FI94756B - Menetelmä hypoglykeemisten ja hypokolesteroleemisten oksa- ja tiatsolidiinidionien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä hypoglykeemisten ja hypokolesteroleemisten oksa- ja tiatsolidiinidionien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94756B FI94756B FI925522A FI925522A FI94756B FI 94756 B FI94756 B FI 94756B FI 925522 A FI925522 A FI 925522A FI 925522 A FI925522 A FI 925522A FI 94756 B FI94756 B FI 94756B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
Description
! - 94756
Menetelmä hypoglykeemisten ja hypokolesteroleemisten oksa-ja tlatsolidiinldlonien valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää tiettyjen jäljempänä kaavalla (I) esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi, joita voidaan käyttää hypoglykeemisinä aineina.
Siitä huolimatta, että insuliini on jo kauan ollut tunnettu ja laajalti käytetty diabeteksen hoidossa ja että 10 myöhemmin on keksitty ja otettu käyttöön sulfonyyliureat (esim. klooripropamidi, tolbutamidi, asetoheksamidi, to-latsamidi) ja biguanidiinit (esim. fenformiini) suun kautta otettavina hypoglykeemisinä aineina, diabeteksen hoito on edelleen vähemmän tyydyttävää. Insuliinin käyttö, joka 15 on välttämätöntä noin 10 %:lla diabetespotilaista, joihin synteettiset hypoglykeemiset aineet eivät vaikuta (tyypin I diabetes, insuliinista riippuvainen diabetes mellitus), vaatii päivässä useita annoksia, jotka on tavallisesti itse injektoitava. Oikean insuliiniannoksen määrittämisek-20 si vaaditaan usein suoritettavia sokerimäärityksiä virtsasta tai verestä. Liian suuren insuliiniannoksen antaminen aiheuttaa hypoglykemiaa, jonka vaikutukset ulottuvat veren glukoosipitoisuuden lievästä epänormaalisuudesta tai koomasta jopa kuolemaan. Insuliinista riippumattoman soke- * ' 25 ritaudin (tyypin II diabetes) hoitoon sisältyy tavallises ti yhdistelmänä ruokavalio, liikunta, suun kautta otettavat lääkkeet, esim. sulfonyyliureat, ja vaikeimmissa tapauksissa insuliini. Kliiniseen käyttöön saatavissa olevat hypoglykeemiset lääkkeet aiheuttavat kuitenkin valitetta- . 30 vasti lukuisia muita myrkkyvaikutuksia, jotka rajoittavat * niiden käyttöä. Joka tapauksessa yhden tällaisen lääkkeen pettäessä jossakin tapauksessa toinen saattaa auttaa. On aivan selvää, että jatkuvasti tarvitaan uusia hypoglykee-misiä aineita, jotka saattavat olla vähemmän myrkyllisiä 35 tai auttavat sellaisissa tapauksissa, joissa muut epäonnistuvat .
________ I
2 94756
Edellä mainittujen hypoglykeemisten aineiden lisäksi erilaisten muiden yhdisteiden on Ilmoitettu omaavan tämän tyyppistä aktiivisuutta, kuten Blank'in katsauksesta [Burger's Medicinal Chemistry, neljäs painos, osa II, John 5 Wiley and Sons, N.Y. (1979) sivut 1057 - 1080] ilmenee.
Schnur kuvaa US-patenttijulkaisussa 4 367 234 hypo-glykeemisiä oksatsolidiinidioneja, joiden kaava on
10 |l T \ NH
^ y jossa fenyylirenkaassa on tavallisesti yksi tai useampi substituentti orto/meta-asemissa. Poikkeuksena olevaa 4-15 fluorifenyylianalogia lukuunottamatta varsinkin para-subs- tituoidut johdannaiset ovat joko vaikuttamattomia tai niiden hypoglykeemisen aktiivisuuden taso on alhainen. Schnur esittää edelleen US-patenttijulkaisuissa 4 332 952 ja 4 342 771 joukon samankaltaisia hypoglykeemisiä oksatsoii-20 diinidioneja, joissa vaihtoehtoisesti on 5-asemassa subs-tituenttina heterosyklinen ryhmä. Näihin kuuluvat tietyt furaani-, tiofeeni-, pyrroli- ja pyridiinijohdannaiset.
Schnur kuvaa US-patenttijulkaisussa 4 617 312 hypoglykeemisiä tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on • 25 X* y^0
| N V^NH
Ya 30 I*. jossa Rc on alempialkyyli, X* on F, Cl tai Br ja Y* on vety, kloori, alempialkyyli tai alempialkoksi. On huomattava, että yhdisteissä tulee olla orto-asemassa alkoksisubs-tituentti ja para-substituent tina voi olla vain vety tai 35 halogeeni. Shoda et ai. (Chem. Pharm. Bull., 30, 3563 3 · 94756 (1982)) kuvaavat antidiabeettisina aineina käytettäviksi joukon 5-[4-(2-metyyli-2-fenyylipropoksi)bentsyyli]tiats-olidiini-2,4-dioneja.
Kawamatsu et ai. esittävät US-patenttijulkaisussa 5 4 340 605 hypoglykeemisiä yhdisteitä, joiden kaava on “ Aj V™ ' '3 I ° > I_________· jossa R* on sidos tai alempialkyleeni, ja kun Rd on valin-15 naisesti substituoitu viisi- tai kuusijäseninen heterosyk-linen ryhmä, johon sisältyy yksi tai kaksi heteroatornia, nimittäin N-, O- tai S-atomia, niin L1 ja L2 voidaan kumpikin määritellä vedyksi. Perustuen tiettyjen ei-eetteriana-loglen hypoglykeemisen aktiivisuuden ja plasman triglyse-20 ridejä alentavan aktiivisuuden puuttumiseen on ehdotettu, että rakennekaavan kehystetty osa, eetterin happiatomi mukaanlukien, on tässä yhdistejoukossa käyttökelpoisen aktiivisuuden kannalta oleellinen piirre; Sohda et ai.,
Chem. Pharm. Bull. Japan, voi. 30, sivut 3580-3600 (1982).
25 Sohda et ai. kuvaavat myös kaavan
rTW I
[TV y» 30 mukaisen yhdisteen olevan heikosti hypoglykeemistä aktiivisuutta ja plasman triglyseridejä alentavaa aktiivisuutta omaava.
4 - 94756
Eggler et ai. ovat kuvanneet US-patenttijulkaisussa 4 703 052 hypoglykeemisiä tiatsolidiinidioneja, joiden kaava on
5 0X
R9 . Ϊ >> xb^ R3 10 jossa katkoviiva tarkoittaa valinnaista sidosta, Rf on H, metyyli tai etyyli, Xb on O, S, SO, S02, CH2, CO, CHOH tai NRk, Rk on H tai asyyliryhmä ja ryhmien R9, Rh, R1 ja RJ lu- 15 kuisat määritelmät sisältävät: R9, Rh ja R* ovat vety tai metyyli ja R1 on valinnaisesti substituoitu fenyyli, bent-syyli, fenyylietyyli tai styryyli.
Meguro et ai. ovat kuvanneet US-patenttijulkaisussa 4 725 610 sarjan hypoglykeemisiä tiatsolidiinidioneja, 20 joiden kaava on „ / < ” m’ <CIV η-°^)-?Η-ί-
25 1-f Vizy L S .NH
I I
RK^Z R2 O
30 EP-hakemusjulkaisuissa 283 035A ja 299 620A on ku- vattu antidiabeettisina aineina bentsoksatsoliin ja bent-sofuraaniin liittyviä tiatsolidiinidioneja.
5 · 94756
Yhteenveto keksinnöstä
Esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, joiden kaava on tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja, 10 jossa kaavassa R on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, furyyli, tienyy-li, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jonka substituent-tina on C^-alkyyli, metoksi, trifluorimetyyli, kloori tai fluori, X on vety, metyyli, metoksi, kloori tai fluori ja 15 Y on O tai S.
Edullisia ovat yhdisteet, joiden kaava on 20 h°jÄ
' Y O
jossa X on vety ja Y on O.
Erityisen edullisia tähän ryhmään kuuluvia ovat : 25 yhdisteet, joissa R on fenyyli, 2-tienyyli, 2-furyyli tai isopropyyli.
Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoitetaan määrittelevän sellaiset emässuolat kuin alka-limetallisuolat (esim. natrium- ja kaliumsuolat), maa-ai-. 30 kalimetallisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat), : aluminiumsuolat, ammoniumsuolat ja orgaanisten amiinien suolat kuten bentsatiinin (N,N'-dibentsyylietyleenidiamii-ni), koliinin, dietanoliamiinin, etyleenidiamiinin, meglu-miinin (N-metyyliglukamiini), benetamiinin (N-bentsyylife-35 nyylietyyliamiini), dietyyliamiinin, piperatsiinin, tro- 6 - 94756 metamiinin (2-amino-2-hydroksimetyyli-l,3-propaanidioli) ja prokaiinin suolat.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä valmistetaan kahdella 5 menetelmällä.
Ensimmäinen menetelmä tai prosessi käsittää tri-fenyylimetyyliryhmän poistamisen oksatsolidiinidionin 3-asemasta seuraavasti: X ν-Λ “' 15 I*
Trifenyylimetyyliryhmän poistaminen suoritetaan käsittelemällä lähtöainetta huoneenlämpötilassa trifluori-etikkahapolla kunnes reaktio on täydellinen. Reaktioaika 20 on yleensä 30 - 60 minuuttia. Haluttu tuote saadaan kaatamalla reaktioseos veteen ja sitten uuttamalla tuote veden kanssa sekoittumattomalla liuottimena kuten etyyliasetaatilla. Tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin kuten kiteyttämällä tai kromatografisesti.
. : 25 Kaavan I ’ mukaisen yhdisteen valmistuksessa käytet tävät lähtöreagenssit voidaan valmistaa tässä kuvatulla tavalla, jolloin fenoli alkyloidaan bentsyylihalogenidil-la, kuten 30 X 0
II
35 7 94756
Toisessa keksinnön kohteena oleviin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin johtavassa prosessissa pelkistetään kaavan I" mukainen yhdiste
/=\ A'NH
°<\ />CH=\ j —►1 v—7 Y ''o 10 J.
Lähtöaineina olevat olefiiniset tuotteet toimivat välituotteina valmistettaessa vastaavia kaavan (I) mukaisia pelkistettyjä yhdisteitä. Vaikka näiden olefiinien 15 pelkistys voidaankin suorittaa käyttäen lukuisia erilaisia pelkistysaineita, joiden tiedetään pelkistävän hiili-hii-likaksoissidoksia, niin edullisessa menetelmässä käytetään vetyä jalometallikatalyytin läsnäollessa, natriumamalgaa-mia metanolissa tai sinkkiä etikkahapossa.
20 Kun pelkistysvaihe suoritetaan käyttäen vetyä jalo metallikatalyytin läsnäollessa, niin sopivassa menetelmässä tämä reaktio suoritetaan sekoittamalla tai ravistelemalla kaavan (I") mukaisen olefiinisen yhdisteen liuosta reaktion suhteen inertissä liuottimessa vetykehässä tai : 25 vedyn ja sen kanssa sekoitetun inertin laimentimen, kuten typen seoksessa, rikkiä kestävän jalometallihydrauskata-lyytin läsnäollessa. Tässä reaktiossa käytettäviksi sopivia liuottimia ovat sellaiset, jotka oleellisesti liuottavat lähtöaineen ja joihin hydraus tai hydrogenolyysi ei 30 vaikuta. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat eette-rit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja 1,2-dimetoksietaani; pienmolekyylipainoiset amidit kuten N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi ja N-metyy-lipyrrolidoni; ja alempialkyylikarboksyylihapot kuten muu-35 rahaishappo, etikkahappo, propionihappo ja isovoihappo.
8
Erityisen edullisia tällaisia liuottimia ovat tetrahydro-furaani ja etikkahappo. Hydraus on erityisen edullista, kun W on muu kuin S tai SO.
Vetykaasun vieminen reaktioväliaineeseen tapahtuu 5 tavallisesti suorittamalla reaktio suljetussa astiassa, joka sisältää olefiinista yhdistettä, liuotinta, katalyt-tiä ja vetyä. Paine reaktioastiassa voi olla noin 1 - noin 100 kg/cm2. Edullinen painealue, kun reaktioastian kaasukehä on oleellisesti puhdasta vetyä, on noin 2 - noin 5 kg/-10 cm2. Hydraus suoritetaan yleensä lämpötilassa noin 0 - noin 60 eC ja edullisesti noin 25 - noin 50 °C. Kun käytetään edullista lämpötila- ja painealuetta, niin hydraukseen kuluu aikaa tavallisesti joitakin tunteja, esim. noin 2 -noin 20 tuntia. Tässä hydrausreaktiossa käytettävät edul-15 liset jalometallikatalyytit ovat tyypiltään tämänkaltaisessa reaktiossa alalla tavallisesti käytettyjä aineita, esimerkiksi palladium-, platina- ja rodiumkatalyyttejä. Edullisesti käytetään rikkiä kestävää palladiumkatalyyt-tiä, koska tällaisia katalyyttejä ei rikki helposti myrky-20 tä. Katalyyttiä käytetään yleensä määrinä noin 0,01 - noin 25 paino-% ja edullisesti noin 0,1 - noin 10 paino-% ole-fUnisen yhdisteen painosta laskettuna. Usein on sopivaa suspendoida katalyytti inertille kantaja-aineelle; erityisen sopiva katalyytti on palladium suspendoituna inertille . : 25 kantaja-aineelle kuten hiilelle.
Kun metyleenikaksoissidoksen hydraus on oleellisesti täydellinen, haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään standardimenetelmin, esim. katalyytti poistetaan suodattamalla, liuotin haihdutetaan ja haluttaessa tuote 30 puhdistetaan hyvin tunnetuin menetelmin, kuten kiteyttä-mällä tai kromatografisesti.
Kaavan (IM) mukaiset välituotteet valmistetaan sopivasti kondensoimalla sopiva aldehydi 2,4-dionin kanssa emäksen läsnäollessa, kuten seuraavassa kuvataan.
9 - 94756 Tässä kuvattujen prosessien lähtöreagenssit valmis-10 tetaan alalla tunnetuin menetelmin tai siten kuin jäljempänä kuvataan.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationisuoloja valmistetaan helposti saattamalla happomuodot reagoimaan sopivan emäk-15 sen kanssa, tavallisesti emäksen yhden ekvivalentin kanssa, lisäliuottimessa. Tyypillisiä emäksiä ovat natrium-hydroksidi, natriununetoksidi, natriumetoksidi, natriumhyd-ridi, kaliummetoksidi, magnesiumhydroksidi, kalsiumhydrok-sidi, bentsatiini, koliini, dietanoliamiini, piperatsiini 20 ja trometamiini. Suola eristetään haihduttamalla kuiviin tai lisäämällä ei-liuotinta. Monissa tapauksissa' suolat valmistetaan edullisesti sekoittamalla hapon liuos kationin erilaisen suolan (natrium- tai kaliumetyyliheksanoaat-ti, magnesiumoleaatti) liuoksen kanssa käyttäen liuotinta, .: 25 josta haluttu kationisuola saostuu, tai voidaan muuten eristää konsentroimalla ja/tai lisäämällä ei-liuotinta.
Esillä olevat kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan helposti sovittaa kliiniseen käyttöön hypoglykeemisinä tai hypokolesteroleemisina aineina. Ensimmäiseen kliiniseen 30 käyttöön vaadittu aktiivisuus määritetään testaamalla hy-: poglykeeminen teho ob/ob-hiirillä seuraavan menetelmän mukaisesti: 5 -’8 viikon ikäisiä C57 BL/6J-ob/ob-hiiriä (saatu firmasta Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) sijoitet-35 tiin häkkeihin eläinten hoidon standardikäytännön mukai- l0 94756 sesti 5 kappaletta häkkiä kohti. Yhden viikon totuttautu-misajan jälkeen eläimet punnittiin ja niistä otettiin ennen mitään käsittelyä okulaarivuodolla 25 μΐ verta. Verinäyte laimennettiin välittömästi suhteessa 1:5 suolaliuok-5 sella, joka sisälsi 2,5 mg/ml natriumfluoridia ja 2 % nat-riumhepariinia, ja näyte pidettiin jäissä metaboliittiana-lyysia varten. Sitten eläimille annettiin päivittäin viiden päivän aikana lääkettä (5-50 mg/kg), positiiviseksi kontrolliksi (50 mg/kg) siglitatsonia; US-patenttijulkaisu 10 4 467 902, Sohda et ai., Chem. Pharm. Bull., voi. 32 sivut 4460-4465 (1984), tai kuljetinta. Kaikki lääkkeet annettiin kuljettimessa, joka sisälsi 0,25 paino/tilavuus-% me-tyyliselluloosaa. Päivänä 5 eläimet punnittiin jälleen ja niistä otettiin (silmän kautta) verinäyte veren metabo-15 liittitasojen määrittämiseksi. Tuoreita verinäytteitä lin-gottiin 2 minuuttia 10 000 g:ssä huoneenlämpötilassa. Päällä olevasta nesteestä analysoitiin glukoosi esimerkiksi ABA 200 Bichromatic Analyzer™ -laitteella käyttäen Agent™-glukoosi-UV-reagenssisysteemiä* (heksokinaasimene-20 telmä) käyttäen 20, 60 ja 100 ml/dl standardeja. Plasma-glukoosi laskettiin sitten yhtälöllä: plasmaglukoosi (mg/dl) « näytearvo x 5 x 1,67 - 8,35 x näytearvo, jossa 5 on laimennustekijä ja 1,67 on plasman hematokriittiasetus (oletetaan, että hematokriitti on 25 40 %).
™Rekisteröity tavaramerkki, Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030.
* Richterich'in ja Dauwalder'in julkaisussa Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101. 860 (1971) esittämän me-. 30 netelmän muunnos.
'· Kuljetinta saaneiden eläinten hyperglykeeminen glu- koositaso (esim. 250 mg/dl) pysyi oleellisesti muuttumattomana, kun sen sijaan positiivista kontrollia saaneiden eläinten glukoositasot (esim. 130 mg/dl) alenivat. Koeyh-35 disteillä saadut tulokset ilmoitetaan glukoosin normali- li 94756 soitumis-%:eina. Esimerkiksi glukoositaso, joka on sama kuin positiivinen kontrolli, ilmoitetaan 100 %:ksi.
Tutkimukset, kuten seuraavassa kuvattu tutkimus, osoittavat, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet vaikuttavat 5 nisäkkäiden seerumin kolesterolitasoa alentavasti.
Kokeissa käytetään 8-12 viikon vanhoja naaras-hiiriä (kanta C57Br/cd J), joita toimitti Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine ja jotka 2-4 viikon uuteen ympäristöön totuttautumisen jälkeen saivat vapaasti vettä ja 10 standardilaboratoriomuonaa. Eläimet jaettiin mielivaltai sesti 6-7 eläintä käsittävään kolmeen ryhmään. Kaikki kolme ryhmää pantiin ruokavaliolle, joka sisälsi 0,75 % kolesterolia, 31 % sakkaroosia, 15,5 % tärkkelystä, 20 % kaseiinia, 17 % selluloosaa, 4,5 % maissiöljyä, 5 % koo-15 kosrasvaa, 0,25 % koolihappoa, 4 % suoloja ja 2 % vitamiinia ja jota ne saivat nauttia vapaasti 18 päivää, jolloin viitenä viimeisenä päivänä annettiin päivittäin klo 9-11 nenä-mahaletkun avulla oraalisesti kontrolliryhmälle 5 ml/kg kuljetinta (0,1 % metyyliselluloosaa vedessä) 20 ja koeryhmälle tutkittavaa yhdistettä annoksena 0,1 - 20 mg/kg/päivä kuljettimessa. Neljännen annostuspäivän jälkeen eläimet olivat klo 17 lähtien yön yli ilman ravintoa. Seuraavana aamuna annettiin viides ja viimeinen annos yhdistettä koeryhmälle ja 3 tuntia myöhemmin eläimet tapet- . : 25 tiin katkaisemalla kaula. Kuolleesta ruumiista otettiin verta, sen annettiin hyytyä ja veriherasta tutkittiin entsymaattisesti Abbott VP automaattisella analysaattorilla HDL-kolesteroli, LDL- ja VLDL-kolesteroli ja kokonaiskolesteroli. Riippumatta siitä, valitaanko arvosteluperus-30 teeksi LDL + VLDL kolesterolitasot, kokonaiskolesteroli- « ; tasot tai suhde LDL + VLDL/HDL, niin keksinnön mukaisilla yhdisteillä saatiin yleensä edullisia, kolesterolitasoja alentavia tuloksia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) annetaan lääk-35 keeksi nisäkkäille mukaanlukien ihminen joko suun kautta 12 tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti. Lääkeanto suun kautta on edullisempaa, koska se on mukavampaa ja siinä vältetään injektion aiheuttama mahdollinen kipu ja ärsytys. Kuitenkin sellaisissa tapauksissa, joissa potilas ei 5 voi niellä lääkettä tai joissa imeytyminen suun kautta tapahtuneen lääkeannon jälkeen on huonontunut esimerkiksi taudin tai muun epänormaaliuden vaikutuksesta, on tärkeätä antaa lääke ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti. Kummallakin tavalla annos on alueella noin 0,10 - noin 50 mg/koh-10 teen kehonpaino-kg päivässä, edullisesti noin 0,10 - noin 10 mg/kehonpaino-kg annettuna yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina. Hoidettavan yksilön optimiannoksen määrää kuitenkin hoidosta vastuussa oleva henkilö, jolloin tavallisesti aluksi annetaan pienempiä annoksia, joita sitten 15 vähitellen suurennetaan sopivimman annoksen määrittämiseksi. Tämä vaihtelee riippuen kulloinkin käytetystä yhdisteestä ja hoidettavasta kohteesta.
Yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät yhdistettä tai sen farmaseutti-20 sesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa. Sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet käsittävät inerttejä kiinteitä täyteaineita tai laimentimia ja steriilejä vesipitoisia tai orgaanisia liuoksia. Aktiivista » : : : 25 yhdistettä sisältyy tällaisiin farmaseuttisiin koostumuk siin määrinä, jotka ovat riittäviä edellä kuvatun halutun annosalueen saamiseen. Siten suun kautta annostettaviksi yhdisteet voidaan yhdistää sopivan kiinteän tai nestemäisen kantaja-aineen tai laimentimen kanssa ja muodostaa 30 kapseleiksi, tableteiksi, jauheiksi, siirapeiksi, liuok-
4 I
siksi, suspensioiksi ym. Farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää lisäksi muita komponentteja kuten makuaineita, makeutusaineita, täyteaineita jne. Ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen lääkeantoon yhdisteet voidaan yh-35 distää steriilien vesipitoisten tai orgaanisten väliainei-
II
13 - 94756 den kanssa ja muodostaa injektoitaviksi liuoksiksi tai suspensioiksi. Voidaan esimerkiksi käyttää seesami- tai maapähkinäöljyä, vesipitoista propyleeniglykolia ym. sekä myös yhdisteiden vesiliukoisten farmaseuttisesti hyväksyt-5 tävien suolojen vesiliuoksia. Näin valmistettuja injektoitavia liuoksia voidaan sitten antaa lääkkeeksi suonensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti, ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti, jolloin ihmiselle edullisena ruuansulatus-kanavanulkopuolisena antotapana pidetään lihaksensisäistä 10 lääkeantoa.
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 5-(4-[2-isopropyylibentsoksatsol-5-yylimetoksi]bentsyy-15 li)oksatsolidiini-2,4-dioni (R = i-C3H7; X - H ja Y - 0)
Valmistuksen F tuote (4,73 g, 7,63 mmol) lisättiin trifluorietikkahappoon (20 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Sitten se kaadet-20 tiin veteen (200 ml), neutraloitiin kiinteällä natriumkar bonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteä jäännös. Kiteyttämällä kahdesti metanolista saa-ΐ 25 tiin otsikon yhdiste (1,02 g, 35 %) valkeina neulasina, sp. 167 - 169 eC.
Analyysi kaavalle C21H20N205: laskettu: C 66,3, H 5,3, N 7,4 saatu: C 66,4, H 5,3, N 7,4.
. _ 30 Esimerkki 2
* I
Käyttämällä lähtöaineina tarvittavia reagensseja ja noudattamalla esimerkin 1 menetelmää valmistettiin seuraa-vat yhdisteet.
X
35 /^\ X^NH
A 0 14 - 94756 R X Substituutio sp., aC Saanto % C6H5- H 4 191 - 195 43
Anal, laskettu: C 69,6, H 4,4, N 6,8 saatu: C 69,9, H 4,8, N 6,3 5 CH3- H 4 174 - 176 57
Anal, laskettu: C 64,8, H 4,6, N 8,0 saatu: C 64,5, H 4,5, N 7,8 C6H5- H 5 198 - 199 28
Anal, laskettu*: C 68,1, H 4,3, N 6,6 10 saatu: C 68,4, H 4,3, N 6,5 CH3- H 5 188 - 190 41
Anal, laskettu: C 64,8, H 4,6, N 8,0 saatu: C 64,9, H 4,4, N 7,9 C6H5- H 6 180 - 181 9 15 Anal, laskettu: C 69,6, H 4,4, N 6,8 saatu: C 69,3, H 4,4, N 6,7 CH3- H 6 188 - 190 22
Anal, laskettu: C 64,8, H 4,6, N 8,0 saatu: C 64,5, H 4,5, N 8,0 20 C6H5- H 7 211 - 214 82
Anal, laskettu: C 69,6, H 4,4, N 6,8 saatu: C 69,0, H 4,2, N 7,1 CH3- H 7 185 - 187 55
Anal, laskettu*: C 63,2, H 4,5, N 7,8 .: : 25 saatu: C 63,1, H 4,5, N 7,5 p-CH3C6H4 H 5 210 - 215 22
Anal, laskettu: C 70,1, H4,7, N6,5 saatu: C 70,0, H4,4, N6,3 Γ λ H 5 190 - 194 33 30 Anal, laskettu: C 62,8, H 3,8, N 6,7 saatu: C 63,1, H 3,6, N 6,5 Γ λ H 5 188 - 190 58 \q/~ Anal, laskettu: C 65,3, H 4,0, N 6,9 saatu: C 65,2, H4,0, N6,9 is 94756 R X Substituutio sd.. °C Saanto % p-CF3C6H4- H 5 220 - 225 66
Anal, laskettu: C 62,2, H 3,6, N 5,8 saatu: C 62,4, H 3,3, N 5,7 5 m-CH3C6H4- H 5 180 -185 54
Anal, laskettu: C 70,1, H 4,7, N 6,5 saatu: C 70,4, H 4,7, N 6,6 i-C3H7- 7-CH30 5 109 - 112 65
Anal, laskettu: C 64,4, H 5,4, N 6,8 10 f. λ saatu: C 64,8, H 5,6, N 6,5 7-CH30 5 189 - 192 39
Anal, laskettu: C 63,6, H 4,2, N 6,5 saatu: C 63,7, H 3,9, N 6,3 C6H5 7-CH30 5 216 - 219 46 15 Anal, laskettu: C 66,7, H 4,7, N 6,5 / \ saatu: C 66,8, H 4,6, N 6,1 \ / 7-CH30 5 136 - 138 71
Anal, laskettu: C 66,7, H 5,8, N 6,2 saatu: C 67,0, H 5,9, N 6,1 20 *laskettu %H20-solvaattina.
Esimerkki 3 5- (4-[2-isopropyylibentsoksatsol-5-yylimetoksi]-bentsyyli)tiatsolidiini-2,4-dioni (R = i-CjH,; X « H ja Y - S) L 25 Valmistuksen H tuotteen (445 mg, 1,13 mmol) liuok seen tetrahydrofuraanissa (35 ml) lisättiin rikkiä kestävää 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä (500 mg). Saatua suspensiota ravisteltiin 345 kPa:n vedynpaineessa yön yli, sitten suodatettiin celitellä ja konsentroitiin. Kromatogra-30 fisesti puhdistamalla silikageelillä käyttäen gradientti- • ( eluointia heksaanit -* etyyliasetaatti/heksaanit 1:1 saatiin otsikon yhdiste (380 mg, 85 %) öljynä. Kiteyttämällä etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta saatiin valkeita neulasia, sp. 128 - 131eC.
16 94756
Analyysi kaavalle C21H20N204S: laskettu: C 63,3, H 5,1, N 7,1 saatu: C 63,3, H 4,9, N 7,0.
Samankaltaisella menetelmällä valmistettiin 5-(4-5 [2-tien-2-yylibentsoksatsol-5-yylimetoksi]bentsyyli)tiat- solidiini-2,4-dioni, sp. 194 - 195eC (47 %:n saanto).
Anal, laskettu: C 60,5, H 3,7, N 6,4 saatu: C 60,2, H 3,4, N 6,3.
Valmistus A
10 3-trifenyylimetyyli-1,3-oksatsolidiini-2,4-dioni l,3-oksatsolidiini-2,4-dionin (60,7 g, 0,600 mol) ja trietyyliamiinin (60,7 g, 0,600 mol) liuokseen metylee-nikloridissa (500 ml) lisättiin trifenyylimetyylikloridia (167,3 g, 0,600 mol). 30 minuutin kuluttua paksu valkea 15 sakka koottiin vakuumisuodatuksella, pestiin vedellä (2 1) ja kuivattiin vakuumieksikkaattorissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (201,4 g, 96 %). Osa siitä kiteytettiin uudelleen kloroformista, jolloin saatiin valkeita levyjä, sp. 216 - 218°C.
20 Valmistus B
l-hydroksi-4-metyyli- [5- (3-trifenyylimetyyli-l, 3- oksatsolyyli-2,4-dioni)bentseeni
Valmistuksen A tuotteen (150 g, 0,437 mol) suspensioon dimetyyliformamidissa (300 ml) lisättiin metyylimag-25 nesiumkarbonaattia (437 ml, 2 M dimetyyliformamidissa, 0,874 mol) ja reaktioseosta kuumennettiin 90 °C:ssa 1,5 tuntia. Saatu punainen reaktioseos jäähdytettiin ja lisättiin 10 minuutin kuluessa 4-kloorimetyylifenyyliasetaatin (53,8 g, 0,291 mol) ja dimetyyliformamidin (50 ml) liuok-30 seen. Reaktioseosta kuumennettiin 90°C:ssa tunnin ajan, seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin sitten 1 N kloorivetyhappoon (1 1). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä (2 x 500 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatil-35 la, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin punai- 17 94756 nen kumi. Kromatograflsesti puhdistamalla silikageelillä käyttäen gradienttieluointia heksaanit -» 30 % etyyliasetaattia heksaaneissa saatiin otsikon yhdiste (61,8 g, 47 %). Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-5 seoksesta saatiin valkeita prismoja, sp. 158 - 161 °C.
Analyysi kaavalle C29H23N04: laskettu: C 77,5, H 5,2, N 3,1 saatu: C 77,1, H 5,2, N 3,0.
Valmistus C
10 Me tyy 1 i - 2 - i sopropyy 1 i - 5 -bent soksat soi ikarboksy laa t - ti
Metyyli-3-amino-4-hydroksibentsoaatin (5,00 g, 29,9 mmol), isobutyryylikloridin (3,51 g, 32,9 mmol), trietyy-liamiinin (3,33 g, 32,9 mmol), pyridinium-p-tolueenisulfo-15 naatin (2,5 g, 10 mmol) ja ksyleenin (100 ml) liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli, sitten seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsent-20 roitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (6,82 g, kvantitatiivinen saanto) ruskeana öljynä. Tällä menetelmällä valmistettiin myös seuraavat yhdisteet:
X
: : /°^>4 "" 25 *-( T ^Hf-C02CH3 C6Hs- h 4 71 78-81 30 CH - H 4 78 77-79 • 3 r h - H 5 89 160-165 L6n5 CH - H 5 74 35 3 ie 94756 - C02CH3 - ryhmän
R X asema_ Saanto % sp. . °C
c CcH_- H 6 99 110-115 D b 3 CH3- H 6 91 83-86 C6H5- H 7 52 10 CH3- H 7 99 jp-CH3C6H4 H 5 94 " O- H 5 46 158-160 20 £-CF3C6H4- H 5 34 155-157 m-CH3C6H4- H 5 93 25 i“C3H7“ 7-CH30 5 99 \θ ^ 7-CH30 5 53 124-126 30 r H,- 7-CH^O 5 36 126-128
6 5 J
o 7-CH30 5 75
II
94756
Valmistus D
2-isopropyy1i-5-bentsoksatsoiimetano1i
Valmistuksen C tuotteen (6,79 g, 29,9 mmol) ja tet-rahydrofuraanin (100 ml) liuokseen lisättiin yhtenä annok-5 sena litiumaluminiumhydridiä (881 mg, 23,2 mmol) ja reak-tioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktio pysäytettiin lisäämällä peräkkäin vettä (0,9 ml), 15-%:ista natriumhyd-roksidiliuosta (0,9 ml) ja vettä (2,5 ml) ja seos laimennettiin metyleenikloridilla (100 ml). 1 tunnin kuluttua 10 suspensio suodatettiin lyhyen silikageelikerroksen lävit se, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (5,05 g, 88 %) öljynä.
Tällä menetelmällä valmistettiin myös seuraavat 15 yhdisteet:
X
R“V -+-CH20H
20 - CH20H - ryhmän
R X asema_ Saanto % sp. °C
25 : C6H5" H 4 75 109-110 CH3- H 4 23 101-103 30 W HS 76 » Φ *. CH3- H 5 73 C6H5- H 6 73 -.20 94 716 - CH2OH - ryhmän
R X asema_ Saanto % sp. °C
5 CH3_ H 6 68 75-78 C6H5- H 7 83 — CH.- H 7 45 10 £-CH3C6H4 H 5 33 - /Γλ\ H 5 56 146-149 15 r\_ H 5 13 p-CF.C-H.- HS 96 173-175 20 £ 364 m-CH3C6Hr H 5 99 142-145 i-C3H?- 7-CH30 5 85 1 ” O- 'θ' 7-CH3O 5 93 158-160 C,Hc- 7-CH,0 5 96 168-171 6 5 Ί 30 • ^ y~ 7-CH30 5 98 11 2i . 94756
Valmistus E
2-isopropyyli-5-bentsoksatsoiimetyylibromidi
Valmistuksen D tuotteen (2,50 g, 13,1 mmol), tri-fenyylifosfiinin (5,18 g, 19,7 mmol) ja dimetyyliformami-5 din (50 ml) liuokseen lisättiin hiilitetrabromidia (6,54 g, 19,7 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, sitten seos kaadettin veteen (250 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsent-10 roitiin. Kromatografisesti puhdistamalla silikageelillä käyttäen gradienttieluointia heksaanit -» 10 % etyyliasetaattia heksaaneissa saatiin otsikon yhdiste (2,44 g, 73 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 62 - 64°C.
Tällä menetelmällä valmistettiin myös seuraavat 15 yhdisteet:
X
R-(\ “H-CH.Br 2
20 Y
CH2Br-ryhmän
R X asema_ Saanto % sd. °C
• 25 r „ . h 4 61 135-137 C6H5 CH3- H 4 42 60-62 30 SV « 5 7 ~ CV H 5 6! 71-73 „ 6 68 166-168 Ί 5 22 - 94756 CH2Br-ryhmän
E X asema_ Saanto % sp. °C
5 CHj- H 6 57 C£Hk- H 7 76 107-109 D 5 CH3- H 7 50 38-41 10 jd-CH3C6H4 H 5 84 176-179 0- H 5 87 161-162 15
O
H 5 45 133-136 p-CF.C-H.- H 5 62 155-157 20 * 3 6 4 rr-CH,CcH.- H 5 82 159-160 — 3 6 4 1- C3H?- 7-CH30 5 48 79-81 - 25 7-CH30 5 84 167-169 C,Hc- 7-CH,0 5 94 101-106 6 5 ^ 30 O 7-CH30 5 70 75-^7 23 - 94756
Valmistus F
3-tri fenyy1imetyy1i-5-(4-[2-isopropyy1ibentsoksat- sol-5-yylimetoksi]bentsyyli)oksatsolidiini-2,4- dioni 5 Natriumhydridin (416 mg, 60 % öljyssä, 10,4 nunol) suspensioon dimetyyliformamidissa (50 ml) lisättiin valmistuksen B tuotetta (4,24 g, 9,44 mmol). Vedynkehityksen lakattua lisättiin valmistuksen E tuote (2,40 g, 9,44 mmol) yhtenä annoksena ja reaktioseosta sekoitettiin huo-10 neenlämpötilassa yön yli. Sitten seos kaadettiin veteen (250 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi. Puhdistamalla silikageelillä käyttäen gradienttieluointia heksaanit -» 15 25 % etyyliasetaattia heksaaneissa saatiin otsikon yhdiste (4,85 g, 83 %) valkeana jauheena, sp. 123 - 125 eC.
Tällä menetelmällä valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 20 X Jj 25 Substituentin
R asema_ X Saanto % sd. *C
C6Hs- 4 H 99 30 CH,- 4 H 87 170-173
• « < J
c6v 5 " *’ CHj "s H 73 24 94756
Substituentin
E asema_ X Saanto % sp. eC
5 C6H5 6 B 81 - CH3- « H 86 - 7 H 62 196-199 C6H5 10 •j h 64 186-189
ch3- 7 M
£-CH3C6H4" 5 H 92 “ s . - /ΓΛ s H 97 - 20
ΓΓ Γ H S H
E-CF3CgH4 , H 95 188-190 m-CH3C6H4 5 h 25 i_c3H7 5 7-CH30 81 rv V0X 5 7-CH30 50 30 ::: c6h5- s 7-ch3o es o 5 7-CH30 93 25 94756
Valmistus G
4-(2-isopropyy1ibentsoksatsoi-5-yylimetoksi)bents- aldehydi
Valmistuksen D tuotteen (1,41 g, 7,37 mmol), 4-hyd-5 roksibentsaldehydin (900 mg, 7,37 mmol) ja trifenyylifos-fiinin (1,93 g, 7,37 mmol) 0eC:seen jäähdytettyyn liuokseen tetrahydrofuraanissa lisättiin tipoittain dietyyliat-sodikarboksylaattia (1,60 g, 9,22 mmol). Reaktioastia peitettiin valon vaikutuksen estämiseksi ja reaktioseos sai 10 seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten reaktioseos suodatettiin celitellä ja konsentroitiin tummaksi öljyksi. Puhdistamalla silikageelillä käyttäen glradienttieluointia heksaanit -» 20 % etyyliasetaattia heksaaneissa saatiin otsikon yhdiste (500 mg, 23 %) valkeana kiinteänä aineena, 15 sp. 86 - 88 eC.
Tällä menetelmällä valmistettiin myös 4-(2-tien-2-yylibentsoksatsol-5-yylimetoksi)bentsaldehydi, sp. 138 -140 °C (20 %:n saanto).
Valmistus H
20 5-(4-[2-isopropyylibentsoksatsol-5-yylimetoksi]fe- nyylimetenyyli)tiatsolidiini-2,4-dioni
Valmistuksen G tuotteen (480 mg, 1,62 mmol), tiatsolidiini-2, 4-dionin (381 mg, 3,25 mmol) ja piperidiinin (60 mg) liuosta etanolissa kuumennettiin palautusjäähdyt-25 täen 12 tuntia. Saatu keltainen kiinteä aine koottiin suodattamalla vakuumissa ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (480 mg, 75 %) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 219 - 221 °C.
Samankaltaisella menetelmällä valmistettiin 5-(4-30 [2-tien-2-yylibentsoksatsol-5-yylimetoksi]fenyylimetenyy- li)tiatsolidiini-2,4-dioni, sp. 279 - 283 eC (79 %:n saanto) .
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on 5 / 0 CH='°Vj>CH=\A 10 0 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän emässuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, sykloalkyyli, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, fu-15 ryyli, tienyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jonka substituenttina on C^-alkyyli, metoksi, trifluorimetyyli, kloori tai fluori, X on vety, metyyli, metoksi, kloori tai fluori ja Y on 0 tai S, tunnettu siitä, että (1) . yhdiste, jonka kaava on 20 25 jossa R, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifluorietikkahapon kanssa kunnes reaktio on oleellisesti täydellinen, tai (2) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on 30 ’•C0-"-"Oo,=<^o 27 94756
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jonka kaava on lh2 O 10 jossa X on vety ja Y on 0.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on fenyyli.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2-tienyyli.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on 2-furyyli.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on isopropyyli. • » ' ·« > · I 28 94756
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53361590 | 1990-06-05 | ||
| US07/533,615 US5037842A (en) | 1990-06-05 | 1990-06-05 | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
| PCT/US1991/003541 WO1991019704A2 (en) | 1990-06-05 | 1991-05-20 | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
| US9103541 | 1991-05-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925522A0 FI925522A0 (fi) | 1992-12-04 |
| FI925522A FI925522A (fi) | 1992-12-04 |
| FI94756B true FI94756B (fi) | 1995-07-14 |
| FI94756C FI94756C (fi) | 1995-10-25 |
Family
ID=24126737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925522A FI94756C (fi) | 1990-06-05 | 1992-12-04 | Menetelmä hypoglykeemisten ja hypokolesteroleemisten oksa- ja tiatsolidiinidionien valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037842A (fi) |
| EP (1) | EP0537300B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0714924B2 (fi) |
| AT (1) | ATE121736T1 (fi) |
| AU (1) | AU640284B2 (fi) |
| CA (1) | CA2084195A1 (fi) |
| DE (1) | DE69109291T2 (fi) |
| DK (1) | DK0537300T3 (fi) |
| ES (1) | ES2071339T3 (fi) |
| FI (1) | FI94756C (fi) |
| HU (1) | HUT65676A (fi) |
| IE (1) | IE65628B1 (fi) |
| IL (1) | IL98300A (fi) |
| MY (1) | MY135758A (fi) |
| NO (1) | NO924696L (fi) |
| NZ (1) | NZ238382A (fi) |
| PT (1) | PT97856A (fi) |
| TW (1) | TW200481B (fi) |
| WO (1) | WO1991019704A2 (fi) |
| ZA (1) | ZA914188B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
| GB9017218D0 (en) * | 1990-08-06 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| NO179246C (no) * | 1991-11-20 | 1996-09-04 | Sankyo Co | Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav |
| US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| ATE185564T1 (de) * | 1992-08-31 | 1999-10-15 | Sankyo Co | Oxazolidin-derivate mit antidiabetika und anti- fettleibigkeit-eigenschaften, ihre herstellung und therapeutische verwendung |
| US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| TW268952B (fi) * | 1993-02-26 | 1996-01-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| KR0173145B1 (ko) * | 1993-04-07 | 1999-02-01 | 고바야시 유키오 | 티아졸리딘 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
| US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| AU744518B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| US6313113B1 (en) | 1997-04-15 | 2001-11-06 | Reddy-Cheminor, Inc. | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0981526B1 (en) * | 1997-05-02 | 2004-02-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0894089B9 (en) * | 1997-05-02 | 2003-04-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6011031A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1998052946A1 (en) * | 1997-12-02 | 1998-11-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension |
| JP2003040877A (ja) * | 2001-07-24 | 2003-02-13 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル−２，４−チアゾリジンジオンの製造方法及びその精製方法 |
| ATE524741T1 (de) * | 2002-12-19 | 2011-09-15 | Scripps Research Inst | Zusammensetzungen und verwendungen zur stabilisierung von transthyretin und zur hemmung von transthyretin-fehlfaltung |
| JP2007538103A (ja) * | 2004-05-20 | 2007-12-27 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | トランスサイレチン安定化 |
| WO2008034016A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins |
| PT2132188E (pt) | 2007-03-07 | 2012-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tiazolidinedionas n-alquiladas fenoxi substituídas como moduladores de receptores-alfa de estrogénio |
| US7846953B2 (en) | 2007-03-07 | 2010-12-07 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators |
| JP2010520308A (ja) | 2007-03-07 | 2010-06-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | エストロゲン関連受容体−アルファモジュレーターとしての置換フェノキシアミノチアゾロン |
| CA2763536C (en) * | 2008-05-30 | 2017-05-09 | Marvin J. Miller | Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria |
| AU2010330894A1 (en) | 2009-12-18 | 2012-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-aalpha modulators |
| WO2013038351A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Pfizer Inc. | Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor |
| CN107001267A (zh) * | 2014-08-08 | 2017-08-01 | 马合伙人株式会社 | 稠合杂环化合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5430171A (en) * | 1977-08-10 | 1979-03-06 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Isooxazole derivative and production |
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| US4753956A (en) * | 1981-01-02 | 1988-06-28 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4689336A (en) * | 1981-01-02 | 1987-08-25 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones |
| US4550172A (en) * | 1984-09-21 | 1985-10-29 | American Home Products Corporation | Novel heterocyclic compounds as antiallergic agents |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS62234085A (ja) * | 1985-12-18 | 1987-10-14 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体を有効成分とする糖尿病性合併症治療剤 |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| ES2137915T3 (es) * | 1987-09-04 | 2000-01-01 | Beecham Group Plc | Derivados de tiazolidindiona sustituida. |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| US5061717A (en) * | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
-
1990
- 1990-06-05 US US07/533,615 patent/US5037842A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-20 HU HU9203837A patent/HUT65676A/hu unknown
- 1991-05-20 AT AT91918661T patent/ATE121736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 DK DK91918661.9T patent/DK0537300T3/da active
- 1991-05-20 DE DE69109291T patent/DE69109291T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 EP EP91918661A patent/EP0537300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-20 AU AU87531/91A patent/AU640284B2/en not_active Ceased
- 1991-05-20 JP JP3517780A patent/JPH0714924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 WO PCT/US1991/003541 patent/WO1991019704A2/en active IP Right Grant
- 1991-05-20 CA CA002084195A patent/CA2084195A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-20 ES ES91918661T patent/ES2071339T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-28 TW TW080104192A patent/TW200481B/zh active
- 1991-05-29 IL IL9830091A patent/IL98300A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-03 ZA ZA914188A patent/ZA914188B/xx unknown
- 1991-06-04 MY MYPI91000991A patent/MY135758A/en unknown
- 1991-06-04 NZ NZ238382A patent/NZ238382A/en unknown
- 1991-06-04 IE IE188591A patent/IE65628B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-04 PT PT97856A patent/PT97856A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-12-04 NO NO92924696A patent/NO924696L/no unknown
- 1992-12-04 FI FI925522A patent/FI94756C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA914188B (en) | 1993-01-27 |
| ES2071339T3 (es) | 1995-06-16 |
| JPH0714924B2 (ja) | 1995-02-22 |
| NZ238382A (en) | 1995-12-21 |
| AU640284B2 (en) | 1993-08-19 |
| HUT65676A (en) | 1994-07-28 |
| NO924696D0 (no) | 1992-12-04 |
| US5037842A (en) | 1991-08-06 |
| IE65628B1 (en) | 1995-11-01 |
| WO1991019704A3 (en) | 1992-03-19 |
| WO1991019704A2 (en) | 1991-12-26 |
| AU8753191A (en) | 1992-01-07 |
| FI94756C (fi) | 1995-10-25 |
| EP0537300B1 (en) | 1995-04-26 |
| HU9203837D0 (en) | 1993-03-29 |
| NO924696L (no) | 1992-12-04 |
| MY135758A (en) | 2008-06-30 |
| IL98300A0 (en) | 1992-06-21 |
| EP0537300A1 (en) | 1993-04-21 |
| DK0537300T3 (da) | 1995-07-03 |
| DE69109291D1 (de) | 1995-06-01 |
| FI925522A0 (fi) | 1992-12-04 |
| FI925522A (fi) | 1992-12-04 |
| TW200481B (fi) | 1993-02-21 |
| JPH05506456A (ja) | 1993-09-22 |
| IE911885A1 (en) | 1991-12-18 |
| ATE121736T1 (de) | 1995-05-15 |
| CA2084195A1 (en) | 1991-12-06 |
| PT97856A (pt) | 1992-03-31 |
| IL98300A (en) | 1996-01-31 |
| DE69109291T2 (de) | 1995-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94756B (fi) | Menetelmä hypoglykeemisten ja hypokolesteroleemisten oksa- ja tiatsolidiinidionien valmistamiseksi | |
| CA2029703C (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic agents | |
| FI89356B (fi) | Foerfarande foer framstaellnig av blodsockerhalten saenkande samt atherosklerosis hindrande tiazolidindioner | |
| US5763467A (en) | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives | |
| KR910000723B1 (ko) | 혈당감소제 티아졸리딘디온 유도체 | |
| US5498621A (en) | Oxazolidinedione hypoglycemic agents | |
| US5330998A (en) | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents | |
| US5036079A (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| US4968707A (en) | Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents | |
| US5130379A (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives | |
| FI101149B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolidiinidioniyhdisteid en valmistamiseksi | |
| US5401761A (en) | Thiazolidinedione hypoglycemic agents | |
| WO1991003474A1 (en) | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |