FI101149B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidioniyhdisteid en valmistamiseksi - Google Patents

Description

10 Ί149

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiini-dioniyhdisteiden valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää tiettyjä 5 jäljempänä kaavalla I kuvattujen yhdisteiden valmistamiseksi, joita voidaan käyttää hypoglykeemisinä ja hypoko-lesteroleemisina aineina.

Vaikka insuliinin aikainen keksiminen ja sitä seu-raava laaja-alainen käyttö sokeritaudin käsittelyssä on jo 10 kauan ollut tunnettua ja myöhemmin on keksitty sulfonyyli-ureayhdisteet (esim. klorpropamidi, tolbutamidi, asetohek-samidi, tolatsamidi) ja biguanidit (esim. fenformiini) käytettäviksi suun kautta otettavina hypoglykeemisinä aineina, niin sokeritaudin käsittely on edelleen vähemmän 15 tyydyttävää. Insuliinin käyttö, joka on välttämätöntä noin 10 %:11a sokeritautipotilaista, joihin synteettiset hypo-glykeemiset aineet eivät tehoa (tyypin I diabetes, insu-liiniriippuvainen diabetes mellitus), vaatii useita annoksia päivässä, tavallisesti itse injektoituina. Insuliini-20 annoksen määrittäminen vaatii usein suoritettavia sokeri-määrityksiä virtsasta tai verestä. Insuliinin yliannos aiheuttaa hypoglykemiaa, jonka vaikutus ulottuu lievästä veren glukoosin epänormaaliudesta syvään tajuttomuuteen tai jopa kuolemaan. Insuliinista riippumattoman sokeritau-25 din (tyypin II diabetes) käsittely sisältää tavallisesti yhdistelmänä ruokavalion, suun kautta otettavat lääkkeet, esim. sulfonyyliureat ja vakavemmissa tapauksissa insuliinin. Kliinisesti saataviin hypoglykeemisiin aineisiin liittyy valitettavasti runsaasti muita myrkkyvaikutuksia, 30 jotka rajoittavat niiden käyttöä. Joka tapauksessa yhden tällaisen aineen pettäessä yksittäisessä tapauksessa toinen saattaa onnistua. Sellaisten hypoglykeemisten aineiden jatkuva tarve, jotka voivat olla vähemmän myrkyllisiä tai 2 101149 onnistuvat siinä missä muut epäonnistuvat, on siten ilmeinen.

Edelleen, ateroskleroosin, valtimonkovetustaudin tiedetään olevan Yhdysvaltojen ja läntisen Euroopan ylei-5 sin kuolinsyy.

Valtimonkovetustautiin ja sydämen tukokseen johtavan sairaussarjan ovat yksityiskohtaisesti kuvanneet Rossa ja Glomset julkaisussa New England Journal of Medicine 295, 369 - 377 (1976). Tämän sarjan aikaisimmassa vaihees-10 sa päänvaltimoon, sepelvaltimoon ja aivovaltimoihin ja aorttaan muodostuu "rasvajuovia". Nämä vauriot ovat väriltään keltaisia johtuen rasvasaostumista, joita löytyy pääasiassa sileiden lihasten soluissa ja valtimoiden ja aortan sisäkerrosten makrofageissa. Kolestoroli ja koleste-15 ryyliesteri ovat vastuussa suurimmasta osasta tätä lipi diä. Lisäksi on osoitettu, että suurin osa rasvajuovissa olevasta kolesterolista on seurauksena saostumisesta plasmasta. Nämä rasvajuovat puolestaan aiheuttavat "sidekudos-plakin" muodostumisen, joka koostuu kasautuneista suonen 20 sisäkalvon lipidejä täynnä olevista sileiden lihasten soluista, joiden ympärillä on ylimääräistä solulipidiä, kollageenia, elastiinia ja proteoglykaaneja. Solut ja sidekudoksen perusaine muodostavat peitteen, joka peittää syvemmällä olevan solujätteistä ja solujen ulkopuolisesta lipi-25 distä koostuvan saostuman. Lipidi on pääasiassa vapaata ja esteröityä kolesterolia. Sidekudosplakki muodostuu hitaasti ja muuttuu todennäköisesti ajan myötä kalkkeutuneeksi ja kuolleeksi ja edelleen "komplikoiduksi vaurioksi", joka aiheuttaa valtimoiden tukkeutumista ja taipumusta seinä-30 mänsisäisiin tukoksiin ja valtimoiden lihaskouristuksiin, jotka ovat tyypillisiä edistyneelle valtimonkovetustaudil-le.

Epidemiologiset todisteet osoittavat vahvasti hy-perlipidemian ensisijaiseksi riskitekijäksi ateroskleroo-35 sista johtuvissa sydän-verisuonitaudeissa (CVD). Viime 101149 3 vuosina lääketieteen johtavat voimat ovat edelleen korostaneet verinesteen kolesterolitasojen alentamisen ja varsinkin alhaistiheyksisen lipoproteiinikolesterolin alentamisen tärkeyttä olennaisena vaiheena CVD:n ehkäisemisessä.

5 "Normaalin" ylärajojen tiedetään nykyisin olevan merkitsevästi alempana kuin tähän asti on arvioitu. Tästä seuraa, että läntisen maailman väestön laajan osan tiedetään nyt tämän tekijän takia olevan CVD:n kehittymisen tai edistymisen kannalta riskiryhmässä. Yksilöt, joilla on itsenäi-10 siä riskitekijöitä hyperlipidemian lisäksi, ovat erityisesti vaaravyöhykkeessä. Tällaisiin itsenäisiin riskitekijöihin kuuluvat glukoosi-intoleranssi, vasemman kammion liikakasvusta johtuva kohonnut verenpaine ja miessukupuo- li. Sydän-verisuonitauti on erityisesti yleinen sokeritau-15 tipotilailla, osaksi johtuen useiden itsenäisten riskitekijöiden olemassaolosta. Yleisen väestön ja erityisesti sokeritautipotilaiden hyperlipidemian tuloksekas käsittely on siten lääketieteellisesti poikkeuksellisen tärkeätä.

Ensimmäisenä vaiheena suositellussa hyperlipidemian 20 hoitojärjestelmässä puututaan ruokavalioon. Vaikka ruokavalio joissakin yksilöissä tuottaa sopivasti tulosta, niin monet muut jäävät riskiryhmään, jota on edelleen käsiteltävä farmakologisin keinoin. Uudet lääkkeet hyperlipidemian käsittelemiseksi tuovat siten mahdollista suurta hyö-25 tyä lukuisille yksilöille, jotka ovat vahvasti vaarassa sairastua sydän-verisuonitautiin. Lisäksi sekä hyperlipidemian että hyperglykemian yhteinen tuloksellinen käsittely yhdellä ainoalla lääkeaineella on erityisen toivottua.

Edellä viitattujen hypoglykeemisten aineiden lisäk-30 si erilaisten muiden yhdisteiden on ilmoitettu omaavan tämäntyyppistä aktiivisuutta, kuten Blankin katsauksesta [Burger's Medicinal Chemistry, 4. painos, osa II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), sivut 1057 - 1080] ilmenee.

Schnur esittää US-patenttijulkaisussa 4 367 234 35 hypoglykeemisiä oksatsolidiinidioneja, joiden kaava on 4 101149 -f”

CrV"

5 O

jossa fenyylirengas on yleensä mono- tai multisusbtituoitu orto/meta-asemissa. Varsinkin parasubstltuoidut johdannaiset ovat 4-fluorifenyyli-analogeja lukuunottamatta inak- 10 tllvlsla tai vain heikkotasoisesti hypoglykeemlsesti aktiivisia. Schnur esittää edelleen US-patenttijulkaisuissa 4 332 952 ja 4 342 771 erilaisia samankaltaisia oksatsoli-diinidionihypoglykeemisiä aineita, jotka ovat vaihtoehtoisesti substituoituja heterosyklisellä ryhmällä 5-asemassa.

15 Näihin kuuluu tiettyjä furaani-, tiofeeni-, pyrroli- ja pyridiinijohdannaisia.

Schnur kuvaa US-patenttijulkaisussa 4 617 312 hypo-glykeemisiä tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on 20 X* S— 25 jossa R° on alempi alkyyli, X* on F, Cl tai Br, ja Ya on vety, kloori, alempi alkyyli tai alempi alkoksi. Yhdisteissä on varsinkin oltava alkoksisubstituentti ortoase-massa, ja parasusbtituenttina ainoastaan vety tai halogeeni. Shoda et ai. (Chem. Pharm. Bull., 30 3563, (1982)) 30 kuvaavat antidiabeettisina aineina joukon 5-[4-(2-metyyli- 2-fenyylipropoksi)bentsyyli]tiatsolidiini-2,4-dioneja.

Kawamatsu et ai. esittävät US-patenttijulkaisussa 4 340 605 hypoglykeemisiä yhdisteitä, joiden kaava on 5 101149 ,4-^o-O^V^ i i! ί ° ί 5 ....................................

jossa R* on sidos tai alempi alkyleeni ja kun R* on valinnaisesti substituoitu 5- tai 6-Jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka sisältää 1 tai 2 heteroatomia valittuna seu-raavista: N, O ja S, niin L1 ja L2 voidaan kumpikin määri-10 teliä vedyksi.

Eggler et ai. esittävät US-patenttijulkaisussa 4 703 052 hypoglykeemisiä tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on I 0

15 Rh (CH2)rN^^ I

» C

Rj X

jossa katkoviiva tarkoittaa valinnaista sidosta, Rf on H, 20 metyyli tai etyyli, Xb on 0, S, SO, S0a, CHa, CO, CHOH tai NRk, Rk on H tai asyyliryhmä ja Re:llä, Rh:lla, R1:llä ja Rj:llä on lukuisia määritelmiä valinnaisesti substituoitui-na fenyyli-, bentsyyli-, fenetyyli- tai styryyliryhminä.

Meguro et ai., US-patentti julkaisu 4 725 610, ku-25 vaavat sarjan hypoglykeemisiä tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on /rr\ ^ n—^(Ζ)ι··(εΗ2)η-ο (. Λ-CH-C C=0 . Λ ^ V" ju 0 EP-hakemusjulkaisuissa 283 035 ja 299 620 on kuvattu antidiabeettisina aineina tiatsolidiinidioneja, joihin liittyy bentsoksatsoli tai bentsofuraani.

6 101149 EP-hakemusjulkaisu 299 620 kuvaa yhdisteen, jonka kaava on nb r /0

R

n° I

/ —Cp ) y-NH x 0 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, jossa A° on typpi tai ryhmä R^C-, jossa 10 " R1 on vety, alkyyli tai substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä; R2 on ryhmä R3-Y-Z, jossa R3 on substituoitu tai substituoimaton fenyyli- tai substituoitu tai substituoimaton pyridyyli- tai substituoitu tai substituoimaton 15 oksatsolyyliryhmä, ja Y on -(CH2)n, jossa n on 0 tai mikä tahansa kokonaisluvuista 1-6, ja Z on -CH2-,-CH (OH) - tai -CO-; Ra ja Rb ovat kumpikin vetyjä tai Ra ja Rb edustavat yhdessä sidosta; A on sellaisen bentseenirenkaan tähde, jonka hiiliatomeisssa on kaikkiaan jopa 4 substituenttia; 20 ja X on O tai S.

EP-hakemusjulkaisuun 299 620 sisältyvät sen laajassa yleisessä muodossa esillä olevan keksinnön yhdisteet; siinä ei kuitenkaan kuvata tai esitetä esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä eikä kuvata niiden 25 valmistusta. Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on olennaisesti vahvempi hypoglykeeminen aktiivisuus EP-hakemusjulkaisun 299 620 yhdisteisiin verrattuna. Keksinnön yhteenveto

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteiden 30 valmistamiseksi, joiden kaava on (I) ch3 S\^NH <1> 35 R /f 0 7 101149 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joissa R on Ci.g-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, fenyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jonka subs-tituentit ovat toisistaan riippumatta C1.6-alkyyli, C^-al-5 koksi, halogeeni tai trifluorimetyyli.

Menetelmälle on tunnusomaista, että hydroksyy-liryhmä poistetaan yhdisteestä, jonka kaava on CH, /¾.

io / 3 I-r; \ I

o"V II II \ y™ eviin }^bH o

R

15 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, (a) reaktiossa si-laanin kanssa vahvassa orgaanisessa hapossa tai (b) pelkistämällä hydraamalla suurpaineessa tai korkeassa lämpötilassa .

Edullisessa kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmässä 20 R on C^-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, fenyyli, halogeenife-nyyli tai C^-alkyylifenyyli. Erityisen edullisia tämän ryhmän yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on fenyyli, metyylifenyyli, fluorifenyyli, kloorifenyyli tai syklohek-syyli.

25 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" on tarkoitettu määrittelevän sellaiset emässuolat kuin alka-limetallisuolat (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-al-kalimetallisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat), 30 aluminiumsuolat, ammoniumsuolat ja orgaanisten amiinien suolat, kuten bentsatiinin (N,N'-dibentsyylietyleenidi-amiini), koliinin, dietanoliamiinin, etyleenidiamiinin, meglumiinin (N-metyyliglukamiini) , benetamiinin (N-bent-syylifenetyyliamiini), dietyyliamiinin, piperatsiinin, 35 trometamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidio- li) ja prokaiinin suolat (joihin ei kuitenkaan rajoituta).

e 101149

Ilmaisuun "halogeeni tai halo" sisältyvät fluori, kloori, bromi ja jodi. Ilmaisu "alkyyli" määrittelee sekä suorat että haarautuneet hiiliketjut, joihin sisältyvät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-5 butyyli, isobutyyli, tert-butyyli ym. (joihin ei kuitenkaan rajoituta).

Tässä käytettynä ilmaisu "reaktioinertti liuotin" tarkoittaa sellaisia liuottimia, jotka eivät vaikuta lähtöaineisiin, välituotteisiin tai tuotteisiin siten, että 10 ne vaikuttavat haitallisesti halutun tuotteen saantoon.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisin synteesimenetelmin, jotka ovat ilmeisiä orgaanisen kemian asiantuntijalle. Eräs sopiva synteesltie on esitetty seuraavassa ja kuvattu esimerkissä 1, jossa R on fenyy- 15 li.

n /CH3 Br yv .CHO

20 0 (II) (III) ch3 ^^^Br _ 6X0^

R

( IV) 30 ΓΗ /Br JT~c

/^N OH

R

35 (V) 9 101149 CH3 ^ ^cho ^

/^Ν OH 5 R

< VI >

J" n-wV E

10 o-\li Ji \ y-NH — /^OH^ 0

R

(VII) CH3 r y-NH—

20 R

(VIII)

ch3 -Y

25 (r\^JLJL J Ym (I) 30 Reaktiossa A 5-bromisalisyylialdehydi (III) liite tään sopivasti substituoituun 4-halogeenlasetyylioksatso-liin (II) emäksen, edullisesti natriummetoksidin tai nat-riumetoksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa tai propanolissa. Reaktantteja 35 käytetään suunnilleen ekvimolaarisina määrinä, ja edulli- 10 101149 sesti muodostetaan ensin 5-bromisalisyylialdehydin nat-riumsuola liuoksessa. Sitten lisätään 4-halogeeniase-tyylioksatsoli ja saatua dispersiota kuumennetaan 50 -100 °C:ssa, edullisesti 78 °C:ssa 4-20 tunnin ajan tai 5 kunnes reaktio on täydellinen. Tuote, oksatsol-4-yylikar-bonyyli-5-bromibentsofuraani (IV) otetaan talteen suodattamalla reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen. Tuote voidaan puhdistaa pesemällä liuottimena tai muulla sopivalla tavalla.

10 Reaktiosta A saatua tuotetta (IV) voidaan käyttää reaktioon B, jossa ketoryhmä pelkistetään alkoholiryhmäk-si, jolloin saadaan oksatsol-4-yylihydroksimetyyli-5-bro-mibentsofuraani (V).

Reaktiosta A saatu ketonituote (IV) liuotetaan 15 reaktioinerttiin liuottimeen kuten alkoholin ja eetterin seokseen, esimerkiksi tetrahydrofuraanin ja metanolin seokseen, ja liuos jäähdytetään noin 0 °C:seen. Siihen lisätään pelkistysainetta, edullisesti natriumboorihydridiä 10 - 30 minuutin aikana, ja saatua seosta sekoitetaan noin 20 0 °C:ssa 30 - 60 minuuttia, minkä jälkeen seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan samalla kun sitä sekoitetaan vielä 30 - 90 minuuttia. Sitten liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja tuote (V) pestään vedellä.

Reaktiosta B saatua alkoholituotetta (V) voidaan 25 käyttää reaktiossa C, jossa se muutetaan 4-oksatsolyyli-hydroksimetyyli-5-bentsofuraanikarboksaldehydiksi (VI). Reaktiosta B saatu alkoholituote (V) liuotetaan vedettömään, -78 °C:seen jäähdytettyyn reaktioinerttiin liuottimeen kuten tetrahydrofuraaniin, ja liuosta käsitellään 30 hitaasti n-butyylilitiumin heksaaniliuoksella ja sitten dimetyyliformamidilla tetrahydrofuraanissa. Seos lämmitetään sitten huoneenlämpötilaan ja sitä käsitellään ammo-niumkloridin vesiliuoksella. Tuote voidaan eristää uuttamalla sopivalla liuottimena kuten etyyliasetaatilla, sen 35 jälkeen pesemällä ja kuivaamalla uute ja lopuksi poista- 11 101149 maila liuotin. Saatu aldehydi (VI) voidaan puhdistaa standardimenetelmin kuten uudelleenkiteyttämällä.

Reaktio D käsittää reaktiosta C saadun 2-(4-oksat-solyylihydroksimetyyli)-5-bentsofuraanikarboksaldehydin 5 (VI) liittämisen 2,4-tiatsolidiinidioniin.

Vaiheessa D suunnilleen ekvimolaarisia määriä reak-tanttia (VI), jossa R merkitsee edellä määriteltyä, ja tiatsolidiinidionia kuumennetaan heikon emäksen läsnä ollessa, jolloin saadaan kaavan (VII) mukainen olefiini. 10 Tämä vaihe voidaan suorittaa reaktioinertin liuottimen läsnä ollessa tai ilman liuotinta lämpötilassa, joka on riittävän korkea aiheuttamaan ainakin osaksi reaktioseok-sen sulamisen. Edullisesti tällainen lämpötila-alue on 100 - 250 eC, ja erityisen edullinen lämpötila on 140 -15 200 °C.

Edellä olevassa reaktiossa käytettäviksi sopiviin heikkoihin emäksiin kuuluvat esimerkiksi heikkojen happojen kuten C1.12-alkyylikarboksyylihappojen ja bentsoehapon alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat; alkalimetalli-20 ja maa-alkalimetallikarbonaatit ja -vetykarbonaatit kuten kalsiumkarbonaatti, magnesiumkarbonaatti, kaliumvetykarbo-naatti; ja tertiaariset amiinit kuten pyridiini, N-metyy-limorfOliini, N-etyylimorfOliini, N-etyylipiperidiini ym. Erityisen edullinen taloudellisuuden ja tehokuuden kannal- 25 ta on natriumasetaatti.

Tyypillisessä tällaisessa reaktiossa aldehydi tai ketoni lähtöaine (VI) ja tiatsolidiinidioni yhdistetään suunnilleen ekvimolaarisina määrinä mooliylimäärän kanssa, edullisesti 2-4 kertaisen mooliylimäärän kanssa vedetön-30 tä natriumasetaattia ja seosta kuumennetaan sellaisessa lämpötilassa, joka on riittävän korkea seoksen sulattami-seksi, jossa lämpötilassa reaktio on olennaisesti täydellinen noin 5-60 minuutissa. Haluttu kaavan (VII) mukainen oleiini eristetään sitten esimerkiksi sekoittamalla 35 reaktioseos veteen ja suodattamalla, jolloin saadaan raa- 12 101149 katuote, joka haluttaessa puhdistetaan esim. kiteyttämällä tai kromatografisin standardimenetelmin.

Edullisessa menetelmässä tämä reaktio tapahtuu sopivasti liuottimessa kuten etanolissa orgaanisen emäskata-5 lysaattorin kuten piperidiinin läsnä ollessa. Saatua liuosta kuumennetaan 12 - 18 tuntia liuottimen palautus-jäähdytyslämpötllassa, edullisesti noin 80 °C:ssa. Tiatso-lidiinidionia käytetään edullisesti 25 - 75 %:n ylimääränä, jotta yhdiste (VI) täydellisesti muuttuisi halutuksi 10 tuotteeksi. Sitten liuos jäähdytetään ja tuote eristetään ja puhdistetaan, jolloin saadaan 5-((2-(4-oksatsolyyli)-hydroksimetyyli) -5-bentsofuranyylimetylideeni) -2,4-tiatso-lidiinidioni (VII).

Reaktiossa E reaktion D metylideenituote (VII) muu-15 tetaan pelkistämällä 5-((2-(4-oksatsolyyli)hydroksymetyy-li)-5-bentsofuranyylimetyyli)-2,4-tiatsolidiinidioniksi.

Olefiinien pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä monia sellaisia pelkistysaineita, joiden tiedetään pelkistävän hiili-hiilikaksoissidoksia, kuten vetyä jalometalli-20 katalysaattorin läsnä ollessa. Tyypillisesti hydraus suoritetaan reaktioinertin liuottimen läsnä ollessa.

Kun pelkistysvaihe suoritetaan käyttäen vetyä jalo-metallikatalysaattorin läsnä ollessa, sopivassa menetelmässä tämän muutoksen suorittamaksi kaavan (VII) mukaisen 25 yhdisteen liuosta sekoitetaan tai ravistellaan vetykehässä tai vedyn ja inertin laimennuskaasun kuten typen seoksessa jalometallikatalysaattorin läsnä ollessa. Sopivia liuottimia tässä reaktiossa käytettäviksi ovat sellaiset, joihin kaavan (VII) mukainen yhdiste olennaisesti liukenee, ja 30 jotka itse eivät kärsi hydrauksesta tai hydrogenolyysistä. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja 1,2-dime-toksietaani; alhaismolekyylipainoiset esterit kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; tertiaariset amidit kuten 35 N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja N-metyy- 13 101149 lipyrrolidoni; ja alemmat karboksyyllhapot kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo ja isovoihappo. Erityisen edullinen liuotin on jääetikkahappo.

Vetykaasun vieminen reaktioväliaineeseen tapahtuu 5 tavallisesti suorittamalla reaktio suljetussa astiassa, joka sisältää kaavan (VII) mukaista yhdistettä, liuotinta, katalysaattoria ja vetyä. Paine reaktioastiässä voi vaihdella alueella noin 98,07 - 9 807 kPa (1 - 100 kg/cm2). Edullinen painealue, kun reaktioastiassa oleva kaasu on 10 olennaisesti puhdasta vetyä, on noin 196,14 - noin 490,35 (2-5 kg/cm2). Hydraus suoritetaan yleensä lämpötilassa noin 0 - noin 60 °C, edullisesti noin 25 - noin 50 °C:ssa. Kun käytetään edullisia lämpötila- ja painearvoja, hydraus tapahtuu joissakin tunneissa, esim. 2-20 tunnissa. Tässä 15 hydrauksessa käytettävät edulliset jalometallikatalysaat- torit ovat tyypiltään sellaisia, joita alalla käytetään tämänlaatuiseen reaktioon, esimerkiksi nikkeli, palladium, platina ja rodium. Edullinen on palladiumkatalysaattori, koska tällainen katalysaattori ei helposti myrkyty rikin 20 vaikutuksesta. Katalysaattoria on tavallisesti läsnä määränä noin 0,01 - noin 25 paino-% kaavan (VII) mukaisen yhdisteen painosta. Usein on edullista suspendoida katalysaattori sopivalle kantaja-aineelle; erityisen sopiva katalysaattori on palladium suspendoituna inertille kantaja-25 aineelle kuten hiilelle.

Kun hydraus on olennaisesti täydellinen, niin haluttu kaavan (VIII) mukainen tuote eristetään sitten standardimenetelmin, esim. poistamalla katalysaattori suodattamalla, haihduttamalla liuotin ja haluttaessa puhdista-30 maila sitten tuote hyvin tunnetuin menetelmin kuten kiteyttämällä tai kromatografoimalla.

Edullinen menetelmä kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden pelkistämiseksi suoritetaan käyttäen metallihappo-paria, joka tuottaa vetyä in situ. Edullinen pelkistysaine 35 on natriumamalgaami. Reaktio suoritetaan reaktioinertissä 14 101149 liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa. Reaktioon lisätään vetylähteeksi alkoholia kuten metanolia. Muodostunutta dispersiota sekoitetaan kunnes reaktio on täydellinen noin 1 tunnissa huoneenlämpötilassa. Liuotin dekan-5 toidaan ja sakka pestään liuottimena, sakkaa käsitellään laimealla vesipitoisella hapolla ja se uutetaan liuottimena. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään, kuivataan ja konsentroidaan ja saatu tuote voidaan haluttaessa puhdistaa tavanomaisin menetelmin kuten flash-kromatografialla. 10 Reaktiossa F reaktion E tuote (VIII) muutetaan kaa van I mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla hydroksyyllryhmä trietyylisilaanilla noin 2-3 moolin ylimäärässä vahvaa orgaanista happoa kuten trifluorietikkahappoa. Edellä olevaa seosta kuumennetaan, edullisesti palautusjäähdytysläm-15 pötilassa kunnes reaktio on täydellinen, tavallisesti 1 -2 tuntia; sitten reaktioseos laimennetaan liuottimena kuten etyyliasetaatilla, joka pestään vedellä ja laimealla vetykarbonaattiliuoksella. Tuote eristetään poistamalla liuotin. Haluttaessa tuote voidaan puhdistaa kiteyttämällä 20 sopivasta liuottimesta kuten etanolista.

Edullinen pelkistysaine on natriumamalgaami. Reaktio suoritetaan reaktioinertissä liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa. Reaktioseokseen lisätään alkoholia kuten metanolia reaktion vetylähteeksi. Muodostunutta dis-25 persiota sekoitetaan kunnes reaktio on täydellinen noin 1 tunnissa huoneenlämpötilassa. Liuotin dekantoidaan ja sakka pestään liuottimena, sakkaa käsitellään laimealla vesipitoisella hapolla ja se uutetaan liuottimena. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään, kuivataan ja konsentroi-30 daan ja saatu tuote voidaan haluttaessa puhdistaa tavanomaisin menetelmin kuten flash-kromatografialla.

Reaktiossa F reaktion E tuote (VIII) muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi poistamalla hydroksyyliryhmä trietyylisilaanilla noin 2-3 moolin ylimäärässä vahvaa 35 orgaanista happoa kuten trifluorietikkahappoa. Edellä ole- 15 101149 vaa seosta kuumennetaan, edullisesti palautusjäähdyttäen kunnes reaktio on täydellinen, tavallisesti 1-2 tuntia, sitten laimennetaan liuottimena kuten etyyliasetaatilla, joka pestään vedellä ja laimealla vetykarbonaattiliuoksel-5 la. Tuote eristetään poistamalla liuotin. Haluttaessa tuote voidaan puhdistaa kiteyttämällä sopivasta liuottimesta kuten etanolista.

Toisessa menetelmässä hydroksyyliryhmän poistamiseksi alkoholi (Vili) hydrataan Pd-katalysaattorin avulla 10 suurpaineessa tai korkeassa lämpötilassa.

Tässä keksinnössä käytettävät oksatsoliyhdisteet (II) voidaan valmistaa kemiallisessa kirjallisuudessa kuvatuin menetelmin, jotka ovat ammattitaitoisen kemistin yleisesti tuntemia. Tyypillisiä menetelmiä lähtöaineina 15 käytettyjen oksatsoliyhdisteiden (II) valmistamiseksi voi daan löytää US-patenttijulkaisusta 4 725 610 ja siinä esitetyistä viitteistä, jotka liitetään tähän viitteinä.

Muita tämän keksinnön yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä reagensseja on helposti saatavissa kaupalli-20 sista lähteistä tai reagenssien valmistusmenetelmät on kuvattu tässä tai kemiallisessa kirjallisuudessa ja ne ovat alan ammattihenkilölle tunnettuja.

Esillä olevan keksinnön farmaseuttisesti hyväksyttävät kationisuolat voidaan helposti valmistaa saattamalla 25 happomuodot reagoimaan sopivan emäksen kanssa, tavallisesti yhden ekvivalentin kanssa emästä lisäliuottimessa. Tyypillisiä emäksiä ovat natriumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumetoksidi, kaliummetoksidi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, 30 piperatsiini ja trometamiini. Suola eristetään haihduttamalla kuiviin tai lisäämällä ei-liuotinta. Monissa tapauksissa suolat valmistetaan edullisesti sekoittamalla hapon liuos kationin erilaisen suolan (natrium- tai kaliumetyy-liheksanoaatti, magnesiumoleaatti) liuoksen kanssa käyt-35 täen liuotinta (esim. etyyliasetaatti), josta haluttu ka- 16 101149 tionisuola saostuu tai voidaan muuten eristää konsentroimalla ja/tai lisäämällä el-lluotlnta.

Tämän keksinnön yhdisteiden valmistuksessa käytettyjä reaktiolta voidaan seurata ohutkerroskromatografiän 5 (tie) standardimenetelmin käyttäen kaupallisesti saatavissa olevia levyjä. Sopivia eluentteja ovat tavalliset liuottimet kuten kloroformi, etyyliasetaatti tai heksaani tai niiden sopivat yhdistelmät, jotka erottavat toisistaan lähtöaineet, tuotteet, sivutuotteet ja joissakin tapauk-10 sissa välituotteet. Näitä alalla hyvin tunnettuja menetelmiä käyttäen on mahdollista saada edelleen parannuksia jäljempänä yksityiskohtaisesti esitettyjen erityisten esimerkkien menetelmiin esimerkiksi valitsemalla optimaali-sempia reaktioaikoja ja -lämpötiloja sekä optimaalisen 15 menetelmän valinnan avulla.

Esillä olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat helposti sovitettavissa kliiniseen käyttöön hypoglykeemi-sinä tai hypokolesteroleemisina aineina. Edelliseen kliiniseen käyttöön tarvittava aktiivisuus määritetään kokeel-20 la, jossa mitataan hypoglykeeminen vaikutus ob/ob-hiiriin seuraavalla menetelmällä: 5-8 viikon ikäisiä C57 BL/6J-ob/ob-hiiriä (saatu firmasta Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) sijoitettiin häkkeihin eläinten hoidon standardikäytännön mukai-25 sesti 5 kappaletta häkkiä kohti. Yhden viikon totuttautu-misajan jälkeen eläimet punnittiin ja niistä otettiin ennen mitään käsittelyä okulaarivuodolla 25 μΐ verta. Verinäyte laimennettiin välittömästi suhteessa 1:5 suolaliuoksella, joka sisälsi 2,5 mg/ml natriumfluoridia ja 2 % nat-30 riumhepariinia, ja näyte pidettiin jäissä metaboliittiana-lyysiä varten. Sitten eläimille annettiin päivittäin viiden päivän aikana lääkettä (5-50 mg/kg), positiiviseksi kontrolliksi (50 mg/kg) siglitatsonia; US-patenttijulkaisu 4 467 902, Sohda et ai., Chem. Pharm. Bull., voi. 32 sivut 35 4460 - 4465 (1984), tai kuljetinta. Kaikki lääkkeet annet- 17 101149 tiin kuljettimessa, joka sisälsi 0,25 paino/tilavuus-% metyyllselluloosaa. Päivänä 5 eläimet punnittiin jälleen ja niistä otettiin (silmän kautta) verinäyte veren metabo-liittitasojen määrittämiseksi. Tuoreita verinäytteitä lin-5 gottiin 2 minuuttia 100 000 g:ssä huoneenlämpötilassa. Päällä olevasta nesteestä analysoitiin glukoosi esimerkiksi ABA 200 Bichromatic Analyzer™-laitteella käyttäen A-gent™1-glukoosi-UV-reagenssisysteemiä1 (heksokinaasime-netelmä) käyttäen 20, 60 ja 100 mg/dl standardeja. Plasma-10 glukoosi laskettiin sitten yhtälöllä: plasmaglukoosi (mg/dl) * näytearvo x 5 x 1,67 = 8,35 x näytearvo, jossa 5 on laimennustekijä ja 1,67 on plasman hematokriittiasetus (oletetaan, että hematokriitti on 15 40 %).

Kuljet intä saaneiden eläinten hyperglykeeminen glu-koositaso (esim. 250 mg/dl) pysyi oleellisesti muuttumattomana, kun sensijaan positiivista kontrollia saaneiden 20 eläinten glukoositasot (esim. 130 mg/dl) alenivat. Koeyh-disteillä saadut tulokset ilmoitetaan glukoosin normalisoi tumis-%:eina. Esimerkiksi glukoositaso, joka on sama kuin positiivinen kontrolli ilmoitetaan 100 %:ksi.

Tutkimukset, kuten seuraavassa kuvattu tutkimus, 25 osoittavat, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet vaikuttavat nisäkkäiden seerumin kolesterolitasoa alentavasti.

Kokeissa käytetään 8-12 viikon vanhoja naarashii-riä (kanta C57Br/cd J), joita toimitti Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, jotka 2-4 viikon uuteen ympä-30 ristöön totuttautumisen jälkeen saivat vapaasti vettä ja 1TMRekisteröity tavaramerkki, Abbot Laboratories, Diagnostic Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030.

Richterich·in ja Dauwalder'in julkaisussa Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971) esittämän menetelmän m uuinos.

18 101149 standardilaboratoriomuonaa. Eläimet jaettiin mielivaltaisesti 6 -7 eläintä käsittävään kolmeen ryhmään. Kaikki kolme ryhmää pantiin ruokavaliolle, joka sisälsi 0,75 % kolesterolia, 31 % sakkaroosia, 15,5 % tärkkelystä, 20 % 5 kaseiinia, 17 % selluloosaa, 4,5 % maissiöljyä, 5 % kookosrasvaa, 0,25 % koolihappoa, 4 % suoloja ja 2 % vitamiinia, ja jota ne saivat nauttia vapaasti 18 päivää, jolloin viitenä viimeisenä päivänä annettiin päivittäin klo 9 -11 nenä-mahaletkun avulla oraalisesti kontrolliryhmälle 10 5 ml/kg kuljetinta (0,1-% metyyliselluloosaa vedessä) ja koeryhmälle tutkittavaa yhdistettä annoksena 0,1 - 20 mg/ kg/päivä kuljettimessa. Neljännen annostuspäivän jälkeen eläimet olivat klo 17 lähtien yön yli ilman ravintoa. Seu-raavana aamuna annettiin viides ja viimeinen annos yhdis-15 tettä koeryhmälle ja 3 tuntia myöhemmin eläimet tapettiin katkaisemalla kaula. Kuolleesta ruumiista otettiin verta, sen annettiin hyytyä ja veriherasta tutkittiin entsymaattisesti Abbot VP automaattisella analysettorilla HDL-ko-lesteroli, LDL- ja VLDL-kolesteroli ja kokona!skoleste-20 roll. Riippumatta siitä, valitaanko arvosteluperusteeksi LDL + VLDL kolesterolitasot, kokonaiskolesterolitasot tai suhde LDL + VLDL/ HDL, niin keksinnön mukaisilla yhdisteillä saatiin yleensä edullisia, kolesterolitasoja alentavia tuloksia.

25 Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) annetaan lääk keeksi nisäkkäille mukaanlukien ihminen joko suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti. Lääkeanto suun kautta on edullisempaa, koska se on mukavampaa ja siinä vältetään injektion aiheuttama mahdollinen kipu ja ärsy-30 tys. Kuitenkin sellaisissa tapauksissa, joissa potilas ei * voi niellä lääkettä tai joissa imeytyminen suun kautta tapahtuneen lääkeannon jälkeen on huonontunut esimerkiksi taudin tai muun epänormaaliuden vaikutuksesta, on tärkeätä antaa lääke ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti. Kummalla-35 kin tavalla annos on alueella noin 0,10 - noin 50 mg/koh- 19 101149 teen kehonpaino-kg päivässä, edullisesti noin 0,10 - noin 10 mg/kehonpaino-kg annettuna yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina. Käsiteltävän yksilöllisen kohteen optimi-annoksen määrää kuitenkin käsittelystä vastuussa oleva 5 henkilö, jolloin tavallisesti aluksi annetaan pienempiä annoksia, joita sitten vähitellen suurennetaan sopivimman annoksen määrittämiseksi. Tämä vaihtelee riippuen kulloinkin käytetystä yhdisteestä ja käsiteltävästä kohteesta.

Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmis-10 teissä, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa. Sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet käsittävät inerttejä kiinteitä täyteaineita tai laimentimia ja ste-15 rillejä vesipitoisia tai orgaanisia liuoksia. Aktiivista yhdistettä sisältyy tällaisiin farmaseuttisiin koostumuksiin määrinä, jotka ovat riittäviä edellä kuvatun halutun annosalueen saamiseen. Siten suun kautta annostettaviksi yhdisteet voidaan yhdistää sopivan kiinteän tai nesteinä!-20 sen kantaja-aineen tai laimentimen kanssa ja muodostaa kapseleiksi, tableteiksi, jauheiksi, siirapeiksi, liuoksiksi, suspensioiksi ym. Farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää lisäksi muita komponentteja kuten makuaineita, makeutusaineita, täyteaineita jne. Ruuansula-25 tuskanavan ulkopuoliseen lääkeantoon yhdisteet voidaan yhdistää steriilien vesipitoisten tai orgaanisten väliaineiden kanssa ja muodostaa injektoitaviksi liuoksiksi tai suspensioiksi. Voidaan esimerkiksi käyttää seesami- tai maapähkinäöljyä, vesipitoista propyleeniglykolia ym. sekä 30 myös yhdisteiden vesiliukoisten farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen vesiliuoksia. Näin valmistettuja injektoitavia liuoksia voidaan sitten antaa lääkkeeksi suonensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti, ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti, jolloin ihmiselle edullisena ruuansulatus- 20 101149 kanavan ulkopuolisena antotapana pidetään lihaksensisäistä lääkeantoa.

Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla. On kuitenkin ymmärrettävä, ettei keksintö 5 rajoitu näiden esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin.

Esimerkki 1 512-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli-5-bentsofuranyylimetyyli]-2,4-tiatsolidiinidioni ,s^° 10 CH3 _ o

R

15 A. 2-(2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylikarbonyy- li)-5-bromibentsofuraani 5-bromisalisyylialdehydin (294 g) dispersioon 3 litrassa vedetöntä etanolia lisättiin 79,06 g natriumme-toksidia ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Saatuun kel-20 täiseen seokseen lisättiin 2-fenyyli-4-bromiasetyyli-5-me-tyylioksatsolia (410 g) ja seosta kuumennettiin 78 *C:ssa 2 tuntia. Lisättiin vielä 2,5 g natriummetoksidia ja kuumentamista jatkettiin yön yli typpikehässä. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin 25 etanolilla, saatiin 393 g, sp. 212 - 213eC.

B. 2- (2-fenyyli-5-metyylioksatsol-4-yylihydroksime-tyyli)-5-bromibentsofuraani

Esimerkin 1 A tuotteen (265,44 g) dispersioon tet-rahydrofuraanissa (2,1 1) lisättiin 2,5 1 vedetöntä meta-30 nolia ja seos jäähdytettiin jäähauteessa. Seokseen lisättiin natriumboorihydridiä (26,3 g) neljänä annoksena 15 minuutin aikana. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen kylmänä reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. 1 tunnin kuluttua liuotin poistettiin vakuumissa ja jään-35 nökseen lisättiin 3 litraa vettä. Kiinteä aine suodatet- 21 101149 tiln, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, saatiin 221,48 g, sp. 152 - 154 eC.

C. 2-[ (5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )hydroksi-metyyli]-5-bentsofuraanikarboksaldehydi 5 Tuotteen 1 B (10 g, 26 nunol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (425 ml) lisättiin -78 °C:ssa 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta (65 ml, 0,10 mol) 30 minuutin kuluessa. Punapurppuri liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -78 °C:ssa, sitten lisättiin dimetyyliformamidin 10 (10 ml, 0,13 mol) liuos tetrahydrofuraanissa (25 ml). Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (150 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella 15 (200 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin.

Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista (240 ml), jolloin saatiin lähes valkea kiinteä aine (4,2 g).

D. 5- [ (2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )hyd-roksimetyyli]-5-bentsofuranyylimetylideeni]-2,4-tiatsoli- 20 diinidioni 2-[(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)hydroksime-tyyli]-5-bentsofuraanikarboksaldehydin (1,0 g, 3,0 mmol), 2,4-tiatsolidiinidionin (0,53 g, 4,5 mmol) ja piperidiinin (5 tippaa) liuosta etanolissa (25 ml) kuumennettiin palau-25 tusjäähdyttäen yön yli. Liuos jäähdytettiin ja saostunut kiinteä aine suodatettiin (0,75 g).

E. 5-[ (2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)hyd-roksime tyyli] -5-bentsofuranyylimetyyli] -2,4-tiatsolidiini-dioni 30 5—[ (2—(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)hydroksi- ·[ metyyli]-5-bentsofuranyylimetylideeni]-2,4-tiatsolidiini dionin (0,75 g, 1,7 mmol) dispersioon metanolin (15 ml) ja tetrahydrofuraanin (15 ml) seoksessa lisättiin 3-%lista natriumamalgaamia (5 g). Seosta sekoitettiin tunnin ajan, 35 sitten dekantoitiin. Jäännös huuhdottiin metanolilla ja 22 101149 yhdistetyt liuokset konsentroitiin. Jäännös sekoitettiin 0,1 N kloorivetyhappoon (60 ml) ja uutettiin kloroformilla (2 x 70 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (30 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (30 ml), kuivattiin natrium-5 sulfaatilla ja konsentroitiin. Tuote puhdistettiin flash-kromatografiällä (heksaanit/etyyliasetaatti, 1:1), jolloin saatiin valkea kiinteä aine (0,46 g).

F. 5-[2-(5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli)metyyli )-5-bentsofuranyylimetyyli]-2,4-tiatsolidiinidioni 10 5- [ (2- (5-metyyli-2-fenyyli-4-oksatsolyyli )hydroksi- metyyli ) -5-bentsofuranyylimetyyli ] -2,4-tiatsolidiinidio-nin (0,23 g, 0,53 mmol) liuokseen trifluorietikkahapossa (3 ml) lisättiin trietyylisilaania (0,21 ml, 1,3 mmol). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, 15 sitten laimennettiin etyyliasetaatilla (50 m), pestiin vedellä (2 x 30 ml), kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella (varovasti) (2 x 30 ml), vedellä (30 ml) ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella (30 ml), kuivattiin natrium-sulfaatilla ja konsentroitiin. Tahmea kiinteä aine kitey-20 tettiin uudelleen etanolista (8 - 10 ml) ja vedestä (joitakin tippoja), jolloin saatiin valkeita kiteitä (110 mg, sp. 160 - 161 °C).

Esimerkit 2-9

Esimerkit 2-9 valmistettiin noudattamalla esimer-25 kin 1 yleistä menetelmää käyttäen lähtöaineena sopivasti 2-substituoitua 4-bromiasetyyli-5-metyylioksatsolia.

Esimerkki 2 5-[(2-(2-(4-kloorifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyy-li )metyyli )-5-bentsofuranyylimetyyli] -2,4-tiatsolidiini-30 dioni (sp. 121 - 123 °C).

Esimerkki 3 5— [ (2—(5-metyyli-2-(1,1-dimetyylietyyli)-4-oksatso-lyyli)metyyli)-5-bentsofuranyylimetyyli]-2,4-tiatsolidiinidioni (sp. 205 - 208 °C).

23 101149

Esimerkki 4 5-1 (2- (5-metyyli-2-( 4-metyylifenyyli)-4-oksatsolyy-li )metyyli )-5-bentsofuranyylimetyyli] -2,4-tiatsolidiini-dioni (sp. 184 - 186 °C).

5 Esimerkki 5 5-[(2-(2-(3-fluorifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyy-li )metyyli) -5-bentsof uranyylimetyyli] -2,4-tiatsolidiini-dioni (sp. 165 - 167 °C).

Esimerkki 6 10 5- [ (2-( 5-metyyli-2-(2-metyylifenyyli )-4-oksatsolyy- li )metyyli)-5-bentsofuranyylimetyyli] -2,4-tiatsolidiini-dioni (sp. 137,5 - 140,5 °C).

Esimerkki 7 5- [ (2-( 5-metyyli-2-( 3-metyylifenyyli )-4-oksatsolyy-15 li Jmetyyli )-5-bentsof uranyylimetyyli] -2,4-tiatsolidiini- dioni (sp. 189,5 - 191 °C).

Esimerkki 8 5- [ (2-( 2-sykloheksyyli-5-metyyli-4-oksatsolyyli )me-tyyli)-5-bentsofuranyylimetyyli]-2,4-tiatsolidiinidioni 20 (sp. 166 - 170 °C).

Esimerkki 9 5-[(2-(2-(2-fluorifenyyli)-5-metyyli-4-oksatsolyy-li )metyyli )-5-bentsofuranyylimetyyli] -2,4-tiatsolidiini-dioni (sp. 160,5 - 162 °C).

25 Esimerkki 10 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden hypoglykee-mistä aktiivisuutta hiiressä verrattiin edellä kuvatulla menetelmällä EP-hakemusjulkaisun 299 620 rakenteellisesti läheisten alkoholien aktiivisuuteen. Tulokset ovat seuraa-30 vat: 24 101149 CH3 _,ργ'νΎ 5 X 0

R

10 Ί

Hypoglykeeminen aktiivisuus ob/ob-hiiressä

Esillä oleva kek- _____ ^

sintö EP 299620A

X β H X « OH

_R__ED9q* (mg/kg)__ED80* (mg/kg) fenyyli__0,01__0,25_ p-kloorifenyyli 0,05 | tert-butyyli _Q?1Q _j p-fenyylimetyyli _QfQ5 m-f luorifenyyli 0,05 0.50 20 I-—--L--1- o-metyylifenyyli _Q/Q5_ >1 m-metyylifenyyli <0,005 0,05-0,1 sykloheksyyli 0,05 o-fluorifenyyli 0,01 0,50 OK * J Konsentraatio, joka tarvitaan antamaan hypoglykeeminen aktiivisuus, joka on sama positiivisen kontrollin 50 %:n [kanssa^

Claims (9)

101149

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 ch3 0 < I > y jossa R on C^-alkyyli, C3_7-sykloalkyyli, fenyyli tai mono-tai disubstituoitu fenyyli, jonka substituentit ovat toisistaan riippumatta C^g-alkyyli, C1.3-alkoksi, halogeeni tai 15 trifluorimetyyli, tunnettu siitä, että hydroksyy-liryhmä poistetaan yhdisteestä, jonka kaava on ch3 -T 2° i vm <vin> M 0 R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, (a) reaktiossa silaa-25 nin kanssa vahvassa orgaanisessa hapossa tai (b) pelkistämällä hydraamalla suurpaineessa tai korkeassa lämpötilassa .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on C1.6-alkyyli, C3_7-sykloal- 30 kyyli, fenyyli, halogeenifenyyli tai C^-alkyylifenyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on fenyyli, kloorifenyyli, fluorifenyyli, metyylifenyyli tai sykloheksyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että R on p-kloorifenyyli. 101149

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on tert-butyyli.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on p-metyylifenyyli.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on o-metyylifenyyli.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on m-metyylifenyyli.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että R on o-fluorifenyyli. 101149