TW200481B - - Google Patents

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200481 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（i ) 發明背# 本發明有關特定之式（I )化合物，示於下，其具有 作為降血糖劑之用途，其用法及含彼之藥學組成物。 儘管早期發現胰島素及其於治療糖尿病之廣泛用途， 用後來發現並使用磺醯脲（例如克羅普醛胺（chlorpropamide) , 托比塔醒胺 （tolbutamide) , 阿西托海醒胺 （ acetohexamide),托拉惹醒胺（tolazamide)及雙胍（ 例如盼弗明（Phenformin))為口服降血糖劑，糖尿病之 治療仍不太令人滿意。胰島素之使用，約10%合成降血 糖劑無效之糖尿病患者（類型I糖尿病，胰島素依存性之 糖尿病）V需多重日谮邋，通常為自行注射。胰島素適當 劑量之決定需經常估計尿或血液中之糖。給多過量胰島素 造成血糖過低，影響由輕微之血糖不正常或昏迷，至死亡 。非胰島素依存性糖尿病（類型I I糖尿病）之治療通常 伴#飲食，蓮動，口服劑，例如，磺醛脲，在較嚴重之情 況下，胰島素。但是，臨床可用.之降血糖劑不幸地伴有限 制其用途之毒性。任一情況下，其中不能於個別情況下使 用此類藥劑之一者時，另一者可能成功。顯然對降血糖劑 ,其毒性較低且可用於不能使用他者之情況，有持缠性之 越步 除上述降血糖劑外，據載有各種其他化合物具此種活 性，如Blank [Burger ^ s Medicinal Chemistry ， Fourth Edition ， Part. II , John Wiley and Sons , N.Y. (1979 ) ， pp. 1057-1080 請 先 閲 讀 背 面· 之 注 意 事 項_ 再 塡 窝 本 頁 裝 訂 線 各紙張尺度边用中國國家樣JKCHS)T4規格(2KK297公*) 3 300481 έβ6 五、發明説明（2) 〕之評論。 Schnur , U.；?. P.4, 3 6 7, 2 3 4 掲示下式之降 血糖劑噁唑烷二酮

式中苯環通常為鄰/間位單或多取代。顯然，除4 一氟苯 基類似物外，對位一取代之衍生物為滅能或具低降血糖劑 活性。Schnur , U.S.P.4, 332, 952 及 4, 34 2, 77 1另掲示各種類似之噁唑烷二酮降血糖劑，其在 5 —位置以雜環基交替取代。此者包括待定呋喃，睡盼， 吡咯及吡啶衍生物。 3£^11111：,1].3.?.4,6 17,3 12掲示下式之降 血糖劑PI唑烷二酮

式中低烷基，Χβ為F,Ci?或為氫 ，氯，低烷基或低烷氣基。顯然，化合物需以烷氧基鄰辟 取代，且對位取代限於氩或窗素。Shoda 等人（Chem . Pharm Bull. ，30. . 3536 (1982)描述一糸列 作為抗糖尿病劑之5 —〔4 一 （2 —甲基一 2 —苯丙氧） 苄基〕瞜唑烷一 2, 4 —二酮之製法。 本紙張尺度边用中爵a家播率(GNS)甲4規格(210 X 29?公*) -4 - 2〇〇48i A 6 ___B6__ '五、發明説明（3 )

Kawamatsu 等人，U.S.P·. 4 3 4 Ο , 6 Ο 5 掲.不下 式之降血糖劑化合物

式R β為鍵或低伸烷基且當R d為隨意經取代之五一或六 一員雜環基（包括一或二値選自N, ◦及S之雜原子）時 ,L 2及L 2可各界定為氫。基於待定非醚類似物之降血 糖劑及血漿三甘油酯降低活性之缺之，鍵議結構式之成箱 部分，包栝酚氢.為此条列化合物可用活性之必要持色； Sohda 等人·，Chem. Pharm. Bull. Japan . Vo 1 . 30， ΡΡ·3580-3600 (1982) 〇 -Sohda等人亦描述下式化合物

經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有微弱降血糖劑及血漿三甘油酯降低活性。

Egslex 等人，U.S.P.4, 7 0 3, 0 5 2 掲示下式之 降血糖劑_唑烷二酮 本式汶尺次边；II中S萏家垾準（C:?S) ?4.:見格（21GX2S7公浼ί - 5 - 200481 五、發明説明（4) f

式中虛線示隨意鍵結，R/為Η,甲基或乙基，X6為〇 ，S, SO, SOn CH2, CO, CHOH 或 NRk , R*為H或醯基且R*, 1^及1^之數重定義包括 R*, 為簠或甲基R』且為隨意經取代之苯基， 笮基，苯乙基或苯乙烯基。 MegUro等人，U·S.P·4,7 2 5,6 1 0 掲示一条列 下式之降血糖瞎唑烷二酮 Ν (Ζ) r (ch2 ) n-〇-^r^-CH~c—— v j L S 〆

c=o .NH η 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再> 塡 寫 本 頁 裝 訂 線

R 、cr li o 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 EP283, 035A及EP299, 620A描述 苯基噁唑及苯並呋喃鍵結之瞎唑烷二酮為抗糖尿病劑。 發明總铪 本發明有關一種下式之化合物 本紙張尺度遑甩中B B家揉舉(as )「甲4規格(210X297公at) 6 a〇〇48i •A 6 B6 五、發明説明（5)

R o

NH

—-I 或其藥學上可接受之碱塩，式中R為具一至六磺原子的烷 基，具一至六碩原子之環烷基，呋喃基，瞎嗯基，苯基或 經取代苯基，其中該取代基為具一至三碩原子之烷基，甲 氧基，三氟甲基，氣，或氟；X為氫，甲基，甲氣基，氣 或氟；且Y為0或S。 較佳化合物具下式

-····♦·····_·*····· (請先閲讀背面之注意事項f窝本頁) 裝- -訂- -線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中X為氫且Y為0。 此群中待佳者為式中R為苯基，2—瞜嗯基，2—呋 喃基或丄_ 一丙基之化合物。 本發明亦包括用於血糖過低及膽固醚過高哺乳動物之 藥學組成物，其包括血糖降低及血膽固醇降低量，個別， 式I及II化合物與適當載體。 亦包括血糖過高或膽固醇過离哺乳動物中各降低血糖 或血膽固醇的方法，其包括給予該哺乳動物血糖降低或血 膽固醇降低量之式I或II化合物。 各紙張尺度逍用中as家«準(cns)，4規格<2ΐο,κ297公釐） 7 2〇〇48i 五、發明説明（6 ) 藥學上可接受塩類〃 一詞意指但不限於碱金羼塩（ 例如鈉及鉀），碱土金屬埴（例如鈣及鎂）鋁塏，銨塩， 及與有機胺諸如本扎質（benzathine) (Ν, Ν' —二苄 乙二胺），立林（cha line)二乙胺，乙二胺，美格侖明 (meglumine) ( N —甲基葡糖胺），本尼擦明（bene t h-amine) ( N —苄基苯乙胺）二乙胺，哌嗪，托美擦明（ 2 —胺基一 2 —羥甲基一 1 , 3 —丙二醇）及普若卡因（ proca i η e)之塩。 發昍銻沭 式I化合物藉兩法製備。 首法包括由以下所示之噁唑烷二酮之3—位置去除三 苯甲基部分：

R

ι·

I 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

本 Μ 裝 玎 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 三苯甲基之去除藉以三氟乙酸在室溫處理原料至反應 完全而完成。反應時間通常30 - 60分鐘。所需産物藉 在水中驟冷反應混合物，接著以水不溶混溶劑，諸如乙酸 乙酯举取産生物而得。産物可藉習用方式諸如再結晶或層 析純化。 本紙張/¾¾站册:中β翳家壤择(GMS3甲4規格(S10X292公鷥Ϊ 8 -- 8 i-U.、 200481 五、發明説B月（7) 産生I/之原料試劑可藉此述方法製得且包括以苄基 鹵化物將酚烷基化諸如

CH2Br + HO-(^ ^)"CH2'

Y C0. 1' Ο 産生式I標的化合物的第二種方法包括還原式I"之 化合物。

I" (請先閲讀背面之注意事項系域窝本頁) 裝. 訂- 線. 一經濟部中央標準局员工消費合作社印製 原料烯烴産物作為製備對應式（I)還原化合物之中間體 。雖此烯烴之還原可採用多種己知遺原硪一對一硪雙鍵之 還原劑進行，但較佳法在貴金羼觸媒存在一，鈉汞齊在甲 醇中，或鋅在乙酸中採用氫。 當還原步驟採用氫在貴金屬觭媒存在下進行時，進行 此轉變之一簡便法為攪拌或搖盪式（I 之烯烴化合物 在反應惰性溶劑中之溶液，在氫，或混有惰性稀釋劑諸印 氮之氫氣氛下，存有抗硫貴金屬氫化觸媒。此反應之適當 本紙張尺度边用中祖國家樣畢(0(¾甲4規格(}21〇x297公此)^:乂1 : -9-9 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 200481 A6 _B6__ 五、發明説明（8 ) 溶劑為實質溶解原料化合物本身不癟化或氫解者。此溶劑 之例包括醚諸如二乙醚，四氫呋喃，二噁烷及1, 2 —二 甲氣乙烷；低分子量醛胺諸如LL, J1 一二甲基甲酵胺，过_ ,一二甲基乙醛胺及N—甲基吡咯烷酮；低烷基羧酸諸 如甲酸，乙酸，丙酸及異丁酸。此溶劑待性者為四氫呋喃 及乙酸。氩化在W為S或S Ο以外者時待別有利。 將氫氣導入反應介質通常藉在密封容器（含有烯烴化 合物，溶劑，觭媒及氳）中進行反應而完成。反應器中之 壓力可由約1至約100kg/cm2。較佳壓力範圍， 當反應器中之氣氛實質為純氳時，約2至約5kg/ c m 2。氫化通常在約0 t：至約6 0 10之溫度進行，較好 約2 5°至約5 Ot：。採用較佳溫度及壓力值，氫化通常 在數小時，例如約2小時至約2 0小時中發生。用於此氫 化反應中之較佳貴金羼觸媒為此種轉化技藜中已知之試劑 種類，例如，把，鉑及姥。抗硫耙觸媒為佳，因為此種觸 媒不易被硫毒化。觸媒一般存量約0. 01至約25重置 百分比，較好為約0.1至至約10重量百分比，基於烯 烴化合物。當簡便地將觸媒懸置於惰性載體上；特別有利 之觸媒為懸置於惰性載體諸如磺上之把。 當伸甲基雙鍵之氫化實質完金時，期望之式（I)産 物接著以標準法單離，例如，觸媒過濾回收，蒸發溶劑並 純化産物，若需要，則藉熟知法諸如結晶或層析。 式I "之中間物簡便地藉在本文所述之碱存在下縮合 適當醛與2,4-二酮而製。 (請先聞讀背面之注意事項务埃窝本頁) 裝· 訂- 本紙張尺度遑用中困《家櫺準(CHS>¥ 4規格<210X297公*) -10 - 200481 五、發明説明（9)

X

CHO +

:經濟部中央標準局貝工消費合作社印製一 本文所述方法之原料試劑藉熟習此技蕕者已知或下述 法製得。 本發明化合物之藥學上可接受陽離子塩藉酸型與適當 碱，通常為一當置，在輔溶劑中反應軽易製得。一般碱為 氳氣化鈉，甲醇納，乙醇鈉，氫化鈉，甲醇鉀，氫氣化鎂 ,氮氧化0,本礼質（benzathine) , 口林（choline), 二乙醇胺，哌嗪及托美擦明（tromethamine)。塩藉濃縮 至乾或添加非溶劑而單離。許多情況下，塩較好藉混合酸 液與不同陽離子塩液（乙基己酸鈉或鉀，油酸鎂），採用 陽離子塩由彼澱出之溶劑（例如乙酸乙酯）製得，或藉濃 縮及/或添加非溶劑單離。 本式（I)化合物極適於臨床用為降血糖或降膽固醇 劑。前者臨床使用所需之活性藉下法在〇b/〇b鼠之降 血糖效果試驗中定義： 五隻八週大的C57 BL/6J-ob/ob鼠（ 得自.Jackson Laboratory. Bar Harbor , Maine)在一 般動物畜養情況下每籠五隻飼養。適應環境一週得，將動 〔尺度逍用中困國家媒iiMCNSW4規格(21:0X297公I) _ ιι _ 200481 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（10) 物稱重並在任何處理前經眼部放血收集25微升血液。血 液試樣立即以含2. 5mg/mi2«化納及2%肝素鈉之 塩水ί : 5稀釋，並保持於冰上以作代謝分析。然後動物 每曰給藥持缠五日（5—50mg/kg),陽性對照組 (5 0mg/kg)為西格來它榮（ciglitazone); U.S.專利4，4 6 7 , 9 0 2 ; Sohda 等人，（：}^111. ?1^1·-m. Bull. . vol. 32, pp. 4460 — 4465, 1 984),或賦形劑。所有藥劑皆在含有0. 25%w/ v甲基纖維素之賦形劑中給予。第五日，再稱重動物並放 血（經由眼）以作血液代謝程度。新收集之試樣在 1 0 , 0 0 0 X g室溫離心兩分鐘。分析上淸液之葡蜀糖 ，例如，藉 ABA 2 0 0Bichromatic Aualyzerr*,使 用A-Sent〃葡萄糖UV試劑糸統"（己糖撖酶法）使用 20, 60及100mg/d)2標準。然後血漿Μ萄糖藉 下式計算， 血漿葡萄糖（mg/diM =試樣值Χ5Χ1. 67 = 8 . 3 5 X試樣值 其中5為稀釋倍數且Γ. 67為血漿血球容積校正（假設 血球容積為4 0)。TWA註册商標1 Abbott Laboratories， Diagnostics Division ，820 Mission Street » S o . P a s a d e n a，C A 9 1 0 3 0 〇 *—QRichterich and Dauwa 1 der ， Schwe i zer-ische Medizinische Wochenschr i f t. 10 1 » 8 6 0 (1971)之方法良。 i . (請先閲讀背面之注意事項^:填窝本頁}

本紙張尺度遑用中理國家樣準(CNS>甲4規格（210x297公釐） -12 200481 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（n) 給予賦形剤之動物實質上保持不變之离血糖濃度（例 如，250mg/d)2)，然而陽性對照組動物具有抑低 之葡萄糖濃度（例如，130mg/diM。試驗化合物 以％葡萄糖濃度記為100%。 下示研究顯示式（I)化合物降低哺乳類中血清瞻固 醇濃度。 得自 Jackson Laboratories ，Bar Harbor. Maine ,之雌鼠（品条C57Br/cdJ)在8— 12週大使 用，2—4週適當環境，自由給水並給多檫準實驗室飲食 。動物無規分成6—7隻動物之三組。三組皆給予含. 0. 75¾膽固醇，31%蔗糖，15. 5%澱粉，20 %酪朊，17%纖維素，4. 5%玉米油，5%椰子油， 0. 25%膜酸，4%塩及2%維生素之飲食；随窻餓食 18日；最後5日之9 一 1 la. m.每日經口灌食給藥 ，對照組給予5mi/kg賦形劑（0.1%甲基纖維素 水溶液）且試驗組給予0.1-20mg/kg/日在賦 形劑中之劑量的所研究化合物。給藥第四日後，動物絶食 過夜，始自5 p . m .。次晨給予第五次及最後一次藥劑 之化合物於試驗组且，三小時後，截首宰殺動物。收集來 自體血管之血液且使之凝固，血清使用Abbott VP自動分 析儀催化檢定，HDL膽固醇，LDL及VLDL瞻固醇 ，及總膽固醇。不論從LDL + VLDL膽固醇濃度，， 總膽固醇濃度或LDL+VLDL/HDL之比例判定· 本發明化合物通常顯示在降低膽固醇濃度時之有利結果。 η 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 塡 窝 本 頁 裝 訂 線 本紙張尺度遑用中國Β家«举(CHS) 格(210Κ297公釐) 一 13 — 200481 經濟部屮央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（12) 式（I)化合物臨床給予哺乳類，包括人，經由口服 或非經賜途徑。口服為佳，更簡便且可避免造成之痛苦及 刺擻。但是，當患者不能呑嚥藥物時，或口服後之吸收受 損，如因病或其他不正常，必箱非經腸給藥。任一途徑中 ，劑量在約0.10至約50mg/kg體重患者毎日之 範圍，較好約0.10至約l〇mg/kg體重每日單次 給藥或分別劑置給藥。但是，欲治療各患者之最佳剤置由 餾人對治療之反應而定，通常先給多較小劑量，接著增置 以決定最適當之劑量。此依所用之特定化合物而随所治療 患者變化。 化合物可用於藥學配方，其含化合物，或其藥學上可 接受之塩，組合以蕖學上可接受之載鱧或稀釋剤。適當之 蕖學上可接受之載《包括惰性固鼸埔料或稀釋劑及無薗之 水或有機溶液。活性化合物以在上述範圍中足以提供所需 劑量之置存於此藥學組成物。因此，就口服而言，化合物 可與適當固體或液饉載齷或稀釋剤組合形成腠囊，錠劑， 粉末，糖漿，溶液，懸浮液等。蕖學配方可，若需要，含 額外組份諸如調味料，甜味劑，輔劑等。就非經腸給藥而 言，化合物可與無菌水或有機介質組合形成可注射溶液或 懸浮液。例如，芝麻或花生油中之溶液，丙二醚水溶液等 可用，以及化合物之水溶性藥學上可接受之埴。此法所製 之可注射溶液接著可靜脈内，腹膜内，皮下，或肌内給藥 ，肌内給藥為人類較佳之非經腸途徑。 本發明藉以下實施例説明。但是，應用瞭發明並不 (請先閱讀背面之注意事項$、寫本頁) 装- 訂< 線. 本紙Λ尺度遑用中《«家樣準<CNS) f 4規格(210x297公釐) 200481 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（13|) 限於此類實施例之細節。 〆< , 啻掄例1 ♦ 一 · ： 5 — （4 一 [2 —異丙基苯並暖睞一 η —基甲氣1书某） 一噁唑烷一 2 . 4 -二酮（R = ϊ - r; 3 Η 7 ; X = Η ; 5 Y = O ) 製備F之産物（4. 73g, 7. 63mmoi^添 加於三氣乙酸（20mi2)且形成之溶液在室溫Λ拌30 分鐘。然後倒入水（200ιηβ),以固體碩酸鈉中和並 以乙酸乙酯（3X10 OmiM萃取。合併之有機靥以硫 酸鎂乾燥，過濾並濃縮産生固體。由甲醇兩次再結晶産生 標的化合物（1. 02g, 35%)之白色針狀物： 分析計算 C2zH2<jN2〇5:C, 66. 3;H, 5. 3; N , 7 . 4 〇 實驗：C, 66.4;Η, 5. 3; N , 7 . 4 〇 奮掄例2 始自適試劑並採用例1方法，製得以下化合物。

本紙張尺度通用中國镯家榣準(CNS)甲4規格(210X297公¢) - 15

200481 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五>發明説明（14) K- 取代 m . p . r； 産率 C 6 Η 5 - Η 4 191-195 43 分析計算：C, 69. 6;Η,4. 4; Ν · 6 · 8 〇 實驗：C, 69. 6;Η, 4. 8; Ν , 6 · 3 〇 C Η 3 - Η 4 174-176 57 分析計算：C, 64. 8;Η, 4. 6; Ν , 8 . 0 〇 實驗：C, 64. 5;Η, 4. 5; Ν , 7 . 8 〇 C βΗ 5- Η 5 198-199 . 28 分析計算：C,68. 1;Η,4.3; Ν , 6 · 6 〇 實驗：C, 68.4;Η, 4. 3; Ν , 6 . 5 〇 C Η 3 - Η 5 188-190 41 分析計算： C , 6 4 • 8 ；Η , 4 . 6 ； Ν , 8 • 0 〇 實驗： C , 6 4 • 9 ；Η , 4 . 4 ； Ν , 7 • 9 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線.

T 本紙張尺度遑用中«家樣準iC«S)單4規格《210X297公發) -Ifi — 200481 A 6 B6 五、發明説明 (1滲 R 取代 m . p . V, 産率 C βΗ 5- Η 6 180-181 9 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 分析計算：C, 69. 6;H, 4. 4; N , 6 . 8 〇 實驗：C, 69. 3;H, 4. 4; N , 6 . 7 〇 C H 3 - H 6 188-190 22 分析計算：C, 64. 8;H, 4. 6; N , 8 . 0 〇 實驗：C, 64. 5;H, 4. 5; N , 8 . 0 〇 C 6H 5- H 7 211-214 82 分析計算：C, 69. 6;H,4. 4; N , 6 · 8 〇 實驗：C, 69. 〇;H, 4. 2; N , 7 . 1 〇 C H 3 H 7 185-187 55 分桁計算：C, 63. 2;H, 4. 5; N , 7 . 8 〇 實驗：C, 63.1 ;H, 4. 5; N , 7 . 5 〇 本紙張尺度边用中HB家櫺#i€ifS.)y.4規格(210x297.公龙)·：… -17 - 200481 五、發明説明（16)R X_ £_C Η 3 C 6 Η 4 Η 取代 m . ό . V, 産率 5 210-215 22 分析計算 實驗 C , 7 0 . 1 N , 6 . 5 〇 C , 7 0 . 0 N , 6 · 3 〇 Η , 4 . 7 Η , 4 . 4 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

'0 Η 分析計算 實驗 5 190-194 33 C , 62. 8 ； Η , 3 ； 8; Ν , 6 · 7 〇 C, 63. 1 ； Η , 3 . 6 ； N , 6 · 5 〇 -裝· 訂· 線·

'S Η 5 188-190 58 分析計算：C,65.3;Η,4.0; 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο 4 ρ Η 0 2 ο 9 9 .5 . 6 6 6 9 9 9 Ν c Ν 驗 實 本紙»尺度逍用中JI.B家«MMCNS) f 4¾格(210X297公龙) -18 - 200481 A6 ___B6_ 五、發明説明（i7) R X_ 取代 m . p . t； 産率 p 一 CFaCeH^ — 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Η 5 分析計算：C , Ν， 實驗：C , Ν , 5L- C Η 3 C 5 Η 4 - Η 5 分析計算：C , Ν , 實驗：C , Ν， i-C 3Η 7- 7-CH3〇 5 分析計算：C , Ν， 實驗：C , Ν , 220-225 66 6 2 . 2 ； Η , 3 . 6 ； 5 . 8 〇 6 2. 4 ； Η , 3 . 3 ； 5.7〇 180-185 54 7 0 . 1 ； Η , 4 . 7 ； 6 . 5 〇 7 0. 4 ； Η , 4 . 7 ； 6 . 6 〇 109-112 65 6 4. 4 ； Η , 5 . 4 ； 6 . 8 〇 6 4. 8 ； Η , 5 . 6 ； 6 . 5 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- . 線. 本紙張尺度边用中明《家樣舉(CN£)甲4規格(210x297公龙） -19 i 8 4οο 3 66 ΑΒ

五、發明説明（18)R

C ffH 5 〇 經濟部中央標準局员工消费合作社卬製； x_ 取代 m P • V 産率 7-CHjO 5 189- 192 39 分析計箕： C， 6 3 • 6 > Η， •4 . 2 ； N *·.·*· 6 • 5 0 實驗： C , 6 3 鲁 7 9 Η , 3 . 9 ； - - N , 6 • 3 〇 - — - - 7-CH30 5 216- 219 46 分析計算： C , 6 6 • 7 Η , 4 . 7 ； N , 6 • 5 〇 實驗： C , 6 6.. - · 8 » Η , 4 . 6 ; N , 6 • 1 0 7-CHjO 5 136- 138 71 分析計箕： C , 6 6 • 7 9 Η , 5 . 8 ； N , 6 • 2 0 實驗： C , 6 7 * 〇 > Η , 5 . 9 ； N , 6 1 0 * 以1 / 2 Η 2〇溶劑化物計算 窨施例3 (4 一 Γ2 —異丙某栄拍暌_一5—某甲氫1书基）

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂 線.( 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 200481 A6 __B6__ 五、發明説明（ig) Y = S ) 製備Η之産物（445mg, 1. 13mmoJM在 四氫呋喃（35mi)中之溶液中添加抗硫之10%炭土 耙（500mg)。形成之懸浮液在50p. s. i. 氫下搖辑過夜，然後濾經塞里塑料（celite)並濃縮。矽 膠上層析純化採用已烷至1/1乙酸乙酯/己烷梯度洗提 産生檫的化合物（380mg, 85%),之油。由乙酸 乙酯/己烷再結晶産生白色針狀物：mp128—131 t： 〇 分析計算（：21^^。1^2〇<5:(：,63.3;只5.1; Ν , 7 . 1 實驗：C, 63. 3;Η4. 9 Ν , 7 . 〇。 以相同方式製得5 —（4 一〔2 —瞎嚕一 2 —基苯並 噁唑一 5 —基甲氣〕·笮基）一睡唑烷一 2, 4_二酮， m. Ρ. 194-195t： (47% 産率）。 分析計算：C, 60. 5;H, 3. 7; (請先閲讀背面之注意事項再堪寫本頁) 裝. -订· 線- 驗 實 A 備 0 As 4 3 , Η • 9 0 2 ο 4. 3 .o . 6 6 6 # , 豢 Ν c Ν 甚 甲 苯 三 I 3 _二 I 4 · 2 - 烷 睞 暌 I 3 本纸張尺度遑用中面國家樣專(CMS) «Τ4規格(210X297公I) - 21 - - 200481 Μ

五、發明説明（, 1，3 —噁唑烷一 2, 4 —二酮（60. 7 g, 0· 600mo)n 及三乙胺（60. 7g, 0. 600 mo)M在二氣甲烷（500min中之溶液中添加三苯 甲基氣（167. 3g, 0. 600m〇5) 。30分鐘 後，真空過濾收集稠自固髏，水洗（2L)並在真空乾燥 器中乾燥産生標的化合物（201. 4g, 96%)。部 分由氯仿再結晶産生白色片狀物：mp2 1 6 — 2 1 8C 靱備Β 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再/ 項 寫 本 頁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 一镩基一4· 一甲某一 Γ5- (3 —三茱审某一 1· 3_ 暌睥一2. 4—二酮）笨 製備Α産物（15 0g, 0· 437moin及二甲 基甲醛胺（300mj?)之懸浮液添加硪酸甲基鎂（ 437mi?, 2M在二甲基甲醛胺中，◦. 874mo)2 ),然後反應在90t：加熱1. 5小時。冷卻後，以上紅 色反應混合物以10分鐘添加於苯乙酸4一氮甲酯（ 53. 8g, 0· 291mo5)及二甲基甲醯胺（50 mJ?)之溶液。反應熱至901C1小時，冷卻至室溫並驟 冷於1N塩酸（1L)。然後此以乙酸乙酯（3X50 萃取且合併之有機層水洗（2X50mJM ,硫酸 鎂乾燥，過濾並濃縮成紅色膠。在矽膠上層析純化採用己 烷至3 0%乙酸乙酯/己烷梯度洗提産生標的化合物（ 本紙張尺度速用+國a家樣參(CMS) V4規格(210x297公發) ~ 22 — 200481 Μ

五、發明説明（21) 6 1. 8g, 47%)。由乙酸乙酯/己烷再結晶産生白 色稜晶：111口158 — 161*C〇 分析計算ChHhNO^C, 77. 5;Η5· 2; Ν , 3 . 1 實驗：C, 77. 1 ;Η5. 2; Ν , 3 . Ο 〇 製備C η 先 閲. 背 ® ' 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 Ά 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 —里丙某一 5 —茱並睽盹雜酴甲酯 3 —胺基一4 一羥苯酸甲酯（5. 00g, 29. 9 mmoi)，異丁醯氣（3. 51g, 32. 9mm〇i ),三乙胺（3. 33g, 32. 9mmoiM ，p —甲 苯礙酸耻萌（2. 5g，lOmmoi)及二甲苯（ lOOmi)之溶液熱至回流過夜並接箸冷卻至室溫。反 應以乙酸乙酯（lOOmi)稀釋並水洗（2x50mi ),硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮産生標的化/合物（6. 8 2 g，産量）之棕色由。亦以此法製得： 裝 訂 線 本紙張尺度遑用中B爾家»準(⑽龙4規格(21^297公》> ·- 23 . 2〇〇4Bl 五、發明説明 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製一 X K· c〇2ch3 £_ X -C 0 3c H 某位署 3庠率％ m · p · V, C 5 Η 5 - H 4 7 1 7 8-81 CH3- H 4 7 8 7 7-79 CeH5- H 5 8 9 16 0-165 CH3- H 5 7 4 一一 C5H5- H 6 9 9 110-115 CH3- H 6 9 1 8 3-86 CeHa H 7 5 2 一一 CH3- H 7 9 9 一一 p-CH3CeH4- H 5 9 4 一一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "_ 緯< 太ftMVK及功相中Μ和«liatKtatSy中4級格f210X297公龙V - 24—- '1

S0048I

AB X- 23) /V 明 説 明 發、R 五 Η 2C置 OJS C ^ I 基 率 産 m

P

V 6. Η 5 6 6

Η 5 6 4 8 5 ο 6 Η I 4 Η 6 5 5 5 1 4 3 7 5 (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁} 1-CH3C3H4 Η 5 9 3 裝 7-CH3〇 5 9 9 訂 -C3H7-

7-CH30 5 5 3 12 4-126 線 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 工 消 费 合 作 社 印 製

c6ns- Ο 製備D 7-CH3〇 5 7-CH3O 5 3 6 7 5 12 6-128 2 —異丙某一 5 —荣並暌_甲醇 製備C之産物（6. 79g, 29. 9mmojn及 四氫呋喃（1 0 0 m 之溶液中一次添加鋁氫化鋰.（ 881mg, 23.2mm〇5)且反應攪拌1. 5小時 太《Aft κ Λάί.用： 25 -

X

200481 A 6 __B£ 五、發明説明（24) 。反應依序添加水（0· 9m)M , 15%氫氧化銷溶液 (0 . 9 m β )及水（2. 5m)M而驊冷並以二氯甲焼 (lOOmiM稀釋。1小時後懸浮液濾經矽腰短塾，硫 酸鎂乾燥，過濾並濃縮産生標的化合物（5. 05g. 8 8 % )之油。 以此法亦製得：

0H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂- 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製 - C 0 a C Η 3 mm% m · p . 某夕位罾 Π Cells- H 4 7 5 1 0 9- 110 CH3- H 4 2 3 1 0 1 - 10 3 c«h5- H 5 7 6 一— ch3- H 5 7 3 —— C ^ Η 5 * H 6 7 3 —一 CHa- H 6 6 8 7 5- -78 線- 太《.很K 疳请庸Φ;._»'ΚΤ&»Λ;ί€»8·νΐ4擷格松1 你父297'公π _._26 一 2〇〇4β1 五、發明説明（25) R X_ — C Ο a C H a 産率 ％ m . p

XL C6H5

H 7 8 3

CH

H 7 4 5

CH3CffH4 H 5 3 3 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁)

H 5 56 1 4 6 - 1 4 9 装.

H 5 3 訂·

CG3C5H4- H 5 96 1 7 3 - 1 7 5 線·

m-CH3CeH4- H 5 99 1 4 2 - 1 4 5 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製j j_-C3C7- 7-CH30 5 7-CH30 5 8 5 93 1 5 8 - 1 6 0

CeH 7-CH30 5 7-CH30 5 9 6 1 6 8 - 1 7 1 9 8 太 *Λ.»Κ/ί·ιΛ»ΐΦ»ίΒ ««ΛΚ；路sjeiN.概秣 '，·’ 27' 200481 五、發明説明（26) 斟備F： 2 —羼丙某一 FS —荣祐瞬睞电某速 製備 D 産物（2. 50g, 13. ImmoJM ,三 苯膦（5. 18g, 19. 7mmoiM及二甲基甲醛胺 (5 0 m 之溶液添加四溴化硪（6 . 5 4 g , 19. 7mmo)n。反應攪拌過夜，然後倒入水（ 250m)Z)中並以乙酸乙酯（3xl00miM萃取。 合併之有機層以硫酸鎂乾燥並滠縮。矽顆層析純化並以己 烷至1 0%乙酸乙酯/己烷梯度洗提産生標的化合物（ 2. 44g,. 73%)之白色固睡之 m P 6 2 — 6 4 t：。 以此法亦製得：

η 先· 閲 讀 背， 面 之 注 意 事 項一 再 填 窝 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製j

CffH

CH

C«H X_ 一 C Η 2Β Γ 某乏位晋 Η 4 mm% 6 1 m . ρ . ΐ! 13 5-137 Η Η 4 5 4 2 7 6 0-62 欠蚯《 Κ 燴《 (Β Φ β « 200481 66 ΑΒ

五、發明説明（27) R X -C Η 2 B r 基$位置 産率9^ m . ρ . Π

CH Η 5 6 7 1-73 Η 6 68 1 6 6 - 1 6 8

CH Η 6 5 7 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁}

CffH3 Η 7 76 1 0 7 - 1 0 9 CH3- ,Η 5 〇 3 8-41 '-CH3C5H4 η 5 8 4 1 7 6 - 1 7 9 Η 5 87 161- 1· 62

Η 5 4 5 1 3 3 - 1 3 6 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印驭 p-cf3c6h^- Η -CH3C«H4 - Η 5 5 62 1 5 5 - 1 5 7 82 1 5 9 - 1 6 0 29 200481 έβ6 五、發明説明（28) [ [-C O a C Η 3 某乏位晉 産垄 m . p T! 7-CH3〇 5 4 8 7 9-81

C3H

CeHs- 7-CH3O 5 8 4 1 6 7 - 1 6 9 7-CH30 5 9 4 10 1-10 6 <〇 7-CHaO 5 7 0 7 5-77 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 t 合

製櫳F 卩一=.茱甲某一 —「2_i —丙某茱祐瞬睥一 5 一甚田想Ί笮某）一瞬睞烷一 2. 4 —二酮 氫化鈉（416mg, 60炻於油中，10. 4 m m o iM在二甲醛胺（5 0 m ί)中之懸浮液中添加製 備Β之産物（4. 24s, 9. 44mmojn 。氫釋出 停止後，製備E之産物（2. 40g, 19. 44 mmo)2) —次添加且反應在室溫攪拌過夜。然後倒入水 (25〇mi2)中並以乙酸乙酯（3xi00min萃取 。合併有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮産生油。矽膠純 化採用己烷至2 5¾乙酸乙酯於己烷中之梯度洗提産生檫 的化合物（4. 85g, 83%)之白色粉末：mp 太《.铒 R 玢功 m'*t» B «Μί®格i2WX297公OH - 30

I 2〇〇48i 五、發明説明（29) 123-125t!〇 以此法亦製得： x η

〇 取代位置 x_ mm% m · p __ΪΙ :........{..... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c6h5. 4 H 9 9 裝.

CH 4 H 87 1 7 0 - 1 7 3 訂-

CeH. 5 H 6 9 -線.

CH 5 H 73 1 2 2 - 1 2 7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

CeH CHa - C6H5

CH 6 6 7 7 H 8 H 8 6 H 62 1 9 6 - 1 9 9 H 64 186 — 189 本紙張尺度遑用中鼷國家楳乘(CNS)料规格公进> _ 31 _ β 4οο 0¾

066 1AB

五、發明説明（y 取代位置 X m . p ../¾ CH3CeH4- 5 H 9 2 C^-〇- 5 5 CFaCeH^ 5 i-CH3CeH4 5

i-C3H

CeH H 3 8 H 9 7 H 9 3 H 95 1 8 8 - 1 9 0 5 7-Cn3〇 81 5 7-CH3O 50 5 7-CH3O 85 (請先閲請背面之注意事項再填窝本頁) 装. 線. 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 〇 5 7-CH30 93 靱備G 4一 （2—異丙某笼祐瞬邮一5—基甲気];薛 各紙张尺度遑用中颺《家標畢公*) _ 32 2〇0糾 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（31) 製備 D 産物（1. 41g, 7. 37mmo)n 4 — 羥基苯醛（900mg, 7. 37mm〇j2)及三苯膦（ 1. 93g, 7. 37mmoJ2)在四氫呋喃中之Ot溶 液逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯（1 . 6 0 g , 9 . 2 2 mm〇i)。反應器覆蓋以隔光並在室溫放置過夜。然後 * 反應濾經塞里塑料（cel ite)並濃縮成暗色油。矽膠上採 用己烷至20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提純化産生檫的化 合物（50〇mg, 23%)之白色固醱：mp86 — 8 8 t! 0 亦以此法製得4 一 _ί 2 —睡嗯一 2 —苯並_睡一 5 — 基甲氣）笮醛.mp.138—140¾ (20%産率） 0製備Η 5— （4 一「2_異丙基茱#暌_一朽一某申氬1荣某汝 甲基）一諌脞烷一2.4—二_ 製備 G 産物（480mg, 1. 62mmoin ,瞎 挫院一2，4 一二酮（381mg, 3. 25mmoi) 及哌啶（60mg)在乙醇中之溶液熱至回流12小時。 真空過濾收集形成之黃色固體並以乙醇洗滌産生檫的化合 物（480mg, 75%)之黃色固體：mp219 —2 2 1 υ 〇 以相同方式製得5 —（ 4 一〔 2 —睐晡-Γ 2 —某荣舱 本紙張尺度遑用中B 規胳<210X29»公«4 % - ΛΤ - 二. (請先閲讀背面之注意事項#,填寫本頁) 裝- 訂< 線. 五、發明説明（32)暌_一 5 —某申氬1茱某次甲基）一睐盹烷一 2. 4 —二 Ρ m , 亂 率産 % 9 7 /V 3 8 2 1 9 7 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中0 _®家標毕(CNS)肀'4規格竹祕欠挪子公嘴-) 34

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 附件3 ( AT B7 C? D? ~1 公告衣 1 )械充 ---— i 第80104192號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年5月修正 1 . 一種下式之化合物 K 0 Λ

   CH 2 X 。-^3，-'

   0 或其藥學上可接受之碱塩，式中R為具一至六硪原子之烷 基，具三至六碩原子之環烷基，呋喃基，睡嗯基，苯基或 經取代苯基，其中該取代基為具一至三磺原子之烷基，甲 氧基，或三«甲基；X為氫或甲氧基；且Υ為0或S。 2.如申請專利範圍第1項之化合物 .X (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) -襄. •打· R 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 Ν〆 CH- 0 0 •CH·

   其中X為氫且Υ為〇。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R為苯基 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R為2— 本紙张尺度通丨丨1屮《«家標规格(210x297公犮） •綵. B7 C7 D7 2〇〇48i 六、申访專利苑® 猶嗯基。 5.如申請專利範圍第2項之化合物，其中R為2— 呋喃基。 6 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R為異 丙基。 7.—種用於血糖過高哺乳類中之藥學組成物，其包 括血糖降低量之如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上 可接受之載體。 8.—種用於膽固醇過高哺乳類之藥學組成物，其包括 血膽固醇降低量之如申請專利範圍第1項之化合物及藥學 上可接受之載體。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) “ -打：： ….11 .線. 經濟部中央橾導局員工消费合作it印致 本紙诋尺度適川‘I，《 W孓榀半（CNS) 紐&(210X297公货）