HUT65676A

HUT65676A - Process for producing oxa- and thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT65676A
Application number: HU9203837A
Authority: HU
Inventors: Steven Wayne Goldstein
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-06-05
Filing date: 1991-05-20
Publication date: 1994-07-28
Also published as: PT97856A; MY135758A; IE65628B1; WO1991019704A3; JPH0714924B2; EP0537300A1; TW200481B; NO924696D0; IE911885A1; DE69109291D1; AU8753191A; NZ238382A; HU9203837D0; FI925522A; ZA914188B; DK0537300T3; FI925522A0; WO1991019704A2; EP0537300B1; NO924696L

Description

A találmány tárgya vércukor- és koleszterinszint-csökkentő oxa- és tiazolidindion-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.

Találmányunk bizonyos (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletekben a szubsztituens definíciókat később adjuk meg, amelyek vércukorszint- és koleszterinszint-csökkentő hatásúak.

Annak ellenére, hogy az inzulint már korán felfedezték és azt követően széles körben használják cukorbetegség kezelésére, valamint hogy később felismerték, hogy bizonyos szulfonilkarbamidok (például klór-propanid, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid) és biguanidok (például fenformin) ugyancsak alkalmazhatók orális vércukorszint-csökkentő szerekként, a cukorbetegség kezelése igen kevéssé kielégítő. Az inzulin alkalmazásához, amely pedig a cukorbetegek mintegy 10 %-ánál szükséges, ezek a betegek ugyanis nem kezelhetők elég hatékonyan szintetikus vércukorszint-csökkentő szerekkel (I. típusú diabétesz, inzulin-függő diabetes mellitus) naponta többször kell injekciót adni (ezt a betegek általában önmaguk végzik). Az inzulin pontos dózisának meghatározására a vizeletben vagy a vérben gyakran meg kell határozni a cukortartalmat. Az inzulin túladagolása hipoglikémiát okoz, amelynek káros hatása az enyhe vércukor-rendellenességtől kómán keresztül egészen a halálig terjedhet. A nem inzulin-függő diabetes mellitus (II. típusú diabétesz) kezelése általában kombinált kezelés, amely diétából, testmozgásból, orálisan adagolható gyógyszerekből, például szulfonil-karbamidokból és súlyosabb esetekben inzulin adagolásból áll. A klinikailag elérhető vércukorszint-csökken3 tő szerek adagolásával sajnos azonban egyéb toxikus jelenségek is együtt járnak, és ez csökkenti felhasználhatóságukat. Mindenesetre, amikor valamely hatóanyag az egyik egyedi esetben nem használható, előfordulhat, hogy egy másik jól alkalmazható. Teljesen nyilvánvaló tehát, hogy folyamatos szükség van a vércukorszint-csökkentő szerek választékának bővítésére, ezek ugyanis lehetnek kevésbé toxikusak vagy sikerrel alkalmazhatók olyankor, amikor más szerek nem hatásosak.

A fentebb már említett vércukorszint-csökkentő hatóanyagokon kívül számos egyéb ilyen hatású vegyület is ismeretes, ezekről jó áttekintés található a Blank, Burger's Medicinái Chemistry, 4. kiadás, II. rész, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), 1057-1080. oldal irodalmi helyen.

A 4,367,234. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1) általános képletű vércukorszint-csökkentő oxazolidin-dionokat ismertet. A vegyületben a fenilgyűrű általában mono- vagy többszörösen szubsztituált az orto- és/vagy a meta-helyzetben. Megjegyzendő, hogy a 4-fluor-fenil-analóg kivételével a paraszubsztituált származékok vagy inaktívak vagy csak igen kis mértékű vércukorszint-csökkentő hatással rendelkeznek. A 4,332,952. és a 4,342,771. számú szabadalmi leírások olyan további hasonló oxazilin-dionokat ismertetnek, amelyek vércukorszint-csökkentő hatásúak és amelyek adott esetben az

5-ös helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituálva vannak. Ezek közé tartoznak bizonyos furán-, tiofén-, pírról- és piridinszármazékok.

A 4,617,312. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (2) általános képletű vércukorszint-csökkentő hatású tiazolidin-dionokat ismertet - a képletben R^c jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, X^a jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, és Y^a jelentése hidrogénatom, klóratom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.

Megjegyzendő, hogy a vegyületek orto-helyzetben alkoxicsoporttal szubsztituálva vannak, a para-helyzetű szubsztitúció a hidrogénatomra vagy halogénatomra korlátozódik.

Shoda és munkatársai a Chem. Pharm. Bull., 30. 3563 (1982) irodalmi helyen számos antidiabetikus hatású 5-(4-(2metil-2-fenil-propoxi) -benzil] -tiazolidin-2,4-dion-származék előállítását ismertetnek.

A 4,340,605. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan (3) általános képletű vércukorszintcsökkentő hatású vegyületek ismertek, ahol a (3) általános képletben R^e jelentése vegyértékkötés vagy rövidszénláncú alkiléncsoport, és amikor R^ jelentése adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül, akkor L¹ és L² jelenthetnek hidrogénatomot. Arra alapozva, hogy bizonyos nem éter jellegű analógok nem mutatnak vércukorszint-csökkentő és plazma triglicerid csökkentő hatást, feltételezték, hogy a képletben bekeretezett rész, amely tartalmazza az éteres oxigént is, lényeges szerepet játszik az ilyen típusú vegyületek gyógyhatásában. Lásd a Sohda és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. Japan, 30. kötet, 3580-3600. oldal, (1982). Sohda és munkatársai ugyancsak leírják a (4) képletű vegyületet, amelynek gyenge vércukorszintés plazma-triglicerid csökkentő hatása van.

A 4,703,052. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szintén vércukorszint-csökkentő tiazolidin-dionszármazékokat ismertet, amelyek a (5) általános képlettel jellemezhetők, ahol a szaggatott vonal jelentése adott esetben vegyértékkötés, jelentése hidrogénatom, inetil- vagy etilcsoport, xb jelentése oxigénatom, kénatom, -S0, -SO2, -CH2, -C0, -CHOH-csoport vagy egy NR^k általános képletű csoport, ahol R^ jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, és R9, R*¹ és R¹ jelenthet többek között hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és RÍ jelenthet többek között adott esetben szubsztituált fenil-, benzil-, fenetil- vagy sztirilcsoportot. Meguro és munkatársai a 4,725,610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számos (6) általános képletű vércukorszint-csökkentő tiazolidin-dion-származékot írtak le. A 283,035A és a 299,620A számú európai szabadalmi bejelentésből szerkezetileg hasonló, antidiabetikus hatású benzoxazol- és benzofurán-származékok ismertek.

Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, furil-, tienil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, metoxi-, trifluor-metil-csoport, klóratom vagy fluoratom;

X jelentése hidrogénatom, metil-, metoxicsoport, klóratom vagy fluoratom, és

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom.

Az előnyös vegyületek az (I/A) általános képlettel jelle • *

- 6 mezhetők, ahol

X jelentése hidrogénatom és

Y jelentése oxigénatom.

Különösen előnyösek ezek közül is azok a vegyületek, ahol R jelentése fenil-, 2-tienil-, 2-furil- vagy izopropilcsoport.

Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható bázikus sójára is.

Találmányunk vonatkozik az olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hiperglikémiában vagy hiperkoleszterolémiában szenvedő emlősök kezelésére alkalmasak. Ezek a gyógyszerkészítmények vércukorszint-csökkentő vagy vérkoleszterinszintcsökkentő mennyiségben tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületet és valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot .

Találmányunk vonatkozik továbbá egy eljárásra vércukorvagy vérkoleszterinszint csökkentésére hiperglikémiában szenvedő emlősöknél, amely abból áll, hogy az emlősnek vércukorszint-csökkentő mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet adagolunk.

Gyógyászatilag alkalmazható sókon főként, bár nem kizárólag olyan bázikus sókat értünk, mint például az alkálifémsók (nátrium vagy kálium), az alkáliföldfémsók (például kálcium vagy magnézium), az alumíniumsók, ammóniumsók és a szerves aminokkal, például benzatinnel (Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin), kolinnal dietanol-aminnal, etilén-diaminnal, megluminnal (Nmetil-glukamin), benetaminnal (N-benzil-fenetil-amin), dietilaminnal, piperazinnal, trometraminnal (2-amino-2-hidroxi-

I

- 7 metil-1,3-propán-diol) vagy prokainnal alkotott sók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok. A vegyületek előállítására szolgáló 1. eljárás szerint egy oxazolidin-dion 3-as helyzetében eltávolítunk egy trifenil-metil-csoportot. Az eljárást az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük.

A trifenil-metil-csoport eltávolítását úgy végezzük, hogy a kiindulási vegyületet szobahőmérsékleten trifluor-ecetsawal reagáltatjuk a reakció teljessé válásáig. A reakció időtartama általában 30-60 perc. A kívánt terméket úgy kapjuk meg, hogy a reakciót vízzel befagyasztjuk, majd a terméket egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. A terméket ismert eljárással, például átkristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk. A kiindulási vegyületként használt (I') általános képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy egy fenolt egy benzil-halogeniddel reagáltatunk, például a 2. reakcióvázlaton bemutatott módon.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I”) általános képletű vegyületet redukálunk (lásd a 3. reakcióvázlatot). A kiindulási vegyületként alkalmazott telítetlen vegyület intermedierként szolgál a megfelelő redukált (I) általános képletű vegyületek előállításához. Ezeknek az olefineknek a redukálását bármely ismert redukálószerrel elvégezhetjük, amely alkalmas a szén=szén kettős kötés redukciójára. Előnyösen azonban hidrogént használunk nemesfém katalizátor, metanolos nátrium, amalgám vagy ecetsavas cink jelenlétében.

Ha a redukciót hidrogénnel végezzük nemesfém katalizátor

jelenlétében, akkor előnyösen úgy járunk el, ha az (I) általános képletű olefin-származékot a reakcióeleggyel szemben inért oldószerben oldva keverjük vagy rázzuk hidrogén atmoszférában, vagy inért higitószerrel, például nitrogénnel kevert hidrogén atmoszférában, kénnel szemben ellenálló nemesfém hidrogénező katalizátor jelenlétében. A reakció számára az olyan oldószerek alkalmasak, amelyek a kiindulási vegyületet jól oldják, de amelyek nem hidrogénezhetők vagy nem érzékenyek hidrogenolízisre. Az ilyen oldószerek közül példaként megemlítjük az étereket, például a dietil-étert, a tetrahidrofuránt, a dioxánt vagy az 1,2-dimetoxi-etánt; a kis molekulatömegű amidokat, például az Ν,Ν-dimetil-formamidot, az N,N-dimetil-acetamidot vagy az N-metil-pirrolidont; valamint a rövidszénláncú alkil-karbonsavakat, például a hangyasavat, ecetsavat, propionsavat vagy izovajsavat. Az oldószerek közül különösen előnyös a tetrahidrofurán és az ecetsav. A hidrogénezés különösen előnyös, amikor W jelentése kénatomtól vagy -SO-csoporttól eltérő.

A hidrogéngázt a reakcióközegbe általában úgy vezetjük be, hogy a reakciót zárt reaktorban végezzük, amely tartalmazza az olefin-származékot, az oldószert, a katalizátort és a hidrogént. A reaktoron belüli nyomás mintegy 1-100 kg/cm²között változhat. Az előnyös nyomástartomány amikor a reaktorban az atmoszféra főként tiszta hidrogén, 2 és 5 kg/cm² közötti. A hidrogénezést általában 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25-50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőmérséklet és nyomásértékek alkalmazásával a hidrogénezés általában néhány óra alatt végbemegy, a reakció időtar

tama általában mintegy 2-20 óra. A hidrogénezési reakcióhoz alkalmazott nemesfém katalizátorok közül előnyösek az ilyenféle reakciókhoz ismert katalizátorok, például a palládium, platina vagy ródium. Előnyös a kénnel szemben ellenálló palládium katalizátor, mivel ez nem könnyen mérgeződik a kénnel. A katalizátort általában 0,01-25 tömeg%, előnyösen 0,1-10 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk az olefinszármazékra vonatkoztatva. Gyakran előnyös, ha a katalizátort inért hordozóra szuszpendáljuk, különösen előnyös katalizátor az inért hordozóra, például szénre szuszpendált palládium.

Amikora metilén kettős kötés hidrogénezése befejeződik, az (I) általános képletű kívánt vegyületet ismert eljárásokkal izoláljuk, például oly módon, hogy a katalizátort leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a kapott terméket kívánt esetben ismert eljárással, például kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztítjuk.

Az (I) általános képletű intermediereket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aldehidet a 2,4-dionnal kondenzáltat juk bázis jelenlétében. A reakciót a 4. reakcióvázlaton szemléltetjük.

A találmány szerinti eljáráshoz a kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal vagy a későbbiekben ismertetendő eljárásokkal állítjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmazható kationos sóit könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a vegyületeket sav formában megfelelő bázissal reagáltatjuk egy ekvivalens mennyiségben segédoldószerben. Az általánosan használt bázisok közül megemlítjük a következőket: nátrium-hid ·· · · ···· ♦ ···· ·««·« ·· · • ··«·· 4 · roxi-, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, kálium-metoxid, magnézium-hidroxid, kálcium-hidroxid, benzatin, kolin, dietanol-amin, piperazin és trometamin. A kapott sót úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet szárazra pároljuk vagy egy a sót nem oldó oldószert adagolunk. Számos esetben a sókat előnyösen állíthatjuk elő úgy, hogy a sav oldatát keverjük össze a kation egy másik sójának oldatával (például kálium- vagy kálium-etil-hexanoát, magnézium-oleát), oldószerben (például etil-acetátban), amelyből a kívánt kationos só csapadék formában kiválik, vagy amelyből egyéb módon például bepárlássál és/vagy egy a terméket nem oldó oldószer hozzáadásával izolálható.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek könnyen adaptálhatók klinikai felhasználásra vércukor- vagy vérkoleszterinszint-csökkentő szerként. Az elsőként említett klinikai felhasználáshoz szükséges hatást a vércukorszintcsökkentő hatás megállapítására kidolgozott eljárással ob/ob vagy db/db egereken vizsgáltuk a következő módon:

5-8 hetes C57/BL/6J-ob/ob egereket (amelyeket a Jackson laboratóriumból szereztünk be (Bar Harbor, Maine)) ketrecenként ötösével helyeztünk el szokásos állattartási körülmények között. Egy hetes aklimatizálódás után az állatokat lemértük, majd 25 pl vért gyűjtöttünk össze szemen keresztüli véreztetéssel a kezelés előtt. A vérmintát azonnal 1:5 arányban hígítottuk sóoldattal, amely 2,5 mg/ml nátrium-fluoridot és 2 % nátrium-heparint is tartalmazott, majd a mintákat metabolitanalízis céljára jegeltük. Az állatoknak ezután 5 napig naponta 5-50 mg/kg dózisban a vizsgálandó hatóanyagot adagol * · ·« «

- 11 tűk, összehasonlításul 50 mg/kg dózisban ciglitazont (lásd 4,467,902. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint Sohda és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 32. kötet, 4460-4465. oldal) illetve csak vivőanyagot adagoltunk.

A hatóanyagokat 0,25 tömeg/térfogat% metil-cellulózból álló vivőanyagban adagoltuk. Az ötödik napon az állatokat újra lemértük és véreztettük (szemen keresztül) a vérmetabolit szint meghatározására. A frissen összegyűjtött mintákat 2 percig 10000 g-vel centrifugáltuk szobahőmérsékleten. A felülúszóban meghatároztuk a glükóztartalmat, például az ABA 200 Bichromatic Analyzer segítségével az A-gent^R glükóz UV reagens rendszer* felhasználásával (hexokináz módszer) 20, 60 és 100 mg/dl standard mintát használva. A plazma cukortartalmát azután a következő egyenlettel számítottuk ki:

Plazma cukortartalom (mg/dl) = minta érték x 5 x 1,67 =

8,35 x minta érték, ahol az 5 a hígítási faktor, az 1,67 a plazma hematokrita tényező (feltéve, hogy a hematokrita 40 %). A készülék neve és a reagens neve az Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So, Pasadena, CA 91030) bejegyzett márkaneve.

* Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101. 860 (1971) eljárásának módosítása

A csak vivőanyaggal kezelt állatoknál változatlan hiperglikémiás glükózszintet tapasztaltunk (például 250 mg/dl) , a pozitív kontroll állatoknál a glükózszint csökkent (például 130 mg/dl). A vizsgált vegyületeknél a változást a glükóz normalizáció százalékában fejezzük ki, például a pozitív kontrol12 «· «

<· ♦ ♦ • · ♦· lal megegyező glükózszintet 100 %-nak nevezzük.

A következőkben ismertetendő vizsgálatok azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek a szérum koleszterin szintet csökkentik emlősöknél.

Nőstény egereket (C57Br/cd J törzs), amelyek 8-12 hetesek, és amelyeket a Jackson laboratóriumból szereztünk be (Bar Harbor, Maine), használtunk a vizsgálathoz 2-4 hét aklimatizálódás után, amely időtartam alatt az állatok tetszés szerinti mennyiségben fogyaszthattak vizet és a szokásos laboratóriumi ételeket. Az állatokat véletlenszerűen három 6-7 állatból álló csoportba osztottuk. Mindhárom csoportnak a következő összetételű diétát adtuk: 0,75 % koleszterin, 31 % szacharóz, 15,1 % keményítő, 20 % kazein, 17 % cellulóz, 4,5 % kukoricaolaj, 5 % kókuszdióolaj, 0,25 % epesav, 4 % só és 2 % vitamin. Az állatok 14 napon keresztül fogyasztottak ebből. Az utolsó napon délelőtt 9 és 11 óra között orálisan a kontrollcsoportnak 5 mg/kg vivőanyagot (0,1 %-os vizes metil-cellulóz) a vizsgált csoportnak a vizsgálandó vegyületet adagoltuk, ez utóbbit 0,ΙΙΟ mg/kg/nap dózisban, vivőanyagban. Az adagolás negyedik napja után az állatokat éjszakán át koplaltattuk, délután öt órától kezdve. A következő reggel a vizsgálandó vegyületből egy ötödik és utolsó dózist adagoltunk a vizsgált csoportnak, majd három órával később az állatokat lefejezéssel leöltük. A testcsonkból összegyűjtöttük a vért, hagytuk megalvadni és a szérumot enzimes úton meghatároztuk Abbott VP automata analizátor segítségével. A következőket mértük: HDL koleszterin, LDL ÉS VLDL koleszterin és összes koleszterin. Bárhogy is számoltuk, akár az LDL + VLDL koleszterinszintet, akár az összes ··♦»

- 13 ~ koleszterinszintet, akár az LDL + VLDL/HDL arányt a találmány szerinti vegyületek általában jó eredményt adtak a koleszterinszint csökkentése szempontjából.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket klinikailag adagoljuk emlősöknek, köztük embernek, akár orálisan, akár parenterálisan. Előnyös az orális adagolás, amely egyszerűbb és ennek révén elkerülhető az injekció által okozott esetleges fájdalom vagy irritáció. Azonban olyan körülmények között, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy az orális adagolás után a felszívódást gátolja valami, például betegség vagy más rendellenes állapot, akkor lényeges, hogy a hatóanyagot parenterálisan adagoljuk. Mindkét adagolási mód esetén a dózis mintegy 0,10 - 50 mg/kg testtömeg naponta, előnyösen 0,10-10 mg/mg testtömeg naponta egyszerre vagy több részre elosztva. A kezelendő egyén számára az optimális dózist minden esetben a kezelést végző személy határozza meg, általában kezdetben kisebb dózist alkalmazunk, majd később a dózist növelve határozzuk meg a legalkalmasabb adagot. Ez függ az adott adagolt vegyülettől, valamint a kezelendő egyéntől.

A vegyületeket felhasználhatjuk gyógyszerkészítményekben, amelyek a hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható savas sóját tartalmazzák, ezen kívül gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot vagy hígítószert. A gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagok közül megemlítjük az inért szilárd töltőanyagokat vagy hígítóanyagokat, valamint a steril vizes és szerves oldatokat. A hatóanyag az említett gyógyszerkészítményben olyan mennyiségben van jelen, amelynek segítségével biztosítható a fentiekben említett dózistartomány elérése. Orális ada-

- 14 golásra szánt készítményeknél a hatóanyagot megfelelő szilárd vagy folyékony vivőanyaggal vagy hígítószerrel kombináljuk és kapszulákat, tablettákat, porokat, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat és hasonló kiszerelési formákat állítunk elő. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben tartalmazhatnak egyéb komponenseket, például ízesítőszereket, édesítőszereket, töltőanyagokat és hasonlókat. Parenterális adagolásra a vegyületeket steril vizes vagy szerves közeggel kombináljuk és injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk. Például alkalmazhatunk szezám- vagy mogyoróolajban vagy vizes propilén-glikolban vagy hasonló oldószerekben készített oldatokat, továbbá használhatjuk a találmány szerinti vegyületek vízoldható, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói vizes oldatát. Az ilyen módon előállított injektálható oldatot adagolhatjuk intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan, embernél előnyösen intramuszkulárisan.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk a példákban ismertetett részletekre korlátozni.

1. példa 5-(4-[2-Izopropil-benzoxazol-5-il-metoxi]-benzil)-oxazolidin-

2,4-dion

A képletben R = Í-C3H7; X = Η; Y = 0.

4,73 (7,63 mmól) F) preparátum címvegyületet 20 ml trifluor-ecetsavhoz adunk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet azután 200 ml vízre öntjük, szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük és háromszor

100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk metanolból, és így 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér tűszerű kristályok formájában. Kitermelés: 35 %. O.p.: 167-169 °C.

Elemanalízis a C2iH2o^N2°5 összegképlet alapján:

számított: C: 66,3; H: 5,3; N: 7,4;

talált: C: 66,4; H: 5,3; N: 7,4.

2. példa

Az 1. példában leírtak szerint a megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett vegyületeket.

(I) általános képletű vegyületek szubsztitú- O.p.(°C) Kitermelés ció helye %-ban

c₆h₅	H Elemanalízis:	4 számított: talált:	C: C:	191-195 69,6; H: 69,9; H:	43
4,4; 4,8;	N: 6,8 N: 6,3
ch₃-	H	4		174-176		57
	Elemanalízis:	számított:	C:	64,8; H:	4,6;	N: 8,0
		talált:	C:	64,5; H:	4,5;	N: 7,8
c₆h₅·	H	5		198-199		28
	Elemanalízis:	számított:	C:	68,1; H:	4,3;	N: 6,6
		talált:	C:	68,4; H:	4,3;	N: 6,5

R X	szubsztitúció helye	O.p.(°C)	Kitermelés %-ban
ch₃- h	5		188-190		41
Elemanalízis:	számított:	C:	64,8; H:	4,6;	N: 8,0;
	talált:	C:	64,9; H:	4,4;	N: 7,9;
c₆h₅- h	6		180-181		9
Elemanalízis:	számított:	C:	69,6; H:	4,4;	N: 6,8;
	talált:	C:	69,3; H:	4,4;	N: 6,7;
ch₃- h	6		188-190		22
Elemanalízis:	számított:	C:	64,8; H:	4,6;	N: 8,0;
	talált:	C:	64,5; H:	4,5;	N: 8,0;
1
c₆h₅- h	7		211-214		82
Elemanalízis:	számított:	C:	69,6; H:	4,4;	N: 6,8;
	talált:	C:	69,0; H:	4,2;	N: 7,1;
ch₃- h	7		185-187		55
Elemanalízis:	számított:	* C:	63,2; H:	4,5	; N: 7,8
	talált:	C:	63,1; H:	4,5	; N: 7,5

_E-CH₃C₆H₄- h	5		210-215		22
	Elemanalízis:	számított:	C:	70,1; H:	4,7;	N: 6,5;
		talált:	C:	70,0; H:	4,4;	N: 6,3;
(a)	H	5		190-194		33
	Elemanalízis:	számított:	C:	62,8; H:	3,8;	N: 6,7;
		talált:	C:	63,1; H:	3,6;	N: 6,5;
(b)	H	5		188-190		58
	Elemanalízis:	számított:	C:	65,3; H:	4,0;	N: 6,9;
		talált:	C:	65,2; H:	4,0;	N: 6,9;
p-CF₃C₆H₄- h	5		220-225		66
	Elemanalízis:	számított:	C:	62,2; H:	3,6;	N: 5,8;
		talált:	C:	62,4; H:	3,3;	N: 5,7;

R	X	szubsztitúció helye	O.p.(°C)	Kitermelés %-ban
m-CH₃C₆H₄- H	5		180-185	54
	Elemanalízis:	számított:	C:	70,1; H:	4,7; N: 6,5;
		talált:	C:	70,4; H:	4,7; N: 6,6;
i—C₃H₇ 7-CH₃O	5		109-112	65
	Elemanalízis:	számított:	C:	64,4; H:	5,4; N: 6,8;
		talált:	C:	64,8; H:	5,6; N: 6,5;
(b)	7-CH₃O	5		189-192	39
	Elemanalízis:	számított:	C:	63,6; H:	4,2; N: 6,5;
		talált:	C:	63,7; H:	3,9; N: 6,3;
c₆h₅	7-CH₃O	5		216-219	46
	Elemanalízis:	számított:	C:	66,7; H:	4,7; N: 6,5;
		talált:	C:	66,8; H:	4,6; N: 6,1:
(C)	7-CH₃O	5		136-138	71
	Elemanalízis:	számított:	C:	66,7; H:	5,8; N: 6,2;
		talált:	C:	67,0; H:	5,9; N: 6,1.

* 1/2 H20-szolvátként számítva

3. példa

5-(4-[2-Izopropil-benzoxazol-5-il-metoxi]-benzil)-tiazolidin-

2,4-dion

A képletben R = i-C₃H₇; X = Η; Y = S.

445 mg (1,13 mmól) H) preparátum címvegyülete 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 500 mg csontszénre vitt 10 %-os szénnel szemben ellenálló palládiu-

• «··· *» · • « • · · ·

- 18 mot. A kapott szuszpenziót 50 psi hidrogén nyomáson éjszakán át rázatjuk, majd cellitszűrőn leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Grádiens elúciót végzünk hexán-tói 1:1 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószereleggyel. 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 85 %. Az olajat etilacetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így fehér tűszerű kristályokat kapunk. O.p.: 128-131 °C,

Elemanalízis a C2iH20^N2°4^s összegképlet alapján: számított: C: 63,3; H: 5,1; N: 7,1;

talált: C: 63,3; H: 4,9; N: 7,0.

Hasonló eljárással állítjuk elő az 5-(4-[2-tién-2-ilbenzoxazol-5-il-metoxi]-benzil)-tiazolidin-2,4-diont is. O.p.: 194-195 °C. Kitermelés: 47 %.

Elemanalízis: számítót: C: 60,5; H: 3,7; N: 6,4;

talált: C: 60,2; H: 3,4; N: 6,3.

A) Preparátum

3-Trifenil-metil-l,3-oxazolidin-2,4-dion

60,7 g (0,600 mól) 1,3-oxazolidin-2,4-dion és 60,7 g (0,600 mól) trietil-amin 500 ml metilén-kloriddal készített oldatához 167,3 g (0,600 mól) trifenil-metil-kloridőt adunk.

perc elteltével a sűrű fehér szilárd anyagot vákuumban ledesztilláljuk, 2 1 vízzel mossuk és vákuum exikátorban megszárítjuk. 201,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 96%. A kapott vegyületből egy mintát kloroformból átkristályosítunk, és így fehér lemezes kristályokat kapunk. O.p. : 216218 °C.

.··. :··· u ·»·« ·’ : .· ' ··· ·« ·.« _f

- 19 Β) Preparátum l-Hidroxi-4-metil-[5-(3-trifenil-metil-l,3-oxazolil-2,4dion)-benzol

150 g (0,437 mól) A) preparátumot 300 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 437 ml 2 mólos dimetilformamiddal készített metil-magnézium-karbonátot (0,874 mól), majd a reakcióelegyet másfél órán keresztül 90 °C-ra melegítjük. Lehűtés után a kapott vörös színű reakcióelegyet 10 perc alatt hozzáadjuk 53,8 g (0,291 mól) 4-klór-metil-fenil-acetát 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A reakcióelegyet egy órán keresztül 90 ’C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a reakciót Ilin sósavoldattal befagyasztjuk. A kapott elegyet háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 500 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Vörös színű, gumiszerű anyagot kapunk. A kapott anyagot pkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Grádiens eluálást végzünk hexán - 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán segítségével. 61,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 47 %. A kapott vegyületet etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, és így fehér prizmaszerű kristályokat kapunk. O.p.: 158-161 ’C.

Elemanalízis a C29H23NO4 összegképlet alapján:

számított: C: 77,5; H: 5,2; N: 3,1;

talált:

C: 77,1; H: 5,2; N: 3,0.

C) Preparátum

Metil-2-izopropil-5-benzoxazol-karboxilát

5,00 g (29,9 mmól) metil-3-amino-4-hidroxi-benzoát 3,51 g (32,9 mmól) izobutiril-klorid, 3,33 g (32,9 g) trietil-amin,

2,5 g (10 mmól) piridin-p-toluol-szulfonát és 100 ml xilol elegyét éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk.

6,82 g cím szerinti vegyületet kapunk barna szinű olaj formájában. Kitermelés: kvatitatív.

Ugyanígy állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett (7) általános képletű vegyületeket is.

R	X	a -CO₂CH₃csoport helyzete	Kitermelés %	O.p. (°<
c₆h₅	H	4	71	78-81
ch₃-	H	4	78	77-79
c₆h₅	H	5	89	160-165
ch₃-	H	5	74	—
c₆h₅	H	6	99	110-115
ch₃-	H	6	91	83-86
c₆h₅-	H	7	52	—
ch₃-	H	7	99	—
_e-ch₃c₆h₄-	H	5	94	—
(a)	H	5	66	—
(b)	H	5	46	158-160
p-CF₃C₆H₄-	H	5	34	155-157
m-CH₃C5H₄-	H	5	93	—

·· ···· ι ···:

R	X	a -CO₂CH₃csoport helyzete	Kitermelés %	O.p. (°C)
Í-C3H7-	7-CH3O	5	99	—
(b)	7-CH3O	5	53	124-126
c₆h₅-	7-CH3O	5	36	126-128
(c)	7-CH3O	5	75	—

D) Preparátum

2-Izopropil-5-benzoxazol-metanol

6,79 g (29,9 mmól) C) preparátum 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 881 mg (23,2 mmól) lítium-alumíniumhidridet adunk egy adagban, majd a reakcióelegyet másfél órán keresztül keverjük. A reakciót 0,9 ml víz, 0,9 ml 15 %-os nátrium-hidroxid oldat, majd 2,5 ml víz egymás utáni hozzáadásával befagyasztjuk, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Egy óra után a szuszpenziót vékonyrétegű szilikagélen leszűrjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, ismét szűrjük és bepároljuk. 5,05 g cím szerinti vegyületi vegyületet kapunk olaj formájában. Kitermelés: 88 %.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett (8) általános képletű vegyületeket is.

R X a -CH₂0H Kitér- O.p. (°C) csoport helyzete melés %

c₆h₅-	H	4	75
ch₃-	H	4	23
^c6^h5“	H	5	76
ch₃-	H	5	73
c₆h₅	H	6	73

101-103

	- 22 -	·· • 9 • •	r·· .t ···: ,♦·, ···. : .· <· ·»9 ··· ·
R	X	a -CH₂0H csoport helyzete	Kitermelés %	O.p. (°C)
ch₃-	H	6	68	75-78
C₆H5	H	7	83	—
ch₃-	H	7	45	—
_e-ch₃c₆h₄	H	5	33	—
(a)	H	5	56	146-149
(b)	H	5	13	—
p-CF₃CgH₄-	H	5	96	173-175
m-CH₃C6H₄-	H	5	99	142-145
i-C₃H₇-	7-CH₃O	5	85	—
(b)	7-CH₃O	5	93	158-160
c₆h₅-	7-CH₃O	5	96	168-171
(C)	7-CH₃O	5	98	—

E) Preparátum

2-Izopropil-5-benzoxazol-metil-bromid

2,50 g (13,1 mmól) D) preparátum, 5,18 g (19,7 mmól) trifenil-foszfin 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 6,54 g (19,7 mmól) szén-tetrabromidot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml vízre öntjük és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Grádiens eluálást végzünk hexán - 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán segítségével. 2,44 g cím szerinti vegyületet kapunk χ ··*:

♦’·. .··. :··· »* .··,^ϊ··. : · ···· .» ... ... χ

- 23 fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 73 %. Op: 62-64°C.

Ugyanígy állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett (9) általános képletű vegyületeket is.

R	X	a -CH₂Br csoport helyzete	Kitermelés %	O.p. (°C)
c₆h₅-	H	4	61	135-137
ch₃-	H	4	42	60-62
c₆h₅-	H	5	7	—
ch₃-	H	5	61	71-73
C₆H5	H	6	68	166-168
ch₃-	H	6	57	—
c₆h₅	H	7	76	107-109
ch₃-	H	7	50	38-41
_e-ch₃c₆h₄	H	5	84	176-179
(a)	H	5	87	161-162
(b)	H	5	45	133-136
p-CF₃C6H₄-	H	5	62	155-157
m-CH₃C5H₄—	H	5	82	159-160
í-c₃h₇-	7-CH₃O	5	48	79-81
(b)	7-CH₃O	5	84	167-169
C₆H5-	7-CH₃O	5	94	101-106
(c)	7-CH₃O	5	70	75-77

F) Preparátum

3-Trifenil-metil-5-(4-[2-i-propil-benzoxazol-5-il-metoxi] - benzil)-oxazolidin-2,4-dion ···. .··. :··· ,χ ··· .· .··. ···. : .· ···· ·· ··· ··· ·

416 mg (10,4 mmól) nátrium-hidrid (60 %-os olajos szuszpenzió formájában) 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 4,24 g (9,44 mmól) B) preparátumot adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után 2,40 g (9,44 mmól) E) preparátumot adunk a reakcióelegyhez egy részletben, majd a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 250 ml vízre öntjük, háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Grádiens eluálást végzünk hexán - 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán segítségével. 4,85 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Kitermelés: 83 %. O.p.: 123-125 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett (10) általános képletű vegyületeket is.

R	a szubsztitúció helyzete	X	Kitermelés %	O.p. (°C)
c₆h₅-	4	H	99	—
ch₃-	4	H	87	170-173
c₆h₅-	5	H	69	—
ch₃-	5	H	73	122-127
C₆H5	6	H	81	—
ch₃-	6	H	86	—
c₆h₅	7	H	62	196-169
ch₃-	7	H	64	186-189
p-CH₃CgH₄	5	H	92	—
(a)	5	H	38	—

• · ·

R	a szubsztitúció helyzete	X	Kitermelés %	O.p. (°C)
(b)	5	H	97	—
p-CF₃C₆H₄-	5	H	93	—
ΙΠ-ΟΗβΟςΙ^ —	5	H	95	188-190
i-C₃H₇-	5	7-CH₃O	81	—
(b)	5	7-CH₃O	50	—
c₆h₅-	5	7-CH₃O	85	—
(c)	5	7-CH₃O	93	—

G) Preparátum

4-(2-Izopropil-benzoxazol-5-il-metoxi)-benzaldehid

1,41 g (7,37 mmól) D) preparátum, 900 mg (7,37 mmól) 4hidroxi-benzaldehid és 1,93 g (7,37 mmól) trifenil-foszfin tetrahidrofuránnal készítettt oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 1,60 g (9,22 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot. A reakcióedényt betakarjuk, annak érdekében, hogy a fényt kizárjuk és az elegyet éjszakánt át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet cellitszűrőn leszűrjük és bepároljuk. Sötét szinű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Grádiens eluálást végzünk hexán - 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán segítségével. 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés: 23 %. O.p.: 86-88 °C.

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a 4-(2-tién-2-ilbenzoxazol-5-il-metoxi-benzaldehidet is. O.p.: 138-140 °C. Kitermelés: 20 %.

• ·

H) Preparátum

5- (4- [2-Izopropil-benzoxazol-5-il-metoxi] -fenil-metenil) tiazolidin-2,4-dion

480 mg (1,62 mmól) G) preparátum, 381 mg (3,25 mmól) tiazolidin-2 , 4-dion és 60 mg piperidin etanolos oldatát visszafolyató hűtő alatt 12 órán keresztül hevítjük. A kapott sárga szinű szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, etanollal mossuk.

480 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga szinű szilárd anyag formájában. Kitermelés: 75 %. O.p.: 219-221 ’C.

Ugyanilyen módon állítjuk elő az 5-(4-[2-tién-2-il-benzoxazol-5-il-metoxi]-fenil-metenil)-tiazolidin-2,4-diont is. O.p.: 279-283 °C. Kitermelés: 79 %.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag al- kalmazható bázikus sóik - ahol

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, furil-, tienil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, metoxi-, trifluor-metil-csoport, klóratom vagy fluoratóm;

X jelentése hidrogénatom, metil-, metoxicsoport, klóratom vagy fluoratom, és

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (I/A) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése hidrogénatom és

Y jelentése oxigénatom.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol jelentése fenilcsoport.
4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol jelentése

2-tienil-csoport.
5. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol jelentése

2-furil-csoport.
6. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol jelentése izopropilcsoport.
7. Gyógyszerkészítmény hiperglikémiás emlősök kezelésére, azzal jellemezve, hogy vércukorszint-csökkentő mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkal mazható vivőanyagot tartalmaz.
8. Eljárás vércukorszint-csökkentésére hiperglikémiás em- lősnél, azzal jellemezve, hogy az emlősnek vércukorszint-csökkentő mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
9. Gyógyszerkészítmény hiperkoleszterolémiás emlős kezelésére, azzal jellemezve, hogy vérkoleszterinszint-csökkentő mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
10. Eljárás vérkoleszterinszint csökkentésére hiperkoleszterolémiás emlősnél, azzal jellemezve, hogy az emlősnek vérkoleszterinszint-csökkentő mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
11. Eljárás (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmazható bázikus sói előállítására, ahol

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, furil-, tienil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése 1-3 szénatomos alkil-, metoxi-, trifluor-metil-csoport, klóratom vagy fluoratom;

X jelentése hidrogénatom, metil-, metoxicsoport, klóratom vagy fluoratom, és

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy ^a) (!') általános képletű vegyületet, ahol R, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, trifluor-ecetsavval reagáltatunk a reakció befejeződéséig, vagy

b) egy (!) általános képletű vegyületet redukálunk, és a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.