〜169℃。
C21H20N2O5に対する分析計算値:C,66.3;H,5.3;N,7.4。
実測値:C,66.4;H,5.3;N,7.4。
実施例２ 必要な試薬を用いて出発し、実施例１の操作を使用して
以下の化合物を製造した。
製造Ａ ３−トリフェニルメチル−1,3−オキサゾリジン−2,4−
ジオン 1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（60.7g,0.600mol）
及びトリエチルアミン（60.7g,0.600mol）の塩化メチレ
ン（500ml）溶液にフェニルメチルクロリド（167.3g,0.
600mol）を添加した。30分後、真空濾過により粘稠白色
固体を収集し、水（２）を用いて洗浄し、真空デシケ
ータ中で乾燥して標題化合物（201.4g,96％）を得た。
１部をクロロホルムから再結晶して白色板状物を得た。
融点216〜218℃。
製造Ｂ １−ヒドロキシ−４−［（３−トリフェニルメチル−1,
3−オキサゾリン−2,4−ジオン−５−イル）メチル］ベ
ンゼン 製造Ａの生成物（150g,0.437mol）とジメチルホルムア
ミド（300ml）の懸濁液に炭酸メチルマグネシウム（437
ml,ジメチルホルムアミド中2M,0.874mol）を添加し、次
いで1.5時間で90℃に加熱した。冷却後、前記の赤い反
応混合物を、４−クロロメチルフェニルアセテート（5
3.8g,0.291mol）とジメチルホルムアミド（50ml）の溶
液に10分間かけて添加した。反応物を１時間で90℃まで
加熱し、室温に冷却し、それから1N塩酸（１）中で反
応を止めた。次いで酢酸エチル（３×500ml）を用いて
抽出し、まとめた有機層を水（２×500ml）を用いて洗
浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過して濃縮
し赤いゴム状物を得た。ヘキサンから30％酢酸エチル／
ヘキサンまでの勾配溶離を利用してシリカゲル上のクロ
マトグラフ精製により標題化合物（61.8g,47％）を得
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶により白色プリズ
ム晶を得た。融点158〜161℃。
C29H23NO4に対する分析計算値:C,77.5;H,5.2;N,3.1。実
測値:C,77.1;H,5.2;N,3.0。
製造Ｃ メチル２−イソプロピル−５−ベンゾオキサゾールカル
ボキシレート ３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（5.00g,2
9.9mmol），塩化イソブチル（3.51g,32.9mmol）、トリ
エチルアミン（3.33g,32.9mmol）、ピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホネート（2.5g,10mmol）及びキシレン（100
ml）の溶液を加熱して終夜還流させ、次いで室温に冷却
した。反応物を酢酸エチル（100ml）を用いて希釈し、
水（２×50ml）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用
いて脱水し、濾過濃縮により標題化合物（6.82g,定量的
収率）を褐色油状物として得た。この方法により同様に
製造されたものは以下の通りである。
製造Ｄ ２−イソプロピル−５−ベンゾオキサゾールメタノール 製造Ｃの生成物（6.79g,29.9mmol）及びテトラヒドロフ
ラン（100ml）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（8
81mg,23.2mmol）を１度に添加して、反応物を1.5時間撹
拌した。水（0.9ml）,15％水酸化ナトリウム溶液（0.9m
l）及び水（2.5ml）の逐次添加により反応を止めて、塩
化メチレン（100ml）を用いて希釈した。１時間後、シ
リカゲルの薄層を通して懸濁液を濾過し、硫酸マグネシ
ウムを用いて脱水し、濾過、濃縮により標題化合物（5.
05g,88％）を油状物として得た。
この方法により更に製造された化合物は以下の通りであ
る。
製造Ｅ ２−イソプロピル−５−ベンゾオキサゾールメチルブロ
ミド 製造Ｄの生成物（2.50g,13.1mmol）、トリフェニルホス
フィン（5.18g,19.7mmol）及びジメチルホルムアミド
（50ml）の溶液に四臭化炭素（6.54g,19.7mmol）を添加
した。反応物を終夜撹拌し、次いで水（250ml）に注入
して酢酸エチル（３×100ml）を用いて抽出した。まと
めた有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濾過し
て濃縮した。ヘキサンから10％酢酸エチル／ヘキサンま
での勾配溶離を用いてシリカゲル上のクロマトグラフ精
製により標題化合物（2.44g,73％）を白色固体として得
た。融点62〜64℃。
この方法により更に製造した化合物は以下の通りであ
る。
製造Ｆ ３−トリフェニルメチル−５−（４−［２−ｉ−プロピ
ルベンゾオキサゾール−５−イルメトキシ］ベンジル）
オキサゾリジン−2,4−ジオン 水素化ナトリウム（416mg,油中60％,10.4mmol）のジメ
チルホルムアミド（50ml）中の懸濁液に製造Ｂの生成物
（4.24g,9.44mmol）を添加した。水素の発生が止んだ
後、製造Ｅの生成物（2.40g,9.44mmol）を１度に添加し
て、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで水（250ml）
に注入し、酢酸エチル（３×100ml）を用いて抽出し
た。まとめた有機層を硫酸マグネシウムを用いて脱水
し、濾過して濃縮し油状物を得た。ヘキサンからヘキサ
ン中25％酢酸エチルまでの勾配溶離を利用してシリカゲ
ル上で精製し、標題化合物（4.85g,83％）を白色粉末と
して得た。融点123〜125℃。
この方法により更に製造されたものは以下の通りであ
る。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３
    〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フリル、チ
    エニル、フェニル又は置換されたフェニル（その置換基
    は１〜３個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、ト
    リフルオロメチル、クロロ、又はフルオロである）であ
    り、Ｘは水素、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロ
    であって、ＹはＯである］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩基塩。
  2. 【請求項２】式： ［式中、Ｘは水素である］ の請求の範囲第１項の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒがフェニルである、請求の範囲第２項の
    化合物。
  4. 【請求項４】Ｒが２−チエニルである、請求の範囲第２
    項の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒが２−フリルである、請求の範囲第２項
    の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒがｉ−プロピルである、請求の範囲第２
    項の化合物。
  7. 【請求項７】（１）式： ［式中、R,X及びＹは後記定義と同じ］ の化合物を、反応が実質的に完了するまでトリフルオロ
    酢酸と反応させるか、又は（２）式： ［式中、R,X及びＹは後記定義と同じ］ の化合物を還元することから成る、式： ［式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３
    〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フリル、チエニ
    ル、フェニル又は置換されたフェニル（その置換基は１
    〜３個の炭素原子を有するアルキル、メトキシ、トリフ
    ルオロメチル、クロロ又はフルオロである）であり、Ｘ
    は水素、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロであっ
    て、ＹはＯである］ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩基塩の製造方
    法。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
ES2139633T3 (es) * 1992-08-31 2000-02-16 Sankyo Co Derivados de oxazolidina con propiedades anti-diabetica y anti-obesidad, su preparacion y su utilizacion terapeutica.
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
TW268952B (ja) 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0645387A1 (en) * 1993-04-07 1995-03-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) * 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6313113B1 (en) 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69727837T2 (de) * 1997-05-02 2004-12-30 Dr. Reddy's Research Foundation, Hyderabad Neue antidiabetische verbindungen mit hypolipidimischen und antihypertensiven eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel
EP0894089B9 (en) * 1997-05-02 2003-04-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1998052946A1 (en) * 1997-12-02 1998-11-26 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension
JP2003040877A (ja) * 2001-07-24 2003-02-13 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法
DK1587821T3 (da) * 2002-12-19 2008-11-10 Scripps Research Inst Sammensætninger og fremgangsmåder til stabilisering af transthyretin og inhibering af transthyretin-fejlfolding
US7868033B2 (en) * 2004-05-20 2011-01-11 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
EP2074223A4 (en) * 2006-09-15 2010-03-10 Foldrx Pharmaceuticals Inc TEST PROCEDURE FOR THE DETECTION OF PROTEINS IN THE NATIVE CONDITION AND FOR THE IDENTIFICATION OF THE STABILITY OF PROTEINS IN THE NATIVE CONDITION MODULATING COMPOUNDS
SI2132188T1 (sl) * 2007-03-07 2012-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituiran fenoksi n-alkilirani tiazoldinedioni kot z estrogenom povezani receptor-alfa modulatorji
TW200902508A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
WO2008109737A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators
US8362268B2 (en) * 2008-05-30 2013-01-29 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
CA2784753A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-.alpha. modulators
US9249112B2 (en) 2011-09-16 2016-02-02 Pfizer Inc. Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor
WO2016021706A1 (ja) * 2014-08-08 2016-02-11 カズマパートナーズ株式会社 縮合複素環化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5430171A (en) * 1977-08-10 1979-03-06 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Isooxazole derivative and production
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6185372A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753956A (en) * 1981-01-02 1988-06-28 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
US4550172A (en) * 1984-09-21 1985-10-29 American Home Products Corporation Novel heterocyclic compounds as antiallergic agents
WO1986007056A1 (en) * 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPH06779B2 (ja) * 1985-06-10 1994-01-05 武田薬品工業株式会社 チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物
JPS62234085A (ja) * 1985-12-18 1987-10-14 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体を有効成分とする糖尿病性合併症治療剤
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5430171A (en) * 1977-08-10 1979-03-06 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Isooxazole derivative and production
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6185372A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤

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DE69109291T2 (de) 1995-08-31
CA2084195A1 (en) 1991-12-06
HU9203837D0 (en) 1993-03-29
NO924696L (no) 1992-12-04
FI94756C (fi) 1995-10-25

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